CN109956956B - 一种并环吡啶酮化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种并环吡啶酮化合物的制备方法，属于医药化工领域。本发明的方法通过将吗啉环化合物与活化试剂进行反应后，得到带离去基团的吗啉环化合物；然后加入吡啶酮化合物，在一定条件反应，反应完毕后，得到三嗪类化合物；再加入还原剂，在不同的条件下反应，分别得到消旋体的并环吡啶酮化合物或手性的并环吡啶酮化合物。本发明的方法具有产物纯度高，收率高，成本低，操作简单等特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及并环吡啶酮化合物的制备方法。
背景技术
Xofluza(Baloxavir Marvoxil，曾用名S-033188)是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药，由日本盐野义制药株式会社开发，得到了加速批准，在日本上市。Xofluza能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA 5‘端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录。由于宿主细胞内不存在有类似机制的蛋白酶，这一药物理论上不会对宿主细胞产生影响。2015年，Baloxavir marvoxil被日本认定为预防甲、乙流感的先驱(Sakigake)药物。
Baloxavir Marvoxil最早见诸于PCT专利WO2016175224中，结构式如下：
WO2017221869公开了制备方法，具体如下：
现有技术公开的方法存在如下缺陷：
1.操作步骤长；
2.后处理操作较繁琐。
3.合成化合物9需要进行手性拆分，损失大。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种Xofluza(Baloxavir Marvoxil)的中间体并环吡啶酮化合物的制备方法，该方法获得的产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，条件温和。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种制备用于Xofluza(BaloxavirMarvoxil)生产的中间体并环吡啶酮化合物消旋体的方法。
一种制备式Ⅴ所示并环吡啶酮化合物消旋体的方法，包括以下步骤：
步骤(2)：式Ⅱ、式Ⅲ所示化合物，丙基磷酸酐(可以加入50％乙酸乙酯溶液，也可以不加)，在0℃～100℃反应，反应完毕，加入有机溶剂，过滤，任选经过纯化，得到式Ⅳ所示化合物
步骤(3)：式Ⅳ所示化合物与有机溶剂冷却至低温，加入还原剂，再升温至一定温度搅拌，反应完毕，降至室温，加入水，除去溶剂，任选用C1-C8(1个-8个碳)醇类溶剂纯化，得到式Ⅴ所示化合物
在一些实施方式中，一种制备式Ⅴ所示并环吡啶酮化合物消旋体的方法，包括以下步骤：
步骤(1)：将式I所示化合物与有机溶剂在一定的温度下混合，再加入活化试剂，在0℃-100℃搅拌反应完毕，经过后处理如蒸干溶剂，得到式Ⅱ所示化合物
步骤(2)：式Ⅱ、式Ⅲ所示化合物，丙基磷酸酐(可以加入50％乙酸乙酯溶液，也可以不加)，在0℃～100℃反应，反应完毕，加入有机溶剂，过滤，任选经过纯化，得到式Ⅳ所示化合物
步骤(3)：式Ⅳ所示化合物与有机溶剂冷却至低温，加入还原剂，再升温至一定温度搅拌，反应完毕，降至室温，加入水，除去溶剂，任选用C1-C8(1个-8个碳)醇类溶剂纯化，得到式Ⅴ所示化合物
上述各步骤中，所述的式Ⅱ中LG可以是Cl，Br，甲氧基、乙氧基或其他烷氧基等离去基团；式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ所示化合物中R1、R2可以为甲基、乙基或其他烷基，苄基、烯丙基或其他烯基等羟基保护基。
在一些实施方式中，R1、R2独立地为甲基、乙基、苄基或烯丙基。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、DMSO(二甲基亚砜)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)等中的至少一种。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中活化试剂可以为三氟甲磺酸甲酯、硫酸二乙酯、三氯氧磷、三溴氧磷，或其组合等。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中一定的温度为-20℃～100℃。在一些实施方式中，所述的步骤(1)中一定的温度为-20℃～30℃。
