SK136395A3 - Hiv protease inhibitors and pharmaceutical composition containing them - Google Patents

Hiv protease inhibitors and pharmaceutical composition containing them Download PDF

Info

Publication number
SK136395A3
SK136395A3 SK1363-95A SK136395A SK136395A3 SK 136395 A3 SK136395 A3 SK 136395A3 SK 136395 A SK136395 A SK 136395A SK 136395 A3 SK136395 A3 SK 136395A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
group
optionally substituted
hydroxy
Prior art date
Application number
SK1363-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph P Vacca
Bruce D Dorsey
James P Guare
M Katharine Holloway
Randall W Hungate
Rhonda B Levin
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of SK136395A3 publication Critical patent/SK136395A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Inhibítory HIV proteázy a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
Oblasť Xechniky
Vynález sa xýka inhibíxorov HIV proxeázy, ich farraaceuxicky použixeľných solí a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto látky obsahujú. Uvedené zlúčeniny sú vhodné na liečenie infekcie vírusom HIV, na prevenciu tejto infekcie a na liečenie už vzniknutého syndrómu AIDS.
Doterajší stav techniky
Retrovírus, označovaný ako vírus ľudskej imunodeficiencie HIV je pôvodcom komplexného ochorenia, pri ktorom dochádza k postupnej deštrukcii imunitného systému a k degenerácii centrálneho aj periférneho nervového systému, tento syndróm sa označuje AIDS. Tento vírus bol predtým označovaný tiež ako LAV, HTLV-III alebo ARV. Spoločnou vlastnosťou replikácie retrovírusu je rozsiahle posttranslačné spracovanie prekurzorových polyproteínov proteázou, pre ktorú je kódom vírus, za vzniku úplnej bielkoviny vírusu, nevyhnutných pre životaschopnosť a funkciu vírusu. V prípade, že sa podarí dosiahnuť inhibíciu tohto spracovania, je možné dosiahnuť prevenciu produkcie normálneho infekčného vírusu. Napríklad v publikácii Kohl N. E a ďalší, Proc. Natl. Acad. Sci., 85, 4686, 1988 sa dokazuje, že pri genetickej inaktivácii proteázy, pre ktorú je vírus kódom, dochádza k produkcii nezrelých a neinfekčných častíc vírusu. Tieto výsledky dokazujú, že inhibícia proteázy HIV by mohla byť účinnou metódou na liečenie AIDS a pri liečení alebo prevencii infekcie HIV.
Nukleotidová sekvencia HIV dokazuje prítomnosť génu pol v otvorenom čítacom rámci, ako bolo opísané v Ratner L. a ďalší, Náture, 313, 277, 1985. Homológia reťazca aminokyselín dokazuje, že sekvencia génu pol je kódom pre reverznú transkriptázu, endonukleázu a HIV proteázu podľa publikácií Toh H. a ďalší, EMBO J., 4, 1267, 1985, Power M. D. a ďalší,
-2^
Science, 231, 1567, 1986, Pearl L. H. a ďalší, Náture, 329, 351, 1987. Ďalej uvedené látky, ktoré predstavujú podstatu vynálezu, sú inhibítory proteázy HlV.
V priebehu opisu prihlášky budú použité nasledujúce skratky:
ochranné skupiny
BOC (Boe) terc.butyloxykarbonyl
CBZ (Cbz) benzyloxykarbonyl
TBS (TBDMS) terc.butyldimetylsilyl
aktivačné skupiny
HBT, HOBT, HOBt) l-hydroxybenzotriazolhydrát
väzbové činidlo
BOP činidlo benzotriazol-1-yloxytris(dimetyl)amino)fosfóniumhexafluórfosfát
BOP-C1 bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfín- chlorid
EDC l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid
iné látky
(boc)2o(boc2o) di-terc.butyldikarbonát
n-Bu4N+F tetrabutylamóniumfluorid
nBuLi (n-Buli) n-butyllítium
DMF dimetylformamid
Et3N trietylamín
EtOAc etylacetát
TFA kyselina trifluóroctová
DMAP dimetylaminopyridín
DME dimetoxyetán
LDA lítiumdiizopropylamid
THF tetrahydrofurán aminokyseliny íle L-izoleucín
Val L-valín
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria inhibítory HIV proteázy, ktorých štruktúra bude uvedená ďalej. Tieto látky je možné použiť na inhibíciu proteázy HIV a tým aj na prevenciu a liečbu infekcie HIV a na liečenie syndrómu AIDS vo forme volných látok alebo farmaceutický prijateľných solí, alebo ako zložiek farmaceutických prostriedkov, ktoré taktiež tvoria súčasť podstaty vynálezu a môžu obsahovať inhibítory proteázy HIV podľa vynálezu, ich farmaceutický prijateľné soli, napríklad ďalšie protivírusové látky, imunomodulátory, antibiotika alebo vakcíny.
Podstatu vynálezu tvoria teda inhibítory HIV proteázy všeobecného vzorca I
kde
X znamená -OH alebo -NH2,
Z znamená -0, -S alebo -NH,
R znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka ,
2
R a R nezávisle znamenajú
1) atóm vodíka,
- 4 2) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny
a) atóm halogénu,
b) hydroxyskupina,
c) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
d) aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, aminoskupina, hydroxyskupina alebo aryl,
e) -V-aryl alebo -V-benzyl, kde V znamená -0-, -S- alebo -NH-,
f) cykloalkylová skupina s 5 až 7 atómami v kruhu, prípadne substituovaná aspoň jednou zo skupín
i) atóm halogénu, ii) hydroxyskupina, iii) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka alebo iv) aryl,
g) heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, atóm halogénu, alkoxyskupina alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou,
II
-C-O-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
O
II
-NH-C-O-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo Boe,
II
h) -NH-CO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkyI lovej časti,
i) -NH-C-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
j) -NH-SC^-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, v alkylovej časti,
k) -NR2,
l) -COOR alebo
m) -((CH2)m0)nR, kde m znamená 2 až 5 a n znamená 0, 1, 2 alebo 3 alebo
3) aryl,nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny
a) atóm halogénu,
b) hydroxyskupina,
c) -N02 alebo -NR2,
d) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
e) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovaná aspoň jednou hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,
f) -COOR,
O
g) -cnr2,
h) -CH2NR2,
II
i) -CH2NHCR,
j) -CN,
k) -CF3, o
II
l) -NHCR,
m) arylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
n) aryl,
o) -nrso2r,
p) -OP(O)(ORx)2 alebo
q) -r5 v ďalej uvedenom význame alebo
4) heterocyklický zvyšok, nesubstituovanlebo substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, atóm halogénu, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou alebo Boe,
5) cyklickú skupinu s uhlíkovým kruhom, prípadne susbstituovanú aspoň jedným substituentom zo skupiny atóm halogénu, aminoskupina, hydroxyskupina alebo alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
O
R a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý je skupina r! viazaná, tvoriť monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém s 3 až 10 členmi, tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R·*· a 2 až 9 atómami uhlíka, pričom tento systém je prípadne substituovaný substituentom zo skupiny
1) hydroxyskupina,
2) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
a) atóm halogénu,
b) hydroxyskupina,
c) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
d) aryl,
e) 5 až 7 členný cykloalkyl, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
i) atóm halogénu, ii) hydroxyskupina, iii) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka alebo iv) aryl,
f) heterocyklický zvyšok alebo
g) -nr2,
3) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
Ο
1»
4) -NH-CO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
II
5) -NH-C-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
6) -NH-SC^-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
7) heterocyklický zvyšok,
8) -V-aryl alebo
9) -V-C-aryl,
II o
kde V má vyššie uvedený význam alebo R a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý je viazana skupina R^ tvoriť monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém s 3 až 10 členmi, tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaný symbol R^, 1 až 8 atómov uhlíka a aspoň jedným, prípadne substituovaným heteroatómom zo skupiny
1) -NI
V-R1,
II kde V chýba alebo znamená skupinu -C-Q- alebo
-so2-q-,
R1 má vyššie uvedený význam pre prípad, že táto skupina je nezávislá a nie je viazaná na a Q chýba alebo znamená -0-, -NR- alebo heterocyklickú skupinu, prípadne substituovanú alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka,
2) -Nheterocyklická skupina,
3) -Νalkenyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný arylovou skupinou,
4) -NI
S02-alkenyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný arylovou skupinou,
5) -S(0)p-, kde p znamená 0, 1 alebo 2 alebo
6) atóm kyslíka alebo r! a môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý je viazaná
skupina R1 tvoriť 3 až 10-členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém, tvorený atómom du-
síka, na ktorý je viazaný symbol R1, 2 až 9 atómov
uhlíka, pričom tento nasýtený kruhový systém je kon-
denzovaný s fenylovým kruhom, prípadne substituovaným
aspoň jednou zo skupiny
D atóm halogénu,
2) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
3) hydroxyskupina,
4) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
5) -NHR1, kde R1 má vyššie uvedený význam i pre nezávislú
skupinu R1, ktorá nie je spojená 9 so skupinou R
alebo
6) -NH-heterocyklická skupina,
znamená
D -(CH2)r-R4, kde r je celé číslo 0 až 5,
2) alkenyl-R4 s alkenylovou časťou s 1 až 4 atómami
uhlíka,
3) alkinyl-R4 s alkinylovou časťou s 1 až 4 atómami
uhlíka,
R znamena
1) atóm vodíka,
2) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
3) cykloalkyl s 5 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou,
4) aryl so 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
a) atóm halogénu,
b) hydroxyskupina,
c) -Ν02 alebo -NR2,
d) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
e) alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovanú aspoň jednou hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,
f) -COOR,
g) -cnr2 t» o
h) -CH2NR2,
1«
i) -CH2NHCR,
j) -CN,
k) -CF3,
II
l) -NHCR,
m) arylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
n) aryl,
o) -nrso2r,
p) -0P(0)(0Rx)2 alebo
q) -r5 v ďalej uvedenom význame alebo
5) monocyklický alebo bicyklický heterocyklický zvyšok, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zo skupiny dusík, kyslík a síra a prípadne substituovaný r5 a ďalej prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
a) atóm halogénu,
- 10 b) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
c) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, znamená atóm vodíka alebo aryl, znamená
1) -V-(CH2)m-NR6R7 , kde V má vyššie uvedený význam, m znamená celé číslo 2 až 5 a r6 a R7 nezávisle znamenajú
a) atóm vodíka,
b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupiny
i) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, ii) hydroxyskupina alebo iii) -NR2 alebo
c) rovnaké alebo rôzne skupiny, ktoré sú spolu spojené za vzniku 5 až 7-členného heterocyklického zvyšku, napríklad moríolínového zvyšku, obsahujúceho až dva ďalšie heteroatómy zo skupiny
R 0
-N-, -0-, -S-, -S- alebo -S02-, pričom heterocyklický zvyšok je prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
d) aromatický heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo ii) -NR2,
2) skupinu -(CH2)q-NR6R7, kde q znamená celé číslo 1 až 5 a
R° a R' majú vyššie uvedený význam s výnimkou atómu vodíka alebo nesubstituovaného alkylového zvyšku alebo
3) benzofuranyl, indolyl, azacykloalkyl, azabicykloalkyl s cykloalkylovou časťou so 7 až 11 atómami uhlíka alebo benzopiperidinyl, prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atóma mi uhlíka,
B chýba alebo znamená skupinu
Z
II
R·8
kde O R znamená
D -CH(CH3)2,
2) -CH(CH3)(CH2CH3) alebo
3) fenyl,
2 ' ' Ί nezávisle znamenajú
1) skupinu -Yr9, kde
Y znamená -0- alebo -NH- a g
R znamená
a) atóm vodíka,
b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne sub stituovaný aspoň jednou zo skupín
i) -NR2, ii) -OR, iii) -NHS02-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iv) -NHS02-aryl alebo -NHSO2(dialkylamino aryl),
v) -CH2OR, vi) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
II vii) -COR, viii) -CNR2,
-NH NRo alebo -NH NR2,
Y Y
NH N-CN ix)
χ)
-NHCR kde R znamena xi) xii)
A) atóm vodíka,
B) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
C) aryl,
D) heterocyklický zvyšok alebo
E) -NH-, -0- alebo skupinu
-(CH2)n-, kde n znamená 0, 2 alebo 3, prípadne substituovanú
I) alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaným aspoň jednou arylovou alebo heterocyklickou skupinou alebo
II) arylovým zvyškom, prípadne substituovaným heterocyklickou skupinou, kde A“ znamená negatívny ión
-NR3 +A”, -NR10Rn kde R1® a
R11, rovnaké alebo rôzne znamenajú alkylové zvyšky s 1 až 5 atómami uhlíka, priamo spolu spojené za vzniku 5 až 7-člennej heterocyklickej skupiny, prípadne obsahujúcej ďalší heteroatóm zo skupiny -0-, -S- alebo -NR-, xiii) aryl, xiv) -CHO, xv) -0P(0)(0Rx)2, xvi) -O-C-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaný aspoň jedným zvyškom amínu alebo kvartérneho amínu alebo skupinou -0-((CH2)m0)n-R alebo
-0P(0)(0Rx)2,
Ο
II xvii) -OC-R alebo
II xviii) -0C-NH-CH2-heterocyklický zvyšok alebo
c) -((CH2)m0)nCH3 alebo -((CH2)m0)nH,
v1 kde m a n majú vyššie uvedený význam,
2) -N(R9)2,
• 3) -NR19R11, kde R19 a R11 majú vyššie uvedený vý
znám alebo
4)
kde Y, R9 a n majú vyššie uvedený význam a R^2 znamená
1) atóm vodíka,
2) aryl, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
a) Rl^, kde znamená
i) atóm halogénu, ii) -OR,
II iii) -CNR2, iv) -CH2NR2,
v) -S02NR2, vi) -NR2, vii) -NHCR, viii) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ix) fenyl,
x) -cf3,
R
I xi) -N-SO2R, xii) -0P(0)(0Rx)2 alebo
II xiii) -COR,
b) alkyl-NR2 s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,
II
c) -O-C-alkyl, substituovaný aspoň jedným zvyškom amínu alebo kvartérneho amínu alebo alebo -0P(0)(0Rx)2,
3) heterocyklický zvyšok, ako izochroman, chroman, izotiochroman, tiochroman, benzimidazol, benzotiopyrán, oxobenzotiopyrán, benzopyrán, benzotiopyránsulfón, benzotiopyranylsulfoxid, pričom tento kruh alebo kruhy sú prípadne substituované aspoň jednou zo skupín
a) r!4 vo vyššie uvedenom význame,
b) -0-alkenyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
c) fenylalkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylo vej časti, 0 II
d) -O-C-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylo
vej časti, substituovaný aspoň jedným zvyškom amínu alebo kvartérneho amínu alebo -0P(0)(0Rx)2 alebo -0((CH2)m0)n-R alebo
O
II
e) -0-C-0-((CH2)mO)n-R alebo až 7-členný uhlíkový kruh alebo 7 až
4)
10-členný bicyklický uhlíkový kruhový systém, ako cyklopentán, cyklohexán, indán, norbornan, naftalén, tiopyrán, izotiopyrán, benzopyrán, pričom uhlíkový kruh je prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupiny
a) R14 vo vyššie uvedenom význame,
b) -CH20R,
c) -(CH2)nNR2, alkyl s 5 až 16 atómami uhlíka, pyridín, -(CH2)nNR-(CH2)n-NR2, n
-(CH2)n-C-OR, -((CH2)mO)n-R, chinuklidínový zvyšok, substituovaný skupinou R, piperazínalkylbenzyl s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaný aspoň jednou skupinou R alebo morfolínalkylbenzyl s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka,
d) -O-C-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, substituovaný aspoň jedným zvyškom amínu alebo kvartérneho araínu, -OP(O)(ORx)2 alebo -0-((CH2)m0)n-R,
II
e) -0-C-0-((CH2)m0)n-R alebo
f) alkylfenyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako aj soli týchto zlúčenín, prijateľné z farmaceutického hľadiska.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu spoločne tvoria symbo12 ly R a R spolu s atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R3-, 3 až 10-členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém, ktorý je tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina r\ 2 až 9 atómov uhlíka, pričom tento systém je nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom zo skupiny
1) hydroxyskupina,
2) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) alkoxyskupina s 1 až 3 atómamai uhlíka,
c) aryl,
d) 5 až 7 členná cykloalkylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná aspoň jedným substitientom zo skupiny
• i) atóm halogénu,
ii) hydroxyskupina,
iii) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka alebo
iv) aryl,
e) heterocyklický zvyšok alebo
f) -nr2,
3) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
4) -NH-CO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
II
5) -NH-C-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
6) -NH-S02-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
7) -V-aryl alebo
O
II
8) -V-C-aryl, kde V znamená -0-, -S- alebo -NH- alebo
2
R a R tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina , 3 až 10-členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém, ktorý je tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina , 1 až 8 atómov uhlíka s aspoň jedným nesubstituovaným alebo substi17 tuovaným heteroatómom zo skupiny
1) -NI
V-R1 ,
II kde V chýba alebo znamená skupinu -C-Q- alebo -S02-Q“, R1 má vyššie uvedený význam v prípade,
O že nie je spojené so skupinou R , pričom Q chýba alebo znamená skupinu -0-, -NR- alebo heterocyklickú skupinu, prípadne substituovanú alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka,
2) -Nalkenyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný arylovou skupinou,
3) -S(0) -, kde p znamená 0, 1 alebo 2
H
4) -0- alebo “7
R a R tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý je viazana skupina R1 3 až 10-členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém, tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R·^ a 2 až 9 atómov uhlíka, pričom tento nasýtený kruhový systém je kondenzovaný s fenylovým kruhom, prípadne substituovaným aspoň jednou zo skupín
1) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
2) hydroxyskupina,
3) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
4) -NHrI, kde R’*' má vyššie uvedený význam v prípade, že nie je táto skupina spojená so skupinou R2.
Ďalšie, výhodnejšie uskutočnenie je obmedzené na zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých
2
R a R tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý je skupina r! viazaná, 3 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém, ktorý je tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R^ a 2 až 9 atómov uhlíka a prípadne substituovaný niektorou zo skupín
1) hydroxyskupina,
2) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
a) hydroxyskupina,
b) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
c) aryl,
d) 5 až 7 členný cykloalkyl, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
i) atóm halogénu, ii) hydroxyskupina, iii) alkoxyskupina, iv) aryl,
e) heterocyklická skupina alebo
f) -nr2,
3) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
O
II
4) -NH-CO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
II
5) -NH-C-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
6) -NH-SO2-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
7) . -V-aryl alebo
8) -V-C-aryl, tt o
kde V znamená -0-, -S- alebo -NH- alebo
2
R a R tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina 3 až 10-členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém, tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina , 1 až 8 atómov uhlíka a aspoň jedným, nesubstituovaným prípadne substituovaným heteroatómom zo skupiny
1) -ΝI
V-R1,
Ο •I kde V chýba alebo znamená skupinu -C-Q- alebo -so2-q-,
R1 má vyššie uvedený význam pre prípad, že skupina nie je spojená so skupinou R a Q chýba alebo znamená -0-, -NR- alebo heterocyklickú skupinu, prípadne substituovanú alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka,
2) -S(0)p-, kde p znamená 0, 1 alebo 2 alebo
3) -0-,
R znamená benzyl, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) -N02 alebo -NR2,
c) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
d) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovaná aspoň jednou hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,
e) -CNR2,
II o
f) -ch2nr2, o
II
g) -ch2nhcr,
h) -CF3,
II
i) -NHCR,
j) -nrso2r,
k) -0P(0)(0Rx)2 alebo
l) -R5 a
B chýba.
