CN107915672A - 一种取代异吲哚啉化合物的制备方法 - Google Patents

一种取代异吲哚啉化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107915672A
CN107915672A CN201610880079.0A CN201610880079A CN107915672A CN 107915672 A CN107915672 A CN 107915672A CN 201610880079 A CN201610880079 A CN 201610880079A CN 107915672 A CN107915672 A CN 107915672A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
preparation
formula
isoindoline
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610880079.0A
Other languages
English (en)
Inventor
沈杞容
原祥祥
高红军
李原强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ruibo Hangzhou Pharmaceutical Technology Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Technology Co Ltd filed Critical Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority to CN201610880079.0A priority Critical patent/CN107915672A/zh
Publication of CN107915672A publication Critical patent/CN107915672A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种取代异吲哚啉化合物的制备方法，特别是，提供了卤素取代异吲哚啉化合物的制备方法，更具体地，提供了氟取代异吲哚啉化合物的制备方法。该方法异吲哚啉苯环上单取代基的位置可为4位或5位，双取代基的位置可为4,5位；4,6位；5,6位或4,7位；其中R与R1相同或不同地为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢。由于异吲哚啉化合物在结构上的对称性，使得本发明还原反应的产物都是氯化环合反应的反应物，这样，副反应少，原子利用率高，是一种更加具备产业化优势的路线。

