CZ290095A3 - Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ290095A3
CZ290095A3 CZ952900A CZ290095A CZ290095A3 CZ 290095 A3 CZ290095 A3 CZ 290095A3 CZ 952900 A CZ952900 A CZ 952900A CZ 290095 A CZ290095 A CZ 290095A CZ 290095 A3 CZ290095 A3 CZ 290095A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
substituted
hydroxy
group
Prior art date
Application number
CZ952900A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph P Vacca
Bruce D Dorsey
James P Guare
M Katharine Holloway
Randall W Hungate
Rhonda B Levin
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of CZ290095A3 publication Critical patent/CZ290095A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká inhibitorů HIV proteázy, jejich farmaceuticky použitelných solí a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují. Uvedené sloučeniny jsou vhodné k léčení infekce virem HIV, k prevenci této infekce a k léčení již vzniklého syndromu AIDS.
Dosavadní stav techniky
Retrovirus, označovaný jako virus lidské imunodeficience HIV je původcem komplexního onemocnění, při němž dochází k postupné destrukci imunitního systému a k degeneraci centrálního i periferního nervového systému, tento syndrom se označuje AIDS. Tento virus byl dříve označován také jako LAV, HTLV-III nebo ARV. Společnou vlastností replikace retroviru je rozsáhlé posttranslační zpracování prekursorových polyproteinů proteázou, pro niž je kódem virus, čímž vznikají úplné bílkoviny viru, nezbytné pro životaschopnost a funkci viru. V případě, že se podaří dosáhnout inhibice tohoto zpracování, lze dosáhnout prevence produkce normálního infekčního viru. Například v publikaci Kohl N. E. a další, Proč. Nati. Acad. Sci, 85, 4686, 1988 se prokazuje, že při genetické inaktivaci proteázy, pro niž je kódem HIV, dochází k produkci nezralých a neinfekčních částic viru. Tyto výsledky prokazují, že inhibice proteázy HIV by mohla být účinnou metodou při léčení AIDS a při léčení nebo prevenci infekce HIV.
Nukleotidová sekvence HIV prokazuje přítomnost genu pol v otevřeném čtecím rámci, jak bylo popsáno v publikaci
Ratner L. a další, Nátuře, 313, 277, 1985. Homologie řetězce aminokyselin prokazuje, že sekvence genu pol je kódem pro reverzní transkriptázu, endonukleázu a proteázu HIV, jak bylo popsáno v publikacích Toh H. a další, EMBO J. 4, 1267, 1985, Power M. D. a další, Science, 231, 1567, 1986, Pearl L. H. a další, Nátuře, 329, 351, 1987. Dále uvedené látky, které představují podstatu vynálezu, jsou inhibitory proteázy HIV.
V průběhu přihlášky budou použity následující zkratky:
ochranné skupiny
BOC (Boc)
CBZ (Cbz)
TBS (TBDMS) aktivační skupiny
HBT, HOBT, HOBt vazné činidlo
BOP činidlo
BOP-C1
EDC •i.
jiné látky (BOC)2O (BOC2O) n-Bu4N+F“ nBuLi (n-Buli)
DMF
Et3N
EtOAc terč.butyloxykarbonyl benzyloxykarbonyl terč.butyldimethylsilyl
1-hydroxybenzotriazolhydrát benzotriazol-l-yloxytris-(dimfchylamino)fosfoniumhexafluorfosfát bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinchlorid
1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid di-terc.butyldikarbonát tetrabutylamoniumfluorid n-butyllithium dimethylformamid triethylamin ethylacetát
TFA
DMAP
DME
LDA
THF kyselina trifluoroctové dimethylaminopyridin dimethoxyethan lithiumdiisopropylamid tetrahydrofuran aminokyseliny
Ile
Val
L-isoleucin L-valin.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří inhibitory proteázy HIV, jejichž struktura bude dále uvedena. Tyto látky je možno použít k inhibici proteázy HIV a tím i k prevenci infekce HIV, k léčení již vzniklé infekce HIV a k léčení syndromu AIDS ve formě volných látek nebo farmaceuticky přijatelných solí nebo jako složek farmaceutických prostředků, které rovněž tvoří součást podstaty vynálezu a mohou obsahovat inhibitory proteázy HIV podle vynálezu, jejich farmaceuticky přijatelné soli a popřípadě další látky, například další protivirové látky, imunomodulátory, antibiotika nebo vakciny.
Podstatu vynálezu tedy tvoří inhibitory proteázy HIV obecného vzorce I
kde
X znamená -OH nebo -NHg,
Z znamená -0, -S nebo -NH,
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
12R a R nezávisle znamenají
1) vodík,
2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
a) atom halogenu,
b) hydroxyskupina,
c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
d) aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, hydroxyskupina nebo aryl,
e) -W-aryl nebo -W-benzyl, kde W znamená -0-, -S-, nebo -NH-,
f) 5 až 7-člennou cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny
i) atom halogenu, ii) hydroxyskupina, iii) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo iv) aryl,
g) heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, atom halogenu, alkoxyskupina nebo alkyl vždy o 1 až č atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou,
-C-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové
O tt části, -NH-C-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo Boc,
II
h) -NH-C-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
i) -NH-C-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části
j) -NH-SO2-alkyl o 1 , až 3 atomech uhlíku v alkylové
části,
k) -nr2,
1) -COOR nebo
m) -((CH2)m0)nR kde m znamená 2 až 5 a n znamená 0,
1, 2 nebo 3m nebo
aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním
substituentem ze skupiny
a) atom halogenu,
b) hydroxyskupina,
c) -NOg nebo -NR2,
d) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
e) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, nesubstituova ná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,
f) -COOR,
g) -cnr2,
h) -CH2NR2, ó
i) -CH2NHCR,
j) -CN,
k) -CF3,
l) -NHCR,
m) arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxy lové části,
n) aryl,
o) -nrso2r.
p) -0P(0)(OR )9 nebo
q) -R v dále uvedeném významu nebo
4) heterocyklický zbytek, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, nebo Boc,
5) cyklickou skupinu s uhlíkovým kruhem, popřípadě substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, aminoskupina, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
R a R tvoří společně s atomem dusíku, na nejz je vazana skupina R1 monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém o 3 až 10 atomech v kruhu, který je tvořen atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R a 2 až 9 atomy uhlíku, systém je nesubstituovaný nebo je substituován
1) hydroxyskupinou,
2) alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovaným nebo substituovaným alespoň jedním substituentem ze skupiny
a) atom halogenu,
b) hydroxyskupina,
c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
d) aryl,
e) 5 až 7-členný cykloalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
i) atom halogenu, ii) hydroxyskupina, iii) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo iv) aryl,
f) heterocyklický zbytek nebo
g) -nr2,
3) alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, tt
4) -NH-CO-alkylovou skupinou 1 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, tt
5) -NH-C-alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
6) -NH-SOg-alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,
7) heterocyklickým zbytkem,
8) -W-arylovým zbytkem nebo
9) -W-C-arylovým zbytkem, tl o
kde W má svrchu uvedený význam, nebo „ „ „ . ,
R a R tvoří spolecne s atomem dusíku, na nejz je vazana skupina R1 monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém o 3 až 10 atomech, tvořený atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R , 1 až 8 atomů uhlíku a alespoň jedním nesubstituovaným nebo substituovaným heteroatomem ze skupiny
1) -N8
kde O
It
V chybí nebo znamená -C-Q- nebo -SO2~Q-,
R1 má svrchu uvedený význam v případě, že tato skupma je nezávislá a nem vazana na R a
Q chybí nebo znamená -0-, -NR- nebo heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,
2) -Níieterocyklický zbytek,
3) -N( alkenylovy zbytek, o 1 az 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylovým zbytkem,
4) -Nt
S02~alkenylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylovým zbytkem,
5) -S(0) -, kde p znamená 0, 1 nebo 2, nebo
6) -0- nebo ~ „ , ,
R a R tvoří spolecne s atomem dusíku, na nejz je vazana skupina R1 monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém o 3 až 10 atomech, tvořených atomem dusíku, ne nějž je vázána skupina R^ a 2 až 9 atomů uhlíku, přičemž tento nasycený kruhový systém je kondenzován s fenylovým kruhem, nesubstituovaným nebo substituovaným alespoň jedním substituemtem ze skupiny
1) atom halogenu,
2) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
3) hydroxyskupina,
4) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
5) -NHR1,
- 9 kde R1 má význam, uvedený svrchu pro nezávislou sku1 , , 2 pinu R , která nem spojena se skupinou R nebo
6) -NH-heterocyklická skupina, „3
R znamena
1) -(CH2)r-R4, kde r znamená 0 až 5,
2) alkenyl-R4 o 1 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části nebo , ~ .
3) alkinyl-R o 1 až 4 atomech uhlíku v alkinylové časti, n4
R znamena
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
3) cykloalkyl o 5 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou,
4) aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
a) atom halogenu,
b) hydroxyskupina,
c) -N02 nebo -NR2>
d) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
e) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o lo až 3 atomech uhlíku,
f) -COOR,
g) -CNR2,
h) -CH2NR2, o
i) -CH2NHCR,
j) -CN,
k) -CF3,
l) -NHCR,
m) arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,
n) aryl,
o) -nrso2r,
p) -OP(O)(0Rx)2, nebo
q) -R v dále uvedeném významu nebo
5) monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, nesubstituovaný nebo substituovaný sku5 pinou R a popřípadě ještě alespoň jedním substituen tem ze skupiny
a) atom halogenu,
b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo
c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku nebo aryl, x
R znamena
1) -W-(CH,)m-NR5R?, kde W má svrchu uvedený význam, m znamená 2 až 5 a
Ί
R° a R nezávisle znamenají
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
i) alkoxyskupina o 1 až- 3 atomech uhlíku, ii) -OH, nebo iii) -nr2,
c) stejné nebo různé skupiny, které jsou spolu spojeny za vzniku 5 až 7-členného heterocyklického zbytku, například morfolinového zbytku, obsahujícího až dva další heteroatomy ze skupiny
R 0
I ii
-N-, -0-, —S—, —S— nebo -S02~, přičemž heterocyklický zbytek je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
d) aromatický heterocyklický zbytek, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituenterh ze skupiny
i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo ii) -NR2,
Λ *7 6 7
2) -(CH2) -NR R , kde q znamená 1 až 5 a R a R mají svrchu uvedený význam s tou výjimkou, že mají odlišný význam od atomu vodíku nebo nesubstituovaného alkylového zbytku nebo
3) benzofuryl, indolyl, azacykloalkyi, azabicyklocykloalkyl o 7 až 11 atomech uhlíku v cykloalkylové části nebo benzopiperidinyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,
B chybí nebo znamená skupinu
1) -ch(ch3)2,
2) -CH(CH3)(CH2CH3), nebo
3) fenyl,
12,
J a J nezávisle znamenají
1) -YR9, kde
Y znamená -0- nebo -NH- a
R znamena
a) atom vodíku,
b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo větším počtem sub stituentů ze skupiny
i) -nr2, ii) -OR, iii) -NHS02~alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iv) -NHS02-aryl nebo -NHSO2(dialkylaminoary1),
v) -CH2OR, vi) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, vii) -COR, viii) -CNR2, ix)
x).-NHCr19, kde R^9 znamená
A) -Η,
B) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
C) aryl,
D) heterocyklický zbytek, nebo
Ε) -ΝΗ-, -Ο- nebo -(CH2)n~, kde η znamená 0, 1, 2 nebo 3, skupiny mohou být substituovány skupinami
I) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním arylovým nebo heterocyklickým zbytkem nebo
II) aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklickým zbytkem, xi) -NR3 +A~, kde A~ znamená ion s negativním nábojem, xii) -NR^rH, kde R10 a R11 jsou stejné nebo různé a znamenají přímo spojené alkylové zbytky o 1 až 5 atomech uhlíku za vzniku 5 až 7-členného heterocyklického zbytku, obsahujícího až jeden další heteroatom ze skupiny kyslík, síra, nebo -NR-, xiii) aryl, xiv) xv) xvi)
-CHO,
-0P(O)(0Rx)2, tl
-O-C-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, substituovaný alespo jedním zbytkem aminu nebo kvarterního aminu nebo -O-((CHn) 0) -R nebo 2 m n
2) -<R9)2' xvii)
-OP(O)(ORx)2, o
tt
-OC-R, nebo 0 xviii) -OC-NH-CH2-heterocyklický zbytek nebo -((CH2>m0)nCH3 neb0 kde man mají svrchu uvedený význam,
3) -NrIQrH , kde a mají svrchu uvedený význam,
4)
g kde Y, R a n mají svrchu uvedeny vyznám a
R znamena
1) atom vodíku,
2) aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
R14, kde R znamena
i) atom halogenu,
ii) - •OR, 0 II
iii) -CNR2,
iv) -CH2NR2,
v) -so2nr2,
Vi) -nr2, 0 II
vii) -NRCR,
Viii) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku
ix) fenyl,
x) -?3 ’ R
xi) -N-S02R,
xi i) -OP(O)(OR )9, nebo X 0 tl
xiii) -COR,
b) -alkyl-NR2 s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo
H
c) -O-C-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, substituovaný alespoň jedním zbytkem aminu nebo kvarterního aminu, nebo -OP(O)(OR )5,
3) heterocyklický zbytek, jako zbytek isochromanu, chro manu, isothiochromanu, thiochromanu, benzimidazolu, benzothiopyranu, oxobenzothiopyranu, benzopyranu, benzothiopyranylsulfonu, benzothiopyranylsulfoxidu, přičemž tento kruh nebo kruhy jsou nesubstituované nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem ze skupiny
a) r14 ve svrchu uvedeném významu,
b) -O-alkenyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
c) fenylalkyl s fenylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku,
II
d) -O-C-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, substituovaný alespoň jedním zbytkem aminu nebo kvarterního aminu nebo -OP(O)(OR )5 nebo
-0((XH2)mO)n-R nebo 0
e) -0-C-0-((CH2)mO)n-R nebo
4) 5 až 7-členný uhlíkový kruh nebo 7 až 10-členný bicyklický uhlíkový kruhový systém, jako cyklopentan, cyklohexan, indan, norbornan, naftalen, thiopyran, isothiopyran nebo benzopyran, přičemž uhlíkový kruh je nesubstituován nebo je substituován alespoň jedná, substituentem ze skupiny
a) R^4 ve svrchu uvedeném významu,
b) -CH2OR,
c) -(CH2)n-NR2, alkyl o 5 až 16 atomech uhlíku, pyridin, (CH2)nNR-(CH2)n-NR2, -(CH^-C-OR, ”((CH2)m0)n-R, chinuklidiniový zbytek, substituovaný skupinou R, piperazinalkylbenzyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, substituovaný alespoň jednou skupinou R nebo morfolinalkylbenzyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, fl
d) -O-C-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, substituovaný alespoň jedním zbytkem aminu nebo kvarterního aminu, -OP(O)(OR )_, nebo -O-((CH_) 0) -R, x. o. m n
Q
e) -O-C-O-((CH2) 0) -R nebo
f) alkylfenyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Ve výhodném provedení vynálezu společně tvoří symboly
1 R a R spolu s atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R , monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém o 3 až 10 atomech, tvořených atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R·*· a 2 až 9 atomy uhlíku, přičemž tento systém je nesubstituovaný nebo je substituován substituentem ze skupiny
1) hydroxyskupina,
2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
a) hydroxyskupina,
b) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
c) aryl,
d) 5 až 7-členná cykloalkylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jedním substituentem ze skupiny
i) atom halogenu, ii) hydroxyskupina, iii) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo iv) aryl,
e) heterocyklícký zbytek nebo
f) -nr2,
3) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
4) -NH-CO-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
5) -NH-C-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části;
6) -NH-S02~alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
7) -W-aryl nebo
8) -W-C-aryl, kde W znamená -0-, -S- nebo -NH- nebo
2
R a R tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž je vázán substituent r! monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém o 3 až 10 atomech uhlíku, tvořený atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R1, 1 až 8 atomy uhlíku a alespoň jedním nesubstituovaným nebo substituovaným heteroatomem ze skupiny
1) -NI i
V-R1, θ
II kde V chybí nebo znamená -C-Q- nebo -SOg-Q-,
R1 má význam, uvedený svrchu pro případ, kdy jde o samostatnou skupinu, která není vázána na R ,
Q chybí nebo znamená -0-, -NR- nebo heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,
2) -NI alkenyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylovou skupinou,
3) -S(0) kde p znamená 0, 1 nebo 2, nebo
P
4) -O- nebo
2
R a R tvoří spolecne s atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R1- monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém o 3 až 10 atomech, tvořených atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R1 a 2 až 9 atomy uhlíku, přičemž tento nasycený kruhový systém je kondenzován s fenylovým kruhem, který je nesubstituovaný nebo je substituován alespoň jednou skupinou z dále uvedených skupin
1) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
2) hydroxyskupina,
3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo
4) -NHR1, kde má svrchu uvedený význam pro případ, že běží , 2 o samostatnou skupinu, která není vázáná na R .
Další, ještě výhodnější provedení je omezeno na sloučeniny obecného vzorce I, v nichž
R a R tvoří společně s atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R^ monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém o 3 až 10 atomech, tvořený atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R1 a 2 až 9 atomy uhlíku, přičemž systém je nesubstituovaný nebo je substituován substituenty ze skupiny
1) hydroxyskupina,
2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou ze skupin
a) hydroxyskupina,
b) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
c) aryl,
d) 5 až 7-členný cykloalkylový zbytek, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou ze t skupin
i) atom halogenu, ii) hydroxyskupina, iii) alkoxyskupina nebo iv) aryl,
e) heterocyklický zbytek nebo ;
f) -NR2-, !
3) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
II z y
4) -NH-C-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
I tl
5) -NH-C-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
6) -NH-SO2-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
7) -W-aryl nebo
8) 0 It -W-C-aryl,
kde W znamená -0-, -S- nebo -NH- nebo
- - ~ ,
R a R tvoří spolecne s atomem dusíku, na nejz je vazana skupina R1, monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém, tvořený atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R^, 1 až 8 atomy uhlíku a alespoň jedním nesubstituovaným nebo substituovaným heteroatomem ze skupiny
1) -N0 It kde V chybí nebo znamená -C-Q- nebo -SO^-Q-,
R1 má význam, uvedený svrchu pro případ, že jde o nezávislou skupinu, která není vázána 2 na R a
Q chybí nebo znamená -0-, -NR- nebo heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,
2) -S(0) -, kde p znamená 0, 1 nebo 2 nebo
3) -0-,
R znamená benzyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
a) hydroxyskupina,
b) -N02 nebo -NR2,
c) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
d) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,
e) -CNR ,
It C0
f) -CH2NR2, o
g) -CH2NHCR,
h) -CF3, o
i) -NHC-R,
j) -nrso2r,
k) -0P(0)(0R )9 nebo
l) -R5,
B chybí.