Tretie najvýhodnejšie uskutočnenie vynálezu sa týka zlúčeniny, v ktorej X znamená -OH,
Z znamená -0-, r! a R2 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina 3 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém, ktorý je tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R^ a 2 až 9 atómov uhlíka a je prípadne substituovaný skupinou -V-aryl alebo -V-C-aryl alebo z . . z
R a R tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý je viazana skupina R1 3 až 10-členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém, tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R1, a aspoň jednou skupinou -N1 až 8 atómov uhlíka
V-RJ
R' kde V chýba alebo znamená skupinu -C-Q- alebo -SC^-Q-, r! má vyššie uvedený význam pre prípad, že ide o nezávislu skupinu, ktorá nie je spojená s R ,
Q chýba alebo znamená -0-, -NR- alebo heterocyklickú skupinu, prípadne substituovanú alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka, znamená benzyl, nesubstituovaný prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
1) hydroxyskupina,
2) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovaná aspoň jednou hydroxyskupinou alebo
3)
J1 znamená -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a Jznamená
Najvýhodnejšími zlúčeninami uvedené zlúčeniny A až H a J .
podľa vynálezu sú ďalej
Zlúčenina A:
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy5-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin.) -yl) pentánamid,
Zlúčenina B:
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy 5-(1-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)pipera zinyl))pentánamid,
Zlúčenina C:
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)mety1)- 4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl) -(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)-yl)pentánamid,
Zlúčenina D:
N O
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)mety1)-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-karbobenzyloxy2(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamid,
Zlúčenina E:
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)etoxy)fenyl)mety1)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’~(terc.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)-yl)pentánamid,
Zlúčenina F:
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)etoxy)f enyl) mety 1) - 4 (S) - hydroxy-5 - (1 - (4-ka.rbobenzyloxy - 2 (S) -N ’ (terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)-fenyl metyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)-yl)pentánamid,
Zlúčenina H:
N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)-fenyl metyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamid,
Zlúčenina J: (L-735 524)
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)- fenylmetyl-4(S)-hydroxy5 -(1-(4-pyridylmetyl)-2(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)piperazi nyl))pentánamid.
Nové zlúčeniny podľa vynálezu zahrňujú napríklad tiež nasledujúce látky:
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl-2(R)-fenylmetyl-4-(S)-hydroxy5-(1-(N’-(terc.butyl)-4(S)-fenoxyprolínamid)-yl)pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl-2(R)-fenylmetyl-4-(S)-hydroxy4- (1-(N’-terc.butyl-4(S)-naftyloxyprolínamid)-yl)pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl-2(R)-fenylmetyl-4-(S)-hydroxy5- (1-(N’-terc.butyl-4(S)-naftyloxyprolínamid)-yl)pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-amino-5(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)-yl)pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy5-(1-(4-(3-fenylpropionyl)-2(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy5-(1-(4-benzoyl-2(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)-piperazinyl))pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy5-(1-(4-(3-fenylpropyl)-2(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamid,
N- (2(R) -hyd.roxy-1 (S) -indanyl) -2(R) -fenylmetyl-4(S) -amino5-(1-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(N’-(terc.butyl)-4(S)fenoxyprolínamid)-yl)pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(N’-(terc.butyl)-4(S)-2-naftyloxyprolínamid)-yl)pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(N’-(terc.butyl)-4(S)-1-na.ftyloxyprolínamid) -yl) pentánamid,
- 26 N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)mety1)-4(S)-amino-5-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)-yl)pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)mety1)-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-fenylpropionyl)2(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)mety1)- 4(S)-hydroxy-5-(1-(4-benzoyl-2(S)-N’ (terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-fenylpropyl)2(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)mety1)-4(S)-amino-5-(1-(4-karbobenzyloxy-2(S)N’-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)etoxy)fenyl)mety1)-4(S)-amino-5-(l-(N’-(terc.butyl)-4(S)-fenoxyprolínamid)-y1)pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)etoxy)fenyl)mety1)-4(S)-hydroxy-5-(1-(N’-(terc.butyl)-4(S)-2naftyloxyprolínamid)-yl)pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)etoxy)fenyl)mety1)-4(S)-hydroxy-5-(1-(N’-terc.butyl-(S)-1-naftyloxyprolínamid) -yl)pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)etoxy)fenyl)mety1)- 4(S)-amino-5-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)-yl)pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)etoxy)27 fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-fenylpropionyl)-2(S)N’-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-benzoyl-2(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)etoxy)fenyl)mety1)-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-fenylpropyl)-2(S)-N’(terc.butylkarbamoyl))piperazinyl)pentánamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-amino-5-(1-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-1H-2,2-dioxobenzotiopyranyl)- 2(R)fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(N’-(terc.butyl)-4(S)-fenoxyprolínamid)yl)pentánamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-1H-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(N’-(terc.butyl)-4(S)-2-naftyl oxyprolínamid)yl)pentánamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-1H-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(N’-(terc.butyl)-4(S)-l-naftyl oxyprolínamid)yl)pentánamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-1H-2,2-dioxobenzotiopyranyl)- 2(R)fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’~(terc.butylkarbamoyl) (4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)-yl)pentánamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-1H-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-fenylpropionyl)-2(S)N’-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-1H-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-benzoyl-2(S)-N’-(terc.- 28 butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamid
N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-fenylpropyl)-2(S)-N’ (terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamid alebo
N-(4(S)-3,4-dihydro-1H-2,2-dioxobenzotiopyranyl)- 2(R)fenylmetyl-4(S)-amino-5-(1-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamid.
istého symbolu pri jeho kombinácie. substituentov pojmom alkyl rozumejú skupiny s priamym alebo
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu mať stredy asymetrie a môžu sa vyskytovať ako racemáty, zmesi racemátov a jednotlivé diastereoméry alebo enantioméry, pričom vynález zahrňuje všetky izomérne formy týchto látok.
V prípade, že sa akákoľvek skupina, napríklad aryl, he12terocyklická skupina, niektorý zo symbolov R, R , R , A , n, Z a podobne vyskytuje viac než raz, je jej význam pri každom výstupe nezávislý na význame toho ďalšom výskyte. Sú tiež prípustné a/alebo rôznych symbolov v prípade, že výsledkom týchto kom binácií sú stále zlúčeniny.
V priebehu prihlášky sa pod nasýtené alifatické uhľovodíkové rozvetveným reťazcom s uvedeným počtom uhlíkových atómov, bežne sa používa niekoľko skratiek, napríklad Me znamená metyl, Et znamená etyl, Pr znamená propyl a Bu znamená butyl, alkoxyskupina znamená alkylovú skupinu s uvedeným počtom uhlíkových atómov, viazanú cez uhlíkový mostík, pod pojmom cykloalkyl sa rozumejú nasýtené cyklické skupiny, ako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl (Cyh) a cykloheptyl. Pod pojmom alkenyl sa rozumejú uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom aspoň jednej medziuhlíkovej dvojitej väzby na stálom mieste v priebehu reťazca, napríklad etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl a podobne. Alkinyl znamená uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s aspoň jednou trojitou medziuhlíkovou väzbou na akomkoľvek stálom mieste v reťazci, môže teda ísť o etinyl, propinyl, butinyl, pentinyl a podobne. Atómom halogénu je atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu a iónom s opačným nábojom sú v priebehu prihlášky malé ióny s negatívnym nábojom, ako chloridové, bromidové alebo hydroxidové ióny alebo acetátové, trifluóracetátové, chloristanové, dusičnanové, benzoátové, maleátové, tartrátové, hemitartrátové, benzénsulfonátové a podobné skupiny.
Pod pojmom aryl sa rozumie fenyl (Ph) alebo naftyl, ak nie je výslovne uvedené inak. Uhlíkovým kruhom môže byť akýkoľvek stály kruh s 5 až 7 atómami uhlíka alebo bicyklický systém so 7 až 10 atómami uhlíka, nasýtený alebo nenasýtený .
Heterocyklickou skupinou môže byť v priebehu prihlášky stály 5 až 7-členný monocyklický alebo bicyklický systém alebo 7 až 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém, v ktorom môže byť ktorýkolvek kruh nasýtený alebo nenasýtený a ktorý je tvorený atómami uhlíka a 1 až 3 heteroatómami zo skupiny dusík, kyslík a síra, pričom atómy dusíka alebo síry sú prípadne oxidované a atóm dusíka je prípadne kvarternizovaný, môže ísť tiež o akúkoľvek bicyklickú skupinu, v ktorej je ktorýkoľvek z vyššie definovaných heterocyklických kruhov kondenzovaný s benzénovým kruhom. Heterocyklický kruh môže byť viazaný ktorýmkoľvek heteroatómom alebo atómom uhlíka, pokiaľ vzniká stála štruktúra. Príkladom heterocyklických skupín môžu byť piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrolyl, 4-pipe.ridonyl, pyrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, izoxazolyl, izoxazolidinyl, morfolinyl, tiazolyl, tiazolidinyl, izotiazolyl, chinuklidinyl, izotiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzmidazolyl, tiadiazolyl, benzopyranyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, furyl, tetrahydrofuryl, tatrahydropyranyl, tienyl, benzotienyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinylsulfoxid, tiamorfolinylsulfón a oxadiazolyl.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného
- 30 vzorca I (vo vode alebo v oleji rozpustné alebo dispergovateľné produkty) zahrňujú bežné netoxické soli alebo kvartérne amóniové soli, ktoré je možné tvoriť napríklad s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami. Ako príklady adičných solí s kyselinami je možné uviesť acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzénsulfonáty, bisulfáty, butyráty, citráty, soli kyseliny gáfrovej, gafrosulfonáty, cyklopentánpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, etánsulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyetánsulfonáty, laktáty, maleáty, metánsulfonáty, 2-naftylénsulfonáty, nikotináty, oxaláty, pamoáty, pektináty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartráty, tiokyanáty, tosyláty a undekanoáty. Soli s bázami zahrňujú amóniové soli, soli s alkalickými kovmi, ako sodné a draselné soli, soli s kovmi alkalických zemín, ako vápenaté a horečnaté soli, soli s organickými bázami, ako dicyklohexylamínom alebo s N-metyl-D-glukamínom a soli s aminokyselinou, ako arginínom, lyzínom a podobne. Skupiny, ktoré obsahujú dusík môžu tiež byť kvarternizované pôsobením rôznych činidiel, ako sú nižšie alkylhalogenidy, ako metyl-, etyl-, propylalebo butylchlorid, -bromid a -jodid, dialkylsulfáty, ako dimetylsulfát, dietylsulfát alebo dibutylsulfát a tiež diamylsulfáty, halogenidy s dlhým reťazcom, ako decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchlorid, -bromid a -jodid, aralkylhalogenidy, ako benzylbromid a fenetylbromid a podobne. Z ďalších farmaceutický prijateľných solí je možné uviesť etanoláty sulfátov a sulfáty.
Ďalej sú uvedené reakčné schémy I až III, ktoré opisujú spôsob výroby nových zlúčenín. V nasledujúcich tabuľkách I a II sú uvedené látky, ktoré je možné syntetizovať postupmi, uvedenými v schémach I až III, schémy však nemajú byť obmedzené na zlúčeniny, uvedené v tabuľkách ani na určité substituenty, ktoré sú použité len na ilustráciu.
Amidové väzby, použité na získanie zlúčenín podľa vynálezu sa typicky vytvárajú karbodiimidovou metódou za použi31 tia reakčných činidiel, ako sú dicyklohexylkarbodiimid alebo 1-ety-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid. Ďalšie postupy na tvorbu amidovej alebo peptidovej väzby zahrňujú syntetické postupy cez chlorid kyseliny, azid, zmesný anhydrid alebo aktivovaný ester, vynález však nemá byť na tieto postupy obmedzený. Typicky sa amid vytvára v roztoku, je však možné použiť aj syntézu v tuhej fáze klasickým Merrifieldovým postupom. Typické je tiež naviazanie a odstránenie prípadných ochranných skupín.
Ďalšie informácie, týkajúce sa syntézy zlúčenín uvedeného typu, je možné získať v EP 337 714.
Jeden z postupov na výrobu zlúčenín vzorca I je uvedený v schéme I. Dihydro-5(S)-(terc.butyldimetylsilyloxymetyl)3(H)-furanón vzorca I sa pripraví bežným spôsobom z bežne dodávaného dihydro-5(S)-(hydroxymetyl)-2(3H)-furanónu. Po alkylácii zlúčeniny vzorca 1 na zlúčeninu 2 sa ochranná skupina odstráni vodným fluorovodíkom za vzniku zlúčeniny vzorca 3.
Alkoholová skupina tejto látky sa aktivuje premenou na odštiepiteľnú skupinu, ako mesylát, tosylát alebo triflát pôsobením sulfonylchloridu alebo anhydridu kyseliny sulfónovej, napríklad kyseliny trifluórmetánsulfónovej v prítomnosti bázického amínu, ako trietylamínu, dietylizopropylamínu alebo 2,6-lutinínu, čím sa získa zlúčenina vzorca 4. Odštiepiteľná skupina tejto látky sa nahradí amínom vzorca 5, ako N’ -terc..rbutyl- (4aS , 8aS) - (dekahydroizochinolín) -3 (S) -karboxamidom v rozpúšťadle s vysokou teplotou varu, ako DMF alebo xylénu za vzniku zlúčeniny vzorca 6. Trifluórmetánsulfonyloxyskupinu je možné amínom nahradiť pri teplote miestnosti v rozpúšťadle, napríklad izopropanole pôsobením N,N-diizopropyletylamínu.
Zlúčenina vzorca 6 sa hydrolyzuje vodným roztokom hydroxidu lítneho alebo sodného a výsledná hydroxykyselina vzorca 7 sa premení na chránenú hydroxykyselinu vzorca 8. Hydroxyskupinu je možné chrániť bežnou silylovou ochrannou skupinou, ako je terc.butyldimetylsilyl alebo terc.butyldifenylsilyl.
Chránená hydroxykyselina vzorca 8 sa potom naviaže na požadovaný amín za vzniku zlúčeniny 9 a silylová ochranná skupina sa odstráni fluoridovým iónom, čím sa získa požadovaný produkt vzorca 10.
CONH
CONH
LiOH
DME £
2. MeOH
H N^NH
δ h2n-r12
EDC/HOBt
Schéma
Druhý postup na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I je uvedený v reakčnej schéme II. V tejto schéme sa alkylácia zlúčeniny vzorca 11 vykonáva v prvom stupni deprotonáciou tejto látky pôsobením n-butyllítia alebo lítiumdiizopropylamidu LDA a potom sa v druhom stupni vykonáva adícia alkenylhalogenidu, napríklad alylbromidu za vzniku zlúčeniny 12.
Tento olefín sa podrobí dihydroxylácii pôsobením oxidu osmičelého a N-metylmorfolin-N-oxidu, (NMO), čím vznikne diastereomérna zmes diolov vzorca 13. Selektívnou mesyláciou primárneho alkoholu vzorca 13 pôsobením metánsulfonylchloridu a trietylamínu alebo pyridínu sa získa mesylát vzorca 14.
Táto látka sa zohrieva spolu s amínom pri teplote varu pod spätným chladičom v rozpúšťadle typu alkoholu, napríklad metanolu alebo izopropanolu s obsahom prebytku uhličitanu draselného, čím sa získa aminoalkohol vzorca 15. V tomto stupni je možné od seba diastereoméry oddeliť bežným spôsobom alebo je možné oddelenie uskutočniť až po stupni, v ktorom dochádza k odstráneniu acetálu.
Odstránenie acetálu v zlúčenine vzorca 15 sa vykonáva pôsobením kyseliny v prítomnosti metanolu alebo pôsobením vodného roztoku kyseliny alebo pôsobením 1 M roztoku kyseli34 ny chlorovodíkovej v THF, čím sa získa výsledný produkt vzorca 16.
Schéma II
Tretí postup na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I je znázornený v schéme III. V zlúčenine vzorca 17 sa pyrolidínNH-skupina chráni za použitia BOC-anhydridu a dimetylaminopyridínu za vzniku chránenej zlúčeniny vzorca 18. Táto látka sa alkyluje najskôr deprotonáciou pôsobením silnej bázy, napríklad lítiumhexametyldisilylamidu LHMDS alebo lítiumdiizopropylamidu LDA, v druhom stupni sa pôsobí alkylhalogenidom, napríklad benzylbromidom, čím sa získa zlúčenina vzorca 19.
Z tejto látky sa odštiepia ochranné skupiny TBS a BOC pôsobením vodného roztoku fluorovodíka v acetonitrile, čím sa získa alkohol vzorca 20. Tento primárny alkohol sa podrobí mesylácii pôsobením metánsulfonylchloridu a trietylamínu alebo pyridínu, čím sa získa mesylát vzorca 21, ktorý sa zohrieva s amínom pri teplote varu pod spätným chladičom v alkoholovom rozpúšťadle, napríklad v metanole alebo izopropanole s obsahom prebytku uhličitanu draselného, čím vzniká amino pyrolidinón vzorca 22. Pyrolidín-NH-skupina tejto látky sa znova chráni zavedením skupiny BOC ako je uvedené vyššie a výsledná zlúčenina vzorca 23 sa potom hydrolyzuje pôsobením bázy, napríklad hydroxidu sodného alebo lítneho, čím sa získa kyselina vzorca 24. Táto kyselina sa 1 2 potom uvedie do reakcie s amínom všeobecného vzorca NH2R bežným spôsobom a ochranná skupina BOC sa odštiepi pôsobením plynného chlorovodíka alebo kyseliny trifluóroctovej, čím sa získa požadovaný výsledný produkt vzorca 25.
Schéma III
Schéma III - pokračovanie
kde
P znamená ochrannú skupinu na atóme dusíka, napríklad
-BOC alebo -CBZ, je možné z výhodou pripraviť spôsobom, opísaným v schéme I, zvlášť za použitia 5-trifluórmetánsulfonyloxymetylového analógu laktónu vzorca 4, ako je opísané v stupni 1 príkladu 15 .
Zlúčeniny všeobecného vzorca 27
NH-R12 21 je možné získať rôznym spôsobom zo zlúčeniny vzorca 28
NH-R12 21 ktorú je možné získať po odstránení ochrannej skupiny na atóme dusíka v zlúčenine vzorca 26 za použitia postupov, ktoré sú v danej oblasti techniky bežne známe, napríklad katalytickou hydrogenáciou za odstránenia ochrannej skupiny CBZ alebo pôsobením trimetylsilyltrifluóracetátu a 2,6lutidínu pri teplote približne 0 °C v rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride pri odstránení ochrannej skupiny BOC.
Postupuje sa napríklad tak, že sa atóm dusíka v polohe 4 piperazinylového kruhu zlúčeniny vzorca 28 podrobí alkylácii pôsobením zlúčeniny všeobecného vzorca R^-X v rozpúšťadle, napríklad v dimetylformamide v prítomnosti trietylamínu pri teplote miestnosti, v zlúčenine R^-X znamená X atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo je možné vytvoriť sulfónamidovú skupinu tak, že sa na zlúčeninu vzorca 28 pôsobí sulfonylchloridovým derivátom všeobecného vzorca R1SO2C1 za podobných podmienok. Je tiež možné použiť štandardný postup na tvorbu amidu v polohe 4 piperazinylovej skupiny. Postupy sú v danej oblasti techniky dobre známe. Skupina v zlúčeninách všeobecných vzorcov R^-X alebo R^SC^Cl je definovaná vyššie pri vysvetlení významov jednotlivých symbolov v zlúčeninách všeobecného vzorca I pre prípad, v ktorom R^ je nezávislá skupina, ktorá nie je spojená so skupinou R s tou výnimkou, že R^ má odlišný význam od atómu vodíka alebo od skupiny s voľnou hydroxyskupinou s odlišný význam od arylovej skupiny, substituovanej hydroxyskupinou.
V nasledujúcich tabuľkách I až IV sú uvedené špecifické príklady zlúčenín podľa vynálezu.
Tabuľka I
OH
Tabuľka I - pokračovanie
R3
-CH2-Ph
-CH2-Ph
-CH2-Ph
-CH2-Ph
-CH2-Ph
Tabuľka I - pokračovanie
R3
D
-CH2-Ph
-CH2-Ph
-CH2-Ph
-CH2-Ph
-CH2-Ph
Tabuľka I - pokračovanie
R3
D
-CH2-Ph
-CH2-Ph
-CH2-Ph
-CH2-Ph
-.CH2-Ph
-CH2'Ph
Tabuľka I - pokračovanie
R3
X
D
Tabuľka I - pokračovanie
D
R3
OH
Tabuľka I - pokračovanie
.....OH
Tabuľka I - pokračovanie
R3
D
-CH2CH=CH-Ph
-CH2CH=CH-Ph
NH
s=o o
Tabulka I - pokračovanie
R3
HN-
Tabuľka II
CONH
CONH
OH
-HN QH
CONH·
-OH
OH
Tabuľka II - pokračovanie
A X D
Tabuľka II - pokračovanie
-HNh..
O
OH
Tabulka II - pokračovanie
A X D
O
Tabuľka II - pokračovanie
Tabuľka II - pokarčovanie
D
A
X
-OH
-HN/,.
-OH
O
-HN/,.
