CN1894214A - 作为凝血酶抑制剂的新型5,6－二氢吡啶－2－酮化合物 - Google Patents

Abstract

本申请提供了式(I)化合物，其中R¹，R^2a，R^2b，R^3a，R^3b，R⁴，R⁵，R⁶，A，G，和L具有说明书中给出的含义，这些化合物可用作胰蛋白酶样蛋白酶(例如凝血酶)的竞争性抑制剂或其前药，因此特别适合于治疗其中对凝血酶的抑制是有利的病症(例如需要或期望抑制凝血酶的病症如血栓栓塞，和/或显示需要抗凝血剂治疗的病症)。

Description

作为凝血酶抑制剂的新型5，6-二氢吡啶-2-酮化合物

技术领域

本发明涉及新的可药用化合物，特别是其本身是、和/或能代谢成胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(尤其是凝血酶)的竞争性抑制剂的那些化合物、它们作为药物的用途、含有它们的药物组合物以及制备它们的合成方法。

背景技术

血凝固是止血(即防止损伤血管中血液流失)和血栓形成(即血管中形成血凝块，有时会导致血管阻塞)中都涉及到的一个关键性过程。

血凝固是一系列复杂酶反应的结果。这一系列反应的最终步骤之一是凝血酶原转化成活性凝血酶。

已知凝血酶在血凝固中起着重要的作用。它激活血小板，引起血小板聚集，使纤维蛋白原转化成纤维蛋白单体(后者自发聚合成为纤维蛋白聚合体)，并且激活凝血因子XIII，后者再交联纤维蛋白聚合体形成不溶性纤维蛋白。此外，凝血酶激活因子V、因子VIII和FXI，导致由凝血酶原产生凝血酶的“正反馈”。

由于能抑制血小板的聚集以及纤维蛋白的形成与交联，预期有效的凝血酶抑制剂将具有抗血栓形成活性。另外，可以预料通过有效地抑制正反馈机制能够增强抗血栓形成活性。实际上，最近S.Schulman等在N.Engl.J.Med.349，1713-1721(2003)中已经描述了凝血酶抑制剂在人体中的令人信服的抗血栓形成效果。

现有技术

Claesson在Blood Coagul.Fibrinol.5，411(1994)中已经介绍了低分子量凝血酶抑制剂的早期发展情况。

Blombck等(J.Clin.Lab.Invest.24，107增刊，59(1969))报道了基于纤维蛋白原Aα链裂解位点周围的氨基酸序列的凝血酶抑制剂。这些作者提出，在所述氨基酸序列中，三肽序列Phe-Val-Arg(P9-P2-P1，以下称为P3-P2-P1序列)是最有效的抑制剂。

基于肽基衍生物、在P1-位具有环状或非环状碱性基团(例如含有氨基、脒基或胍基官能团的基团)的凝血酶抑制剂在例如以下的文献中已有记载：国际专利申请WO 93/11152，WO 93/18060，WO 94/29336，WO 95/23609，WO 95/35309，WO 96/03374，WO 96/25426，WO96/31504，WO 96/32110，WO 97/02284，WO 97/23499，WO 97/46577，WO 97/49404，WO 98/06740，WO 98/57932，WO 99/29664，WO00/35869，WO 00/42059，WO 01/87879，WO 02/14270，WO 02/44145和WO 03/018551，欧洲专利申请185390，468231，526877，542525，559046和641779，648780，669317和美国专利4,346,078。

基于P1位的亲电酮的丝氨酸蛋白酶(例如凝血酶)抑制剂也是已知的，例如，欧洲专利申请195212，362002，364344和530167中公开的化合物。

从欧洲专利申请293881可获知基于精氨酸(及其异硫脲类似物)的碳端硼酸衍生物的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶抑制剂。

国际专利申请WO 94/20467，WO 96/06832，WO 96/06849，WO97/11693，WO 97/24135，WO 98/01422和WO 01/68605，以及Bioorg.Med.Chem.Lett.7，1283(1997)中公开了在分子的P2位带有苯基以及P3位带有环状或非环状碱性基团的非手性凝血酶抑制剂。

国际专利申请WO 99/26920和WO 01/79155公开了在P2位带有分别基于2-氨基酚和1，4-苯醌类基团的凝血酶抑制剂。同样，国际专利申请WO 01/68605中也公开了酚基化合物。

更多已知的凝血酶及其它胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的抑制剂(在分子的P2位置)都具有3-氨基-2-吡啶酮结构单元。例如，以下文献公开了基于3-氨基-2-吡啶酮、3-氨基-2-吡嗪酮、5-氨基-6-嘧啶酮、5-氨基-2，6-嘧啶二酮和5-氨基-1，3，4-三嗪-6-酮的化合物：国际专利申请WO96/18644，WO 97/01338，WO 97/30708，WO 98/16547，WO 99/26926，WO 00/73302，WO 00/75134，WO 01/38323，WO 01/04117，WO01/70229，WO 01/79262，WO 02/057225，WO 02/064140和WO03/29224，US专利5,668,289和5,792,779，以及Bioorg.Med.Chem.Lett.8，817(1998)，ibid.13，161(2003)和J.Med.Chem.41，4466(1998)。