Třetí, nejvýhodnější provedení vynálezu je omezeno na ty látky, v nichž X znamená hydroxyskupinu,
Z znamená -0-,
R a R tvoří společně s atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R^ monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém o 3 až 10 atomech, tvořený atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R^ a 2 až 9 atomy uhlíku, systém je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinami -W-aryl nebo -W-C-aryl nebo tl o
R a R tvoří společně s atomem dusíku, ne nějž je vázána skupina R^ monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém o 3 až 10 atomech, tvořený atomem dusíku, na nějž je vázána skupina r\ 1 až 8 atomy uhlíku a skupinou -N- ,
V-B1 Q
II kde V chybí nebo znamená -C-Q- nebo -S02-Q-, r! má význam, uvedený svrchu pro případ, že jde o nezávislou skupinu, která nem vazana na R~, chybí nebo znamená -0-, -NR- nebo heterocykiíckou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,
R znamená benzyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou 1) hydroxyskupinou, 2) alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovanou alespoň jednou hydroxyskupinou nebo 3) skupinou —O
znamená -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a
J znamena skupinu
Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou dále uvedené sloučeniny A až H a J.
Sloučenina A:
M-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethy1-4(S)-hydroxy -5(2-(3(S)-N*-(terč.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamid.
I
Sloučenina Β.
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indany1)-2(R)-fenyImethy1-4(S)-hydroxy_5_(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N'-(terč.butylkarbamoyl)piperaziý nyl))pentanamid,
Sloušenina C
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)ethoxy) feny Dme thyl) -4(S)-hydroxy-5-( 2-(3( S)-N'-( terč .butylkarb amoyl )-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamid,
Sloučenina D:
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indany1)-2(R)-((4-(2-(4-mo rfo1iny1)e thoxy) fenyl) methyl )-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N -(terč .butylkarbamoyDpiperazinyl) )pentanamid.
Sloučenina E:
OH
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indany1)-2(R)-((4-((2-hydroxy)-ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N'-(terč.butylkarbamoyl)
-(4aS,SaS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamid,
Sloučenina F:
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indany1)-2(R)-((4-((2-hydroxy)e thoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N -(terč .butylkarbamoyD-piperazinyl) )pentanamid.
Sloučenina G:
N-(4(S)-3,4-dihydro-1H-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N'-(terč.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamid.
Sloučenina Η:
N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2(R)-fenyl methyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-karbobenzyl-oxy-2(S) -l-Γ -(terč . butylkarbamoyl)piperazinyl))pentanamid,
Sloučenina J: (L-735 524)
N-( 2(R) -hydroxy-1 (S ) -indanyl) -2(R) -fenylmethyl-4( S) -hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N*-(terč.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentanamid.
Nové sloučeniny podle vynálezu zahrnují například také následujícíc sloučeniny:
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indany1-2(R)-fenyImethy1-4(S)-hydroxy-5-(l-(N'-(terč.butyl)-4(S)-fenoxyprolinamid)yl)pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indany1)-2(R)-fenyImethy1-4(S)-hydroxy-5-(l-(N'-terc.butyl-4(S)-2-naftyloxyprolinamid)yl)pentanamid
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indany1)-2(R)-fenyImethy1-4(S)-hydroxy-5-(1-(Ν'-terč.butyl-4(S)-1-naftyloxyprolinamid)yl)pentanamid
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-amino-5(2-(3(S)-N*-(terč.butylkarbamoy1)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indany1)-2(R)-fenyImethy1-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-fenylpropionyl)-2(S)-N'-(terč.butylkarbamoy1)piperazinyl))pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indany1) -2 (R)-fenylme thy1-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-benzoyl-2(S)-N'-(terč.butylkarbamoy1)piperazinyl))pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4-(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-fenylpropyl)-2(S)-N'-(terč.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indany1)-2(R)-fenyImethy1-4-(S)-amino-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N'-(terč.butylkarbamoyl)piperazinyl ) )pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(l-(N'-(terč.butyl)-4(S)-fenoxyprolinamid)yl)pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indany1)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(N-terč.butyl-4(S)-2-naftyloxyprolinamid)yl)pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indany1)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(N -butyl-4(S)-l-naftyloxyprolinamid)yl)pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indany1)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-amino-5-(2-(3(S)-N -terč.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-fenylprop ionyl) -2(S)-N*-(terč.butylkarbamoyl)piperaziny1))pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)ethoxy)feny1)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-benzoyl-2(S)-N -(terč.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(1,(4-(3-fenylpropyl)-2(S)-N*-(terč.butylkarbamoyl))piperaziny1)pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-amino-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N'-(terč.butylkarbamoy1)piperaziny1)pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(Ν'-(terč.butyl)-4(S)-fenoxy prolinamid)yl)pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(l-(N'-terc.butyl-4(S)-2-naftyloxyprolinamid)yl)pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)e thoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(Ν'-terč.butyl-(S)-1-naftyloxyprolinamid)yl)pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy-ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-amino-5-(2-(3(S)-N'-(terč.butylkarbamoyl) -(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-1 (S) -indany1)-2(R)-((4-((2-hydroxy)e thoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-fenylpropionyl)-2(S)-N'-(terč.butylkarbamoy1)piperaziny1))pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-benzoyl-2(S)-N -(terč.butylkarbamoy1)piperazinyl))pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indany1-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-fenylpropyl)-2(S)-N'-(terč.butylkarbamoyl))piperaziny1)pentanamid,
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)e thoxy)fenyl)methyl)-4(S)-amino-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2 (S)-N'-(terč.butylkarbamoyOpiperazinyl))pentanamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2(R)-fenylmethy1-4(S)-hydroxy-5-(1-(N -(terč.butyl)-4(S)-fenoxyprolinamid)yl)pentanamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2(R)-fenyl methyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(N'-terč.butyl-4(S)-2-naftyloxyprolinamid)yl)pentanamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2(R)-fenylmethy1-4(S)-hydroxy-5-(1-(N'-terč.butyl-4(S)-l-naftyloxyprolinamid)yl)pentanamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2(R)-fenyl methyl-4(S)-amino-5-(2-(3(S)-lf-(terč.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2(R)-fenyl methyl-4 (S) -hyd.roxy-5-( 1-(4-( 3-f eny lpropionyl)-2(S)-N -(terč.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentanamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2(R)-fenyl methyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-benzoyl-2(S)-N -(terč.butylkarbamoyl ) piperaz inyl ))pentanamid,
N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2.dioxobenzothiopyraný1)-2(R)-fenylmethy1-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-(3-fenylpropy1)-2(S)-N -(terč.butylkarbamoyl))piperazinyl)pentanamid nebo (4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-amino-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N -(terč.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentanamid.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat středy asymetrie a mohou se tedy vyskytovat jako racemáty, směsi racemátů a jednotlivé diastereomery nebo enanciomery, přičemž všechny isomerní formy jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu.
V případě, že se jakákoliv skupina, například aryl, 12 heterocyklická skupina nebo některý ze symbolů R, R , R , A~, n, Z a podobně, vyskytuje více než jednou, je její význam při každém výstupu nezávislý na významu téhož symbolu při jeho dalším výskytu. Jsou také přípustné kombinace substituentů a/nebo různých symbolů v případě, že výsledkem těchto kombinací jsou stálé sloučeniny.
Pod pojmem alkyl se rozumí nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem uhlíkových atomů (Me znamená methyl, Et je ethyl, Pr je propyl a Bu je butyl), pod pojmem alkoxyskupina se rozumí alkylová skupina s uvedeným počtem uhlíkových atomů, která je vázána přes kyslíkový můstek a cykloalkyl zahrnuje nasycené kruhové skupiny, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl (Cyh) a cykloheptyl. Pojem alkenyl zahrnuje uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s nejméně jednou meziuhlíkovou dvojnou vazbou, která se může vyskytovat v jakékoliv stálé poloze v průběhu řetězce, může tedy jít o ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl a podobně. Alkinyl znamená uhlovodíkové sku piny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s nejméně jednou me ziuhlíkovou trojnou vazbou, která může být uložena v jakékoliv stálé poloze v průběhu řetězce, může tedy jít o ethinyl, propinyl, butinyl, pentinyl a podobně. Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu a jodu a iontem s negativním nábojem mohou být malé, negativně nabité skupiny, ja ko zbytek chloridu, bromidu, hydroxidu, acetátu, trifluoracetátu, chloristanu, dusičnanu, benzoátu, maleátu, tartrátu, hydrogentartrátu, benzensulfonátu a podobně.
Pojem aryl, tak jak je v průběhu přihlášky užíván, znamená fenyl (Ph) nebo naftyl. Uhlíkový kruh znamená jakýkoliv stabilní 5 až 7-členný uhlíkový kruh nebo 7 až 10-členný bicyklický uhlovodíkový kruhový systém, nasycený ne bo nenasycený.
Heterocyklický zbytek nebo heterocyklická skupina zna mená stálý 5 až 7-členný mono- nebo bicyklický heterocyklic ký kruhový systém nebo stálý 7 až 10-členný bicyklický hete rocyklický systém, v němž kterýkoliv z kruhů může být nasycený nebo nenasycený a který je tvořen atomy uhlíku a 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, atomy dusíku a síry jsou popřípadě oxidovány a atom dusíku je popřípadě kvarternizován, pojem zahrnuje také bicyklické skupiny ve svrchu uvedeném smyslu, v nichž je kterýkoliv z heterocyklických kruhů kondenzován s benzenovým kruhem. Heterocyklický kruh může být vázán kterýmkoliv heteroatomem nebo atomem uhlíku, pokud vzniká stálá výsledná struktura. Příkladem heterocyklických kruhů mohou být piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-osopyrrolidinyl, 2-oxoazepinyl, azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, pyraziny.l, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, chinuklidinyl, isothiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, thiadiazolyl, benzopyranyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl furyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzothienyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinylsulfoxid, thiamorfolinylsulfon a oxadiazolyl.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I (ve formě produktů, rozpustných nebo dispergovatelných ve vodě nebo v oleji) zahrnují běžné netoxické soli nebo také kvarterní amoniové soli, které je možno vytvořit při použití anorganických nebo organických kyselin nebo baží. Z adičních solí s kyselinami je například možno uvést acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, hydrogensulfáty, butyráty, citráty, soli kyseliny kafrové, kafrosulfonáty, cyklopentanpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonáty, laktáty, maleáty, methansulfonáty, 2-naftalensulfonáty, nikotináty, oxaláty, pamoáty, pektináty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartráty, thiokyanáty, tosyláty a undekanoáty. Soli s bázemi zahrnují amonné soli, soli s alkalickými kovy, například soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, například soli vápenaté a hořečnaté, soli s organickými bázemi, například s dicyklohexylaminem, N-methyl-D-glukaminem a soli s aminokyselinami, například s argininem, lysinem a podobně. Skupiny, které obsahují dusík, mohou být také kvartemízovány různými činidly, například nižšími alkylhalogenidy, jako jsou methyl-, ethyl-, propyl- a butylchlorid, -bromid a -jodid, dialkylsulfáty, jako dimethyl-, diethyl- a dibutylsulfát, dále diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako jsou decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchlorid, -bromid a -jodid, aralkylhalogenidy, jako benzylbromid a fenethylbromid a podobně. Dalšími farmaceuticky přijatelnými solemi jsou například ethanoláty sulfátů a sulfáty.
Dále jsou uvedena schémata I až III pro výrobu nových sloučenin podle vynálezu. V tabulkách I a II, které po schématech následují, jsou uvedeny látky, které jsou podle uvedených schémat syntetizovány, avšak schémata ani tabulky nejsou omezeny na uvedené substituenty, které jsou zmíněny pouze jako příklady.
Amidová vazba, užívaná při tvorbě sloučenin podle vynálezu se typicky vytvoří působením karbodiimidu, například dicyklohexylkarbodiimidu nebo l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu. Jiné postupy pro tvorbu amidové nebo peptidové vazby zahrnují syntetické postupy, jako použití chloridu kyseliny, azidu, směsného anhydridu nebo aktivovaného esteru, vynález však nemá být na použití těchto látek omezen. Typicky se užívá vytvoření vazby v roztoku, je však možno užít i syntézu na pevné fázi podle Merrifielda. Typickou praxí je také vazba a opětné odštěpení nejméně jedné ochranné skupiny.
Další informaci o syntéze je možno nalézt v evropském patentovém spisu č. 337 714.
Jeden z možných postupů je uveden ve schématu I. Dihydro-5(S)-(terč.butyldimethylsilyloxymethyl)-3(2H)-furanon vzorce 1 se připraví běžným způsobem z běžně dodávaného dihydro-5(S)-(hydroxymethy1)-2(3H)-furanonu. Po alkylaci této látky na sloučeninu vzorce 2 se ochranná skupina odstraní vodným fluorovodíkem za vzniku sloučeniny 3.
Alkoholová skupina této látky se aktivuje přeměnou na odštěpitelnou skupinu, jako mesylát, tosylát nebo trifluoracetát působením sulfonylchloridu nebo anhydridů sulfonové kyseliny, například trifluormethansulfonové v přítomnosti stericky blokovaného aminu, jako triethylaminu, diethylisopropylaminu nebo 2,6-lutidinu, čímž se získá sloučenina vzorce 4. Oštěpitelná skupina sloučeniny vzorce 4 se nahradí aminem vzorce 5, například N-terc.butyl-(4aS,8aS)-(dekahydroisochinolin)-3(S)-karboxamidem, postup se provádí v rozpouštědle s vysokou teplotou varu, jako DMF nebo xylenu, čímž se získá sloučenina vzorce 6. Trifluormethansulfonyloxyskupinu je možno nahradit aminem při teplotě místnosti v rozpouštědle, například isopropanolu působením N,N-diisopropylethylaminu.
Sloučenina vzorce 6 se hydrolyzuje vodným roztokem hydroxidu lithného nebo sodného a výsledná hydroxykyselina vzorce 7 se převede na chráněnou hydroxykyselinu vzorce 8. Hydroxylovou skupinu je možno chránit běžnou silylovou ochran nou skupinou, jako terč.butyldimethylsilylovou nebo ter.butyldifenylsilylovou skupinou.
Chráněná hydroxykyselina vzorce 8 se pak naváže na ροžadovaný R -amin za vzniku sloučeniny vzorce 9 a silylová ochranná skupina se odstraní fluoridovým iontem, čímž se získá výsledná sloučenina 10.
Δ, xylen
1-T?'CI 2. MeOH
N^NH
CONH
a
Schéma 1 - pokrač.
Vi h2n-r12
EDC/HOBt
Druhý postup, použitelný pro výrobu sloučenin obecného vzorce I je dále znázorněn ve schématu II. V tomto schématu se alkylace sloučeniny vzorce 11 provádí v prvním stupni deprotonací této látky působením n-butyllithia nebo lithiumdiisopropylamidu (LDA) a ve druhém stupni se pak uskuteční adice alkenylhalogenidu, například allylbromidu, čímž se získá výsledný produkt vzorce 12.
Dihydroxylací olefinů vzorce 12 působením oxidu osmičelého a N-methylmorfolin-N-oxidu (NMO) se získá diastereomerní směs diolů vzorce 13. Selektivní mesylací primárního alkoholu vzorce 13 působením methansulfonylchloridu a triethylaminu nebo pyridinu se získá mesylát vzorce 14.
Mesylát vzorce 14 se zahřívá s aminem v alkoholovém rozpouštědle, například methanolu nebo isopropanolu s obsahem přebytku uhličitanu draselného na teplotu varu pod zpětným chladičem, čímž se získá aminoalkohol, například sloučenina vzorce 15. Diastereomery je v tomto stupni možno od sebe oddělit s použitím běžných postupů, které jsou v oboru známy. Oddělení je však možno uskutečnit také až po odstranění acetalu.
Odstranění acetalu ve sloučenině vzorce 15 je možno uskutečnit působením kyseliny v přítomnosti methanolu nebo působením vodného roztoku kyseliny nebo působením IN roztoku kyseliny chlorovodíkové v tetrahydrofuranu, čímž se získá výsledný produkt vzorce 16.
SCHÉMA II
»
Třetí postup pro výrobu sloučenin obecného vzorce I je popsán ve schématu III. Ochranu -NH-skupiny v pyrrolidinovém kruhu sloučeniny vzorce 17 je možno uskutečnit při použití BOC-anhydridu a dimethylaminopyridinu, čímž se získá chráněná sloučenina vzorce 18. Alkylace této sloučeniny se uskuteční v prvním stupni deprotonací této látky působením silné baze, jako lithiumhexamethyldisilamidu (LHMDS) nebo lithiumdiisopropylamidu (LDA) a ve druhém stupni se pak uskuteční adice alkylhalogenidu, například benzylbromidu, čímž se získá sloučenina vzorce 19.
Ochranné skupiny TBS a BOC ve sloučenině vzorce 19 se odstraní působením vodného roztoku fluorovodíku v acetonitrilu za vzniku alkoholu vzorce 20. Mesylací primárního alkoholu vzorce 20 působením methansulfonylchloridu a mimoto triethylaminu nebo pyridinu se získá mesylát vzorce 21, který se pak zahřívá s aminem při teplotě varu pod zpětným chladičem v alkoholovém rozpouštědle, například methanolu nebo isopropanolu s obsahem přebytku uhličitanu draselného, čímž se získá aminopyrrolidinon, například sloučenina vzorce 22. Skupina -NH- v pyrrolidinovém kruhu sloučeniny vzorce 22 se pak znovu chrání skupinou BOC stejně jako svrchu a výsledná sloučenina vzorce 23 se pak hydrolyzuje za otevření kruhu působením baze, například hydroxidu lithného nebo sodného, čímž se získá kyselina vzorce 24. Tato látka se pak naváže na amin vzorce NHgR běžným způsobem a ochranná skupina BOC se odstraní působením plynného chlorovodíku nebo kyseliny trifluoroctové, čímž. se získá požadovaný produkt, například sloučenina vzorce 25.
SCHÉMA III
EUN
HN-f ch3so2o JCk
HN-R1 R2^CONH 'N^AÁ ρΖ^ΌΟΝΗ22 A’ OH
, K2CO3
BQCgO _ . Ε -N
DMAP 'N
í C \IH
Sloučeninu vzorce 26
NH-R12 kde P znamená ochrannou skupinu na atomu dusíku, například -BOC nebo -CBZ je s výhodou možno připravit podle schématu I, s výhodou se užije 5-trifluormethansulfonyloxymethylový analog laktonu vzorce 4, jak je popsáno v příkladu 15 stupeň 1.
Sloučeniny obecného vzorce 27
je možno získat různým způsobem ze sloučeniny vzorce 28
NH-R12 která se získá po odstranění ochranné skupiny na atomu dusíku ve sloučenině 26 při použití známých postupů, jako katalytickou hydrogenaci k odstranění skupiny CBZ nebo působením trimethylsilyltrifluoracetátu a 2,6-lutidinu při teplotě 0 °C v rozpouštědle, jako methylenchloridu za odstranění BOC.
