KR20070090210A - 출산예정일 이전 출산, 월경곤란증 및 자궁내막증의 치료를위한 옥시토신 수용체 길항제로서의 1,6-치환된(3ｒ,6ｒ)-3-(2,3-디히드로-1ｈ-인덴-2-일)-2,5-피페라진디온 유도체 - Google Patents
출산예정일 이전 출산, 월경곤란증 및 자궁내막증의 치료를위한 옥시토신 수용체 길항제로서의 1,6-치환된(3ｒ,6ｒ)-3-(2,3-디히드로-1ｈ-인덴-2-일)-2,5-피페라진디온 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
디케토피페라진 유도체, 옥시토신 수용체 길항제, 출산예정일 이전 출산, 월경곤란증, 자궁내막증
Description
본 발명은 옥시토신 수용체에서 강한 선택성 길항제 작용을 갖는 신규한 디케토피페라진 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 제약적 조성물, 및 의약에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
US5817751호는 다양한 디케토피페라진 유도체의 합성을 위한 조합 및 고체 상 방법, 및 다양한 디케토피페라진 유도체의 라이브러리를 생성하기 위한 이들 방법의 용도를 기술한다.
WO99/47549호는 3-벤질-2,5-디케토피페라진 유도체를 비롯한 프럭토오스 1,6-비스포스페이트 (FBPase)의 억제제로서의 디케토피페라진 유도체를 기술한다.
WO99/38844호는 N-[(지방족 또는 방향족) 카르보닐]-2-아미노아세트아미드 화합물의 제조 방법 및 특히 디케토피페라진 유도체를 수득하기 위한 이들의 고리화 반응을 기술한다.
WO99/37304호는 인자 Xa의 억제제인 옥사피페라지닐 화합물을 비롯한 옥사헤테로시클릴 화합물을 기술한다.
WO03/053443호는 옥시토신 수용체에서 선택성 길항제로서 활성을 나타내는 디케토피페라진 유도체를 기술한다.
WO2005/000840호는 옥시토신 수용체에서 선택성 길항제로서 활성을 나타내는 디케토피페라진 유도체를 기술한다.
호르몬 옥시토신은 강한 자궁 수축제이고 출산의 유도 또는 촉진에 사용된다. 또한 자궁의 옥시토신 수용체의 밀도는 임신기간 동안 현저히 100배를 초과하여 증가하고 출산 (출산 예정일 이전 및 출산 예정일) 중에 정점에 이른다.
출산 예정일 이전 분만/출산 (24 내지 37 주)은 약 60 %의 유아 사망률/이환율을 야기하고, 따라서 옥시토신의 자궁 작용을 억제하는 화합물, 예를 들어 옥시토신 길항제가 출산예정일 이전 출산의 예방 또는 억제에 유용할 것이다.
<발명의 개요>
본 발명자들은 옥시토신 수용체에서 선택성 길항제로서 특히 유용한 활성 수준을 나타내는 디케토피페라진 유도체 부류를 발견하였다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 유도체로부터 선택된 적어도 하나의 화학 물질을 제공한다.
상기 식에서,
A는 임의로는 하나 이상의 C1 - 4알킬 기로 치환된 C1 - 4알킬렌 기를 나타내고,
고리 B는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 임의로는 C1 - 6시클로알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알콕시, C1 - 6알콕시, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -O헤테로시클릴, -O헤테로아릴, -S(O)n헤테로시클릴 또는 -S(O)n헤테로아릴 (이들 각각은 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1- 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택될 수 있거나 또는 추가적으로 할로, 히드록실, -NR3R4, 니트로, 시아노, 트리플루오로C1- 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, 카르복실, -CONR3R4, -COR5, -S(O)nR6, -NR7COR8, -S(O)mNR9R10 또는 -NR11S(O)mR12로부터 독립적으로 선택될 수 있는 하나 이상의 R1 기로 치환될 수 있고,
R2는 각각 추가로 임의로는 C1 - 4알킬 또는 C3 - 7시클로알킬로부터 선택된 하나 상의 기로 치환될 수 있는 C3 - 7알킬, C3 - 7시클로알킬 또는 페닐을 나타내고,
R3 및 R4는 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, C1 - 3알콕시C1 - 6알킬, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, -COR5, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3aR4a로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나,
또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 상호 연결하는 N 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 고리는 추가적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릴 고리는 추가로 임의로는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로 C1- 4알콕시, -NR3aR4a, -COR5, 히드록실, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고 (상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릴 고리 상의 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, -COR5, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3aR4a로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있음),
R3a 및 R4a는 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나,
또는 R3a 및 R4a는 이들이 부착된 상호 연결하는 N 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 고리는 추가적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릴 고리는 추가로 임의로는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1- 4알콕시, 히드록실, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고 (상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릴 고리 상의 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있음),
R5는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내며, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1-6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고,
R6는 C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 트리플루오로C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴을 나타내며, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 트리플루오로C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기는 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 3알콕시C1 - 6알킬, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1- 4알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고,
R7은 H 또는 C1 - 4알킬 (임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환됨)을 나타내고,
R8은 각각이 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1- 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나,
또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 상호 연결하는 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 고리는 추가적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 헤테로시클릴 고리는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고,
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 아릴, -NR3R4 또는 임의로는 C1 - 6알킬로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나,
또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 상호 연결하는 N 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 고리는 추가적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릴 고리는 추가로 임의로는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1- 4알콕시, -NR3R4, 히드록실, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고 (상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릴 고리 상의 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있음),
R11은 H 또는 C1 - 4알킬 (임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환됨)을 나타내고,
R12는 각각이 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1- 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아 릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나,
또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 상호 연결하는 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 고리는 추가적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 헤테로시클릴 고리는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고,
n은 0, 1 또는 2를 나타내고,
m은 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명의 일 양태에서, 하기 목록 1로부터 선택된 화합물 이외의 화학식 I의 화합물인 화학식 IA의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 적어도 하나의 화학 물질을 제공한다.
목록 1
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[2-(2-피리디닐)에틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[2-(4-니트로페 닐)에틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[2-(4-피리디닐)에틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-(4-피리디닐메틸)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸]-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[4-(3-피리디닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸]-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]에틸}-2,5-피페라진디온,
N-(3-{2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]에틸}페닐)메탄설폰아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[(1-메틸-1H-피 라졸-4-일)메틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-({4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}메틸)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-6-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[2-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(3-메틸페닐)메틸]-6-페닐-2,5-피페라진디온, 및
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(2-{[3-(디메틸아미노)프로필]설 피닐}페닐)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온.
본 발명의 대안의 실시양태에서, 하기 화학식 A의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화학 물질 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 전구 약물을 제공한다.
상기 식에서,
A는 임의로는 하나 이상의 C1 - 4알킬 기로 치환된 C1 - 4알킬렌을 나타내고,
고리 B는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 임의로는 C1 - 6시클로알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알콕시, C1 - 6알콕시, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -O헤테로시클릴, -O헤테로아릴, -S(O)n헤테로시클릴 또는 -S(O)n헤테로아릴 (이들 각각은 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1- 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택될 수 있거나, 또는 추가적으로 H, 할로, -NR3R4, 니트로, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1- 4알콕시, 카르복실, -CONR3R4, -COR5, -S(O)nR6, -NR7COR8, -S(O)mNR9R10 또는 -NR11S(O)mR12로부터 독립적으로 선택될 수 있는 하나 이상의 R1기로 치환될 수 있고,
R2는 각각이 추가로 임의로는 C1 - 4알킬 또는 C3 - 7시클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C3 - 7알킬, C3 - 7시클로알킬 또는 페닐을 나타내고,
R3 및 R4는 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3aR4a 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나,
또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 상호 연결하는 N 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 고리는 추가적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리는 추가로 임의로는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -NR3aR4a, 히드록실, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고 (상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 상의 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3aR4a 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있음),
R3a 및 R4a는 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나,
또는 R3a 및 R4a는 이들이 부착된 상호 연결하는 N 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 고리는 추가적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리는 추가로 임의로는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -NR3aR4a, 히드록실, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고 (상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 상의 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 -6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있음),
R5는 H, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내며, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고,
R6는 H, C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 트리플루오로C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴을 나타내며, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 트리플루오로C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기는 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고,
R7은 H 또는 C1 - 4알킬 (임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환됨)을 나타내고,
R8은 각각이 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1- 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나,
또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 상호 연결하는 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 고리는 추가적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 헤테로시클릴 고리는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1- 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고,
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나,
또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 상호 연결하는 N 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 고리는 추가적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리는 추가로 임의로는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -NR3R4, 히드록실, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고 (상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리 상의 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있음),
R11은 H 또는 C1 - 4알킬 (임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환됨)을 나타내고,
R12는 각각이 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1- 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나,
또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 상호 연결하는 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 고리는 추가적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 헤테로시클릴 고리는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고,
n은 0, 1 또는 2를 나타내고,
m은 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명의 일 양태에서, 상기에서 규정한 목록 1로부터 선택된 화합물 이외의 화학식 A의 화합물인 화학식 A'의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 적어도 하나의 화학 물질을 제공한다.
화학식 I 또는 화학식 A의 특정 화합물은 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다 (예를 들어 이들은 하나 이상의 비대칭성 탄소 원자를 함유할 수 있다). 개개의 입체 이성질체 (거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명은 또한 화학식 I 또는 화학식 A에 의해 나타내어지는 화합물의 개개의 이성질체를 하나 이상의 반전 키랄 중심이 있는 이들의 이성질체와의 혼합물로서 포함한다. 마찬가지로, 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물이 상기 화학식에 나타내어진 형태 이외의 토토머 형태로 존재할 수 있고 이들도 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것은 물론이다.
R1 또는 R2 기 중 적어도 하나가 염기성 또는 산성 기를 함유하는 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물은 생리학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있고 본원에서 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물에 대한 언급은 이러한 염을 포함한다.
용어 및 정의
본원에서 사용되는 "생리학적으로 허용가능한 유도체" 또는 "제약적으로 허용가능한 유도체"라는 용어는 또는 환자에게 투여시 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물, 또는 활성 대사물질 또는 이들의 잔여물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물의 임의의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구 약물, 예를 들어 에스테르 또는 카르바메이트, 이러한 전구 약물의 염 또는 용매화물을 의미한다. 바람직한 제약적으로 허용가능한 유도체는 염 및 용매화물이다.
본원에서 사용되는 "전구 약물"이라는 용어는 체내에서 예를 들어 혈액 내에서 가수분해에 의하여 의약적 효과를 갖는 그의 활성 형태로 전환되는 화합물을 의미한다. 제약적으로 허용가능한 전구 약물은 둘 모두 본원에 참조로 혼입된 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], 및 문헌 [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 기재되어 있다. 에스테르는 이들 자체로 활성이고/이거나 인체내 생체 조건하에서 가수분해성일 수 있다. 적합한 제약적으로 허용가능한 생체 내 가수분해성 에스테르 기는 인체내에서 쉽게 분해되어 모산 또는 그의 염을 남기는 것을 포함한다. 이러한 에스테르의 예는 알킬 및 1-(아세틸옥시)에틸 에스테르를 포함한다.
본원에서 사용되는 "알킬"이라는 용어는 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타낸다. 예를 들어, C1 - 6알킬은 적어도 1개, 최대 6개의 탄소원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 알킬을 의미한다. 본원에서 사용되는 "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소부틸, 이소프로필, t-부틸 및 1,1-디메틸프로필을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 "알콕시"라는 용어는 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 알콕시 기를 나타낸다. 예를 들어, C1 - 6알콕시는 적어도 1개, 최대 6개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 알콕시 기를 의미한다. 본원에서 사용되는 "알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시, 2-메틸프로프-1-옥시, 2-메틸프로프-2-옥시, 펜톡시 또는 헥실옥시를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 "알킬렌"이라는 용어는 지시된 수 의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 연결 기를 나타낸다. 이러한 기의 예는 메틸렌, 에틸렌 등을 포함한다.
본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 "아랄킬"이라는 용어는 본원에서 규정한 아릴기로 치환된 지시된 수의 탄소 원자를 함유하는 본원에서 규정한 알킬 기를 나타낸다.
본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 "시클로알킬"이라는 용어는 3개 내지 7개의 탄소 원자의 포화 시클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 이러한 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 기를 포함한다.
본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 "시클로알킬옥시"라는 용어는 시클로알킬이 본원에서 규정한 바와 같은 -O-시클로알킬 기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "할로겐" 또는 할로라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 아이오드를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "아릴"이라는 용어는 하나 이상의 벤젠 고리로 이루어진 시클릭 화합물을 나타내고, 각각 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 페난트레닐 및 안트라세닐을 포함한다.
본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 "헤테로아릴"이라는 용어는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로는 치환된 방향족 기를 나타내고, 여기서 상기 방향족 기는 적어도 하나의 고리가 컨쥬게이트된 파이 전자 계를 갖는 컨쥬게이트되거나 융합된 1개, 2개 또는 3개의 5원 또는 6원 고리를 함유한다. 헤테로아릴 기는 할로, 옥소, 히드록실, 카르복실, C1 -6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 이러한 5원 헤테로아릴 기의 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴을 포함하고, 이들 헤테로사이클은 상기 기술한 바와 같이 치환될 수 있다. 6원 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐을 포함하고, 이들 헤테로사이클은 상기 기술한 바와 같이 치환될 수 있다. 융합된 헤테로아릴 기의 예는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐을 포함하고, 이들 헤테로아릴 기는 상기 기술한 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 "헤테로시클릴"이라는 용어는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로는 치환된 포화되거나 부분적으로 포화된 3원 내지 7원 시클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 헤테로시클릴 기는 할로, 옥소, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로 C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 -4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 5원 헤테로시클릴 기의 예는 각각이 상기 기술한 바와 같이 치환될 수 있는 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐을 포함한다. 6원 헤테로시클릴 기의 예는 각각이 상기 기술한 바와 같이 치환될 수 있는 피라닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디닐을 포함한다. 7원 헤테로시클릴 기의 예는 호모피페라진 (헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)을 포함한다. 게다가, "헤테로시클릴"이라는 용어는 각각이 상기 기술한 바와 같이 치환될 수 있는 융합된 헤테로시클릴 기, 예를 들어 벤조피페리디닐, 벤조피페라지닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 "치환"이라는 용어는 달리 지시되어 있지 않다면 다치환도가 허용되는 지칭된 치환기 또는 치환기들로의 치환을 나타낸다.
불확실함을 피하기 위해, "독립적으로"라는 용어는 하나 이상의 치환기가 다수의 가능한 치환기로부터 선택된 경우, 선택된 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 제약적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있고/있거나 제약적으로 허용가능한 염으로서 투여될 수 있다. 실제로, 본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 화학식 A에 따른 화합물의 제약적으로 허용가능한 염은 이러한 염이 분자에 더 큰 안정성 또는 용해도를 부여하고 그에 의해 투약 형태로의 제형화를 촉진하기 때문에 각각의 유리 염기 또는 유리 산에 비하여 바람직할 수 있 다.
본원에서 사용되는 "제약적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 대상 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 유지하고 최소한의 바람직하지 않은 독성 영향을 나타내는 염을 나타낸다. 적합한 염에 대한 개관에 대해 문헌 [Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]를 참고하길 바란다. "제약적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 제약적으로 허용가능한 산 부가 염 및 제약적으로 허용가능한 염기 부가 염 둘 모두를 포함한다. 이들 제약적으로 허용가능한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일 반응계에서 제조할 수 있거나, 또는 이들의 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 개별적으로 반응시켜 제조할 수 있다. 염을 용액으로부터 침전시키고 여과하여 수집하거나 또는 용매를 증발시켜 회수할 수 있다.
제약적으로 허용가능한 산 부가 염은 보통 예를 들어 결정화 및 여과에 의해 단리하여 염을 수득하기 위해 임의로는 유기 용매와 같은 적합한 용매 중에서 적합한 무기 또는 유기 산 (예를 들어 브롬화수소산, 염산, 황산, 설팜산, 질산, 인산, 석신산, 말레산, 히드록시말레산, 아크릴산, 포름산, 아세트산, 히드록시아세트산, 페닐아세트산, 부티르산, 이소부티르산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 젖산, 만델산, 벤조산, o-아세톡시벤조산, 클로로벤조산, 메틸벤조산, 디니트로벤조산, 히드록시벤조산, 메톡시벤조산, 살리실산, 글루탐산, 스테아르산, 아스코르브산, 팔미트산, 올레산, 피루브산, 파모산, 말론산, 라우르산, 글루타르산, 아스파르트산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산 (예를 들어 2-나프탈설폰산), p-아미노벤젠설폰산 (즉 설파닐산), 헥산산, 헵탄산, 또는 프탈산)과 화학식 I의 화합물을 반응시켜 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약적으로 허용가능한 산 부가 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 설페이트, 비설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 히드로젠 포스페이트, 석시네이트, 말레에이트, 말레이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 사카레이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트 (예를 들어 2-나프탈렌설포네이트), 메탄설포닉, 에탄설포닉, p-톨루엔설포닉, 이세티오네이트 또는 헥사노에이트 염을 포함하거나 또는 예를 들어 이들의 염일 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 포르메이트 및 히드로클로라이드 염을 제공한다.
제약적으로 허용가능한 염기 부가 염은 보통 예를 들어 결정화 및 여과에 의해 단리하여 염기 부가 염을 수득하기 위해 임의로는 유기 용매와 같은 적합한 용매 중에서 적합한 무기 또는 유기 염기 (예를 들어, 암모니아, 트리에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민, 콜린, 아르기닌, 리신 또는 히스티딘)과 화학식 I의 화합물을 반응시켜 형성할 수 있다. 제약적으로 허용가능한 염기 염은, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 이소프로필아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실 아민, 디에탄올아민, 시클로헥실아민 및 N-메틸-D-클루카민과 같은 지방족 아민, 방향족 아민, 지방족 디아민, 및 히드록시 알킬아민을 포 함하는 일차, 이차 및 삼차 아민의 염을 비롯한 유기 염기와의 염 및 암모늄 염을 포함한다. 다른 적합한 제약적으로 허용가능한 염기 염은 제약적으로 허용가능한 금속 염, 예를 들어 제약적으로 허용가능한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 아연의 히드록사이드, 카르보네이트 및 비카르보네이트, 특히 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물에 존재할 수 있는 하나 이상의 카르복실산 잔기의 제약적으로 허용가능한 금속 염을 포함한다.
다른 제약적으로 허용가능하지 않은 염, 예를 들어 옥살레이트가 예를 들어 본 발명의 화합물의 단리에서 사용될 수 있고, 이는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 본 발명의 범위 내에 화학식 I의 화합물의 염의 모든 가능한 화학량론 및 비화학량론 형태를 포함한다.
본원에서 사용되는 "용매화물"이라는 용어는 용질 (본 발명에서, 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물 또는 이들의 염) 및 용매에 의해 형성되는 가변성 화학량론의 착물을 나타낸다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예는 물, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 가장 바람직하게 사용되는 용매는 물이고 그 용매화물은 또한 수화물이라고 언급된다.
본 발명의 일 양태에서, A는 CH2, CH(CH3) 또는 CH2CH2를 나타낸다. 또 다른 양태에서, A는 CH2 또는 CH(CH3)를 나타낸다. 추가 양태에서, A는 CH2를 나타낸다.
본 발명의 일 양태에서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐 또는 피라졸릴을 나타낸다. 또 다른 양태에서, 고리 B는 페닐, 피리딜, 피리미디닐 또는 피라졸릴을 나타낸다. 추가 양태에서, 고리 B는 페닐을 나타낸다.
일 양태에서, 고리 B는 임의로는 1개 또는 2개의 R1 기로 치환된다. 또 다른 양태에서, R1 기는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, (이들 각각은 임의로는 히드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택될 수 있거나, 또는 R1은 추가적으로 할로, 히드록실, -NR3R4, 니트로, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, 카르복실, -CONR3R4, -COR5, -S(O)nR6, -NR7COR8, -S(O)mNR9R10 또는 -NR11S(O)mR12로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 또 다른 양태에서, R1 기는 C1 - 6알킬, 헤테로아릴, 예를 들어 피라졸릴 (이들 각각은 임의로는 C1 - 6알콕시 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택될 수 있거나, 또는 R1은 추가적으로 -NR3R4, -CONR3R4, -S(O)nR6, -NR7COR8 또는 -S(O)mNR9R10로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, R2는 C3 - 5알킬을 나타내거나, 또는 R2는 추가로 임의로는 C1 - 2알킬로 치환될 수 있는 C3 - 5시클로알킬을 나타내고, 여기서 R2 기의 총 탄소 원자의 수는 3개 내지 5개이다.
본 발명의 일 양태에서, R3 및 R4는 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 추가로 임의로는 히드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 3알콕시C1 - 6알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3aR4a로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 상호 연결하는 N 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 추가적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고 (예를 들어 모르폴린 또는 피페라진), 상기 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리는 추가로 임의로는 C1 - 4알킬로 치환될 수 있다 (상기 C1 - 4알킬 기는 추가로 임의로는 헤테로시클릴 또는 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환 될 수 있음). 또 다른 양태에서, R3 및 R4는 독립적으로 H, 또는 임의로는 히드록실, C1 - 2알킬 또는 -NR3aR4a로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 상호 연결하는 N 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 고리는 추가적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고 (예를 들어 모르폴린 또는 피페라진), 상기 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리는 추가로 임의로는 C1 - 4알킬로 치환될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, R3a 및 R4a는 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬을 나타낸다. 또 다른 양태에서, R3a 및 R4a는 독립적으로 C1 - 6알킬을 나타낸다.
본 발명의 일 양태에서, R5는 임의로는 히드록실, C1 - 6알콕시 또는 -NR3R4 (예를 들어 NMe2, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 피롤리딘)로 치환된 C1 - 6알콕시를 나타낸다. 또 다른 양태에서, R5는 C1 - 3알콕시를 나타낸다.
본 발명의 일 양태에서, R6는 각각이 임의로는 C1 - 6알킬, C1 - 3알콕시C1 - 6알킬, 헤테로시클릴 또는 -NR3R4 (예를 들어 NMe2, 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진)로 부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C1 - 6알킬, 트리플루오로C1-6알킬 또는 헤테로시클릴을 나타낸다. 또 다른 양태에서, R6는 C1 - 3알킬을 나타낸다.
본 발명의 일 양태에서, R7은 H 또는 C1 - 4알킬을 나타낸다.