根据本发明的一些实施例，在一些实施方式中，所述的步骤(1)中在0℃～40℃搅拌反应。
根据本发明的一些实施例，在一些实施方式中，所述的步骤(1)中所述后处理包括：用碳酸钠和水淬灭反应，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，然后有机层蒸干溶剂，得到式Ⅱ所示化合物。
根据本发明的一些实施例，在一些实施方式中，所述的步骤(2)在30℃～90℃反应。在一些实施方式中，所述的步骤(2)在20℃，40℃，50℃，60℃，70℃或80℃反应。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中有机溶剂可以为丙酮、乙腈、C1-C8醇类溶剂，或其组合。一些实施方式中，所述的步骤(2)中有机溶剂可以为丙酮、C1-C8醇类溶剂，或其组合。一些实施方式中，所述的步骤(2)中有机溶剂可以为丙酮或C1-C8醇类溶剂。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中经过纯化得到式Ⅳ所示化合物，所述纯化包括过滤后滤液蒸干后加入水搅拌，再过滤后使用丙酮、乙腈或C1-C8醇类溶剂或其组合溶剂打浆，过滤，得到式Ⅳ所示化合物。在一些实施方式中，使用乙腈或C1-C8醇类溶剂打浆。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中有机溶剂可以为丙酮、C1-C8的醇、四氢呋喃、甲苯、二氧六环，或其组合。在一些实施方式中，所述的步骤(3)中有机溶剂可以为C1-C8的醇、四氢呋喃、甲苯，或其组合。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中的低温为-20℃～20℃。在一些实施方式中，所述的步骤(3)中低温为-20℃～0℃。在一些实施方式中，所述的步骤(3)中低温为-10℃～0℃。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中的还原剂可以为硼氢化钾、硼氢化钠，四氢铝锂、硼烷、氢气或其组合等。
根据本发明的一些实施例，所述的步骤(3)中一定的温度为-5℃～80℃。在一些实施方式中，所述的步骤(3)中一定的温度为20℃～80℃。在一些实施方式中，所述的步骤(3)中一定的温度为10℃，30℃，40℃，50℃，60℃或70℃。
根据本发明的另一个方面，本发明提出了一种制备用于Xofluza(BaloxavirMarvoxil)生产的中间体式Ⅵ所示的手性并环吡啶酮化合物的方法。
一种制备式Ⅵ所示的手性并环吡啶酮化合物的方法，包括以下步骤：
步骤(2)：式Ⅱ所示化合物、式Ш所示化合物，丙基磷酸酐(可以加入50％乙酸乙酯溶液，也可以不加)，在0℃～100℃反应，反应完毕，加入有机溶剂，过滤，任选经过纯化，得到式Ⅳ所示化合物
步骤(4)：式Ⅳ所示化合物、碱、有机溶剂和催化剂混合，在氢气氛围下，在0℃-100℃反应完毕，任选经过纯化，得到式Ⅵ所示化合物
在一些实施方式中，一种制备式Ⅵ所示的手性并环吡啶酮化合物的方法，包括以下步骤：
步骤(1)：将式I所示化合物与有机溶剂在一定的温度下混合，再加入活化试剂，在0℃-100℃搅拌反应完毕，经过后处理如蒸干溶剂，得到式Ⅱ所示化合物
步骤(2)：式Ⅱ、式Ш所示化合物，丙基磷酸酐(可以加入50％乙酸乙酯溶液，也可以不加)，在0℃～100℃反应，反应完毕，加入有机溶剂，过滤，任选经过纯化，得到式Ⅳ所示化合物
步骤(4)：式Ⅳ所示化合物、碱、有机溶剂和催化剂混合，在氢气氛围下，在0℃-100℃反应完毕，任选经过纯化，得到式Ⅵ所示化合物
上述步骤中，所述的式Ⅱ中LG可以是Cl，Br，甲氧基、乙氧基或其他烷氧基等离去基团；式Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ所示化合物中R1、R2可以为甲基、乙基或其他烷基，苄基、烯丙基或其他烯基等羟基保护基。
在一些实施方式中，R1、R2独立地为甲基、乙基、苄基或烯丙基。
上述制备式Ⅵ所示的手性并环吡啶酮化合物的方法中，根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、DMF、DMSO等中的至少一种。
