CN108129479B - 一种5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物及其合成方法 - Google Patents

一种5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5,6‑二氢苯并[f]吲哚并[2,3‑b]喹啉类化合物及其合成方法，以1‑((3‑吲哚基)亚甲基)‑2‑四氢萘酮肟为原料，通过NBS对1‑((3‑吲哚基)亚甲基)‑2‑四氢萘酮肟亲电活化，实现其分子内溴化/环化过程，随后在碱的作用下脱去一分子溴化氢，进而芳构化过程脱去一分子水生成5,6‑二氢苯并[f]吲哚并[2,3‑b]喹啉类化合物，在温和体系下实现了β‑四氢萘酮肟分子内环化/芳构化。该方法条件温和，绿色、无需金属催化体系、操作简单、成本低、安全系高、反应收率高，工艺流程短，产物分离简单，具有适于工业化生产的优势。

Description

一种5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物及其合成 方法
技术领域
本发明属于合成医药化工以及有机光电材料应用领域，具体涉及一种5,6-二氢苯并[f] 吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物及其合成方法。
背景技术
α-咔啉及其衍生物作为一种重要的杂环骨架，广泛存在于一些天然产物中。例如，grossularine-1,grossularine-2,neocryptolepine等天然产物中均含有α-咔啉结构单元。由于该类化合物呈现的平面结构特征以及分子中的官能团，可以作为DNA嵌入剂用来抑制DNA的复制和转录，在生物及医药等领域具有重要的应用价值。因此，α-咔啉及其衍生物展现出抗炎、抗焦虑、激酶抑制等多种生物活性。此外，具有较高量子产率的α-咔啉衍生物在有机光电材料领域也具有重要的应用价值。因此，发展新的含α-咔啉骨架类化合物及其合成方法具有非常重要的理论意义和经济价值。近年来，虽然发展了一系列不同的合成方法来构建α-咔啉及其衍生物，主要是通过钯催化分子间/分子内偶联、高温以及微波条件下吲哚 -3-烯基肟的分子内环化实现，如Org.Lett.2013,15,6306；J.Org.Chem.2008,73,5558；J. Org.Chem.2008,73,8124；J.Org.Chem.2009,74,3152等，但是这些合成方法存在两大问题，一是很多涉及到使其原料难以获得、使用昂贵的金属催化剂、反应温度高、底物适用范围窄、条件苛刻等缺点，因此，这在很大程度上限制了上述合成方法在实际中的应用范围，很难用于大规模生产；二是该类化合物骨架单一，不够多样性，影响其多样性生物活性的研究。研究发现，吲哚基团对单胺氧化酶(MAO)抑制作用较高，可以用来治疗抑郁症和帕金森综合症药物；喹啉是一个具有较强药理活性的环核，一些化合物的分子中引入喹啉环之后，会表现出抗菌、消炎镇痛、抗肿瘤及抗病毒等活性。二氢萘具有广泛抗癌、抗肿瘤、镇痛、杀虫和杀菌等生物活性。许多小分子药物通过喹啉基、吲哚基或二氢萘基修饰也可以提高其生理活性，增强药效。因此研究以α-咔啉为骨架具有多样性基团的化合物具有重大研究意义。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种5,6-二氢苯并[f]吲哚并 [2,3-b]喹啉类化合物，解决现有α-咔啉及其衍生物骨架结构和生物活性不够多样性的问题；还提供上述化合物的合成方法，解决现有的合成方法原料难以获得、使用昂贵的金属催化剂、反应温度高、底物适用范围窄、条件苛刻和产率低等问题。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物，具有如下结构式：
Figure BDA0001553307400000021
其中，R为氢、卤素、烷基、烷氧基、酯基或氰基；R1为氢、卤素、烷基、烷氧基、酯基、氰基或氨基；n为0或1。
上述5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物的合成方法，工艺路线如下所示：
Figure BDA0001553307400000022
n为0或1，具体包括以下步骤：
将1-((3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮肟溶于溶剂中得到反应液，然后于温度0-25℃下，向所述反应液中依次加入N-溴代琥珀酰亚胺和碱，充分搅拌反应至反应完成，减压旋蒸除去所述溶剂，得到粗产物；将粗产物分离提纯后得到5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物，所述1-((3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮肟为顺式和反式异构体混合物。
其中，具体反应历程如下：
Figure BDA0001553307400000023
N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)对1-((3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮肟进行亲电活化，实现了1-((3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮肟分子内溴化/环化过程，然后在碱的作用下脱去一分子溴化氢，进而芳构化过程又脱去一分子水生成5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物。
进一步，所述1-((3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮肟与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.2～3，1-((3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮肟与碱的摩尔比为1:1.2～3。
进一步，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯或乙腈。
进一步，所述碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙烯二胺、K2CO3或Na2CO3。
进一步，所述反应完成由薄层色谱法来判定，所述薄层色谱法中展开剂为石油醚/乙酸乙酯，所述石油醚与乙酸乙酯的体积比为2～3∶1。
进一步，所述分离提纯的方法为硅胶柱层析法，所述硅胶柱层析法中洗脱剂为石油醚 /乙酸乙酯，所述石油醚与乙酸乙酯的体积比为3:1～2:1。
相比现有技术，本发明具有如下有益效果：