国际专利申请WO 95/35313中公开了基于2-氧代-3-氨基取代的饱和氮杂杂环的凝血酶抑制剂。新近已有文献公开了基于4-氨基-3-吗啉酮的凝血酶抑制剂(参见J.Med.Chem.46，1165(2003))。

上述文献都没有公开或暗示(在P2位)带有1-氨基-2-氧代-1，2，5，6-三嗪吡啶结构单元的化合物。

然而，仍然需要有效的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶例如凝血酶的抑制剂。还需要具有有利的药物动力学分布的化合物。预期这些化合物可以用作抗凝血剂，从而可用于治疗血栓形成及相关疾病。

发明内容

根据本发明，提供了式I化合物或其可药用的衍生物。

其中

A代表C(O)，S(O)₂，C(O)O(后一个基团中的O部分与R¹连接)，C(O)NH，S(O)₂NH(后两个基团中的NH部分与R¹连接)或C_1-6亚烷基；

R¹代表

(a)C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基(这三个基团都任选被一个或多个选自卤素，CN，C_3-10环烷基(任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和芳基的取代基取代)，OR^7a，S(O)_nR^7b，S(O)₂N(R^7c)(R^7d)，N(R^7e)S(O)₂R^7f，N(R^7g)(R^7h)，B¹-C(O)-B²-R⁷ⁱ，芳基和Het¹的取代基取代)，

(b)C_3-10环烷基或C_4-10环烯基，这两个基团任选被一个或多个选自卤素，＝O，CN，C_1-10烷基，C_3-10环烷基(任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和芳基的取代基取代)，OR^7a，S(O)_nR^7b，S(O)₂N(R^7c)(R^7d)，N(R^7e)S(O)₂R^7f，N(R^7g)(R^7h)，B³-C(O)-B⁴-R⁷ⁱ，芳基和Het²的取代基取代，

(c)芳基，或

(d)Het³；

R^7a-R⁷ⁱ在每次出现时独立地代表：

(a)H，

(b)C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基(这三个基团都任选被一个或多个选自卤素、OH、C_1-6烷氧基、芳基和Het⁴的取代基取代)，

(c)C_3-10环烷基，C_4-10环烯基(这两个基团都任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基和Het⁵的取代基取代)，

(d)芳基，或

(e)Het⁶，

条件是当n为1或2时，R^7b不能代表H；

R^2a，R^2b，R^3a和R^3b独立地代表H，F，C_1-3烷基或(CH₂)_0-3O(C_1-3烷基)(后两个基团任选被一个OH或一个或更多个F原子取代)，或者R^2a和R^2b之一，与R^3a和R^3b中的一个一起代表C_1-4正亚烷基；

R⁴代表：

(a)H，

(b)卤素，

(c)C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基(这四个基团都任选被一个或多个选自卤素、OH、CN、C_1-4烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C_1-4烷基和OC(O)-C_1-4烷基的取代基取代)，

(d)连同R⁵一起，R⁴代表C_2-3正亚烷基，T¹-(C_1-2正亚烷基)或(C_1-2正亚烷基)-T¹，这三个基团任选被卤素取代，或

(e)连同R⁵和R⁶一起，R⁴代表T²-[C(H)＝]，其中T²与R⁴所连接的碳原子键连；

R⁵和R⁶独立地代表H，F或甲基(后一个基团任选被一个或多个F原子取代)，或者

(a)连同R⁴一起，R⁵代表C_2-3正亚烷基，T¹-(C_1-2正亚烷基)或(C_1-2正亚烷基)-T¹，这三个基团任选被卤素取代，或

(b)连同R⁴一起，R⁵和R⁶代表T²-[C(H)＝]，其中T²与R⁴所连接的C原子相连接；

T¹和T²独立地代表O、S、N(H)或N(C_1-4烷基)；

G代表

(a)-C(O)N(R^8a)-[CH(C(O)R⁹)]_0-1-C_0-3亚烷基-(Q¹)_a-，

(b)-C(O)N(R^8b)-C_2-3亚烯基-(Q¹)_a-，

(c)

R⁹代表H或代表包含一个或两个环并且含有一个硫或氧原子和/或一个或多个氮原子作为杂原子的5-至10-元芳族杂环基，该杂环基任选被一个或多个选自卤素和C_1-6烷基的取代基取代；