Tabuľka II - pokračovanie
CONH
Tabuľka III
A-SO2N^| OH .N
Ph
O
H
N>,
CONHA, .,.π'τ
OH
CH3CH2CH2CH2ch3(ch3)2ch-
Tabulka II ΙΑ
_A_ -Bl
Tabuľka IV
(CH3)3C-OPh-CH2CH2Zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť pri výrobe a vyhľadávaní protivírusových zlúčenín. Pomocou uvedených látok je napríklad možné izolovať mutanty enzýmov, ktoré je potom možné využiť na vyhľadávanie účinnejších protivírusových zlúčenín. Okrem toho je možné zlúčeniny podľa vynálezu použiť pri stanovení miest väzby iných protivírusových látok na proteázu HIV, napríklad kompetitívnou inhibíciou. To znamená, že zlúčeniny podlá vynálezu sú budúce komerčné produkty na uvedený účel.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné použiť pri inhibícii proteázy HIV pri prevencii alebo liečení infekcie vírusom HIV a na liečenie syndrómu AIDS, ktorý je dôsledkom tejto infekcie. Zlúčeninami podľa vynálezu je možné liečiť celý rad stavov, ktoré sprevádzajú infekciu HIV, ako AIDS, ARC (komplex, príbuzný AIDS), s príznakmi aj bez príznakov, zlúčeniny je možné tiež použiť pri skutočnom alebo pravdepodobnom styku s vírusom HIV. Môže ísť napríklad o predchádzajúci styk s vírusom pri krvnej transfúzii, transplantácii orgánu, výmene telových tekutín, po pohryznutí, náhodnom poranení o infekčnú ihlu alebo po styku s krvou chorého v priebehu chirurgického zákroku.
Na uvedené účely je možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať perorálne, parenterálne, to znamená podkožné, vnútrožilovo, vnútrosvalovo, intrasternálne alebo infúziou a tiež obsahujú bežné netoxické farmaceutické nosiče, pomocné látky alebo nosné prostredia.
Uvedené zlúčeniny je teda možné použiť na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečbu infekcie HIV a AIDS. Chorým sa podávajú farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú farmaceutický nosič a účinné množstvo zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
Farmaceutické prostriedky môžu mať formu suspenzií alebo tabliet na perorálne podanie, sprejov do nosa, sterilných injekčných prostriedkov, ako sterilných suspenzií vo vode alebo v oleji alebo môže ísť o čipky.
Pri perorálnom podaní vo forme suspenzie sa tieto suspenzie pripravujú spôsobom, známym vo farmaceutickom priemysle, môžu obsahovať mikrokryštalickú celulózu na zväčšenie objemu, kyselinu alginovú alebo alginát sodný na ulahčenie tvorby suspenzie, metylcelulózu na úpravu viskozity a známe sladidlá alebo látky na úpravu chuti. V prípade tabliet s okamžitým uvoľnením účinnej látky môžu tieto tablety obsahovať mikrokryštalickú celulózu, hydrogénfosforečnan vápenatý, škrob, stearan horečnatý a laktózu a/alebo ďalšie pomocné zložky, spojivá, dezintegračné činidlá, riedidlá a klzné látky.
Pri podaní do nosa vo forme aerosólu alebo inhaláciou je možné uvedené prostriedky pripraviť taktiež známym spôsobom, napríklad vo forme roztokov vo fyziologickom roztoku chloridu sodného za použitia benzylalkoholu alebo iného vhodného konzervačného činidla, látky na zvýšené vstrebávanie na zvýšenie biologickej dostupnosti, fluorované uhľovodíky a/alebo známe solubilizačné alebo dispergačné činidlá.
Roztoky alebo suspenzie na injekčné podanie je taktiež možné pripraviť známym spôsobom za použitia vhodných netoxických, z parenterálneho hľadiska prijateľných riedidiel alebo rozpúšťadiel, ako sú manitol, 1,3-butándiol, voda, Ringerov roztok alebo izotonický roztok chloridu sodného, je možné pridávať vhodné dispergačné činidlá, zmáčadlá alebo činidlá na vznik suspenzie, ako sterilné oleje vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov a alifatické kyseliny, napríklad kyselinu olejovú.
V prípade rektálneho podania vo forme čípkov je možné prostriedky pripraviť tak, že sa účinná látka zmieša s vhodnými nedráždivými pomocnými látkami, ako sú kakaové maslo, syntetické glyceridy alebo polyetylénglykoly, ktoré sú pri bežných teplotách tuhé, avšak v konečníku skvapalnia a/alebo sa rozpustia a uvoľnia účinnú látku.
Pri prevencii alebo liečení vyššie uvedených stavov sa používajú denné dávky rádovo 0,02 až 5,0 alebo 10,0 g, pričom pri perorálnom podaní sú dávky dvakrát a päťkrát vyššie. Napríklad infekciu HIV je možné účinne liečiť podaním 1,0 až 50 mg účinnej látky/kg hmotnosti 1 až 4 x denne. Pri výhodnom spôsobe podania sa podávajú dávky 100 až 400 mg každých 6 hodín perorálne. Je zrejmé, že špecifická veľkosť dávok a častosť podania týchto dávok sa môže u rôznych chorých meniť a bude závisieť na celom rade faktorov, napríklad na účinnosti použitej špecifickej zlúčeniny, na metabolickej stálosti a dĺžke pôsobenia tejto látky, na veku, hmotnosti, zdravotnom stave, pohlaví, spôsobe stravovania, na spôsobe a dobe podania, na vylučovaní, na použitej kombinácii použitých látok a tiež na závažnosti liečeného stavu.
Vynález sa týka aj použitia kombinácií inhibítorov proteázy HIV podľa vynálezu s jednou alebo väčším počtom látok, ktoré je taktiež možné použiť na liečenie AIDS. Zlúčeniny podľa vynálezu je napríklad s úspechom možné podávať v kombinácii s účinným množstvom protivírusových látok, imunomodulátorov, látok proti infekcii alebo tiež spolu s vakcínami, príklady týchto látok sú uvedené v nasledujúcej tabuľke C.
Tabuľka C
Protivírusové látky
Názov výrobca indikácia
• AL-721 Ethigen (Los Angeles, CA) ARC, PGL, HIV pozitivita, AIDS
• rekombinantný ľudský interferón beta Triton Biosciences (Almeda, CA) AIDS, Kaposiho sarkóm, ARC
Acemannan Carrington Labs (Irving, TX) ARC (viď aj imunomodulátory)
Cytovene Syntex (Palo Alto, CA) CMV, ohrozujúci zrak
Canciclovir Syntex (Palo Alto, CA) periférny reti- nitis CMV
d4T (didehydrodeoxytimidín) Bristol-Myers (New York, NY) AIDS, ARC
ddl (dideoxyinozín) (Bristol-Myers (New York, NY) AIDS, ARC
EL10 Elán Corp. PLC (Gainesville, GA) infekcia HIV (viď. aj imunomodulátory)
Fosfonomravčan trisodný Astra Pharm. Products, Inc. (Vestborought, MA) CMV retinitis, infekcia HIV, iné CMV infekcie
Dideoxycytidín ddC Hoffman-La Roche (Nutley, NJ) AIDS, ARC
Novapren Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH) Diapren, Inc. (Roseville, MN) inhibitor HIV
Peptid T oktapeptid Peninsula Labs (Belmont, CA) AIDS
Zidovudin, AZT Burroughs Vellcome (Rsch. Triangle Park, NC) pokročilá AIDS, ARC, pediatrická AIDS, Kaposiho sarkóm, infekcia HIV bez príznakov miernejší priebeh HIV, neurologické príznaky, kombinovaná liečba
Ansamycin LM 427 Adria Laboratories (Dublin, OH), Erbamont (Stam- ford, CT) ARC
dextransulfát Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japonsko) AIDS, ARC, HIV pozitivita bez príznakov
Virazol Ribavirin Viratek/INC (Costa Mesa, CA) HIV pozitivita bez príznakov, LAS, ARC
Alfa Interferon Burroughs Vellcome (Rsch. Triangle Park, NC) Kaposiho sarkóm, HIV v kombinácii w/retrovir
Acyclovir Burroughs Vellcome AIDS, ARC, HIV pozitivita bez príznakov, kombi nácia s AZT
protilátky, neutralizujúce pH-labilný alfa-acerantný inter- ferón v imunoadsor- pčnom stĺpci Advanced Biothe- rapy Concepts (Rockville, MD) AIDS, ARC
L-697 661 Merck (Rahway, NJ) AIDS, ARC, HIV pozitivita bez príznakov, aj v kombinácii s AZT
L-696 229 Merck (Rahway, NJ) AIDS, ARC, HIV pozitivita bez príznakov, aj v kombinácii s AZT
Imunomodulátory AS-101 Vyeth-Ayerst Labs. (Philadelphia, PA) AIDS
Bropirimin Upj ohn (Kalamazoo, MI) AIDS v pokročilom stave
Acemannan Carrington Labs, Inc. (Irving, TX) AIDS, ARC (viď. aj protivirusové látky
CL 246 738 American Cyanamid (Pearl River, NY) Lederle Labs (Vayne, NJ) AIDS, Kaposiho sarkóm
EL 10 Elán Corp. PLC (Gainesville, GA) infekcia HIV (viď aj protivirusové látky)
Gamma Interferón Genentech (S. San Francisco, CA) ARC v kombinácii s w/TNF (faktor nekrózy nádorov)
Faktor stimulujúci kolónie granulocy- tov makrofágov Genetics Inštitúte (Cambridge, MA) Sandoz (East Hanover, NJ) AIDS
Faktor stimulujúci kolónie granulocy- tov makrofágov Hoechst-Roussel (Somerville, NJ) Immunex (Seattle, Va) AIDS
Faktor stimulujúci kolónie granulocy- tov makrofágov Schering-Plough (Madison, NJ) AIDS v kombinácii s AZT
Imunostimulačné častice jadra HIV Rorer (Ft. Vashington, PA) seropozitívny HIV
IL-2 Interleukín-2 Cetus (Emeryville, CA) AIDS v kombinácii s AZT
IL-2 Interleukín-2 Hoffman-La Roche (Nutley, NJ) Immunex (Seattle, VA) AIDS, ARC, HIV, v kombinácii s AZT
imunoglobulín pre vnútrožilové podanie (ľudský) Cutter Biological (Berkeley, CA) AIDS v pediatrii, v kombinácii s AZT
IMREG-1 Imreg (New Orleans, LA) AIDS, Kaposiho sarkóm, ARC, PGL
IMREG-2 Imreg (New Orleans, LA) AIDS, Kaposiho sarkóm, ARC, PGL
Imunotiol (dietyl- ditiokarbamát Merieux Inštitúte (Miami, FL) AIDS, ARC
Alfa-2 interferón Schering Plough (Madison, NJ) Kaposiho sarkóm s AZT, AIDS
Metionín-enkefalín TNI Pharmaceutical (Chicago, IL) AIDS, ARC
MTP-PE (muramyltripeptid) Ciba-Geigy Corp. (Summint, NJ) Kaposiho sarkóm
faktor stimulujúci kolónie granulocytov Amgen (Thousand Oaks, CA) AIDS, v kombinácii s AZT
rCD4 (rekombinantný rozpustný ľudský CD4) Genentech (S. San Francisco, CA) AIDS, ARC
rCD4-IgG hybridy Genentech (S. San Francisco, CA) AIDS, ARC
rekombinantný rozpustný ľudský CD4 Biogen (Cambridge, MA) AIDS, ARC
Interferón alfa-2 Hoffman-La Roche (Nutley, NJ) Kaposiho sarkóm, AIDS, ARC, v kombinácii s AZT
SK a F106528 rozpustný T4 SmithKline a French Laboratories (Philadelphia, PA) HIV infekcia
Tymopentín Immunobiology Research Inštitúte (Annandale, NJ) HIV infekcia
faktor nekrózy nádorov, TNF Genentech (S, San Francisco, CA) ARC, v kombinácii s gamma interferónom
Antiinfekčné látky Clindamycín s Primaquínom Upj ohn (Kalamazoo, MI) PCP
Fluconazole Pfizer (New York, NY) krýptokoková meningitis, kandidáza
nystatinové pastilky Squibb Corp. (Princeton, NJ) prevencia orálnej kandidázy
Ornidyl
Eflornithine
Pentamidín izotionate (IM a IV)
Trimethoprim
Trimethoprimsulfát
Pritrexim pentamidínizotionát na inhaláciu
Spiramycín
Intraconazol
R51211
Trimetrexát
Iné látky rekombinantný ľudský erytropoetín
Megestrolacetát
Merrell Dow (Cincinnati, OH)
LyphoMed (Rosemont, IL)
Burroughs Vellcome (Rsch. Triangle Park, NC)
Fisons Corporation (Bedford, MA)
Rhône-Poulenc Pharmaceuticals (Princeton, NJ) (Jansen Pharm. (Piscataway, NJ)
Warner-Lambert
Ortho. Pharm. Corp. (Raritan, NJ)
Bristol-Myers (New York, NY)
PCP
PCP antibakteriálny antibakteriálny liečenie PCP profylaxia PCP kryptosporidiálna hnačka histoplazmóza, kryptokoková meningitis
PCP ťažká anémia pri liečbe s AZT liečenie anorexie spojené so syndrómom AIDS
- 68 celková enterálna výživa
Norwich Eaton Pharmaceuticals (Norwich, NY) hnačka a malabsorpčný syndróm pri AIDS.
látkami, imunomodulátormi, protiinfekčnýými vakcínami pri liečení AIDS vzhladom na to, možné zlúčeniny podľa vynálezu kombinovať účinnými látkami, vhodnými na liečenie AIDS.
Je zrejmé, že by bolo možné navrhnúť ešte celý rad ďalších kombinácií zlúčenín podľa vynálezu s protivírusovými látkami alebo že zásadne je s akýmikoľvek
Ďalej budú vysvetlené niektoré látky, uvedené v tabuľke 6 len svojimi číslami: L-697 661 alebo len 661 je 3-([4,7dichlór-1,3-benzoxazol-2-yl)metyl]amino)- 5-etyl-6-metylpyridin-2(lH)-on a L-696 229 je 3-[2-(1,3-benzooxazol-2-yl)etyl]-5-etyl-6-metylpyridin-2(lH)-on. Príprava oboch týchto zlúčenín bola opísaná v EP 484 071 a EP 462 800. V prvom z uvedených spisov je taktiež opísaný spôsob výroby účinných látok ddC, ddl a AZT.
Vo výhodných kombináciách sa súčasne alebo následne podáva inhibítor HIV proteázy a nenukleozidový inhibítor HIV reverznej transkriptázy. Prípadnou treťou zložkou v kombinácii môže byť nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy HIV, ako napríklad AZT, ddC alebo ddl. Výhodným inhibítorom HIV proteázy je zlúčenina L-735 524 (zlúčenina J) a nenukleozidovým inhibítorom HIV reverznej transkriptázy je zlúčenina L-697 661. Tieto kombinácie môžu mať synergné účinky na obmedzenie šírenia HIV. Výhodnými kombináciami sú najmä:
1) L-735 524 s L-697 661 a prípadne AZT alebo ddl alebo ddC,
2) L-735 524 s AZT alebo ddl alebo ddC.
Skúška inhibície mikrobiálnej expresie HIV proteázy
Skúška inhibície expresie proteázy E. coli s 0,5 mg/ml (na začiatku reakcie) peptidového substrátu (Val-Ser-GlnAsn-(betanaftyl)Ala-Pro-Ile-Val) sa vykoná počas 1 hodiny pri teplote 30 °C v 50 mM roztoku octanu sodného s pH 5,5. Do 25 μΐ roztoku peptidu vo vode sa pridajú rôzne koncentrácie inhibítora v 1,0 μΐ DMSO.
Reakcia sa začne pridaním 15 μΐ (0,11 ng) 0,33 nM roztoku proteázy v 0,133 M roztoku octanu sodného s hodnotou pH 5,5 a 0,1 % roztoku albumínu hovädzieho séra. Reakcia sa skončí pridaním 160 μΐ 5% roztoku kyseliny fosforečnej. Produkty reakcie sa oddelia HPLC, VYDAC so širokými pórmi, 5 cm, C-18 reverzná fáza, gradient acetonitrilu v 0,1% kyseline fosforečnej. Rozsah inhibície tejto reakcie sa určí podľa výšky vrcholov produktov. HPLC produktov, nezávisle vzniknutých, udáva množstvo a zloženie jednotlivých produktov. Výsledné zlúčeniny príkladov 1 až 7 vrátane vykazujú hodnoty IC50 v rozmedzí 1 až 100 nM. Zlúčeniny A, B a J majú hodnoty IC50 v rozmedzí približne od 0,3 do 6 nM.
Inhibícia šírenia vírusu
A. Príprava suspenzie buniek MT-4, infikovaných HIV
Bunky MT boli infikované v deň 0 v koncentrácii 250 000/ml riedením 1:1000 zásobného roztoku kmeňa Illb vírusu HIV-1 (konečné množstvo 125 pg p24/ml, čo je dostatočné pre < 1 % infikovaných buniek v prvý deň a 25 až 100 % vo štvrtom dni). Bunkový materiál bol infikovaný a pestovaný v prostredí RPMI 1640 (Vhittaker BioProducts), s 10 % inaktivovaného fetálneho hovädzieho séra, 4 mM glutamínu (Gibco Labs) a 1:100 penicilínu a streptomycínu (Gibco Labs). Zmes sa inkubuje cez noc v atmosfére 5% oxidu uhličitého a pri teplote 37 °C.
B. Pôsobenie inhibítorov
Pripraví sa matrica z kombinácie dvoch zlúčenín (viď tabuľka S) v rozsahu nanomolárnych koncentrácií. V deň 1 sa pridá do 96 jamôk mikrotitrčanej platne s obsahom 50 000 HIV infikovaných MT-4 buniek v jednej jamke podiel 125 μΐ inhiΊΟ bítora. Inkubácia sa vykonáva 3 dni v atmosfére 5% oxidu uhličitého a pri teplote 37 C.
C. Meranie šírenia vírusu
Za použitia viackanálovej pipety sa naočkované bunky znova uvedú do suspenzie a 125 μΐ sa odoberie a prenesie na oddelenú mikrotitračnú platňu. Vykoná sa skúška supernatantu na HIV p24 antigén.
Koncentrácia HIV p24 antigénu sa určí ďalej opísanou enzýmovou imunoesejou. Merané podiely p24 antigénu sa pridajú do jamôk s obsahom monoklonálnej protilátky špecifickej proti HIV povrchovému antigénu (core antigén). Jamky sa premyjú, rovnako ako po nasledujúcich stupňoch postupu. Najprv sa pridá biotinylovaná špecifická protilátka proti HIV, potom konjugovaná strepavidín-chrenová peroxidáza a po pridaní peroxidu vodíka a tetrametylbenzidínového substrátu vznikne farebná reakcia, ktorej intenzita je priamo úmerná koncentrácii HIV p24 antigénu.
Výpočet stupňa synergie
Kombináciou dvoch inhibítorov (tabuľka 5) dôjde k výraznému zvýšeniu inhibície množenia vírusu v porovnaní so samotným inhibítorom alebo so súčtom inhibícií oboch inhibítorov. Tak napríklad zlúčením zlúčeniny 524 a AZT sa inhibícia výrazne zosilní v porovnaní so samotnou zlúčeninou 524 alebo AZT alebo v porovnaní so súčtom ich inhibícií.
Tieto údaje boli spracované nasledujúcim spôsobom: boli vypočítané pomery frakčných inhibičných koncentrácií (FIC) podľa publikácie Elion a spol., J. Biol. Chem. 208, 477, 1954. Minimálny súčet FIC, ktorý dokazuje maximálnu synergiu, bol dokázaný pre rôzne kombinácie dvoch zlúčenín (viď tabuľka S). Tieto výsledky udávajú podstatnú synergiu v inhibícii šírenia vírusu. Čím menšie je číslo, tým väčšia je synergia.
Tabuľka S
Kombinácie dvoch zlúčenín maximálna synergia
524 + ddl 524 + AZT 0,7 0,7
524 + 661
* 524 je zlúčenina L-735 524 (zlúčenina J). Ostatné zlú
ceniny sú opísané vo vyššie uvedenej tabuľke C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príkladl
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy5-(1-(N’-(terc.butyl)-4(S)-fenoxyprolínamid)yl)pentánamid
Stupeň 1: Príprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-3-fenylpropánamidu
Do chladného roztoku s teplotou 0 °C 30 ml metylénchloridu obsahujúceho 750 mg (5,0 mmol) 2(R)-hydroxy-1(S)-aminoindánu a 606 mg (6,0 mmol) trietylamínu sa pridá roztok 843 mg (5,0 mmol) hydrocinamoylchloridu v 5 ml metylénchloridu. Po 2 hodinách sa reakčná zmes vleje do deliaceho lievika s obsahom 50 ml metylénchloridu a premyje sa dvakrát 30 ml 10% roztoku kyseliny citrónovej. Organický podiel sa suší, filtruje a zahustí sa za vzniku bielej tuhej látky.