1、本发明制备的5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物，含有α-咔啉、吲哚、喹啉、二氢萘等结构单元，不仅能提高该化合物的生物活性，扩大应用范围，而且各官能团间相互协同配伍作用可以提高小分子药物的生理活性，增强药效，是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值；该化合物具有平面大共轭稠环体系，而稠环芳烃的平面规整性以及大的共轭体系，有利于分子的π-π轨道堆叠和形成电子通道，因此可以应用于有机光电材料，此外，由于该化合物具有足够大的共轭体系和分子量，因此制备的材料具有优良的热稳定性能，对有机光电功能材料的单体是一个有益的补充。
2、本发明以1-((3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮肟为原料，通过N-溴代琥珀酰亚胺 (NBS)对1-((3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮肟进行亲电活化，实现其分子内溴化/环化过程，然后在碱的作用下脱去一分子溴化氢，进而芳构化过程脱去一分子水生成5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物，在温和体系下实现了对β-四氢萘酮肟分子内环化/芳构化。该方法条件温和，绿色、无需金属催化体系、操作简单、成本低、安全系高、反应收率高，工艺流程短，产物分离简单，具有适于工业化生产的优势。为制备具有α-咔啉为骨架的多样性官能团的化合物提供了一条高效的新途径。
附图说明
图1为实施例1中合成得到5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉的1H NMR谱图；
图2为实施例1中合成得到5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉的13C NMR谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步详细说明。
实施例1 5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉的合成方法
在干燥的反应瓶中加入1.45g(5mmol)1-((3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮和50mL二氯甲烷，充分搅拌溶解，然后在0℃下，继续向上述反应液中加入1.07g(6mmol)NBS(N- 溴代琥珀酰亚胺)和1.34g(12mmol)DABCO(三乙烯二胺)，充分搅拌反应。通过薄层色谱法检测反应物完全转化为产物即为反应完成(硅胶为：GF254，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝3∶1，展开后的薄层板经过干燥后，在紫外光灯照射或碘进行显色判定)。反应结束后，减压旋蒸除去二氯甲烷，得粗产物。粗产物采用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得到1.2g白色固体，即5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b] 喹啉，产率为89％。
对制备得到的产物进行核磁共振氢谱(1H NMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)分析，如图1 和图2所示。核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)以及高分辨质谱分析的具体数据如下所示。
mp 264.5-266.2℃；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝11.72(br s,1H),8.97(s,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H), 7.98(d,J＝7.7Hz,1H),7.42-7.50(m,2H),7.29-7.40(m,2H),7.20-7.25(m,2H),3.06-3.11(m, 2H),2.95-2.99(m,2H)；
13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ＝155.00,150.97,138.95,135.72,134.03,128.08,127.05,126.77,126.17,123.66,123.34,121.23,121.03,120.90,119.41,114.38,111.27,31.99, 28.33；
ESI HRMS exact mass calcd.for(C19H14N2+H)+requires m/z 271.1230,foundm/z 271.1222。
综上，得到的5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉的分子式如下所示：
实施例2 12-氯-5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉的合成方法
在干燥的反应瓶中加入1.62g(5mmol)1-((4-氯-3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮和 50mL 1，2-二氯乙烷，室温(20-25℃)充分搅拌下，继续向上述反应液中依次加入1.07g(6 mmol)NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)和1.47g(12mmol)DMAP(4-二甲氨基吡啶)，充分搅拌反应。通过薄层色谱法检测反应物完全转化为产物即为反应完成(硅胶为：GF254，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝5∶2，展开后的薄层板经过干燥后，在紫外光灯照射或碘进行显色判定)。反应结束后，减压旋蒸除去1，2-二氯乙烷，得粗产物。粗产物采用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:2)，得到1.25g白色固体，即 12-氯-5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉，产率为82％。
对制备得到的产物进行核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)以及高分辨质谱分析，具体数据如下所示。