Q¹代表O，NR^10a，[N(H)]_0-1C(O)-C_0-2亚烷基，C(O)NHNHC(O)，或-N＝C(R^10b)-；

a代表0或1；

Q^2a代表

Q^2b代表

L代表

(a)C_0-6亚烷基-R^a，

(b)C_0-2亚烷基-CH＝CH-C_0-2亚烷基-R^a，

(c)C_0-2亚烷基-C≡C-C_0-2亚烷基-R^a，

其中虚线表示任选双键，或

Ar代表苯基或萘基；

Het代表包含一个或两个环且含有一个硫或氧原子和/或一个或多个氮原子作为杂原子的5-至10-元杂环基；

R^11a代表H或一个或多个选自卤素，OH，CN，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基(后两个基团任选被一个或多个选自卤素、OH、C_1-4烷氧基、C(O)OR^12a和C(O)N(R^12b)R^12c的取代基取代)和S(O)_0-2R^12d的取代基；

R^11b和R^11c独立地代表H或一个或多个选自卤素，OH，CN，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基(后两个基团任选被一个或多个选自卤素、OH、C_1-4烷氧基、C(O)OR^12a和C(O)N(R^12b)R^12c的取代基取代)，S(O)_0-2R^12d，＝O，＝NH，＝NOH和＝N-CN的取代基；

R^12a-R^12c独立地代表H，C_1-6烷基或C_3-7环烷基(后两个基团任选被一个OH或N(R^12e)R^12f基团或被一个或多个卤原子取代)；

R^12d在每次出现时独立地任选被一个OH或N(R^12e)R^12f基团或被一个或多个卤原子取代的C_1-6烷基；

R^12e和R^12f在每次出现时独立地代表H或任选被一个或多个卤原子取代的C_1-4烷基；

R^a-R^d独立地代表

或者R^b-R^d也可以代表H；

Q³代表O，N(R^10c)，S(O)₂，S(O)₂NH，C(O)或-CH＝N-；

Q⁴代表O，S或CH₂；

a代表0或1；

R^13a-R^13c独立地代表

(a)H，

(b)CN，

(c)NH₂，

(d)OR¹⁵或

(e)C(O)OR¹⁶；

R¹⁵代表

(a)H，

(b)C_1-10烷基，C_3-10链烯基，C_3-10炔基，

(c)C_3-10环烷基，C_4-10环烯基，这两个基团任选被一个或多个选自卤素和C_1-6烷基的取代基取代，或者

(d)C_1-3烷基，该基团任选被氧间断和被芳基或-O-芳基取代；

R¹⁶代表

(a)C_1-10烷基，C_3-10链烯基，C_3-10炔基，这三个基团任选被一个或多个氧原子间断，或者

(b)C_3-10环烷基，C_4-10环烯基，这两个基团任选被一个或多个选自卤素和C_1-6烷基的取代基取代，或者

(c)C_1-3烷基，该基团任选被氧间断和被芳基或-O-芳基取代；

R^8a-R^8c，R^10a-R^10c和R^14a-R^14g独立地代表

(a)H或者

(b)C_1-4烷基(该基团任选被一个或多个选自卤素和OH的取代基取代)，

或者R^14a和R^14b独立地代表C(O)O-C_1-6烷基(该基团的烷基部分任选被芳基和/或一个或多个卤原子取代)，

或者R^14c代表

(a)被C_3-7环烷基或芳基取代的C_1-4烷基，

(b)C_3-7环烷基，

(c)C(O)O-C_1-6烷基(该基团的烷基部分任选被芳基和/或一个或多个卤原子取代)，

(d)C(O)C_1-6烷基，

(e)C(O)N(H)-C_1-6烷基(该基团的烷基部分任选被芳基和/或一个或多个卤原子取代)，或

(f)S(O)₂-C_1-6烷基(该基团的烷基部分任选被芳基和/或一个或多个卤原子取代)，

或者R^14c和R^14d一起代表任选被O、S、N(H)或N(C_1-4烷基)间断和/或被一个或多个C_1-4烷基取代的C_3-6正亚烷基；

每个芳基独立地代表C_6-10碳环芳基，该基团可包含一个或两个环并且可被一个或多个选自以下的取代基取代：

(a)卤素，

(b)CN，

(c)C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基(这三个基团都任选被一个或多个选自卤素，OH，C_1-6烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C_1-6烷基，苯基(该基团任选被卤素取代)和Het⁷的取代基取代)，

(d)C_3-10环烷基，C_4-10环烯基(这两个基团都任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(该基团任选被卤素取代)和Het⁸的取代基取代)，

(e)OR^17a，

(f)S(O)_pR^17b，

(g)S(O)₂N(R^17c)(R^17d)，

(h)N(R^17e)S(O)₂R^17f，

(i)N(R^17g)(R^17h)，

(j)B⁵-C(O)-B⁶-R¹⁷ⁱ，

(k)苯基(该基团任选被卤素取代)，

(l)Het⁹，和

(m)Si(R^18a)(R^18b)(R^18c)；

R^17a-R¹⁷ⁱ在每次出现时独立地代表：

(a)H，

(b)C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基(这三个基团都任选被一个或多个选自卤素，OH，C_1-6烷氧基，苯基(该基团任选被卤素取代)和Het¹⁰的取代基取代)，