본 발명의 일 양태에서, R8은 각각이 임의로는 C1 - 6알킬, 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C1 - 6알킬 또는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
본 발명의 일 양태에서, R9 및 R10은 독립적으로 H, 각각이 임의로는 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, 아릴, -NR3R4 또는 임의로는 C1 - 6알킬로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 상호 연결하는 N 원자와 함께 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 추가적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고 (예를 들어 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진), 상기 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릴 고리는 추가로 임의로는 C1 - 4알킬 또는 -NR3R4로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다 (상기 C1 - 4알킬 기는 추가로 임의로는 C1-6알콕시로 치환될 수 있음). 또 다른 양태에서, R9 및 R10은 둘 모두 CH3를 나타내거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 상호 연결하는 N 원자와 함께 모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 피롤리딘 고리를 형성한다.
본 발명의 일 양태에서, R11은 H 또는 C1 - 4알킬을 나타낸다. 본 발명의 또 다른 양태에서, R12는 C1 - 6알킬을 나타낸다. 추가 양태에서, R11 및 R12는 이들이 부착된 상호 연결하는 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 고리는 추가적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 헤테로시클릴 고리는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 -4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, n은 2를 나타낸다.
본 발명의 일 양태에서, m은 2를 나타낸다.
본 발명의 일 양태에서, 화학식 A의 화합물의 경우, 중심 피페라진-2,5-디온 고리 상의 두 키랄 중심의 입체화학은 (3R, 6R)이다.
본 발명은 상기에서 기재한 적합하고 편리하고 바람직한 기를 비롯한 본 발명의 양태의 모든 조합을 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
일 양태에서, 본 발명에 유용한 화학 물질은 하기 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 적어도 하나의 화학 물질로부터 선택될 수 있다.
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[2-(히드록시메틸)벤질]피페라진-2,5-디온,
메틸 2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조에이트,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(2-메틸페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(3-메틸페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[3-(트리플루 오로메틸)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(4-메틸페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-1-[(3-클로로페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-1-[(2-클로로페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[3-(4-모르폴리닐메틸)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 포르메이트,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(4-모르폴리닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[3-(1-피페리디닐메틸)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 포르메이트,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(2-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}페닐)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(2-플루오로페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(3-플루오로페 닐)메틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({2-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-1-{[2,6-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-(2-피리디닐메틸)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2,2-디메틸프로필)-1-[(3-메틸페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(1R)-1-페닐에틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(2,6-디메틸-3-피리디닐)메틸]- 6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-1-{[2,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-1-[(2-브로모페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N,N-디메틸벤젠설폰아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(4-히드록시페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[(3-니트로페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[(2-니트로페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-1-({3-[(디플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[2-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[4-(1,2,3-티 아디아졸-4-일)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-1-[(3-클로로페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(4-모르폴리닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-1-{[3,5-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(3,5-디메틸페닐)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-(페닐메틸)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[3-(2-피리디 닐옥시)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-6-시클로헥실-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[2-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸페닐)-1-{[2-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-메틸에틸)-1-{[2-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-6-(디시클로프로필메틸)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[2-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2,2-디메틸프로필)-1-{[2-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({4-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[2-(메틸옥시)-4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(메틸옥시)-4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-1-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴- 2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-({2-[(1,1-디메틸에틸)티오]페닐}메틸)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[3-(메틸설포닐)-2-피리디닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-(2-니트로벤질)피페라진-2,5-디온,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조산,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸벤즈아미드,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤즈아미드,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N,N-디메틸벤즈아미드,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소- 1-피페라지닐]메틸}-N-메틸-N-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(2-{[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]카르보닐}페닐)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드 포르메이트,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸벤즈아미드,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-메틸벤즈아미드 포르메이트,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤즈아미드,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤즈아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({2-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]벤즈아미드,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소- 1-피페라지닐]메틸}-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤즈아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-4-피페리디닐벤즈아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(1-피페라지닐카르보닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(4-모르폴리닐메틸)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-({2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}메틸)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸벤젠설폰아미드,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N,N-디메틸벤젠설폰아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(4-모르폴리닐설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤젠설폰아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({2-[(4-메틸- 1-피페라지닐)설포닐]페닐}-메틸)-2,5-피페라진디온,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-(1-메틸-4-피페리디닐)벤젠설폰아미드,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸-N-(1-메틸-4-피페리디닐)벤젠설폰아미드,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]벤젠설폰아미드,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-({2-[(4-에틸-1-피페라지닐)설포닐]페닐}-메틸)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-({4-[2-(메틸옥시)에틸]-1-피페라지닐}설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(1-피페라지닐설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 히드로클로라이드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(4-피페리디닐티오)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(4-피페리디닐설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 히드로클로라이드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-({1-[2-(메 틸옥시)에틸]-4-피페리디닐}설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(2-{[3-(4-모르폴리닐)프로필]-티오}페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(2-{[3-(4-모르폴리닐)프로필]설포닐}페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(2-{[3-(디메틸아미노)프로필]티오}페닐)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({2-[(1-메틸-4-피페리디닐)티오]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온 포르메이트,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({2-[(1-메틸-4-피페리디닐)설포닐]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온 포르메이트,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-({2-[(1-에틸-4-피페리디닐)설포닐]페닐}-메틸)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-1-[(2-아미노페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)메탄설폰아미드,
N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)에탄설폰아미드,
N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥 소-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-프로판설폰아미드,
N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)-N-메틸메탄설폰아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[2-(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)페닐]메틸}-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세트아미드,
N1-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)-N3,N3-디메틸-β-알라닌아미드 포르메이트,
N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-(디메틸-아미노)부탄아미드 포르메이트,
(포름산 - N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)-1-메틸-4-피페리딘카르복스아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N,N-디메틸벤젠설폰아미드,
4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N,N-디메틸벤젠설폰아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(3-{[에틸(메틸)아미노]메틸}페닐)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[(1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[2-(3-피리디닐)에틸]-2,5-피페라진디온,
N-(3-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)메탄설폰아미드,
N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)-N-메틸아세트아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{2-[4-(메틸옥시)-3-(메틸설포닐)페닐]에틸}-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(1S)-1-페닐에틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-(3-피리디닐메틸)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-(4-피리디닐메틸)-2,5-피페라진디온,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1,1-디메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸벤즈아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(2-히드록시페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-메틸에틸)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸벤즈아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[1-(페닐메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-6-시클로펜틸-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[2-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(메틸티오)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[2-(메틸티오)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-1-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-1-(2-비페닐릴메틸)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[2-(3-피리디닐)에틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-6-(디시클로프로필메틸)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(3-메틸페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}페닐)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[3-(1-피롤리디닐메틸)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
포름산 - (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-({3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}메틸)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온 (1:1),
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-메틸에틸)-1-[(3-메틸페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,
N-시클로프로필-4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤즈아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[3-(3-피리디닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(2-피라지닐아미노)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(2-피리미디닐아미노)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[4-(2-피리미디닐아미노)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아미노]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-({4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아미노]페닐}-메틸)-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-({4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({4-[(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-({4-[(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-5-플루오로벤조산,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-5-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-플루오로-2-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-5-플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조산,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤즈아미드,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N,N-디메틸벤즈아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[2-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸벤즈아미드,
3-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조산,
3-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤즈아미드,
3-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸벤즈아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[3-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조산,
4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤즈아미드,
4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸벤즈아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드,
4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸-N-[2-(메틸옥시)에틸]벤즈아미드,
4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸벤즈아미드,
4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤즈아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-({4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]페닐}메틸)-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-{1-[2-(메틸옥시)에틸]-4-피페리디닐}벤즈아미드,
(3R,6R)-1-{[2,4-비스(히드록시메틸)페닐]메틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(히드록시메틸)-4-(메틸티오)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-1-{[2,4-비스(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]메틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-1-{[2,4-비스(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]메틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드,
4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N,N'-비스(2-히드록시에틸)-N,N'-디메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드,
4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N,N'-비스[2-(디메틸아미노)에틸]-N,N'-디메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드,
4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N,N'-디메틸-N,N'-비스[2-(메틸옥시)에틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드,
(3R,6R)-1-({2,4-비스[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]페닐}메틸)-3-(2,3-디 히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(히드록시메틸)-4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(메틸설포닐)-2-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸-N-[2-(메틸옥시)에틸]-5-(메틸설포닐)벤즈아미드,
N-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸-5-(메틸설포닐)-벤즈아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(4-(메틸설포닐)-2-{[(2S)-2-(1-피롤리디닐메틸)-1-피롤리디닐]카르보닐}페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-(2-히드록시에틸)벤젠설폰아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({2-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)설포닐]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소- 1-피페라지닐]메틸}-N-{[(2R)-1-에틸-2-피롤리디닐]메틸}벤젠설폰아미드,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(2-{[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]설포닐}페닐)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(2-{[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]설포닐}페닐)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-메틸에틸)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤젠설폰아미드,
N-[(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)설포닐]글리신,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({2-[(1-메틸에틸)설포닐]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-1-[(2-아미노페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,
포름산 - N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)-N2,N2-디메틸글리신아미드 (1:1),
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
포름산 - (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(2-{[3-(디메틸아미노)프로필]설포닐}페닐)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온 (1:1),
(3R,6R)-6-시클로펜틸-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(메틸설피닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(메틸설피닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[2-(메틸설피닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[2-(메틸설피닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(1H-피라졸-1-일)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온.
옥시토신의 작용을 억제하는 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물의 능력은 다양한 통상적인 절차를 사용하여 결정할 수 있다.
따라서 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물은 쥐 및 사람의 자궁 상의 옥시토신 수용체에 대한 친화력이 높고 이는 통상적인 절차를 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들어 쥐의 자궁 상의 옥시토신 수용체에 대한 친화력은 문헌 [Pettibone et al, Drug Development Research, 1993 (30) pp129-142]의 절차에 의해 결정할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 CHO 세포에서 인간 재조합형 옥시토신 수용체에서 높은 친화력을 나타내고, 이는 편리하게는 문헌 [Wyatt et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001 (11) pp1301-1305]에 기재된 절차를 사용하여 증명할 수 있다.
따라서 본 발명의 화합물은 옥시토신의 작용을 통해 매개되는 질병 및/또는 상태의 치료 또는 예방에 유용하다. 이러한 질병 및/또는 상태의 예는 출산예정일 이전 출산, 월경곤란증, 자궁내막증 및 양성 전립선 비대증을 포함한다.
상기 화합물은 또한 선택적 재왕절개 전에 출산을 연기하기 위해 또는 환자를 3차 의료 센터로 이송하기 위해, 성 기능 장애 (남성 및 여성), 특히 조루, 비만, 섭식 장애, 울혈성 심부전, 동맥 고혈압, 간 경화, 신장 또는 안구 고혈압, 강박성 장애 및 신경 정신 장애의 치료에 적합할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 동물, 예를 들어 가축의 수정률의 증진에 유용할 수 있다.
따라서 본 발명은 치료에서의 용도, 특히 옥시토신 수용체에 대한 옥시토신의 영향을 길항시키기 위한 약제로서의 용도 및 옥시토신의 작용을 통해 매개되는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방에서의 용도를 위한 화학식 IA 또는 화학식 A'의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 적어도 하나의 화학 물질의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 옥시토신 수용체에 대한 옥시토신의 영향을 길항시키기 위한 약제의 제조에서의 화학식 IA 또는 화학식 A'의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 적어도 하나의 화학 물질의 용도를 제공한다. 일 실 시양태에서, 본 발명은 출산예정일 이전 출산, 월경곤란증 및 자궁내막증으로부터 선택된 하나 이상의 질병 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 IA 또는 화학식 A'의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 적어도 하나의 화학 물질의 용도를 제공한다.
추가 양태에 따라, 본 발명은 또한 화학식 IA 또는 화학식 A'의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 적어도 하나의 화학 물질의 길항 양을 옥시토신 수용체에 대한 옥시토신의 영향을 길항시키는 것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 옥시토신 수용체에 대한 옥시토신의 영향을 길항시키기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 양태에 따라, 본 발명은 또한 화학식 IA 또는 화학식 A'의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 적어도 하나의 화학 물질의 유효량을 옥시토신의 작용을 통해 매개되는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 옥시토신의 작용을 통해 매개되는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 일 양태에서, 상기 질병 또는 상태는 출산예정일 이전 출산, 월경곤란증 및 자궁내막증으로부터 선택된다.
당업자는 본원에서 치료에 대한 언급은 만성 질병 또는 증상의 치료뿐만 아니라 예방에까지 이른다는 것을 인지할 수 있을 것이다.
치료에 사용하기 위해 요구되는 본 발명의 화합물의 양은 치료하는 상태의 특성, 투여 경로 및 환자의 연령 및 상태에 따라 바뀔 것이고, 궁극적으로 수행 의사의 재량에 따를 것이라는 것을 또한 인지할 것이다. 그러나 일반적으로 성인 치 료를 위해 사용되는 투약량은 투여 경로에 따라 전형적으로 하루당 2 내지 800 mg의 범위 내일 것이다.
따라서 비경구 투여의 경우 일간 투약량은 전형적으로 2 내지 50 mg, 바람직하게는 하루당 5 내지 25 mg일 것이다. 경구 투여의 경우 일간 투약량은 전형적으로 10 내지 800 mg, 예를 들어 하루당 20 내지 150 mg의 범위 내일 것이다.
목적하는 투약량은 편리하게는 단일 투약량으로 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 하루당 2회, 3회, 4회 또는 더 많은 부 투약량으로 투여하는 분할된 투약량으로서 제공될 수 있다.
조성물
치료에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물을 조 화학물로서 투여하는 것이 가능하지만, 활성 성분을 제약적 제형물로서 제공하는 것이 바람직하다.
따라서 본 발명은 화학식 IA 또는 화학식 A'의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 적어도 하나의 화학 물질 및 제약적으로 허용가능한 담체 또는 희석제을 포함하는 제약적 조성물을 제공한다. 제형물은 임의로는 다른 치료 및/또는 예방 성분을 함유할 수 있다. 담체는 제형물의 다른 성분과 상용성이고 이들의 수용자에게 해롭지 않다는 점에서 '허용가능'해야 한다.
본 발명의 조성물은 특히 경구, 구강, 비경구, 흡입 또는 통기, 이식 또는 직장 투여를 위해 제형화된 형태인 것을 포함한다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 결합제, 예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스, 녹말의 점액 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전재, 예를 들어, 락토오스, 당, 미결정질 셀룰로오스, 옥수수 녹말, 칼슘 포스페이트 또는 소르비톨; 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕괴제, 예를 들어, 감자 녹말 또는 나트륨 녹말 글리콜레이트, 또는 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 코팅할 수 있다. 경구 액체 제조물은 예를 들어, 수성 또는 오일 현탁액, 용액, 유화액, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전 물 또는 다른 적합한 비히클과의 구성을 위한 건식 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제조물은 분산제, 예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 포도당/당 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화 식용 지방; 유화제, 예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노-올레이트 또는 아카시아; 비수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어, 아몬드 오일, 분별 코코넛 오일, 오일 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트와 같은 가용화제 또는 시클로덱스트린과 같은 다른 제제; 및 방부제, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 아스코르브산과 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 조성물은 또한 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 주약을 함유하는 좌약으로서 제형화할 수 있다.
구강 투여를 위해 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화할 수 있다. 주사용 제형물은 부가 방부제와 함께 앰플에 단위 투약량 형태로, 또는 다중 투약량 용기로 제공할 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액 또는 오일 중 유화액 또는 수성 비히클과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 별법으로 활성 성분은 사용 전 적합한 비히클, 예를 들어 발열 물질이 없는 살균된 물과의 구성을 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 0.1 내지 99 %, 편리하게는 정제 및 캡슐의 경우 30 내지 95 % 및 액체 제조물의 경우 3 내지 50 %의 활성 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약적 조성물에 사용하기 위해 계획되었기 때문에 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 적어도 60 % 순도, 더 적합하게는 적어도 75 % 순도, 바람직하게는 적어도 85 %, 특히 적어도 98 % 순도 (%는 중량 기준에 대한 중량을 근거함)로 제공된다는 것은 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 화합물의 불순한 제조물은 제약적 조성물에 사용되는 더 순수한 형태를 제조하기 위해 사용할 수 있고, 이들 화합물의 순도가 낮은 제조물은 적어도 1 %, 더 적합하게는 적어도 5 %, 바람직하게는 10 내지 59 %의 본 발명의 화합물을 함유해야 한다.
제약
실시예
정제
a) 본 발명의 화합물 50.0 mg
락토오스 70.0 mg
미결정질 셀룰로오스 70.0 mg
가교 폴리비닐피롤리돈 8.0 mg
마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
압축 중량 200.0 mg
본 발명의 화합물, 미결정질 셀룰로오스, 락토오스 및 가교 폴리비닐피롤리돈을 500 마이크론 체로 거르고 적합한 혼합기에서 블렌드하였다. 마그네슘 스테아레이트를 250 마이크론 체로 거르고 활성 블렌드와 블렌드하였다. 블렌드를 적합한 펀치를 사용하여 정제로 압축하였다.
b) 본 발명의 화합물 50.0 mg
락토오스 120.0 mg
예비 젤라틴화 녹말 20.0 mg
가교 폴리비닐피롤리돈 8.0 mg
마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
압축 중량 200.0 mg
본 발명의 화합물, 락토오스 및 예비 젤라틴화 녹말을 함께 블렌드하고 물로 과립화하였다. 습윤 덩어리를 건조시키고 분쇄하였다. 마그네슘 스테아레이트 및 가교 폴리비닐피롤리돈을 250 마이크론 체로 거르고 과립과 함께 블렌드하였다. 생성된 블렌드를 적합한 정제 펀치를 사용하여 압축하였다.
캡슐
a) 본 발명의 화합물 50.0 mg
락토오스 148.0 mg
마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
충전 중량 200.0 mg
본 발명의 화합물 및 예비 젤라틴화 녹말을 500 마이크론 메쉬체로 거르고, 함께 블렌드하고, 마그네슘 스테아레이트 (250 마이크론 체로 거름)로 윤활하였다. 블렌드를 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
b) 본 발명의 화합물 50.0 mg
락토오스 132.0 mg
폴리비닐피롤리돈 8.0 mg
가교 폴리비닐피롤리돈 8.0 mg
마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
충전 중량 200.0 mg
본 발명의 화합물 및 락토오스를 함께 블렌드하고 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 습윤 덩어리를 건조시키고 분쇄하였다. 마그네슘 스테아레이트 및 가교 폴리비닐피롤리돈을 250 마이크론 체로 거르고 과립과 함께 블렌드하였다. 생성된 블렌드를 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.
주사
제형물
% w/v
본 발명의 화합물 0.10
주사용 물 B.P. 100.00 되는 양
나트륨 클로라이드를 첨가하여 용액의 긴장성 (tonicity)을 조절할 수 있고, 묽은 산 또는 알칼리를 사용하거나 또는 적합한 완충 염을 첨가하여 pH를 최대 안정성의 pH로 조정하여 본 발명의 화합물의 용액을 용이하게 할 수 있다. 또한 공용매와 같은 가용화제를 첨가하여 본 발명의 화합물의 용액을 용이하게 할 수 있다. 항산화제 및 금속 킬레이트 염도 또한 포함될 수 있다. 용액을 정화하고, 물을 사용하여 최종 부피로 만들고, pH를 재측정하고, 만약 필요하다면 조정하여 1 mg/mL의 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물을 제공한다.
용액을 예를 들어 앰플, 바이알 또는 주사기에 충전 및 밀봉하여 주사용으로 포장할 수 있다. 앰플, 바이알 또는 주사기는 무균적으로 충전될 수 있고/있거나 (예를 들어 용액을 여과하여 살균하고 무균 조건하에서 살균 앰플에 채울 수 있음) 마지막에 살균할 수 있다 (예를 들어 하나의 허용가능한 주기를 사용하여 오토클레이브에서 가열하여 살균함). 용액을 비활성 질소 분위기 하에서 포장할 수 있다.
바람직하게는, 용액을 앰플에 충전하고 유리를 융해시켜 밀봉하고 마지막에 살균한다.
각각 0.5, 2 및 5 mg/mL의 본 발명의 화합물을 제공하도록 0.05, 0.20 및 0.5 % w/v의 본 발명의 화합물을 함유하는 추가 살균 제형물을 유사한 방식으로 제조한다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 치료제와 함께 사용할 수 있다. 따라서 본 발명은, 추가 양태에서, 추가 치료제와 함께 본 발명의 화합물 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 유도체가 동일한 질병 상태에 대해 활성인 제2 치료제와 함께 사용될 때, 각 화합물의 투약량은 상기 화합물이 단독으로 사용될 때와 상이할 수 있다. 적절한 투약량은 당업자에게 의해 쉽게 인지될 수 있을 것이다. 치료에 사용하기 위해 요구되는 본 발명의 화합물의 양은 치료하는 상태의 특성, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 바뀔 것이고, 궁극적으로 수행 의사 또는 수의사의 재량에 따를 것이라는 것을 인지할 것이다. 본 발명의 화합물은 자궁수축억제제 또는 예방적 약제와 함께 사용할 수 있다. 이들은 터부탈린 (terbutaline) 또는 리토드린 (ritodrine)과 같은 베타 작용제, 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 니페데핀 (nifedepine), 인도메타신 (indomethacin)과 같은 비스테로이드성 항염증약, 마그네슘 설페이트와 같은 마그네슘의 염, 아토시반 (atosiban)과 같은 다른 옥시토신 길항제, 및 프로게스테론 작용제 및 제형물을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 게다가 본 발명의 화합물은 베타메타손 및 덱사메타손을 비롯한 출산전 스테로이드, 태아기 비타민, 특히 폴레이트 보충제, 암피실린, 아목시실린/클라불라네이트, 메트로니다졸, 클린다마이신를 포함하지만 이로 제한되지는 않는 항생물질, 및 불안 완화제와 함께 사용할 수 있다.
상기 언급한 조합물은 편리하게는 제약적 제형물의 형태로 사용하도록 제공할 수 있고, 따라서 제약적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 상기 규정한 바와 같은 조합물을 포함하는 제약적 제형물은 본 발명의 추가 양태를 구성한다. 이러한 조합물의 개개의 성분은 순차적으로 또는 동시에 임의의 편리한 경로로 별도의 또는 조합된 제약적 제형물로 투여할 수 있다.
