CN107915672A - 一种取代异吲哚啉化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种取代异吲哚啉化合物的制备方法，特别是，提供了卤素取代异吲哚啉化合物的制备方法，更具体地，提供了氟取代异吲哚啉化合物的制备方法。该方法异吲哚啉苯环上单取代基的位置可为4位或5位，双取代基的位置可为4,5位；4,6位；5,6位或4,7位；其中R与R1相同或不同地为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢。由于异吲哚啉化合物在结构上的对称性，使得本发明还原反应的产物都是氯化环合反应的反应物，这样，副反应少，原子利用率高，是一种更加具备产业化优势的路线。

Description

一种取代异吲哚啉化合物的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及取代异吲哚啉化合物的制备方法。
背景技术
取代异吲哚啉化合物与异吲哚啉化合物一样，是医药化工上用途广泛的中间体。在期刊文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 18(2008)4159–4162中公开了一种单取代异吲哚啉化合物的制备方法，
反应试剂和条件分别为：(a)NH4OH,THF加热脱水(95–99％)；(b)硼烷，THF。
在专利申请，申请号：200880007634.2中，公开了氟取代异吲哚啉化合物的制备方法，
具体为：3-氟邻苯二甲酸酐和氨水在280℃反应后，冷却到室温，分离得到黄色状的化合物13，化合物13与甲硼烷的THF溶液在回流温度下反应，制备得到化合物14。
上述反应工艺中，均使用氨水进行胺化环合反应，使用硼烷进行还原反应。但胺化环合反应中，反应温度为280℃，太高的温度使得反应路线在工业化生产中并不适用。
考虑到取代异吲哚啉化合物是医药化工上非常重要的中间体，因而，有必要开发更加具备优势化的该中间体的制备工艺，以用于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种取代异吲哚啉化合物的制备方法，特别是，提供了卤素取代异吲哚啉化合物的制备方法，更具体地，提供了氟取代异吲哚啉化合物的制备方法。该方法异吲哚啉苯环上单取代基的位置可为4位或5位，双取代基的位置可为4,5位；4,6位；5,6位或4,7位；
其中R与R1相同或不同地为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：
本发明第一方面提供了一种单取代异吲哚啉的中间体化合物，式Ⅰ化合物，结构式如下：
其中R为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢；较优选地，R为卤素；更优选地，R为氟，R在苯环上的位置可变。
本发明第二方面提供了一种单取代异吲哚啉的中间体化合物式Ⅰ化合物的制备方法，由式Ⅱ化合物或其铵盐经还原反应制备，
其中，R为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢，R在苯环上的位置可变。
所述还原剂为铝类还原剂，硼类还原剂，如硼烷，硼氢化钠与三氟化硼或硼氢化钾与三氟化硼；还可以为硼类还原剂与路易斯酸共用。所述路易斯酸为三氯化铝或氯化锌。
所述还原反应温度为室温至回流温度。
较优选地，参与反应的式Ⅱ化合物为式Ⅱ-1化合物或式Ⅱ-2化合物，具体反应路线如下：
R的定义与上述相同，较优选地，为卤素，更优选地，为氟。
本发明第三方面提供了一种单取代异吲哚啉化合物的制备方法，由上述式Ⅰ化合物经氯化环合反应进一步制备单取代异吲哚啉化合物，反应式如下：
R的定义与上述相同，较优选地，为卤素，更优选地，为氟。
所述氯化试剂为二氯亚砜或三氯氧磷。
所述反应溶剂为醚类溶剂，酯类溶剂，卤代烷烃类溶剂或芳香烃类溶剂的单一溶剂或混合溶剂；优选地为醚类溶剂；更优选地，为乙二醇二甲醚或二乙醚。
较优选地，参与氯化环合反应的式Ⅰ化合物为式Ⅰ-1化合物和式Ⅰ-2化合物，反应式如下：
R的定义与上述相同，较优选地，为卤素，更优选地，为氟。
本发明单取代异吲哚啉的中间体化合物式Ⅱ-1化合物和式Ⅱ-2化合物由3-取代邻苯二甲酸酐与氨水反应制备，反应式如下：
R的定义与上述相同，较优选地，为卤素，更优选地，为氟。
本发明提供的单取代异吲哚啉化合物，R为4位的制备方法，较优选的一种实施方式为：由3-取代邻苯二甲酸酐与氨水反应制备得到式Ⅱ-1化合物和式Ⅱ-2化合物，后经还原反应制备得到式Ⅰ-1化合物和式Ⅰ-2化合物，最后经氯化环合反应制备得到单取代异吲哚啉化合物。反应式如下：
R的定义与上述相同，较优选地，为卤素，更优选地，为氟。
本发明提供的单取代异吲哚啉化合物，R为5位的制备方法，由4-取代邻苯二甲酸酐作为起始原料，反应式如下：
R的定义与上述相同，较优选地，为卤素，更优选地，为氟。
本发明另一方面还提供了多取代如二取代的异吲哚啉化合物的制备方法，经胺化反应，还原反应，氯化环合反应制备得到，反应式如下：
其中，R
与R1相同或不同地为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢。
本发明多取代的异吲哚啉化合物的制备方法，也可经胺化反应，还原反应，氯化环合反应制备得到。
本发明多取代的异吲哚啉化合物及其中间体的结构通式分别为：
其中，R1，R2，R3，R4相同或不同地为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢；当R2，R3为氢时，为二取代的异吲哚啉化合物及其中间体。
R1，R2，R3，R4在苯环上的位置可变。
胺化反应反应式为：
还原反应反应式为：
氯化环合反应反应式为：
其中，R1，R2，R3，R4与上述定义相同。
本发明的取代异吲哚啉化合物可进一步制备其酸盐，如盐酸盐等。
本发明提供的取代异吲哚啉化合物的中间体未被现有技术公开，本发明提供的取代异吲哚啉化合物的制备方法由于异吲哚啉化合物在结构上的对称性，使得本发明还原反应的产物都是氯化环合反应的反应物，这样，副反应少，原子利用率高，是一种更加具备产业化优势的路线。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的取代异吲哚啉化合物的制备方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：
将3-氟邻苯二甲酸酐(20g，1eq)分批加入氨水(25％含量，67.46g，4eq)中，使用冰浴控制温度小于40℃，反应完全，将反应液蒸干，得到式Ⅱ-1化合物及式Ⅱ-2化合物，即两个铵盐混合物23.9g，收率99％。
实施例2：
将实施例1中的两个铵盐混合物(8.86g，1eq)，NaBH4(8.37g，5eq)，四氢呋喃(123ml)投入反应瓶中，降温，滴加BF3的四氢呋喃溶液(30.77g，5eq)，保温。滴加完毕后搅拌，回流过夜。加入甲醇(30ml)，再加水100ml后加盐酸调pH，加热至60℃。冷却后加水300ml,用甲基叔丁基醚萃取，取水层，用NaOH调pH，用正丁醇萃取，用水洗涤，蒸干，得到式Ⅰ-1化合物及式Ⅰ-2化合物的混合物6.30g，收率92％。
式Ⅰ-1化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)：δ3.98(2H,s),4.73(2H,d,J＝2),6.98-7.05(2H,m),7.16-7.25(1H,m)；13C NMR 100MHz(CDCl3)：δ44.97,45.00,54.68,54.74,115.05,115.29,125.04,125.07,128.11,128.26,128.81,128.91,142.73,142.76,159.42,161.87；HRMS(ESI)calcd for C8H11FNO:156.0819,found 156.0819。
式Ⅰ-2化合物：1H NMR 400MHz(CDCl3)：δ4.01(2H,d,J＝1.6),4.62(2H,s),6.96-7.04(1H,m),7.14(1H,d,J＝7.2),7.18-7.29(1H,m)13C NMR 100MHz(CDCl3)：δ35.67,35.73,63.91,63.93,114.85,115.09,125.44,125.47,126.86,127.00,128.97,129.07,143.78,143.80,159.75,162.19；HRMS(ESI)calcd for C8H11FNO:156.0819,found156.0821。
实施例3：
将氯化亚砜(2.76g，1.2eq)溶解于乙二醇二甲醚30ml；式Ⅰ-1化合物及式Ⅰ-2化合物的混合物(3.0g，1eq)溶解于15ml乙二醇二甲醚，将溶解于乙二醇二甲醚的式Ⅰ-1化合物及式Ⅰ-2化合物的混合物滴加到氯化亚砜溶液中，保持温度不高于30℃，滴加结束后反应4h，滴加NaOH(3.71g溶于18ml水，4.8eq)溶液，保持温度不高于30℃，过夜。用NaOH调pH>10静置分层，取有机层，水层用乙二醇二甲醚萃取，合并有机层蒸干得到氟取代异吲哚啉化合物(2.38g，90％)。