(c)C_3-10环烷基，C_4-10环烯基(这两个基团都任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(该基团任选被卤素取代)和Het¹¹的取代基取代)，

(d)苯基(该基团任选被卤素取代)，或

(e)Het¹²，

条件是当p为1或2时，R^17b不代表H；

Het¹-Het¹²独立地代表含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的4-至10-元杂环基，该杂环基可包含一个、两个或三个环并且可被一个或多个选自以下的取代基取代：

(a)卤素，

(b)CN，

(c)C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基(这三个基团都任选被一个或多个选自卤素，OH，C_1-6烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C_1-6烷基，苯基(该基团任选被卤素取代)和Het^a的取代基取代)，

(d)C_3-10环烷基，C_4-10环烯基(这两个基团都任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(该基团任选被卤素取代)和Het^b的取代基取代)，

(e)＝O，

(f)OR^19a，

(g)S(O)_qR^19b，

(h)S(O)₂N(R^19c)(R^19d)，

(i)N(R^19e)S(O)₂R^19f，

(j)N(R^19g)(R^19h)，

(k)B⁷-C(O)-B⁸-R¹⁹ⁱ，

(l)苯基(该基团任选被卤素取代)，

(m)Het^c，和

(n)Si(R^20a)(R^20b)(R^20c)；

R^19a-R¹⁹ⁱ在每次出现时，独立地代表：

(a)H，

(b)C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基(这三个基团都任选被一个或多个选自卤素，OH，C_1-6烷氧基，苯基(该基团任选被卤素取代)和Het^d的取代基取代)，

(c)C_3-10环烷基，C_4-10环烯基(这两个基团都任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(该基团任选被卤素取代)和Het^e的取代基取代)，

(d)苯基(该基团任选被卤素取代)，或

(e)Het^f，

条件是当q为1或2时，R^19b不能代表H；

Het^a-Het^f独立地代表含有1-4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-或6-元杂环基，所述杂环基可被一个或多个选自卤素、＝O和C_1-6烷基的取代基取代；

B¹-B⁸独立地代表直接键，O，S或NH；

n，p和q独立地代表0，1或2；

R^18a，R^18b，R^18c，R^20a，R^20b和R^20c独立地代表C_1-6烷基或苯基(后一基团任选被卤素或C_1-4烷基取代)；

除非另有说明

(i)烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、亚烷基和亚烯基基团，以及烷氧基基团的烷基部分，可以被一个或多个卤原子取代，和

(ii)环烷基和环烯基可包含一个或两个环，并且可另外与一个或两个苯基进行环稠合，

这些化合物以后简称为“本发明化合物”。

术语“可药用的衍生物”包括可药用的盐(例如酸加成盐)。

为避免疑义，上面所述的术语芳基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、亚烷基、亚烯基和烷氧基基团的定义，除另有说明外，对于这些术语在本文中的每一次使用都是适用的。

本文中使用的术语“卤素”，包括氟、氯、溴和碘。

杂环(Het，Het¹-Het¹²和Het^a-Het^f)基团的性质可以是全饱和的，部分饱和的、全芳香性的或部分芳香性的。可提及的杂环(Het，Het¹-Het¹²和Het^a-Het^f)基团的含义包括1-氮杂二环[2.2.2]辛基，苯并咪唑基，苯并[c]异唑烷基，苯并异唑基，苯并二烷基，苯并二氧庚环基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并吗啉基，2，1，3-苯并二唑基，苯并唑烷基，苯并唑基，苯并吡唑基，苯并[e]嘧啶，2，1，3-苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并三唑基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，噌啉基，2，3-二氢苯并咪唑基，2，3-二氢苯并[b]呋喃基，1，3-二氢苯并[c]呋喃基，1，3-二氢-2，1-苯并异唑基，2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶基，二烷基，呋喃基，六氢嘧啶基，乙内酰脲基，咪唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[2，3-b]噻唑基，吲哚基，异喹啉基，异唑烷基，异唑基，马来酰亚氨基，吗啉基，萘并[1，2-b]呋喃基，二唑基，1，2-或1，3-嗪烷基(oxazinanyl)，唑基，2，3-二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯并[2，3-b]吡啶基，吡咯并[5，1-b]吡啶基，吡咯并[2，3-c]吡啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，四氢噻吩砜基，3-二氢噻吩砜基，4，5，6，7-四氢苯并咪唑基，4，5，6，7-四氢苯并吡唑基，5，6，7，8-四氢苯并[e]嘧啶，四氢呋喃基，四氢吡喃基，3，4，5，6-四氢吡啶基，1，2，3，4-四氢嘧啶基，3，4，5，6-四氢嘧啶基，噻二唑基，噻唑烷基，噻唑基，噻吩基，噻吩并[5，1-c]吡啶基，二氢苯并噻喃基，三唑基，1，3，4-三唑并[2，3-b]嘧啶基，占吨基等。