투여가 순차적일 때, 본 발명의 화합물 또는 제2 치료제 중 어느 하나를 먼저 투여할 수 있다. 동시에 투여할 때, 상기 조합물은 동일하거나 상이한 제약적 조성물 중 어느 하나로 투여할 수 있다. 동일한 제형물에서 조합할 때, 두 화합물은 안정하고, 서로 및 제형물의 다른 성분과 상용성이어야 한다는 것을 인지할 수 있을 것이다. 별도로 제형화할 때, 이들은 편리하게는 당업계에 공지된 이러한 화합물을 위한 방식으로 임의의 편리한 제형물로 공급할 수 있다.
약어
본 발명의 기재에서, 화학적 원소는 원소 주기율표에 따라 확인된다. 본원에 이용되는 약어 및 기호는 화학자에 의해 일반적으로 사용되는 약어 및 기호를 따른다. 본원에서 다음 약어가 사용된다.
BOC tert-부틸옥시카르보닐
Cbz 벤질옥시카르보닐
CDCl3 중수소화 클로로포름
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필아민
디옥산 1,4-디옥산
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DMSO-d6 중수소화 디메틸설폭사이드
EDC·HCl 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보이미드 히드로클로라이드
ES+ MS 양성 전기분무 질량 분광계
h 시간
ES- MS 음성 전기분무 질량 분광계
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광계
메실레이트 메틸설포네이트
min 분
NMP N-메틸피롤리돈
NMR 핵 자기 공명 분광계
Pd/C 탄소 상 팔라듐
Rt 체류 시간
RT 실온
SPE 고체 상 추출
TBDMSO tert-부틸디메틸실릴옥시
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
토실레이트 4-톨루엔설포네이트
크산트포스 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
화합물의 제조
본 발명의 화합물은 다양한 방법으로 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 하기 반응식 및 하기에서, 달리 지시되어 있지 않다면 R1 내지 R12, A, n 및 m은 상기 화학식 I 또는 화학식 A에 규정한 바와 같고, 고리 B는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 기, 예를 들어 페닐, 피라졸 또는 피리디닐 고리를 나타낸다. 이 방법은 본 발명의 추가 양태를 형성한다.
명세서 전반에 걸쳐 일반적인 화학식은 화학식 A를 제외하곤 로마 숫자 I, II, III, IV 등으로 나타내어진다. 화학식 I 및 A의 화합물의 부분집합은 Ia, Aa, Ib, Ab, Ic, Ac, Id, Ad, Ie, Ae, If, Af, Ig, Ag, If, Af, Ii, Ai, Ij, Aj, Ik, Ak, Im, Am, In, An, Io, Ao, Ip, Ap, Iq 및 Aq로서 규정된다.
화학식 I 또는 화학식 A의 화합물은 반응식에 지시된 다음 단계에 의해 일반적인 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
단계 (a)
화학식 II (P는 적합한 질소 보호기, 예를 들어 알콕시카르보닐 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐), 또는 Cbz를 나타냄)의 키랄 N 보호된 카르복실산, 화학식 III의 적합한 아민, 알데히드 IV 및 이소니트릴 V (J는 임의의 치환기, 예를 들어 J는 클로로, 벤질옥시 또는 TBDMSO 치환기이거나 없음)을 메탄올, 트리플루오로에탄올 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매 중에서 반응시켜 화학식 VI (J는 임의의 치환기, 예를 들어 J는 클로로, 벤질옥시 또는 TBDMSO 치환기이거나 없음)의 화합물을 수득한다.
화학식 II, III, IV 및 V의 화합물을 다양한 순서로 함께 첨가할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 이민은 카르복실산 II 및 이소니트릴 IV의 첨가 전에 알데히드 IV 및 아민 III 사이에서 형성될 수 있거나, 또는 상기 시약을 "원 포트 (one-pot)" 혼합물로 함께 첨가할 수 있다.
추가로 아민 III을 히드로클로라이드 염과 같은 염의 형태로 반응에 첨가할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 경우 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 DIPEA를 반응 혼합물에 첨가할 수 있다.
단계 (b)
화학식 VI의 화합물로부터 질소 보호기 P를 제거하기 위해 탈보호 반응시켜 화학식 VII (J는 임의의 치환기, 예를 들어 J는 클로로, 벤질옥시 또는 TBDMSO 치환기이거나 없음)의 화합물을 제공한다. P가 알콕시카르보닐 기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)일 때, 탈보호 반응은 1,4-디옥산 또는 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 산, 예를 들어 TFA 또는 HCl을 사용하여, 또는 메탄올 중 아세틸 클로라이드의 존재하에서 수행할 수 있다. P가 Cbz일 때, 탈보호 반응은 아세트산 또는 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서 적합한 촉매, 예를 들어 Pd/C의 존재하에서 수소화하여 수행할 수 있다.
단계 (c)
화학식 VII의 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물을 제공한다. 고리화 반응은 클로로포름과 같은 적합한 용매 중에서 빙초산과 같은 적합한 산의 존재하에서 수행할 수 있다. 별법으로, 고리화 반응은 나트륨 비카르보네이트, 또는 나트륨 비카르보네이트와 트리에틸아민의 혼합물과 같은 적합한 염기의 존재하에서 수행할 수 있다. 별법으로, 고리화 반응은 적합한 용매 중에서 산 또는 염기 없이 수행할 수 있다.
시스-부분입체 이성질체, 즉 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물은 통상적인 정제 기술, 예를 들어 크로마토그래피에 의해 트랜스-부분입체 이성질체 (두 이성질체 모두 반응식 1에 나타내었음)로부터 분리할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 별법으로, 시스- 및 트랜스-부분입체 이성질체의 혼합물은, 예를 들어 하기에서 반응식 3 내지 12에 묘사한 바와 같이 관능기를 상호전환시키고, 그 후 통상적인 기술로 분리할 수 있다.
별법으로, P가 알콕시카르보닐 기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)일 때, 탈보호 단계 및 고리화 단계는 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산과 DCM의 혼합물 중에서 적합한 산, 예를 들어 HCl의 존재하에서 반응식 2에 나타낸 바와 같이 일 단계 반응으로 수행할 수 있다.
R1이 -CONR3R4을 나타내는 화학식 Ib 또는 화학식 Ab의 화합물은 반응식 3에 따라 화학식 Ia 또는 화학식 Aa (상기 식에서, R1은 -CH2OH를 나타냄)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화합물 Ia 또는 Aa는 R1 위치에서 카르복실산 기 -CO2H로 산화시킬 수 있다. 이는 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (TPAP)와 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (NMNO)와 화학식 Ia 또는 Aa의 화합물을 반응시키고, 이어서 생성된 알데히드를 나트륨 클로라이트와 같은 적합한 산화제를 사용하여 산화시켜 카르복실산을 생성하는 두 단계 방법으로 수행할 수 있다. 이어서 카르복실산을 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에서, 예를 들어 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트와 같은 커플링제의 존재하에서 적합한 아민 HNR3R4와 반응시켜, 화학식 Ib 또는 화학식 Ab의 화합물을 형성할 수 있다.
R1이 -CONR3R4기를 나타내고, R3 또는 R4 중 어느 하나가 NH 잔기 함유 기, 예를 들어 질소 함유 헤테로시클릴 기, 예를 들어 피페리딘을 나타내는 화학식 Ib 또는 화학식 Ab의 화합물은 반응식 4 (예시의 수단으로 피페리딘을 나타냄)에 따라 상응하는 N 보호된 화학식 Ic 또는 Ac (상기 식에서, P는 적합한 질소 보호기임)의 화합물을 탈보호화하여 제조할 수 있다. P가, 예를 들어 알콕시카르보닐 기 (예를 들어 tert-부톡시카르보닐)인 경우, 탈보호 반응은 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매 중에서, 산, 예를 들어 HCl의 존재하에서 수행할 수 있다.
R1이 -NR3R4 기로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 화학식 Id 또는 Ad의 화합물은 반응식 5에 따라 적합한 아민 HNR3R4의 존재하에서 화학식 VIII의 알데히드 화합물을 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 적합한 커플링제와 반응시켜 제조할 수 있다.
R1이 -S(O)mNR9R10 기를 나타내는 화학식 Ie 또는 화학식 Ae의 화합물은 반응식 6에 따라 화학식 If 또는 Af의 설파닐 화합물을 탈보호화하여 티올 화합물 IX를 형성하여 제조할 수 있다. 이는 트리에틸아민과 같은 적합한 염기 및 적합한 용매, 예를 들어 DMF, 및 트리스(카르복시에틸)포스핀 히드로클로라이드의 존재하에서 니트로아릴 설페닐 클로라이드, 예를 들어 2-니트로벤젠설페닐 클로라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 화합물 IX는 칼륨 니트레이트와 같은 적합한 염기의 존재하에서, 예를 들어 설퍼릴 클로라이드로 산화시켜 화학식 Ii 또는 Ai의 설포닐 클로라이드 화합물을 형성할 수 있고, 이어서 적합한 아민 HNR9R10과 반응시켜 아미드 Ie 또는 Ae를 형성한다.
R1이 -S(O)nR6 기를 나타내는 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물은 반응식 7에 따라 화학식 IX의 티올 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다. 이는 적합한 N 보호된 아민 R6X (상기 식에서 X는 적합한 이탈기, 예를 들어 메실레이트, 토실레이트 또는 할로임)와 반응시켜 화학식 Ij 또는 Aj (상기 식에서, P는 적합한 질소 보호기임)의 설파닐 화합물을 형성할 수 있으며, 상기 설파닐 화합물은 3-클로로퍼옥시벤조산과 같은 적합한 산화제를 사용하여 설폰 Im 또는 Am으로 산화시킬 수 있거나, 또는 P가 tert-부톡시카르보닐 기인 경우, 예를 들어 산을 사용하여 단순히 탈보호화하여 화학식 Ik 또는 Ak의 설파닐 화합물을 형성할 수 있다. 설폰 Im 또는 Am은 P가 부톡시카르보닐 기인 경우, 예를 들어 산을 사용하여 탈보호화할 수 있고, 만약 바람직하다면 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 적합한 염기, 예를 들어, 칼륨 카르보네이트의 존재하에서 R9Y (상기 식에서 Y는 적합한 이탈기, 예를 들어 메실레이트, 토실레이트 또는 할로임)로 처리하여 추가로 개질하여 아민 위에 적합 한 R9 기를 도입할 수 있다.
R1이 -NR11S(O)mR12기를 나타내고, 상기 R11이 H를 나타내는 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물은 반응식 8에 따라 니트로 화합물 In 또는 An으로부터 출발하여 제조할 수 있고, 상기 니트로 화합물 In 또는 An은 표준 조건을 사용하여, 예를 들어 Pd/C 촉매의 존재하에서 수소화시켜 아민 Io 또는 Ao를 형성할 수 있고, 상기 아민 Io 또는 Ao는 트리에틸아민 및 디메틸아미노피리딘과 같은 적합한 염기의 존재하에서 화학식 X의 적합한 설포닐 클로라이드 화합물과 반응시켜 설폰아미드 화합물 Ip 또는 Ap를 형성할 수 있다.
별법으로, R1이 -NR11S(O)mR12 기를 나타내고, 상기 R11이 임의로는 치환된 C1-4 알킬 기를 나타내는 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물은 반응식 9에 따라 설폰아미드 Ip 또는 Ap를 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 적합한 용매 중에서 칼륨 카르보네이트와 같은 적합한 염기의 존재하에서 적합한 알킬 할라이드 R11Z (상기 식에서 Z는 할로겐과 같은 이탈기이고, 예를 들어 R11Z는 아이오도메탄임)와 반응시켜 제조할 수 있다.
R1이 고리화 설폰아미드를 형성하는 -NR11S(O)mR12 기를 나타내는 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물은 반응식 10에 따라 상응하는 아민 화합물 Io 또는 Ao로부터 출발하여 이를 테트라부틸 암모늄 아이오다이드와 같은 적합한 촉매의 존재하에서 적절한 클로로알킬 설포닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
R1이 -NR7COR8 기를 나타내는 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물은 반응식 11 에 따라 화학식 Io 또는 Ao의 일차 아민 화합물을 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 및 염기, 예를 들어 피리딘의 존재하에서 아세틸 클로라이드와 같은 적합한 산 클로라이드로 처리하여 제조할 수 있다.
R1이 -NR7COR8 기를 나타내고, R7 및 R8이 이들이 부착된 카르보닐 기와 함께 시클릭 기를 형성하는 화학식 I 또는 화학식 A의 화합물은 반응식 12에 따라 브로모 화합물 Iq 또는 Aq를 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매 중에서 구리 아이오다이드와 같은 적합한 촉매의 존재하에서 적합한 아미드 HNR7COR8 (상기 식에서, R7 및 R8은 이들이 부착된 카르보닐 기와 함께 시클릭 기를 형성함)과 반응시키고 혼합물에 마이크로파를 조사하여 결과적으로 시클릭 아미드를 형성하여 제조할 수 있다.
당업자는 화학식 I 또는 A의 화합물이 분자 내 임의의 곳에서 아미드 기를 가질 경우, 예를 들어 R1 위치에서 -CONR3R4 기를 가질 경우, 상기 기는 다양한 표 준 방법을 사용하여 예를 들어 상응하는 카르복실산 -CO2H 및 아민 HNR3R4 사이의 커플링 반응으로부터 합성할 수 있다는 것을 인지할 수 있을 것이다. 카르복실산은 상응하는 알데히드 -CHO 또는 상응하는 알콜 -CH2OH의 산화반응에 의하여, 또는 상응하는 에스테르 -CO2RX (상기 식에서 RX는 예를 들어 C1 - 4알킬 기임)의 가수분해에 의해, 또는 상응하는 할로 화합물로부터, 예를 들어 이산화탄소의 존재하에서 그리냐드 시약으로 처리하여 합성할 수 있다.
당업자는 화학식 I 또는 A의 화합물이 분자 내 임의의 곳에서 설폰아미드 기, 예를 들어 -SO2NR9R10 기를 가질 경우, 상기 기는 다양한 표준 방법을 사용하여 예를 들어 상응하는 설포닐 클로라이드 -SO2Cl 및 아민 사이의 반응으로부터 합성할 수 있다는 것을 인지할 수 있을 것이다. 설포닐 클로라이드 -SO2Cl는 표준 조건, 예를 들어 적합한 염기의 존재하에서 설퍼릴 클로라이드와의 반응을 사용한 상응하는 티올 화합물 -SH의 산화 반응에 의해 합성할 수 있다. 티올 화합물 -SH는 표준 조건하에서 탈보호화 반응을 수행하여 상응하는 설파닐 화합물 -SC1 - 4알킬로부터 얻을 수 있다.
당업자는 추가로 화학식 I 또는 A의 화합물이 분자 내 임의의 곳에서 설폭사이드 또는 설폰 기, 예를 들어 -S(O)1-2R6 기를 가질 경우, 상기 기는 표준 조건하에 서 예를 들어 상응하는 설파닐 화합물 -SR6의 산화 반응에 의해 합성할 수 있다는 것을 인지할 수 있을 것이다. 예를 들어, 설폰 화합물 -SO2R6를 제공하기 위한 설파닐 화합물 -SR6의 산화는 3-클로로퍼옥시벤조산과 같은 적합한 산화제를 사용하여 수행할 수 있다. 설파닐 화합물 -SR6는 표준 조건 하에서 알킬화제 R6X (상기 식에서 X는 적합한 이탈기, 예를 들어 메실레이트, 토실레이트 또는 할로임)로 상응하는 티올 화합물 -SH을 알킬화시켜 얻을 수 있다.
당업자는 또한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 용매화물의 제조에서 바람직하지 않은 부반응을 방지하기 위해 분자 또는 적절한 중간체 내 하나 이상의 감응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다는 것을 인지할 수 있을 것이다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 보호기는 당업자에게 널리 공지되어 있고 통상적인 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 ["Protective groups in organic synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)] 또는 문헌 ["Protecting Groups" by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)]를 참조하길 바란다. 적합한 아미노 보호기의 예는 아실형 보호기 (예를 들어 포르밀, 트리플루오로아세틸, 아세틸), 방향족 우레탄형 보호기 (예를 들어 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환된 Cbz), 지방족 우레탄 보호기 (예를 들어 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 이소프로필옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐) 및 알킬 또는 아랄킬형 보호기 (예를 들어 벤질, 트리틸, 클로로트리틸)을 포함한다. 적합한 산소 보호기의 예는 예를 들어, 트리메틸실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴과 같은 알킬 실릴 기, 테트라히드로피라닐 또는 tert-부틸과 같은 알킬 에테르, 또는 아세테이트와 같은 에스테르를 포함할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하기 위함이라기보다 당업자에게 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 준비하고 사용하기 위한 지침을 제공하기 위함이다. 본 발명의 특정 실시양태가 기술되어 있지만, 당업자는 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않고 다양한 변화 및 변경이 이루어질 수 있다는 것을 인지할 수 있을 것이다.
일반 정제 및 분석 방법
분석 HPLC는 다음 방법 중 하나에 의해 수행하였다.
A) 슈펠코실 (Supelcosil) LCABZ + PLUS 컬럼 (3.3 cm x 4.6 mm 내경) 상에서 3 mL/분의 유동 속도에서 0에서 0.7 분에 0 % B, 0.7에서 4.2 분에 0 % 내지 100 % B, 4.2에서 5.3 분에 100 % B, 5.3에서 5.5 분에 0 % B의 용리 구배를 사용하여, 물 중 0.1 % HCO2H 및 0.01 M 암모늄 아세테이트 (용매 A), 및 아세토니트릴 중 0.05 % HCO2H 및 5 % 물 (용매 B)을 용리하였다.
B) 애큐티 (Acquity) UPLC BEH C18 1.7 μm 컬럼 (50 x 2.1 mm 내경)이 장착된 애큐티 울트라 퍼포먼스 LC (Acquity Ultra Performance LC) 상에서 0.8 mL/분의 유동 속도에서 0.65 분에 걸쳐 5 %에서 95 % (용매 B)로, 0.35 분 동안 95 %로 유지하는 용리 구배를 사용하여, 물 중 0.05 % TFA (용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.05 % TFA (용매 B)로 용리하였다.
C) YMC-AQ (50 x 2.0 mm ZD) 컬럼이 장착된 시마쯔 (Shimadzu) LC-2010 HPLC 상에서 0.8 mL/분의 유동 속도에서 3.0 분에 걸쳐 10 %에서 80 % (용매 B)로, 0.5 분 동안 80 %로 유지하는 용리 구배를 사용하여, 물 중 0.1 % TFA (용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.05 % TFA (용매 B)를 용리하였다.
D) 애질런트 조르백스 (Agilent Zorbax) SB-C18 5.0 μm 컬럼 (2.1 mm x 50 mm 내경) 상에서 1.0 mL/분의 유동 속도에서 3.0 분에 걸쳐 10 %에서 99 % (용매 B)로, 1.0 분 동안 99 %로 유지하는 용리 구배를 사용하여, 물 중 0.05 % TFA (용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.05 % TFA (용매 B)를 용리하였다.
질량 분광 (MS)은 마이크로매스 시리즈 2 (Micromass series 2) 또는 워터스 ZQ (Waters ZQ) 질량 분광계 상의 전기분무 양성 [MH+ 및 M(NH4)+ 분자 이온을 수득하기 위한 (ES+ve] 또는 전기분무 음성 [(M-H)- 분자 이온을 수득하기 위한 (ES-ve] 방식을 사용하여 피슨스 VG 플랫폼 (Fisons VG Platform) 또는 워터스 마이크로매스 ZQ 분광계 (Waters micromass ZQ spectrometer) 또는 피니건 LCQ-어드밴티지 (Finnigan LCQ-Advantage)로 기록하였다.
1H NMR 분광은 테트라메틸실란을 외부 표준물로서 사용하여 브루커 DPX (Bruker DPX) 또는 아방스 300 MHz (Avance 300 MHz) 또는 아방스 400 MHz 분광계 를 사용하여 기록하였다.
실리카 컬럼 크로마토그래피는 이스코 (Isco)의 미리팩킹된 실리카 정상 (레디셉트 (RediSep)®) 카트리지 또는 인터내셔널 솔번트 테크놀로지 리미티드 (International Sorbent Technology Ltd.)의 SPE (고체 상 추출) 카트리지를 사용하여 수행하는 정제를 나타낸다. 아미노프로필 SPE 및 SCX-SPE는 인터내셔널 솔번트 테크놀로지 리미티드의 아미노프로필 및 플래쉬 SCX-2 카트리지를 나타낸다. 길슨 (Gilson) 정제는 엑스테라® 프레프 (Xterra® Prep) RP18 5 μm 컬럼 (30 mm x 100 mm 내경) 상에서 25 mL/분의 유동 속도에서 구배 용리를 이용하여 물 중 0.1 % TFA 및 아세토니트릴 중 0.1 % TFA를 용리하여 고성능 액체 크로마토그래피로 수행하는 정제를 나타낸다.
질량 유도 자동 분취는 HPLCABZ + 5 μm 컬럼 (5 cm x 10 mm 내경) 상에서 8 mL/분의 유동 속도에서 구배 용리를 이용하여 물 중 0.1 % HCO2H 및 95 % MeCN, 5 % 물 (0.5 % HCO2H)로 고성능 액체 크로마토그래피로 물질을 정제하는 방법을 나타낸다. 길슨 202-분획물 수집기는 관심있는 질량을 감지할 때 VG 플랫폼 질량 분광계 (VG Platform Mass Spectrometer)에 의해 가동된다.
소수성 프릿은 와트만 (Whatman)의 여과 관을 나타낸다.
제조용 층 크로마토그래피는 실리카겔 60 F254로 코팅된 머크 (Merck)의 TLC 판의 사용을 나타낸다.
중간체 1
1-[2-(
메틸설포닐
)
페닐
]
메탄아민
5 ℃에서 디클로로메탄 (250 mL) 중 1-[2-(메틸티오)페닐]메탄아민 (5 g)의 격렬하게 교반된 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (22.7 g)을 나누어 첨가하였다. 상기 반응물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 20 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 3 x 20 g SCX-SPE 카트리지에 적재하고, 메탄올로 세척하고, 2 M 암모니아/메탄올로 용리하였다. 후에 농축하여 생성물을 황색 오일 (3.9 g, 64 %)로서 수득하였다.