Stupeň 2: Príprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indán-N,0-izopropyliden-yl)-3-fenylpropánamidu
Surová biela tuhá látka vyrobená v predchádzajúcej časti 1 sa rozpustí v 50 ml metylénchloridu a 5 ml dimetoxypropánu a do vzniknutého roztoku sa pridá 100 mg kyseliny p-toluénsulfónovej. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri tep72 lote miestnosti a následne sa vleje do deliaceho lievika a premyje sa dvakrát 30 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organický podiel sa suší, filtruje a zahustí za vzniku oleja, ktorý sa čistí po absorpcii na silikagéli chromatografiou a eluuje 40% roztokom etylacetátu v hexáne za vzniku oleja, ktorý môže kryštalizovať.
Stupeň 3: Príprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indán-N,0-izopropyliden-yl)-2(S)-fenylmetylpent-4-enamidu
Do roztoku 1,03 g (2,9 mmol) N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanN,0-izopropyliden-yl)-3-fenylpropánamidu v 20 ml tetrahydrofuránu, ktorý sa ochladí na teplotu -78 °C, sa pridá 1,40 ml (3,5 mmol) 2,5 M roztoku n-butyllítia. Po 20 minútach sa pridá 0,48 g (3,9 mmol) alylbromidu, vzniknutá reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote -78 °C a reakcia sa zastaví pridaním 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Po zriedení reakčnej zmesi 50 ml vody a extrakciou dvakrát 50 ml etylacetátu sa organický podiel premyje 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa, filtruje a zahustí za vzniku surového produktu. Tento produkt sa čistí na silikagéli za vzniku výslednej zlúčeniny.
Stupeň 4: Príprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indán-N,0-izopropyliden-yl)-2(S)-fenylmetyl-(4(RS),5-dihydroxy). pentánamidu
Do 800 mg (2,2 mmol) N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indán-N,0izopropyliden-yl)-2(S)-fenylmetylpent-4-enamidu, rozpusteného v 40 ml zmesi acetónu a vody v pomere 9:1 sa pridá 0,8 ml 60% roztoku N-metylmorfolín-N-oxidu vo vode a následne 4 ml 2,5% roztoku oxidu osmičelého v t-butanole. Po 18 hodinách sa pridá prebytok tuhého hydrogénsíranu sodného, reakčná zmes sa 2 hodiny mieša a následne sa filtruje cez celit. Filtrát sa zahustí, zriedi 50 ml vody a dvakrát sa extrahuje 50 ml metylénchloridu. Po sušení, filtrácii a zahustení organického podielu vznikne pena výslednej zlúčeniny.
Stupeň 5: Príprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indán-N,O-izopropyliden-yl)- 2(S)-fenylmetyl-(4(RS)-hydroxy5-metánsulfonyloxy)-pentánamidu
Do roztoku 200 mg (0,527 mmol) N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indán-N,0-izopropyliden-yl)-2(S)-fenylmetyl-(4(RS),5-dihydroxy)pentánamidu v 7 ml metylénchloridu sa pri teplote 0 °C pridá 59 mg (0,58 mmol) trietylamínu a potom 66 mg (0,579 mmol) metánsulfonylchloridu. Po 4 hodinách sa reakčná zmes dvakrát premyje 50 ml 10% roztoku kyseliny citrónovej. Organický podiel sa suší, filtruje a zahustí za vzniku monomesylátu ako zmesi alkoholov.
Stupeň 6: Príprava N’-terc.butyl-N-BOC-4(R)-hydroxy-Lprolínamidu
Do 2,00 g N-BOC-4(R)-hydroxyprolínu v 20 ml dimetylformamidu s teplotou 0 °C sa pridá 1,987 g EDC, 1,401 g HOBt, 1,09 ml terc.butylamínu a 2,41 ml trietylamínu. Po 18 hodinách sa reakčná zmes zriedi 150 ml etylacetátu a premyje sa 10% roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Roztok sa suší nad síranom horečnatým a zahustí sa za vzniku bielej tuhej látky výslednej zlúčeniny·
Stupeň 7: Príprava N’-terc.butyl-N-Boc-4(S)-fenoxy-L-prolínamidu
Do roztoku 0,6 g N’-terc.butyl-N-Boc-4(R)-hydroxy-Lprolínamidu v 5 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,295 g fenolu, 0,824 g trifenylfosfínu a potom po kvapkách 0,495 ml dietyláza-dikarboxylátu. Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a riedi sa 200 ml etylacetátu. Po premytí nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného sa vzniknutý zvyšok suší nad síranom horečnatým. Zahustením vo vákuu vznikne žltý olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na 30 mm stĺpci pri elúcii zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 1:1.
Stupeň 8: Príprava N’-terc.butyl-4(S)-fenoxy-L-prolínamidtrifluóracetátu
Do roztoku 0,596 g N’-terc.butyl-N-Boc-4(S)-fenoxy-Lprolínamidu v 4 ml metylénchloridu s teplotou 0 °C sa pridajú 2 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 30 minútach sa reakčná zmes zohreje na teplotu miestnosti a 2 hodiny sa mieša. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za vzniku svetložltého oleja výslednej zlúčeniny.
Stupeň 9: Príprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indán-N,0-izopropyliden-yl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy5-(l-(N’-(terc.butyl)-4(S)-fenoxyprolínamid)y1)pentánamidu
Do roztoku 0,36 g trifluóracetátu N’-terc.butyl-4(S)fenoxy-L-prolínamidu a 0,226 g N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indánN,0-izopropylidenyl)- 2(S)-fenylmetyl-(4(RS)-hydroxy-5-metánsulfonyloxypentánamidu v 3 ml izopropanolu sa pridá 0,441 g uhličitanu draselného a reakčná zmes sa zohreje na teplotu 80 °C. Po 18 hodinách sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, filtruje sa cez celit, ktorý sa následne premyje ďalším podielom etylacetátu. Filtrát sa zahustí a vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 100 ml etylacetátu, premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a vzniknutý olej sa čistí rýchlou chromatografiou za vzniku výslednej zlúčeniny ako zmesi diastereomérov.
Stupeň 10: Príprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indán-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(N’-(terc.butyl)-4(S)fenoxyprolínamid)yl)pentánamidu
Do roztoku 0,13 g N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indán-N,0-izopropyliden-yl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(N’-(t-butyl) -4 (S) -fenoxyprolínamid)yl)pentánamidu v 5 ml metanolu sa pri teplote miestnosti pridá 0,070 g kyseliny gafrosulfónovej (CSA). Po 5 hodinách sa pridá ďalších 0,025 g kyseliny gafrosulfónovej a reakčná zmes sa 18 hodín mieša. Reakcia sa skončí pridaním 5 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a rozpúšťadlo sa odstráni na objem 4 ml. Vodný podiel sa úplne extrahuje etylacetátom a organický podiel sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa vzniknutý olej čistí rýchlou chromatografiou za vzniku bielej peny výslednej zlúčeniny, ktorá sa rozpustí v zmesi etylacetátu a hexánov. Materský lúh sa zleje z oleja a olej sa suší vo vysokom vákuu v desikátore za vzniku bielej peny.
Príklad 2
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy5-(l-(N’-(terc.butyl)-4(S)-2-naftyloxyprolínamid)yl)pentánamid
Stupeň 1: Príprava N-terc.butyl-4(S)-2-naftyloxy-L-prolínamidtrifluóracetátu
Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného na prípravu N’-terc.butyl-4(S)-fenoxy-L-prolínamidtrifluóracetátu v stupňoch 6 až 8 príkladu 1 za použitia 2-naftolu namiesto fenolu.
Stupeň 2: Príprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(N’-(terc.butyl)-4(S)-2naftyloxyprolínamid)yl)pentánamidu
Za použitia N-terc.butyl-4(S)-2-naftyloxy-L-prolínamidtrifluóracetátu namiesto N’-terc.butyl-4(S)-fenoxy-L-prolínamidtrifluóracetátu sa pripraví výsledná zlúčenina podľa postupu uvedeného v stupňoch 9 a 10 príkladu 1.
Príklad 3
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy5-(1-(N’-(terc.butyl)-4(S)-l-naftyloxy-prolínamid)yl)pentánamid
Stupeň 1: Príprava N-terc.butyl-4(S)-1-naftyloxy-L-prolínamidtrifluóracetátu
Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného na prípravu N’-terc.butyl-4(S)-fenoxy-L-prolínamidtrifluóracetátu v stupňoch 6 až 8 príkladu 1 za použitia 1-naftolu namiesto fenolu.
Stupeň 2: Príprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(N’-(terc.butyl)-4(S)-1naftyloxyprolínamid)yl)pentánamidu
Za použitia N-terc.butyl-4(S)-1-naftyloxy-L-prolínamidtrifluóracetátu namiesto N’-terc.butyl-4(S)-fenoxy-L-prolínamidtrifluóracetátu v stupni 9 sa pripraví výsledná zlúčenina podľa postupu uvedeného v stupňoch 9 a 10 príkladu 1.
Príklad 4
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy5-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarbamoy1)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)pentánamid
Stupeň 1; Príprava dihydro-5(S)-((terc.butyldifenylsilyl)oxymetyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu
Roztok diizopropylamidu lítneho (LDA) sa vytvorí pridaním 1,55 ml 2,5 M roztoku n-butyllítia v hexáne do 0,55 ml (3,9 mmol) diizopropylamínu v 10 ml tetrahydrofuránu pri teplote -78 °C. Po 30 minútach sa pridá roztok 1,38 g (3,89 mmol) dihydro-5(S)-((terc.butyldifenylsilyl)oxymetyl)-3(2H)furanónu v 5 ml tetrahydrofuránu. Po 30 minútach miešania sa pridá 0,68 g (3,9 mmol) benzylbromidu a v miešaní sa pokračuje ďalšie 3 hodiny. Reakcia sa skončí pridaním 10% vodného roztoku kyseliny citrónovej a roztok sa extrahuje dvakrát 50 ml etylacetátu. Reakcia sa zastaví pridaním nasýteného roztoku chloridu sodného. Po sušení, filtrácii a zahustení vznikne olej, ktorý sa čistí po absorpcii na stĺpci silikagélu chromatografiou pri elúcii 20% roztokom etylacetátu v hexáne za vzniku výslednej zlúčeniny.
Stupeň 2: Príprava dihydro-5(S)-hydroxymetyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu
Do roztoku 5,26 g dihydro-5(S)-((terc.butyldifenylsilyl)oxymetyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu v 40 ml acetonitrilu sa pridá 1,34 ml 49% vodného roztoku fluorovodíka. Po 18 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zahustí dosucha a vzniknutý zvyšok sa rozdelí do 50 ml vody a 50 ml etylacetátu. Organický podiel sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa, filtruje a zahustí za vzniku tmavožltej tuhej látky s teplotou topenia 69 až 72 ’C.
Stupeň 3: Príprava dihydro-5(S)-((metánsulfonyl)oxymetyl).. 3 (R)-fenylmetyl-3 (2H)-furanónu
Do roztoku 2,93 g (14 mmol) dihydro-5(S)-hydroxymetyl)3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu v metylénchloride, chladenom na teplotu 0 ’C, sa pridá 1,98 ml (15,6 mmol) trietylamínu a následne 1,20 ml (15,6 mmol)metánsulfonylchloridu. Po 1 hodine pri teplote 0 “C sa reakčná zmes vleje do 10% vodného roztoku kyseliny citrónovej a premyje sa dvakrát 100 ml etylacetátu. Reakcia sa zastaví 100 ml vody a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a suší sa. Po filtrácii a zahustení vznikne voskovitá hnedá látka výslednej zlúčeniny.
Stupeň 4: Príprava dihydro-5(S)-(2-(3(S)-N-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)metyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu
Do roztoku 70 mg (0,25 mmol) dihydro-5(S)-((metánsulfonyl)oxymetyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu v 10 ml xylénu obsahujúceho 100 mg uhličitanu draselného sa pridá 65 mg (0,27 mmol) N-terc.butyl-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)3(S)karboxamidu a vzniknutá reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 140 °C. Po 6 hodinách sa reakčná zmes ochladí, vleje do 30 ml vody a premyje sa dvakrát 30 ml etylacetátu. Organický podiel sa suší, filtruje a zahustí za vzniku zvyšku, ktorý sa čistí chromatografiou pri elúcii zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 50:50 za vzniku výslednej zlúčeniny.
Stupeň 5: Príprava (2(R)-fenylmetyl-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-5-(2-(3(S)-N-(terc.butylkarbamoyl)(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)pentánovej kyseliny
Do roztoku 130 mg (0,305 mmol) dihydro-5(S)-(2-(3(S)-N(terc.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)-yl)metyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu v 2 ml DME sa pridá 1 ml roztoku hydroxidu lítneho. Po 4 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zahustí dosucha a voda sa odstráni azeotropickou destiláciou trikrát toluénom. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v 5 ml dimetylformamidu a 414 mg (6,10 mmol) imidazolu a potom sa pridá 465 mg (3,05 mmol) terc.butyldimetylsilylchloridu. Po dvoch dňoch pri teplote miestnosti sa do reakčnej zmesi pridá 1 ml metanolu s po 1 hodine sa roztok odparí dosucha. Zvyšok sa rozdelí do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a premyje sa etylacetátom. Vzniknutý zvyšok sa suší, filtruje a zahustí za vzniku oleja ako zmesi výslednej zlúčeniny a východiskovej zlúčeniny. Tento surový produkt sa použije bez ďalšieho čistenia pre ďalší postup syntézy.
Stupeň 6: Príprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-5-(2-(3(S)N’-(terc.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)pentánamidu
Surová výsledná zlúčenina z predchádzajúcej časti 5 sa rozpustí v 3 ml dimetylformamidu a následne sa pridá 47 mg (0,246 mmol) EDC, 33 mg (0,246 mmol) HOBT a 37 mg 2(R)-hydt roxy-1(S)-aminoindánu. Pridaním trietylamínu sa privedie pH reakčnej zmesi na pH 8,5 až 9,0 a po 18 hodinách sa reakčná • zmes zahustí dosucha, zvyšok sa rozpustí v 10% vodnom roztoku kyseliny citrónovej a vodný podiel sa premyje etylacetátom. Organický podiel sa suší, filtruje a zahustí za vzniku oleja, ktorý sa po absorpcii na stĺpci silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 30% roztokom etylacetátu v hexáne za vzniku výslednej zlúčeniny.
Stupeň 7: Príprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl) -(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)pentánamidu
Do roztoku výslednej zlúčeniny z predchádzajúcej časti v 1 ml tetrahydrofuránu sa pridá 1 ml 1 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Po 18 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedi 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a vzniknutý produkt sa extrahuje etylacetátom, suší sa, filtruje a zahustí za vzniku peny. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na 0,5 mm preparatívnu dosku čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 5% roztokom metanolu v chloroforme za vzniku tuhej látky výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 105 až 107 °C.
Príklad 5
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)- 2(R)-fenylmetyl-4(S)-amino5-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroizo80 chinolin)yl)pentánamid
Stupeň 1: Príprava 5(S)-((terc.butyldifenylsilyloxy)metyl)3(R)-fenylmetyl-N-BOC-2-pyrolidinónu
Do roztoku 400 mg (1,26 mmol) roztoku 5-(S)-((terc.butyldimetylsilyloxy)metyl)-N-B0C-2-pyrilidinónu v 2 ml tetrahydrofuránu sa pridá 1,3 ml vopred ochladeného IM roztoku hexametyldisilazidu lítneho v 5 ml tetrahydrofuránu s teplotou -78 ’C. Po 45 minútach sa pridá 0,15 ml (1,3 mmol) benzylbromidu a v miešaní sa pokračuje ďalších 5 hodín. Reakcia sa zastaví vliatím reakčnej zmesi do deliaceho lievika obsahujúceho 30 ml 10% vodného roztoku kyseliny citrónovej. Vodný podiel sa dvakrát extrahuje 30 ml etylacetátu a reakcia sa zastaví 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po sušení, filtrácii a zahustení vznikne olej, ktorý sa po absorpcii na stĺpci silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 20% roztokom etylacetátu v hexáne za vzniku oleja výslednej zlúčeniny.
Stupeň 2: Príprava 5(S)-hydroxymetyl)-3(R)-fénylmetyl-2pyrolidinónu
Do roztoku 130 mg (0,34 mmol) 5 (S)-((terc.butyldifenylsilyloxy)metyl)-3(R)-fenylmetyl-N-B0C-2-pyrolidinónu v 5 ml acetonitrilu sa pridá 0,1 ml 48% roztoku fluorovodíka vo vode. Po 3 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zahustí dosucha a zriedi 30 ml 10% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Po extrakcii dvakrát 30 ml etylacetátu sa suší, filtruje a zahustí za vzniku surového produktu.
Stupeň 3: Príprava 5(S)-(metánsulfonyloxy)metyl-3(R)-fenylmetyl-2-pyrolidinónu
Do roztoku surovej výslednej zlúčeniny z predchádzajúcej časti 2 v 5 ml metylénchloridu ochladeného na teplotu 0 °C sa pridá 42 mg (0,41 mmol) trietylamínu a 47 mg (0,41 mmol) metánsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa nechá pomaly zohriať na teplotu miestnosti a potom sa 18 hodín mieša. Po zriedení 30 ml metylénchloridu a po premytí 30 ml 10% roztoku kyseliny citrónovej sa reakčná zmes suší, filtruje a zahustí za vzniku oleja výslednej zlúčeniny.
Stupeň 4: Príprava 5(S)-(2-(3(S)-N-(terc.butylkarbamoyl)(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)metyl)-3(R)fenylmetyl-2-pyrolidinónu
Do roztoku 380 mg (1,34 mmol) 5(S)-(metánsulfonyloxy)metyl-3(R)-fenylmetyl-2-pyrolidinónu v 20 ml izopropanolu sa pridá 350 mg uhličitanu draselného a 360 mg N-terc.butyl(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)-3(S)-karboxamidu a vzniknutá reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 85 °C. Po 18 hodinách sa ochladená reakčná zmes filtruje cez celit, odparuje sa dosucha a vzniknutý zvyšok sa rozpustí vo vode. Po extrakcii dvakrát 50 ml etylacetátu sa organický podiel suší, filtruje a zahustí za vzniku zvyšku, ktorý sa po absorpcii na stĺpci silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou etylacetátu v hexáne 50:50 za vzniku oleja výslednej zlúčeniny .
Stupeň 5: Príprava 5(S)-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)y1)metyl)-3(R). fenylmetyl-N-B0C-2-pyrolidinónu
Do roztoku z predchádzajúcej časti 4 v 10 ml metylénchloridu sa . pridá 74 mg (0,6 mmol) dimetylaminopyridínu a 133 mg (0,61 mmol) BOC-anhydridu. Po 18 hodinách sa reakčná zmes zriedi 30 ml metylénchloridu, organický podiel sa premyje 30 ml 10% roztoku kyseliny citrónovej, 30 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a suší sa, filtruje a zahustí za vzniku oleja. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na stĺpci silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii 40% roztokom etylacetátu v hexáne za vzniku výslednej zlúčeniny.
Stupeň 6: Príprava 5(S)-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)-4(S)-[(ľ, 1 ’ ) dimetyletoxykarbonyl)amino]-2(R)-fenylmetylpentánovej kyseliny
Do roztoku 260 mg (0,495 mmol) výslednej zlúčeniny z predchádzajúcej časti 5 v 3 ml dimetoxyetánu sa pridá 1,5 ml (1,5 mmol) 1 M vodného roztoku hydroxidu lítneho. Reakčná zmes sa po 2 hodinách spracuje zahustením dosucha, rozpustením vzniknutého zvyšku v nasýtenom vodnom roztoku chloridu amónneho a vodný podiel sa dvakrát premyje 50 ml etylacetátu. Po sušení, filtrácii a zahustení vznikne surová kyselina ako výsledná zlúčenina.
Stupeň 7: Príprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)- fenylmety1-4(S)-[(1’,1’)-(dimetyletoxykarbonyl)amino]5-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)dekahydroizochinolin)yl)pentánamidu
Do roztoku 260 mg (0,49 mmol) výslednej zlúčeniny z predchádzajúcej časti 6 v metylénchloride sa pridá 94 mg (0,49 mmol) EDC, 66 mg (0,49 mmol) HOBT a 73 mg (0,49 mmol) 2(R)-hydroxy-1(S)-aminoindánu. Pridaním trietylamínu sa privedie pH reakčnej zmesi na pH 8,5 až 9,0 a po 5 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedi 50 ml metylénchloridu a organický podiel sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Organický podiel sa suší, filtruje a zahustí za vzniku zvyšku, ktorý sa čistí chromatografiou za vzniku peny výslednej zlúčeniny.