可提及的Het的含义包括1-氮杂二环[2.2.2]辛基，苯并咪唑基，苯并[c]异唑烷基，苯并异唑基，苯并[b]呋喃基，苯并吡唑基，苯并[e]嘧啶，苯并噻唑基，苯并[b]噻吩基，苯并三唑基，2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基，1，3-二氢-2，1-苯并异唑基，2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶基，呋喃基，2-亚氨基六氢嘧啶基，咪唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，吲哚基，异喹啉基，异唑烷基，异唑基，1，2，4-二唑基，1，3，4-二唑基，1，2-嗪烷基(oxazinanyl)，2-亚氨基-1，3-嗪烷基，哌嗪基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，2-亚氨基吡咯烷基，3-吡咯啉基，吡咯并[2，3-b]吡啶基，吡咯并[5，1-b]吡啶基，吡咯并[2，3-c]吡啶基，吡咯基，喹啉基，4，5，6，7-四氢苯并咪唑基，4，5，6，7-四氢苯并吡唑基，5，6，7，8-四氢苯并[e]嘧啶，3，4，5，6-四氢吡啶基，3，4，5，6-四氢嘧啶基，2-亚氨基噻唑烷基，噻唑基，噻吩基和噻吩并[5，1-c]吡啶基。

可提及的Het¹的含义包括苯并间二氧杂环戊烯基，苯并[b]呋喃基，2，3-二氢苯并[b]呋喃基，吡啶基，嘧啶基和噻吩基。

可提及的Het³的含义包括苯并二烷基，苯并[b]二氧庚环基，2，1，3-苯并二唑基，2-氧代-苯并唑烷基，苯并吡唑基，2，1，3-苯并噻二唑基，苯并[b]噻吩基，2-氧代苯并吡喃基，2，3-二氢苯并[b]呋喃基，1-氧代-1，3-二氢苯并[c]呋喃基，呋喃基，咪唑基，咪唑并[2，3-b]三唑基，异喹啉基，异唑基，萘并[1，2-b]呋喃基，吡唑基，吡啶基，吡咯基，喹啉基，四氢噻吩砜基，3-二氢噻吩砜基，2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶基，噻唑基，噻吩基，1，3，4-三唑并[2，3-b]嘧啶基和占吨基。

可提及的Het⁹的含义包括1，3，4-二唑基，唑基和吡唑基。

可提及的Het⁹的含义包括异唑基，唑基和吡啶基。

如果合适，杂环(Het，Het¹-Het¹²和Het^a-Het^f)基团上的取代基可以位于环系的任何原子(包括杂原子)之上。杂环(Het，Het¹-Het¹²和Het^a-Het^f)基团的连接点可以经由环系中的任何原子，包括(如果合适的话)杂原子在内，或者可以经由作为环系一部分存在的任何稠合碳环上的原子。

为了避免疑义，环烷基和环烯基可以是单环或者在碳原子数允许的情形下可以是二环或三环(不过优选单环状环烷基与环烯基)。进一步地，当环烷基或环烯基与两个苯基稠合时，这两个苯基基团也可以彼此稠合(形成稠合的三环环系)。

式I化合物可能呈现互变异构现象。所有的互变异构体及其混合物均包括在本发明的范围之内。

式I化合物还可能包含一个或多个不对称碳原子，因此可以表现出旋光和/或非对映异构现象。非对映异构体可以使用常规技术如色谱法或分级结晶分离。各种立体异构体可以通过用常规技术(例如分级结晶或HPLC技术)分离本发明化合物的外消旋物或其它混合物得到。另一方面，所需要的旋光异构体也可以通过适当的旋光性起始原料在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下进行反应得到，或者通过例如用纯手性酸衍生转化，接着用常规方法(例如HPLC，硅胶层析)分离非对映异构体酯获得。所有的立体异构体均包括在本发明的范围之内。

缩写词列于本说明书的末尾。结构片段中各键上的波折线表示这些片段的键位置。

可以提及的式I化合物包括这些，其中：

(1)R^2a，R^2b，R^3a和R^3b独立地代表H，甲基或F；

(2)R⁴代表：

(a)H，

(b)卤素，

(c)C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基(这四个基团均任选被一个或多个选自卤素、OH、CN、C_1-4烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C_1-4烷基和OC(O)-C_1-4烷基的取代基取代)，或

(d)连同R⁵一起，R⁴代表C_2-3正亚烷基或O-(C_1-2正亚烷基)，这两个基团任选被卤素取代，并且其中后一个基团的O原子与基团R⁴所连接的碳原子键连；

(3)R⁵和R⁶独立地代表H或甲基，或者，连同R⁴一起，R⁵代表C_2-3正亚烷基或O-(C_1-2正亚烷基)，这两个基团任选被卤素取代，并且其中后一个基团的O原子与基团R⁴所连接的碳原子键连；