중간체 2
1-{4-[(
트리플루오로메틸
)
설포닐
]
페닐
}
메탄아민
20 ℃에서 THF (20 mL) 중 4-[(트리플루오로메틸)설포닐]벤조니트릴 (1.6 g)에 보란-테트라히드로푸란 착물 (1.0 M, 13.4 mL)을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 18 시간 동안 환류로 가온시키고, 0 ℃로 냉각시킨 후, 메탄올 (5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 70 ℃로 가열한 후 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 잔여물을 메탄올 중에 용해시키고, 20 g SCX-SPE 카트리지를 통과시켰다. 카트리지를 메탄올로 세척하고, 아민 생성물을 2.0 M 암모니아/메탄올로 용리하였다. 진공에서 용매를 제거하여 아민을 황색 오일 (1.4 g, 89 %)로서 수득하였다.
중간체 3
{[2-(
메톡시
)-4-(
메틸설포닐
)
페닐
]
메틸
}아민
히드로클로라이드
0 ℃에서 디에틸 에테르 (10 mL) 중 2-(메톡시)-4-(메틸티오)벤조산 (4.0 g)의 용액에 에틸 에테르 (1.0 M, 30 mL) 중 리튬 알루미늄 히드라이드의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20 ℃에서 3일 동안 교반하고, 물 (1.2 mL), NaOH 수용액 (15 %, 1.2 mL) 및 물 (3.4 mL)로 켄칭하였다. 나트륨 설페이트 (무수, 2 g)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 그 후 고체를 여과로 제거하고, 에테르로 세척하고, 진공에서 여액을 농축하였다. 잔여물의 일부 (0.92 g)를 클로로포름 (10 mL) 중에 용해시키고, 온도를 35 ℃ 미만으로 조절하면서 디이소프로필에틸아민 (1.1 mL) 및 메탄 설포닐클로라이드 (0.46 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 교반하고, 물 (5 mL)을 첨가하고, 수성 층을 클로로포름 (2 x 5 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 디메틸포름아미드 (3 mL) 중에 용해시키고, 디메틸포름아미드 (12 mL) 중 비스(1,1-디메틸에틸)이 미도디카르보네이트 (1.3 g) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (0.67 g)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃로 3 시간 동안 가열하고, 0 ℃로 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드 (15 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 약 80 % 농축하고, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하였다. 상청액 층을 물 (2 x 50 mL) 및 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 진공에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산)하여 이미도카르보네이트 (2.2 g)를 수득하고, 이 중 0.49 g을 디클로로메탄 (7 mL) 중에 용해시키고, 물 (6 mL) 및 나트륨 히드로젠 카르보네이트 (0.49 g) 및 3-클로로퍼옥시벤조산 (1.5 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24 시간 동안 교반하고, 혼합물을 포화 나트륨 히드로젠 카르보네이트 (10 mL)와 클로로포름 (10 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기물을 진공에서 농축하고, 잔여물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산)로 정제하였다. 이어서 생성된 설폰 (0.35 g)을 메탄올/디클로로메탄 (4:1, 10 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃에서 아세틸 클로라이드 (0.35 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 24 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (210 mg)을 수득하였다.
우기 (Ugi) 반응에 포함되기 전에 아민의 유리 염기는 아미노프로필-SPE 카트리지의 수단에 의하여 또는 일 당량의 트리에틸아민으로 처리하여 얻었다.
중간체 4
{[2-
클로로
-4-(
메틸설포닐
)
페닐
]
메틸
}아민
히드로클로라이드
0 ℃에서 디에틸 에테르 (10 mL) 중 2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조산 (4.5 g)의 용액에 에틸 에테르 (1.0 M, 30 mL) 중 리튬 알루미늄 히드라이드의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20 ℃에서 3일 동안 교반하고, 물 (1.2 mL), NaOH 수용액 (15 %, 1.2 mL) 및 물 (3.4 mL)로 켄칭하였다. 나트륨 설페이트 (무수, 2 g)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 그 후 고체를 여과하여 제거하고, 에테르로 세척하고, 진공에서 여액을 농축하였다. 잔여물 (2.8 g)을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, 온도를 35 ℃ 미만으로 조절하면서 디이소프로필에틸아민 (2.7 mL) 및 메탄 설포닐클로라이드 (1.2 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 48 시간 동안 교반하고, 물 (5 mL)을 첨가하고, 수성 층을 클로로포름 (2 x 5 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 디메틸포름아미드 (10 mL) 중에 용해시키고, 디메틸포름아미드 (30 mL) 중 비스(1,1-디메틸에틸)이미도디카르보네이트 (3.4 g) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (1.8 g)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃로 2 시간 동안 가열하고, 0 ℃로 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드 (30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 약 80 % 농축하고, 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하였다. 상청액 층을 물 (2 x 50 mL) 및 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시킨 후 진공에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클 로헥산)하여 이미도카르보네이트 (2.3 g)를 수득한 후, 이를 메탄올/디클로로메탄 (4:1, 10 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃에서 아세틸 클로라이드 (0.35 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 24 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (210 mg)을 수득하였다.
우기 반응에 포함되기 전에 아민의 유리 염기는 아미노프로필-SPE 카트리지의 수단에 의하여 또는 일 당량의 트리에틸아민으로 처리하여 얻었다.
중간체 5
[(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-
일
)메틸]아민
무수 에테르 (4 mL) 중 에틸 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1 g, 4.3 mmol)의 용액을 N2하에서 -75 ℃로 냉각시켰다. 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 (헥산 중 1M, 8.6 mL)를 10 분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 -70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 무수 메탄올 (0.85 mL)을 첨가하고, 반응물을 추가 1 시간 동안 교반하였다. 염산 (2 M, 4.5 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 20 분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4) , 농축하여 (5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메탄올을 엷은 황색 고체 (816 mg, 100 %)로서 수득하였 다.
테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (76 mg)를 무수 디클로로메탄 (12.6 mL) 중 (5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메탄올 (816 mg, 4.3 mmol), 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (754 mg, 6.45 mmol) 및 분자체 (4 Å)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 40 분 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 세척하여 실리카 플러그를 통해 여과하였다. 농축하여 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드를 엷은 황색 고체 (763 mg, 95 %)로서 수득하였다.
5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (763 mg, 4.1 mmol)를 에탄올 (3 mL) 중에 용해시키고, 피리딘 (3 mL) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (441 mg, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물과 클로로포름 (2 x 20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 옥심을 엷은 황색 고체인 이성질체 혼합물 (858 mg)로서 수득하였다.
0 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 (4.8 mL) 중 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르브알데히드 옥심 (588 mg, 2.93 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 4.4 mL)를 첨가하였다. 상기 반응물을 1 시간 동안 실 온에서 교반한 후 환류에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 물 (0.167 mL), 15 % 나트륨 히드록사이드 (0.167 mL) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 이어서 Na2SO4 (0.33 g)를 첨가하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 농축하여 [(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]아민을 황색 오일 (615 mg, 112 %, 약간의 테트라히드로푸란을 함유함)로서 수득하였다.
중간체 6
({2-[(1,1-디메틸에틸)
티오
]
페닐
}
메틸
)아민
상업적으로 이용가능한 2-[(1,1-디메틸에틸)티오]벤즈알데히드로부터 [(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]아민 (중간체 5)과 유사하게 제조하였다.
중간체 7
{[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-
일
]메틸}아민
상업적으로 이용가능한 에틸 1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트로부터 [(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]아민 (중간체 5)과 유사하 게 제조하였다.
중간체 8
4-{[2-(
디메틸아미노
)에틸]옥시}-2-플루오로벤조니트릴
테트라히드로푸란 (7 mL) 중 칼륨 t-부톡사이드의 1.0 M 용액을 0 내지 5 ℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 N,N-디메틸에탄올아민 (0.75 mL, 7.19 mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 상기 용액을 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 -65 ℃에서 THF (5 mL) 중 2,4-디플루오로벤조니트릴 (1.00 g, 7.19 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 -65 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 5 ℃로 냉각시키고, 물 (40 mL)로 켄칭한 후, 디에틸 에테르 (150 mL)로 희석하였다. 유기 상을 물 (50 mL)로 세척하고, 이어서 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일 (83 %)로서 수득하였다.
중간체 9
4-{[2-(
디메틸아미노
)에틸]옥시}-2-(메틸
티오
)벤조니트릴
나트륨 메탄티올레이트 (0.46 g)을 무수 THF (30 mL) 중에 용해시키고, 이 용액을 90 분에 걸쳐 첨가한 무수 THF (40 mL) 중 4-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}-2-플루오로벤조니트릴 (1.25 g) (중간체 8)의 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 암모늄 클로라이드 수용액 (17 mL)으로 처리하고, 이어서 10 분 후 나트륨 히드로젠 카르보네이트 수용액 (40 mL)으로 처리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (DCM)으로 추출하고, 유기 상을 나트륨 히드로젠 카르보네이트 수용액으로 세척하고, 이어서 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨 후, 감압하에서 농축하여 4-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}-2-플루오로벤조니트릴 및 4-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}-2-(메틸티오)벤조니트릴의 약 2:1 혼합물 (1.65 g)을 수득하였다. 이를 무수 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 질소하에서 1 시간에 걸쳐 무수 DMF 중 나트륨 메탄티올레이트 (0.72 g)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 암모늄 클로라이드 수용액 (30 mL) 및 나트륨 히드로젠 카르보네이트 수용액 (50 mL)으로 켄칭하였다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 나트륨 히드로젠 카르보네이트 수용액으로 세척하고, 이어서 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시킨 후, 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일 (57 %)로서 수득하였다.
중간체 10
4-{[2-(
디메틸아미노
)에틸]옥시}-2-(메틸설포닐)벤조니트릴
4-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}-2-(메틸티오)벤조니트릴 (중간체 9) (1.06 g)를 질소하에서 무수 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 mCPBA (3.35 g)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. DCM (100 mL)을 첨가하고, 이어서 물 (20 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 나트륨 설파이트 및 나트륨 카르보네이트로 포화시키고, 이어서 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM (x3)으로 세척하고, 유기 상을 포화 나트륨 카르보네이트 수용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 오일 (47 %)로서 수득하였다.
중간체 11
2-{[4-(
아미노메틸
)-3-(
메틸설포닐
)
페닐
]
옥시
}-N,N-
디메틸에탄아민
빙초산 (40 mL) 중 4-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}-2-(메틸설포닐)벤조니트릴 (중간체 10) (0.52 g)의 용액을 수소 1 기압에서 3 시간 동안 숯 상 10 % 팔라듐 (0.4 g)으로 수소화하였다. 상기 계를 질소로 퍼징한 후, 촉매를 질소하에서 여과하여 제거하고, 소량의 DCM으로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에서 농축시 켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 2 M 염산 중에 용해시키고, 상기 용액을 감압하에서 농축한 후, 메탄올 및 톨루엔의 혼합물 중에 용해시키고, 상기 용액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물의 디히드로클로라이드를 수득하였다. 이를 메탄올로 용리된 10 g 아미노프로필 SPE 카트리지를 사용하여 유리 염기로 전환하였다. 분획물 함유 생성물을 합하고, 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일 (80 %)로서 수득하였다.
중간체 12
1-[3-(3-피리디닐)페닐]메탄
아민
나트륨 카르보네이트 수용액 (1 M, 4 mL) 및 디메톡시에탄 (8 mL) 중 3-브로모피리딘 (0.12 mL, 1.2 mmol), [3-(아미노메틸)페닐]보론산 (568 mg, 3.2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) (39 mg, 0.033 mmol)의 혼합물을 환류에서 3 시간 동안 가열한 후 냉각시켰다. 상기 혼합물을 50 mL의 물로 처리하고, 3 x 30 mL의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 생성물을 5 g 결합 용리 SPE 카트리지를 사용하여 디클로로메탄, 에탄올 및 암모니아 수용액 (200:8:1)의 혼합물로 용리하여 크로마토그래피로 정제하여 100 mg (45 %)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 13
[2-(
아미노메틸
)-5-
플루오로페닐
]메탄올
-30 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 (17 mL) 중 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (5 g, 25 mmol)의 용액에 이소프로필마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중 2 M, 15 mL, 30 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 디메틸포름아미드 (5.79 mL, 75 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 -10 ℃로 냉각시키고, 염산 (2 M, 37 mL)을 첨가하고, 반응물을 20 분 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 원래 부피의 약 1/3로 농축하고, 에틸 아세테이트로 분배하였다. 이어서 유기물을 건조시키고, 농축하여 4-플루오로-2-포르밀벤조니트릴을 갈색 고체 (2.78 g)로서 수득하였다.
LCMS: 체류 시간 2.25, ES+는 관측되지 않았다.
0 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 (34 mL) 중 4-플루오로-2-포르밀벤조니트릴 (2.78 g, 18.6 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄히드라이드 (테트라히드로푸란 중 1 M, 37.2 mL)를 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 물 (1.14 mL), 15 % 나트륨 히드록사이드 (1.14 mL) 및 물 (3.42 mL)을 순차적으로 첨가하고, 이어서 나트륨 설페이트 (1.4 g)를 첨가하였다. 이어서 상기 반응물을 여과하고 농축하여 [2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐] 메탄올을 갈색 오일 (2.8 g)로서 수득하였다.
중간체 14
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-
일
)-1-{[2-(히드록시
메틸)페닐
]메틸}-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온
[2-(아미노메틸)페닐]메탄올 (3.509 g, 25.58 mmol)을 메탄올 (25 mL) 중에 용해시키고, 3-메틸부탄알 (2.75 mL, 25.63 mmol)을 첨가하고, 이어서 (2R)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)에탄산 (7.453 g, 25.58 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 2-[(페닐메틸)옥시]페닐 이소시아니드 (5.35 g, 25.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1.3 시간 동안 교반한 후, 실온에서 7일 밤에 걸쳐 방치한 후, 얼음/수조에서 냉각시켰다. 이어서 아세틸 클로라이드 (10.9 mL, 153.4 mmol)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 냉각조에서 추가 10 분 동안 교반한 후, 실온에서 교반하였다. 4.25 시간 후 상기 혼합물을 감압하에서 증발시켜 짙은 갈색 포말체를 남겼다. 상기 포말체를 클로로 포름 (50 mL) 및 포화 나트륨 비카르보네이트 수용액 (40 mL) 중에서 60 분 동안 교반한 후, 이를 클로로포름 (100 mL)으로 희석하고, 상 분리하였다. 수성 상을 클로로포름 (3 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 약 80 mL로 농축하였다. 상기 클로로포름 용액을 빙초산 (2 mL)으로 처리하고, 실온에서 5일 밤 동안 방치하였다. 이어서 반응 혼합물을 2 M 염산 (70 mL)으로 세척하고, 클로로포름 (140 mL)으로 희석하고, 여과하였다. 여과한 유기 상을 포화 나트륨 비카르보네이트 수용액 (70 mL)으로 세척하였다. 상기 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 증발시키고, 진공에서 건조시켜 짙은 갈색 고체를 남겼다. 상기 고체를 디클로로메탄 중에서 (시클로헥산 중 20 % 에틸 아세테이트로 미리 용리한) 330 g 플래쉬 실리카 크로마토그래피 컬럼 상에 적재하였다. 컬럼을 시클로헥산 중 20 %에서 100 % 에틸 아세테이트로 용리하여 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[2-(히드록시메틸)페닐]메틸}-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온 (1.563 g)을 엷은 갈색 포말체로서 수득하였다.
중간체 15
1,1-디메틸에틸 3-{[(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-
디옥소
-1-
피페라지닐
]
메틸
}
벤조에이트
1,1-디메틸에틸-3-(아미노메틸)벤조에이트 (2.69 g, 12.98 mmol)를 메탄올 (15 mL) 중에 용해시키고, 2-에틸부탄알 (1.6 mL, 13 mmol)을 첨가하고, 이어서 (2R)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)에탄산 (4.225 g, 12.99 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 11 분 동안 교반한 후, 2-[(페닐메틸)옥시]페닐 이소시아니드 (2.73 g, 13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.8 시간 동안 교반한 후, 주말 (65 시간)에 걸쳐 방치한 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 모랫빛 포말체를 남겼다. 아세트산 (1.5 mL) 함유 에탄올 (90 mL)의 용액 중에서 포말체를 실온 및 실압에서 10 % Pd/탄소 (1.42 g)로 18.5 시간 동안 수소화하였다. 상기 반응물을 유리 섬유 여과기를 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 엷은 갈색 포말체를 수득하였다. 상기 포말체를 클로로포름 (50 mL) 중에서 교반하고, 빙초산 (2 mL)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 밤새 (21.5 시간) 실온에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 클로로포름 (100 mL)으로 희석하고, 2 M 염산 (40 mL)으로 세척하고, 이어서 포화 나트륨 비카르보네이트 수용액 (40 mL)으로 세척하였다. 상을 소수성 프릿으로 분리하고, 유기 상을 감압하에서 증발시키고, 진공에서 건조시켜 갈색 고체를 남겼다. 상기 고체를 디클로로메탄 중에서 (시클로헥산 중 10 % 에틸 아세테이트로 미리 용리한) 120 g 플래쉬 실리카 크로마토그래피 컬럼 상에 적재하였다. 상기 컬럼을 시클로헥산 중 10 %에서 100 % 에틸 아세테이트로 용리하여 1,1-디메틸에틸 3-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조에이트를 엷은 황색 고체 (2.115 g)로서 수득하였다.
중간체 16
페닐메틸 N-[(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-
일
)-6-(1-에틸프로필)-2,5-
디옥소
1-
피페라지닐
]
메틸
}
페닐
)
설포닐
]
글리시네이트
디클로로메탄 (2 mL) 중 2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 20) (100 mg)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (78 μL) 및 페닐메틸 글리시네이트 히드로클로라이드 (39 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 20 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (2 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2 g 아미노프로필-SPE 컬럼을 통과시키고, 용매를 제거하였다. 생성된 잔여물을 2 g Si-SPE 컬럼을 사용하여 에틸 아세테이트/시클로헥사네이트 (40에서 50 %)로 용리하여 표제 화합물 (69 mg)을 오일로서 제조하였다.
중간체 17 및 18은 2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조산 (실시예 65)으로부터 실시예 66을 위해 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 19
(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(2-
머캅토페닐)메틸]
-2,5-
피페라진디온
아세트산 (80 mL) 중 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-({2-[(1,1-디메틸에틸)티오]페닐}메틸)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온 (실시예 60) (8.0 g)의 용액에 2-니트로벤젠설페닐 클로라이드 (3.3 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 20 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 아세트산을 진공에서 농축하고, 생성된 황색 잔여물을 디메틸포름아미드 (36 mL) 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 질소 기체 스트림으로 20 분 동안 탈기하였다. 이어서 트리에틸아민 (3.3 mL) 및 트리스(카르복시에틸)포스핀 히드로클로라이드 (6.7 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 20 ℃에서 1.5 시간 동안 질소하에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 약 50 % 농축하고, 그 후 에틸 아세테이트 (400 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 탈기된 물 (2 x 250 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하고, 실리카 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산)하여 표제 화합물 (5.8 g, 82 %)을 수득하였다.
중간체 20
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-
일
)-6-(1-에틸
프로필
)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤젠설포닐 클로라이드
0 ℃에서 아세토니트릴 (60 mL) 중 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(2-머캅토-페닐)메틸]-2,5-피페라진디온 (중간체 19) (2.4 g)의 용액에 칼륨 니트레이트 (1.7 g)를 첨가하고, 이어서 설퍼릴 클로라이드 (1.4 mL)를 적가하였다. 상기 혼합물을 0 내지 10 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 나트륨 카르보네이트 (4 g)를 물 (100 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃에서 반응물에 첨가하고, 상기 혼합물을 2 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합 한 유기물을 포화 염수 (150 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 실리카 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 (1.5 g, 54 %)을 수득하였다.
중간체 21
1,1-
디메틸에틸
4-[(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸
프로필
)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)
티오
]-1-피페리딘카르복실레이트
아세토니트릴 (3.2 mL) 중 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(2-머캅토-페닐)메틸]-2,5-피페라진디온 (중간체 19) (800 mg)의 용액에 1,1-디메틸에틸 4-[(메틸설포닐)옥시]-1-피페리딘카르복실레이트 (477 mg)를 첨가하였다. 상기 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 질소 기체 스트림으로 20 분 동안 탈기하였다. 칼륨 카르보네이트 (330 mg)를 첨가하고. 상기 반응물을 80 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (12 mL)과 에틸 아세테이트 (12 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 12 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 농축하고, 잔여물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/시클로헥산)로 정제하여 표제 화합물 (670 mg, 65 %)을 수득하였다.
중간체 22
1,1-디메틸에틸 4-[(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-
디옥소
-1-
피페라지닐
]
메틸
}
페닐
)
설포닐
]-1-
피페리딘카르복실레이트
디클로로메탄 (7.4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)티오]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 21) (670 mg)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (570 mg)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 % 나트륨 설파이트 용액 (5 mL)을 적가하여 켄칭하고, 상기 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (2 x 5 mL)으로 세척하고, 합한 유기물을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 메탄올 중에 용해시키고, 메탄올 중 생성물을 용리하여 아미노프로필-SPE로 정제하였다. 진공에서 증발시켜 표제 화합물 (690 mg, 98 %)을 수득하였다.
중간체 23
4-(피라진-2-일)
아미노벤질아민
디옥산 (50 mL) 중 4-브로모벤조니트릴 (3.76 g, 20.8 mmol), 아미노피라진 (2.4 g, 25.3 mmol), 크산트포스 (0.26 g, 0.45 mmol), Pd2(dba)3 (0.25 g, 0.43 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (9.25 g, 28.4 mmol)의 혼합물을 환류에서 질소하에서 24 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, THF로 희석하고, 여과하고, 진공에서 농축한 후, 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:3)하여 조 4-(피라진-2-일)아미노벤조니트릴 (2.64 g)을 수득하였다. 추가 정제 없이, 상기 물질 (2.38 g)을 메탄올성 암모니아 (120 mL) 중에서 50 psi에서 3 시간 동안 라니 니켈 (0.36 g)로 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 용액을 증발시켜 4-(피라진-2-일)아미노벤질아민 (2.4 g)을 얻었다.
중간체 24 및 25는 중간체 23을 위해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 26
4-(5-
메틸
-1,4,5-
티아디아졸
-2-일)
아미노벤질아민
5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (19 g, 165 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (24 g, 206 mmol)를 DMSO (100 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. DMSO (30 mL) 중 4-플루오로벤조니트릴 (10.8 g, 88.5 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응물을 50 ℃로 가열하고, 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1000 mL)에 부었으며, 침전물이 형성되었다. 상기 용액을 2 N HCl (100 mL)로 pH 5로 조정한 후, 여과하였다. 침전물을 물 및 석유 에테르로 세척하였다. 고체를 MeOH 중에 용해시키고, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 10.2 g의 4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]벤조니트릴을 수득하였다. 상기 물질 (2.2 g, 10.2 mmol)을 메탄올성 암모니아 (125 mL) 중에서 50 psi에서 3 시간 동안 실온에서 라니 니켈 (0.40 g, 6.8 mmol)로 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 1.9 g의 N-[4-(아미노메틸)페닐]-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민을 얻었다.