Je například možno sloučeninu 28 alkylovat v poloze 4 sloučeninou vzorce R -X v rozpouštědle, jako DMF v přítomnosti Et^N při teplotě místnosti, jako X se užije chlor, brom nebo jod nebo se vytvoří sulfonamidová skupina zpracováním sloučeniny 28 sulfonylchloridem R^SOgCl za obdobných podmínek. Pro tvorbu amidové skupiny v poloze 4 piperazinylového kruhu lze užít také běžného postupu. Skupina R ve sloučenině R -X nebo
R^SO-Cl je definována u vzorce I pro případ, že jde o mezáz , 2 ~ 1 vislou skupinu, která nem vazana na R az na to, ze R ma odlišný význam od atomu vodíku nebo skupiny s volnou hydroxyskupinou a může jít o aryl, substituovaný hydroxyskupinou.
Sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny například v následujících tabulkách I až IV.
R3
-CH2-Ph
-CH2-Ph
-CH2-Ph
-CH2-Ph
-CH2-Ph
Tabulka I - pokrač.
R3 X
-CH2-Ph -°H
-CH2-Ph
-CH2-Ph -OH
-CH2-Ph -OH
-CH2-Ph -OH
- 45 yTabulka
R3
-CH2-Ph
-CH2-Ph
-CH2-Ph
-CH2-Ph
-CH2-Ph ř
>
Tabulka I - pokrač.
D
R3 X
-CH2-Ph
-OH
-CH2-Ph _nh2
-CH2-Ph -OH
-CH2-Ph -OH
-CH2-Ph NH2
Tabulka I - pokrač.
R3 X D
Tabulka I - pokrač.
D
R3
Tabulka I - pokrač.
R3 X
D
.Tabulka I - pokrač.
R3 χ D
Tabulka I - pokrač.
R3
CONH
OH
NCONH
NCONHCONH
N-
OH
-OH
-OH
Tabulka II - pokrač.
A X
-HN
-HN
CONH'
-NH:
CONH
-OH
Tabulka II - pokrač.
X
-OH
-OH
-OH
-OH
OH
-HNZ,
Tabulka II - pokrač.
Tabulka II - pokrač.
D
OH
OH
-HN
CONH
Tabulka II - pokrač.
A X D
CONH
Tabulka II - pokrač.
A X
-HN
-OH
-HN
CONH
TABULKA III
Ph
A-SO2N^> OH Z
ΧΧλχι
ČONH-- O
A, pokrač.
ch3ch2ch2ch2ch3-
TABULKA IIIA
JSÍ
(CH3)3C-O-
Ph-CH2CH262
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít pro výrobu a sériové zkoušky protivirových sloučenin. Sloučeniny podle vynálezu mohou být například využity při izolaci mutant enzymu, které jsou velmi dobrými látkami pro vyhledávání účinnějších protivirových sloučenin. Mimoto je při použití sloučenin podle vynálezu možno vytvořit nebo stanovit místo vazby dalších protivirových látek na HlV-proteázu, například pomocí kompetitivní inhibice. To znamená, že sloučeniny podl vynálezu jsou budoucí komerční produkty pro uvedený účel.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné při inhibici HlV-proteázy k prevenci nebo k léčení infekce virem lidské imunodeficience, HIV a také k léčení výsledných pathologických stavů, například AIDS. Léčení AIDS nebo prevence nebo léčení infekce HIV zahrnuje také léčení široké škály příznaků a stadií této infekce, jako jsou AIDS, ARC (komplex přidružený k AIDS), a to jak s vyvinutými příznaky, nebo ješ tě bez příznaků, sloučeniny je možno podávat také v případě skutečného nebo potenciálního ohrožení virem HIV. Je například možno tyto látky použít po předpokládaném vystavení působení viru HIV v minulosti, například při transfuzi krve, transplantaci orgánů, výměně tělních tekutin, po pokousání, náhodném poranění injekční jehlou nebo po styku s krví nemoc ného v průběhu chirurgického zákroku.
K uvedeným účelům je možno sloučeniny podle vynálezu podávat perorálně, parenterálně (včetně podkožního, nitrožilního, nitrosvalového nebo intrasternálního podání nebo infuze), inhalací nebo rektálně ve formě prostředků, obsahujících běžné netoxické farmaceutické nosiče a další obvyklé pomocné látky.
Uvedené sloučeniny je tedy možno použít pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení infekce HIV a AIDS.
Nemocným se podávají farmaceutické prostředky, které obsahují farmaceutický nosič a účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Tyto farmaceutické prostředky mohou být určeny pro pe rorální podání ve formě suspenzí nebo tablet, může jít o sprej do nosu, sterilní injekční prostředky, například suspenze ve vodném nebo olejovém prostředí a o čípky.
Při perorálním podání ve formě suspenze je možno tyto farmaceutické prostředky připravit známým způsobem. Pro zahuštění mohou tyto suspenze obsahovat mikrokrystalickou celulózu, jako suspenzní činidlo mohou obsahovat kyselinu alginovou nebo alginát sodný, ke zvýšení viskozity mohou obsa hovat methylcelulosu a mimoto mohou obsahovat známá sladidl a látky pro úpravu chuti. Tablety mohou obsahovat mikrokrys talickou celulózu, hydrogenfosforečnan vápenatý, škrob, ste aran hořečnatý, laktozu a/nebo další pomocné látky , jako pojivá, desintegrační činidla, ředidla a kluzné látky, tak jak jsou v oboru běžně známy.
Při podání do nosu ve formě aerosolu nebo při podání inhalací je možno účinné látky zpracovat na roztoky ve fyziologickém roztoku chloridu sodného při použití benzylalkoholu nebo jiných běžných konzervačních látek, činidel pro zvýšení biologické dostupnosti a vstřebávání, dále mohou tyto prostředky obsahovat fluorované uhlovodíky a/nebo další solubilizační nebo dispergační činidla.
Injekční roztoky nebo suspenze mohou být rovněž zpracovány známým způsobem při použití netoxických, pro parenterální podání přijatelných ředidel nebo rozpouštědel, jako jsou mannitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerův roztok, isotonický roztok chloridu sodného, dále mohou být obsažena dispergační činidla, smáčedla, suspenzní činidla, jako sterilní fixované oleje včetně syntetických mono- nebo diglyceridů a alifatické kyseliny včetně kyseliny olejové.
Při rektálním podání ve formě čípků je možno čípky připravit smísením účinné látky s vhodným nedráždivým základem, jako je kakaové máslo, estery systetických glyceridů nebo polyethylenglykoly, které jsou při běžných teplotách v pevném stavu, avšak zkapalní a/nebo se rozpustí v konečníku a uvolní účinnou látku.
Při léčení nebo prevenci svrchu uvedených stavů se užívají denní dávky 0,02 až 5,0 nebo 10,0 g, přičemž perorální dávky jsou dvakrát až pětkrát vyšší. Například infekce HIV může být účinně léčena podáním 1,0 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti jednou až čtyřikrát denně. Při výhodném způsobu podání se podávají perorálně dávky 100 až 400 mg každých 6 hodin perorálně. Je zřejmé, že specifická úroveň dávek a frekvence jejich podávání se může u každého nemocného měnit a bude záviset na celé řadě faktorů, jako jsou účinnost zvolené použité látky, její metabolická stálost a délka účinku, věk, hmotnost, zdravotní stav a pohlaví nemocného, jeho stravování, způsob a častost podání, rychlost vyměšování, případné použití kombinace účinných látek a závažnost léčeného stavu a celkový stav nemocného.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků s obsahem kombinace sloučenin podle vynálezu s jednou nebo větším počtem dalších účinných látek pro léčení AIDS. Sloučeniny podle vynálezu je možno s úspěchem podávat preventivně i léčebně v kombinaci s protivirovými látkami, imunomodulátory, protiinfekčními látkami nebo vakcínami, například se sloučeninami, které jsou jako příklady uvedeny v následující tabulce C.
T A
Protivirové látky látka
AL-721 rekombinantní lidský interferon beta
Acemannan
Cytovene
Ganciclovir d4T, didehydrodeoxythymidin ddl, dideoxyinosin
EL 10 fosfonomravenčan sodný dideoxycytidin, ddC
BULKA C výrobce
Ethigen (Los Angeles, CA)
Triton Biosciences (Almeda, CA)
Carrington Labs (Irving, TX)
Syntex (Palo Alto,CA)
Syntex (Palo Alto, CA)
Bristol-Myers (New York, NY)
Bristol-Myers (New York, NY)
Elán Corp, PLC (Gainesville, GA)
Astra Pharm, Products, lne (Westborough, MA)
Hoffman-La Roche (Nutley, NJ) indikace
ARC, PGL, HIV positivita, AIDS
AIDS, Kapo.siho sarkom, ARC
ARC (viz také imunomodulátory)
CMV, ohrožující zrak periferní CMV retinitis
AIDS, ARC
AIDS, ARC infekce HIV (viz také imunomodulátory )
CMV retinitis, infekce HIV, jiné infekce CMV
AIDS, ARC
Tabulka C - pokrač.
látka výrobce indikace
Novapren Novaferon Labs.,Inc (Akron, OH) Diapren, lne. (Roseville, MN, distributor) . inhibitor HIV
peptide T, oktapeptidový řetězec Peninsula Labs. (Belmont, CA) AIDS
Zidovudin, AZT Burroughs Wellcome (Rsch. Triangle Park, NC) AIDS pokročilý, ARC, AIDS dětí, Kaposiho sarkom, infekce HIV bez příznaků a méně závažná, neurologické příznaky, kombinační léčba
Ansamycin LM 427 Adria Laboratories ARC (Dublin, OH) Erbamont (Atamford, CT)
dextransulfát ' Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japonsko) AIDS, ARC, HIV positivita bez příznaků
Virazole, Ribavirin Viratek/ICN (Costa Mesa, CA) HIV bez příznaků, LAS, ARC
interferon alfa Burroughs Wellcome (Rsch. Triangle Park, NC) Kaposiho sarkom, HIV v kombinaci s Retrovir
Tabulka C - pokrač.
látka výrobce indikace
Acyclovir Burroughs Wellcome (Rsch. Triangle Park, NC) AIDS, ARC, HIV positivita bez příznaků, komb nace s AZT i-
protilátka, neutralizující pH-labilní alfa-aberantní interferon v imunoadsorpčním sloupci Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD) AIDS, ARC
L-697 661 Merck (Rahway, NJ) AIDS, ARC, HIV positivita bez příznaků, také v kombinaci s AZT
L-696 229 Merck (Rahway, NJ) AIDS, ARC, HIV positivita bez příznaků, také v kombinaci s AZT
Imunomodulátory
AS-1O1 Wyeth-Ayerst Labs. (Philadelphia, PA) AIDS
Bropirimine Upjohn (Kalamazoo, MI) pokročilý AIDS
Acemannan Carrington Labs. Inc. (Irving, TX) AIDS, ARC, viz též protivirov látky
Tabulka C - pokrač.
látka výrobce indikace
CL 246 738 American Cyanamid (Pearl River, NY) Lederle Labs (Wayne, NJ) AIDS, Kaposiho sarkom
EL 10 Elán Corp., PLC (Gainesville, GA) infekce HIV, viz též protivirové látky
interferon gamma Genentech (S. San Francisco, CA) ARC, v kombinaci s TNF (faktor nekrosy nádoru)
faktor, stimulující kolonie granulocytů a makrofágů Genetics Institute (Cambridge, MA) Sandoz (East Hanover, NJ) AIDS
faktor, stimulující kolonie granulocytů a makrofágů Hoeschst-Roussel (Sommerville, NJ) Immunex (Seattle, WA) AIDS
faktor, stimulující kolonie granulocytů a makrofágů Schering-Plough (Madison, NJ) AIDS v kombinaci s AZT
imunostimulační částice jádra HIV Rorer (Ft.Washington, PA) seropositivní HIV
IL-2, interleukin-2 Cetus (Emeryville, CA) AIDS, v kombinac: s AZT
Tabulka C - pokrač.
látka výrobce indikace
IL-2, interleukin-2 Hoffman-La Roche (Nutley, NJ) Immunex AIDS, ARC, HIV, v kombinaci s AZT
lidský imunoglobulin Cutter Biological AIDS dětí, v
pro nitrožilní podání (Berkeley, CA) kombinaci s AZT
IMREG-1 Imreg AIDS, Kaposiho
(New Orleans, LA) sarkom, ARC, PG L
IMREG-2 Imreg AIDS, Kaposiho
(New Orleans, LA) sarkom, ARC, PG L
Imuthiol, diehtyldithiokarbamát Merieux Institute (Miami, FL) AIDS, ARC
interferon alfa-2 Schering Plough (Madison, NJ) Kaposiho sarkom s AZT, AIDS
Methionin-enkephalin TNI Pharmaceutical (Chicago, IL) AIDS, ARC
MTP-PE, muramyltripeptid Ciba-Geigy Corp. (Summit, NJ) Kaposiho sarkom
faktor, stimulující Amgen AIDS, v kombina ci
kolonie granulocytů (Thousand Oaks, CA) s AZT
rCD4, rekombinantní Genentech AIDS, ARC
rozpustný lidský CD4 (S.San Francisco, CA)
rCD4-IgG-hybridy Genentech (S.San Francisco, AIDS, ARC CA)
Tabulka C - pokrač.
látka výrobce indikace
rekombinantní lidský eozpustný CD4 Biogen (Cambridge, MA) AIDS, ARC
interferon alfa 2a Hoffman-La Roche (Nutley, NJ) Kaposiho sarkom AIDS, ARC, v kombinaci s AZT
SK a F106528 rozpustný T4 Smith, Kline a French Laboratories (Philadelphia, PA) infekce HIV
Thymopentin Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ) infekce HIV
faktor nekrosy nádorů TNF Genentech (S.San Francisco, CA) ARC, v kombinac: s interferonem gamma
Antiinfekční látky
Clindomycin s Primaquinem Upjohn (Kalamazoo, MI) PCP
Fluconazole Pfizer (New York, NY) kryptokoková meningitis, kandidiáza
Pastille (Nystatinové pastilky) Squibb Corp. (Princeton, NJ) prevence orální kandidiázy
Tabulka C - pokrač.
látka výrobce indikace
ornidyl Eflornithine Merrell Dow (Cincinnati, OH) PCP
Pentamidine Isethionát (IM a IV) LyphoMed (Rosemont, IL) léčení PCP
Trimethoprim LyphoMed (Rosemont, IL) antibakteriální látka
Trimethoprimsulfát LyphoMed (Rosemont, IL) antibakteriální látka
Piritrexim Burroughs Wellcome (Rsch.Triangle Park, NC) léčení PCP
pentamidinisethionát pro inhalaci Fisons Corporation (Bedford, MA) profylaxe PCP
Spiramycin Rhone-Poulenc Pharmaceuticals (Princeton, NJ) průjem na bázi cryptosporidií
IntraconazoleR51211 Janssen Pharm. (Piscataway, NJ) histoplasmosa, kryptokoková meningitis
Trimetrexate Warner-Lambert PCP
Tabulka C - pokrač.
Jiné látky
látka výrobce indikace
rekombinantní lidský Ortho Pharm.Corp. těžká anemie,
* Erythropoetin (Raritan, NJ) spolu s AZT
* Megestrol Acetát Bristol-Myers (New York, NY) léčení anorexie při AIDS
Celková enterální výživa Norwich Eaton Pharmaceuticals (Norwich, NY) průjem a malabsorpce při AIDS
Je zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě celou řadu dalších kombinací sloučenin podle vynálezu s protivirovými látkami, imunomodulátory, protiinfekčními látkami nebo vakcínami při léčení AIDS vzhledem k tomu, že zásadně je možno sloučeniny podle vynálezu kombinovat s jakýmikoliv účinnými látkami, vhodnými pro léčení AIDS.
Dále budou vysvětleny některé látky, uvedené v tabulce pouze svými čísly: L-697 661 nebo pouze 661 je 3-(/4,7-dichlor-1,3-benzoxazol-2-yl)methyl/amino-5-ethyl-6-methylpyridin-2(lH)-on, L-696 229 je 3-/2-(1,3-benzoxazol-2-yl)ethyl/-5-ethyl-6-methylpyridin-2(lH)-on. Příprava obou těchto látek byla popsána v EP 484 071 a EP 462 800. V prvním z uvedených spisů je rovněž popsán způsob výroby účinných' látek ddC, ddl a AZT.
Výhodnou kombinací je například současné nebo následné podávání inhibitoru HlV-proteázy a nenukleosidového inhibitoru reversní transkriptázy HIV. Případnou třetí složkou v této kombinaci může být nukleosidový inhibitor reversní transkriptázy HIV, například AZT, ddC nebo ddl. Výhodným inhibitorem HlV-proteázy je L-735 524 (sloučenina J). Výhodné nenukleosidové inhibitory reversní transkriptázy HIV zahrnují L-697 561. Tyto kombinace mohou mít synergní účinky na omezení šíření HIV. Výhodnými kombinacemi jsou zejména:
1) L-735 524 s L-697 661 a popřípadě AZT, ssl nebo ddC a
2) L-735 524 a AZT nebo ddl nebo ddC.
Zkouška na inhibici mikrobiální exprese HlV-proteázy
Zkoušky na inhibici reakce proteázy po její expresi v Escherichia coli s peptidovým substrátem (Val-Ser-Gln-Asn-betanaftylAla-Pro-Ile-Val, 0,5 mg/ml při zahájení reakce) byly prováděny v 50 mM pufru s octanem sodným o pH 5,5 při teplotě 30 °C po dobu jedné hodiny. Různé koncentrace inhibitorů v 1,0 mikrolitrů DMSO byly přidávány ke 25 mikrolitrům roztoku peptidu ve vodě. Reakce byla zahájena přidáním 15 mikrolitrů 0,33 nM roztoku proteázy (0,11 ng) v roztok 0,133 M octanu sodného o pH 5,5 s 0,1 % sérového albuminu skotu. Reakce byla zastavena přidáním 160 mikrolitrů 5% kyseliny fosforečné. Reakční produkty byly odděleny pomocí HPLC (VYDAC se širokými póry, 5 cm, C-18 reverzní fáze, gradient acetonitrilu v 0,1% kyselině fosforečné). Rozsah inhibice této reakce byl stanoven z výšky vrcholu pro produkty. HPLC pro nezávisle syntetizované produkty potvrdila složení jednotlivých produktů. Produkty, připravené podle příkladů 1 až 7, měly hodnoty ΙΟ^θ v rozmezí 1 až 100 nM. Hodnoty pro sloučeniny A, B a J byly v rozmezí 0,3 až 6 nM.
Inhibice šíření viru
A. Příprava suspenze buněk MT-4, infikovaných HIV
Buňky MT byly infikovány v den 0 v koncentraci 250 000/ml ředěním 1 : 1000 zásobního roztoku kmene Illb viru HIV-1 (konečné množství 125 pg p24/ml, což je dostatečné pro 1 % infikovaných buněk v den 1 a 25 až 100 % ve dni 4). Buněčný materiál byl infikován a pěstován v prostředí RPMI 1640 , (Whittaker BioProducts), s 10 % inaktivovaného fetálního séra Skotu, 4 mM glutaminu (Gibco Labs) a 1 : 100 penicilinu a streptomycinu (Gibco Labs.).
Směs byla inkubována přes noc při teplotě 37 °C v atmosféře s obsahem 5 % oxidu uhličitého.
B. Působení inhibitorů
Byla připravena řada koncentrací párových kombinací v nanomolární oblasti, jak je uvedeno v tabulce S. Ve dni 1 byly přidány podíly po 125 mikrolitrech inhibitorů ke stejným objemům buněk MT-4, infikovaných HIV (50 000 na jedno vyhloubení) v mikrotitračních plotnách s 96 vyhloubeními. Inkubace trvala 3 dny při teplotě 37 °C v atmosféře s obsahem 5 % oxidu uhličitého.
C. Měření šíření viru
Při použití vícekanálového pipetovacího přístroje byly usazené buňky znovu uvedeny do suspenze a 125 míkrolitrů materiálu bylo přeneseno na další mikrotitraění plotnu. Supernatant pak byl zkoumán na přítomnost antigenu p24 viru HIV.
Koncentrace tohoto antigenů byla měřena imunoenzymatickou zkouškou tak, že podíly antigenů p24 byly přidány do vyhloubení v mikroplotnách, opatřených povlakem monoklonální protilátky, specifické proti antigenů jádra HIV. Pak byly mikroplotny omyty a byla přidána biotinylovaná specifická protilátka proti HIV a pak ještě konjugát streptavidinu a peroxidázy z křenu. Reakcí mezi peroxidem vodíku a tetramethylbenzidinovým substrátem pak vzniká barevná reakce, jejíž intenzita je přímo úměrná koncentraci antigenů p24 viru HIV.
Výpočet stupně synergie
Párové kombinace inhibitorů (tabulka S) způsobují prokazatelně zvýšenou inhibici šíření viru ve srovnání s použitím těchto inhibitorů jednotlivě nebo ve srovnání s pouhým součtem účinků pro každý inhibitor. Bylo například prokázáno, že při použití kombinace 524 a AZT je možno dosáhnout zvýšené inhibice šíření viru ve srovnání s použitím samotné sloučeniny 524 nebo samotného AZT nebo při srovnání se součtem účinků uvedených dvou látek.
Tyto údaje byly zpracovány následujícím způsobem: byly vypočítány poměry frakčních inhibičních koncentrací (FIC) podle publikace Elion a další, J. Biol. Chem., 208,
477, 1954. Minimální součet FIC, který prokazuje maximální synergii, byl prokázán pro různé párové kombinace, jak jsou uvedeny v tabulce S. Tyto výsledky prokazují podstatnou synergii uvedených látek při inhibici šíření viru. Čím nižší je vypočítané číslo, tím vyšší je synergie.
Sloučenina 524 je L-735 524 (sloučenina J). Ostatní sloučeniny jsou také uvedeny svrchu v tabulce C.
Tabulka S
Párové : kombinace maximum synergie
524 + ddl 0,7
524 + AZT 0,7
524 + 661
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indany1)-2(R)-fenyImethy1-4(S) -hydroxy-5-(l-(N*-(terč.butyl)-4(S)-fenoxyprolinamid)yl)pentanamid
Stupeň 1: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-3-fenylpropanamidu
K roztoku 30 ml methylenchloridu s obsahem 750 mg,
5,0 mmol 2(R)-hydroxy-l(S)-aminoindanu a 606 mg, 6,0 mmol triethylaminu, zchlazenému na 0 °C se přidá roztok 843 mg, 5,0 mmol hydrogencinnamoylchloridu v 5 ml methylenchloridu. Po 2 hodinách se reakční směs vlije do dělicí nálevky, obsahující 50 ml methylenchloridu a promyje se 2 x 30 ml 10% roztoku kyseliny citrónové. Organická vrstva se vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá bílá pevná látka.
Stupeň 2: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indan-N,0-isopropylidenyl)-3-fenylpropanamidu
Surový bílý pevný produkt z předchozího stupně se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a přidá se 5 ml dimethoxypropanu a pak ještě 100 mg kyseliny p-toluensulfonové. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, pak se vlije do dělicí nálevky a promyje se 2 x 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší, zfil truje a odpaří, čímž se získá olej, který se chromatografuje na oxidu křemičitém při použití 40% ethylacetátu v hexanu, čímž se získá olej, který po určité době krystalizuje.
Stupeň 3: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indan-N,0-isopropyliděny1)-2(S)-fenyImethylpěnt-4-enamidu
K roztoku 1,03 g, 2,9 mmol produktu z předchozího stup ně ve 20 ml THF, zchlazenému na -78 °C se přidá 1,40 ml,
3,5 mmol 2,5M roztoku n-BuLi. Po 20 minutách se přidá ještě 0,48 g, 3,9 mmol allylbromidu, Reakční směs se míchá ještě 1 hodinu při teplotě -78 °C a pak se přidá 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného k zastavení reakce. Směs se zředí 50 ml vody, extrahuje se 2 x 50 ml ethylacetátu, organická fáze se promyje 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu.
Stupeň 4: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indan-N,0-isopropylidenyl)-2(S)-fenylmethyl-(4(RS),5-dihydroxy)pentanamidu
K roztoku 800 mg, 2,2 mmol produktu z předchozího stup ně ve 40 ml směsi acetonu a vody v poměru 9 : 1 se přidá 0,8 ml, 60% roztoku N-methylmorfolin-N-oxidu ve vodě a pak ještě 4 ml 2,5% roztoku oxidu osmičelého v terč.butylalkoholu Po 18 hodinách se přidá ještě přebytek hydrogensiřičitanu sodného, reakční směs se ještě 2 hodiny míchá a pak se zfiltruje přes vrstvu celitu. Filtrát se zahustí, zředí se 50 ml vody a pak se extrahuje 2 x 50 ml methylenchloridu. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá výsledný produkt ve formě pěny.
Stupeň 5: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indan-N,0-isopropylidenyl)-2(S)-fenylmethy1-4(RS)-hydroxy-5-methansulfonyloxypentanamidu
K roztoku 200 mg, 0,527 mmol produktu z předchozího stupně v 7 ml methylenchloridu, zchlazeného na teplotu 0 °C se přidá 59 mg, 0,58 mmol triethylaminu a pak ještě 66 mg, 0,579 mmol methansulfonylchloridu. Po 4 hodinách se reakční směs zpracovává tak, že se promyje 2 x 50 ml 10% kyseliny citrónové, organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá výsledný monomesylát jako směs alkoholů.
Stupeň 6: Příprava N'-terč.butyl-N-Boc-4(R)-hydroxy-L-prolinamidu
K roztoku 2,00 g, N-Boc-4(R)-hydroxyprolinu ve 20 ml DMF, zchlazenému na 0 °C se přidá 1,987 g EDO, 1,401 g HOBt, 1,09 ml terč.butylaminu a 2,41 ml triethylaminu. Po 18 hodinách se reakční směs zředí 150 ml ethylacetátu, promyje se 10% kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Výsledný roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá výsledný produkt jako bílá pevná látka.
Stupeň 7: Příprava N-terč.butyl-N-Boc-4(S)-fenoxy-L-prolinamidu
K roztoku 0,6 g N^-terc.butyl-N-Boc-4(R)-hydroxy-L-prolinamidu v 5 ml THF se přidá 0,295 g fenolu, 0,824 g trifenylfosfinu a pak ještě po kapkách 0,495 ml diethylazodikarboxylátu. Reakční směs se míchá 24 hodiny při teplotě místnosti, pak se zředí 200 ml ethylacetátu, postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem horečnatým. Odpařením ve vakuu se získá žlutý olej, který se čistí rychlou chromatografii na sloupci 30 ml, k eluci se užije směs hexanu a ethylacetátu 1:1.
Stupeň 8: Příprava N-terc.butyl-4(S)-fenoxy-L-prolinamidtrifluoracetátu
K roztoku 0,596 g produktu z předchozího stupně ve 4 ml methylenchloridu, zchlazenému na 0 °C se přidají 2 ml kyseliny trifluoroctové. Po 30 minutách se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá ještě 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá žlutavý olej.
Stupeň 9: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indan-N,0-isopropyliděny1)-2-(R)-fenylmethy1-4-(S)-hydroxy-5-(l-(N*-(terč.butyl)-4(S)-fenoxyprolinamid)yl)pentanamidu
K roztoku 0,36 g N-terc.butyl-4(S)-fenoxy-L-prolinamidtrifluoracetátu a N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indan-N,O-isopropylideny1)-2(S)-fenylmethy1-4(RS)-hydroxy-5-methansulfonyloxypentandmidu (0,226 g) ve 3 ml isopropanolu se přidá 0,441 g uhličitanu draselného a reakční směs se zahřeje na 80 °C.
Po 18 hodinách se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, zfiltruje přes celit a celit se promyje dalším podílem ethyl acetátu. Výsledný roztok se odpaří, odparek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a roztok se postupně promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledný olej se čistí rychlou chromatografii, čímž se získá výsledný produkt jako směs diastereomerů.
Stupeň 10: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2-(R)-fenylmethyl-4-(S)-hydroxy-5-(l-(N-terc.butyl-4(S)-fenoxyprolinamid)yl)pentanamidu
K roztoku 0,13 g N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indan-N,0-isopropylidenyl)-2-(R)-fenylmethyl-4-(S)-hydroxy-4-(1-(N -(terč.butyl)-4(S)-fenoxyprolinamid)yl)pentanamidu v 5 ml methanolu se přidá 0,070 g kyseliny kafrosulfonové (CSA) při teplotě místnosti. Po 5 hodinách se přidá ještě 0,025 g CSA a reakční směs se míchá celkem 18 hodin. Pak se reakce zastaví přidáním 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a rozpouštědlo se odpaří na objem 4 ml. Vodná vrstva se důkladně extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se pro myje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se výsledný olej čistí rychlou chromatografii, čímž se získá výsledný produkt jako bílá pěna. Tato pěna se rozpustí ve směsi ethylacetátu a hexanů a matečný louh se slije. Zbylý olej se pak suší ve vysokém vakuu, čímž se získá bílá pěna.
Příklad 2
Příprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenyImethy1-4(S) -hydroxy-5-(1-(N -terč.butyl-4(S)-2-naftyloxyprolinamid)yl)pentanamidu
Stupeň 1: Příprava N-terc.butyl-4(S)-2-naftyloxy-L-prolinamidtrifluoracetátu
Postupuje se v podstatě stejným způsobem jako při syntéze produktu z příkladu 1, stupně 6 až 8, avšak místo použitého fenolu se užije 2-naftol, čímž se získá požadovaný výsledný 2-naftyloxyprolinamid.
Stupeň 2: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(1-(Ν'-terč.butyl-4(S)-2-naftyloxyprolinamid)yl)pantanamidu
Výsledný produkt se získá obdobným postupem jako produkt z příkladu 1, stupně 9 a 10, avšak místo trifluoracetátu, použitého ve stupni 9 příkladu 1 se užije N-terc.butyl-4(S)-2-naftyloxy-L-prolinamidtrifluoracetát.
Příklad 3
Příprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenyImethy1-4(S)-hydroxy-5-(l-(N*-terc.butyl-4(S)-1-naftyloxyprolinamid)yl)pentanamid
Stupeň 1: Příprava N-terc.butyl-4(S)-l-naftyloxy-L-prolinamidtrifluoracetátu
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, stupně 6 až 8, avšak místo fenolu, užitého v těchto stupních se užije 1-naftol, čímž se získá požadovaný výsledný 1-naftyloxyprolinamid.
Stupeň 2: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(N-terc.butyl-4(S)-2-naftyloxyprolinamid)yl)pentanamidu
Výslednou látku je možno získat obdobným způsobem jako v příkladu 1, stupně 9 a 10, avšak místo trifluoracetátu, použitého ve stupni 9 příkladu 1 se užije N-terc.butyl-4(S)-1-naftyloxy-L-prolinamidtrifluoracetát.
Příklad 4
Příprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethy1-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N*-(terč.butylkarbámoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamidu
Stupeň 1: Příprava dihydro-5(S)-((terč.butyldifenylsilyl)oxymethyl)-3(R)-fenylmethyl-3(2H)-furanonu
Roztok lithiumdiisopropylamidu (LDA) se získá tak, že se 1,55 ml, 2,5 M roztoku n-BuLi v hexanu přidá k 0,55 ml, 3,9 mmol diisopropylaminu v 10 ml THF při teplotě -78 °C.
Po 30 minutách se přidá roztok 1,38 g, 3,89 mmol dihydro-5(S)-((terč.butyldifenylsilyl)oxymethyl)-3(2H)-pyranonu v 5 ml THF. Po dalších 30 minutách míchání se přidá ještě 0,68 g, 3,9 mmol benzylbromidu a směs se míchá ještě 3 hodiny a pak se reakce zastaví přidáním 10% vodného roztoku kyseliny citrónové. Roztok se pak extrahuje 2 x 50 ml ethylacetátu, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, zfiltruje a odpaří na olej. Tebto produkt se čistí chromatografií na silikagelu při použití 20% ethylacetátu v hexanu, čímž se získá požadovaný výsledný produkt.
Stupeň 2: Příprava dihydro-5(S)-(hydroxymethyl)-3(R)-fenylmethyl-3(2H)-furanonu
K roztoku 5,26 g dihydro-5(S)-((terc.butyldifenylsilyl)oxymethyl)-3(R)-fenylmethyl-3(2H)-furanonu ve 40 ml acetonitrilu se přidá 1,34 ml 49% vodného roztoku fluorovodíku. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs odpaří do sucha a odparek se dělí mezi 50 ml vody a 50 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá výsledný produkt jako špinavě bílá pevná látka s teplotou tání 69 až 72 °C.
Stupeň 3: Příprava dihydro-5(S)-((methansulfonyl)oxymethyl)-3(R)-fenylmethy1-3(2H)-furanonu
K roztoku 2,93 g, 14 mmol produktu z předchozího stupně v methylenchloridu, zchlazenému na 0 °C se přidá 1,98 ml,
15,6 mmol triethylaminu a pak ještě 1,20 ml, 15,6 mmol methansulfonylchloridu. Po 1 hodině při teplotě 0 °C se reakční směs vlije do 10% vodného roztoku kyseliny citrónové, vzniklá směs se promyje 2 x 100 ml ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje 100 ml vody, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá výsledný produkt jako voskovitá hnědá pevná látka.
Stupeň 4: Příprava dihydro-5(S)-(2-(3(S)-N-(terc.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-(dekahydroisochinolin)yl)methyl)-3(R)-fenylmethy1-3(2H)-furanonu
K roztoku 70 mg, 0,25 mmol dihydro-5(S)-((methansulfonyl) oxymethyl)-3(R)-fenylmethyl-3(2H)-furanonu v 10 ml xylenu s obsahem 100 mg uhličitanu draselného se přidá 65 mg, 0,27 mmol N-terc.butyl-(4aS,8aS)-(dekahydroisochinolin)-3(S)84
-karboxamidu a reakční směs se zahřívá na 140 °C. Po 6 hodinách se reakční směs zchladí, vlije se do 30 ml vody, směs se promyje 2 x 30 ml ethylacetátu, organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá odparek, který se chromatografuje při použití směsi ethylacetátu a hexanu 50 : 50, čímž se získá výsledný produkt.
Stupeň 5: Příprava kyseliny 2(R)-fenylmethyl-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-5-(2-(3(S)-N-(terč.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanové
K roztoku 130 mg, 0,305 mmol dihydro-5(S)-(2-(3(S)-N-(terč.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-(dekahydroi sochinolin)yl)methyl)-3(R)-fenylmethyl-3-(2H)-furanonu ve 2 ml DME se přidá 1 ml roztoku hydroxidu lithného. Po 4 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs odpaří do sucha a odparek se třikrát podrobí azeotropní destilaci s toluenem k odstranění vody. Výsledný zbytek se rozpustí v 5 ml DMF a pak se přidá 414 mg, 6,10 mmol imidazolu a 465 mg, 3,05 mmol terc.butyldimethylsilylchloridu. Po dvou dnech při teplotě místnosti se k reakční směsi přidá 1 ml methanolu a po jedné hodině se roztok odpaří do sucha. Odparek se dělí mezi nasycený vodný roztok chloridu amonného a ethylacetát, ethylacetátový roztok se vysuší, zfiltruje a odpaří na olej, který je směsí produktu a výchozího furanonu. Tento materiál se užije v surovém stavu při následující reakci.
Stupeň 6: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy-5-(2-(3(S)-N*-(terč.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)~ -dekahydroisochinolin)yl)pentanamidu
Surový produkt z předchozího stupně 5 se rozpustí ve 3 ml DMF spolu se 47 mg, 0,246 mmol EDO, 33 mg, 0,246 mmol HOBT a 37 mg 2(R)-hydroxy-l(S)-aminoindanu. Pak se pH roztoku upraví triethylaminem na 8,5 až 9,0 a po 18 hodinách se reakční směs odpaří do sucha, odparek se rozpustí v 10% vodném roztoku kyseliny citrónové a vodná vrstva se promyje : ethylacetátem. Pak se organická vrstva vysuší, zfiltruje a odpaří a výsledný olej se čhromatografujé na silikagelu při použití 30% ethylacetátu v hexanu, čímž se získá výsledný produkt.
Stupeň 7: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N-(terč.butyIkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)-yl)pentanamidu
Produkt ze stupně 6 svrchu se rozpustí v 1 ml THF a přidá se 1 ml IM roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v THF.
Po 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zředí 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se vysuší, zfiltruje a odpaří na pěnu. Výsledný materiál se čhromatografujé preparativní chromatografií na tenké vrstvě 0,5 mm při použití 5% methanolu v chloroformu a výsledný produkt se izoluje obvyklým způsobem jako pevná látka s teplotou tání 105 až 107 °C.
Příklad 5
Příprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S) -amino-5-(2-(3(S)-N'-(terč.butyIkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamidu
Stupeň 1: Příprava 5(S)-((terč.butyldimethylsilyloxy)methyl) -3(R)-fenyImethyl-N-B0C-2-pyrrolidinonu
Roztok 400 mg, 1,26 mmol 5(S)-((terč.butyldimethylsilyloxy )methyl ) -N-B0C-2-pyrrolidinonu ve 2 ml THF se přidá k ÍM roztoku 1,3 ml lithiumhexamethyldisilazidu v 5 ml THF, předem zchlazenému na -78 °C. Po 45 minutách se přidá ještě 0,15 ml, 1,3 mmol benzylbromidu a v míchání se pokračuje. Po 5 hodinách se reakční směs vlije do dělicí nálevky, obsahující 30 ml 10% vodného roztoku kyseliny citrónové. Vodná vrst va se extrahuje 2 x 30 ml ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší, zfiltruje a odpaří na olej, který se chromatografuje na silikagelu při použití 20% ethylacetátu v hexanu, čímž se získá výsledný produkt ve formě oleje.
Stupeň 2: Příprava 5(S)-hydroxymethyl-3(R)-fenylmethyl-2-pyrrolidinonu
K roztoku 130 mg, 0,34 mmol 5(S)-((terč.butyldimethylsilyloxy) methyl)-3(R)-fenyImethy1-N-BOC-2-pyrrolidinonu v 5 ml acetonitrilu se přidá 0,1 ml 48% roztoku fluorovodíku ve vodě. Po 3 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs odpaří do sucha a zředí 30 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje 2 x 30 ml ethylacetátu, extrakt se vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá surový produkt.
Stupeň 3: Příprava 5(S)-(methansulfonyloxy)methyl-3(R)-fenyImethy1-2-pyrrol idinonu
K roztoku surového produktu ze stupně 2 v 5 ml methylen chloridu, zchlazenému na 0 °C se přidá 42 mg, 0,41 mmol triethylaminu a 47 mg, 0,41 mmol methansulfonylchloridu. Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu místnosti a pak se míchá ještě 18 hodin, načež se zředí 30 ml methylenchloridu, promyje se 30 ml 10% roztoku kyseliny citrónové, vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá výsledný produkt ve formě oleje.
Stupeň 4: Příprava 5(S)-(2-(3(S)-N-(terč.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-(dekahydroisochinolin)yl)methyl)-3(R)-fenyImethy1-2-pyrrolidinonu
K roztoku 380 mg, 1,34 mmol produktu z předchozího stupně ve 20 ml isopropanolu se přidá 350 mg uhličitanu draselného a 360 mg N-terc.butyl-(4aS,8aS)-(dekahydroisochinolin)-3(S)-karboxamidu a reakční směs se zahřívá na 85 °C.
Po 18 hodinách se směs zchladí, zfiltruje přes celit, odpaří do sucha a odparek se rozpustí ve vodě, roztok se extrahuje 2 x 50 ml ethylacetátu. Organický extrakt se vysuší, zfiltruje, odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu 50 : 50, čímž se zís ká produkt ve formě oleje.
Stupeň 5: Příprava 5(S)-(2-(3(S)-bT-(terč.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-(dekahydroisochinolin)yl)methyl)-3(R)-fenylmethyl-N-B0C-2-pyrrolidinonu
K roztoku 260 mg, 0,611 mmol produktu ze stupně 4 v ml methylenchloridu se přidá 74 mg, 0,6 mmol dimethylaminopyridinu a 133 mg, 0,61 mmol BOC-anhydridu. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zředí 30 ml methylenchloridu a organický podíl se promyje 30 ml 10% roztoku kyseliny citrónové a 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se, zfiltruje a odpaří na olej. Chromatografií tohoto oleje na silikagelu při použití 40% ethylacetátu v hexanu se získá výsledný produkt.
Stupeň 6: Příprava kyseliny 5-(2-(3(S)-N*-(terč.butylkarbamoyl)-(4aS, 8aS)-dekahydroisochinolin)yl)-4(S)-/(1',1')-(dimethylethoxykarbonyl)amino/-2(R)-fenylmethylpentanové
K roztoku 260 mg, 0,495 mmol produktu ze stupně 5 ve ml dimethoxyethanu se přidá 1,5 ml 1M vodného roztoku hydroxidu lithného (1,5 mmol). Reakční směs se po 2 hodinách odpaří do sucha, odparek se rozpustí v nasyceném vodném roztoku chloridu amonného a vodná fáze se promyje 2 x 50 ml ethylacetátu, extrakt se vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá surová kyselina.
Stupeň 7; Příprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-/(1',1')-(dimethylethoxykarbonyl) amino/-5-(2-(3(S)-Pf-(terč.butylkarbamoyl)-(4aS,
8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamidu
K roztoku 260 mg, 0,49 mmol produktu ze stupně 6 v methylenchloridu se přidá 94 mg, 0,49 mmol EDO, 66 mg, 0,49 mmol HOBT, 73 mg, 0,49 mmol 2(R)-hydroxy-1(S)-aminoindanu a pH reakční směsi se přidáním triethylaminu upraví na 8,5 až 9,0. Po 5 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zředí 50 ml methylenchloridu a organický podíl se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Pak se organická fáze vysuší, zfiltruje a odpaří a odparek se chromatografuje, čímž se získá výsledný produkt ve formě pěny.
Stupeň 8: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethy1-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-Nx-(terc.butylkarbamoy1)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)y1)pentanamidu
K roztoku 180 mg, 0,28 mmol produktu ze stupně 7 v 5 ml methylenchloridu, zchlazenému na 0 °C se přidá 1 ml kyseliny trifluoroctové. Po 4 hodinách se reakční směs odpaří do sucha a odparek se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a roztok se promyje 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá pevný produkt, který se chromatografuje na silikagelu při použití 7% methanolu v methylenchloridu, čímž se získá výsledný produkt s teplotou tání 92 až 95 °C.
Příklad 6
Příprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2-(S)-N'-(terč.butylkarbamoyOpiperazinyl ) )pentanamidu
Postupuje se v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 1, avšak místo N-terc.butyl-3(S)-fenoxy-L-prolinamidu, užitého ve stupni 9 se užije N-terc.butyl-4-CBZ-piperazin-2(S)-karboxamid, čímž se získá výsledný produkt.
Příklad 7
Příprava N-(N-(2-pyridy1)vály1)-2(R)-fenylmethy1-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-(N'-terc.butylkarbamoyl)-(4aS, 8aS) -dekahydroisochinolin)yl)pentanamidu
Postupuje se v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 4, avšak místo 2(R)-hydroxy-l(S)-aminoindanu, užitého ve stupni 6 se užije N-2-pyridylvalin, čímž se získá požadovaný výsledný produkt.
Příklad 8
Příprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indany1)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(2(S)-(N -terč.buty1-3-fenylpropionamid)amino)pentanamidu
Postupuje se v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 1, avšak místo N'-terč.butyl-4(S)-fenoxy-L-prolinamidu, užitého ve stupni 9 se užije N-terc.butyIfenylalaninamid, čímž se získá výsledný produkt.
Příklad 9
Příprava N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-Nz-(terc.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamidu
Stupeň 1: Příprava N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-benzothiopyranyl)-2(R)-fenyImethy1-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-terč.butylkarboxamido)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamidu
Postupuje se v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 4, avšak místo 2(R)-hydroxy-1(S)-aminoindanu použitého ve stupni 6 se užije 4(S)-amino-3,4-dihydro-lH-benzothiopyran, čímž se získá výsledný produkt.
Stupeň 2: Příprava N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzothiopyranyl )-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-terc.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamidu
Produkt ze stupně 1 se rozpustí ve směsi methanolu a vody v poměru 1:1. Přidá se 10 ekvivalentů Oxone a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se reakční směs odpaří do sucha, přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá výsledný produkt.
Příklad 10
Příprava N-(4(S)-3,4-dihydro-1H-2,2-dioxobenzothiopyrany1)-2(R)-fenyImethy1-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N'-(terč.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentanamidu
Stupeň 1: Příprava dihydro-5(S)-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N*-(terč.butylkarbamoy1)piperaziny1)methyl)-3(R)-fenylmethyl-3(2H)-furanonu
Postupuje se v podstatě stejným způsobem jako ve stupni příkladu 4, avšak místo N -terč.butyl-(4aS,8aS)-(dekahydroisochinolin)-3(S)-karboxamidu, užitého ve stupni 4 se užije
4-karbobenzyloxy-2(S)-N*-(terč.butylkarbamoyl)piperazin, čímž se získá výsledný produkt.
Stupeň 2: Příprava kyseliny 2(R)-fenylmethyl-4(S)-(terc.butyldimethylsilyloxy)-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S) -Ν'-ί terč.butylkarbamoy1)piperaziny1))pantanové
Postupuje se v podstatě stejným způsobem jako ve stupni 5, příkladu 4, avšak místo dihydro-5 (S)-( 2-( 3( S) -N'-(terč . butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-(dekahydroisochinolin)yl)methyl)-3(R)-fenylmethyl-3(2H)-furanonu se užije dihydro-5(S)-(1(4-karbobenzyloxy-2(S)-N'-(terč.butylkarbamoyl)piperazinyl)methyl)-3(R)-fenylmethyl-3(2H)-furanon, čímž se získá požadovaný výsledný produkt.
Stupeň 3: Příprava N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-benzothiopyranyl)-2(R)-fenylmethy1-4(S) - (terč.butyldimethylsilyloxy) -5-(1-(4-karbobenzyloxy-3(S)-N -(terč.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentanamidu
Surový produkt z předchozího stupně se rozpustí ve 3 ml
DMF spolu s jedním ekvivalentem EDO, jedním ekvivalentem HOBT a jedním ekvivalentem 4(S)-amino-3,4-dihydro-lH-benzothiopyranu. Roztok se upraví na pH 8,5 až 9,0 triethylaminu a po 18 hodinách se zpracuje tak, že se odpaří do sucha, odparek se rozpustí v 10% vodném roztoku kyseliny citrónové a vodná vrstva se promyje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší, zfiltruje a odpaří a výsledný odparek se chromatografuje, čímž se získá výsledný produkt.
Stupeň 4: Příprava N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-benzothiopyranyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy)-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-(terč.butylkarbamoyl)piperaziny1))pentanamidu
Produkt ze stupně 3 se rozpustí v 1 ml THF a přidá se ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v THF. Po 18 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zředí 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, produkt se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový extrakt se vysuší, zfiltruje a odpaří, odparek se chromatografuje, čímž se získá výsledný produkt.
Stupeň 5: Příprava N-(4(S)-3,4-dihydro-lH-2,2-dioxobenzothiopyranyl)-2(R)-fenylmethy1-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N -(terč.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentanamidu
Produkt ze stupně 4 se rozpustí ve směsi methanolu a vody v poměru 1:1. Přidá se 10 ekvivalentů Oxonu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se reakční směs odpaří do sucha, přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem, ethylacetátový extrakt se vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá výsledný produkt.
Příklad 11
Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3-(S)-N'-(terč.buty1karbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamid
Stupeň 1: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-allyloxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S) -terč.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamid
K roztoku N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-hydroxyfenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-terč.butylkarbamoyl )-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamidu v dioxanu se přidá 6 ekvivalentů yllylbromidu a 6 ekvivlaentů uhličitanu česného. Směs se zahřívá na 90 °C. Po ukončení reakce se sraženina odfiltruje, dioxan se odpaří do sucha a odparek se zředí vodou a směs se promyje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá výsledný produkt.
Stupeň 2: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N-(terč.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamid
Produkt z předchozího stupně se rozpustí v methanolu, přidá se 1 ekvivalent kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se zchladí na -78 °C. Pak se směsí nechá probublávat přebytek ozonu tak dlouho, až přetrvává modré zbarvení. Nádoba se propláchne dusíkem k odstranění zbytků ozonu a přidá se přebytek roztoku hydroborátu sodného. Pak se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Methanol se odpaří na rotačním odpařovači a vodný zbytek se promyje ethylacetátem, ethylacetátový roztok se vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá výsledný produkt.
Příklad 12
Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-((2-hydroxy)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-4-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S) -N-(terč.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentanamid
Postupuje se v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 1, avšak užije se N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)~
-((4-hydroxyfenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-(terč.butylkarbamoyl)-pípěrazinyl)pentanamid místo N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-hydroxyfeny1)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-terč.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamidu, čímž se získá požadovaný výsledný produkt.
Příklad 13
Příprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N -(terč.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)y1)pentanamid
K roztoku N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-hydroxyfeny1)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(2-(3(S)-N -(terč.butylkarbamoyl)-(4aS,8aS)-dekahydroisochinolin)yl)pentanamidu v dioxanu se přidá 6 ekvivalentů chlormorfolinu a 6 ekvivalentů uhličitanu česného. Reakční směs se zahřeje na 90 °C. Po ukončení reakce se sraženina odfiltruje, dioxan se odpaří do sucha a odparek se zředí vodou a směs se promyje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá výsledný produkt.
Příklad 14
Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinyl)ethoxy)fenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-karbobenzyloxy-2(S)-N'-(terč.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentanamidu
K roztoku N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-((4-hydroxyfenyl)methyl)-4(S)-hydroxy-5-(1-(4-karbobenzyloxy-2(S)-(terč.butylkarbamoyl)piperazinyl)pentanamidu v dioxanu se přidá 6 ekvivalentů chlorethylmorfolinu a 6 ekvivalentů uhličitanu česného. Reakční směs se zahřeje na 90 °C.
Po ukončení reakce se sraženina odfiltruje, dioxan se odpaří do sucha a odparek se zředí vodou a směs se promyje ethyl acetátem. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a odpaří, čímž se získá výsledný produkt.
Příklad 15
Příprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethy1-4(S) -hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N -(terč.butylkarbamoyl )piperazinyl))pentanamidu
Stupeň 1: Příprava dihydro-5(S)-((trifluoromethansulfonyl)oxymethyl)-3(R)-fenylmethy1-3(2H)-furanonu
K roztoku 18,4 g, 89,2 mmol dihydro-5(S)-(hydroxymethyl) -3(R)-fenylmethyl-3(2H)-furanonu ve 350 ml methylenchloridu, zchlazeného na 0 °C se přidá 13,51 ml, 115,98 mmol 2,6-lutidinu a pak ještě po kapkách 16,51 ml, 98,1 mmol anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové. Po 1,5 hodinách při teplotě 0 °C se reakční směs vlije do směsi 300 ml ledové drti a nasyceného roztoku chloridu sodného a míchá se půl hodiny. Pak se vodná vrstva extrahuje 3 x 15o ml methylenchloridu, organické vrstvy se promyjí 2 x 75 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové, 100 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného,
100 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří na pevný odparek. Tento odparek se čistí rychlou chromatografií na sloupci 120 x 150 mm, užije se gradientově eluce směsí hexanů a ethylacetátu, 4 : 1 až 3 : 1, čímž se získá výsledný produkt s teplotou tání 53 až 54 °C.
Stupeň 2: Příprava 4-(1,1-dimethylethyl)-l-(fenylmethyl)-1,2(S),4-piperazintrikarboxylátu
Výsledná látka se připraví způsobem podle publikace
Bigge C. F., Hays S. J., Novák Ρ. M., Drummond J. T.,
Johnson G., Bobovski T. P., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5193, přičemž se vychází z kyseliny 2(S)-piperazinkarboxylové, popsané v publikaci Felder E., Maffei S., Pietra S., Pitre D., Helv. Chim. Acta., 1960, 117, 888.
Stupeň 3: Příprava N-terc.butyl-4-(1,1-dimethylethoxykarbonylamino)-l-(fenylmethylkarbony1amino)piperazin-2(S)-karboxamidu
9,90 g, 27,16 mmol 4-(1,1-dimethylethyl)-l-(fenylmethyl ) -1 , 2 ( S ), 4-piperazintrikarboxylátu se rozpustí v 75 ml DMF, roztok se zchladí na 0 °C a přidá se 5,73 g,
29,88 mmol EDO, 4,03 g, 29,88 mmol HOBt, 3,14 ml, 29,88 mmol terč.butylaminu a nakonec 4,16 ml, 29,88 mmol triethylaminu. Reakční směs se míchá 18 hodin a pak se odpaří na polovinu svého objemu. Pak se směs zředí 600 ml ethylacetátu a postupně se promyje 2 x 75 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, 1 x 75 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 3 x 75 ml vody a 1 x 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří na pevnou látku, která se rozetře se směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:2a zfiltruje, čímž se získá výsledný produkt jako bílá pevná látka s teplotou tání 134 až 135 °C.
Stupeň 4: Příprava N-terc.butyl-4-(1,1-dimethylethoxykarbonylamino)píperazín-2(S)-karboxamidu
K 1,20 g, 2,86 mmol N-terc,butyl-4-(1,1-dimethylethoxy karbonylamino )-1-(fenylmethylkarbonylamino)piperazin-2(S)-karboxamidu a 1,1 g, 0,086 mmol 10% paladia na aktivním uhlí se přidá 15 ml methanolu. Pak se nádoba naplní vodíkem, reakční směs se míchá 2 hodiny, zfiltruje se přes celit a promyje se ethanolem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá výsledný produkt ve formě pěny.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 6,65 (br, IH), 4,10 (m, IH), 3,81 (br, IH), 3,21 (dd, J = 18 a 7 Hz, IH), 3,02 - 2,70 (m, 4H(, 2,10 - 2,0 (br, IH), 1,50 (s, 9H), 1,41 (s, 9H).
Stupeň 5: Příprava dihydro-5(S)-(4-(1,1-dimethylethoxykarbonylamino))-2(S)-N-(terč.butylkarbamoyl)piperazinyl)methyl)-3(R)-fenylmethyl-3(2H)-furanonu
K roztoku 22,40 g, 0,0662 mol dihydro-5(S)-((trifluormethansulf onyl )oxymethyl)-3(R)-fenylmethyl-3(2H)-furanonu ze stupně 1 a 18,0 g, 0,063 mol n-terc.butyl-4-(1,1-dimethylethoxykarbonylamino)piperazin-2(S)-karboxamidu ve 180 ml isopropanolu se přidá 11,53 ml, 0,0662 mol Ν,N-diisopropylethylaminu. Po 2,5 hodinách se. přidá ještě další podíl 1,2 g dihydro-5 (S)-((trifluormethansulfonyl)oxymethyl)-3(R)-fenylmethyl-3 (2H)-furanonu. Dovršení reakce se po 3,5 hodinách ověří chromatografií na tenké vrstvě, reakční směs se pak odpaří na hustý olej. Tento olej se rozetře s 200 ml směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1:2, čímž se získá bílá pevná látka, která se odfiltruje a odloží. Olej se pak čistí rychlou chromatografií na sloupci 120 x 150 mm, užije se gradientově eluce při použití směsi ethylacetátu a hexanů nejprve 1:1, pak 2 : 1, 3 : 1, nakonec se užije pouze ethylacetát, čímž se získá výsledný produkt.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 7,34 - 7,17 (m, 5H), 6,31 (br s,
1H), 4,38 (br m, 1H), 3,96 - 3,92 (m, 1H), 3,79 (br m, 1H), 3,16 (dd, J = 13, 6 a 4,4 Hz, 1H), 3,08 - 2,99 (m, 3H),
2,90 - 2,82 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 13,5 a 8,9 Hz, 1H), 2,78
(m, 1H) , 2,67 - 2,61 (m, 1H) , 2,58 -2,49 (m, 1H), 2,38 -
2,32 (m, 1H) , 2,32 - 2,04 (m, 1H) , 1,99 - 1,92 (m, 1H), 1,45
(s, 9H) , 1,29 (s, 9H) •
Stupeň 6: Příprava 2(R)-fenylmethyl-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-5-(1-(4-(1,1-dimethylethoxykarbony1amino)))-2(S)-N-(terč.butylkarbamoyl)piperaziny1))pentanamidu
K roztoku 25,50 g, 52,50 mmol produktu ze stupně 2 ve
120 ml DME, zchlazenému na 0 °C se přidá roztok 60 ml vody a 1,512 g, 63,01 mmol hydroxidu lithného. Po půl hodině se reakce zastaví přidáním 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové až do pH 6 a pak se roztok odpaří ve vakuu. Odparek se rozpust v 50 ml vody, extrahuje se 4 x 75 ml ethylacetátu, organické vrstvy se promyjí 1 x 20 ml vody a pak 1 x 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodná fáze se zpětně extrahuje x 75 ml ethylacetátu, organické extrakty se spojí, vysuší síranem horečnatým a odpaří na žlutou pevnou látku. Tento surový produkt se rozpustí ve 100 ml DMF, přidá se 17,87 g, 0,262 mol imidazolu, směs se zchladí na 0 °C a pak se přidá 31,50 g, 0,21 mol terč.butyldimethylsilylchloridu. Pak se směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C, načež se zahřeje na teplotu místnosti. Po 20 hodinách se reakce zastaví přidáním 10 ml methanólu a směs se odpaří na polovinu svého objemu. Přidá se 100 ml vody s pufrem o pH 7 a vodná fáze se extrahuje 4 x 100 ml ethylacetátu, organické extrakty se spojí, promyjí 2 x 50 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a x 75 ml vody a pak ještě 1 x 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá výsledný produkt, který se přímo použije v následujícím stupni.
Stupeň 7: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenyImethy1-4(S)-(terč.butyldimethylsilyloxy)-5-(1-(4-(1,1-dimethylethoxykarbonylamino)))-2(S)-N-(terč.butylkarbamoylpiperaziny1))pentanamidu
K roztoku 27,0 g, 0,0446 mol surového produktu ze stupně 6 ve 180 ml DMF, zchlazenému na 0 °C se přidá 8,98 g, 0,0468 mol EDC, 6,32 g, 0,0468 mol HOBt a 7,31 g, 0,049 mol aminohydroxyindanu. Pak se přidá ještě 6,52 ml, 0,0468 mol triethylaminu a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C, pak ještě 16 hodin při teplotě místnosti a pak se reakce zastaví zředěním 500 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 2 x 100 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, 1 x 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 3 x 150 ml vody, 1 x 75 ml nasyceného roztoku chloridu
100 sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá výsledný produkt ve formě bílé pěny.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 7,4 - 7,17 (m, 9H), 6,51 (br s, 1H), 5,79 (br s, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,23 (br s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,96 - 3,84 (m, 2H), 3,07 - 2,78 (m, 8H), 3,65 (dd, J = 9,6 a 4,1 Hz, 1H), 2,56 - 2,44 (m, 2H), 2,29 (dd, J = 12,0 a 4,5 Hz, 1H), 2,17 - 2,09 (m, 1H) , 1,79 (br s, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,35 (s, 9H), 1,10 (s, 1H), 0,84 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,08 (s, 3H).
Stupeň 8: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)fenyImethy1-4(S)-(hydroxy)-5-(1-(4-(1,1-dimethylethoxykarbonylamino)))-2(S)-N-(terč.butylkarbamoyl) piperazinyl))pentanamidu
K 32,20 g, 0,0437 mol produktu z předchozího stupně se přidá 437 ml, 0,437 mol tetrabutylamoniumfluoridu ve formě 1,OM roztoku v THF (Aldrich). Reakční směs se míchá 18 hodin a pak se odpaří na objem 200 ml a zředí se 700 ml ethylacetátu. Pak se směs promyje 2 x 100 ml vody a 1 x 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se vodné vrstvy zpětně extrahují 2 x 200 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří na olej. Tento olej se čistí chromatografií na sloupci 120 x 150 mm při použití gradientu methylenchloridu a chloroformu nasyceného amoniakem a methanolu, přičemž podíl methanolu se zvyšuje z 1 % na 1,5 % a pak na 2 %, čímž se získá produkt ve formě bílé pěny.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 7,31 - 7,11 (m, 9H), 6,41 (br, s,
1H), 6,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 8,6 a 4,7 Hz,
1H), 4,21 (m, 1H), 3,83 - 3,82 (m, 2H), 3,78 - 3,61 (m, 2H),
3,22 - 3,19 (m, 2H), 3,03 - 2,78 (m, 8H), 2,62 - 2,58 (m,lH),
2,41 - 2,35 (m, 2H), 2,04 - 2,02 (m, 1H), 1,57 . 1,50 (m,
1H), 1,45 (s, 9H), 1,32 (s, 9H).
101
Stupeň 9: Příprava N-(2(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-(hydroxy)-5-(l-(2(S)-N-(terč.butylkarbamoyl)piperazinyl)pentanamidu
K 21,15 g, 0,034 mol produktu z předchozího stupně v roztoku ve 350 ml methylenchloridu se po zchlazení na 0 °C přidá 22,43 ml, 0,204 mol 2,6-lutidinu a pak 32,85 ml, 0,170 mol trimethylsilyltrifluoracetátu v průběhu 5 minut. Po půl hodině se reakce zastaví přidáním 80 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá ještě půl hodiny. Pak se přidá 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak ještě pevný uhličitan sodný až do pH 8. Pak se vodnávrstva extrahuje 4 x 100 ml ethylacetátu, organické roztoky se spojí, promyjí se 50 ml vody a 75 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na sloupci 120 x 150 mm při použití směsi methylenchloridu, chloroformu, nasyceného amoniaku a methanolu, přičemž obsah methanolu se postupně zvyšuje z 2 % na 3 %, 4 %, 5 %, 6 % a pak na 10 %. Tím se získá výsledný produkt ve formě bílé pěny.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 7,53 (s, 1H), 7,29 - 7,09 (m, 9H), 6m52 ( d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 8,2 a 4,9 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 4,7 a 4,03 Hz, 1H), 4,25 - 4,00 (br s, 1H),
3,83 - 3,81 (m, 1H), 3,03 - 2,88 (m, 4H), 2,82 - 2,73 (m,
7H), 2,50 - 1,60 (br s, 2H), 2,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H),
2,32 - 2,29 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,33 (s, 9H)
Stupeň 10: Příprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indany1)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(3-pyridylmethy -2(S)-N*-(terč.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentanamidu
K 10,0 g, 0,019 mol produktu z předchozího stupně a
3,45 g, 0,021 mol 3-pikolylchloridu ve 40 ml DMF se přidá
102
5,85 ml, 0,042 mol triethylaminu. Po 3 hodinách se přidá ještě 0,313 g 3-pikolylchloridu. Po dalších 2 hodinách se reakční směs zředí 400 ml ethylacetátu, promyje se 3 x 75 ml vody, 1 x 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se rozetře s 30 ml ethylacetátu a výsledná bílá sraženina se oddělí. Po překrystalování z ethylacetátu se získá výsledný produkt s teplotou tání 157,5 až 168 °C.
Příklad 15
Postupuje se v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 15, avšak na N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl -4(S)-hydroxy-5-(l-(2(S)-N'-(terč.butylkarbamoy1)piperazinyl)) pentanamid (sloučenina i)) se působí alkylačním činidlem ii) místo 3-pikolylchloridu, použitého svrchu ve stupni 10 příkladu 15, čímž je možno získat následující produkty obecného vzorce iii).
103
,ch2£
I
Cl
Cl
I
- 104 ch3ch22Σ^°γΌΗ2O
Br ,^χ0Η2Cl
N CH3 ch2Cl
BocN' kA^CH2-
ch2Cl
105
.n^ch2Cl
106
I
Cl
- 108 ·}
109
110
111
112
113
114
Příklad 17
Příprava dihydro-5(S)-(terč.butyldimethylsilyloxymethyl)-3(2H)-íuranonu
115
K roztoku 3,00 g, 25,8 mmol dihydro-5(S)-(hydroxymethy 1)-2( 3H)-furanonu ve 25 ml dichlormethanu se přidá 3,51 g, 51,5 mmol imidazolu a pak ještě 4,67 g, 31,0 mmol terč.butyldimethylsilylchloridu. Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti a pak se reakce zastaví přidáním 2 ml methanolu. Směs se odpaří na olejovitou kapalinu, která se zředí 150 ml etheru a směs se promyje postupně 2 x 10 ml 5% kyseliny chlorovodíkové, 1 x 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 1 x 10 ml vody a 1 x lo ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografií na sloupci 40 x 150 mm gradientovou elucí hexanem a ethylacetátem v poměru 5 : 1 až 4 : 1, čímž se získá výsledný produkt ve formě čirého oleje.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): 4,68 - 4,50 (m, 1H). 3,89 (dd,
J = 3,3 a 11,3 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 3,2 a 11,3 Hz, 1H), 2,71 - 2,45 (m, 2H), 2,35 - 2,16 (m, 2H), 0,91 (s, 9Hj,
0,10 (s, 3H) , 0,09 (s, 3H).
Příklad 18
Příprava N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethy1-4(S)-hydroxy-5-(l-(4-(4-brom-2-thiofenmethyl)-2(S)-N'-(terč.butylkarbamoyl)piperazinyl))pentanamidu
O
116
K roztoku 50 mg, 0,096 mmol produktu ze stupně 9 příkladu 15 v 0,4 ml methanolu se přidá 27,5 mg, 0,144 mmol aldehydu kyseliny 4-brom-2-thiofenkarboxylové, 9,0 mg, 0,144 mmol kyanoborohydridu sodného a pak 20 mikrolitrů kyseliny octové, pH směsi je 6. Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě místnosti a pak se reakce zastaví přidáním 0,5 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Směs se odpaří na bílou pevnou látku a pak se zředí 50 ml ethylacetátu a promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (1x5 ml), pak 1 x 5 ml vody a 1 x 5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čisti rychlou chromatografií na sloupci 15 x 150 mm, gradientovou eluci při použití směsi methylenchloridu, chloroformu, nasyceného amoniakem a methanolu v poměru 69 : 30 : 1 až 67 : 30 : 3, čímž se ve výtěžku 60 % získá 40,3 mg produktu ve formě čirého oleje. Analytický vzorek se získá rozetřením se směsí ethylacetátu a hexanů.
Analýza pro C33H4gN404BrS . 0,4 mol HgO vypočteno C 59,63, H 6,55, N 7,95 % nalezeno C 59,66, H 6,45, N 7,86 %.
Příklad 19
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 18, avšak použije se odlišný aldehyd (R, CHO), čímž je možno připravit následující sloučeniny.
NaCNBH3
AcOH, MeOH R1,CHO
117
R1 R1
jDVqx
ΒΓχν> s cy*
Q-á s-TyÁ y^-s
,F' ςΧΤ*
<rA
118
Reduktivní aminací podle příkladu 18 použít pro přípravu následujících sloučenin 2(R)-fenylmethylová skupina modifikována na lovou skupinu.
je také možno , v nichž je pyridyImethy
119
Je zřejmé, že by bylo možno uskutečnit ještě řadu dalších variací nebo modifikací, které by rovněž spadaly do rozsahu předmětu vynálezu. Je tedy zřejmé, že svrchu uvedené příklady byly uvedeny pouze pro ilustraci a nemají sloužit k omezení vynálezu.
Zastupuje:
M. ZDENKA KOREJZOVÁ
- 120/Y

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ
    NAROK
    O - CO >< o o — co o cn cn
    2-^00
    Š . Inhibitory proteázy HIV obecného vzorce I (I) kde
    X znamená -OH nebo -NHg,
    Z znamená -0, -S nebo -NH,
    R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    2 z
    R a R nezávisle znamenají
    1) vodík,
    2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) atom halogenu,
    b) hydroxyskupina,
    c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    d) aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až * atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, hydroxyskupina nebo aryl,
    e) -W-aryl nebo -W-benzyl, kde W znamená -0-, -S-, nebo -NH-,
    121
    f) 5 až 7-člennou cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny
    i) atom halogenu, ii) hydroxyskupina, iii) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo iv) aryl,
    g) heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, atom halogenu, alkoxyskupina nebo alkyl vždy o 1 až č atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou,
    It
    -C_o-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové
    It části, -NH-C-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo 3oc,
    h) -NH-C-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
    i) -NH-C-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části
    j) -NH-SO2-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
    k) -NR2,
    l) -COOR nebo
    m) “((CH2^m°^nR kde m znamená 2 až 5 a n znamená 0,
    1, 2 nebo 3m nebo
    122
    3) aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) atom halogenu,
    b) hydroxyskupina,
    c) -N02 nebo -NR^,
    d) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    e) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, nesubstituova ná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,
    f) -COOR,
    g) -CNR2,
    h) -CH2NR2, ó
    i) -CH2NHCR,
    j) -CN,
    k) -CF3, o
    l) -NHCR,
    m) arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    n) aryl,
    o) -nrso2r.
    p) -OP(O)(OR )9 nebo
    X te
    q) -R v dále uvedeném významu nebo
    123
    4) heterocyklícký zbytek, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyi o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, nebo Boc,
    5) cyklickou skupinu s uhlíkovým kruhem, popřípadě substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, aminoskupina, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
    - - - ......
    R a R tvoři spolecne s atomem dusíku, na nejz je vazarta skupina R^ monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém o 3 až 10 atomech v kruhu, který je tvořen atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R1 a 2 až 9 atomy uhlíku, systém je nesubstituovaný nebo je substituován
    1) hydroxyskupinou,
    2) alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovaným nebo substituovaným alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) atom halogenu,
    b) hydroxyskupina,
    c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    d) aryl,
    e) 5 až 7-členný cykloalkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    i) atom halogenu, ii) hydroxyskupina, iii) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo iv) aryl,
    124
    f) heterocyklický zbytek nebo
    g) -nr2,
    3) alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,
    II
    4) -NH-CO-alkylovou skupinou 1 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
    II
    5) -NH-C-alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
    6) -NH-SO-^-alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,
    7) heterocyklickým zbytkem,
    8) -W-arylovým zbytkem nebo
    9) -W-C-arylovým zbytkem, ft o
    kde W má svrchu uvedený význam, nebo
    2
    R a R tvoří společně s atomem dusíku, na nejz je vázána skupina R1- monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém o 3 až 10 atomech, tvořený atomem dusíku, na nějž je vázána skupina r\ 1 až 8 atomů uhlíku a alespoň jedním nesubstituovaným nebo substituovaným heteroatomem ze skupiny
    1) -N! i V-Rx , kde 0
    II
    V chybí nebo znamená -C-Q- nebo -SO2-Q-,
    R1 má svrchu uvedený význam v případě, že tato skupina je nezávislá a není vazana na R a
    Q chybí nebo znamená -0-, -NR- nebo heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,
    125
    2) -NLeterocyklický zbytek,
    3) -Nálkenylový zbytek, o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylovým zbytkem,
    4) -NS02-alkenylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylovým zbytkem,
    5) -S(0)p-, kde p znamená 0, 1 nebo 2, nebo
    6) -0- nebo
    Μ M
    R a R tvoří společně s atomem dusíku, na nejz je vazana skupina R^ monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém o 3 až 10 atomech, tvořených atomem dusíku, ne nějž je vázána skupina R^ a 2 až 9 atomů uhlíku, přičemž tento nasycený kruhový systém je kondenzován s fenylovým kruhem, nesubstituovaným nebo substituovaným alespoň jedním substituemtem ze skupiny
    1) atom halogenu,
    2) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    3) hydroxyskupina,
    -i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    5) -NHR1, kde R1 má význam, uvedený svrchu pro nezávislou sku pinu R , která není spojena se skupinou R2 nebo
    6) -NH-heterocyklická skupina, o3
    R znamena
    1) -(CH2)r-R4, kde r znamená 0 až 5,
    126
    2) alkenyl-R4 o 1 až 4 atomech uhlíku v alkenylové části nebo
    3) alkinyl-R o 1 az 4 atomech uhlíku v alkinylové části
    R znamena
    1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    3) cykloalkyl o 5 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou,
    4) aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) atom halogenu,
    b) hydroxyskupina,
    c) -NO2 nebo -NR2,
    d) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    e) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o lo až 3 atomech uhlíku,
    f) -COOR,
    g) -cnr2,
    h) -CH2NR2,
    i) -ch2nhcr,
    j) -CN,
    k) -CF3,
    l) -NHCR,
    m) arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    127
    n) aryl,
    ο) -nrso2r,
    ρ) -OP(O)(ORx)2, nebo
    q) -R5 v dále uvedeném významu nebo
    5) monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou R a popřípadě jeste alespoň jedním substituen tem ze skupiny
    a) atom halogenu,
    b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo
    c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    R znamená atom vodíku nebo aryl, /v «5
    R znamena
    1) -W-(CH2)m-NR6R7, kde W má svrchu uvedený význam, m znamená 2 až 5 a
    7.