Stupeň 8: Príprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl) -(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)pentánamidu
Do roztoku 180 mg (0,28 mmol) výslednej zlúčeniny z predchádzajúcej časti 7 v 5 ml metylénchloridu ochladeného na teplotu 0 °C sa pridá 1 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 4 hodinách sa reakčná zmes zahustí dosucha. Po zriedení vzniknutého zvyšku 50 ml metylénchloridu a premytí 10% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného sa reakčná zmes suší, filtruje a zahustí za vzniku tuhej látky, ktorá sa po absorpcii na stĺpci silikagélu čistí chromatografiou pri elúcii 7% roztokom metanolu v metylénchloride za vzniku výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 92 až 95 °C.
Príklad 6
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy5-(1-(4-karbobenzyloxy-2-(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamid
Za použitia N-terc.butyl-4-CBZ-piperazín-2(S)-karboxamidu namiesto N-terc.butyl-4(S)-fenoxy-L-prolínamidu v stupni 9 v príklade 1 sa pripraví výsledná zlúčenina podľa postupu uvedeného v príklade 1.
Príklad 7
N’ ’-(N-(2-pyridyl)valyl)- 2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy5-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin) yl) pentánamid
Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 4 za použitia Ν-2-pyridylvalínu namiesto 2(R)hydroxy-1(S)-aminoindánu v stupni 6.
Príklad 8
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy5-(2-(S)-N’-(terc.butyl-3-fenylpropionamid)amino)pentánamid
Podľa postupu uvedeného v príklade la za použitia N-terc.butylfenylalanínamidu namiesto N-terc.butyl-4(S)-fe84 noxy-L-prolínamidu v stupni 9 sa pripraví výsledná zlúčenina
Príklad 9
N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)pentánamid
Stupeň 1: Príprava N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-benzotiopyranyl)2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)pentánamidu
Výsledná zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 4 a za použitia 4(S)-amino-3,4-dihydro-lH-benzotiopyránu namiesto (2(R)-hydroxy-1(S)-aminoindánu v stupni 6 tohto príkladu.
Stupeň 2: Príprava N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)terc.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin) yl)pentánamidu
Zlúčenina pripravená v stupni 1 tohto príkladu sa rozpustí v zmesi metanolu s vody v pomere 1:1. Do roztoku sa pridá 10. ekvivalentov Oxónu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po dokončení reakcie sa zmes zahustí dosucha, pridá sa voda a extrahuje sa etylacetátom. Po sušení, filtrácii a zahustení vznikne výsledná zlúčenina.
Príklad 10
N-(4(S)-3,4-dihydro-1H-2,2-dioxobenzotiopyranyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamid
Stupeň 1: Príprava dihydro-5(S)-(1-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’ (terc.butylkarbamoyl)piperazinyl)metyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu
Výsledná zlúčenina sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 4 a za použitia 4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)piperazínu namiesto N’-terc.butyl-(4aS,8aS)dekahydroizochinolín)-3(S)-karboxamidu ako v stupni 6 tohto príkladu.
Stupeň 2: Príprava 2(R)-fenylmetyl-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-5-(1-(4-karbobenzyloxy-(2(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánovej kyseliny
Výsledná zlúčenina sa pripraví podlá postupu uvedeného v príklade 4 a za použitia dihydro-5(S)-(1-(4-karbobenzyloxy- 2 (S) -N’-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl)metyl)-3(R)-fény lmetyl-3(2H)-furanónu namiesto dihydro-5(S)-(2-(3(S)-N’(terc.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolín)yl)-metyl-3(R)-fénylmetyl-3(2H)-furanónu ako v stupni 5 tohto príkladu.
Stupeň 3: Príprava N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-benzotiopyranyl)2(R)-fenylmetyl-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)5-(1-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl) piperazinyl) )pentánamidu
Surová kyselina 2(R)-fenylmetyl-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-5-(1-(4-karbobenzyloxy-(2(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl) piperazinyl))pentánová sa rozpustí v 3 ml dimetylformamidu spolu s 1 ekvivalentom EDC, 1 ekvivalentom HOBT a 1 ekvivalentom 4(S)-amino-3,4-dihydro-1H-benzotiopyránu. Pridaním trietylamínu sa privedie pH reakčnej zmesi na pH 8,5 až 9,0 a po 18 hodinách sa reakčná zmes zahustí dosucha, zvyšok sa rozpustí v 10% vodnom roztoku kyseliny citrónovej a vodný podiel sa premyje etylacetátom. Organický podiel sa suší, filtruje a zahustí za vzniku zvyšku, ktorý sa čistí chromatografiou za vzniku výslednej zlúčeniny.
Stupeň 4: Príprava N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-benzotiopyranyl)2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamidu
Výsledná zlúčenina časti 3 tohto príkladu sa rozpustí v 1 ml tetrahydrofuránu a následne sa pridá 1 ml 1 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Po 18 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedi 20 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a produkt sa extrahuje etylacetátom, suší, filtruje a zahustí za vzniku zvyšku, ktorý sa čistí chromatografíou za vzniku výslednej zlúčeniny.
Stupeň 5: Príprava N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzotiopyranyl)- 2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4karbobenzyloxy-2(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamidu
Zlúčenina pripravená v časti 4 tohto príkladu sa rozpustí v zmesi metanolu a vody v pomere 1:1. Do roztoku sa pridá 10 ekvivalentov Oxónu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po skončení reakcie sa zmes zahustí dosucha, pridá sa voda a extrahuje sa etylacetátom. Po sušení, filtrácii a zahustení vznikne výsledná zlúčenina.
Príklad 11
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)etoxy)fenyl)mety1)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl) -(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)pentánamid
Stupeň 1: Príprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4(2-alyloxy)fenyl)mety1)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)(terc.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin) yl)pentamidu
Do roztoku N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-hydroxyf enyl) -metyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-(terc.butylkarbammoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)pentamidu v dioxáne sa pridá 6 ekvivalentov alylbromidu a 6 ekvivalentov uhličitanu cézneho. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 90 °C. Po skončení reakcie sa zrazenina oddelí filtráciou, dioxán sa zahustí dosucha a vzniknutý zvyšok sa zriedi vodou a premyje sa etylacetátom. Organický podiel sa suší, filtruje a zahusxí za vzniku výslednej zlúčeniny.
Stupeň 2: Príprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4((2-hydroxy)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(2(3(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)pentánamidu
Výsledná zlúčenina z predchádzajúcej časti sa rozpustí v metanole a následne sa pridá 1 ekvivalent kyseliny p-toluénsulfónovej a vzniknutá reakčná zmes sa ochladí na teplotu -78 °C. Prebytok ozónu sa nechá prebublávaf reakčnou zmesou pokial pretrváva modrá farba zmesi. Banka sa potom nechá prebublávaf dusíkom na odstránenie ozónu a následne sa pridá v prebytku roztok bórhydridu sodného. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a pridá sa nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Metanol sa odstráni odparovaním v rotačnom odparovači. Vodný podiel sa premyje etylacetátom, suší, filtruje a zahustí za vzniku výslednej zlúčeniny.
Príklad 12
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N’(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentamid
Zlúčenina sa pripraví podlá postupu z príkladu 11 za použitia N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-hydroxyfenyl)-metyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-karbobenzyloxy-2(S)-(terc.butylkarboxamido)piperazinyl))pentánamid namiesto N-(2(R)88 hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-hydroxyfenyl)metyl)-4(S)-hydroxy- 5- (2-(3(S)-(terc.-butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)pentánamidu.
Príklad 13
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)mety1)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’~(terc.butylkarbamoyl) -(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)yl)pentánamid
Do roztoku N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4((2-hydroxy)etoxy)-fenyl)-metyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N’(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroizochinolin)-yl)pentánamidu v dioxáne sa pridá 6 ekvivalentov chlóretylmorfolínu a 6 ekvivalentov uhličitanu cézneho a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 90 °C. Po skončení reakcie sa zrazenina oddelí filtráciou, dioxán sa zahustí dosucha a vzniknutý zvyšok sa zriedi vodou a premyje etylacetátom. Organický podiel sa suší, filtruje a zahustí za vzniku výslednej zlúčeniny.
Príklad 14
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-karbobenzyloxy2 (S) -N ’ -.(terc. butylkarbamoyl) piperazinyl) ) pentánamid
Do roztoku N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2hydroxy)etoxy)fenyl)metyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-karbobenzyl-oxy-2(S)-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentánamidu v dioxáne sa pridá 6 ekvivalentov chlóretylmorfolínu a 6 ekvivalentov uhličitanu cézneho a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 90 °C. Po skončení reakcie sa zrazenina oddelí filtráciou, dioxán sa zahustí dosucha a vzniknutý zvyšok sa zriedi vodou a premyje etylacetátom. Organický podiel sa suší, filtruje a zahustí za vzniku výslednej zlúčeniny.
Príklad 15
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy5-(1-(4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamid
Stupeň 1: Príprava dihydro-5(S)-((trifluórmetánsulfonyl)oxymetyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu
Do roztoku 18,4 g (89,2 mmol) dihydro-5(S)-(hydroxymetyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu v 350 ml metylénchloridu ochladeného na teplotu 0 °C sa pridá 13,51 ml (115,98 mmol) 2,6-lutidínu a potom po kvapkách 16,51 ml (98,1 mmol) anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Po 1,5 hodine pri teplote 0 °C sa reakčná zmes vleje do 300 ml zmesi ľadu a nasýteného roztoku chloridu sodného a vzniknutá reakčná zmes sa 0,5 hodiny mieša. Vodný podiel sa trikrát extrahuje 150 ml metylénchloridu, organický podiel sa premyje dvakrát 75 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkovej, 100 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 100 ml vody a po sušení nad síranom horečnatým, filtrácii a zahustení vznikne zvyšok ako tuhá látka. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na 120 x 150 mm stĺpci silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii gradientom koncentrácií zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 4:1 až 3:1 za vzniku výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 53 až 54 °C.
Stupeň 2: Príprava 4-(1,1-dimetyl)-1-fenylmetyl)-1,2(S),4piperazíntrikarboxylátu
Syntéza zlúčeniny sa vykoná postupom uvedeným C.F.Biggom, S.J.Haysom, P.M.Novakom, J.T.Drummondom, G.Johnsonom s T.P.Bubovskim v Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5193. Ako východisková zlúčenina sa použije kyselina 2(S)-piperazínkarboxylová. Viď: E-Felder, S.Maffei, S.Pietra a D.Pitre: Hev. Chim. Acta 1960, 117, 888.
Stupeň 3: Príprava N-t-butyl-4-(1,1-dimetyletoxykarbonylamino)-1-fenylmetylkarbonylamino)piperazín-2(S)karboxamidu
Do roztoku 9,90 g (27,16 mmol) 4-(1,1-dimetyl)-1-fenylmetyl)-1,2(S),4-piperazíntrikarboxylátu v 75 ml dimetylformamidu ochladeného na teplotu 0 “C sa pridá 5,73 g (29,88 mmol) EDC, 4,03 g (29,88 mmol) HOBT, 3,14 ml (29,88 mmol) t-butylamínu a 4,16 ml (29,88 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša a následne sa reakčná zmes zahustí na polovicu objemu. Reakčná zmes sa zriedi 600 ml etylacetátu a premyje sa dvakrát 75 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkovej , raz 75 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, trikrát 75 ml vody a raz 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a po sušení nad síranom horečnatým, filtrácii a zahustení vznikne zvyšok ako tuhá látka. Vzniknutý zvyšok sa rozotrie so zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 1:2. Filtráciou vznikne biela tuhá látka výslednej zlúčeniny s teplotou topenia 134 až 135 °C.
Stupeň 4: Príprava N-t-butyl-4-(1,l-dimetyletoxykarbonylamino)piperazín-2(S)-karboxamidu
Do zmesi 1,20 g (2,86 mmol) N-t-butyl-4-(1,l-dimetyl-etoxy-karbonyl-amino)-1-fenylmetylkarbonylamino)-piperazín2(S)-karboxamidu a 1,1 g (0,086 mmol) 10% roztoku paládia na akxívnom uhlí sa pridá 15 ml metanolu. Do banky sa privádza vodík a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny, filtruje sa cez celit a premyje sa etanolom. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za vzniku peny výslednej zlúčeniny.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,65 (br, 1H) , 4,10 (m, 1H) , 3,81 (br, 1H), 3,21 (dd, J = 18 a 7 Hz, 1H), 3,02 - 2,70 (m, 4H), 2,10 - 2,0 (br, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,41 (s, 9H).
Stupeň 5: Príprava dihydro-5(S)-(4-(1,1-dimetyletoxykarbonylamino))-2(S)-N-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl)mety1)- 3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu
Do roztoku 22,40 g (0,0662 mol) dihydro-5(S)-((trifluórmetánsulfonyl)-oxymetyl)-3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu (časť 1) a 18,0 g (0,063 mol) N-(terc.butyl-4-(1,l-dimetyletoxykarbonylamino)piperazín-2(S)-karboxamidu rozpusteného v 180 ml izopropanolu sa pridá 11,53 ml (0,0662 mol) N,N-diizopropyletylamínu. Po 2,5 hodinách sa pridá ďalších 1,2 g dihydro-5(S)-((trifluórmetánsulfonyl)oxymetyl)- 3(R)- fenylmetyl-3(2H)-furanónu a po 3,5 hodinách sa dokončenie reakcie dokáže chromatografiou na tenkej vrstve. Rozotrením s 200 ml zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1:2 vznikne biela tuhá látka, ktorá sa filtruje a odloží. Olej sa čistí po absorpcii na 120 x 150 mm stĺpci silikagélu rýchlou chromatografiou pri elúcii gradientom koncentrácií zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1:1, 2:1, 3:1 až čistý etylacetát za vzniku výslednej zlúčeniny.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,34 - 7,17 (m, 5H) , 6,31 (br s,
1H), 4,38 (br m, 1H), 3,96 - 3,92 (m, 1H), 3,79 (br m, 1H), 3,16 (dd, J = 13,6 a 4,4 Hz, 1H), 3,08 - 2,99 (m, 3H), 2,90 - 2,82 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 13,5 a 8,9 Hz), 2,78 (m, 1H), 2,67. - 2,61 (m, 1H) , 2,58 - 2,49 (m, 1H) , 2,38 - 2,32 (m,
1H), 2,32 - 2,04 (m, 1H), 1,99 - 1,92 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (s, 9H).
Stupeň 6: Príprava 2(R)-fenylmetyl-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-5-(1-(4-(1,1-dimetyletoxykarbonylamino)))-2(S)-N-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl)pentánamidu
Do roztoku 25,50 g (52,50 mmol) dihydro-5(S)-(4-(1,1dimetyletoxykarbonylamino))-2(S)-N-(terc.butylkarbamoyl)-piperazinyl) metyl) -3(R)-fenylmetyl-3(2H)-furanónu rozpusteného v 120 ml DME ochladeného na teplotu 0 °C sa pridá roztok 60 ml vody a 1,512 g (63,01 mmol) hydroxidu lítneho. Po 0,5 hodine sa reakcia zastaví pridaním 10% roztoku kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 6 a roztok sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml vody a extrahuje sa štyrikrát 75 ml etylacetátu a organický podiel sa premyje raz 20 ml vody a raz 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Vodný podiel sa spätne extrahuje dvakrát 75 ml etylacetátu a zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom horečnatým a zahustia sa za vzniku žltej tuhej látky. Tento surový produkt sa rozpustí v 100 ml dimetylformamidu a po pridaní 17,87 g (0,262 mol) imidazolu a ochladení na teplotu 0 °C sa pridá 31,50 g (0,21 mol) terc.butyldimetylsilylchloridu. Táto reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C a následne sa zohreje na teplotu miestnosti. Po 20 hodinách sa reakcia ukončí pridaním 10 ml metanolu a zahustí sa na polovicu objemu. Po pridaní 100 ml vody s obsahom pufru s pH 7 a vodný podiel sa extrahuje štyrikrát 100 ml etylacetátu a zlúčené organické podiely sa premyjú dvakrát 50 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkovej, trikrát 75 ml vody a raz 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranom horečnatým a zahustení vznikne výsledná zlúčenina, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalšom postupe syntézy .
Stupeň 7: Príprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)- 2(R)-fénylmetyl-4(S)-(terc.butyldimetylsilyloxy)-5-(1-(4(1,1-dimetyletoxykarbonylamino)))-2(S)-N-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamidu
Do 27,0 g (0,0446 mol) surovej výslednej zlúčeniny z predchádzajúcej časti 6 rozpustenej v 180 ml dimetylformamidu a ochladenej na teplotu 0 ”C sa pridá 8,98 g (0,0468 mmol) EDC, 6,32 g (0,0468 mmol) HOBT a 7,31 g (0,049 mol) aminohydroxyindánu. Po pridaní 6,52 ml (0,0468 mol) trietylamínu sa reakčná zmes mieša 2 hodiny pri teplote 0 °C a 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakcia sa zastaví pridaním 500 ml etylacetátu. Organický podiel sa premyje dvakrát 100 ml 10% roztokom kyseliny chlorovodíkovej, raz 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, trikrát 150 ml vody a raz 75 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranom horečnatým a zahustení vznikne biela pena výslednej zlúčeniny.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,4 - 7,17 (m, 9H), 6,51 (br s, 1H), 5,79 (br s, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,23 (br s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,96 - 3,84 (m, 2H), 3,07 - 2,78 (m, 8H), 3,65 (dd, J = 9,6 a 4,1 Hz, 1H), 2,56 - 2,44 (m, 2H), 2,29 (dd, J = 12,0 a 4,5 Hz, 1H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 1,79 (br s, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,35 (s, 9H), 1,10 (s, 1H), 0,84 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,08 (s, 3H).
Stupeň 8: Príprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-(hydroxy)-5-(1-(4-(1,1-dimetyletoxykarbonylamino)))-2(S)-N-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamidu
Do 32,20 g (0,0437 mmol) N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenyl-metyl-4(S)-(terc.-butyldimetylsilyloxy)-5-(1-(4(1,l-dimetyletoxykarbonylamino)))-2(S)-N-(terc.butylkarbamoyl) piperazinyl) ) pentánamidu sa pridá 437 ml (0,437 mol) 1,0 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne (Aldrich) a vzniknutá reakčná zmes sa 18 hodín mieša a následne zahustí na objem 200 ml. Po zriedení 700 ml etylacetátu sa roztok premyje dvakrát 100 ml vody, raz 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vodný podiel sa opäť dvakrát extrahuje 200 ml etylacetátu. Zlúčené organické podiely sa sušia nad síranom horečnatým a zahustia sa za vzniku oleja. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na 120 x 150 mm stĺpci silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu, chloroformu nasýteného amoniakom a metanolu, s rastúcou koncentráciou metanolu 1%, 1,5% a 2%, za vzniku bielej peny výslednej zlúčeniny.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) S 7,31 - 7,11 (m, 9H), 6,41 (br s, 1H), 6,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 8,6 a 4,7 Hz,
1H), 4,21 (m, 1H), 3,83 - 3,82 (m, 2H), 3,78 - 3,61 (m, 2H),
3,22 - 3,19 (m, 2H), 3,03 - 2,78 (m, 8H), 2,62 - 2,58 (m,
1H), 2,41 - 2,35 (m, 2H), 2,04 - 2,02 (m, 1H), 1,57 - 1,50 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,32 (s, 9H).
Stupeň 9: Príprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenyl94 metyl-4(S)-(hydroxy)-5-(1-(2(S)-N-(terc.butylkarbamoyl) piperazinyl) )pentánamidu
Do roztoku 21,15 g (0,034 mol) N-(2(R)-hydroxy-1(S)-in-danyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-(hydroxy)-5-(1-(4-(1,1-dimetyletoxykarbonylamino)))-2(S)-N-(terc.butylkarbamoyl)-piperazinyl) ) pentánamidu v 350 ml metylénchloridu ochladeného na teplotu 0 °C sa pridá 22,43 ml (0,204 mol) 2,6-lutidínu a následne počas 5 minút 32,85 ml (0,170 mol) trimetylsilyltrifluóracetátu. Po 0,5 hodine sa reakcia zastaví pridaním 80 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom sa 0,5 hodiny reakčná zmes mieša. Po pridaní 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa pridá tuhý hydrogénuhličitan sodný do dosiahnutia pH 8 reakčnej zmesi. Vodný podiel sa extrahuje štyrikrát 100 ml etylacetátu, zlúčené organické extrakty sa premyjú raz 50 ml vody, raz 75 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, sušia sa nad síranom horečnatým a zahustia sa. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na stĺpci 120 x 150 mm silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou metylénchloridu, chloroformu nasýteného amoniakom a metanolu s rastúcim gradientom koncentrácií metanolu 2%, 3%, 4%, 5%, 6% až 10%. Vznikne biela pena výslednej zlúčeniny.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,53 (s, 1H), 7,29 - 7,09 (m, 9H), 6,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 8,2 a 4,9 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 4,7 a 4,03 Hz, 1H), 4,25 - 4,00 (br s, 1H), 3,83 - 3,81 (m, 1H), 3,03 - 2,88 (m, 4H), 2,82 - 2,73 (m,
7H), 2,50 - 1,60 (br s, 2H), 2,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,32 - 2,29 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,33 (s, 9H).