중간체 27은 염기로서 나트륨 카르보네이트를 사용하는 것은 제외하고 중간체 23을 위해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 28 및 29
4-(2H-1,2,3-
트리아졸
-2-일)
벤조니트릴
및 4-(1H-1,2,3-
트리아졸
-1-일)
벤
조니트릴
무수 DMF (20 mL) 중 4-브로모벤조니트릴 (10 g, 54.9 mmol)의 용액에 1H-1,2,3-트리아졸 (3.81 g, 54.9 mmol), 구리 (I) 아이오다이드 (0.5 g, 2.6 mmol), (1S,2S)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (1 mL, 6.25 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (16 g, 116 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소하에서 110 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 에틸 아세테이트를 잔여물에 첨가하고, 생성된 용액을 여과하고, 건조시키고, 증발시켜 두 위치 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 크로마토그래피하여 4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조니트릴 (중간체 28) (3.5 g)
및 4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조니트릴 (중간체 29) (2.3 g)
을 수득하였다.
중간체 30
{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-
일
)페닐]메틸}아민
THF (12 mL) 중 4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조니트릴 (중간체 29) (2.3 g, 13.5 mmol)을 얼음에서 냉각시키고, 리튬 알루미늄 히드라이드 (2.4 g, 63.2 mmol)를 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 얼음에서 재냉각시키고, 나트륨 히드록사이드 수용액 (10 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 여과하고, THF 층을 건조시키고, 증발시켜 {[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]메틸}아민 (2.5 g)을 얻었다.
중간체 31
4-(1,2,3-트리아졸-2-
일
)벤질아민
상기 화합물을 중간체 28로부터 중간체 30을 위해 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 32 및 33을 단일 위치 이성질체가 얻어지는 것을 제외하곤 중간체 29 및 30을 위해 기재된 방법과 유사한 방법으로 두 단계로 제조하였다.
중간체 34
2-(1H-
테트라졸
-1-일)벤조산
빙초산 (250 mL) 중 안트라닐산 (10.0 g, 73 mmol), 나트륨 아지드 (14.0 g, 217 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (23.6 mL, 220 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 목적하는 생성물 (8.73 g)을 얻었다.
중간체 35
2-(1H-테트라졸-1-
일
)벤즈아미드
DMF (45 mL) 중 2-(1H-테트라졸-1-일)벤조산 (중간체 34) (3.0 g), 암모늄 클로라이드 (1.68 g), EDC·HCl (6.0 g), 디이소프로필에틸아민 (10.8 mL) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (4.2 g)의 혼합물을 실온에서 아르곤하에서 15 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 목적하는 생성물 (1.8 g)을 수득하였다.
중간체 36
2-(1H-테트라졸-1-
일
)벤조니트릴
실온에서 트리에틸아민 (0.4 mL)을 포스포러스 옥시클로라이드 (10 mL) 중 2-(1H-테트라졸-1-일)-벤즈아미드 (중간체 35) (110 mg)의 용액에 적가하였다. 30 분 후 혼합물을 얼음-물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 증발시켜, 목적하는 생성물 (80 mg)을 수득하였다.
중간체 37
{[2-(1H-
테트라졸
-1-일)
페닐
]
메틸
}아민
메탄올성 암모니아 (20 mL) 중 2-(1H-테트라졸-1-일)벤조니트릴 (중간체 36) (120 mg)의 용액을 40 psi에서 2 시간 동안 라니 니켈 (0.5 g)로 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 용액을 증발시켜 목적하는 생성물 (80 mg)을 얻었다.
중간체 38
4-브로모이소프탈산
디메틸
에스테르
MeOH (150 mL) 중 4-브로모이소프탈산 (10 g, 40.8 mmol)의 현탁액을 0 ℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (10 mL, 140 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 용매를 제거하였다. 황색 고체를 100 mL 디클로로메탄 중에 녹이고, 30 mL 포화 나트륨 비카르보네이트로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 4-브로모이소프탈산 디메틸 에스테르를 백색 고체 (11.0 g, 97 %)로서 수득하였다.
중간체 39
디메틸 4-
시아노
-1,3-
벤젠디카르복실레이트
4-브로모이소프탈산 디메틸 에스테르 (중간체 38) (11 g, 40.3 mmol), 구리 (I) 시아니드 (14.4 g, 161.2 mmol), 테트라에틸 암모늄 시아니드 (6.38 g, 40.3 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (2.96 g, 3.2 mmol), 1,1'-비스(디페닐 포스피노)-페로센 (7.14 g, 12.9 mmol) 및 100 mL 디옥산을 혼합하고, 2 시간 동안 N2하에서 환류하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 400 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 이어서 여액을 100 mL 포화 나트륨 비카르보네이트로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 헥산 중 10 %에서 50 % 에틸 아세테이트로 용리하여 조합 플래쉬 실리카겔 컬럼을 통해 정제하여 디메틸 4-시아노-1,3-벤젠디카르복실레이트를 엷은 황색 고체 (7.1 g, 80 %)로서 수득하였다.
중간체 40
[4-(
아미노메틸
)벤젠-1,3-
디일
]
디메탄올
0 ℃에서 몇 개의 배치에서 200 mL 무수 THF 중 리튬 알루미늄 히드라이드 (2.42 g, 63.9 mmol)의 현탁액에 디메틸 4-시아노-1,3-벤젠디카르복실레이트 (중간체 39) (7.0 g, 31.9 mmol)를 첨가하였다. 이어서 상기 현탁액을 실온으로 가온시키고, 6 시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 15 mL MeOH를 주의하여 첨가하여 반응을 켄칭하고, 이어서 15 mL 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서 상기 현탁액을 100 g 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (5 x 60 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 농축하고, 진공에서 건조시켜 [4-(아미노메틸)벤 젠-1,3-디일]디메탄올을 갈색 오일 (5.0 g, 94 %)로서 수득하였다.
중간체 41
메틸
2-
클로로
-5-(
메틸티오
)
벤조에이트
MeOH (150 mL) 중 2-클로로-5-(메틸티오)벤조산 (20 g, 94.7 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (10 mL, 140 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 용매를 제거하였다. 황색 고체를 250 mL 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 30 mL 포화 나트륨 비카르보네이트로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 메틸 2-클로로-5-(메틸티오)벤조에이트를 백색 고체 (23.2 g, 100 %)로서 수득하였다.
중간체 42
메틸 2-시아노-5-(메틸
티오
)벤조에이트
메틸 2-클로로-5-(메틸티오)벤조에이트 (중간체 41) (23.2 g, 106.9 mmol) 및 구리 (I) 시아니드 (19.2 g, 213.8 mmol)를 100 mL N-메틸피롤리디논 중에 용해 시켰다. 생성된 혼합물을 160 ℃에서 72 시간 동안 가열하였다. LCMS은 시안화된 에스테르 및 가수분해된 산이 1:1 비율로 존재하는 것을 나타내었다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 250 mL 물 및 300 mL 에틸 아세테이트로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 상을 분리하였다. 수성 상을 2 x 250 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 250 mL 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 오일을 수득하였다. 조 물질을 헥산 중 0에서 20 % 에틸 아세테이트로 용리하여 조합 플래쉬 실리카겔 컬럼을 통해 정제하여 메틸 2-시아노-5-(메틸티오)벤조에이트 (6.14 g, 28 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 43
[2-(
아미노메틸
)-5-(
메틸티오
)
페닐
]메탄올
0 ℃에서 몇 개의 배치에서 70 mL 무수 THF 중 리튬 알루미늄 히드라이드 (3.37 g, 88.9 mmol)의 현탁액에 메틸 2-시아노-5-(메틸티오)벤조에이트 (중간체 42) (6.14 g, 29.6 mmol)를 첨가하였다. 이어서 현탁액을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후, 15 mL MeOH를 주의하여 첨가하여 반응을 켄칭하고, 이어서 15 mL 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서 현탁액을 50 g 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH (5 x 60 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 농축하고, 진공에서 건조시켜 [2-(아미노메 틸)-5-(메틸티오)페닐]메탄올 (3.80 g, 70 %)을 수득하였다.
중간체 44
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-
디옥소
-1-피
페라지
닐]
메틸
}-5-(
메틸설포닐
)
벤즈알데히드
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(히드록시메틸)-4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 (실시예 206) (880 mg, 1.76 mmol)를 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시켰다. 데스-마틴 (Dess-Martin) 퍼아이오디난 (1.13 g, 2.64 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 헥산 중 0에서 75 % 에틸 아세테이트로 용리하여 조합 플래쉬 실리카겔 컬럼을 통해 직접적으로 정제하여 2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-5-(메틸설포닐)벤즈알데히드 (710 mg, 81 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 45를 ({2-[(1,1-디메틸에틸)티오]페닐}메틸)아민 및 2-메틸프로피온 알데히드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 46을 중간체 45로부터 중간체 19와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 47을 중간체 46으로부터 중간체 20과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 48
4-{[(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-
디옥소
-1-피
페라지
닐]메틸}-1,3-
벤젠디카르브알데히드
(3R,6R)-1-{[2,4-비스(히드록시메틸)페닐]메틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온 (실시예 196) (490 mg, 1.1 mmol)을 무수 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시켰다. 데스-마틴 퍼아이오디난 (1.38 g, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 헥산 중 0에서 75 % 에틸 아세테이트로 용리하여 조합 플래쉬 실리카겔 컬럼을 통해 직접적으로 정제하여 4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-1,3-벤젠디카르브알데히드 (485 mg, 100 %)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 49
4-{[(3R,6S)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-
디옥소
-1-피
페라지
닐]
메틸
}벤조산 및 4-{[(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-
디옥소
-1-
피페라지닐
]
메틸
}벤조산의 부분입체 이성질체 혼합물
트리플루오로에탄올 (4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 (0.79 g, 3.81 mmol)의 용액에 2-에틸부탄알 (0.47 mL, 3.81 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. (2R)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일({[(1,1-디메틸에틸)-옥시]카르보닐}아미노)에탄산 (1.11 g, 3.81 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 서서히 가열하여 인다닐 글리신을 용해시켰다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 4-클로로페닐이소니트릴 (0.52 g, 3.81 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 (22 시간) 교반한 후, 얼음/수조에서 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드 (1.6 mL, 22.86 mmol)를 30 분에 걸쳐 적가하였다. 얼음 조를 제거하고, 반응물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 감압하에서 농축하여 갈색 고체를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 및 포화 나트륨 비카르보네이트 수용액 (20 mL)을 조 잔여물에 첨가한 후, 30 분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축하여 1.0 g의 점착성 갈색 고체를 수득하였다. 클로로포름 (20 mL)을 잔여물에 첨가하고, 생성된 용액을 빙초산 (0.6 mL)으로 처리하고, 실온에서 밤새 (16 시간) 교반하였다. 반응물을 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트를 잔여물에 첨가한 후, 포화 NaHCO3 수용액 (3x)으로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 2 N HCl로 산성화하고 (pH = 2 내지 3), 에틸 아세테이트 (3x)로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 0.42 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 50
4-{[(3R,6S)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(2-
메틸프로필
)-2,5-
디옥
소-1-
피페라지닐
]
메틸
}벤조산 및 4-{[(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(2-메
틸프로
필)-2,5-
디옥소
-1-
피페라지닐
]
메틸
}벤조산의 부분입체 이성질체 혼합물
메탄올 (4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 (0.70 g, 3.38 mmol)의 용액에 (2R)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)에탄산 (0.98 g, 3.38 mmol)을 첨가하고, 이어서 4-클로로페닐이소니트릴 (0.46 g, 3.38 mmol), 및 이어서 이소발레르알데히드 (0.37 mL, 3.38 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 (18 시간) 교반한 후, 감압하에서 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드 (3 mL)를 잔여물에 첨가한 후, 얼음조로 0 ℃로 냉각시켰다. 4 M HCl 디옥산 (5 mL, 20.3 mmol)을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 얼음조를 제거하고, 반응물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 감압하에서 농축하여 짙은 갈색 오일을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 및 포화 나트륨 비카르보네이트 수용액 (10 mL)을 조 잔여물에 첨가한 후, 30 분 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 수용액 (3x)으로 추가로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 2 N HCl로 산성화하고 (pH = 2 내지 3), 에틸 아세테이트 (3x)로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 1.01 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 51
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-
일
)-6-(1-에틸
프로필
)-2,5-디옥소피페라진-1-일]메틸}
벤즈알데히드
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[2-(히드록시메틸)-벤질]피페라진-2,5-디온 (실시예 1) (4.04 g, 9.6 mmol)을 4 Å 분자체 (3.43 g) 함유 무수 디클로로메탄 (25 mL) 중에 용해시켰다. 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (1.6 g, 13.6 mmol)를 교반 혼합물에 첨가하고, 이어서 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (101 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반한 후, 이를 (시클로헥산으로 미리 용리한) 40 g 플래쉬 실리카 크로마토그래피 컬럼 상에 적재하였다. 상기 컬럼을 시클로헥산 중 0 %에서 100 % 에틸 아세테이트로 용리하여 2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소피페라진-1-일]메틸}벤즈알데히드 (2.5 g)를 엷은 크림색 고체로서 수득하였다.
중간체 52
4-{[(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-
디옥소
-1-피
페라지
닐]
메틸
}-1,3-벤젠디카르복실산
물 (2 mL) 중 설팜산 (277 mg, 2.86 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 아세토니트릴 (20 mL) 중 4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-1,3-벤젠디카르브알데히드 (중간체 48) (490 mg, 1.10 mmol)의 교반 용액에 적가하고 이어서 물 (3 mL) 중 나트륨 클로라이트 (298 mg, 3.30 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반한 후, 이를 감압하에서 증발시켜 유기 용매를 제거하였다. 수성 잔여물을 5 mL 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 나트륨 클로라이드 수용액 (10 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에서 증발시키고, 진공에서 건조시켜 4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-1,3-벤젠디카르복실산을 백색 고체 (490 mg, 98 %)로서 수득하였다.
중간체 53
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-
디옥소
-1-피
페라지
닐]메틸}-5-(
메틸설포닐
)벤조산
물 (2 mL) 중 설팜산 (130 mg, 1.30 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (15 mL) 중 2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-5-(메틸설포닐)벤즈알데히드 (중간체 44) (500 mg, 1.00 mmol)의 교반 용액에 5 분에 걸쳐 적가하고, 이어서 물 (2 mL) 중 나트륨 클로라이트 (136 mg, 1.50 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반한 후, 이를 감압하에서 증발시켜 유기 용매를 제거하였다. 수성 잔여물을 10 mL 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에서 증발시키고, 진공에서 건조시켜 2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-5-(메틸설포닐)벤조산을 백색 고체 (520 mg, 99 %)로서 수득하였다.
하기 중간체는 중간체 15와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예
1
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-
일
)-6-(1-에틸
프로필
)-1-[2(히드록시메틸)-벤질]피페라진-2,5-디온
[2-(아미노메틸)페닐]메탄올 (4.12 g, 30 mmol)을 메탄올 (30 mL) 중에 용해시키고, 2-에틸부탄알 (3.7 mL, 30 mmol)을 첨가하고, 이어서 (2R)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)에탄산 (8.74 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 4-클로로페닐이소니트릴 (4.13 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.25 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 (16.3 시간) 방치한 후, 얼음/수조에서 냉각시켰다. 이어서 반응물의 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하면서, 아세틸 클로라이드 (12.75 mL, 179.5 mmol)를 적가하였다. 이어서 상기 혼합물을 냉각조에서 추가 10 분 동안 교반한 후, 실온에서 교반하였다. 5 시간 후 혼합물을 감압하에서 증발시켜 짙은 갈색 검을 남겼 다. 상기 검을 클로로포름 (75 mL) 및 포화 나트륨 비카르보네이트 수용액 (75 mL) 중에서 20 분 동안 교반한 후, 이를 클로로포름 (75 mL)으로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 클로로포름 (3 × 75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 약 75 mL로 농축하였다. 클로로포름 용액을 빙초산 (3 mL)으로 처리하고, 실온에서 주말에 걸쳐 방치하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 2 M 염산 (75 mL)으로 세척하고, 이어서 포화 나트륨 비카르보네이트 수용액 (75 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 증발시키고, 건조시켜 갈색 포말체를 남겼다. 상기 포말체를 디클로로메탄 중에서 (시클로헥산 중 20 % 에틸 아세테이트로 미리 용리한) 330 g 플래쉬 실리카 크로마토그래피 컬럼 상에 적재하였다. 상기 컬럼을 시클로헥산 중 20 %에서 100 % 에틸 아세테이트로 용리하여 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[2-(히드록시메틸)벤질]피페라진-2,5-디온 (4.12 g)을 엷은 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 2 내지 12, 17 내지 31, 33, 43 내지 47은 만약 아민의 히드로클로라이드 염이 사용된다면, 임의로는 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 염기의 첨가와 함께, 4-클로로페닐이소니트릴을 사용하여 실시예 1을 위해 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 상기 방법의 변경에서, 실시예 13 내지 16, 32, 34 내지 42, 48은 만약 아민의 히드로클로라이드 염이 사용된다면, 임의로는 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 염기의 첨가와 함께, 2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}페닐 이소시아니드를 사용하여 실시예 124와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 49 내지 61은 만약 아민의 히드로클로라이드 염이 사용된다면, 임의 로는 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 염기의 첨가와 함께, 지시된 중간체를 사용하여 실시예 1을 위해 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예
62
(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[3-(
메틸설포닐
)-2-
피리디닐
]
메틸
}-2,5-
피페라진디온
1-[3-(메틸설포닐)-2-피리디닐]메탄아민 (186 mg, 1 mmol) 및 2-에틸부탄알 (124 μL, 1 mmol)을 클로로포름 (5 mL) 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 63 시간 동안 방치하였다. (2R)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)에탄산 (291 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 이어서 4-클로로페닐이소니트릴 (138 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 48 시간 동안 방치하였다. 용매를 질소로 날리고, 잔여물을 메탄올 (10 mL) 중에 녹이고, 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후, 아세틸 클로라이드 (0.5 mL)를 주의하여 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 방치한 후, 용매를 질소로 날리고, 잔여물을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 녹이고, 발포가 멈출 때까지 고체 나트륨 히드로젠 카르보네이트를 주의하여 첨가한 포화 나트륨 히드로젠 카르보네이트 수용액 (5 mL)과 함께 교반하였다. 유기 상을 소수성 프릿을 사용하여 분리하고, 빙초산 (0.1 mL)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 이어서 발포가 멈출 때까지 고체 나트륨 히드로젠 카르보네이트를 주의하여 첨가한 포화 나트륨 히드로젠 카르보네이트 수용액 (5 mL)과 함께 교반한 후, 유기 상을 소수성 프릿을 사용하여 분리하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조 생성물을 질량 유도 자동 분취로 정제하고, 이어서 디클로로메탄 중 2.5 % 이소프로판올로 3회 용리하여 실리카 (20 x 20 cm 판, 2 mm 두께) 상에서 제조용 층 크로마토그래피로 정제하여 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[3-(메틸설포닐)-2-피리디닐]메틸}-2,5-피페라진디온 (33 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 63
(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-(2-
니트로벤질
)피페라진-2,5-
디온
[(2-니트로페닐)메틸]아민 히드로클로라이드 (5.02 g, 26.6 mmol)를 에틸 아세테이트 (25 mL) 중에 용해시키고, 나트륨 히드로젠 카르보네이트 (25 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여 [(2-니트로페닐)메틸]아민을 황색 오일 (2.48 g, 61.4 %)로서 수득하였다.
메탄올 (50 mL) 중 [(2-니트로페닐)메틸]아민 (2.48 g, 16.2 mmol)의 용액에 (2R)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)에탄산 (4.72 g, 16.2 mmol), 2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}페닐 이소시아니드 (3.78 g, 16.2 mmol) 및 2-에틸부탄알 (2 mL, 16.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (6.9 mL)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 클로로포름 (125 mL) 중에 용해시켰다. 나트륨 비카르보네이트를 첨가하고 (125 mL), 2상 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 잔여물을 클로로포름 (120 mL) 중에 용해시키고, 아세트산 (1.2 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 50 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응물을 염산 (2 M, 3 x 100 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여 갈색 고체를 수득하고, 이를 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-(2-니트로벤질) 피페라진-2,5-디온을 밝은 갈색 고체 (2.88 g, 44.4 %)로서 수득하였다.
실시예
65
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-
일
)-6-(1-에틸
프로필
)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조산
물 (30 mL) 중 설팜산 (750 mg, 7.72 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (300 mL) 중 2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소피페라진-1-일]메틸}벤즈알데히드 (중간체 51) (2.48 g, 5.92 mmol)의 교반 용액에 5 분에 걸쳐 적가하고, 이어서 물 (30 mL) 중 나트륨 클로라이트 (775 mg, 8.57 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 70 분 동안 교반한 후, 이를 감압하에서 증발시켜 유기 용매를 제거하였다. 수성 잔여물을 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 나트륨 클로라이드 수용액 (50 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 증발시키고, 진공에서 건조시켜 2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조산을 백색 고체 (2.5 g)로서 수득하였다.
실시예 66
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-
일
)-6-(1-에틸
프로필
)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸벤즈아미드
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조산 (실시예 65) (100 mg, 0.23 mmol)을 무수 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (64 μL, 0.46 mmol)을 첨가하고, 이어서 7 분 후 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (88 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후 메틸아민 (테트라히드로푸란 중 2M 용액 0.6 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 (17 시간) 방치한 후 이를 디클로로메탄 (2 mL)으로 희석하고, 포화 나트륨 비카르보네이트 수용액 (2 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (소수성 프릿), 증발시켜 황색 검을 남겼다. 검을 질량 유도 자동 분취를 사용하여 정제하여 2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸벤즈아미드를 백색 고체 (73 mg)로서 수득하였다.