(4)R^11a代表H或一个或多个选自卤素、OH、CN、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基(后两个基团任选被一个或多个选自卤素、OH、C_1-4烷氧基、C(O)OR^12a和C(O)N(R^12b)R^12c的取代基取代)；

(5)R^11b和R^11c独立地代表H或一个或多个选自卤素，OH，CN，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基(后两个基团任选被一个或多个选自卤素、OH、C_1-4烷氧基、C(O)OR^12a和C(O)N(R^12b)R^12c的取代基取代)，＝O，＝NH，＝NOH和＝N-CN的取代基；

(6)R^12a-R^12c独立地代表H，C_1-6烷基或C_3-7环烷基(后两个基团任选被一个或多个卤原子取代)；

(7)R^14a-R^14g独立地代表

(a)H，或

(b)C_1-4烷基(该基团任选被一个或多个选自卤素和OH的取代基取代)，

或者R^14c代表

(a)被C_3-7环烷基或芳基取代的C_1-4烷基，

(b)C_3-7环烷基，

(c)C(O)O-C_1-6烷基(该基团的烷基部分任选被芳基和/或一个或多个卤原子取代)，

(d)C(O)C_1-6烷基，

(e)C(O)N(H)-C_1-6烷基(该基团的烷基部分任选被芳基和/或一个或多个卤原子取代)，或

(f)S(O)₂-C_1-6烷基(该基团的烷基部分任选被芳基和/或一个或多个卤原子取代)，

或者R^14c和R^14d一起代表任选被O、S、N(H)或N(C_1-4烷基)间断和/或被一个或多个C_1-4烷基取代的C_3-6正亚烷基。

G的优选含义包括：

(a)-C(O)N(R^8a)-C_0-3亚烷基-；

(b)-C(O)N(R^8a)-CH(C(O)R⁹)-C_0-3亚烷基-；

(c)-C(O)N(R^8a)-C_1-3亚烷基-Q¹-；

(d)-C(O)N(R^8b)-C_2-3亚烯基-；

当G代表-C(O)N(R^8a)-C_0-3亚烷基-Q¹-时，L的优选含义包括：

当G代表-C(O)N(R^8b)-C_2-3亚烯基-时，

L的优选含义包括：

优选的式I化合物包括这些，其中：

(1)A代表C(O)，S(O)₂，C(O)NH(在该基团中，NH部分与R¹连接)或C_1-4亚烷基；

(2)R¹代表

(a)C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基(这三个基团均任选被一个或多个选自卤素，CN，C_3-8环烷基(任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和芳基的取代基取代)，OR^7a，SR^7b，S(O)₂R^7b，S(O)₂N(H)R^7c，N(H)S(O)₂R^7f，N(R^7g)(R^7h)，OC(O)R⁷ⁱ，C(O)OR⁷ⁱ，N(H)C(O)R⁷ⁱ，C(O)N(H)⁷ⁱ，芳基和Het¹的取代基取代)，

(b)C_3-8环烷基或C_4-8环烯基，这两个基团均任选与一个或两个苯基稠合，并且任选被一个或多个选自卤素，＝O，C_1-6烷基，C_4-6环烷基(任选被一个或多个选自卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和苯基的取代基取代)，OR^7a，SR^7b，S(O)₂R^7b，S(O)₂N(H)R^7c，N(H)S(O)₂R^7f，N(R^7g)(R^7h)，OC(O)R⁷ⁱ，C(O)OR⁷ⁱ，N(H)C(O)R⁷ⁱ，C(O)N(H)R⁷ⁱ，芳基和Het²的取代基取代，

(c)芳基，或

(d)Het³；

(3)R^7a-R⁷ⁱ在每次出现时独立地代表：

(a)H，

(b)C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基(这三个基团都任选被一个或多个选自卤素、OH、C_1-6烷氧基、芳基和Het⁴的取代基取代)，

(c)C_4-6环烷基，C_4-6环烯基(这两个基团均任选被一个或多个选自卤素、＝O和C_1-4烷基的取代基取代)，

(d)芳基，或

(e)Het⁶，

条件是当n为1或2时，R^7b不能代表H；

(4)R^2a和R^2b均代表H，均代表甲基或者均代表F；

(5)R^3a和R^3b均代表H，均代表甲基或均代表F；

(6)R⁴代表H，卤素，C_1-4烷氧基或C_1-4烷基(后一基团任选被一个或多个选自卤素、OH和C(O)OH的取代基(例如一个或多个选自卤素和OH的取代基)取代)；

(7)R⁵和R⁶独立地代表H或F；

(8)基团G-L表示下列定义中的任一个：

(a)C(O)N(R^8a)-C_0-6亚烷基-R^a，

(b)C(O)N(R^8a)-CH(C(O)R⁹)-C_0-5亚烷基-R^a，

(c)C(O)N(R^8a)-C_0-3亚烷基-CH＝CH-C_0-2亚烷基-R^a，

(d)C(O)N(R^8a)-C_0-3亚烷基-CH≡CH-C_0-2亚烷基-R^a，

其中Q^1a代表O，NR^10a或[N(H)]_0-1C(O)-C_0-2亚烷基；

(9)R⁹代表包含一个或两个环并且含有一个硫或氧原子和/或1-3个氮原子作为杂原子的5-至10-元芳族杂环基，该杂环基任选被一个或多个选自卤素和C_1-4烷基的取代基取代；

(10)Het代表包含一个硫或氧原子和/或1-4个氮原子作为杂原子的5-或6-元单环状，或8-、9-或10-元二环状的杂环基；

(11)R^11a代表H或1-3个选自卤素，OH，CN，C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基(后两个基团任选被一个或多个选自OH、卤素、C(O)OR^12a和C(O)N(R^12b)R^12c的取代基(例如，一个或多个选自后三个基团的取代基)取代)；

(12)R^11b代表H或1-3个选自卤素、OH、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和＝O的取代基；

(13)R^11c代表H或1-3个选自卤素，OH，CN，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基(后两个基团任选被一个或多个选自卤素、OH和C_1-2烷氧基的取代基取代)，＝O，＝NH，＝NOH和＝N-CN的取代基；

(14)R^12a-R^12c独立地代表H，C_1-4烷基(任选被一个N(R^12e)R^12f基团取代)或C_3-6环烷基(例如，H，C_1-4烷基或C_3-6环烷基)；

(15)R^a代表

(16)R^b代表

(a)H

(17)R^c和R^d独立地代表

(d)R^d也可以代表H；

(18)Q³代表O，S(O)₂，S(O)₂NH，C(O)或-CH＝N-；

(19)Q⁴代表O或S；

(20)R¹⁵代表H，C_1-6烷基，C_3-6链烯基(后两个基团任选被氧原子间断)，C_3-6环烷基或C_1-2烷基(后面该基团被芳基取代)；

(21)R¹⁶代表C_1-6烷基，C_3-6链烯基，C_3-6环烷基或被芳基取代的C_1-2烷基；

(22)R^8a-R^8c代表H或甲基；

(23)R^10a-R^10c独立地代表H或C_1-3烷基(后一基团任选被OH或一个或多个卤原子取代)；

(24)R^14a代表C_1-2烷基，C(O)O-C_1-5烷基(该基团的烷基部分任选被苯基取代)，或H(例如H或C_1-2烷基)；

(25)R^14b-R^14g独立地代表H或C_1-2烷基(该基团任选被一个或多个卤原子取代，但优选是未取代的)，或者R^14c代表C_4-6环烷基或C(O)O-C_1-5烷基(后一基团的烷基部分任选被苯基取代)，或者R^14c和R^14d一起代表任选被O间断的C_4-5正亚烷基；

(26)每个芳基独立地代表苯基或萘基，这两个基团各自可被一个或多个选自以下的取代基取代：

(a)卤素，

(b)CN，

(c)C_1-8烷基，C_2-4链烯基，C_2-4炔基(这三个基团均任选被一个或多个选自卤素，OH，C_1-2烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C_1-2烷基和苯基的取代基取代)，

(d)任选被一个或多个选自卤素、＝O和C_1-4烷基取代的C_3-6环烷基，

(e)OR^17a，

(f)SR^17b，S(O)₂R^17b，

(g)S(O)₂N(H)R^17c，

(h)N(H)S(O)₂R^17f，

(i)N(H)R^17g，

(j)C(O)R¹⁷ⁱ，C(O)OR¹⁷ⁱ，OC(O)R¹⁷ⁱ，C(O)N(H)R¹⁷ⁱ，N(H)C(O)R¹⁷ⁱ，N(H)C(O)OR¹⁷ⁱ，

(k)苯基(该基团任选被一个或多个卤原子取代)，

(l)Het⁹，和

(m)Si(CH₃)₃；

(27)R^17a-R¹⁷ⁱ在每次出现时独立地代表：

(a)H，

(b)任选被一个或多个选自卤素，OH，C_1-2烷氧基，苯基(该基团任选被一个或多个卤原子取代)和Het¹⁰的取代基(例如一个或多个选自卤素、OH、C_1-2烷氧基和苯基(该基团任选被一个或多个卤原子取代)的取代基)取代的C_1-8烷基，

(c)任选被一个或多个选自卤素、＝O和C_1-4烷基的取代基取代的C_3-6环烷基，

(d)任选被一个或多个卤原子取代的苯基，或

(e)Het¹²，

条件是R^17b不代表H；

(28)Het¹-Het¹²独立地代表含有1-4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-至13-元杂环基，该杂环基可包含一个、两个或三个环并且可被一个或多个选自以下的取代基取代：