Stupeň 10: Príprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)fenylmetyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-pyridylmetyl)2(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamidu
Do 10,0 g (0,019 mol) N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-(hydroxy)-5-(l-(2(S)-N-(terc.butylkar95 bamoyl)piperazinyl))pentánamidu a 3,45 g (0,021 mol) 3-pikolylchloridu rozpusteného v 40 ml dimetylformamidu sa pridá 5,85 ml (0,042 mol) trietylamínu. Po 3 hodinách sa pridá ďalších 0,313 g 3-pikolylchloridu. Po ďalších 2 hodinách sa reakčná zmes zriedi 400 ml etylacetátu a premyje sa trikrát 75 ml vody, raz 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa. Vzniknutý zvyšok sa rozotrie s 30 ml etylacetátu a po oddelení bielej zrazeniny sa kryštalizáciou z etylacetátu vznikne výsledná zlúčenina s teplotou topenia 167,5 až 168 ’C.
Príklad 16
Zlúčeniny sa pripravia podlá postupu uvedeného v predchádzajúcom príklade 15, alkyláciou N-(2(R)-hydroxy-1(S)-in-danyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-(hydroxy)-5-(1-(2(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentánamidu (nižšie uvedený ako zlúčenina (i)) alkylačným činidlom (ii) namiesto 3-pikolylchloridu, použitého v časti 10. Pripravia sa zlúčeniny všeobecného vzorca (iii):
R
CH,·
X
I
N
Cl
</N^c.h2Cl
IN
Cl h2-
- 1Ó0
o
101
102
103
104
105
CC Br
Br
Cl
106
R1 X
-Λ
107
Príklad 17
Príprava dihydro-5(S)-(terc.butyldimetylsilyloxymetyl)3(2H)furanónu
Do roztoku 3,00 g (25,8 mmol) dihydro-5(S)-(hydroxymetyl)-2(3H)furanónu v 25 ml dichlórmetánu sa pridá 3,51 g (51,6 mmol) imidazolu a následne 4,67 terc.butyldimetylsilylchloridu. Reakčná zmes g (31,0 mmol) sa mieša 8 hodín pri teplote miestnosti a potom sa reakcia zastaví pridá108 ním 2 ml metanolu. Zmes sa zahustí za vzniku oleja, ktorý sa zriedi 150 ml éteru, premyje sa dvakrát 10 ml 1% roztoku kyseliny chlorovodíkovej, raz 10 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, raz 10 ml vody a raz 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa. Vzniknutý zvyšok sa po absorpcii na stĺpci 40 x 150 mm silikagélu čistí rýchlou chromatografiou pri elúcii zmesou hexánov a etylacetátu v pomere 5:1 až 4:1 za vzniku číreho oleja výslednej zlúčeniny.
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,68 - 4,60 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 3,3 a 11,3 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 3,2 a 5411,3 Hz, 1H), 2,71 - 2,45 (m, 2H), 2,35 - 2,16 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,09 (s, 3H).
Príklad 18
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy5-(1-(4-(4-bróm-2-tiofénmetyl)-2(S)-N’-(terc.butylkarbamoyl) piperazinyl) ) pentánamid
Br
K roztoku 50 mg, 0,096 mmol produktu zo stupňa 9 príkladu 15 v 0,4 ml metanolu sa pridá 27,5 mg, 0,144 mmol aldehydu kyseliny 4-bróm-2-tiofénkarboxylovej, 9,0 mg, 0,144 mmol kyánbórhydridu sodného a potom 20 mikrolitrov kyseliny octovej, pH zmesi je 6. Reakčná zchéma sa mieša 8 hodín pri teplote miestnosti a potom sa reakcia zastaví pridaním 0,5 ml IM kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa odparí na bielu
109 tuhú látku a potom sa zriedi 50 ml etylacetátu a premyje sa nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (1x5 ml), potom 1x5 ml vody a 1 x 5 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci 15 x 150 mm, gradientom elúciou za použitia zmesi metylénchloridu, chloroformu, nasýteného amoniaku a metanolu v pomere 69:30:1 až 67:30:3, čím sa vo výťažku 60 % získa 40,3 mg produktu vo forme číreho oleja. Analytická vzorka sa získa rozotrením so zmesou etylacetátu a hexánov.
Analýza pre C33H43N4O4BrS . 0,4 mol H20 vypočítané C 59,63, H 6,55, N 7,95 % nájdené C 59,66, H 6,45, N 7,86 %.
Príklad 19
Postupuje sa podobným spôsobom ako v príklade 18, avšak použije sa odlišný aldehyd (R, CHO), čím je možné pripraviť nasledujúce zlúčeniny.
110
R1
R1 v/NVx
Redukčnú amináciu podlá príkladu 18 je tiež možné použiť na prípravu nasledujúcich zlúčenín, v ktorých je 2(R)-fenylmetylová skupina modifikovaná na pyridylmetylovú skupinu.
R1
OH
OH
N
N„
HN O
O
111
112
Je zrejmé, že by bolo možné uskutočniť ešte celý rad ďalších variantov alebo modifikácií, ktoré by taktiež patrili do rozsahu predmetu vynálezu. Je teda zrejmé, že vyššie uvedené príklady boli uvedené len na ilustráciu a nemajú slúžiť na obmedzenie vynálezu.

Claims (9)

PATENTOVÉ NÁROKY
1) hydroxyskupina,
1 2
R a R tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R1 3 až 10-členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém, tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R1, 1 až 8 atómov uhlíka a aspoň jednou skupinou -NV-RJ
R~ kde V chýba alebo znamená skupinu -C-Q- alebo -SC^-Q-, R ma vyššie uvedený význam pre prípad, že R je A,
Q chýba alebo znamená -0-, -NR- alebo heterocyklickú skupinu, prípadne substituovanú alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka, znamená benzyl, nesubstituovaný prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
1) -ΝI
V-R1,
Ο «I kde V chýba alebo znamená skupinu -C-Q- alebo -S02-Q-,
R1 má vyššie uvedený význam pre prípad, že R1 je A a
Q chýba alebo znamená -0-, -NR- alebo heterocyklickú skupinu, prípadne substituovanú alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka,
1 2
R a R tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R·*- 3 až 10-členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém, tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R^, 1 až 8 atómov uhlíka a aspoň jedným, nesubstituovaným prípadne substituovaným heteroatómom zo skupiny
151
1) hydroxyskupina,
1) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
1) -ΝI
V-R1,
Ο kde V chýba alebo znamená skupinu -C-Q- alebo -SO2-Q-, R1 má vyššie uvedený význam v prípade, že nie je spojené so skupinou R , pričom Q chýba alebo znamená skupinu -O-, -NR- alebo heterocyklickú skupinu, prípadne substituovanú alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka,
1 2
R a R tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R^, 3 až 10-členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém, ktorý je tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R^, 1 až 8 atómov uhlíka s aspoň jedným nesubstituovaným alebo substituovaným heteroatómom zo skupiny
149
1) hydroxyskupina,
1) atóm vodíka,
1) -V-(CH2)m-NR6R7, kde V má vyššie uvedený význam, m znamená celé číslo 2 až 5 a ä 7
R° a R' nezávisle znamenajú
a) atóm vodíka,
b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupiny
i) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, ii) hydroxyskupina alebo iii) -NR2 alet>°
c) rovnaké alebo rôzne skupiny, ktoré sú spolu spojené za vzniku 5 až 7-členného heterocyklického zvyšku, napríklad morfolínového zvyšku, obsahujúceho až dva ďalšie heteroatómy zo skupiny
R 0
-N-, -O-, -S-, -S- alebo -S02~, pričom heterocyklický zvyšok je prípadne substituovaný alkylovým zvyškom sl až 4 atómami uhlíka alebo
d) aromatický heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo ii) -NR2,
1) atóm vodíka,
1) -(CH2)r-R4, kde r je celé číslo 0 až 5, 2) alkenyl-R^ s alkenylovou uhlíka, časťou s 1 až 4 atómami 3) alkinyl-R4 s alkinylovou uhlíka, časťou s 1 až 4 atómami
- 141
R4 znamená
1 2
R a R tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R^ monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém, tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaná. skupina a 2 až 9 atómov uhlíka, pričom nasýtený kruhový systém je kondenzovaný s fenylovým kruhom, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný aspoň jednou skupinou všeobecného vzorca -NHR·*·, v ktorej R3· znamená A, □
R znamená
1) -NHCR, m) arylalkoxyskupina s 1 až 3 v alkoxylovej časti, atómami uhlíka n) aryl, o) -nrso2r, p) -OP(O)(ORx)2 alebo q) -r5 v ďalej uvedenom význame alebo
1) atóm vodíka,
1) atóm vodíka,
1) -V-(CH2)m-NR6R7, kde V má vyššie uvedený význam, m znamená celé číslo 2 až 5 a R° a R' nezávisle znamenajú
a) atóm vodíka,
b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupiny
i) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, ii) hydroxyskupina alebo iii) -NR2 alebo
c) rovnaké alebo rôzne skupiny, ktoré sú spolu spojené za vzniku 5 až 7-členného heterocyklického zvyšku, napríklad morfolínového zvyšku, obsahujúceho až dva ďalšie heteroatómy zo skupiny
R 0
-N-, -0-, -S-, -S- alebo -S02~, pričom heterocyklický zvyšok je prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
d) aromatický heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo ii) -NR2,
1) atóm vodíka,
1) -(CH2)r-R4, kde r je celé číslo 0 až 5,
1 2 skupinu R , ktorá nie je spojená so skupinou R alebo
1) atóm halogénu,
1) -NI
V-R1,
II kde V chýba alebo znamená skupinu -C-Q- alebo
-so2-q-,
R1 má vyššie uvedený význam pre prípad, že táto skupina je nezávislá a nie je viazaná na R a Q chýba alebo znamená -0-, -NR- alebo heterocyklickú skupinu, prípadne substituovanú alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka,
1 2
R a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R1 tvoriť monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém s 3 až 10 členmi, tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaný symbol R1, 1 až 8 atómov uhlíka a aspoň jedným, prípadne substituovaným heteroatómom zo skupiny
1) hydroxyskupina,
1 O . .
R a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý je skupina r! viazaná, tvoriť monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém s 3 až 10 členmi, tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R^ a 2 až 9 atómami uhlíka, pričom tento systém je prípadne substituovaný substituentom zo skupiny
1) atóm vodíka,
1 2
R a R nezávisle znamenajú
1) atóm vodíka,
1) skupinu -YR^, kde
Y znamená -0- alebo -NH- a g
R znamená
a) atóm vodíka,
121
b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
i) -NR2, ii) -OR, iii) -NHSO2-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iv) -NHS02-aryl alebo -NHSO2(dialkylaminoaryl),
v) -CH2OR, vi) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
O
II vii) -COR,
II viii) -CNR2, ix) -NH^.NR2, alebo -NH. .NR2,
T Y
NH. N-CN
-NHCR^3, kde R^3 znamená A) atóm vodíka, B) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, C) aryl, D) heterocyklický zvyšok alebo E) -NH-, -0- alebo skupin -(CH2)n-, kde n znamená 0, alebo 3, prípadne substituovanú I) alkylovým zvyškom s 1 až
atómami uhlíka, prípadne substituovaným aspoň jednou arylovou alebo heterocyklickou skupinou alebo
II) arylovým zvyškom, prípadne
122 substituovaným heterocyklickou skupinou, xi) -NR3 +A”, kde A” znamená negatívny ión xii) -NR^Or11, kde R1® a R^, rovnaké alebo rôzne znamenajú alkylové zvyšky s 1 až 5 atómami uhlíka, priamo spolu spojené za vzniku 5 až 7-člennej heterocyklickej skupiny, prípadne obsahujúcej ďalší heteroatóm zo skupiny -0-, -S- alebo -NR- , xiii) aryl, xiv) -CHO, xv) -0P(0)(0Rx)2, xvi) -O-C-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaný aspoň jedným zvyškom amínu alebo kvartérneho amínu alebo skupinou -0-((CH2)m0)n-R alebo
-op(o)(orx)2,
II xvii) -OC-R alebo
1 2
J a J nezávisle znamenajú
1) -CH(CH3)2,
1) -v-(CH2)ra-NR6R7, kde V má vyššie uvedený význam, m znamená celé číslo 2 až 5 a R a R nezávisle znamenajú
a) atóm vodíka,
b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupiny
i) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, ii) hydroxyskupina alebo iii) -NR2 alebo
c) rovnaké alebo rôzne skupiny, ktoré sú spolu spojené za vzniku 5 až 7-členného heterocyklického zvyšku, napríklad morfolínového
120 zvyšku, obsahujúceho až dva ďalšie heteroatómy zo skupiny
R 0
-N-, -0-, -S-, -S- alebo -S02-, pričom heterocyklický zvyšok je prípadne substituovaný alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
d) aromatický heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
i) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo ii) -NR2,
1) -NHCR, m) arylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, 4 n) aryl, o) -nrso2r, p) -OP(O)(ORx)2 alebo q) -r5 v ďalej uvedenom význame alebo
1) atóm vodíka,
1) atóm halogénu,
118
1 2
R a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R1 tvoriť 3 až 10-členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém, tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaný symbol R3-, 2 až 9 atómov uhlíka, pričom tento nasýtený kruhový systém je kondenzovaný s fenylovým kruhom, prípadne substituovaným aspoň jednou zo skupiny
1) -NI
V-R1,
II kde V chýba alebo znamená skupinu -C-Q- alebo
-so2-q-,
R1 má vyššie uvedený význam pre prípad, že táto skupina je nezávislá a nie je viazaná na R a Q chýba alebo znamená -0-, -NR- alebo heterocyklickú skupinu, prípadne substituovanú alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka,
1 2
R a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R3· tvoriť monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém s 3 až 10 členmi, tvorený atómom
117 dusíka, na ktorý je viazaný symbol R1, 1 až 8 atómov uhlíka a aspoň jedným, prípadne substituovaným heteroatómom zo skupiny
1) hydroxyskupina,
1 2
R a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý je skupina
R1 viazaná, tvoriť monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém s 3 až 10 členmi, tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina a 2 až 9 atóma116 mi uhlíka, pričom tento systém je prípadne substituovaný substituentom zo skupiny
1) atóm vodíka,
1 2
R a R nezávisle znamenajú
1. Inhibítory proteázy HIV všeobecného vzorca I kde
X znamená -OH alebo -NH2,
Z znamená -O, -S alebo -NH,
R znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka ,
2) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovaná aspoň jednou hydroxyskupinou alebo
2) -S(0)p-, kde p znamená 0, 1 alebo 2 alebo
2) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
a) hydroxyskupina,
b) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
c) aryl,
d) 5 až 7 členný cykloalkyl, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
i) atóm halogénu, ii) hydroxyskupina, iii) alkoxyskupina, iv) aryl,
e) heterocyklická skupina alebo
f) -nr2,
2) hydroxyskupina,
2) -NI alkenyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný arylovou skupinou,
2) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
c) aryl,
d) 5 až 7 členná cykloalkylová skupina, nesubstituovaná alebo substituovaná aspoň jedným substituentom zo skupiny
i) atóm halogénu, ii) hydroxyskupina, iii) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka alebo iv) aryl,
e) heterocyklický zvyšok alebo
f) -nr2,
2) aryl, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
a) kde R^4 znamená
i) atóm halogé ii) -OR, 0 iii) -cnr2, iv) -ch2nr2, v) -so2nr2, vi) -nr2,
146
Ο
II vii) -NHCR, viii) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ix) fenyl,
x) -cf3,
R
I xi) -N-S02R, xii) -0P(0)(0Rx)2 alebo xiii) -COR,
b) alkyl-NR2 s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,
II
c) -O-C-alkyl, substituovaný aspoň jedným zvyškom amínu alebo kvartérneho amínu alebo alebo -0P(0)(0Rx)2,
2) -N(R9)2,
2) skupinu -(CH2)^-NR^R^, kde q znamená celé číslo 1 až 5 a A 7
R° a R' majú vyššie uvedený význam s výnimkou atómu vodíka alebo nesubstituovaného alkylového zvyšku alebo - 143
2) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
2) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny
a) atóm halogénu,
b) hydroxyskupina,
c) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
d) aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupina, hydroxyskupina alebo aryl,
e) -V-aryl alebo -V-benzyl, kde V znamená -0-, -S- alebo -NH-,
f) cykloalkylová skupina s 5 až 7 atómami v kruhu, prípadne substituovaná aspoň jednou zo skupín
i) atóm halogénu, ii) hydroxyskupina, iii) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka alebo iv) aryl,
g) heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, atóm halogénu, alkoxyskupina alebo alkyl sl až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou ,
O
H
-C-O-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
-NH-C-O-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v al138
kýlovej časti alebo Boe, 0 11 h) -NH-CO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alky- lovej časti, 0 II i) -NH-C-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alky- lovej časti, j) -NH-SO2-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, v al-
kýlovej časti,
k) -nr2, D -COOR alebo m) -<(CH2>m°>nR· kde m znamená 2 až 5 a n zna- mená 0, 1, 2 alebo 3 alebo
2) aryl, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
a) R14, kde R14 znamená
i) atóm halogénu, ii) -OR, iii) -CNR2, iv) -CH2NR2,
v) -SO2NR2, vi) -NR2,
II vii) -NHCR, viii) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ix) fenyl,
x) -CF3>
R
I xi) -N-SO2R, xii) -0P(0)(ORX)2 alebo
II xiii) -COR,
b) alkyl-NR2 s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,
O
H
c) -O-C-alkyl, substituovaný aspoň jedným zvyškom amínu alebo kvartérneho amínu alebo alebo -0P(0)(0Rx)2,
2) -N(R9)2,
2) skupinu -(CH2)q-NR6R7, kde q znamená celé číslo 1 až 5 a 6 7
R° a R' majú vyššie uvedený význam s výnimkou atómu vodíka alebo nesubstituovaného alkylového zvyšku alebo
2) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
130
2) alkenyl-R4 s alkenylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka,
2) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
2) -Nheterocyklická skupina,
129
2) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
a) atóm halogénu,
b) hydroxyskupina,
c) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
d) aryl, e) 5 až 7 členný cykloalkyl, prípadne substitu- ovaný aspoň jednou zo skupín i) atóm halogénu, ii) hydroxyskupina, iii) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka alebo iv) aryl, f) heterocyklický zvyšok alebo g) -nr2,
128
2) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny
a) atóm halogénu,
b) hydroxyskupina,
c) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
d) aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupina, hydroxyskupina alebo aryl,
e) -V-aryl alebo -V-benzyl, kde V znamená -0-, -S- alebo -NH-,
f) cykloalkylová skupina s 5 až 7 atómami v kruhu, prípadne substituovaná aspoň jednou zo skupín
i) atóm halogénu,
126 ii) hydroxyskupina, iii) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka alebo iv) aryl,
g) heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny hydroxyskupina, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou alebo Boe, (1
h) -NH-CO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
O tl
i) -NH-C-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
j) -NH-S02-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, v alkylovej časti,
k) -nr2,
l) -COOR alebo
m) -((CH2)m0)nR, kde m znamená 2 až 5 a n znamená 0, 1, 2 alebo 3 alebo aryl,nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny
a) atóm halogénu,
b) hydroxyskupina,
c) -N02 alebo -NR2,
d) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
e) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovaná aspoň jednou hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,
f) -COOR,
II
g) -CNR2,
127
h) -CH2NR2,
O
II
i) -ch2nhcr,
j) -CN,
k) -CF3,
II
l) -NHCR,
m) arylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
n) aryl,
o) -nrso2r,
p) -0P(0)(0Rx)2 alebo
q) -R$ v ďalej uvedenom význame alebo
2) aryl, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
a) R14, kde R14 znamená
i) ii) atóm hal -OR, 0 n iii) -cnr2, iv) -ch2nr2, v) -so2nr2, vi) -nr2,
vii) -NHCR, viii) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, ix) fenyl,
x) -cf3,
R
I xi) -N-S02R, xii) -0P(0)(0Rx)2 alebo
II xiii) -COR,
b) alkyl-NR2 s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,
II
c) -O-C-alkyl, substituovaný aspoň jedným zvyškom amínu alebo kvartérneho amínu alebo alebo -0P(0)(0Rx)2,
2)
2) -CH(CH3)(CH2CH3) alebo
2) skupinu -(CH0) -NR6R7, z, q kde q znamená celé číslo 1 až 5 a
R° a R' majú vyššie uvedený význam s výnimkou atómu vodíka alebo nesubstituovaného alkylového zvyšku alebo
2) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
2) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, 3) hydroxyskupina, 4) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, 5) -NHR1, kde R1 má vyššie uvedený význam pre nezávislú 1 . 2 skupinu R , ktorá nie je spojená so skupinou R alebo 6) -NH-heterocyklická skupina, znamená D -(CH2)r-R4, kde r je celé číslo 0 až 5, 2) alkenyl-R4 s alkenylovou časťou s 1 až uhlíka, 4 atómami 3) alkinyl-R4 s alkinylovou časťou s 1 až 4 atómami
uhlíka ,
R4 znamená
2) -Nheterocyklická skupina,
2) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
a) atóm halogénu,
b) hydroxyskupina,
c) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
d) e) aryl, 5 až 7 členný cykloalkyl, prípadne substitu- 9 ovaný aspoň jednou zo skupín i) atóm halogénu, ii) hydroxyskupina, iii) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka alebo iv) aryl, f) heterocyklický zvyšok alebo g) -nr2,
2) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny
a) atóm halogénu,
b) hydroxyskupina,
c) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
d) aryl, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupina, hydroxyskupina alebo aryl,
e) -V-aryl alebo -V-benzyl, kde V znamená -0-, -S- alebo -NH-,
f) cykloalkylová skupina s 5 až 7 atómami v kruhu, prípadne substituovaná aspoň jednou zo skupín
i) atóm halogénu, ii) hydroxyskupina, iii) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka
114 alebo iv) aryl,
g) heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, atóm halogénu, alkoxyskupina alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou,
O
H
-C-O-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, v al-NH-C-O-alkyl s 1 az 3 atómami uhlíka kýlovej časti alebo Boe,
II
h) -NH-CO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v lovej časti,
i) -NH-C-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v lovej časti,
j) -NH-SOo-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, alkyalkyv alkylovej časti,
k) -NR2,
l) -COOR alebo
m) -((CH2)m0)nR, kde m znamená 2 až 5 a n znamená 0, 1, 2 alebo 3 alebo
3)
153 znamená -NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a znamená
3) -0-, a
R znamená benzyl, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupiny
a) hydroxyskupina,
b) -N02 alebo -NR2,
c) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
d) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovaná aspoň jednou hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,
e) -CNR2,
II o
f) -CH2NR2, o
II
g) -ch2nhcr,
h) -CF3,
II
i) -NHCR,
j) -nrso2r,
k) -0P(0)(0Rx)2 alebo
l) -R5 a
152
B chýba.
3) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
H
3) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
3) -S(O)p-, kde p znamená 0, 1 alebo 2
3) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
3. Inhibítory proteázy HIV všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 alebo 2, v ktorých 1 2
R a R spolu s atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R1, 3 až 10-členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém, ktorý je tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R1, 2 až 9 atómov uhlíka, pričom tento systém je nesubstituovaný alebo substituovaný substituentom zo skupiny
3) heterocyklický zvyšok, v ktorom sú kruhy prípadne substituované aspoň jednou zo skupín
a) r!4 vo vyššie uvedenom význame,
b) -0-alkenyl s 1 v az 4 atómami uhlíka, c) fenylalkyl vej časti, 0 II s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylo- d) -O-C-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylo-
vej časti, substituovaný aspoň jedným zvyškom amínu alebo kvartérneho amínu alebo -0P(0)(0Rx)2 alebo -0((CH2)m0)n-R alebo
II
e) -0-C-0-((CH2)m0)n-R alebo
3) -NrIOrU , kde R^O a majú vyššie uvedený význam alebo
3) benzofuranyl, indolyl, azacykloalkyl, azabicykloalkyl s cykloalkylovou časťou so 7 až 11 atómami uhlíka alebo benzopiperidinyl, prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka,
B chýba alebo znamená skupinu
Z
R8
kde O R znamená 1) -ch(ch3)2, 2) -CH(CH3)(CH2CH3) alebo 3) fenyl, 2 ' nezávisle znamenajú D skupinu -YR^, kde
Y znamená -0- alebo -NH- a o
R znamená
a) atóm vodíka,
b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
i) -NR2, ii) -OR, iii) -NHS02-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iv) -NHS02~aryl alebo -NHS02(dialkylaminoaryl),
v) -CH2OR, vi) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
It vii) -COR, viii) -CNR2,
144 ix)
-NH NR2» n
NH.
alebo
-NH^>R2, if
N-CN
II
x) -NHCrI^, kde znamená
A) atóm vodíka,
B) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
C) aryl,
D) heterocyklický zvyšok alebo
E) -NH-, -0- alebo skupinu
-(CH2)n-, kde n znamená 0, 2 alebo 3, prípadne substituovanú
I) alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaným aspoň jednou arylovou alebo heterocyklickou skupinou alebo
II) arylovým zvyškom, prípadne substituovaným heterocyklickou skupinou, xi) -NR3 +A”, kde A~ znamená negatívny ión xii) -NrIOrU, kde R^9 a R^, rovnaké alebo rôzne znamenajú alkylové zvyšky s 1 až 5 atómami uhlíka, priamo spolu spojené za vzniku 5 až 7-člennej heterocyklickej skupiny, prípadne obsahujúcej ďalší heteroatóm zo skupiny -0-, -S- alebo -NR-, xiii) aryl, xiv) -CHO, xv) -0P(0)(0Rx)2, xvi) -0-C-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
145 substituovaný aspoň jedným zvyškom amínu alebo kvartérneho amínu alebo skupinou -0-((CH2)m0)n~R alebo -0P(0)(0Rx)2, o
xvii) -OC-R alebo
II xviii) -OC-NH-CH2-heterocyklický zvyšok alebo
c) -((CH2)m0)nCH3 alebo -((CH2)m0)nH, kde m a n majú vyššie uvedený význam,
3) cykloalkyl s 5 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou,
3) aryl,nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny
a) atóm halogénu,
b) hydroxyskupina,
c) -N02 alebo -NR2,
d) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
e) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovaná aspoň jednou hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,
f) -COOR,
g) -cnr2,
h) -CH2NR2,
II
i) -ch2nhcr,
j) -CN,
k) -CF3,
- 139 -
3) heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
a) r14 vo vyššie uvedenom význame,
b) -O-alkenyl s 1 v az 4 atómami uhlíka, c) fenylalkyl vej časti, 0 s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylo d) -O-C-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylo
vej časti, substituovaný aspoň jedným zvyškom amínu alebo kvartérneho amínu alebo -0P(0)(0Rx)2 alebo -0((CH2)m0)n-R alebo
II
e) -0-C-0-((CH2)mO)n-R alebo
3) -NR^Or11, kde R1® a R11 majú vyššie uvedený význam alebo
3) benzofuranyl, indolyl, azacykloalkyl, azabicykloalkyl s cykloalkylovou časťou so 7 až 11 atómami uhlíka alebo benzopiperidinyl, prípadne
132 substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atóma mi uhlíka,
B chýba alebo znamená skupinu
Z
R8
kde O R znamená 1) -ch(ch3)2, 2) -CH(CH3)(CH2CH3) alebo 3) fenyl, 2 nezávisle znamenajú 1) skupinu -YR , kde
Y znamená -0- alebo -NH- a o
R znamená
a) atóm vodíka,
b) alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne sub stituovaný aspoň jednou zo skupín
i) -NR2, ii) -OR, iii) -NHSO2-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, iv) -NHS02-aryl alebo -NHS02(dialkylamino aryl),
v) -CH2OR, vi) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
O
II vii) -COR, viii) -CNR2, ix)
NH nr2, alebo
NR2,
N-CN
133
x) ,13 ,13 xi) xii)
-NHCR , kde R znamená A) atóm vodíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, aryl, heterocyklický zvyšok alebo -NH-, -0- alebo skupinu
-(CH2)n-, kde n znamená 0, 2 alebo 3, prípadne substituovanú
I) alkylovým zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaným aspoň jednou arylovou alebo heterocyklickou skupinou alebo
II) arylovým zvyškom, prípadne substituovaným heterocyklickou skupinou, kde A znamená negatívny ión kde rIQ a R^, rovnaké alebo rôzne znamenajú alkylové zvyšky s 1 až 5 atómami uhlíka, priamo spolu spojené za vzniku 5 až 7-člennej heterocyklickej skupiny, prípadne obsahujúcej ďalší heteroatóm zo skupiny -0-, -S- aleB)
C)
D)
E)
-nr3 +a_,
-NR1OR1X bo -NR-, xiii) aryl, xiv) -CHO, xv) -0P(0)(0Rx)2, xvi) -O-C-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaný aspoň jedným zvyškom amínu alebo kvartérneho amínu alebo skupinou -0-((CH2)m0)n-R alebo
-op(o)(orx)2>
134
Ο
II xvii) -OC-R alebo 0 xviii) -OC-NH-CH2-heterocyklický zvyšok alebo
c) -((CH2)m0)nCH3 alebo -((CH2)mO)RH, kde m a n majú vyššie uvedený význam,
3) cykloalkyl s 5 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou,
3) alkinyl-R4 s alkinylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka,
R4 znamená
3) hydroxyskupina,
3) -NI alkenyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný arylovou skupinou,
3) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
O
II
3) heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
a) R^4 vo vyššie uvedenom význame,
124
b) -0-alkenyl s 1 až 4 atómami uhlíka, c) fenylalkyl vej časti, 0 H s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylo- d) -O-C-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylo-
vej časti, substituovaný aspoň jedným zvyškom amínu alebo kvartérneho amínu alebo -OP(O)(ORx)2 alebo -0((CH2)m0)n-R alebo n
e) -0-C-0-((CH2)mO)n-R alebo
3)
3) fenyl,
3) benzofuranyl, indolyl, azacykloalkyl, azabicykloalkyl s cykloalkylovou časťou so 7 až 11 atómami uhlíka alebo benzopiperidinyl, prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka,
B chýba alebo znamená skupinu
Z
II
-NH^C- ,
R8 kde R8 znamená
3) cykloalkyl s 5 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou,
3) -NI alkenyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný arylovou skupinou,
3) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
II
3) aryl,nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny
a) atóm halogénu,
b) hydroxyskupina,
c) -N02 alebo -NR2,
d) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
e) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, prí115 padne substituovaná aspoň jednou hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,
f) -COOR, 0 M g) -cnr2, h) -ch2nr2, 0 II i) -ch2nhcr, j ) -CN, k) -cf3, 0 II D -NHCR, m) arylalkoxyskupina s v alkoxylovej časti, 1 až 3 atómami uhlíka n) aryl, o) -nrso2r, p) -OP(O)(ORx)2 alebo q) ~r5 v ďalej uvedenom význame alebo
4) -NH-CO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
O ««
4. Inhibítory proteázy HIV všeobecného vzorca I podlá nároku 3, v ktorých 1 2
R a R tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý je skupina R3 viazaná, 3 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém, ktorý je tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R1 a 2 až 9 atómov uhlíka a prípadne substituovaný niektorou zo skupín
150
4) -NHRl, kde R^ má vyššie uvedený význam v prípade , že r! je A.
4) -O- alebo 1 2
R a R tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R*- 3 až 10-členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém, tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R1 a 2 až 9 atómov uhlíka, pričom tento nasýtený kruhový systém je kondenzovaný s fenylovým kruhom, prípadne substituovaným aspoň jednou zo skupín
4) -NH-CO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
II
4)
- 147 nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jednou zo skupiny
a) R14 vo vyššie uvedenom význame,
b) -CH20R,
c) -(CH2)nNR2, alkyl s 5 až 16 atómami uhlíka, pyridín, -(CH2)nNR-(CH2)n-NR2,
H
-(CH2)n-C-OR, -((CH2)m0)n-R, chinuklidínový zvyšok, substituovaný skupinou R, piperazínalkylbenzyl s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaný aspoň jednou skupinou R alebo morfolínalkylbenzyl s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka,
II
d) -O-C-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, substituovaný aspoň jedným zvyškom amínu alebo kvartérneho amínu, -OP(O)(ORx)2 alebo -0-((CH2)mÔ)n-R,
II
e) -0-C-0-((CH2)mO)n-R alebo
f) alkylfenyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako aj soli týchto zlúčenín, prijateľné z farmaceutického hľadiska.
4) skupinu
R12 kde Y, R9 a n majú vyššie uvedený význam a znamená
4) aryl so 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
a) atóm halogénu,
b) hydroxyskupina,
c) -N02 alebo -NR2,
d) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
e) alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovanú aspoň jednou hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,
f) -COOR,
g) -cnr2
It o
h) -CH2NR2,
i) -CH2NHCR,
j) -CN,
k) -CF3,
II
l) -NHCR,
m) arylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
n) aryl,
o) -NRS02R,
p) -OP(O)(ORx)2 alebo
q) -r5 v ďalej uvedenom význame alebo
4) heterocyklický zvyšok, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, atóm halogénu, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou alebo Boe,
4) 5 až 7-členný uhlíkový kruh alebo 7 až
10-členný bicyklický uhlíkový kruhový systém, pričom uhlíkový kruh je prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupiny
a) R·*·4 vo vyššie uvedenom význame,
b) -CH2OR,
c) -(CH2)nNR2, alkyl s 5 až 16 atómami uhlíka,
- 136 pyridín, -(CH2)nNR-(CH2)n-NR2, O
-(CH2)n-C-0R, -((CH2)m0)n-R, chinuklidínový zvyšok, substituovaný skupinou R, piperazínalkylbenzyl s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaný aspoň jednou skupinou R alebo morfolínalkylbenzyl s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka,
II
d) -O-C-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, substituovaný aspoň jedným zvyškom amínu alebo kvartérneho amínu, -OP(O)(ORX)2 alebo -O-((CH2)m0)n-R,
II
e) -0-C-0-((CH2)mO)n-R alebo
f) alkylfenyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako aj soli týchto zlúčenín, prijateľné z farmaceutického hľadiska, kde
X znamená -OH alebo -NH2,
Z znamená -0, -S alebo -NH,
137 R znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
R a R nezávisle znamenajú
4) kde Y, R9 a n majú vyššie uvedený význam a R12 znamená
4) aryl so 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
a) atóm halogénu,
b) hydroxyskupina,
c) -N02 alebo -NR2,
d) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
e) alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovanú aspoň jednou hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,
f) -COOR,
g) -cnr2
II o
h) -CH2NR2,
II
i) -CH2NHCR,
j) -CN,
k) -CF3,
H
l) -NHCR,
m) arylalkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
n) aryl,
o) -nrso2r,
p) -0P(0)(0Rx)2 alebo
q) -R5 v ďalej uvedenom význame alebo
4) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
4) -NI
S02-alkenyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný arylovou skupinou,
4) -NH-CO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
II
4) 5 až 7-členný uhlíkový kruh alebo 7 až
10-členný bicyklický uhlíkový kruhový systém, pričom uhlíkový kruh je prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupiny
a) r14 vo vyššie uvedenom význame,
b) -CH20R,
c) -(CH2)nNR2, alkyl s 5 až 16 atómami uhlíka, pyridín, -(CH2)nNR-(CH2)n-NR2,
It
-(CH2)n-C-0R, -((CH2)m0)n-R, chinuklidínový zvyšok, substituovaný skupinou R, piperazínalkylbenzyl s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaný aspoň jednou skupinou R alebo morfolínalkylbenzyl s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka,
II
d) -O-C-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, substituovaný aspoň jedným zvyškom amínu alebo kvartérneho amínu, -0P(O)(0Rx)2 alebo -0-((CH2)m0)n-R,
II
e) -0-C-0-((CH2)m0)n-R alebo
125
f) alkylfenyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako aj soli týchto zlúčenín, prijateľné z farmaceutického hľadiska, s výnimkou zlúčenín vzorca II (II) kde
X znamená -OH alebo -NH2,
Z znamená -O, -S alebo -NH,
R znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
4) xviii) -0C-NH-CH2-heterocyklický zvyšok alebo
c) -((CH2)m0)nCH3 alebo -((CH2)m0)nH, kde m a n majú vyššie uvedený význam,
-N(R9)2,
-NR1®R11, kde R19 a R11 majú vyššie uvedený význam alebo
R9 / n
123 kde Y, a n majú vyššie uvedený význam a 1 9
R znamená
4) aryl so 6 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
a) atóm halogénu,
b) hydroxyskupina,
c) -N02 alebo -NR2,
d) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka,
e) alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovanú aspoň jednou hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka,
f) -COOR,
g) -cnr2
H
O
h) -CH2NR2,
119
Ο
II
i) -ch2nhcr,
j) -CN,
k) -CF3,
4) -NI
SC^-alkenyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný arylovou skupinou,
4) -NH-CO-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
II
4) heterocyklický zvyšok, nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, atóm halogénu, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou alebo Boe,
5. Inhibítory proteázy HIV všeobecného vzorca I podľa nároku 3, v ktorých X znamená -OH,
Z znamená -0-,
R a R tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý je viazana skupina R1 3 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém, ktorý je tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R1 a 2 až 9 atómov uhlíka a je prípadne substituovaný skupinou -V-aryl alebo -V-C-aryl alebo
5) -NH-C-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
5) -NH-C-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
5 až 7-členný uhlíkový kruh alebo 7 až 10-členný bicyklický uhlíkový kruhový systém,
5) monocyklický alebo bicyklický heterocyklický zvyšok, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zo skupiny dusík, kyslík a síra a prípadne substituovaný
142 a ďalej prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
a) atóm halogénu,
b) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
c) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
Rx znamená atóm vodíka alebo aryl, „S
R znamena
5) cyklickú skupinu s uhlíkovým kruhom, prípadne susbstituovanú aspoň jedným substituentom zo skupiny atóm halogénu, aminoskupina, hydroxyskupina alebo alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
R a R tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý je viazana skupina R1, 3 až 10-členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém, ktorý je tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R1, 1 až 8 atómov uhlíka s aspoň jedným nesubstituovaným alebo substituovaným heteroatómom
-NV-R1 ,
M kde V chýba alebo znamená skupinu -C-Q- alebo -S02-Q->
R1 znamená skupinu A a to
a) heteroalkyl s alkylovou časťou s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny oxoskupina, atóm
- 14Ó halogénu, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, substituovaný
0 0
II ·>
-C-O-alkylovou alebo -NH-C-alkylovou skupinou vždy s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
b) heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín hydroxyskupina, oxoskupina, atóm halogénu, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou alebo Boe alebo
c) uhlíkový kruh, prípadne substituovaný aspoň jedným atómom halogénu, aminoskupinou, hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka,
Q chýba alebo znamená -0-, -NR- alebo heterocyklický zvyšok, prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
5) monocyklický alebo bicyklický heterocyklický zvyšok, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zo skupiny dusík, kyslík a síra a prípadne substituovaný R^ a ďalej prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
a) atóm halogénu,
UiX
- 13í b) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
c) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka, znamená atóm vodíka alebo aryl, znamená
5) -NHR1, kde R1 má vyššie uvedený význam pre nezávislú
5) -S(0)p-, kde p znamená 0, 1 alebo 2 alebo
5) -NH-C-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
5) monocyklický alebo bicyklický heterocyklický zvyšok, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zo skupiny dusík, kyslík a síra a prípadne substituovaný r5 a ďalej prípadne substituovaný aspoň jednou zo skupín
a) atóm halogénu,
b) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
c) alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka,
Rx znamená atóm vodíka alebo aryl, c
R znamená
5) -S(0)p-, kde p znamená 0, 1 alebo 2 alebo
5) . -NH-C-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
5) cyklickú skupinu s uhlíkovým kruhom, prípadne susbstituovanú aspoň jedným substituentom zo skupiny atóm halogénu, aminoskupina, hydroxyskupina alebo alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo
6. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m, že obsahuje inhibítor proteázy HIV podľa niektorého z nárokov 1 až 5 a farmaceutický nosič.
6) -NH-SO2-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
6) -NH-S02-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
6) -NH-heterocyklická skupina,
R znamená
6) atóm kyslíka alebo
Rx a R môžu spoločne s atómom dusíka, na ktorý je viazaná skupina R1 tvoriť 3 až 10-členný monocyklický alebo bicyklický nasýtený kruhový systém, tvorený atómom dusíka, na ktorý je viazaný symbol R1, 2 až 9 atómov uhlíka, pričom tento nasýtený kruhový systém je kondenzovaný s fenylovým kruhom, prípadne substituovaným aspoň jednou zo skupiny
6) -NH-SO2-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
6) atóm kyslíka alebo
6) -NH-SO2~alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka,
7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že j e určený na použitie pri liečení AIDS, prevencii infekcie HIV, pri liečení infekcie HIV alebo na inhibíciu proteázy HIV.