Description

一种取代异吲哚啉化合物的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及取代异吲哚啉化合物的制备方法。
背景技术
取代异吲哚啉化合物与异吲哚啉化合物一样，是医药化工上用途广泛的中间体。在期刊文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 18(2008)4159–4162中公开了一种单取代异吲哚啉化合物的制备方法，
反应试剂和条件分别为：(a)NH4OH,THF加热脱水(95–99％)；(b)硼烷，THF。
在专利申请，申请号：200880007634.2中，公开了氟取代异吲哚啉化合物的制备方法，
具体为：3-氟邻苯二甲酸酐和氨水在280℃反应后，冷却到室温，分离得到黄色状的化合物13，化合物13与甲硼烷的THF溶液在回流温度下反应，制备得到化合物14。
上述反应工艺中，均使用氨水进行胺化环合反应，使用硼烷进行还原反应。但胺化环合反应中，反应温度为280℃，太高的温度使得反应路线在工业化生产中并不适用。
考虑到取代异吲哚啉化合物是医药化工上非常重要的中间体，因而，有必要开发更加具备优势化的该中间体的制备工艺，以用于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种取代异吲哚啉化合物的制备方法，特别是，提供了卤素取代异吲哚啉化合物的制备方法，更具体地，提供了氟取代异吲哚啉化合物的制备方法。该方法异吲哚啉苯环上单取代基的位置可为4位或5位，双取代基的位置可为4,5位；4,6位；5,6位或4,7位；
其中R与R1相同或不同地为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：
本发明第一方面提供了一种单取代异吲哚啉的中间体化合物，式Ⅰ化合物，结构式如下：
其中R为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢；较优选地，R为卤素；更优选地，R为氟，R在苯环上的位置可变。
本发明第二方面提供了一种单取代异吲哚啉的中间体化合物式Ⅰ化合物的制备方法，由式Ⅱ化合物或其铵盐经还原反应制备，
其中，R为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢，R在苯环上的位置可变。
所述还原剂为铝类还原剂，硼类还原剂，如硼烷，硼氢化钠与三氟化硼或硼氢化钾与三氟化硼；还可以为硼类还原剂与路易斯酸共用。所述路易斯酸为三氯化铝或氯化锌。
所述还原反应温度为室温至回流温度。
较优选地，参与反应的式Ⅱ化合物为式Ⅱ-1化合物或式Ⅱ-2化合物，具体反应路线如下：
R的定义与上述相同，较优选地，为卤素，更优选地，为氟。
本发明第三方面提供了一种单取代异吲哚啉化合物的制备方法，由上述式Ⅰ化合物经氯化环合反应进一步制备单取代异吲哚啉化合物，反应式如下：
R的定义与上述相同，较优选地，为卤素，更优选地，为氟。
所述氯化试剂为二氯亚砜或三氯氧磷。
所述反应溶剂为醚类溶剂，酯类溶剂，卤代烷烃类溶剂或芳香烃类溶剂的单一溶剂或混合溶剂；优选地为醚类溶剂；更优选地，为乙二醇二甲醚或二乙醚。
较优选地，参与氯化环合反应的式Ⅰ化合物为式Ⅰ-1化合物和式Ⅰ-2化合物，反应式如下：
R的定义与上述相同，较优选地，为卤素，更优选地，为氟。
本发明单取代异吲哚啉的中间体化合物式Ⅱ-1化合物和式Ⅱ-2化合物由3-取代邻苯二甲酸酐与氨水反应制备，反应式如下：
R的定义与上述相同，较优选地，为卤素，更优选地，为氟。
本发明提供的单取代异吲哚啉化合物，R为4位的制备方法，较优选的一种实施方式为：由3-取代邻苯二甲酸酐与氨水反应制备得到式Ⅱ-1化合物和式Ⅱ-2化合物，后经还原反应制备得到式Ⅰ-1化合物和式Ⅰ-2化合物，最后经氯化环合反应制备得到单取代异吲哚啉化合物。反应式如下：
R的定义与上述相同，较优选地，为卤素，更优选地，为氟。
本发明提供的单取代异吲哚啉化合物，R为5位的制备方法，由4-取代邻苯二甲酸酐作为起始原料，反应式如下：
R的定义与上述相同，较优选地，为卤素，更优选地，为氟。
本发明另一方面还提供了多取代如二取代的异吲哚啉化合物的制备方法，经胺化反应，还原反应，氯化环合反应制备得到，反应式如下：
其中，R
与R1相同或不同地为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢。
本发明多取代的异吲哚啉化合物的制备方法，也可经胺化反应，还原反应，氯化环合反应制备得到。
本发明多取代的异吲哚啉化合物及其中间体的结构通式分别为：
其中，R1，R2，R3，R4相同或不同地为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢；当R2，R3为氢时，为二取代的异吲哚啉化合物及其中间体。
R1，R2，R3，R4在苯环上的位置可变。
胺化反应反应式为：
还原反应反应式为：
氯化环合反应反应式为：
其中，R1，R2，R3，R4与上述定义相同。
本发明的取代异吲哚啉化合物可进一步制备其酸盐，如盐酸盐等。
本发明提供的取代异吲哚啉化合物的中间体未被现有技术公开，本发明提供的取代异吲哚啉化合物的制备方法由于异吲哚啉化合物在结构上的对称性，使得本发明还原反应的产物都是氯化环合反应的反应物，这样，副反应少，原子利用率高，是一种更加具备产业化优势的路线。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的取代异吲哚啉化合物的制备方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：
将3-氟邻苯二甲酸酐(20g，1eq)分批加入氨水(25％含量，67.46g，4eq)中，使用冰浴控制温度小于40℃，反应完全，将反应液蒸干，得到式Ⅱ-1化合物及式Ⅱ-2化合物，即两个铵盐混合物23.9g，收率99％。
实施例2：
将实施例1中的两个铵盐混合物(8.86g，1eq)，NaBH4(8.37g，5eq)，四氢呋喃(123ml)投入反应瓶中，降温，滴加BF3的四氢呋喃溶液(30.77g，5eq)，保温。滴加完毕后搅拌，回流过夜。加入甲醇(30ml)，再加水100ml后加盐酸调pH，加热至60℃。冷却后加水300ml,用甲基叔丁基醚萃取，取水层，用NaOH调pH，用正丁醇萃取，用水洗涤，蒸干，得到式Ⅰ-1化合物及式Ⅰ-2化合物的混合物6.30g，收率92％。
式Ⅰ-1化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)：δ3.98(2H,s),4.73(2H,d,J＝2),6.98-7.05(2H,m),7.16-7.25(1H,m)；13C NMR 100MHz(CDCl3)：δ44.97,45.00,54.68,54.74,115.05,115.29,125.04,125.07,128.11,128.26,128.81,128.91,142.73,142.76,159.42,161.87；HRMS(ESI)calcd for C8H11FNO:156.0819,found 156.0819。
式Ⅰ-2化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)：δ4.01(2H,d,J＝1.6),4.62(2H,s),6.96-7.04(1H,m),7.14(1H,d,J＝7.2),7.18-7.29(1H,m)13C NMR 100MHz(CDCl3)：δ35.67,35.73,63.91,63.93,114.85,115.09,125.44,125.47,126.86,127.00,128.97,129.07,143.78,143.80,159.75,162.19；HRMS(ESI)calcd for C8H11FNO:156.0819,found156.0821。
实施例3：
将氯化亚砜(2.76g，1.2eq)溶解于乙二醇二甲醚30ml；式Ⅰ-1化合物及式Ⅰ-2化合物的混合物(3.0g，1eq)溶解于15ml乙二醇二甲醚，将溶解于乙二醇二甲醚的式Ⅰ-1化合物及式Ⅰ-2化合物的混合物滴加到氯化亚砜溶液中，保持温度不高于30℃，滴加结束后反应4h，滴加NaOH(3.71g溶于18ml水，4.8eq)溶液，保持温度不高于30℃，过夜。用NaOH调pH>10静置分层，取有机层，水层用乙二醇二甲醚萃取，合并有机层蒸干得到氟取代异吲哚啉化合物(2.38g，90％)。

Claims (10)

1.一种多取代异吲哚啉的中间体化合物，结构式如下：
其中，R1，R2，R3，R4相同或不同地为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢。
2.权利要求1中的化合物，其特征在于，为一种单取代异吲哚啉的中间体化合物式Ⅰ化合物，结构式如下：
其中R为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢。
3.一种单取代异吲哚啉的中间体化合物式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，由式Ⅱ化合物或其铵盐经还原反应制备，
其中R的定义与权利要求1中的相同。
4.一种单取代异吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于，由式Ⅰ化合物经氯化和环合反应制备，
其中R的定义与权利要求1中的相同。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，由式Ⅱ-1化合物或式Ⅱ-2化合物经还原反应制备，
其中R的定义与权利要求2中的相同。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，由式Ⅰ-1化合物和式Ⅰ-2化合物经氯化环合反应制备，
其中R的定义与权利要求2中的相同。
7.一种多取代异吲哚啉的中间体化合物制备方法，其特征在于，由通式Ⅱ化合物经还原反应制备，
其中，R1，R2，R3，R4的定义与权利要求1中的相同。
8.一种多取代异吲哚啉的制备方法，其特征在于，由通式Ⅰ化合物经氯化环合反应制备，
其中，R1，R2，R3，R4的定义与权利要求1中的相同。
9.根据权利要求3，5或7所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应试剂为硼类还原剂，铝类还原剂或硼类与路易斯酸共用。
10.根据权利要求4，6或8所述的制备方法，其特征在于，所述氯化环合反应中，氯化试剂为二氯亚砜或三氯氧磷。
CN201610880079.0A 2016-10-09 2016-10-09 一种取代异吲哚啉化合物的制备方法 Pending CN107915672A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610880079.0A CN107915672A (zh) 2016-10-09 2016-10-09 一种取代异吲哚啉化合物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610880079.0A CN107915672A (zh) 2016-10-09 2016-10-09 一种取代异吲哚啉化合物的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107915672A true CN107915672A (zh) 2018-04-17