上述制备式Ⅵ所示的手性并环吡啶酮化合物的方法中，根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中活化试剂可以为三氟甲磺酸甲酯、硫酸二乙酯、三氯氧磷、三溴氧磷，或其组合等。
上述制备式Ⅵ所示的手性并环吡啶酮化合物的方法中，根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中一定的温度为-20℃～100℃。在一些实施方式中，所述的步骤(1)中一定的温度为-20℃～30℃。
上述制备式Ⅵ所示的手性并环吡啶酮化合物的方法中，根据本发明的一些实施例，在一些实施方式中，所述的步骤(1)中在0℃～40℃搅拌反应。
上述制备式Ⅵ所示的手性并环吡啶酮化合物的方法中，根据本发明的一些实施例，在一些实施方式中，所述的步骤(1)中所述后处理包括：用碳酸钠和水淬灭反应，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，然后有机层蒸干溶剂，得到式Ⅱ所示化合物。
上述制备式Ⅵ所示的手性并环吡啶酮化合物的方法中，根据本发明的一些实施例，在一些实施方式中，所述的步骤(2)在30℃～90℃反应。在一些实施方式中，所述的步骤(2)在20℃，40℃，50℃，60℃，70℃或80℃反应。
上述制备式Ⅵ所示的手性并环吡啶酮化合物的方法中，根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中有机溶剂可以为丙酮、乙腈、C1-C8醇类溶剂，或其组合。一些实施方式中，所述的步骤(2)中有机溶剂可以为丙酮、C1-C8醇类溶剂，或其组合。一些实施方式中，所述的步骤(2)中有机溶剂可以为丙酮或C1-C8醇类溶剂。
上述制备式Ⅵ所示的手性并环吡啶酮化合物的方法中，根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中经过纯化得到式Ⅳ所示化合物，所述纯化包括过滤后滤液蒸干后加入水搅拌，再过滤后使用丙酮、乙腈或C1-C8醇类溶剂或其组合溶剂打浆，过滤，得到式Ⅳ所示化合物。在一些实施方式中，使用乙腈或C1-C8醇类溶剂打浆。
上述制备式Ⅵ所示的手性并环吡啶酮化合物的方法中，根据本发明的一些实施例，所述的步骤(4)中有机溶剂可以为丙酮、C1-C8的醇、四氢呋喃、甲苯、二氧六环，或其组合等。在一些实施方式中，所述的步骤(4)中有机溶剂选自C1-C8的醇。
上述制备式Ⅵ所示的手性并环吡啶酮化合物的方法中，根据本发明的一些实施例，在一些实施方式中，所述的步骤(4)中的反应温度为0℃～80℃。在一些实施方式中，所述的步骤(4)中的反应温度为20℃～80℃。在一些实施方式中，所述的步骤(4)中的反应温度为30℃，40℃，50℃，60℃，或70℃。
上述制备式Ⅵ所示的手性并环吡啶酮化合物的方法中，根据本发明的一些实施例，所述的步骤(4)中的催化剂为含有Rh(铑)、Ru(钌)或Ir(铱)等ⅧB族元素的金属催化剂。
上述制备式Ⅵ所示的手性并环吡啶酮化合物的方法中，根据本发明的一些实施例，所述的步骤(4)中的含有Rh、Ru或Ir等ⅧB族元素的金属催化剂可以为如下结构式：
以及RuCl2[(R)-dm-segphos][(R)-daipen]、RuCl2[(R)-dm-segphos][(R,R)-dpen]、[RuCl(p-cymene)-((S)-segphos)]Cl、RuCl2[(R)-xylbinap][(R)-daipen]、Ru(OAc)2[(R)-binap]、(S)-DTB-SIPHOS-Ir等；其中DTB指二对甲基苯基。
上述制备式Ⅵ所示的手性并环吡啶酮化合物的方法中，根据本发明的一些实施例，所述的步骤(4)中碱可以为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱以及DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、三乙胺、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)等有机碱中的至少一种。在一些实施方式中，所述的步骤(4)中碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾，DBU、三乙胺和DIPEA中的至少一种。在一些实施方式中，所述的步骤(4)中碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠，DBU、三乙胺和DIPEA中的至少一种。在一些实施方式中，所述的步骤(4)中碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠和甲醇钠中的至少一种。在一些实施方式中，所述的步骤(4)中碱为DBU、三乙胺和DIPEA中的至少一种。