<
··>
7) -V-aryl alebo
7) -V-aryl alebo
II
7) heterocyklický zvyšok,
7) . heterocyklický zvyšok,
8. Zlúčenina podľa nároku Ί až 5, vyznačuj úca sa t ý m, že je určený na použitie pri liečení AIDS, prevencii infekcie HIV alebo pri liečení infekcie HIV.
8) -V-C-aryl, tl o
kde V znamená -0-, -S- alebo -NH- alebo
8) -V-C-aryl, kde V znamená -0-, -S- alebo -NH- alebo
8) -V-aryl alebo
9) -V-C-aryl,
II
O kde V má vyššie uvedený význam alebo
8) -V-aryl alebo
9) -V-C-aryl, kde V má vyššie uvedený význam alebo
9. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 až 5 na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie AIDS, na prevenciu infekcie HIV alebo na liečenie infekcie HIV.
SK1363-95A 1993-05-07 1994-04-26 Hiv protease inhibitors and pharmaceutical composition containing them SK136395A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/059,038 US5413999A (en) 1991-11-08 1993-05-07 HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
PCT/US1994/004621 WO1994026717A1 (en) 1993-05-07 1994-04-26 Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK136395A3 true SK136395A3 (en) 1996-06-05

Family

ID=22020419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1363-95A SK136395A3 (en) 1993-05-07 1994-04-26 Hiv protease inhibitors and pharmaceutical composition containing them

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5413999A (sk)
EP (1) EP0696277A1 (sk)
JP (1) JPH08509980A (sk)
CN (2) CN1126469A (sk)
AU (1) AU676563B2 (sk)
BG (1) BG100114A (sk)
BR (1) BR9406576A (sk)
CA (1) CA2161334A1 (sk)
CZ (1) CZ290095A3 (sk)
FI (1) FI955315A (sk)
HR (1) HRP940286A2 (sk)
HU (1) HUT73135A (sk)
IL (1) IL109503A0 (sk)
MX (1) MX9403380A (sk)
NO (1) NO954427L (sk)
PL (1) PL311635A1 (sk)
SK (1) SK136395A3 (sk)
TW (1) TW256830B (sk)
WO (1) WO1994026717A1 (sk)
ZA (1) ZA943104B (sk)

Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5717097A (en) * 1991-11-08 1998-02-10 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
PT810209E (pt) 1992-08-25 2002-09-30 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas de alfa- e beta-aminoacidos uteis como inibidores de protease retroviral
IL111584A0 (en) * 1993-11-18 1995-01-24 Merck & Co Inc Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them
AU692509B2 (en) * 1993-12-15 1998-06-11 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors
TW472047B (en) * 1994-02-04 2002-01-11 Merck & Co Inc Process for making HIV protease inhibitors
ATE196469T1 (de) * 1994-04-20 2000-10-15 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 2- piperazincarbonsäurederivaten
US5489685A (en) * 1994-05-12 1996-02-06 Merck & Co., Ltd. Method of synthesizing furo[2,3-b]pyridine carboxylic acid esters
US20030207813A1 (en) * 1996-12-09 2003-11-06 G.D. Searle Retroviral protease inhibitor combinations
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US5612217A (en) * 1994-10-25 1997-03-18 Merck & Co., Inc. Streptomyces sp. MA 7074 (ATCC 55605) used for microbial synthesis of HIV protease inhibitors
ES2116029T3 (es) * 1994-11-04 1998-07-01 Yamakawa Chemical Ind Procedimiento para preparar derivados de piperazina opticamente activos e intermedios para prepararlos.
AU4538296A (en) * 1995-01-23 1996-08-14 Lonza A.G. Process for the production of 1,4,5,6-tetrahydropyrazine-2-carboxylic acid amides
US6689761B1 (en) * 1995-02-01 2004-02-10 Merck & Co., Inc. Combination therapy for HIV infection
US5618937A (en) * 1995-03-15 1997-04-08 Merck & Co., Inc. Process to make HIV protease inhibitor from (2S)-4-picolyl-2-piperazine-t-butylcarboxamide
US5605819A (en) * 1995-05-19 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Quantitative conversion of indene to (1S,2R) indene oxide and (1S,2R)-indandiol by combination of haloperoxidase bioconversion and chemical steps
JP3665976B2 (ja) * 1995-06-29 2005-06-29 東レ・ファインケミカル株式会社 光学分割剤およびそれを用いた光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドの製造法
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
GB2307683A (en) * 1995-10-31 1997-06-04 Merck & Co Inc HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
CA2190304A1 (en) * 1995-12-15 1997-06-16 Elazar Rabbani Property effecting and/or property exhibiting compositions for therapeutic and diagnostic uses
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
US5811462A (en) * 1996-05-02 1998-09-22 Merck & Co., Inc. HIV Protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5846978A (en) * 1996-05-02 1998-12-08 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
WO1997040825A1 (en) * 1996-05-02 1997-11-06 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5747540A (en) * 1996-10-21 1998-05-05 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5783709A (en) * 1996-10-31 1998-07-21 Merck & Co., Inc. Stereoselective process for making substituted amino acid derivatives
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6645961B1 (en) * 1997-03-07 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Dry granulation formulation for an HIV protease inhibitor
EP0988042B1 (en) 1997-04-15 2008-01-09 Advanced Viral Research Corp. Combination of product r and an antiviral agent in the therapy of hiv infections
US5981759A (en) * 1997-06-20 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Process for indinavir intermediate
HRP980443A2 (en) * 1997-08-18 1999-10-31 Carl P. Decicco Novel inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
US6180634B1 (en) 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
US6143742A (en) * 1997-12-11 2000-11-07 Fuisz Technologies Ltd Treatment for necrotizing infections
GB2336841A (en) 1998-04-28 1999-11-03 Merck & Co Inc Preparation of cis-(is,2r)-indanediol by the microbial reduction of 1,2-indanedione
US7045519B2 (en) * 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO1999065897A1 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
JP2002518452A (ja) * 1998-06-24 2002-06-25 エモリ ユニバーシティ Ｈｉｖの治療薬物の製造のための他の抗ｈｉｖ薬と組み合わせた３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジンの使用
US6538006B1 (en) * 1998-07-08 2003-03-25 Pharmacia Corporation Retroviral protease inhibitors
GB2341385A (en) 1998-09-14 2000-03-15 Merck & Co Inc Recovery of iodide from chemical process waste water
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
WO2000045844A1 (en) * 1999-02-03 2000-08-10 Franco Lori Use of hydroxyurea and a reverse transcriptase inhibitor to induce autovaccination by autologous hiv
MXPA01012478A (es) * 1999-06-04 2003-10-14 Abbott Lab Formulaciones farmaceuticas mejoradas.
ATE482233T1 (de) * 1999-06-28 2010-10-15 Oklahoma Med Res Found Inhibitoren des memapsin 2 und ihre verwendung
US6589962B1 (en) 1999-07-20 2003-07-08 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof
EP1202626A4 (en) * 1999-07-20 2002-10-30 Merck & Co Inc ALPHA HYDROXY GAMMA (CARBOZYCLIC OR HETEROCYCLICALLY SUBSTITUTED) AMINOCARBONYLALKANAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE
NL1012825C2 (nl) * 1999-08-13 2001-02-23 Faculteit Geneeskunde Universi Farmaceuticum voor de behandeling van virale infecties in het bijzonder van het humane immunodeficiency virus (HIV).
DE60036961T2 (de) * 1999-11-24 2008-08-28 Merck & Co., Inc. Gamma-hydroxy-2-(fluoralkylaminocarbonyl)-1-piperazinpentanamide als hiv-proteasehemmer
SI2269591T1 (en) 2000-01-19 2018-08-31 Abbvie Inc. Improved pharmaceutical formulations
US6476034B2 (en) 2000-02-22 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral azaindole derivatives
EP1278541A1 (en) * 2000-04-28 2003-01-29 The Government of The United States of America, as represented by The Department of Health and Human Services Improved immunogenicity using a combination of dna and vaccinia virus vector vaccines
AU2001259817A1 (en) 2000-05-04 2001-11-12 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health Methods of and compounds for inhibiting calpains
US6384244B2 (en) 2000-05-18 2002-05-07 Merck & Co., Inc. Process for preparing cis- aminochromanols
US6482952B2 (en) 2000-06-20 2002-11-19 Merck & Co., Inc. Process for preparing acetonides
US6573262B2 (en) 2000-07-10 2003-06-03 Bristol-Myers Sqibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
US6531617B2 (en) 2000-10-24 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Process for preparing hydroxychomanones and cis-aminochromanols
CN1267446C (zh) 2001-01-22 2006-08-02 默克公司 作为依赖于rna的rna病毒聚合酶的抑制剂的核苷衍生物
US20030207910A1 (en) 2001-02-02 2003-11-06 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US7202092B2 (en) * 2001-07-13 2007-04-10 Roche Diagnostics Operations, Inc. Indinavir derivatives useful in immunoassay
US20030191121A1 (en) * 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
ES2291642T3 (es) * 2002-01-17 2008-03-01 MERCK &amp; CO., INC. Hidroxinaftiridinoncarboxamidas utiles como inhibidores de la integrasa de vih.
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
US20040067216A1 (en) * 2002-02-22 2004-04-08 Karki Shyam B. Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration
WO2004041997A2 (en) * 2002-05-01 2004-05-21 National Institutes Of Health Immunotherapy regimens in hiv-infected patients
SI2767539T1 (sl) 2002-05-16 2017-10-30 Janssen Sciences Ireland Uc Psevdopolimorfne oblike inhibitorja proteaze HIV
US7115652B2 (en) * 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
EP1515944A1 (en) * 2002-06-17 2005-03-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
US8876532B2 (en) 2002-07-31 2014-11-04 Dentsply International Inc. Bone repair putty
US7199240B2 (en) * 2002-12-11 2007-04-03 Merck & Co., Inc. Reductive alkylation of saturated cyclic amines
AU2005254057B2 (en) 2004-06-15 2011-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7772271B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) * 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US8013006B2 (en) * 2004-07-14 2011-09-06 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP2008507518A (ja) * 2004-07-22 2008-03-13 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するためのチエノピリジン
PT1778251E (pt) 2004-07-27 2011-06-29 Gilead Sciences Inc Análogos de fosfonato de compostos inibidores de vih
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
UA87884C2 (uk) * 2004-12-03 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. Безводна кристалічна калієва сіль інгібітора віл-інтегрази
US7598380B2 (en) * 2005-08-03 2009-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Method of preparation of azaindole derivatives
JP2009505979A (ja) * 2005-08-10 2009-02-12 オクラホマ メディカル リサーチ ファンデーション アルツハイマー病の治療に使用するためのトランケート型メマプシン２
WO2007028985A2 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 The Secretary Of State For Defence Adjuvanted vaccine
GB0519871D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Secr Defence Immunogenic agents
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) * 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
WO2008012538A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 The Secretary Of State For Defence Live vaccine strains of francisella
AU2007342367B2 (en) 2007-01-05 2012-12-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
JP5448854B2 (ja) 2007-03-12 2014-03-19 ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション オリゴマー−プロテアーゼ阻害剤複合体
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US20110009411A1 (en) * 2007-06-29 2011-01-13 Gilead Sciences ,Inc. Therapeutic compositions and the use thereof
KR20100040892A (ko) * 2007-06-29 2010-04-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료 조성물 및 그의 용도
GB0718575D0 (en) * 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
WO2009042093A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
GB0720503D0 (en) * 2007-10-22 2007-11-28 Angeletti P Ist Richerche Bio New compound
EP2262538B1 (en) * 2008-03-12 2014-12-10 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugate
TWI432436B (zh) 2008-12-09 2014-04-01 Gilead Sciences Inc 類鐸受體的調節劑
GB0900455D0 (en) 2009-01-13 2009-02-11 Secr Defence Vaccine
GB0901423D0 (en) 2009-01-29 2009-03-11 Secr Defence Treatment
GB0901411D0 (en) 2009-01-29 2009-03-11 Secr Defence Treatment
GB0906234D0 (en) 2009-04-14 2009-05-20 Secr Defence Vaccine
US8497383B2 (en) 2009-05-27 2013-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
WO2010144869A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Nektar Therapeutics Protease inhibitors
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2011106705A2 (en) 2010-02-26 2011-09-01 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Dna-protein vaccination protocols
CN103038245B (zh) 2010-06-04 2015-03-25 百时美施贵宝公司 作为hiv成熟抑制剂的c-3经修饰的桦木酸衍生物
CN102985438B (zh) 2010-06-04 2016-05-18 百时美施贵宝公司 作为hiv成熟抑制剂的经修饰c-3桦木酸衍生物的c-28酰胺
US8450361B2 (en) 2010-08-06 2013-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole and azaindole oxoacetyl piperazinamide derivatives
EP2632895B1 (en) 2010-10-28 2018-10-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
US8912195B2 (en) 2010-12-02 2014-12-16 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amides as HIV attachment inhibitors
SI2670764T1 (sl) 2011-01-31 2016-03-31 Bristol-Myers Squibb Company C-28 amini derivatov c-3 modificirane betulinske kisline inhibitorjev zorenja hiv
MY162186A (en) 2011-01-31 2017-05-31 Viiv Healthcare Uk (No 4) Ltd C-17 and c-3 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
ES2636312T3 (es) 2011-04-12 2017-10-05 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados de tioamida, amidoxima y amidrazona como inhibidores de la fijación del VIH
US8835454B2 (en) 2011-08-29 2014-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Fused bicyclic diamine derivatives as HIV attachment inhibitors
US8664213B2 (en) 2011-08-29 2014-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Spiro bicyclic diamine derivatives as HIV attachment inhibitors
CN103814042B (zh) 2011-09-21 2015-08-19 百时美施贵宝公司 具有抗病毒活性的桦木酸衍生物
WO2013059928A1 (en) 2011-10-26 2013-05-02 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
US8906889B2 (en) 2012-02-15 2014-12-09 Bristol-Myers Squibb Company C-3 cycloalkenyl triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
WO2013138436A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Cyclolic hydrazine derivatives as hiv attachment inhibitors
US8889854B2 (en) 2012-05-07 2014-11-18 Bristol-Myers Squibb Company C-17 bicyclic amines of triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
WO2014025852A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic alkene derivatives as hiv attachment inhibitors
ES2616492T3 (es) 2012-08-09 2017-06-13 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados de piperidina amida como inhibidores de la fijación del VIH
WO2014043019A1 (en) 2012-09-11 2014-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
AU2014215468B2 (en) 2013-02-06 2017-05-18 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited C-19 modified triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
JP6186012B2 (ja) 2013-02-25 2017-08-23 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ−３アルキルおよびアルケニル修飾ベツリン酸誘導体
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
US9737545B2 (en) 2013-12-19 2017-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
US9834526B2 (en) 2013-12-19 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
DE102014202609B4 (de) 2014-02-13 2020-06-04 tooz technologies GmbH Aminkatalysierte Thiolhärtung von Epoxidharzen
US9994587B2 (en) 2014-03-06 2018-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
EP3116862B1 (en) 2014-03-10 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
EP3750910A1 (en) 2014-04-11 2020-12-16 VIIV Healthcare UK(No.4) Limited Triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
US9920090B2 (en) 2014-06-19 2018-03-20 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Betulinic acid derivatives with HIV maturation inhibitory activity
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
EP3166607B1 (en) 2014-07-11 2022-08-31 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
WO2016069955A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
WO2016077569A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Bristol-Myers Squibb Company C17-aryl substituted betulinic acid analogs
EP3218387A1 (en) 2014-11-14 2017-09-20 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Oxolupene derivatives
AU2016248235A1 (en) 2015-04-14 2017-10-19 Viiv Healthcare Uk (No 4) Limited Crystalline forms of modified triterpenoid hydrochloride salts with HIV maturation inhibitor activity
ES2959642T3 (es) 2015-05-13 2024-02-27 The Us Secretary Of The Department Of Health And Human Services Metodos y composiciones para inducir una respuesta inmunitaria mediante construcciones con elementos conservados
EP3349757A1 (en) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv
AR107512A1 (es) 2016-02-04 2018-05-09 VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD Triterpenoides modificados en c-3 y c-17 como inhibidores del vih-1
US10239847B1 (en) 2016-03-03 2019-03-26 Cellactin Method for 2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid for cellular glutathione
CN108324716A (zh) * 2018-04-18 2018-07-27 日照市普达医药科技有限公司 一种含有茚地那韦的抗hiv药物及制备方法
WO2024011033A1 (en) 2022-07-07 2024-01-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Immunogens and methods for inducing an immune response

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198509A (en) * 1978-10-30 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds
DE3134933A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung"
US4661473A (en) * 1984-03-27 1987-04-28 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing peptide isosteres
EP0486478A3 (en) * 1984-08-06 1992-08-12 The Upjohn Company Renin-inhibiting peptides
CA1290097C (en) * 1985-07-24 1991-10-01 Merck & Co., Inc. Peptide enzyme inhibitors
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
DK414389A (da) * 1988-08-24 1990-02-26 Merck & Co Inc Farmaceutisk praeparat indeholdende et aminosyrederivat med renin-inhibitorisk virkning
CA2010531A1 (en) * 1989-03-06 1990-09-06 Werner Neidhart Amino acid derivatives
US5063208A (en) * 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
IE902446A1 (en) * 1989-07-26 1991-02-13 Abbott Lab Peptidyl aminodiol renin inhibitors
IE902944A1 (en) * 1989-09-05 1991-03-13 Abbott Lab Peptidyl difluorodiol renin inhibitors
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
EP0487270A3 (en) * 1990-11-19 1992-11-25 Merck & Co. Inc. Hiv protease inhibitors having polyether substituents
IE913840A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
EP0492136A3 (en) * 1990-12-20 1993-05-26 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors derived from 3-chloro-2-chloromethyl-1-propene
AU1531092A (en) * 1991-02-22 1992-09-15 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Substituted alpha-aminoaldehydes and derivatives
US5430041A (en) * 1991-05-10 1995-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives having antiviral activity
US5192764A (en) * 1991-05-30 1993-03-09 Research Foundation Of State Of N.Y. Pyrazinone n-oxide nucleosides and analogs thereof
US5169952A (en) * 1991-07-02 1992-12-08 Merck & Co., Inc. Stereoselective production of hydroxyamide compounds from chiral α-amino epoxides
JPH05208947A (ja) * 1991-08-16 1993-08-20 Merck & Co Inc Ｎ末端にポリエーテル置換基を有するｈｉｖプロテアーゼ抑制剤
WO1993008184A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
ATE163926T1 (de) * 1991-11-08 1998-03-15 Merck & Co Inc Hiv-protease-inhibitoren verwendbar in der aids- behandlung
CA2091151A1 (en) * 1992-03-13 1993-09-14 Kwan Y. Hui Retroviral protease inhibitors
ES2095032T3 (es) * 1992-04-01 1997-02-01 Searle & Co Derivados 2- y 3-amino y azido de 1,5-iminoazucares como compuestos antivirales.
GB2270914A (en) 1992-09-14 1994-03-30 Merck & Co Inc HIV protease inhibitor compounds
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HRP940286A2 (en) 1996-08-31
JPH08509980A (ja) 1996-10-22
BG100114A (bg) 1996-04-30
US5668132A (en) 1997-09-16
CZ290095A3 (en) 1996-05-15
PL311635A1 (en) 1996-03-04
BR9406576A (pt) 1996-01-30
AU676563B2 (en) 1997-03-13
IL109503A0 (en) 1994-08-26
HUT73135A (en) 1996-06-28
FI955315A0 (fi) 1995-11-06
CA2161334A1 (en) 1994-11-24
NO954427L (no) 1996-01-08
HU9503170D0 (en) 1996-01-29
FI955315A (fi) 1995-11-06
US5527799A (en) 1996-06-18
CN1176250A (zh) 1998-03-18
CN1126469A (zh) 1996-07-10
TW256830B (sk) 1995-09-11
US5413999A (en) 1995-05-09
EP0696277A1 (en) 1996-02-14
NO954427D0 (no) 1995-11-06
MX9403380A (es) 1995-01-31
ZA943104B (en) 1995-11-06
WO1994026717A1 (en) 1994-11-24
AU6669294A (en) 1994-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK136395A3 (en) Hiv protease inhibitors and pharmaceutical composition containing them
AU685772B2 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
EP0541168B1 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
EP0766674B1 (en) New hiv protease inhibitors
CA2178760C (en) Hiv protease inhibitors
WO1994026749A1 (en) Hiv protease inhibitors
US5747540A (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
AU711713B2 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
GB2288801A (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids