CN111170875B - 一种二烷氧基胺类化合物的制备方法 - Google Patents
一种二烷氧基胺类化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111170875B CN111170875B CN201811329998.4A CN201811329998A CN111170875B CN 111170875 B CN111170875 B CN 111170875B CN 201811329998 A CN201811329998 A CN 201811329998A CN 111170875 B CN111170875 B CN 111170875B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compound shown
- reaction
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FIDLLEYNNRGVFR-CTNGQTDRSA-N (3R)-2-[(11S)-7,8-difluoro-6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepin-11-yl]-11-hydroxy-5-oxa-1,2,8-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-diene-9,12-dione Chemical compound OC1=C2N(C=CC1=O)N([C@@H]1COCCN1C2=O)[C@@H]1C2=C(SCC3=C1C=CC(F)=C3F)C=CC=C2 FIDLLEYNNRGVFR-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZVPBGBYGMDSBG-GGAORHGYSA-N baloxavir marboxil Chemical compound COC(=O)OCOc1c2C(=O)N3CCOC[C@H]3N([C@H]3c4ccc(F)c(F)c4CSc4ccccc34)n2ccc1=O RZVPBGBYGMDSBG-GGAORHGYSA-N 0.000 description 3
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- CRZJPEIBPQWDGJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(CCl)OC CRZJPEIBPQWDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123734 Endonuclease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- -1 dibenzyl amino Chemical group 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
- C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C247/04—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/48—Preparation of compounds having groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供一种二烷氧基胺类化合物的制备方法，属于医药化工领域；所述方法可用乙二醇与碱反应，然后处理得到羟基取代的二烷氧基化合物；再加入保护试剂、胺源化合物、氢气，经保护、胺源置换、还原等步骤，得到终产品。本发明提供的方法能够有效制备所需的二烷氧基胺类化合物，为进一步制备目标化合物提供有利条件。本发明具有产物纯度高，收率高，操作简单等优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及二烷氧基胺类化合物的制备方法。
背景技术
Xofluza(Baloxavir Marvoxil，曾用名S-033188)是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药，由日本盐野义制药株式会社开发，得到了加速批准，在日本上市。Xofluza能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA 5‘端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录。由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。2015年，Baloxavirmarvoxil被日本认定为预防甲、乙流感的先驱(Sakigake)药物。
Baloxavir Marvoxil最早见诸于PCT专利WO2016175224中，结构式如下：
WO2017221869公开了并环化合物的制备方法，具体如下：
此方法存在如下缺陷：
1.第二步合成时需要叔丁醇钠做碱，易吸潮，导致反应重现性很差；
2.第二步需要水合肼作为脱保护试剂，水合肼属于危险试剂，安全隐患较大；
3.第三步产物水溶性很好，工艺后处理加入水，不能有效分离出纯品，对下一步产物纯度影响较大。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种Xofluza(Baloxavir Marvoxil)中间体的制备方法，该方法具有产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，条件温和。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种制备用于Xofluza(BaloxavirMarvoxil)生产的中间体二烷氧基胺类化合物(如式Ⅴ所示)的方法，包括以下步骤：
(1)将乙二醇与碱在一定的温度下混合，再加入式I所示化合物，搅拌反应完毕，得到式II所示化合物
(2)式II所示化合物、碱和有机溶剂混合，加入保护试剂，搅拌反应完毕，得到式Ⅲ所示化合物
(3)式Ⅲ所示化合物与胺源化合物溶解在反应溶剂中，再升温至一定温度搅拌，反应完毕，除去溶剂，得到式Ⅳ所示化合物
(4)式Ⅳ所示化合物与Pd/C混合后置于高压釜内，加入有机溶剂，通入氢气反应，完毕，除去溶剂，得到式Ⅴ所示化合物
其中上述步骤中，
式I中X为卤素；
所述的其余所示化合物中R1和R2分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基或芳基；