在一些实施方式中，前述的C1-C8醇类溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，环戊醇，或其组合。在一些实施方式中，前述的C1-C8醇类溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，或其组合。
上述各方法中，式Ⅱ所示化合物可以在进一步分离纯化后进行下一步反应，也可以不分离而使用粗品进行下一步反应。
术语定义
“g”指克，“室温”指10℃～35℃。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
质谱(MS)数据的测定条件是：电喷雾电离(ESI)。
核磁H谱的测定条件：400MHz，氘代DMSO。
根据本发明的实施例，制备并环吡啶酮化合物的典型合成步骤如下面的合成方案所示
实施例1式Ⅱ化合物的制备(LG为甲氧基)
反应瓶中加入化合物式Ⅰ(10.0g)，二氯甲烷(100mL)，置于0℃下搅拌，再滴加三氟甲磺酸甲酯(19.48g)，加完后升至室温搅拌，反应完毕，用碳酸钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，减压蒸干溶剂，得到式Ⅱ化合物7.51g，收率66％。
实施例2式Ⅳ化合物的制备(R1为苄基，R2为甲基)
反应瓶中加入式Ⅱ(12g)、式Ⅲ化合物(10.8g)，丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(70g)，60℃下搅拌反应；反应完毕，加入500mL水搅拌，过滤，得到式Ⅳ化合物10.5g，收率85％，纯度98％。
LC-MS:[M+1]＝326.31；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,2H),7.35(dt,J＝24.8,7.1Hz,3H),6.56(d,J＝7.8Hz,1H),5.12(s,2H),4.52(s,2H),4.03(t,J＝5.4Hz,2H),3.72(t,J＝5.4Hz,2H)。
实施例3式Ⅱ化合物的制备(LG为氯)
反应瓶中加入化合物式Ⅰ(3.0g)，加入三氯氧磷20ml，加完后升至80℃反应，反应完毕，减压蒸除三氯氧磷，得到式Ⅱ化合物。收率80％。
实施例4式Ⅳ化合物的制备(R1为苄基，R2为甲基)
反应瓶中加入式Ⅱ化合物(2g)、式Ⅲ化合物(1.8g)，加入10ml四氢呋喃，30℃下搅拌反应；反应完毕，加入50mL水搅拌，过滤，得到式Ⅳ化合物1.5g，收率70％，纯度96％。
实施例5式Ⅴ化合物的制备(R1为苄基，R2为甲基)
50ml单口瓶中依次加入2.0g式Ⅳ化合物，甲醇(10mL)，四氢呋喃(10mL)，冷却至0℃，加入硼氢化钾(116mg)，然后升温至60℃搅拌反应。反应完毕，加入水淬灭反应，蒸干溶剂，得到式Ⅴ化合物，收率72％，纯度85％。
LC-MS:[M+1]＝328.39；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝6.6Hz,2H),7.41–7.30(m,3H),6.33(d,J＝7.7Hz,1H),5.63(d,J＝13.1Hz,1H),5.35(d,J＝9.8Hz,1H),5.04(d,J＝9.9Hz,1H),4.55–4.41(m,1H),4.03–3.87(m,2H),3.80(dd,J＝11.5,4.5Hz,1H),3.56(dd,J＝12.0,9.3Hz,1H),2.99–2.91(m,1H),2.83(td,J＝13.3,4.4Hz,1H)。
实施例6式Ⅵ化合物的制备(R1为苄基，R2为甲基)
50ml单口瓶中依次加入0.2g式Ⅳ化合物，甲醇(10mL)，叔丁醇钾(82.7mg)，以及Ir-(R)-DTB-SpiroPAP-3-Me(46mg)，反应体系在氢气(1～10atm)氛围下于60℃，反应15h，减压除去溶剂，得到式Ⅵ化合物，142mg，收率71.1％，ee：80％。
