CN109761927B

CN109761927B - 一种高对映选择性含环己烯酮类三环结构化合物、其制备方法及应用

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Publication number: CN109761927B
Application number: CN201811415948.8A
Authority: CN
Inventors: 朱博; 杨宇婷; 路博华; 赵迪; 常俊标
Original assignee: Henan Normal University
Current assignee: Henan Normal University
Priority date: 2018-11-26
Filing date: 2018-11-26
Publication date: 2022-10-11
Anticipated expiration: 2038-11-26
Also published as: CN109761927A

Abstract

一种高对映选择性含环己烯酮类三环结构化合物、其制备方法及应用，属于有机化学的不对称合成技术领域，所述结构式如下：

，其中，R=苯基、2‑萘基或2‑噻吩基，X=C或S。本发明可以高对映选择性合成含环己烯酮类三环结构化合物，本发明的优势在于：首次合成手性此类化合物，反应条件温和，效率高，反应路径合理，后处理简单，得到高光学纯度化合物和高立体选择性化合物。

Description

一种高对映选择性含环己烯酮类三环结构化合物、其制备方法及应用

技术领域

本发明属于有机化学的不对称合成领域，具体涉及一种高对映选择性含环己烯酮类三环结构化合物、其制备方法及应用。

背景技术

三环结构含环己烯酮类化合物是一类非常重要的、广泛存在于天然产物以及有活性化合物的一类结构。如化合物I从大戟科植物Sandwithia guyanensis中提取出来的具有抑制基孔肯雅病毒(CHIKV)复制作用的抑制剂(J. Nat. Prod.2018, 81, 901)；化合物II从木犀科植物Fraxinus sieboldiana中提取的松香烷二萜类化合物(J. Nat. Prod.2010,73, 1914)。

目前，有机不对称催化合成含环己烯酮类手性三环结构化合物的方法没有被报道。因此，发展环外双键链接环状结构的烯吖内酯和3-甲基-4-硝基-5-烯基-异噁唑在氨基酸衍生脲的相转移催化剂作用下的不对称催化[4+2]环化反应，得到一类高对映选择性含环己烯酮类手性三环结构化合物。氨基酸衍生脲相转移催化剂

的合成依据参考文献 (J. Org. Chem.2015, 80, 7770)合成。环外双键链接环状结构的烯吖内酯类原料依据参考文献 (J. Heterocyclic Chem.2012, 49, 1071)合成。

此类高对映选择性合成含环己烯酮类三环结构化合物制备方法的不对称发展能够快速实现一系列手性含环己烯酮类三环结构化合物或药物的高速发展。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高对映选择性含环己烯酮类三环结构化合物、其制备方法及应用。

一种高对映选择性含环己烯酮类三环结构化合物：

，其中，R = 苯基、2-萘基、2-噻吩基，X= C、S。

上述高对映选择性合成含环己烯酮类三环结构化合物，合成路线如下：

合成步骤为：合成步骤为：将化合物1、催化剂A、氟化钾溶于有机溶剂（本发明具体采用甲苯作为溶剂）中，室温（15℃-25℃）搅拌15min，加入化合物2，室温（15℃-25℃）反应至完全，柱层析得到化合物3。进一步地，化合物1、化合物2、催化剂A和氟化钾的摩尔比为2.0 : 1.0 : 0.1 : 5.0。

所述化合物1的合成路线如下：

X=C或S，

具体合成步骤如下：

（1）将化合物C1和丙二腈加入具有分水器的反应装置中，加入溶剂甲苯，醋酸铵溶于醋酸后加入反应装置中，加热回流，反应结束后冷却至室温，加入乙醚萃取，有机相用Na₂SO₄干燥，旋干得化合物粗品S1，不用纯化直接进行下一步；

（2）将化合物S1、马尿酸、醋酸钠以及醋酸酐依次加入圆底烧瓶中，加热反应完全，反应结束后冷却至室温，加入水分解多余醋酸酐，用二氯甲烷萃取，有机相用Na₂SO₄干燥，旋干，柱层析分离即得化合物1；

较好地，所述步骤（1）中，化合物C1、丙二腈、醋酸铵以及醋酸的摩尔比为1︰2︰2.5︰5；所述步骤（2）中，化合物S1、马尿酸、醋酸钠以及醋酸酐的摩尔比为1︰1︰1︰2。