    R a R nezávisle znamenají
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    i) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, ii) -OH, nebo iii) -NR2,
    c) stejné nebo různé skupiny, které jsou spolu spojeny za vzniku 5 až 7-clenného heterocyklického zbytku, například morfolinového zbytku, obsahujícího až dva další heteroatomy zs skupiny
    128
    R O
    I ii
    -N-, -0-, -S-, -S- nebo -SO^-, přičemž heterocyklický zbytek je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
    d) aromatický heterocyklícký zbytek, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním subštituentem ze skupiny
    i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo ii) -NR2,
    2) -(CH2)^-NR5R7, kde q znamená 1 až 5 a R® a R7 mají svrchu uvedený význam s tou výjimkou, že mají odlišný význam od atomu vodíku nebo nesubstituovaného alkylového zbytku nebo
    3) benzofuryl, indolyl, azacykloalkyl, azabicyklocykicalkyl o 7 až 11 atomech uhlíku v cykloalkylové čászi nebo benzopiperidinyl, nesubstituováný nebo substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, chybí nebo znamená skupinu
    Z
    -NH θ- α
    kde R znamená
    1) -ch(ch3)2,
    2) -CH(CH3)(CH2CH3), nebo
    3) fenyl,
    129
    12,
    J a J nezávisle znamenají 1) -YR9, kde
    Y znamená -O- nebo -NH- a „9
    R znamena
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo větším počtem sub stituentů ze skupiny
    i) -nr2, ii) -OR, iii) -NHSO^-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, iv) -NHSO2-aryl nebo -NHS02(dialkylaminoary1),
    v) -CH2OR, vi) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, vii) -COR, viii) -CNR2, ix)
    x) -NHCR13, kde RX3 znamená
    A) -H, B) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, C) aryl, D) heterocyklický zbytek, nebo E) -NH-, -0- nebo -(CH2)n·
    kde n znamená 0, 1, 2 nebo 3, skupiny mohou být substituovány skupinami
    I) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jedním arylovým nebo heterocyklickým zbytkem nebo
    130
    II) aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklickým zbytkem, xi) -NR3 +A‘, kde A- znamená ion s negativním nábojem, xii) -NR10R11, kde R10 a RU jsou stejné nebo různé a znamenají přímo spojené alkylové zbytky o 1 až 5 atomech uhlíku za vzniku 5 až 7-členného heterocyklického zbytku, obsahujícího až jeden další heteroatom ze skupiny kyslík, síra, nebo -NR-, xiii) aryl, xiv) -CHO, xv) -OP(O)(ORx)2,
    II xvi) -O-C-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, substituovaný alespoň jedním zbytkem aminu nebo kvarterního aminu nebo -0-((^R2^m^^n~^ ne^°
    -op(o)(orx)2,
    II xvii) -OC-R, nebo
    II xviii) -OC-NH-CH2-heterocyklický zbytek nebo
    c) -((CH2)m0)nCH3 nebo kde man mají svrchu uvedený význam,
    2) -(R9)2' „-10-L1 „10 „11
    -.m R ř xde R a R mají svrchu uvedený význam,
    4)
    -Y
    R12 π
    cR3
    131 g t kde Y, R a n mají svrchu uvedený vyznám a znamená
    1) atom vodíku,
    2) aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    14
    a) R \ kde R znamena
    i) atom halogenu, ii) -OR, iii) -ONR2, iv) -CH2NR2,
    v) -S02NR2, vi) -NR2> vii) -NRCR,
    Viíí) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ix) fenyl,
    x) -C?3,
    R xi) -N-SO2R, xii) -0P(0)(0Ηχ)2, nebo n
    xiii) -COR,
    b) -alkyl-NR2 s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku nebo
    II
    c) —0—0—alkyl o 1 az 4 atomech uhlíku v alkylové části, substituovaný alespoň jedním zbytkem aminu nebo kvarterního aminu, nebo -OP(O)(OR )5,
    X *
    132
    3) heterocyklícký zbytek, jako zbytek isochromanu, chromanu, isothiochromanu, thiochromanu, benzimidazolu, benzothiopyranu, oxobenzothiopyranu, benzopyranu, benzothiopyranylsulfonu, benzothiopyraný1sulfoxidu, přičemž tento kruh nebo kruhy jsou nesubstituované nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) R ve svrchu uvedenem významu,
    b) -O-alkenyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    c) fenylalkyl s fenylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku,
    II
    d) -O-C-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, substituovaný alespoň jedním zbytkem aminu nebo kvarterního aminu nebo -ΟΡ(0)(Οβχ)2 nebo
    -0((XH2)mO)n-R nebo 0
    e) -0-0-0-((CH2)m0)n-R nebo
    4) 5 až 7-členný uhlíkový kruh nebo 7 až 10-členný bicyklický uhlíkový kruhový systém, jako cyklopentan, cyklohexan, indan, norbornan, naftalen, thiopyran, isothiopyran nebo benzopyran, přičemž uhlíkový kruh je nesubstituován nebo je substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) R14 ve svrchu uvedeném významu,
    b) -ch2or,
    c) -(CH2)n-NR2, alkyl o 5 až 16 atomech uhlíku, pyridin, (CH2)nNR-(CH2)n-NR2, -(CH^-C-OR,
    -((CH2)mO)n-R, chinuklidiniový zbytek, substituovaný skupinou R, piperazinalkylbenzyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, substituovaný alespoň jednou skupinou R nebo morfalinalkylbenzy1 o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
    133
    d) -O-C-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, substituovaný alespoň jedním zbytkem aminu nebo kvarterního aminu, -OP(O)(OR )-, nebo -O-((CH-) 0) x 2 2 m n
    Q
    e) _o_c-O-((CH-) 0) -R nebo m n
    f) alkylfenyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
    2. Inhibitory proteázy HIV obecného vzorce I
    R2 kde znamená -OH nebo -NH^, znamená -0, -S nebo -NH, znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, a R nezávisle znamenají
    1) vodík,
    2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze sku omy
    a) atom halogenu,
    b) hydroxyskupina,
    134
    c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    d) aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, hydroxyskupina nebo aryl,
    e) -W-aryl nebo -W-benzyl, kde W znamená -0-, -S-, nebo -MH-,
    f) 5 až 7-člennou cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny
    i) atom halogenu, ii) hydroxyskupina, iii) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo iv) aryl,
    g) heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem zs skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, atom halogenu, alkoxyskupina nebo alkyl vždy o 1 až č atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou,
    H
    -C_o-alkyl· o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové 0 části, -NH-C-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části nebo Boc,
    h) -NH-C-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
    i) -NH-C-alkyi o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části
    j) -NH-SO^-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
    k) -NR2,
    135
    1) -COOR nebo tn) -((CH„) 0) R kde m znamená 2 až 5 a n znamená 0, m n
    1, 2 nebo 3m nebo
    3) aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) atom halogenu,
    b) hydroxyskupina,
    c) -N02 nebo -NRg,
    d) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    e) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,
    f) -COOR,
    g) -cnr2,
    h) -CH2NR?,
    Ó
    i) -ch2nhcr,
    j) -CN,
    k) -CF3,
    l) -NHCR,
    m) arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    n) aryl,
    o) -nrso2r.
    p) -0P(0)(0Rx)2 nebo
    q) -r5 v dále uvedeném významu nebo
    136
    4) heterocyklický zbytek, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, nebo Boc,
    5) cyklickou skupinu s uhlíkovým kruhem, popřípadě substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, aminoskupina, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo ~ ~
    R a R tvoří spolecne s atomem dusíku, na nejz je vázáná skupina R1 monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém, tvořený atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R , 1 až 8 atomy uhlíku a alespoň jedním nesubstituovaným nebo substituovaným heteroatomem -Ν- ,
    I 1
    V-R1
    Π kde V chybí nebo znamená -C-Q- nebo -SO2-Q-,
    R1 znamená skupinu A, a to
    a) heteroalkyl s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny oxoskupina, atom halogenu, alkoxy skupina o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkyl o až 4 atomech uhlíku, substituovaný
    0 tl II
    -C-O-alkylovou nebo -NH-C-alkylovou skupinou vždy o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
    b) heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alespoň jednou ze skupin hydroxyskupina, oxoskupina, atom halogenu, aminoskupina, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkyl o až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, nebo Boc nebo
    137
    c) uhlíkový kruh, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu, aminoskupinou, hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku,
    Q chybí nebo znamená -0-, -NR-, nebo heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku nebo ,
    R a R tvoří spolu s atomem dusíku, na nejz je vazana skupina r! monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém, tvořený atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R^ a 2 až 9 atomy uhlíku, přičemž nasycený kruhový systém je kondenzován s fenylovým kruhem, který je nesubstituovaný nebo je substituován alespoň jednou skupinou obecného vzorce -NHR1, v níž R1 znamená A, r,3
    R znamena
    1) -(CH2)r-R4, kde r znamená 0 až 5,
    2) alkenyl-R s alkenylovou časti o 1 az 4 atomech uhlíku nebo
    3) alkinyl-R4 s alkinylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R4 znamená
    1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    3) cykloalkyl o 5 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou,
    4) aryl o 6 až 10 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    138
    a) atom halogenu,
    b) hydroxyskupina,
    c) -NC>2 nebo -NR2,
    d) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    e) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,
    f) -COOR,
    g) -c-nr2,
    h) -CH2NR2, o
    i) -CH2NHC-R,
    j) -CN,
    k) -CF3, o
    l) -NHCR,
    m) arylakoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    n) aryl,
    o) -nrso2r,
    p) -0P(0)(0Rx)2, nebo
    q) -R v dále uvedeném významu, nebo
    5) monocyklický nebo bicyklický heterocyklický systém, obsahující 1 až 3 heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, nesubstituovaný nebo substituovaný
    -,
    R a popřípadě alespoň jednou ze skupin
    a) atom halogenu,
    b) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
    c) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    139
    R znamená atom vodíku nebo aryl,
    X o5
    R znamena
    1) -W-(CH,)m-NR6R?, kde
    W má svrchu uvedený význam, m znamená 2 až 5 a
    7
    R a R nezávisle znamenají
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jednou ze skupin
    i) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, ii) -OH nebo iii) -NR2,
    c) jsou stejné nebo různé a společně tvoří 5 až 7-členný heterocyklický kruh, například morfolinový kruh, obsahující až 2 další heteroatomy ze skupiny R 0
    -N-, -0-, —S—, —S— nebo -SO,,-, přičemž heterocyklický kruh je popřípadě substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo
    d) aromatický heterocyklický kruh, popřípadě substituovaný alespoň jednou ze skupin
    i) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo ii) -NR2,
    7 6 7*
    2) -(CH_) -NR°R , kde q znamená 1 až 5 a R° a R mají q
    svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku nebo nesubstituovaného alkylového zbytku o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo
    140
    3) benzofuryl, indolyl, azacykloalkyl, azabicyklocyklo alkyl s cykloalkylovou skupinou o 7 až 11 atomech uhlíku nebo benzopiperidinyl, popřípadě substituova ný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,
    B chybí nebo znamená skupinu obecného vzorce kde
    R8 znamená 1) -ch(ch3)2, 2) -ch(ch3)(ch2ch3) , nebo 3) fenyl,
    jl a J2 nezávisle znamenají 1) -YR9, kde
    Y znamená -0- nebo -NH- a
    R znamena
    a) atom vodíku,
    b) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou ze skupin.
    i) -NR2, ii) -OR, iii) -NHSOg-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    141 iv) -NHSO2-aryl· nebo -NHSO2~(dialkylaminoary1),
    v) -CH2OR, vi) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    II vii) -COR, viii) -CNR2, ix) až 4 atomech uhlíku,
    x) -NHCR13, kde
    A) vodík,
    B) alkyl o 1
    C) aryl,
    D) heterocyklický zbytek nebo Ε) -NH-, -0- nebo -(CH2)n-, kde n je 0, 1, 2 nebo 3,substituovaný
    I) alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě dále substituovaným alespoň jedním arylovým nebo heterocyklickým zbytkem nebo
    II) arylovým zbytkem, popřípadě substituovaným heterocyklickým zbytkem, xi) -NR3 +A“, kde A- je negativní ion, xii) -NR13R11, kde R10 a R11, stejné nebo různé jsou alkylové zbytky o 1 až 5 atomech uhlíku, přímo spojené na 5 až 7-členný heterocyklický zbytek, obsahující až jeden další heteroatom ze skupiny -0-, -S- nebo -NR-,
    142 xiii) aryl, xiv) -CHO, xv) -OP(O)(ORx)2>
    Π xvi) -O-C-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, substituovaný alespoň jedním zbytkem aminu nebo kvarterního aminu nebo -O-((CHn) 0) R, nebo 2 m n
    -0P(0)(0Rx)2, o
    It xvii) -OC-R, nebo
    II xviii) -OC-NH-CH2-heterocyklický zbytek, nebo
    o) -((CH,) 0) CH, nebo -((CH,) 0) H, m n 3 2 m n kde man mají svrchu uvedený význam,
    2) -N(R9)2,
    3) -NR^^R“, kde R·^ a R^ mají svrchu uvedený význam, nebo
    4) skupinu kde Y,
    R12 znamená a n mají svrchu uvedený význam a
    1) vodík,
    2) aryl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou ze skupin
    143
    a) R14, .,,-,14 z kde R znamena i) atom halogenu, ii) -OR, 0 1, iii) -cnr2, iv) -CH2NR2, v) -SO2NR2, vi) -NR2, 0 II vii) -NHCR, viii) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ix) fenyl, X) -cf3, R xi) -n-so2r, xii) -OP(O)(OR )o, nebo 0 II xiii) -COR, alkyl-NR2 s alkylovou částí o 1 až 4 atomech
    nebo
    c) -O-C-^lkyl o 1 až 4 atomech uhlíku), popřípadě substituovaný alespoň jedním zbytkem aminu nebo kvarterního aminu nebo -OP(O)(OR )0,
    3) heterocyklícký zbytek, v němž je kruh nebo kruhy popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) r14 ve svrchu uvedeném významu,
    b) -O-alkenyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    c) fenylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
    144
    O
    II
    d) -O-C-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, substituovaný alespoň jedním zbytkem aminu nebo kvarterního aminu nebo -0P(0)(0R )0 x y.
    nebo -O-((CHn) 0) -R, nebo 2 m n ’
    e) -O-C-O-((CH2)mO)n-R, nebo
    4) 5 až 7-členný uhlíkový kruh nebo 7 až 10-členný bicyklický uhlíkový kruhový systém, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny
    a) R^4 ve svrchu uvedeném významu,
    b) -CH2OR,
    c) -(CH2)n~NR2, alkyl o 5 až 16 atomech uhlíku, pyridinový zbytek, -(CH2)nNR-(CH2)n-NR2, ~^CH2^n~C-0R’ -^CH2^m°^n~R’ chinuklidiriiový zbytek, substituovaný R, piperazinalkylbenzyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, substituovaný nejméně jednou skupinou R nebo morfolinalkylbenzyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alky lové části,
    II
    d) -O-C-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, substituovaný alespoň jedním zbytkem aminu nebo kvarterního aminu, -0P(0)(0Rx)2 nebo -°-((CH2)m0)n-R,
    e) -0-C-0-((CH2)mO)m-R, nebo
    f) alkylfenyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
    145
    3. Inhibitory proteázy HIV obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, v nichž
    R1 a R2 tvoří společně s atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R^ monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém o 3 až 10 atomech, tvořený dusíkem, na nějž je vázána skupina R^ a 2 až 9 atomy uhlíku, přičemž systém je nesubstituovaný nebo je substituován některou ze skupin
    1) hydroxyskupina,
    2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou ze skupin
    a) hydroxyskupina,
    b) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    c) aryl,
    d) 5 až 7-členný cykloalkyl, nesubstituovaný nebo
    substituovaný alespoň jednou ze skupin i) atom halogenu, ii) hydroxyskupina, iii) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo iv) aryl, heterocyklický zbytek nebo
    f) -nr2,
    3) alkoxyskupina 0 II 0 1 až 3 atomech uhlíku, 4) -NH-CO-alkyl o 0 tl 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové část 5) -NH-C-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části 6) -NH-SO2-alkyl 7) -W-aryl, nebo 0 8) -W-č-aryl, 0 1 až 3 atomech uhlíku,
    146 kde W je -0-, -S- nebo -NH- nebo
    2
    R a R tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž je vázáná skupina R1 monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém o >3- az-MO čleiech, tvořených dusíkem, na nějjž je vázáno R1, až 8 atomy uhlíku a alespoň jedním nesubstituovaným nebo substituovaným heteroatomem ze skupiny
    1) -N, ! !
    V-R1, θ
    II kde V chybí nebo znamená -C-Q- nebo -SO2~Q-,
    R znamena A a
    Q chybí nebo znamená -0-, -NR-, nebo heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,
    2) -NI alkenyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný arylovým zbytkem,
    3) -S(0) - , kde p znamená 0, 1 nebo 2, nebo
    P
    4) -0- nebo
    2
    R a R tvoří společně s atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R1 monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém o 3 až 10 členech, tvořený atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R1 a 2 až 9 atomy uhlíku, přičemž nasycený kruhový systém je kondenzován s fenylovým kruhem, popřípadě substituovaným alespoň jednou ze skupin
    1) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    2) hydroxyskupina,
    3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo
    4) -NHR1, kde R1 znamená A.
    147
    4. Inhibitory proteázy HIV obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž
    2
    R a R tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R1 monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém o 3 až 10 atomech, tvořený atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R1 a 2 až 9 atomy uhlíku, přičemž systém je nesubstituovaný nebo je substituován některou ze skupin
    1) hydroxyskupina,
    2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou ze skupin
    a) hydroxyskupina,
    b) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    c) aryl,
    d) 5 až 7-členný cykloalkyl, popřípadě substituovaný alespoň jednou ze skupin
    i) atom halogenu, ii) hydroxyskupina, iii) alkoxyskupina nebo iv) aryl,
    e) heterocyklický zbytek nebo
    f) -nr2,
    3) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, lf
    4) -NH-C-O-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části,
    5) -NH-C-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části
    6) -NH-SO2-alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    7) -W-aryl, nebo
    8) -W-C-aryl, kde W je -0-, -S- nebo -NH- nebo
    148
    R1 a R2 tvoří společně s atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R1 monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém o 3 až 10 členech, tvořený atomem dusíku, na nějž je vázána skupina r\ 1 až 8 atomy uhlíku a alespoň jedním nesubstituovaným nebo substituovaným heteroatomem ze skupiny
    1) -NI !
    V-R , 0 tl kde V chybí nebo znamená -C-Q- nebo -SOg-Q-, r! má význam, uvedený svrchu pro případ, že R1 znamená skupinu A a
    Q chybí nebo znamená -0-, -NR-, nebo heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,
    2) -S(0) -, kde p znamená 0, 1 nebo 2 nebo
    P
    3) -0-,
    R znamená benzyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou ze skupin
    a) hydroxyskupina,
    b) -N02, nebo -NR2,
    c) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    d) alkoxyskupina, nesubstituovaná nebo substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,
    e) -CNR2,
    f) -CH2NR2, o
    g) -CH2NHCR,
    h) -CF3, o
    i) -NHCR,
    149
    j) -NRSO2R,
    k) -OP(O)(ORx)2 nebo
    l) -R5, a B chybí.
    5. Inhibitory proteázy HIV obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž
    X znamená hydroxyskupinu,
    Z znamená -0-,
    2
    R a R tvoří spolecne s atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R^ monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém, tvořený atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R1 * 3 a 2 až 9 atomy uhlíku, přičemž celkový počet členů v systému je 3 až 10 a systém je nesubstituovaný nebo je substituován některou ze skupin -W—aryl nebo -W-C-aryl nebo
    II o
    R a R tvoří společně s atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R1 monocyklický nebo bicyklický nasycený kruhový systém, tvořený atomem dusíku, na nějž je vázána skupina R1, 1 až 8 atomy uhlíku a skupinou -N- , í 1 n V-R kde V chybí nebo znamená -C-Q- nebo -SO2~Q-,
    1 R ma význam, uvedený svrchu pro případ, že R je A,
    Q chybí nebo znamená -0-, -NR- nebo heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R znamená benzyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou ze skupin
    1) hydroxyskupina,
    2) alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovaná alespoň jednou hydroxyskupinou nebo
    150
    3) znamená -NH-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a znamená
    6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje inhibitor proteázy HIV podle některého z nároků 1 až 5 a farmaceutický nosič.
    7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že je určen pro použití při léčení AIDS, při prevenci nebo infekci HIV, při léčení infekce HIV nebo pro inhibici proteázy HIV.
    8. Způsob léčení AIDS, vyznačující s^e t í raTže se ssavcům podává účinné množství inhibitoru proteázy HlY^podle některého z nároků 1 a
    9. Způsob prevence. infek^e^HlV, vyznačující se t í m , že se ssavcůflřpcdáv, proteázy HIV podle náioků 1 až 5.
    lO-hSjSusob léčení infekce HIV, v y z n'a^c u j i c i í m , že se ssavcům, infikovaným virem HIV podává
    151 .inné množství inhibitorů proteázy HIV podle něktg z naroktb^L až 5.
    11. Způsob inhi
    CUJ1C1 bí této inhibici prope-ázy viru HIV, vyznás e t í DXzešsp savcům, u nichž je zapotřeésáhnout podává účinné množství inhibitoru proteázy podle některého z nároků 1 až
    Zastupuje:
    KOREJZOVÓ
CZ952900A 1993-05-07 1994-04-26 Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing thereof CZ290095A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/059,038 US5413999A (en) 1991-11-08 1993-05-07 HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ290095A3 true CZ290095A3 (en) 1996-05-15

Family

ID=22020419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ952900A CZ290095A3 (en) 1993-05-07 1994-04-26 Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5413999A (cs)
EP (1) EP0696277A1 (cs)
JP (1) JPH08509980A (cs)
CN (2) CN1126469A (cs)
AU (1) AU676563B2 (cs)
BG (1) BG100114A (cs)
BR (1) BR9406576A (cs)
CA (1) CA2161334A1 (cs)
CZ (1) CZ290095A3 (cs)
FI (1) FI955315A (cs)
HR (1) HRP940286A2 (cs)
HU (1) HUT73135A (cs)
IL (1) IL109503A0 (cs)
MX (1) MX9403380A (cs)
NO (1) NO954427L (cs)
PL (1) PL311635A1 (cs)
SK (1) SK136395A3 (cs)
TW (1) TW256830B (cs)
WO (1) WO1994026717A1 (cs)
ZA (1) ZA943104B (cs)

Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5717097A (en) * 1991-11-08 1998-02-10 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5843946A (en) 1992-08-25 1998-12-01 G.D. Searle & Co. α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IL111584A0 (en) * 1993-11-18 1995-01-24 Merck & Co Inc Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them
CZ288312B6 (en) * 1993-12-15 2001-05-16 Merck & Co Inc HIV-protease inhibitors and pharmaceutical preparations in which they are comprised
TW472047B (en) * 1994-02-04 2002-01-11 Merck & Co Inc Process for making HIV protease inhibitors
CA2186023C (en) * 1994-04-20 2006-11-07 Walter Brieden Process for preparing 2-piperazine carboxylic acid derivatives
US5489685A (en) * 1994-05-12 1996-02-06 Merck & Co., Ltd. Method of synthesizing furo[2,3-b]pyridine carboxylic acid esters
US20030207813A1 (en) * 1996-12-09 2003-11-06 G.D. Searle Retroviral protease inhibitor combinations
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US5612217A (en) * 1994-10-25 1997-03-18 Merck & Co., Inc. Streptomyces sp. MA 7074 (ATCC 55605) used for microbial synthesis of HIV protease inhibitors
EP0710652B1 (en) * 1994-11-04 1998-03-04 Yamakawa Chemical Industry Co., Ltd. Process for preparing optically active piperazine derivatives and intermediates for preparation
PT805803E (pt) * 1995-01-23 2003-03-31 Lonza Ag Processo para a producao de amidas de acido 1,4,5,6-tetra-hidropirazino-2-carboxilico
US6689761B1 (en) * 1995-02-01 2004-02-10 Merck & Co., Inc. Combination therapy for HIV infection
US5618937A (en) * 1995-03-15 1997-04-08 Merck & Co., Inc. Process to make HIV protease inhibitor from (2S)-4-picolyl-2-piperazine-t-butylcarboxamide
US5605819A (en) * 1995-05-19 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Quantitative conversion of indene to (1S,2R) indene oxide and (1S,2R)-indandiol by combination of haloperoxidase bioconversion and chemical steps
JP3665976B2 (ja) * 1995-06-29 2005-06-29 東レ・ファインケミカル株式会社 光学分割剤およびそれを用いた光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドの製造法
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
GB2307683A (en) * 1995-10-31 1997-06-04 Merck & Co Inc HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
CA2279669A1 (en) * 1995-12-15 1997-06-16 Enzo Therapeutics, Inc. Property effecting and/or property exhibiting constructs for the expression of non-native nucleic acid processing components for therapeutic and diagnostic uses
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
US5811462A (en) * 1996-05-02 1998-09-22 Merck & Co., Inc. HIV Protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
AU711713B2 (en) * 1996-05-02 1999-10-21 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5846978A (en) * 1996-05-02 1998-12-08 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5747540A (en) * 1996-10-21 1998-05-05 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5783709A (en) * 1996-10-31 1998-07-21 Merck & Co., Inc. Stereoselective process for making substituted amino acid derivatives
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6645961B1 (en) * 1997-03-07 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Dry granulation formulation for an HIV protease inhibitor
EP0988042B1 (en) 1997-04-15 2008-01-09 Advanced Viral Research Corp. Combination of product r and an antiviral agent in the therapy of hiv infections
US5981759A (en) * 1997-06-20 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Process for indinavir intermediate
HRP980443A2 (en) * 1997-08-18 1999-10-31 Carl P. Decicco Novel inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
US6180634B1 (en) 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
US6143742A (en) * 1997-12-11 2000-11-07 Fuisz Technologies Ltd Treatment for necrotizing infections
GB2336841A (en) 1998-04-28 1999-11-03 Merck & Co Inc Preparation of cis-(is,2r)-indanediol by the microbial reduction of 1,2-indanedione
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
MXPA00012842A (es) * 1998-06-24 2004-06-22 Univ Emory Uso de 3'-azido-2',3'-didesoxiuridina en combinacion de drogas adicionales contra el vih para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del vih.
WO2000002862A1 (en) 1998-07-08 2000-01-20 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
GB2341385A (en) 1998-09-14 2000-03-15 Merck & Co Inc Recovery of iodide from chemical process waste water
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
EP1146904A4 (en) * 1999-02-03 2004-09-15 Franco Lori USE OF HYDROXY URINE AND AN INHIBITOR OF REVERSE TRANSCRIPTASE FOR INDUCING AUTOVACCATION BY AUTOLOGICAL HIV
MXPA01012478A (es) * 1999-06-04 2003-10-14 Abbott Lab Formulaciones farmaceuticas mejoradas.
EP1196609A2 (en) * 1999-06-28 2002-04-17 Oklahoma Medical Research Foundation Catalytically active recombinant memapsin and methods of use thereof
US6589962B1 (en) 1999-07-20 2003-07-08 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof
JP2003504383A (ja) * 1999-07-20 2003-02-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルファ−ヒドロキシ−ガンマ−［［（炭素環式−又はヘテロ環式−置換）アミノ］カルボニル］アルカンアミド誘導体及びこれらの使用
NL1012825C2 (nl) * 1999-08-13 2001-02-23 Faculteit Geneeskunde Universi Farmaceuticum voor de behandeling van virale infecties in het bijzonder van het humane immunodeficiency virus (HIV).
US6642237B1 (en) 1999-11-24 2003-11-04 Merck & Co., Inc. Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1-piperazinepentanamides and uses thereof
BR0011864A (pt) 2000-01-19 2004-07-20 Abbott Lab Formulações farmacêuticas
US6476034B2 (en) 2000-02-22 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral azaindole derivatives
JP2003531865A (ja) * 2000-04-28 2003-10-28 アメリカ合衆国 Ｄｎａおよびワクシニアウイルスベクターワクチンの組み合わせを用いた免疫原性の改善
AU2001259817A1 (en) 2000-05-04 2001-11-12 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health Methods of and compounds for inhibiting calpains
US6384244B2 (en) 2000-05-18 2002-05-07 Merck & Co., Inc. Process for preparing cis- aminochromanols
US6482952B2 (en) 2000-06-20 2002-11-19 Merck & Co., Inc. Process for preparing acetonides
US6573262B2 (en) 2000-07-10 2003-06-03 Bristol-Myers Sqibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
US6531617B2 (en) 2000-10-24 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Process for preparing hydroxychomanones and cis-aminochromanols
WO2002057287A2 (en) 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US20030207910A1 (en) 2001-02-02 2003-11-06 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US7202092B2 (en) * 2001-07-13 2007-04-10 Roche Diagnostics Operations, Inc. Indinavir derivatives useful in immunoassay
US20030191121A1 (en) * 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
AU2003216049B2 (en) * 2002-01-17 2008-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxynaphthyridinone carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
US20040067216A1 (en) * 2002-02-22 2004-04-08 Karki Shyam B. Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
AU2003301841A1 (en) * 2002-05-01 2004-06-07 National Institutes Of Health Immunotherapy regimens in hiv-infected patients
HUE034389T2 (en) 2002-05-16 2018-02-28 Janssen Sciences Ireland Uc Pseudopolymorphic forms of an HIV protease inhibitor
US7115652B2 (en) * 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
EP1515944A1 (en) * 2002-06-17 2005-03-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
US8876532B2 (en) 2002-07-31 2014-11-04 Dentsply International Inc. Bone repair putty
US7199240B2 (en) * 2002-12-11 2007-04-03 Merck & Co., Inc. Reductive alkylation of saturated cyclic amines
AU2005254057B2 (en) 2004-06-15 2011-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7772271B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US8013006B2 (en) * 2004-07-14 2011-09-06 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) * 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
MX2007000762A (es) * 2004-07-22 2007-04-02 Ptc Therapeutics Inc Tienopiridinas para tratamientode hepatitis c.
HUE043207T2 (hu) 2004-07-27 2019-08-28 Gilead Sciences Inc HIV-gátló vegyületek foszfonát analógjai
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
UA87884C2 (uk) * 2004-12-03 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. Безводна кристалічна калієва сіль інгібітора віл-інтегрази
US7598380B2 (en) * 2005-08-03 2009-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Method of preparation of azaindole derivatives
JP2009505979A (ja) * 2005-08-10 2009-02-12 オクラホマ メディカル リサーチ ファンデーション アルツハイマー病の治療に使用するためのトランケート型メマプシン２
GB2443591B (en) * 2005-09-07 2010-04-28 Secr Defence Adjuvanted vaccine
GB0519871D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Secr Defence Immunogenic agents
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) * 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
US8323664B2 (en) 2006-07-25 2012-12-04 The Secretary Of State For Defence Live vaccine strains of Francisella
EP2124555B1 (en) 2007-01-05 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
AU2008226823B2 (en) 2007-03-12 2014-03-13 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
AR067183A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas y metodos, usos y equipos
KR20100028656A (ko) * 2007-06-29 2010-03-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료 조성물 및 그의 용도
GB0718575D0 (en) * 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
WO2009042093A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
GB0720503D0 (en) * 2007-10-22 2007-11-28 Angeletti P Ist Richerche Bio New compound
US9095620B2 (en) * 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
EP2364314B1 (en) 2008-12-09 2014-03-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
GB0900455D0 (en) 2009-01-13 2009-02-11 Secr Defence Vaccine
GB0901423D0 (en) 2009-01-29 2009-03-11 Secr Defence Treatment
GB0901411D0 (en) 2009-01-29 2009-03-11 Secr Defence Treatment
GB0906234D0 (en) 2009-04-14 2009-05-20 Secr Defence Vaccine
US8497383B2 (en) 2009-05-27 2013-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
EP2440249A2 (en) 2009-06-12 2012-04-18 Nektar Therapeutics Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US20130052221A1 (en) 2010-02-26 2013-02-28 The Govt. of the U.S, as represented by The Sec. of The Dept. of Health and Human Services Dna-protein vaccination protocols
WO2011153315A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors
EP2576586B1 (en) 2010-06-04 2015-08-12 Bristol-Myers Squibb Company C-28 amides of modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors
WO2012019003A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole and azaindole oxoacetyl piperazinamide derivatives
WO2012055031A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
EP2646439B1 (en) 2010-12-02 2016-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amides as hiv attachment inhibitors
BR112013019419A2 (pt) 2011-01-31 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company triterpenoides modificados por c-17 e c-3 com atividade inibitória de maturação de hiv
DK2670764T3 (en) 2011-01-31 2015-12-07 Bristol Myers Squibb Co C-28 AMINES OF MODIFIED C-3-BETULIN ACID DERIVATIVES AS ANTI-HUMIDITY INHIBITORS
US8685982B2 (en) 2011-04-12 2014-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Thioamide, amidoxime and amidrazone derivatives as HIV attachment inhibitors
ES2609579T3 (es) 2011-08-29 2017-04-21 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados espiro de diamina bicíclica como inhibidores de la unión del VIH
EP2751119B1 (en) 2011-08-29 2016-11-23 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Fused bicyclic diamine derivatives as hiv attachment inhibitors
AU2012312485B2 (en) 2011-09-21 2016-09-01 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Novel betulinic acid derivatives with antiviral activity
US9133157B2 (en) 2011-10-26 2015-09-15 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
US8906889B2 (en) 2012-02-15 2014-12-09 Bristol-Myers Squibb Company C-3 cycloalkenyl triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
WO2013138436A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Cyclolic hydrazine derivatives as hiv attachment inhibitors
US8889854B2 (en) 2012-05-07 2014-11-18 Bristol-Myers Squibb Company C-17 bicyclic amines of triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
WO2014025854A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidine amide derivatives as hiv attachment inhibitors
ES2616432T3 (es) 2012-08-09 2017-06-13 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados de alquenos tricíclicos como inhibidores de la unión del VIH
CN104755475B (zh) 2012-09-11 2016-12-28 默沙东公司 Hiv蛋白酶抑制剂
EP2953960A1 (en) 2013-02-06 2015-12-16 Bristol-Myers Squibb Company C-19 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
KR20150121712A (ko) 2013-02-25 2015-10-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Hiv의 치료에 유용한 c-3 알킬 및 알케닐 개질된 베툴린산 유도체
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
WO2015095265A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
US9834526B2 (en) 2013-12-19 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
DE102014202609B4 (de) 2014-02-13 2020-06-04 tooz technologies GmbH Aminkatalysierte Thiolhärtung von Epoxidharzen
US9994587B2 (en) 2014-03-06 2018-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
US10138255B2 (en) 2014-03-10 2018-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as HIV protease inhibitors
MA39374A1 (fr) 2014-04-11 2018-06-29 Viiv Healthcare Uk No 4 Ltd Triterpénoïdes présentant une activité d'inhibition de la maturation du vih, substitués en 3ème position par un cycle non aromatique portant un substituant halogénoalkyle
US9920090B2 (en) 2014-06-19 2018-03-20 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Betulinic acid derivatives with HIV maturation inhibitory activity
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
NZ728072A (en) 2014-07-11 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
WO2016069955A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
EP3218387A1 (en) 2014-11-14 2017-09-20 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Oxolupene derivatives
RU2017118576A (ru) 2014-11-14 2018-12-14 ВАЙВ ХЕЛТКЕР ЮКей (N5) ЛИМИТЕД C-17-арил-замещённые аналоги бетулиновой кислоты
US10221208B2 (en) 2015-04-14 2019-03-05 ViiV Healthcare UK (No.4) Limited Methods of producing an HIV maturation inhibitor
WO2016183420A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Methods and compositions for inducing an immune response using conserved element constructs
EP3349757A1 (en) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv
AR107512A1 (es) 2016-02-04 2018-05-09 VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD Triterpenoides modificados en c-3 y c-17 como inhibidores del vih-1
US10239847B1 (en) 2016-03-03 2019-03-26 Cellactin Method for 2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid for cellular glutathione
CN108324716A (zh) * 2018-04-18 2018-07-27 日照市普达医药科技有限公司 一种含有茚地那韦的抗hiv药物及制备方法
WO2024011033A1 (en) 2022-07-07 2024-01-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Immunogens and methods for inducing an immune response

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198509A (en) * 1978-10-30 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds
DE3134933A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung"
US4661473A (en) * 1984-03-27 1987-04-28 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing peptide isosteres
EP0486478A3 (en) * 1984-08-06 1992-08-12 The Upjohn Company Renin-inhibiting peptides
CA1290097C (en) * 1985-07-24 1991-10-01 Merck & Co., Inc. Peptide enzyme inhibitors
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
EP0357332A3 (en) * 1988-08-24 1991-07-31 Merck & Co. Inc. Renin inhibitors useful for the treatment of aids by inhibition of hiv protease
CA2010531A1 (en) * 1989-03-06 1990-09-06 Werner Neidhart Amino acid derivatives
US5063208A (en) * 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
IE902446A1 (en) * 1989-07-26 1991-02-13 Abbott Lab Peptidyl aminodiol renin inhibitors
IE902944A1 (en) * 1989-09-05 1991-03-13 Abbott Lab Peptidyl difluorodiol renin inhibitors
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
EP0487270A3 (en) * 1990-11-19 1992-11-25 Merck & Co. Inc. Hiv protease inhibitors having polyether substituents
IE913840A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
EP0492136A3 (en) * 1990-12-20 1993-05-26 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors derived from 3-chloro-2-chloromethyl-1-propene
JPH06506921A (ja) * 1991-02-22 1994-08-04 ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー 置換α−アミノアルデヒドおよび誘導体
US5430041A (en) * 1991-05-10 1995-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives having antiviral activity
US5192764A (en) * 1991-05-30 1993-03-09 Research Foundation Of State Of N.Y. Pyrazinone n-oxide nucleosides and analogs thereof
US5169952A (en) * 1991-07-02 1992-12-08 Merck & Co., Inc. Stereoselective production of hydroxyamide compounds from chiral α-amino epoxides
JPH05208947A (ja) * 1991-08-16 1993-08-20 Merck & Co Inc Ｎ末端にポリエーテル置換基を有するｈｉｖプロテアーゼ抑制剤
WO1993008184A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
EP0541168B1 (en) * 1991-11-08 1998-03-11 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
CA2091151A1 (en) * 1992-03-13 1993-09-14 Kwan Y. Hui Retroviral protease inhibitors
ES2095032T3 (es) * 1992-04-01 1997-02-01 Searle & Co Derivados 2- y 3-amino y azido de 1,5-iminoazucares como compuestos antivirales.
GB2270914A (en) 1992-09-14 1994-03-30 Merck & Co Inc HIV protease inhibitor compounds
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FI955315A0 (fi) 1995-11-06
NO954427L (no) 1996-01-08
HU9503170D0 (en) 1996-01-29
IL109503A0 (en) 1994-08-26
JPH08509980A (ja) 1996-10-22
WO1994026717A1 (en) 1994-11-24
PL311635A1 (en) 1996-03-04
AU6669294A (en) 1994-12-12
EP0696277A1 (en) 1996-02-14
TW256830B (cs) 1995-09-11
US5413999A (en) 1995-05-09
HUT73135A (en) 1996-06-28
MX9403380A (es) 1995-01-31
US5527799A (en) 1996-06-18
CN1176250A (zh) 1998-03-18
SK136395A3 (en) 1996-06-05
AU676563B2 (en) 1997-03-13
NO954427D0 (no) 1995-11-06
ZA943104B (en) 1995-11-06
CA2161334A1 (en) 1994-11-24
FI955315A (fi) 1995-11-06
US5668132A (en) 1997-09-16
CN1126469A (zh) 1996-07-10
HRP940286A2 (en) 1996-08-31
BR9406576A (pt) 1996-01-30
BG100114A (bg) 1996-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290095A3 (en) Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing thereof
EP0617968B1 (en) HIV protease inhibitors in pharmaceutical combinations for the treatment of AIDS
EP0766674B1 (en) New hiv protease inhibitors
CZ287610B6 (cs) Pentanamidové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
EP0734387B1 (en) Hiv protease inhibitors
US5650412A (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
WO1994026749A1 (en) Hiv protease inhibitors
US5717097A (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
GB2288801A (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5512560A (en) Conformationally restricted HIV-1 protease inhibitors