Family

ID=61891666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610880079.0A Pending CN107915672A (zh) 2016-10-09 2016-10-09 一种取代异吲哚啉化合物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107915672A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1894214A (zh) * 2003-12-18 2007-01-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为凝血酶抑制剂的新型5,6－二氢吡啶－2－酮化合物
CN101128439A (zh) * 2004-12-23 2008-02-20 葛兰素集团有限公司 用于治疗预产期前分娩、痛经和子宫内膜异位症的作为催产素受体拮抗剂的1，6-取代的(3r，6r)-3-(2，3-二氢-1h-茚-2-基)-2，5-哌嗪二酮衍生物
CN101668538A (zh) * 2007-01-08 2010-03-10 芬诺密克斯公司 大环类丙型肝炎蛋白酶抑制剂
WO2013014665A1 (en) * 2011-07-28 2013-01-31 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1894214A (zh) * 2003-12-18 2007-01-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为凝血酶抑制剂的新型5,6－二氢吡啶－2－酮化合物
CN101128439A (zh) * 2004-12-23 2008-02-20 葛兰素集团有限公司 用于治疗预产期前分娩、痛经和子宫内膜异位症的作为催产素受体拮抗剂的1，6-取代的(3r，6r)-3-(2，3-二氢-1h-茚-2-基)-2，5-哌嗪二酮衍生物
CN101668538A (zh) * 2007-01-08 2010-03-10 芬诺密克斯公司 大环类丙型肝炎蛋白酶抑制剂
WO2013014665A1 (en) * 2011-07-28 2013-01-31 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FENG XU,等: "Chlorination/Cyclodehydration of Amino Alcohols with SOCl2: An Old Reaction Revisited", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *
SEBASTIAAN VAN GOETHEM,等: "Inhibitors of dipeptidyl peptidase 8 and dipeptidyl peptidase 9. Part 2: Isoindoline containing inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Lu et al. Copper-mediated C–H amination of imidazopyridines with N-fluorobenzenesulfonimide
Singer et al. Alternative biarylphosphines for use in the palladium-catalyzed amination of aryl halides
Zhao et al. CuCl-catalyzed Ullmann-type C–N cross-coupling reaction of carbazoles and 2-bromopyridine derivatives
Mészáros et al. Design of Trifluoroalkenyl Iodonium Salts for a Hypervalency‐Aided Alkenylation–Cyclization Strategy: Metal‐Free Construction of Aziridine Rings
CN104447686B (zh) 多取代2-吡咯吡啶衍生物及其制备方法
Chen et al. Selective Intermolecular Dual Amino‐Trifluoromethylation of Alkenes by High‐Valent Cu (III)− CF3 Compounds
Sawant et al. Ligand-free C–N bond formation in aqueous medium using a reusable Cu–Mn bimetallic catalyst
Chen et al. Halogen-Radical-Promoted Dearomative Aza-Spirocyclization of Alkynylimines: An Efficient Approach to 3-Halo-Spirocyclohexadienones
Reuillon et al. Efficacious N-protection of O-aryl sulfamates with 2, 4-dimethoxybenzyl groups
Zhang et al. Phosphine-free [3+ 2] cycloaddition of propargylamines with dialkyl azodicarboxylates: An efficient access to pyrazole backbone
Hu et al. The Construction of Highly Substituted Piperidines via Dearomative Functionalization Reaction
Pang et al. Halogenations of substituted 2-alkylquinoline with iodine and halide exchange with AgF 2
Du et al. Copper (II)-Catalyzed C–N Coupling of Aryl Halides and N-Nucleophiles Promoted by Quebrachitol or Diethylene Glycol
CN104334534B (zh) 制备1-芳基-5-烷基吡唑化合物的改善的方法
Zhao et al. Cascade Oxidation, Radical Addition, and Annulation of o‐Alkynylarylaldimine with Indole/Imidazopyridine: Access to Aromatic Heterocycle‐substituted Isoquinolines
Hao et al. Direct amino-halogenation and aziridination of the 2-quinolone framework by sequential treatment of 3-nitro-2-quinolone with amine and N-halosuccinimide
CN111170875B (zh) 一种二烷氧基胺类化合物的制备方法
CN107915672A (zh) 一种取代异吲哚啉化合物的制备方法
CN111499514B (zh) 一种罗沙司他中间体的制备方法
CN107922341A (zh) 新型的4‑苯并偶氮宁衍生物的制造方法
Zhou et al. “On Water” promoted N-arylation reactions using Cu (0)/myo-inositol catalytic system
Hao et al. A direct and vicinal functionalization of the 1-methyl-2-quinolone framework: 4-alkoxylation and 3-chlorination
TW201504215A (zh) 嗒□化合物之製造方法
CN110862421B (zh) 含氮杂环二茂铁衍生物的合成方法
JP4343260B2 (ja) フルオロホウ素化合物およびそれからなる芳香環のアミノメチル化剤、ならびに前記アミノメチル化剤を用いたアミノメチル芳香環を有する化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20191126

Address after: 310016 2-4 / F, building 2, Heke technology center, No. 500, QiaoXin Road, Xiasha street, Jianggan economic and Technological Development Zone, Hangzhou City, Zhejiang Province

Applicant after: Ruibo (Hangzhou) Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: 5 Building 4, building 88, 310051 Jiangling Road, Binjiang District, Zhejiang, Hangzhou

Applicant before: ZHEJIANG JIUZHOU PHARMA SCIENCE & TECHNOLOGY Co.,Ltd.

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180417