실시예 67 내지 80을 2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조산 (실시예 65)로부터 실시예 66을 위해 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예
83
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-
일
)-6-(1-에틸
프로필
)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-4-피페리디닐
벤즈아미드
1,1-디메틸에틸 4-{[(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)카르보닐]아미노}-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 17) (845 mg, 1.37 mmol)를 디옥산 (3 mL, 12 mmol) 중 4M 히드로젠 클로라이드로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 이를 감압하에서 증발시켜 황색 포말체를 남겼다. 상기 포말체를 1:1 메탄올:디클로로메탄 중에서 (메탄올로 미리 용리한) SCX-SPE 컬럼 상에 적재하였다. 상기 컬럼을 메탄올로 용리하고, 이어서 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리하였다. 메탄올 중 암모니아 분획물로부터 2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-4-피페리디닐벤즈아미드를 엷은 황색 고체 (547 mg)로서 수득하였다.
실시예 84를 중간체 18로부터 실시예 83을 위해 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예
85
(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(4-
모르폴리닐메틸)페닐
]
메틸
}-2,5-
피페라진디온
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소피페라진-1-일]메틸}벤즈알데히드 (중간체 51) (164 mg, 0.39 mmol)을 질소하에서 무수 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 모르폴린 (34.5 μL, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 상기 교반 혼합물을 얼음/수조에서 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (118 mg, 0.55 mmol)를 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 1.3 시간 동안 냉각조에서 교반한 후 실온에서 3일에 걸쳐 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (2 mL)과 디클로로메탄 (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 나트륨 비카르보네이트 수용액 (2 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (소수성 프릿), 증발시켜 엷은 황갈색 고체를 남겼다. 상기 고체를 디클로로메탄 중에서 SCX-SPE 컬럼 (메탄올로 미리 용리한 5 g 카트리지) 상에 적재 하였다. 컬럼을 메탄올로 용리하고, 이어서 메탄올 중 2M 암모니아로 용리하였다. 메탄올 중 암모니아 분획물로부터 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(4-모르폴리닐메틸)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온을 주황색/갈색 고체 (145 mg)로서 수득하였다.
실시예 86을 실시예 85를 위해 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예
89
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-
일
)-6-(1-에틸
프로필
)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸벤젠설폰아미드
디클로로메탄 (2 mL) 중 2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤젠설포닐 클로라이드 (중간체 20) (100 mg)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (39 μL) 및 메틸아민 (2 M, 0.31 mL, 3 당량, 일반적으로 휘발성 아민의 3 당량, 비휘발성 아민의 1 당량임을 주의)을 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 20 ℃에서 교반하였다. 메탄올 (2 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2 g 아미노프로필-SPE 컬럼을 통과시켜 생성물 (85 mg, 83 %)을 수득하였다.
실시예 90 내지 100을 실시예 89를 위해 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 102
(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(4-
피페리디닐티오)페닐
]
메틸
}-2,5-
피페라진디온.
디클로로메탄 (0.2 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)티오]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 21) (45 mg)의 용액에 디옥산 (0.1 mL) 중 4 M 히드로젠 클로라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 아미노프로필-SPE 및 질량 유도 자동 분취로 정제하여 표제 화합물 (12.2 mg)을 수득하였다.
실시예 104
(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(4-
피페
리디닐설포닐)
페닐
]
메틸
}-2,5-
피페라진디온
히드로클로라이드
.
디클로로메탄 (0.4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)설포닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (중간체 22) (94 mg)의 용액에 디옥산 (0.27 mL) 중 4M 히드로젠 클로라이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였다.
실시예
105
(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-({1-[2-메 톡시-에틸]-4-
피페리디닐
}
설포닐
)
페닐
]
메틸
}-2,5-
피페라진디온
메탄올 중 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(4-피페리디닐-설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 히드로클로라이드 (실시예 104) (150 mg, 0.26 mmol)의 용액을 메탄올로 세척한 아미노프로필 SPE 컬럼 상에 적재하였다. 농축시켜 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(4-피페리디닐설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온을 녹색 오일 (131 mg, 93 %)로서 수득하였다.
디메틸포름아미드 (0.6 mL) 중 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(4-피페리디닐설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 (131 mg, 0.24 mmol)의 용액에 칼륨 카르보네이트 (40 mg, 0.29 mmol), 2-브로모에틸메틸에테르 (22.6 μL, 0.24 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (18 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 50 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 추가 2-브로모에틸메틸에테르 (22.6 μL, 0.24 mmol), 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (18 mg, 0.05 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (40 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 메탄올로 세척한 SCX-SPE 컬럼 상에 적재하고, 2 M 암모니아/메탄올로 용리하였다. 농축하여 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로 -1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-({1-[2-(메톡시)에틸]-4-피페리디닐}설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온을 투명한 오일 (117 mg, 82 %)로서 수득하였다.
실시예 106 내지 111을 중간체 21 (설파이드) 및 중간체 22 (설폰)을 위해 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 112
(3R,6R)-1-[(2-
아미노페닐
)
메틸
]-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-
피페라진디온
에탄올 (36 mL) 중 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-(2-니트로벤질)-피페라진-2,5-디온 (실시예 63) (1.99 g, 4.57 mmol)의 용액을 실온 및 실압에서 10 % Pd/탄소 (707 mg)로 2.5 시간 동안 수소화하였다. 상기 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 용매를 제거하여 (3R,6R)-1-[(2-아미노페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온을 밝은 갈색 고체 (1.79 g, 97 %)로서 수득하였다.
실시예 113
N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-
디옥소
-1-
피페라지닐
]
메틸
}
페닐
)
메탄설폰아미드
0 ℃에서 무수 디클로로메탄 (2.5 mL) 중 (3R,6R)-1-[(2-아미노페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온 (실시예 112) (150 mg, 0.37 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.26 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (450 μg)을 첨가하였다. 5 분 후 메실 클로라이드 (34 μL, 0.74 mmol)를 첨가하고, LCMS로 감지하여 출발 물질이 없을 때까지 반응물을 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 농축하고, 잔여물을 테트라히드로푸란 (3.5 mL) 중에 용해시키고, 1 M 나트륨 히드록사이드 용액 (0.7 mL)으로 처리하였다. 1 시간 후 반응물을 중화하고, 에틸 아세테이트 (5 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 잔여물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)메탄설폰아미드를 백색 고체 (111 mg, 62 %)로서 수득하였다.
실시예 114 및 115를 실시예 113을 위해 기재한 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 116
N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-
일
)-6-(1-에틸
프로필
)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
디메틸포름아미드 (1 mL) 중 N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)메탄설폰아미드 (실시예 113) (178 mg, 0.37 mmol)의 용액에 칼륨 카르보네이트 (102 mg, 0.74 mmol)를 첨가하고, 이어서 아이오도메탄 (69 μL, 1.1 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 메탄올 중 암모니아 용액 (2 M, 0.74 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 이어서 반응물을 디클로로메탄 (4 mL) 및 물 (4 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 소수성 프릿을 통과시키고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)-N-메틸메탄설폰아미드를 백색 고체 (62 mg, 34 %)로서 수득하였다.
실온에서의 1H NMR은 하기 분광을 나타내는 120 ℃에서 결합된 뚜렷한 로토머 (rotomer)를 나타내었다.
실시예
117
(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-1-{[2-(1,1-
디옥시도
-2-
이소티아졸리디닐)페닐
]
메틸
}-6-(1-에틸프로필)-2,5-
피페라진디온
0 ℃에서 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 (3R,6R)-1-[(2-아미노페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온 (실시예 112) (130 mg, 0.32 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.22 mL)을 첨가하고, 이어서 3-클로로프로판 설포닐 클로라이드 (77 μL, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 테트라부틸 암모늄 아이오다이드 (1.2 mg)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔여물을 에탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.11 mL)으로 처리하고, 환류에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축하고, 잔여물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 소수성 프릿을 통해 수집하고, 농축하고, 잔여물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[2-(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)페닐]메틸}-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온을 엷은 황색 고체 (58 mg, 36 %)로서 수득하였다.
실시예
118
N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-
일
)-6-(1-에틸
프로필
)-2,5-디옥소-1-
피페라지닐]메틸
}
페닐
)
아세트아미드
GSK681884A
R11351
/189/1
질소 분위기하에서 무수 디클로로메탄 (1 mL) 중 (3R,6R)-1-[(2-아미노페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온 (실시예 112) (70 mg, 0.17 mmol)의 용액에 피리딘 (32 μL) 및 아세틸 클로라이드 (14.7 μL)를 첨가하였다. 16 시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 소수성 프릿을 통해 상을 분리하고, 유기 상을 2 g SCX-SPE 카트리지 상으로 적재하고, 메탄올로 용리하였다. 진공에서 메탄올을 증발시키고, 디옥산으로부터 동결 건조시켜 N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세트아미드를 백색 리오필레이트 (lyophilate) (42 mg)로서 수득하였다.
실시예 119
N
1
-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-
디옥 소
-1-
피페라지닐
]
메틸
}
페닐
)-
N
3
,
N
3
-디메틸-β-
알라닌아미드
포르메이트
질소 분위기하에서 무수 디클로로메탄 (1 mL) 중 (3R,6R)-1-[(2-아미노페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온 (실시예 112) (70 mg, 0.17 mmol)의 용액에 피리딘 (32 μL) 및 N,N-디메틸-β-알라닐 클로라이드 히드로클로라이드 (36 mg)를 첨가하였다. 16 시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 소수성 프릿을 통해 상을 분리하고, 유기 상을 2 g SCX-SPE 카트리지 상에 적재하고, 메탄올로 용리하고, 이어서 메탄올 중 1 N 암모니아로 용리하였다. 염기성 분획물을 진공에서 증발시키고, 잔여물을 질량 유도 자동 분취 계를 사용하여 추가로 정제하였다. 디옥산으로부터 동결 건조하여 N1-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)-N3,N3-디메틸-β-알라닌아미드 포르메이트 (18.8 mg)를 백색 리오필레이트로서 수득하였다.
실시예 120 및 121를 실시예 119를 위해 기재한 방법과 유사한 방법으로 제 조하였다.
실시예 122
(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(2-옥소-1-피
롤리디
닐)페닐]
메틸
}-2,5-
피페라진디온
칼륨 카르보네이트 (126 mg), 구리 (I) 아이오다이드 (18 mg), (1R,2R)-(-)-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (48 mg), 2-피롤리디논 (62 mg) 및 (3R,6R)-1-[(2-브로모페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온 (실시예 30) (200 mg, 0.42 mmol) 및 디옥산 (0.4 mL)을 2 mL 마이크로파 관에 순차적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 (엠리스™ 옵티마이저 (Emrys™ Optimizer)) 중에서 150 ℃에서 4000 초 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, SPE 카트리지 (5 g, 실리카) 상에서 메탄올 : 디클로로메탄 (0에서 3 %)으로 용리하여 정제하였다. 관련 분획물을 진공에서 증발시키고, 2 g SCX-SPE 카트리지 상에서 디클로로메탄으로 용리하고 이어서 메탄올로 용리하여 추가로 정제하였다. 진공에서 메탄올을 증발시키고 디옥산으로부터 동결 건조시켜 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온을 백색 리오필레이트 (27 mg)로서 수득하였다.
실시예 123
(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-1-{[4-{[2-(디메틸아미노)에틸]
옥시
}-2-(
메틸설포닐
)
페닐
]
메틸
}-6-(1-에틸프로필)-2,5-
피페라진디온
2-{[4-(아미노메틸)-3-(메틸설포닐)페닐]옥시}-N,N-디메틸에탄아민 (중간체 11) (0.42 g) 및 2-에틸부탄알 (0.20 mL)을 2,2,2-트리플루오로에탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 이어서 트리에틸아민 (0.20 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반한 후 (2R)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미 노)에탄산 (0.45 g) 및 4-클로로페닐이소니트릴을 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 교반하였다.
상기 혼합물을 0 ℃에서 메탄올 중에 용해시키고, 아세틸 클로라이드 (1.7 mL)를 첨가하였다. 이어서 1 시간 동안 교반하였지만, LCMS가 Boc 기의 감소를 나타내지 않았기 때문에, 아세틸 클로라이드 (추가 1.7 mL)를 첨가하고, 상기 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 클로로포름 (20 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 나트륨 히드로젠 카르보네이트 수용액 (20 mL)과 함께 1 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 감압하에서 농축한 후 클로로포름 (20 mL) 중에 재용해시켰다. 아세트산 (12 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하여 황색 고체를 수득하고, 이를 SPE 카트리지에 이어 질량 유도 자동 분취를 사용하여 정제하고, 마지막으로 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
실시예 124
4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-
일
)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N,N-디메틸벤젠설폰아미드
메탄올 (10 mL) 중 4-(아미노메틸)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드 (467 mg)의 용액에 (2R)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일({[(1,1-디메틸에틸)-옥시]카르보닐}아미노)에탄산 (640 mg), 2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}페닐 이소시아니드 (515 mg)를 첨가한 후, 3-메틸부탄알 (0.24 mL)을 첨가하였다. 이어서 상기 반응물을 18 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (0.94 mL)로 처리하고, 밤새 방치하여 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 농축하고, 잔여물을 클로로포름 (10 mL)과 나트륨 비카르보네이트 (10 mL) 사이에 분배하고, 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 유기물을 수집하고, 수성상을 추가 클로로포름으로 추출하였다. 이어서 합한 유기물을 농축하고, 잔여물을 메탄올 중에 용해시키고, SCX SPE를 통과시키고, 메탄올로 용리하였다. 메탄올을 농축하여 잔여물을 수득하고, 이를 레디셉 (Redisep) (12 g) 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (290 mg)로서 수득하였다.
실시예 125
(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-1-[(3-{[에틸(
메틸
)아미노]
메틸
}페닐)
메틸
]-6-(1-에틸프로필)-2,5-
피페라진디온
메탄올 (1 mL) 중 N-{[3-(아미노메틸)페닐]메틸}-N-메틸에탄아민 (0.2 mmol) 및 2-에틸부탄알 (0.2 mmol)의 혼합물을 디이소프로필에틸아민 (0.3 mmol)으로 처리한 후, 메탄올 (1 mL) 중 (2R)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)에탄산 (0.2 mmol)의 용액으로 처리하고, 이어서 메탄올 (1 mL) 중 2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}페닐 이소시아니드 (0.2 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이어서 상기 반응물을 2일 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (200 μL)로 처리하고, 밤새 방치하여 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 농축하고, 잔여물을 클로로포름과 나트륨 비카르보네이트 사이에 분배하고, 50 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 유기물을 수집하고, 농축하고, 잔여물을 자동 분취 HPLC (10에서 35 % CH3CN으로)로 정제하였다. 적절한 분획물을 농축하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다 (10.5 mg).
하기 실시예는 실시예 124를 위해 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
하기 실시예는 실시예 125를 위해 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
하기 실시예는 만약 아민의 히드로클로라이드 염이 사용된다면 임의로는 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 염기의 첨가와 함께 실시예 1를 위해 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
하기 실시예는 중간체 12로부터 출발하여 실시예 125와 유사한 방법으로 제조하였다.
하기 실시예는 만약 아민의 히드로클로라이드 염이 사용된다면 임의로는 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 염기의 첨가와 함께 지시된 중간체를 사용하여 실시예 1를 위해 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 173은 실시예 157로부터 중간체 알데히드의 단리 없이 중간체 51 및 실시예 65를 위해 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
하기 실시예는 염기로서 트리에틸아민 대신 디이소프로필에틸아민을 사용한 것을 제외하곤, 실시예 66을 위해 기재한 방법과 유사한 방법으로 실시예 173으로부터 제조하였다.
실시예
177
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(2-
메틸프로필
)-2,5-
디옥소
- 1-피
페라지
닐]
메틸
}벤조산
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[2-(히드록시메틸)페닐]메틸}-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온 (중간체 14) (1.488 g, 3.66 mmol)을 아세토니트릴 (8 mL), 물 (12 mL) 및 에틸 아세테이트 (12 mL) 중에서 교반하였다. 나트륨 퍼아이오데이트 (3.21 g, 15 mmol)를 교반 혼합물에 첨가하고, 이어서 루테늄 (3+) 트리클로라이드 히드레이트 (24 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.75 시간 동안 격렬하게 교반한 후 이를 여과하고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액 및 세척액을 합하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 갈색 포말체 (1.64 g)를 남겼다. 갈색 포말체 (1.63 g)를 아세토니트릴 (150 mL) 중에서 교반하고, 물 (15 mL) 중 설팜산 (426 mg, 4.38 mmol)의 용액을 적가하고, 이어서 3 분 후 물 (15 mL) 중 나트륨 클로라이트 (430 mg, 4.75 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 이를 실온에 밤새 (16.33 시간) 방치한 후, 감압하에서 증발시켜 유기 용매를 제거하였다. 수성 잔여물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 나트륨 클로라이드 수용액 (25 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 증발시키고, 진공에서 건조시켜 2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디 옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조산을 주황색/갈색 포말체 (1.608 g)로서 수득하였다. 2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조산의 일부를 질량 유도 자동 분취로 추가 정제하여 백색 고체 (45 mg)를 수득하였다.
실시예
178
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(2-
메틸프로필
)-2,5-
디옥소
-1-피
페라지
닐]
메틸
}
벤즈아미드
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조산 (실시예 177) (600 mg, 1.26 mmol)을 질소하에서 무수 디클로로메탄 (9 mL) 및 트리에틸아민 (353.4 μL, 2.53 mmol) 중에 용해시켰다. 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (488 mg, 1.52 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 이를 6 시간 동안 실온에서 교반한 후, 이를 4부분으로 나누고, 각 부분을 아민으로 처리하였다.
1부분에 메탄올 (1 mL, 2 mmol) 중 암모니아의 2 M 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주말에 걸쳐 실온에 방치한 후, 디클로로메탄 (2 mL)으로 희석하고, 1 M 염산 (2 mL)으로 세척하고, 이어서 포화 나트륨 비카르보네이트 수용액 (2 mL)으로 세척하였다. 소수성 프릿을 사용하여 상을 분리하고, 유기 상을 질소하에서 날려 갈색 포말체를 남겼다. 상기 포말체를 질량 유도 자동 분취로 정제하여 2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-벤즈아미드 (47 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 실시예 178을 위해 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예
182
3-{[(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-
디옥소
- 1-피
페라지
닐]
메틸
}벤조산
1,1-디메틸에틸 3-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조에이트 (중간체 15) (518 mg, 1.05 mmol)를 에테르 (2 mL) 중 2 M 염산에 용해시키고, 실온에 밤새 (18.25 시간) 방치하였다. 이어서 디옥산 (1 mL) 중 4 M 염산을 혼합물에 첨가하고, 이를 추가 47 시간 방치한 후, 추가 디옥산 (0.4 mL) 중 4 M 염산을 첨가하였다. 추가 5.5 시간 후 상기 혼합물을 감압하에서 증발시켜 포말체를 남겼다. 상기 포말체를 디옥산 (1 mL) 중 4 M 염산 중에 용해시키고, 밤새 (22.33 시간) 방치한 후, 이를 감압하에서 증발시켜 검을 남기고, 시클로헥산으로부터 증발시키고, 진공에서 건조시켜 3-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조산을 엷은 갈색 포말체 (540 mg)로서 수득하였다.
실시예 183
3-{[(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-
디옥소
-1-피
페라지
닐]
메틸
}
벤즈아미드
3-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조산 (실시예 182) (493 mg, 0.96 mmol)을 질소하에서 무수 디클로로메탄 (9 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (267.2 μL, 1.92 mmol)을 첨가하였다. 5 분 후 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (369 mg, 1.15 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 2 시간 동안 교반한 후 실온에 밤새 (18.25 시간) 방치한 후, 3부분으로 나누고, 각 부분을 아민으로 처리하였다.
1부분에 메탄올 (1 mL, 2 mmol) 중 암모니아의 2 M 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 방치한 후, 이를 디클로로메탄 (3 mL)으로 희석하고, 1 M 염산 (1 mL)으로 세척하고, 이어서 포화 나트륨 비카르보네이트 수용액 (2 mL)으로 세척하였다. 소수성 프릿을 사용하여 상을 분리하고, 유기 상을 질소하에서 날려 갈색 포말체를 남겼다. 상기 포말체를 질량 유도 자동 분취로 정제하여 3-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤즈아미드를 엷은 갈색 포말체 (80 mg, 56 %)로서 수득하였다.
하기 실시예는 실시예 183을 위해 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
하기 실시예는 중간체 54로부터 실시예 182를 위해 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
하기 실시예는 실시예 186으로부터 실시예 183을 위해 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예
190
4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-
일
)-6-(1-에틸
프로필
)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드
CH2Cl2 (2 mL) 중 중간체 49 (100 mg, 0.230 mmol)의 혼합 입체 이성질체 및 2-아미노에탄올 (30 μL, 0.460 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (90 μL, 0.506 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보이미드 히드로클로라이드 (EDCI·HCl) (49 mg, 0.253 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (HOBT) (6 mg, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 LCMS에 의해 완결되었다고 판단될 때까지 실온에서 교반하였다. 16 시간 후, LCMS가 약 55 % 전환을 나타내었으므로, 추가 2-아미노에탄올 (10 μL, 0.153 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 4일 동안 계속 교반하였다. LCMS는 약 65 % 전환을 나타내었다. 상기 반응물을 EtOAc로 희석하였다. 생성된 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 80 mg의 백색 고체를 수득하였다. 조 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 [이스코, 4 g 레디셉® 컬럼, CH2Cl2 / MeOH 1 %에서 10 %]로 정제하여 29 mg의 4-{[(3R,6S)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드 (트랜스-이성질체)를 오일로서 수득하고, 15 mg의 실시예 190, 4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드 (시스-이성질체)를 오일로서 수득하였다.