所述的式Ⅲ中R3为烷基、芳基或取代芳基；
所述的式Ⅳ中Y为二苄胺基、叠氮基或苄胺基。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中的碱为氢氧化钠、叔丁醇钠、氢氧化锂、氢化钠等。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中的碱与乙二醇的摩尔比为1:1-5:1。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中的一定温度为40～120℃。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中有机溶剂可以为丙酮、醇、四氢呋喃、甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺等。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中的碱为有机伯胺、仲胺、叔胺或芳香胺等。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中的保护试剂为甲基磺酰氯或芳香基磺酰氯。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中碱与式II化合物的摩尔比为0.5:1-5:1。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中保护试剂与式II化合物的摩尔比为0.5:1-5:1。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中的胺源化合物为二苄胺、叠氮化钠或苄胺等。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中反应溶剂为水、乙腈、丙酮、醇、四氢呋喃、甲苯、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺等。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中的一定温度为40～110℃。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(4)中有机溶剂为醇、酯、甲苯或乙腈等。
术语定义
本说明书中“g”指克。
本说明书中“室温”指10℃～35℃。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
质谱(MS)数据的测定条件是：电喷雾电离(ESI)。
H谱的测定条件：400MHz，氘代DMSO。
根据本发明的实施例，制备二烷基胺化合物的典型合成步骤如下面的合成方案所示:
实施例1式Ⅱ化合物的制备(X为氯，R1和R2均为甲基)
向2L的三口瓶中加入乙二醇300mL，分批加入氢氧化钾120g，保持体系温度85℃，直到氢氧化钾完全溶解，升温至115℃，搅拌；加入2-氯乙醛缩二甲醇，继续搅拌；反应完毕，蒸干溶剂，得到式Ⅱ化合物91.47g，收率：57.8％。
实施例2式Ⅲ化合物的制备(保护试剂为甲基磺酰氯)
向1L单口瓶中加入式Ⅱ所示化合物80g、二氯甲烷200mL、三乙胺80g；置于低温槽中冷却至0℃，加入甲基磺酰氯72g，升至室温，搅拌；反应完毕，蒸干溶剂，得到式Ⅲ化合物,95.13g，收率93.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.50(t,J＝5.1Hz,1H),4.40–4.31(m,2H),3.84–3.75(m,2H),3.55(t,J＝4.8Hz,2H),3.40(s,6H),3.07(s,3H)。
实施例3式Ⅳ化合物的制备
取2L单口瓶，加入式Ⅲ化合物201.5g和NaN3 57.39g溶解在600mL水中，搅拌均匀，升温至70℃，搅拌反应液冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，分液，旋干得到式Ⅳ化合物150.88g，反应收率97.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.52(t,J＝5.2Hz,1H),3.69(dd,J＝9.3,4.1Hz,2H),3.55(d,J＝5.2Hz,2H),3.45–3.31(m,8H)。
实施例4式Ⅴ化合物的制备
向1L高压釜中加入式Ⅳ化合物160g，加入乙酸乙酯800mL，加入Pd/C 16.0g，充入氢气3.0Mpa，室温搅拌；反应完毕过滤，除去溶剂，得到式Ⅴ化合物135g，收率98.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.50(t,J＝5.2Hz,1H),3.51(t,J＝5.3Hz,4H),3.38(d,J＝3.9Hz,6H),2.85(t,J＝5.2Hz,2H),1.28(dd,J＝47.5,25.0Hz,2H)。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一个实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (5)
1.一种二烷氧基胺化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将乙二醇与碱在一定的温度下混合，再加入式I所示化合物，搅拌反应完毕，得到式II所示化合物
(2)式II所示化合物、碱和有机溶剂混合，加入保护试剂，搅拌反应完毕，得到式Ⅲ所示化合物，所述保护试剂为甲基磺酰氯，
(3)式Ⅲ所示化合物与胺源化合物溶解在反应溶剂中，再升温至一定温度搅拌，反应完毕，除去溶剂，得到式Ⅳ所示化合物；所述的步骤(3)中反应溶剂为水，所述胺源化合物为叠氮化钠；
(4)式Ⅳ所示化合物与Pd/C混合后置于高压釜内，加入有机溶剂，通入氢气反应，完毕，除去溶剂，得到式Ⅴ所示化合物
其中，
所述的式I中X为卤素；
所述的所有的所示化合物中R1和R2分别独立地为烷基；
所述的式Ⅲ中R3为甲基；