LC-MS:[M+1]＝328.39；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝6.6Hz,2H),7.41–7.30(m,3H),6.33(d,J＝7.7Hz,1H),5.63(d,J＝13.1Hz,1H),5.35(d,J＝9.8Hz,1H),5.04(d,J＝9.9Hz,1H),4.55–4.41(m,1H),4.03–3.87(m,2H),3.80(dd,J＝11.5,4.5Hz,1H),3.56(dd,J＝12.0,9.3Hz,1H),2.99–2.91(m,1H),2.83(td,J＝13.3,4.4Hz,1H)。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一个实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (7)
1.一种制备式Ⅴ所示并环吡啶酮化合物消旋体或式Ⅵ所示手性并环吡啶酮化合物的方法，其特征在于，包括：
步骤(2)：式Ⅱ、式Ⅲ所示化合物和丙基磷酸酐，在0℃～100℃反应，反应完毕，加入有机溶剂，过滤，经过纯化，得到式Ⅳ所示化合物
还包括：
步骤(3)：式Ⅳ所示化合物与有机溶剂冷却至-20℃～20℃，加入还原剂，再升温至-5℃～80℃搅拌，反应完毕，降至室温，加入水，除去溶剂，用C1-C8醇类溶剂纯化，得到式Ⅴ所示化合物
步骤(4)：式Ⅳ所示化合物、碱、有机溶剂和催化剂混合，在氢气氛围下，在0℃-100℃反应完毕，经过纯化，得到式Ⅵ所示化合物
其中，LG是Cl，Br，甲氧基或乙氧基；R1和R2独立地为甲基、乙基、苄基或烯丙基；
步骤(3)中的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠，四氢铝锂，或其组合；
步骤(4)中催化剂为下式Ir-(S)-DTB-SpiroPAP-3-Me，Ir-(R)-DTB-SpiroPAP-3-Me，Ir-(S)-DTB-SpiroPAP-tBu，Ir-(R)-DTB-SpiroPAP-tBu，Ir-(S)-DTB-SpiroPAP，或Ir-(R)-DTB-SpiroPAP所示结构式的金属催化剂：
步骤(4)中碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠和甲醇钠中的至少一种，或者步骤(4)中碱为DBU、三乙胺和DIPEA中的至少一种；
步骤(2)中有机溶剂为丙酮或C1-C8醇类溶剂，或其组合；步骤(3)或步骤(4)中有机溶剂为丙酮、C1-C8醇类溶剂、四氢呋喃、甲苯、二氧六环，或其组合；
所述C1-C8醇类溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，或其组合。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(2)中经过纯化得到式Ⅳ所示化合物，所述纯化包括过滤后滤液蒸干后加入水搅拌，再过滤后使用丙酮、乙腈或C1-C8醇类溶剂或其组合溶剂打浆，过滤，得到式Ⅳ所示化合物。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(4)中经过纯化，所述纯化包括反应完毕后，除去溶剂，然后加入水，过滤，得到式Ⅵ所示化合物。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的步骤(2)中有机溶剂为丙酮、C1-C8醇类溶剂，或其组合；步骤(3)中有机溶剂为C1-C8的醇、四氢呋喃、甲苯，或其组合；步骤(4)中有机溶剂选自C1-C8的醇。
5.如权利要求1-4任一所述的方法，其特征在于还包括步骤(1)：式I所示化合物与有机溶剂在-20℃～100℃混合，再加入活化试剂，在0℃-100℃搅拌反应完毕，经过后处理，得到式Ⅱ所示化合物
其中，步骤(1)中活化试剂为三氟甲磺酸甲酯、硫酸二乙酯、三氯氧磷、三溴氧磷，或其组合；步骤(1)中有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、DMF、DMSO，或其组合。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述的步骤(1)中所述后处理包括用碳酸钠和水淬灭反应，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，然后蒸干溶剂，得到式Ⅱ所示化合物。
7.化合物，结构式如式Ⅳ所示：
其中，R1为甲基、乙基、苄基或烯丙基。
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