Claims (10)

1.一种多取代异吲哚啉的中间体化合物，结构式如下：
其中，R1，R2，R3，R4相同或不同地为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢。
2.权利要求1中的化合物，其特征在于，为一种单取代异吲哚啉的中间体化合物式Ⅰ化合物，结构式如下：
其中R为卤素，烷基，卤素取代的烷基，硝基，氰基或氢。
3.一种单取代异吲哚啉的中间体化合物式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，由式Ⅱ化合物或其铵盐经还原反应制备，
其中R的定义与权利要求1中的相同。
4.一种单取代异吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于，由式Ⅰ化合物经氯化和环合反应制备，
其中R的定义与权利要求1中的相同。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，由式Ⅱ-1化合物或式Ⅱ-2化合物经还原反应制备，
其中R的定义与权利要求2中的相同。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，由式Ⅰ-1化合物和式Ⅰ-2化合物经氯化环合反应制备，
其中R的定义与权利要求2中的相同。
7.一种多取代异吲哚啉的中间体化合物制备方法，其特征在于，由通式Ⅱ化合物经还原反应制备，
其中，R1，R2，R3，R4的定义与权利要求1中的相同。
8.一种多取代异吲哚啉的制备方法，其特征在于，由通式Ⅰ化合物经氯化环合反应制备，
其中，R1，R2，R3，R4的定义与权利要求1中的相同。
9.根据权利要求3，5或7所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应试剂为硼类还原剂，铝类还原剂或硼类与路易斯酸共用。
10.根据权利要求4，6或8所述的制备方法，其特征在于，所述氯化环合反应中，氯化试剂为二氯亚砜或三氯氧磷。
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