mp 351.8-353.6℃；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝12.13(br s,1H),8.99(s,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H), 7.23-7.50(m,6H),3.09-3.11(m,2H),2.98-3.00(m,2H)；
13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ＝156.09,150.74,140.11,135.92,133.56,128.20,127.59, 127.31,127.14,127.11,124.59,123.24,121.70,119.88,117.97,113.14,110.34,32.03,28.19；
ESI HRMS exact mass calcd.for(C19H13ClN2+H)+requires m/z 305.0840,foundm/z 305.0833。
综上，得到的12-氯-5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉的分子式如下所示：
实施例3 5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉-11-甲酸甲酯的合成方法
在干燥的反应瓶中加入1.74g(5mmol)1-((5-甲氧羰基-3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮和50mL乙腈，充分搅拌溶解，然后在0℃下，继续向上述反应液中依次加入1.78g(10mmol)NBS和2.07g(15mmol)碳酸钾，充分搅拌反应。通过薄层色谱法检测反应物完全转化为产物即为反应完成(硅胶为：GF254，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯(v/v)＝2∶1，展开后的薄层板经过干燥后，在紫外光灯照射或碘进行显色判定)。反应结束后，减压旋蒸除去乙腈，得粗产物。粗产物采用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v/v) ＝2:1)，得到1.49g白色固体，即5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉-11-甲酸甲酯，产率为91％。
对制备得到的产物进行核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)以及高分辨质谱分析。具体数据如下所示。
mp 295.4-297.2℃；
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝12.15(br s,1H),9.19(s,1H),8.92(s,1H),8.03-8.06 (m,2H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.27-7.38(m,2H),7.22-7.24(m,1H),3.90(s,3H),3.08-3.12 (m,2H),2.96-3.01(m,2H)；
13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ＝166.83,155.96,151.53,141.93,135.81,133.80,128.11, 127.26,127.13,127.06,124.62,123.66,123.31,122.27,120.85,120.78,114.50,111.21,51.85, 31.98,28.23；
ESI HRMS exact mass calcd.for(C21H16N2O2+H)+requires m/z 329.1285,foundm/z 329.1278。
综上，得到的5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉-11-甲酸甲酯的分子式如下所示：
Figure BDA0001553307400000061
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (6)

1.一种5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述化合物结构式如下所示：
Figure FDA0002252670210000011
其中，R为氢、卤素、烷基、烷氧基、酯基或氰基；R1为氢、卤素、烷基、烷氧基、酯基、氰基或氨基；n为0或1；
所述化合物的合成工艺路线如下所示：
Figure FDA0002252670210000012
n为0或1，具体包括以下步骤：
将1-((3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮肟溶于溶剂中得到反应液，然后于温度0-25℃下，向所述反应液中依次加入N-溴代琥珀酰亚胺和碱，充分搅拌反应至反应完成，减压旋蒸除去所述溶剂，得到粗产物；将粗产物分离提纯后得到5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物。
2.根据权利要求1所述5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述1-((3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮肟与N-溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.2～3，1-((3-吲哚基)亚甲基)-2-四氢萘酮肟与碱的摩尔比为1:1.2～3。
3.根据权利要求1所述5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯或乙腈。
4.根据权利要求1所述5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙烯二胺、K2CO3或Na2CO3。
5.根据权利要求1所述5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应完成由薄层色谱法来判定，所述薄层色谱法中展开剂为石油醚/乙酸乙酯，所述石油醚与乙酸乙酯的体积比为2～3∶1。
6.根据权利要求1所述5,6-二氢苯并[f]吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述分离提纯的方法为硅胶柱层析法，所述硅胶柱层析法中洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，所述石油醚与乙酸乙酯的体积比为3:1～2:1。
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