上述高对映选择性含环己烯酮类三环结构化合物在发光材料中的应用。

本发明可以高对映选择性合成含环己烯酮类三环结构化合物，本发明的优势在于：首次合成手性此类化合物，反应条件温和，效率高，反应路径合理，后处理简单，得到高光学纯度化合物和高立体选择性化合物。

附图说明

图1是原料1a的¹H NMR谱图；

图2是化合物3a的¹H NMR谱图；

图3是化合物3b的¹H NMR谱图；

图4是化合物3c的¹H NMR谱图；

图5是化合物3d的¹H NMR谱图；

图6是化合物3c的荧光发射谱图；

图7是化合物3d的荧光发射谱图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。

仪器与主要化学试剂

Bruker AV-300型核磁共振仪（德国）；Agilent 1200高效液相色谱仪（美国）。

本发明实施过程中所用的原料、溶剂均为商业途径购进。

下述各实施例中的原料1a通过下述方法合成：

步骤1：将化合物1-四氢萘酮C1 (2.9 g, 20 mmol)和丙二腈 (2.6 g, 40 mmol)加入具有分水器的反应装置中，甲苯 (10 ml)为溶剂加入装置中，醋酸铵 (3.8g, 50mmol)溶于醋酸 (5.5 ml, 100 mmol)后加入反应装置中，加热回流 (110℃)，反应结束后再冷却至室温，加入乙醚萃取，有机相用Na₂SO₄干燥，旋干得化合物粗品S1，不用纯化直接进行下一步；

步骤2：将化合物S1 (10 mmol)、马尿酸 (10 mmol)、醋酸钠 (10 mmol)以及醋酸酐 (20 mmol)依次加入圆底烧瓶中，加热至110℃反应完全，反应结束后再冷却室温，加入水 (10 mL)分解多余醋酸酐，用二氯甲烷萃取，有机相用Na₂SO₄干燥，旋干，柱层析分离即得黄色固体化合物1a (55% 产率)。

黄色固体，¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.94–8.90 (m, 1H), 8.13–8.10 (m,2H), 7.58–7.54 (m, 1H), 7.52–7.48 (m, 2H), 7.39–7.34 (m, 2H), 7.23–7.20 (m,1H), 3.36–3.33 (m, 2H), 2.86 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.99–1.93 (m, 2H)，具体如图1所示；¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 166.9, 160.2, 148.6, 142.6, 133.0, 132.7,132.5, 130.7, 128.9, 128.8, 127.8, 126.1, 126.0, 30.4, 28.1, 22.4; HRMS (ESI)m/z 312.0997 (M+H⁺), calc. for C₁₉H₁₅NNaO₂ 312.0995.

实施例1：

化合物3a的结构式如下：

化合物3a的合成路线如下：

化合物3a的合成步骤如下：

（1）将化合物1a(0.2 mmol, 2.0 equiv.)、催化剂A(0.01 mmol, 0.1 equiv.)、氟化钾 (0.5mmol，5.0equiv) 溶于0.5 mL 甲苯中，15 ℃下搅拌15分钟；

（2）加入化合物2a (0.1 mmol, 1.0 equiv.)，15℃继续反应直至通过薄层板（TLC）监测原料1a完全消失（约96 h）；

（3）旋干溶剂，柱层析分离（洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷体积比从10:1:1到3:1:1），得到黄色固体3a（74% 产率）。

黄色固体，Mp 135.9–136.7 ^oC; 15:1 d.r., 91% ee, [α]23 D = –38.5 (c0.69), ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51–7.38 (m, 3H), 7.28–7.26 (m, 4H), 7.24–7.16 (m, 3H),7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.69–3.63 (m, 1H), 3.17–3.03 (m, 2H),2.89–2.81 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.13–1.95 (m, 2H)，具体如图2所示； ¹³C NMR (151MHz, Acetone) δ 189.4, 170.0, 164.2, 155.1, 138.6, 138.0, 133.9, 133.0,132.0, 130.6, 129.5, 129.0, 128.7, 127.9, 127.3, 127.2, 127.0, 125.8, 124.1,50.5, 47.2, 44.6, 28.9, 28.8, 11.5; HRMS (ESI) m/z 542.1670 (M+Na⁺), calc.for C₃₁H₂₅N₃O₅Na 542.1686.

化合物的ee值用高效液相色谱法(HPLC)分析得到，CHIRALPAK IA (4.6 mm ×250 mm i.d.)，正己烷/异丙醇/二氯甲烷= 65/30/5（V/V/V），流速 1.0 mL/min，25℃，254nm，t_R= 14.4 min (小峰)和20.3 min (大峰)。

实施例2：

3b

步骤（1）中，用

2b替换

2a，反应温度为25℃，其它实验步骤及提纯方式参照实施例1进行；96 h, 黄色固体， Mp 184.7–185.9 ^oC;58% yield; 14:1 d.r., 89% ee; [α]23 D = –23.7 (c 0.36), ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ 8.36 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82–7.74 (m, 6H), 7.53–7.40(m, 6H), 7.26–7.22 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz,1H), 5.67 (s, 1H), 3.88–3.82 (m, 1H), 3.26–3.20 (m, 1H), 3.07–3.01 (m, 1H),2.86–2.77 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14–2.01 (m, 2H)，具体如图3所示;¹³C NMR (101MHz, CDCl₃) δ 189.2, 169.9, 164.4, 155.2, 148.4, 138.6, 135.4, 134.0, 133.2,133.0, 132.8, 132.1, 130.6, 129.5, 129.0, 128.7, 127.9, 127.7, 127.3, 127.1,126.5, 126.3, 125.9, 124.3, 50.5, 47.2, 44.7, 29.7, 28.9, 11.5; HRMS (ESI) m/z 592.1823 (M+Na⁺), calc. for C₃₅H₂₇N₃O₅Na 592.1843。

化合物的ee值用高效液相色谱法(HPLC)分析得到，CHIRALPAK IA (4.6 mm× 250mm i.d.)，正己烷/异丙醇/二氯甲烷= 65/30/5（V/V/V），流速 1.0 mL/min，25℃，254 nm，t_R= 20.6 min (小峰)和31.5 min (大峰)。

实施例3：

3c

步骤（1）中，用

2c代替

2a，其它实验步骤及提纯方式参照实施例1步骤进行；96 h, 黄色固体，Mp 138.7–139.4 ^oC; 70% yield; >19:1d.r., 94% ee; [α]23 D = –18.9 (c 1.48), ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.32 (s,1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz,1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27–7.17 (m, 3H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H),6.90–6.86 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.01 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.17–3.07 (m,2H), 2.98–2.89 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28– 2.24 (m, 1H), 2.04–1.97 (m, 1H)，具体如图4所示;¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 188.4, 169.6, 164.4, 155.3, 148.0,141.2, 138.6, 133.9, 133.0, 132.1, 130.6, 129.4, 128.7, 127.3, 127.1, 126.8,125.9, 125.1, 124.4, 52.3, 45.8, 42.6, 29.0 (two peaks), 11.5; HRMS (ESI) m/z548.1245 (M+Na⁺), calc. for C₂₉H₂₃N₃O₅NaS 548.1251.

化合物的ee值用高效液相色谱法(HPLC)分析得到，CHIRALPAK IA (4.6 mm× 250mm i.d.)，正己烷/异丙醇= 65/30/5（V/V），流速 1.0 mL/min，25℃，254 nm，t_R= 13.5 min(小峰)和20.2min (大峰)。

实施例4：

3d

步骤（1）中，用

1b代替

1a（1b的制备将

代替C1，其他同1a的制备），反应温度为25 ℃，其它实验步骤及提纯方式参照实施例1步骤进行；72 h，黄色固体，Mp 185.8–186.3 ^oC; 92% yield; 15:1 d.r., 92% ee;[α]23 D = –169.6 (c 0.30), ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.31 (s, 1H), 7.82–7.77(m, 3H), 7.50–7.47 (m, 1H), 7.43–7.36 (m, 2H), 7.32–7.22 (m, 5H), 7.17–7.12(m, 2H), 6.92–6.88 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.67–3.61 (m, 1H), 3.50–3.42 (m,1H), 3.28–3.22 (m, 1H), 3.00–2.96 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)，具体如图5所示;¹³C NMR(151 MHz, CDCl₃) δ 188.7, 169.3, 164.2, 155.2, 144.9, 136.8, 135.6, 133.7,132.1, 130.8, 130.6, 129.3, 128.7, 128.4, 128.3, 128.0, 127.3, 127.2, 124.1,50.4, 46.8, 43.7, 30.3, 11.4; HRMS (ESI) m/z 560.1238 (M+Na⁺), calc. forC₃₀H₂₃N₃O₅NaS 560.1251。