하기 실시예는 중간체 49로부터 실시예 190을 위해 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예
194
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-
일
)-1-({4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]페닐}메틸)-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온
CH2Cl2 (2.3 mL) 중 중간체 50 (110 mg, 0.262 mmol)의 혼합 입체 이성질체의 용액에 디이소프로필에틸아민 (55 μL, 0.314 mmol), 1-메틸피페라진 (32 μL, 0.288 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플 루오로포스페이트 (HATU) (119 mg, 0.314 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, LCMS가 완전한 전환을 나타내었다. 상기 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 180 mg의 회백색 고체를 수득하였다. 조 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 [이스코, 4 g 레디셉® 컬럼, CH2Cl2 / MeOH 1 %에서 10 %]로 정제하여 53 mg의 (3R,6S)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-({4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]페닐}메틸)-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온 (트랜스-이성질체)을 백색 분말로서 수득하고, 41 mg의 실시예 193, (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-({4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]페닐}메틸)-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온 (시스-이성질체)을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 195
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-
디옥소
-1-피
페라지
닐]
메틸
}-N-{1-[2-(
메틸옥시
)에틸]-4-
피페리디닐
}
벤즈아미드
무수 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2- 일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-4-피페리디닐벤즈아미드 (실시예 83) (101 mg, 0.2 mmol)의 교반 용액에 칼륨 카르보네이트 (27 mg, 0.2 mmol) 및 2-브로모에틸메틸에테르 (20.2 μL, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 20 시간 동안 교반하였다. 추가 칼륨 카르보네이트 (13.5 mg, 0.1 mmol) 및 2-브로모에틸메틸에테르 (15 μL, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2.5 시간 동안 교반한 후, 추가 2-브로모에틸메틸에테르 (15 μL, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 이어서 상기 반응물을 실온에서 주말 (71 시간)에 걸쳐 교반한 후, 추가 2-브로모에틸메틸에테르 (15 μL, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 이어서 반응물을 25.5 시간 동안 교반한 후, 추가 칼륨 카르보네이트 (16 mg, 0.11 mmol) 및 2-브로모에틸메틸에테르 (15 μL, 0.16 mmol)를 첨가하고, 반응물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)과 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (5 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (4 mL)으로 추출하였다. 소수성 프릿을 사용하여 상을 분리하였다. 합한 유기 상을 감압하에서 증발시켜 엷은 주황색 고체를 수득하였다. 소량의 디클로로메탄 중 고체를 메탄올로 세척한 SCX-SPE 컬럼 상에 적재하고, 2 M 암모니아/메탄올로 용리하였다. 농축하여 엷은 크림색 포말체를 수득하고, 이를 (에틸 아세테이트 중 0.4 % 트리에틸아민으로 미리 용리한) 12g 플래쉬 실리카 크로마토그래피 컬럼 상에 적재하였다. 컬럼을 용매 A 중 0 %에서 100 % 용매 B (용매 A는 에틸 아세테이트 중 0.4 % 트리에틸아민이고, 용매 B는 에틸 아세테이트 중 20 % 에탄올임)로 용리하여, 2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-{1-[2-(메틸옥시)에 틸]-4-피페리디닐}-벤즈아미드를 백색 고체 (68 mg, 60 %)로서 수득하였다.
실시예 196
(3R,6R)-1-{[2,4-비스(
히드록시메틸
)
페닐
]
메틸
}-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-
피페라진디온
[4-(아미노메틸)벤젠-1,3-디일]디메탄올 (2.22 g, 13.3 mmol) 및 (2R)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)에탄산 (3.87 g, 13.3 mmol)을 15 mL 메탄올 중에 용해시켰다. 2-에틸부탄알 (1.33 g, 13.3 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서 4-클로로페닐 이소시아니드 (1.44 g, 13.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 20 mL 클로로포름 중에 재용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서 냉각 용액을 디옥산 중 4 M HCl로 처리하였다. 이어서 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 이어서 용매를 제거하고 150 mL 클로로포름 중에 재용해시켰다. 이어서 용액을 30 mL 포화 나트륨 비카르보네이트로 세척하였다. 수용액을 2 x 30 mL 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기물을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 농축하였다. 생성된 잔여물을 30 mL 클로로포름 중에 재용해시켰다. 상기 용액을 1.5 mL 아세트산으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 용액을 농축하였다. 잔여물을 헥산 중 50 %에서 100 % 에틸 아세테이트로 용리하여 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (3R,6R)-1-{[2,4-비스(히드록시메틸)페닐]메틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온 (1.05 g, 17 %)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 197
((3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-
일
)-6-(1-에틸
프로필
)-1-{[2-(히드록시
메틸
)-4-(메틸
티오
)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온
(2R)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)에탄산 (0.80 g, 2.73 mmol), [2-(아미노메틸)-5-(메틸티오)페닐]메탄올 (0.50 g, 2.73 mmol) 및 2-에틸부탄알 (0.36 mL, 2.73 mmol)을 10 mL 메탄올 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서 4-클로로페닐 이소 시아니드 (0.30 g, 2.73 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 이어서 잔여물을 헥산 중 10 %에서 100 % 디클로로메탄으로 용리하여 이스코 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1,1-디메틸에틸 [(1R)-2-((1-{[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}-2-에틸부틸){[2-(히드록시메틸)-4-(메틸티오)페닐]메틸}아미노)-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-옥소에틸]카르바메이트 (1.26 g, 67 %)를 백색 고체로서 수득하였다. 상기 물질 (0.86 g, 1.24 mmol)을 실온에서 2 시간 동안 디옥산 용액 (12.4 mL, 2.48 mmol) 중 4 M 히드로클로라이드로 처리한 후, -20 ℃ 냉동장치에 72 시간 동안 두었다. 2 시간 동안 실온으로 가온시킨 후, 용매를 제거하고, 15 mL 클로로포름 중에 재용해시켰다. 이어서 상기 용액을 10 mL 포화 나트륨 비카르보네이트와 함께 20 분 동안 교반하였다. 상을 분리하였다. 수용액을 2 x 15 mL 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기물을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔여물을 15 mL 클로로포름 중에 재용해시켰다. 상기 용액을 0.75 mL의 디옥산 중 20 % v/v 아세트산으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 용액을 농축하였다. 이어서 잔여물을 50 mL 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 15 mL 포화 나트륨 비카르보네이트 용액으로 세척하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 헥산 중 30 %에서 70 % 에틸 아세테이트로 용리하여 이스코 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(히드록시메틸)-4-(메틸티오)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 (0.17 g, 30 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 199
(3R,6R)-1-{[2,4-비스(1-
피롤리디닐카르보닐
)
페닐
]
메틸
}-3-(2,3-
디히드로
-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-
피페라진디온
4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-1,3-벤젠디카르복실산 (중간체 52) (50 mg, 0.105 mmol), HATU (99.4 mg, 0.262 mmol) 및 피롤리딘 (17.9 mg, 0.251 mmol)을 1 mL 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 이어서 디이소프로필에틸아민 (54.1 mg, 0.418 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 조 반응 혼합물을 아세토니트릴 / 물 중 0.1 % 트리플루오로아세트산으로 용리하여 길슨 HPLC를 통해 정제하였다. 분획물 함유 생성물을 합하고, 농축하였다. 잔여물을 20 mL 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 5 mL 포화 나트륨 비카르보네이트로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 (3R,6R)-1-{[2,4-비스(1-피롤리디닐-카르보닐)페닐]메틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온 (30 mg, 49 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예를 실시예 199를 위해 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예
206
(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(
히드록시메틸
)-4-(
메틸설포닐
)
페닐
]
메틸
}-2,5-
피페라진디온
((3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(히드록시메틸)-4-(메틸티오)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 (실시예 197) (167 mg, 0.36 mmol)을 80 ℃에서 6 시간 동안 30 % 히드로젠 퍼옥사이드 (0.16 mL, 1.44 mmol) 및 1 mL 아세트산으로 처리하였다. 이어서 용매를 제거하였다. 조 물질을 디클로로메탄 중 0에서 5 % 메탄올로 용리하여 조합 플래쉬 실리카겔 컬럼을 통해 정제하여 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(히드록시메틸)-4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 (0.133 g, 75 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 208
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-
일
)-6-(1-에틸
프로필
)-1-{[4-(메틸설포닐)-2-(1-피롤리디닐
카르보닐
)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온
2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소- 1-피페라지닐]메틸}-5-(메틸설포닐)벤조산 (중간체 53) (50 mg, 0.097 mmol), HATU (48.0 mg, 0.126 mmol) 및 피롤리딘 (16 μL, 0.194 mmol)을 1 mL 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 이어서 디이소프로필에틸아민 (34 μL, 0.194 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 LCMS로 감시하여 더 이상의 출발 물질이 남아있지 않을 때까지 교반하였다. 이어서 조 반응 혼합물을 아세토니트릴 / 물 중 0.1 % 트리플루오로아세트산으로 용리하여 길슨 HPLC를 통해 정제하였다. 분획물 함유 생성물을 합하고, 농축하였다. 잔여물을 20 mL 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 5 mL 포화 나트륨 비카르보네이트로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(메틸설포닐)-2-(1-피롤리디닐-카르보닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 (8.8 mg, 16 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
하기 실시예는 실시예 208과 유사한 방법으로 제조하였다.
하기 실시예는 실시예 89와 유사한 방법으로 제조하였다.
하기 실시예는 중간체 47로부터 출발하여 실시예 89와 유사한 방법으로 제조 하였다.
실시예
220
N-[(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-
디옥소
-1-
피페라지닐
]
메틸
}
페닐
)
설포닐
]글리신
페닐메틸 N-[(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)설포닐]글리시네이트 (중간체 16) (60 mg)를 에탄올 (3 mL) 중에서 대기압에서 탄소 상 팔라듐 (20 mol% Pd) 및 아세트산 (0.5 mL)의 존재하에서 수소화하였다. 생성된 생성물을 MDAP로 정제하여 3 mg의 순수한 물질을 수득하였다.
실시예 221
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-
일
)-6-(1-에틸
프로필
)-1-({2-[(1-메틸에 틸)설포닐]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(2-머캅토페닐)메틸]-2,5-피페라진디온 (중간체 19) (100 mg)을 THF (2 mL) 중 2-아이오도프로판 (26 μL) 및 디이소프로필에틸아민 (45 μL)과 함께 18 시간 동안 교반한 후, 칼륨 tert-부톡사이드 (29 mg)를 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃로 2 시간 동안 가열하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔여물을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산 (207 mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 48 시간 동안 교반하고, 메탄올 (10 mL) 중 조 생성물을 용리하여 2 g 아미노프로필 SPE 컬럼을 통과시켰다. 용리액을 진공에서 농축하고, MDAP로 정제하여 20 mg의 백색 고체를 수득하였다.
실시예
222
(3R,6R)-1-[(2-
아미노페닐
)
메틸
]-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(2-
메틸프로필
)-2,5-
피페라진디온
히드라진 히드레이트 (0.5 g, 10 mmol)를 THF (20 mL) 중 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[(2-니트로페닐)메틸]-2,5-피페라진디온 (실시예 35) (1.3 g) 및 라니 니켈 (0.5 g)의 혼합물에 적가하였다. 1 시간 후 촉매를 여과하고, 상기 용액을 진공에서 농축하여 목적하는 생성물 (1.3 g, 조 생성물)을 얻었다.
하기 실시예는 실시예 118과 유사한 방법으로 제조하였다.
하기 실시예는 (1R,2R)-(-)-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민을 사용하지 않는다는 것을 제외하곤 실시예 122와 유사한 방법으로 제조하였다.
하기 실시예는 N,N-디메틸-3-클로로프로필아민을 알킬화제로서 사용하고, 이어서 중간체 설파이드의 단리 없이 중간체 22와 유사한 방법으로 산화시켜 중간체 21과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예
226
(3R,6R)-6-
시클로펜틸
-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-1-{[4-(
메틸설포닐
)페닐]
메틸
}-2,5-
피페라진디온
{[4-(메틸설포닐)페닐]메틸}아민 히드로클로라이드 (0.85 g, 3.83 mmol)를 메탄올 (4 mL) 중에 용해시키고, 시클로펜탄카르브알데히드 (0.31 mL, 3.83 mmol)를 첨가하고, 이어서 (2R)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)에탄산 (1.11 g, 3.83 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.63 mL, 3.61 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 4-클로로페닐이소니트릴 (0.52 g, 3.83 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.25 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 (20 시간) 방치한 후, 이를 얼음/수조에서 냉각시켰다. 이어서 반응물 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하면서 아세틸 클로라이드 (1.6 mL, 22.80 mmol)를 적가하였다. 이어서 상기 혼합물을 냉각조에서 추가 10 분 동안 교반한 후 실온에서 교반하였다. 18 시간 후 혼합물을 감압하에서 증발시켜 짙은 갈색 검을 남겼다. 상기 검을 클로로포름 (40 mL) 및 포화 나트륨 비카르보네이트 수용액 (40 mL) 중에서 20 분 동안 교반한 후 이를 클로로포름 (40 mL)으로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 클로로포름 (3 × 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 농축하였다. 클로로포름 (40 mL)을 잔여물에 첨가하고, 생성된 용액을 빙초산 (1.6 mL)으로 처리하고, 실온에서 주말에 걸쳐 방치하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 2 M 염산 (40 mL)으로 세척하고, 이어서 포화 나트륨 비카르보네이트 수용액 (40 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 증발시켜 갈색 포말체를 수득하였다. 조 잔여물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 [이스코, 40 g 레디셉® 컬럼, 헥산 / EtOAc 10 %에 서 60 %]로 정제하여 200 mg의 (3R,6R)-6-시클로펜틸-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 227
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-
일
)-1-[(1,5-
디메틸
-1H-피라졸-4-
일
)메틸]-6-(1-에틸
프로필
)-2,5-피페라진디온
[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아민 히드로클로라이드를 아미노프로필 이온 교환 컬럼으로 유리 아민으로서 분리하였다. 메탄올 (4 mL) 중 상기 물질 (280 mg) 및 (2R)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)에탄산 (580 mg)의 용액에 2-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}페닐 이소시아니드 (470 mg)를 첨가하고, 이어서 2-에틸부탄알 (250 μL) 및 분자체를 첨가하였다. 이어서 상기 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서 아세틸 클로라이드 (1.43 mL)를 첨가하고, 반응물을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응물을 농축하고, 잔여물을 클로로포름과 나트륨 비카르보네이트 사이에 분배하고, 50 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 이어서 트리에틸아민 (3 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 일주일 동안 교반하였다. 유기 층을 진공에서 농축하고, 잔여물을 MDAP로 정제하였다.
실시예
228 및 229
(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(
메틸설피닐
)
페닐
]
메틸
}-2,5-
피페라진디온의
이성질체
(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(메틸티오)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 (실시예 143) (254 mg, 0.58 mmol)을 디클로로메탄 (2.9 mL) 중 습윤 알루미나 (580 mg, 제조는 문헌 [Synlett, 1992, 235] 참조) 및 옥손 (357 mg, 0.58 mmol)의 격렬하게 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 주의하여 40 ℃에서 가열하고, LCMS로 반응이 완결되었다고 생각될 때까지 감시하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 농축하여 백색 고체를 수득하고, 이를 실리카 크로마토그래피 (SPE, 클로로포름, 디클로로메탄, 에테르, 에틸아세테이트, 아세톤 및 메탄올)로 정제하여 설폭사이드 에피머의 2:1 혼합물을 백색 고체 (160 mg)로서 수득하였다.
상기 혼합물의 54 mg 부분을 키랄 HPLC (키랄팩 (Chiralpak) AD, 50 % EtOH/ 헵탄의 용리액, 15 mL/분)로 분리하여 하기 화합물을 수득하였다.
실시예 228, HPLC 체류 시간이 11.6 분인 이성질체 1 (26 mg).
실시예 229, HPLC 체류 시간이 18.06 분인 이성질체 2 (14 mg).
상기 각 이성질체의 황에서의 절대 입체 구조는 현재 공지되어 있지 않다.
실시예
230 및 231
(3R,6R)-3-(2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -2-일)-6-(2- 메틸프로필 )-1-{[2-(메틸설피닐) 페닐 ]에틸}-2,5- 피페라진디온의 이성질체는 키랄 분리를 위해 40 % 에탄올/헵탄을 용리액으로서 사용하여 실시예 228 및 229와 유사한 방법으로 실시예 144로부터 제조하였다.
실시예 230, 이성질체 1
실시예 231, 이성질체 2
상기 각 이성질체의 황에서의 절대 입체 구조는 현재 공지되어 있지 않다.
실시예
232
(3R,6R)-3-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(1H-
피라졸
-1-일)
페닐
]
메틸
}-2,5-
피페라진디온
칼륨 카르보네이트 (118 mg), 구리 (I) 아이오다이드 (18 mg), 피라졸 (58 mg), (3R,6R)-1-[(2-브로모페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온 (실시예 30) (200 mg, 0.4 mmol) 및 NMP (0.5 mL)를 순차적으로 2 mL 마이크로파 관에 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 (엠리스™ 옵티마이저) 중에서 교반하면서 190 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 암모니아/DCM으로 용리하여 SPE 카트리지 (5g, SCX2) 상에서 정제하였다. 관련 분획물을 진공에서 녹색 오일로 증발시키고, 디클로로메탄 중 메탄올 (0에서 10 %)로 용리하여 5 g Si-SPE 카트리지 상에서 추가 정제하였다. 진공에서 관련 분획물을 증발시키고, 디옥산으로부터 동결 건조하여 표제 화합물 (100 mg)을 크림색 고체로서 수득하였다.
실시예 233 (3R,6R)-1-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온 
실시예 234 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 
실시예 235 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[(1S)-1-(4-니트로페닐)에틸]-2,5-피페라진디온 
실시예 236 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[(4-니트로페닐)메틸]-2,5-피페라진디온 
실시예 237 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온 
실시예 238 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[2-(4-모르폴리닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 
실시예 239 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온 
실시예 240 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[2-(1-메틸-1H-이미다 졸-4-일)에틸]-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온 
실시예 241 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온 
실시예 242 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[4-(4-모르폴리닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 
실시예 243 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[(2-옥소-1,2-디히드로-3-피리디닐)메틸]-2,5-피페라진디온 
실시예 244 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온 
실시예 245 N-(3-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)-N-메틸아세트아미드
실시예 246 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[5-(2-피리디닐)-2-티에닐]메틸}-2,5-피페라진디온 
실시예 247 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[(1S)-1-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)에틸]-2,5-피페라진디온 
실시예 248 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(5-메틸-3-페닐-4-이속사졸릴)메틸]-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온 
실시예 249 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온 
실시예 250 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 
실시예 251 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-(3-이속사졸릴메틸)- 6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온 
실시예 252 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[(5-메틸-2-피라지닐)메틸]-2,5-피페라진디온 
실시예 253 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)메틸]-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온 
실시예 254 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(3-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]메틸}페닐)메틸]-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온 
실시예 255 (3R,6R)-1-[(4-아세틸페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온 
실시예 256 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[(2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸]-2,5-피페라진디온 
실시예 257 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-(페닐메틸)-2,5-피페라진디온 
실시예 258 (3R,6R)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온 
실시예 259 3-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸벤즈아미드 
실시예 260 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[3-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 
실시예 261 4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N,N-디메틸벤젠설폰아미드 
실시예 262 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[4-(4-모르폴리닐-카르보닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 
실시예 263 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온 
실시예 264 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-({4-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온 
실시예 265 (3R,6R)-1-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온 
실시예 266 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온 
실시예 267 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(4-{[에틸(메틸)아미노]메틸}페닐)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온 
실시예 268 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(1-피롤리디닐메틸)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 
실시예 269 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[2-(메틸설포닐)페닐]메틸}-6-페닐-2,5-피페라진디온 
실시예 270 (3R,6R)-6-시클로헥실-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(3-메틸페닐)메틸]-2,5-피페라진디온 
실시예 271 (3R,6R)-6-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(3-메틸페닐)메틸]-2,5-피페라진디온 
실시예 272 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-메틸에틸)-1-{[2-(1-피페라지닐설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 히드로클로라이드 
실시예 273 1,1-디메틸에틸 3-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조에이트 
실시예 274 (3S,6S)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 
실시예 275 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1- {[4-(2-피라지닐아미노)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 
실시예 276 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 
실시예 277 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 
실시예 278 (3R,6R)-6-시클로펜틸-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 
실시예 279 N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-모르폴린카르복스아미드 
실시예 280 (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 
실시예 281 4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)- 2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드 
실시예 282 4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸-N-[2-(메틸옥시)에틸]벤즈아미드 
실시예 283 4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤즈아미드 
실시예 284 N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-모르폴린카르복스아미드 
실시예 285 4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸벤즈아미드 
실시예 286: 본 화합물의 제조는 중간체 14로서 기재하였다: (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[2-(히드록시메틸)페닐]메틸}-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온.
실시예 287: 본 화합물의 제조는 중간체 15로서 기재하였다: 1,1-디메틸에 틸 3-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조에이트.
실시예 288: 본 화합물의 제조는 중간체 45로서 기재하였다: (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-({2-[(1,1-디메틸에틸)티오]페닐}메틸)-6-(1-메틸에틸)-2,5-피페라진디온.
실시예 289: 본 화합물의 제조는 중간체 52로서 기재하였다: 4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-1,3-벤젠디카르복실산.
실시예 290: 본 화합물의 제조는 중간체 53으로서 기재하였다: 2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-5-(메틸설포닐)벤조산.
실시예 291: 본 화합물의 제조는 중간체 54로서 기재하였다: 1,1-디메틸에틸 4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조에이트.
분석 절차
분석법 1)
FLIPR
을 사용한 인간 옥시토신-1 수용체에서 길항제 친화력의 결정
세포 배양
재조합형 인간 옥시토신-1 (hOT) 수용체를 안정하게 발현시키는 유착성 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포를 10 %의 열 비활성화 우태아 혈청 (기브코/인비트로젠 (Gibco/Invitrogen), 카탈로그 번호 01000-147), 2 mM L-글루타민 (기브코/인비트로젠, 카탈로그 번호 25030-024) 및 0.2 mg/mL G418 (기브코/인비트로젠, 카탈로그 번호 10131-027)로 보충된 DMEM:F12 배양 배지 (시그마 (Sigma), 카탈로그 번호 D6421)에서 부양하였다. 세포는 95 %:5 % 공기:CO2 하에서 37 ℃에서 단층으로 성장하였고, 매 3일 내지 4일마다 트립LETM 익스프레스 (TrypLETM Express) (기브코/인비트로젠, 카탈로그 번호 12604-013)를 사용하여 계대 배양하였다.
FLIPR
™을 사용한 [
Ca
2
+
]
i
의 측정
CHO-hOT 세포를 상기 기술한 배양 배지 중 웰당 10,000 세포의 밀도에서 검은 벽의 투명한 기재 384 웰 플레이트 (넝크 (Nunc))에 시딩하고, 밤새 부양하였다 (37 ℃에서 95 %:5 % 공기:CO2). 배양 배지를 제거한 후, 세포를 프로벤산 (0.7 mg/mL), 세포질 칼슘 지시약, 플루오-4 (4 μM, 테프랩스 (Teflabs), 미국 소재) 및 켄칭제 브릴리언트 블랙 (Brilliant Black) (250 μM, 몰레큘러 디바이시즈 (Molecular Devices), 영국 소재)을 함유하는 티로드 배지 (Tyrode's medium) (NaCl, 145 mM; KCl, 2.5 mM; HEPES, 10 mM; 글루코오스, 10 mM; MgCl2, 1.2 mM; CaCl2, 1.5 mM)에서 1 시간 동안 37 ℃에서 인큐베이션하였다. 이어서 세포를 완충제 단독 또는 OT 길항제 함유 완충제와 함께 추가 30 분 동안 37 ℃에서 인큐베이션한 후, 옥시토신 (EC80)의 최대하 농도 첨가 이전 및 이후에 FLIPR™ (몰레큘러 디바이시즈, 영국 소재) 상에 배치하여 세포 형광 (λex = 488 nm, λem = 540 nm)을 감시하였다.