所述的式Ⅳ中Y为叠氮基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、甲苯、二氧六环、DMF或DMA。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中的碱为有机伯胺、仲胺或叔胺。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中的一定温度为40～110℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(4)中有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯或乙腈。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811329998.4A CN111170875B (zh) | 2018-11-09 | 2018-11-09 | 一种二烷氧基胺类化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811329998.4A CN111170875B (zh) | 2018-11-09 | 2018-11-09 | 一种二烷氧基胺类化合物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111170875A CN111170875A (zh) | 2020-05-19 |
| CN111170875B true CN111170875B (zh) | 2022-12-27 |
Family
ID=70647886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811329998.4A Active CN111170875B (zh) | 2018-11-09 | 2018-11-09 | 一种二烷氧基胺类化合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111170875B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112375004B (zh) * | 2020-12-22 | 2022-03-08 | 南京法恩化学有限公司 | 一种2-(2-氨基乙氧基)-1,1-二甲氧基乙烷的制备方法 |
| CN113072454B (zh) * | 2021-04-09 | 2022-03-04 | 南京正济医药研究有限公司 | 一种氧代乙胺化合物的新晶型 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017221869A1 (ja) * | 2016-06-20 | 2017-12-28 | 塩野義製薬株式会社 | 置換された多環性ピリドン誘導体の製造方法およびその結晶 |
-
2018
- 2018-11-09 CN CN201811329998.4A patent/CN111170875B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017221869A1 (ja) * | 2016-06-20 | 2017-12-28 | 塩野義製薬株式会社 | 置換された多環性ピリドン誘導体の製造方法およびその結晶 |
Non-Patent Citations (6)
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111170875A (zh) | 2020-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108368113B (zh) | 二氢吡啶并环化合物的晶型、制备方法和中间体 | |
| CN105283442B (zh) | 用于合成1‑(2‑((2,4‑二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪的方法 | |
| CN111170875B (zh) | 一种二烷氧基胺类化合物的制备方法 | |
| CN108822075A (zh) | 一种硫酸乙烯酯合成工艺 | |
| KR102396059B1 (ko) | 신규 화합물 및 이의 제조방법 | |
| CN111606827B (zh) | 一种制备依度沙班手性胺中间体的方法 | |
| CN109563102A (zh) | 生物素的中间体的制造方法、及生物素的制造方法 | |
| JP5580625B2 (ja) | メタンスルホン酸アルキルエステル溶液の製造方法 | |
| CN105175218B (zh) | 一种二氯代对二甲苯环二体的制备方法 | |
| CN109053460B (zh) | 一种催化苄醇类化合物胺化的方法 | |
| CN108017593B (zh) | 一种简便高效的1-氧-4,5-二氮杂环庚烷合成方法 | |
| CN111116553B (zh) | 一种二氢吡啶酮类衍生物的制备方法 | |
| Wu et al. | One-pot synthesis of tri-and di-fluoromethylated bis (indolyl) methanols via Friedel–Crafts-type acylation and alkylation | |
| CN109956956B (zh) | 一种并环吡啶酮化合物的制备方法 | |
| JP2022547990A (ja) | バルベナジンの合成のための方法 | |
| CN109928902B (zh) | 一种热敏显色剂4,4’-磺酰基双[2-(2-丙烯基)]苯酚的合成方法 | |
| CN108276300B (zh) | 一种以羧基为导向基制备联苯型三芳胺类化合物的方法、中间体及其制备方法 | |
| CN105732462A (zh) | 一种合成7-卤代吲哚的方法 | |
| CN111320598B (zh) | 一种羟基吡喃酮化合物的制备方法 | |
| CN111533747B (zh) | 一种一锅法制备吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法 | |
| CN114014864A (zh) | 一种曲拉西利化合物的制备工艺 | |
| CN111574386A (zh) | 一种氧代乙胺化合物的纯化方法 | |
| WO2016034150A1 (zh) | 博舒替尼及其结晶的制备方法 | |
| JPS5949217B2 (ja) | 置換ジフェニルエ−テルの製造方法 | |
| CN110698381A (zh) | 一种一锅两相法合成n-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province Patentee after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 523808 No. 1 Industrial North Road, Songshan Industrial Park, Songshan, Guangdong, Dongguan, Hubei Patentee before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd. |