化合物的ee值用高效液相色谱法(HPLC)分析得到，CHIRALPAK IA (4.6 mm×250mm i.d.)，正己烷/异丙醇= 65/30/5（V/V），流速 1.0 mL/min，25℃，254 nm，t_R= 9.0 min(小峰)和26.2min (大峰)。

采用本发明的方法合成了一种高对映选择性含环己烯酮类三环结构化合物，合成此类手性骨架的方法目前尚未有报道。该方法具有如下优势：本发明可以通用，反应条件温和，成本低，高立体选择性和高光学活性，反应路径合理，高效制备该类型的化合物。

应用实验

对化合物3a, 3b, 3c, 3d在不同溶剂中的溶解性进行了探究。实验结果如表1所示，测试了本发明所述化合物3a，3b，3c，3d的溶解性、最大吸收、最佳荧光发射波长（详见图6、图7）。

表1 化合物3溶解性及光谱性能数据

这四种化合物均能溶于二氯甲烷，甲醇，乙腈，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，丙酮，四氢呋喃，乙酸乙酯这几种有机溶剂中。但是化合物3a与3b不溶于水，3c与3d溶于水，说明其在水中的分散性较好。在荧光分光光度计中，对能溶于水的化合物3c与3d进行荧光发射光谱的测量。在400 μL石英比色皿中，控制两种化合物3c与3d的溶液浓度保持在0.3 mg/ml。经过测量，发现3c的荧光强度较高，最大紫外吸收波长在304 nm处。在304nm的紫外激发光下，最大荧光发射波长为403nm，荧光强度高达763。化合物3d的最大紫外吸收波长在305nm处。在305 nm的紫外激发光下，3d可在457 nm处产生最大的荧光发射波长，荧光强度为882。基于以上两种材料在水溶剂中良好的分散性，稳定的荧光发射波长以及较强的荧光发射信号，有待开发其成为一种生物传感器，应用于细胞和组织中某些组分含量的检测。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种高对映选择性含环己烯酮类三环结构化合物的制备方法，其特征在于，

，R = 苯基、2-萘基或2-噻吩基，X= CH₂或S，

合成步骤为：将化合物1、催化剂A、氟化钾溶于有机溶剂中，室温搅拌至全溶，加入化合物2，室温反应至完全，柱层析得到化合物3。

2.根据权利要求1所述高对映选择性含环己烯酮类三环结构化合物的制备方法，其特征在于，化合物1、化合物2、催化剂A和氟化钾的摩尔比为2.0 : 1.0 : 0.1 : 5.0。

3.根据权利要求1所述高对映选择性含环己烯酮类三环结构化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物1的合成路线如下：

X=CH₂或S，

具体合成步骤如下：

（1）将化合物C1和丙二腈加入具有分水器的反应装置中，甲苯为溶剂，醋酸铵溶于醋酸后加入反应装置中，加热回流，反应结束后冷却至室温，加入乙醚萃取，有机相用Na₂SO₄干燥，旋干得化合物粗品S1，不用纯化直接进行下一步；

（2）将化合物S1、马尿酸、醋酸钠以及醋酸酐依次加入圆底烧瓶中， 110℃反应完全，反应结束后冷却至室温，加入水分解多余醋酸酐，用二氯甲烷萃取，有机相用Na₂SO₄干燥，旋干，柱层析分离即得黄色固体化合物1。

4.根据权利要求3所述高对映选择性含环己烯酮类三环结构化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中化合物C1、丙二腈、醋酸铵和醋酸的摩尔比为1︰2︰2.5︰5。

5.根据权利要求3所述高对映选择性含环己烯酮类三环结构化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中化合物S1、马尿酸、醋酸钠和醋酸酐的摩尔比为1:1:1:2。