자료 분석
FLIPR을 사용한 작용 반응을 액티비티 베이스 버전 5.0.10 (Activity Base Version 5.0.10)을 사용하여 분석하였다.
분석법 2) 형광 편광을 사용한 인간 옥시토신-1 수용체에서 추정 길항제 친화력의 결정
세포 배양
재조합형 인간 옥시토신-1 (hOT) 수용체를 안정하게 발현시키는 유착성 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포를 10 %의 우태아 혈청 (기브코/인비트로젠, 카탈로그 번호 01000-147), 2 mM L-글루타민 (기브코/인비트로젠, 카탈로그 번호 25030-024) 및 0.5 mg/mL G418 (기브코/인비트로젠, 카탈로그 번호 10131-027)로 보충된 DMEM:F12 배양 배지 (시그마, 카탈로그 번호 D6421)에서 부양하였다. 세포는 95 %:5 % 공기:CO2 하에서 37 ℃에서 단층으로 성장하였고, 매 3일 내지 4일마다 HBSS + 0.6 mM EDTA를 사용하여 계대 배양하였다.
막 제조 (
GSK
UK
진
익스프레션
앤
프로테인
바이오케미스트리
(
GSK
UK
Gene
Expression
&
Protein
Biochemistry
))
막은 1800 cm2 롤러 병에서 배양된 세포로부터 제조하였다. 수확한 세포 (HBSS + 0.6 mM EDTA)를 250 g에서 5 분 동안 4 ℃에서 원심분리하였다. 펠렛을 200 mL의 HBSS + 0.6 mM EDTA 중에 재현탁시킨 후, 이를 반복하였다. 모든 뒤이은 단계를 4 ℃에서 수행하였다. 세포를 2 x 15 초 동안 200 mL의 50 mM HEPES + 10-4 M 레우펩틴 + 25 μg/mL 바시트라신 + 1 mM EDTA + 1 mM PMSF + 2 μM 펩스타틴 A, (뒤의 2 시약은 각각 에탄올 중 새로운 x 100 및 x 500 저장액으로서 첨가함) 중에 균질화하였다. 제 1 파열 후 5 분 동안 및 최종 파열 후 10 내지 40 분 동안 균질액을 얼음 위에 놓아 포말체가 없어지게 하였다. 이어서 균질액을 500 g에서 20 분 동안 원심분리하고, 상청액을 36 분 동안 48,000 g에서 원심분리하였다. 상기 펠렛을 상기와 같지만, PMSF 및 펩스타틴 A가 없는 동일한 완충액 중에 재현탁시켰다. 이어서 상기 물질을 0.6mm 바늘을 통해 밀어넣고, 요구되는 부피를 채우고 (보통 원래 세포 펠렛 부피의 4 배), 분취하고, -80 도에서 냉동 저장하였다.
형광 편광을 사용한
OT
결합의 측정
화합물을 100 % DMSO 중에서 1/4씩 연속 희석하여 제조하였다. 희석한 화합물을 0.5 μL/웰에서의 검은색 그레이너 (Greiner) 384 마이크로플레이트에 첨가하였다. 보디피 탐라 (Bodipy Tamra) 표지 옥시토신 (퍼킨 엘머 라이프 사이언스즈 (Perkin Elmer Life Sciences) 주문 요구 CUS54801)을 분석 완충액 (10 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 0.125 mg/mL 우혈청 알부민: KOH로 pH 7.4로 조정함) 중에 희석하고, 20 μL/웰에서 0.5 nM의 최종 분석 농도를 부여하기 위해 사용하는 마이크로플레이트에 첨가하고, 이어서 CHO-hOT 막을 첨가하고, 20 μL/웰에서 분석 완충액 중에 희석하여 2.5 μg/웰의 최종 분석 농도를 부여하였다. 플레이트를 빛으로부터 보 호하고 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션한 후 여기 필터: 파장 535/22, 방출 필터: 파장 580/30을 사용하여 LJL 애널리스트 (몰레큘러 디바이시즈)로 판독하였다.
자료 분석
평행 및 수직 판독 둘 모두로부터의 형광 편광 단위를 사용하여 화합물의 비등방성 및 총 세기를 계산하였다. 비등방성 값을 정규화 변환한 후 4 파라미터 로지스틱 방정식에 적용하였다. 분석이 수용체 친화성의 추정값을 제공함에 따라, 보디피 탐라의 pKd가 9.9 (첨가한 리간드 농도의 4배)라고 가정하여 함수 pKi 보정 (쳉 프루소프 관계식 (Cheng Prusoff relationship))을 적용하였다. 모든 분석은 액티비티 베이스 버전 5.0 (IDBS)을 사용하여 수행하였다.
본 발명의 화합물의 활성 및 효용
실시예 1 내지 185 및 187 내지 232는
i) 분석법 1에서 6.9이거나 그보다 큰 pKi 값
ii) 분석법 2에서 7.5이거나 그보다 큰 pKi 값
중 적어도 하나를 가지는 것을 발견하였다.
실시예 233 내지 285는 분석법 1 및 분석법 2 중 적어도 하나에서 측정가능한 활성을 가지는 것을 발견하였다. 실시예 233 내지 285는 또한 화학식 I 또는 화학식 A의 다른 화합물의 제조에서 중간체로서의 효용을 가질 수 있다.
실시예 186 및 286 내지 291은 분석법으로 시험하지 않았고, 화학식 I 또는 화학식 A의 다른 화합물의 제조에서 중간체로서의 효용을 가졌다.
Claims (27)
- 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 유도체로부터 선택된 하나 이상의 화학 물질.<화학식 I>
상기 식에서,A는 임의로는 하나 이상의 C1 - 4알킬 기로 치환된 C1 - 4알킬렌 기를 나타내고,고리 B는 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 임의로는 C1 - 6시클로알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알콕시, C1 - 6알콕시, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -O헤테로시클릴, -O헤테로아릴, -S(O)n헤테로시클릴 또는 -S(O)n헤테로아릴 (이들 각각은 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1- 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선 택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 추가적으로 할로, 히드록실, -NR3R4, 니트로, 시아노, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, 카르복실, -CONR3R4, -COR5, -S(O)nR6, -NR7COR8, -S(O)mNR9R10 또는 -NR11S(O)mR12로부터 독립적으로 선택될 수 있는 하나 이상의 R1 기로 치환될 수 있고,R2는 각각이 추가로 임의로는 C1 - 4알킬 또는 C3 - 7시클로알킬로부터 선택된 하나 상의 기로 치환될 수 있는 C3 - 7알킬, C3 - 7시클로알킬 또는 페닐을 나타내고,R3 및 R4는 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, C1 - 3알콕시C1 - 6알킬, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, -COR5, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3aR4a로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나,또는 R3 및 R4는 이들이 부착된 상호 연결하는 N 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 고리는 추가적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릴 고리는 추가로 임의로는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1- 4알콕시, -NR3aR4a, -COR5, 히드록실, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고 (상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릴 고리 상의 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, -COR5, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3aR4a로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있음),R3a 및 R4a는 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테 로시클릴, 또는 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나,또는 R3a 및 R4a는 이들이 부착된 상호 연결하는 N 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 고리는 추가적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릴 고리는 추가로 임의로는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1- 4알콕시, 히드록실, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고 (상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릴 고리 상의 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있음),R5는 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 나타내며, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1-6 알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고,R6는 C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 트리플루오로C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴을 나타내며, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 트리플루오로C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기는 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 3알콕시C1 - 6알킬, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1- 4알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고,R7은 H 또는 C1 - 4알킬 (임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환됨)을 나타내고,R8은 각각이 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리 플루오로C1- 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나,또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 상호 연결하는 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 고리는 추가적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 헤테로시클릴 고리는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고,R9 및 R10은 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 아릴, -NR3R4, 또는 임의로는 C1 - 6알킬로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택 된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나,또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 상호 연결하는 N 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 고리는 추가적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릴 고리는 추가로 임의로는 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1- 4알콕시, -NR3R4, 히드록실, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고 (상기 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릴 고리 상의 C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있음),R11은 H 또는 C1 - 4알킬 (임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환됨)을 나 타내고,R12는 각각이 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1- 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C1 - 6알킬, C1 - 6시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나,또는 R11 및 R12는 이들이 부착된 상호 연결하는 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 여기서 상기 고리는 추가적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 헤테로시클릴 고리는 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고,n은 0, 1 또는 2를 나타내고,m은 1 또는 2를 나타낸다. - (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[2-(2-피리디닐)에틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[2-(4-니트로페닐)에틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[2-(4-피리디닐)에틸]-2,5-피페라진디온(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-(4-피리디닐메틸)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1-일)에틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)에틸]-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[4-(3-피리디닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸]-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]에틸}-2,5-피페라진디온,N-(3-{2-[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]에틸}페닐)메탄설폰아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-({4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}메틸)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-6-시클로프로필-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[2-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(3-메틸페닐)메틸]-6-페닐-2,5-피페라진디온, 및(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(2-{[3-(디메틸아미노)프로필]설피닐}페닐)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온이외의 제 1항에서 규정한 화학식 I의 화합물인 화학식 IA의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 적어도 하나의 화학 물질.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, A가 CH2, CH(CH3) 또는 CH2CH2를 나타내는 적어도 하나의 화학 물질.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐 또는 피라졸릴을 나타내는 적어도 하나의 화학 물질.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 R1 기가 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있거나 (이들 각각은 임의로는 히드록실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있음), 또는 R1이 추가적으로 할로, 히드록실, -NR3R4, 니트로, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, 카르복실, -CONR3R4, -COR5, -S(O)nR6, -NR7COR8, -S(O)mNR9R10 또는 -NR11S(O)mR12로부터 독립적으로 선택될 수 있는 적어도 하나의 화학 물질.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C3 - 5알킬을 나타내거나, 또는 R2가 추가로 임의로는 C1 - 2알킬로 치환될 수 있는 C3 - 5시클로알킬을 나타내고, R2 기의 총 탄소 원자의 수가 3 내지 5인 적어도 하나의 화학 물질.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 H, 또는 임의로는 히드록실, C1 - 2알킬 또는 -NR3aR4a로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내거나, 또는 R3 및 R4가 이들이 부착된 상호 연결하는 N 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 상기 고리가 추가적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리가 추가로 임의로는 C1 - 4알킬로 치환될 수 있는 적어도 하나의 화학 물질.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, R3a 및 R4a가 독립적으로 C1 - 6알 킬을 나타내는 적어도 하나의 화학 물질.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 임의로는 히드록실, C1 - 6알콕시 또는 -NR3R4로 치환된 C1 - 6알콕시를 나타내는 적어도 하나의 화학 물질.
- 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 각각이 임의로는 C1 - 6알킬, C1 - 3알콕시C1 - 6알킬, 헤테로시클릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C1 - 6알킬, 트리플루오로C1 - 6알킬 또는 헤테로시클릴을 나타내는 적어도 하나의 화학 물질.
- 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H 또는 C1 - 4알킬을 나타내는 적어도 하나의 화학 물질.
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 각각이 임의로는 C1 - 6알킬 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C1 - 6알 킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내는 적어도 하나의 화학 물질.
- 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, R9 및 R10이 독립적으로 H, 또는 각각이 임의로는 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, 아릴 -NR3R4 또는 임의로는 C1-6알킬로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C1 - 6알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 R9 및 R10이 이들이 부착된 상호 연결하는 N 원자와 함께 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 상기 고리가 추가적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릴 고리가 추가로 임의로는 C1 - 4알킬 또는 -NR3R4 (상기 C1 - 4알킬 기는 추가로 임의로는 C1 - 6알콕시로 치환될 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 적어도 하나의 화학 물질.
- 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 H 또는 C1 - 4알킬을 나타내는 적어도 하나의 화학 물질.
- 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 C1 - 6알킬을 나타내는 적어도 하나의 화학 물질.
- 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, R11 및 R12가 이들이 부착된 상호 연결하는 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로시클릴 고리를 형성하며, 상기 고리가 추가적으로 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 상기 헤테로시클릴 고리가 추가로 임의로는 할로, 히드록실, 카르복실, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트리플루오로C1 - 4알킬, 트리플루오로C1 - 4알콕시, -S(O)nR6, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR3R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 적어도 하나의 화학 물질.
- 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2를 나타내는 적어도 하나의 화학 물질.
- 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2를 나타내는 적어도 하나의 화학 물질.
- 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[2-(히드록시메틸)벤질]피페라진-2,5-디온,메틸 2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조에이트,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(2-메틸페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(메틸옥시)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(3-메틸페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(4-메틸페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-1-[(3-클로로페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-1-[(2-클로로페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[3-(4-모르폴리닐메틸)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 포르메이트,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(4-모르폴리닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[3-(1-피페리디닐메틸)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 포르메이트,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(2-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}페닐)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(2-플루오로페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(3-플루오로페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({2-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-1-{[2,6-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-1-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-(2-피리디닐메틸)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2,2-디메틸프로필)-1-[(3-메틸페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(1R)-1-페닐에틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(2,6-디메틸-3-피리디닐)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-1-{[2,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-1-[(2-브로모페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N,N-디메틸벤젠설폰아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(4-히드록시페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[(3-니트로페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[(2-니트로페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-1-({3-[(디플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[2-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-1-[(3-클로로페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-1-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(4-모르폴리닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-1-{[3,5-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(3,5-디메틸페닐)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-(페닐메틸)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-1-[(4-클로로페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[3-(2-피리디닐옥시)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-6-시클로헥실-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[2-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸페닐)-1-{[2-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-메틸에틸)-1-{[2-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-6-(디시클로프로필메틸)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[2-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2,2-디메틸프로필)-1-{[2-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({4-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[2-(메틸옥시)-4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(메틸옥시)-4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-1-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-({2-[(1,1-디메틸에틸)티오]페닐}메틸)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[3-(메틸설포닐)-2-피리디닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-(2-니트로벤질)피페라진-2,5-디온,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조산,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸벤즈아미드,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤즈아미드,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N,N-디메틸벤즈아미드,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸-N-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(2-{[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]카르보닐}페닐)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-(1-메틸-4-피페리디닐)벤즈아미드 포르메이트,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸벤즈아미드,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-메틸벤즈아미드 포르메이트,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]벤즈아미드,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤즈아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({2-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]벤즈아미드,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤즈아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-4-피페리디닐벤즈아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(1-피페라지닐카르보닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(4-모르폴리닐메틸)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-({2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}메틸)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸벤젠설폰아미드,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N,N-디메틸벤젠설폰아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(4-모르폴리닐설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤젠설폰아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({2-[(4-메틸-1-피페라지닐)설포닐]페닐}-메틸)-2,5-피페라진디온,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-(1-메틸-4-피페리디닐)벤젠설폰아미드,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸-N-(1-메틸-4-피페리디닐)벤젠설폰아미드,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]벤젠설폰아미드,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]벤젠설폰아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-({2-[(4-에틸-1-피페라지닐)설포닐]페닐}-메틸)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-({4-[2-(메틸옥시)에틸]-1-피페라지닐}설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(1-피페라지닐설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 히드로클로라이드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(4-피페리디닐티오)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(4-피페리디닐설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온 히드로클로라이드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-({1-[2-(메틸옥시)에틸]-4-피페리디닐}설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(2-{[3-(4-모르폴리닐)프로필]-티오}페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(2-{[3-(4-모르폴리닐)프로필]설포닐}페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(2-{[3-(디메틸아미노)프로필]티오}페닐)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({2-[(1-메틸-4-피페리디닐)티오]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온 포르메이트,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({2-[(1-메틸-4-피페리디닐)설포닐]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온 포르메이트,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-({2-[(1-에틸-4-피페리디닐)설포닐]페닐}-메틸)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-1-[(2-아미노페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)메탄설폰아미드,N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)에탄설폰아미드,N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)-2-프로판설폰아미드,N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)-N-메틸메탄설폰아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[2-(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)페닐]메틸}-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)아세트아미드,N1-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)-N3,N3-디메틸-β-알라닌아미드 포르메이트,N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)-4-(디메틸-아미노)부탄아미드 포르메이트,(포름산 - N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)-1-메틸-4-피페리딘카르복스아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N,N-디메틸벤젠설폰아미드,4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N,N-디메틸벤젠설폰아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(3-{[에틸(메틸)아미노]메틸}페닐)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[(1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4- 일]메틸}-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-[2-(3-피리디닐)에틸]-2,5-피페라진디온,N-(3-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)메탄설폰아미드,N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)-N-메틸아세트아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{2-[4-(메틸옥시)-3-(메틸설포닐)페닐]에틸}-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(1S)-1-페닐에틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-(3-피리디닐메틸)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-(4-피리디닐메틸)-2,5-피페라진디온,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1,1-디메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸벤즈아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(2-옥소-1,2- 디히드로-3-피리디닐)메틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(2-히드록시페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-메틸에틸)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸벤즈아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[1-(페닐메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-6-시클로펜틸-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[2-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(메틸티오)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[2-(메틸티오)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-1-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-1-(2-비페닐릴메틸)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[2-(3-피리디닐)에틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-6-(디시클로프로필메틸)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(3-메틸 페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-1-{[3,4-비스(메틸옥시)페닐]메틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(4-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}페닐)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[3-(1-피롤리디닐메틸)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,포름산 - (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-({3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}메틸)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온 (1:1),(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-메틸에틸)-1-[(3-메틸페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,N-시클로프로필-4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤즈아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[3-(3-피리디닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(2-피라지 닐아미노)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(2-피리미디닐아미노)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[4-(2-피리미디닐아미노)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아미노]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-({4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아미노]페닐}-메틸)-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-({4-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({4-[(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-({4-[(5-메틸-1,3-티아졸-2-일)아미노]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(1H-1,2,3- 트리아졸-1-일)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-5-플루오로벤조산,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-5-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-플루오로-2-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-5-플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조산,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소- 1-피페라지닐]메틸}벤즈아미드,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N,N-디메틸벤즈아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[2-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸벤즈아미드,3-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조산,3-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤즈아미드,3-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸벤즈아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[3-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤조산,4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤즈아미드,4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소- 1-피페라지닐]메틸}-N-메틸벤즈아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드,4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸-N-[2-(메틸옥시)에틸]벤즈아미드,4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸벤즈아미드,4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸벤즈아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-({4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]페닐}메틸)-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-{1-[2-(메틸옥시)에틸]-4-피페리디닐}벤즈아미드,(3R,6R)-1-{[2,4-비스(히드록시메틸)페닐]메틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(히드록시메틸)-4-(메틸티오)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-1-{[2,4-비스(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]메틸}-3-(2,3-디히드로- 1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-1-{[2,4-비스(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]메틸}-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드,4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N,N'-비스(2-히드록시에틸)-N,N'-디메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드,4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N,N'-비스[2-(디메틸아미노)에틸]-N,N'-디메틸-1,3-벤젠디카르복스아미드,4-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N,N'-디메틸-N,N'-비스[2-(메틸옥시)에틸]-1,3-벤젠디카르복스아미드,(3R,6R)-1-({2,4-비스[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]페닐}메틸)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(히드록시메틸)-4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[4-(메틸설포닐)-2-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸-N-[2-(메틸옥시)에틸]-5-(메틸설포닐)벤즈아미드,N-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-메틸-5-(메틸설포닐)-벤즈아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-[(4-(메틸설포닐)-2-{[(2S)-2-(1-피롤리디닐메틸)-1-피롤리디닐]카르보닐}페닐)메틸]-2,5-피페라진디온,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-(2-히드록시에틸)벤젠설폰아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({2-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)설포닐]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}-N-{[(2R)-1-에틸-2-피롤리디닐]메틸}벤젠설폰아미드,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(2-{[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]설포닐}페닐)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(2-{[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]설포닐}페닐)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-메틸에틸)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}벤젠설폰아미드,N-[(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)설포닐]글리신,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-({2-[(1-메틸에틸)설포닐]페닐}메틸)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-1-[(2-아미노페닐)메틸]-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-2,5-피페라진디온,포름산 - N-(2-{[(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-2,5-디옥소-1-피페라지닐]메틸}페닐)-N2,N2-디메틸글리신아미드 (1:1),(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,포름산 - (3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(2-{[3-(디메틸아미노)프로필]설포닐}페닐)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온 (1:1),(3R,6R)-6-시클로펜틸-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-{[4-(메틸설포닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-6-(1-에틸프로필)-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(메틸설피 닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(메틸설피닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[2-(메틸설피닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(2-메틸프로필)-1-{[2-(메틸설피닐)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온,(3R,6R)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6-(1-에틸프로필)-1-{[2-(1H-피라졸-1-일)페닐]메틸}-2,5-피페라진디온및 이들의 생리학적으로 허용가능한 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화학 물질.
- 제 2항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 IA의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 적어도 하나의 화학 물질 및 제약적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약적 조성물.
- 치료에 사용하기 위한 제 2항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 IA의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 적어도 하나의 화학 물질.
- 옥시토신의 작용을 통해 매개되는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제 2항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 IA의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 적어도 하나의 화학 물질.
- 옥시토신 수용체에 대한 옥시토신의 영향을 길항시키기 위한 약제의 제조에서의 제 2항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 IA의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 적어도 하나의 화학 물질의 용도.
- 출산예정일 이전 출산, 월경곤란증 및 자궁내막증으로부터 선택된 하나 이상의 질병 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제 2항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 IA의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 적어도 하나의 화학 물질의 용도.
- 제 2항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 화학식 IA의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 적어도 하나의 화학 물질의 유효량을 옥시토신의 작용을 통해 매개되는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 옥시토신의 작용을 통해 매개되는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
- 제 25항에 있어서, 질병 또는 상태가 출산예정일 이전 출산, 월경곤란증 및 자궁내막증으로부터 선택된 것인 방법.
- 임의로는 적합한 산 또는 염기의 존재하에서, A, B, R1 및 R2가 화학식 I에 규정된 바와 같고 J가 임의적인 치환기인 화학식 VII의 화합물을 고리화시키는 것을 포함하는, 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
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