(a)卤素，

(b)CN，

(c)C_1-8烷基，C_2-4链烯基，C_2-4炔基(这三个基团均任选被一个或多个选自卤素，OH和C_1-2烷氧基的取代基取代)，

(d)任选被一个或多个选自卤素、＝O和C_1-4烷基的取代基取代的C_3-6环烷基，

(e)＝O，

(f)OR^19a，

(g)S(O)₂R^19b，

(h)S(O)₂N(H)R^19c，

(i)N(H)S(O)₂R^19f，

(j)N(H)R^19g，

(k)C(O)R¹⁹ⁱ，C(O)OR¹⁹ⁱ，C(O)N(H)R¹⁹ⁱ，N(H)C(O)R¹⁹ⁱ，N(H)C(O)OR¹⁹ⁱ，

(l)苯基(该基团任选被卤素取代)，和

(m)Het^c；

(29)R^19a-R¹⁹ⁱ在每次出现时，独立地代表：

(a)H，

(b)任选被一个或多个选自卤素，OH，C_1-2烷氧基和苯基的取代基取代的C_1-6烷基，

(c)任选被一个或多个选自卤素、＝O和C_1-4烷基的取代基取代的C_3-6环烷基，

(d)任选被卤素取代的苯基，或

(e)Het^f，

条件是R^19b不能代表H；

(30)Het^a-Het^f独立地代表含有一个氧或硫原子和/或1-3个氮原子作为杂原子的5-或6-元杂环基，这些杂环基可被一个或多个选自卤素和C_1-4烷基的取代基取代。

同样也优选这些式I化合物，其中R⁵和R⁶均为相同的定义(即其中R⁵和R⁶均代表H，均代表F或均代表甲基、CH₂F、CHF₂或CF₃的化合物)。

当A代表C(O)或C(O)NH时(后一基团中的NH部分与R¹连接)，优选的式I化合物也包括这些化合物，其中R¹代表：

(a)C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，这三个基团

(i)被一个选自C_3-8环烷基(任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和芳基的取代基取代)和Het¹的取代基取代，和

(ii)任选被一个或多个另外选自卤素、CN、C_4-6环烷基(任选被一个或多个选自卤素和C_1-4烷基的取代基取代)，OR^7a，SR^7b，S(O)₂R^7b，S(O)₂N(H)R^7c，N(H)S(O)₂R^7f，N(R^7g)(R^7h)，OC(O)R⁷ⁱ，C(O)OR⁷ⁱ，N(H)C(O)R⁷ⁱ，C(O)N(H)R⁷ⁱ，芳基和Het¹的取代基取代；

(b)C_3-8环烷基或C_4-8环烯基，这两个基团

(i)与一个或两个苯基稠合，并且任选被一个或多个选自卤素，C_1-4烷基和C(O)OR⁷ⁱ的取代基取代，或

(ii)被芳基取代，并且任选进一步被一个或多个选自卤素和C_1-4烷基的取代基取代；

(c)芳基，或

(d)Het³；

其中R^7a-R^7c，R^7f-R⁷ⁱ，芳基和Het¹如上文或下文中定义。

当A代表S(O)₂时，优选的式I化合物也包括这些化合物，其中R¹代表：

(a)C_1-3烷基或C_2-3链烯基，这两个基团被芳基取代，并且任选进一步被一个或多个卤原子取代；

(b)任选被一个或多个选自卤素、OR^7a和S(O)₂R^7b的取代基取代的C_1-6烷基；

(c)任选被一个或多个选自卤素和C_1-4烷基的取代基取代的C_3-6单环环烷基；

(d)任选被一个或多个选自卤素、＝O和C_1-6烷基的取代基取代的C_6-8二环环烷基；

(c)芳基；或

(d)Het³，

其中R^7a和R^7b如上文或下文中定义。

当A代表C_1-6亚烷基时，优选的式I化合物也包括这些化合物，其中R¹代表：

(a)C_1-6烷基或C_2-6链烯基，这两个基团任选被一个或多个选自卤素和OH的取代基取代；

(b)C_3-8环烷基或C_4-8(例如C_4-6)环烯基，这两个基团任选被1-4个选自卤素、＝O、OH、C_1-4烷基、O-C_1-4烷基(后两个基团任选被一个或多个卤(例如F)原子取代)和芳基的取代基取代，或者，特别是，

(c)芳基(例如萘基，或者特别是苯基)，或

(d)Het³，

(例如，上面(b)-(d)中所列出的基团中的任何一个)。

更优选的式I化合物包括这些，其中基团G-L为上面(8)(a)，(c)，(d)，(e)，(g)，(h)，(i)，(k)，(l)，(m)，(o)和(p)中给出的任何优选定义。

更优选的式I化合物尤其包括这些化合物，其中：

(1)A代表C(O)，S(O)₂，C(O)NH(在该基团中，NH部分与R¹连接)或C_1-3亚烷基；

(2)R¹代表

(a)C_1-5烷基，C_2-4链烯基(这两个基团均任选被一个或多个选自卤素，C_6-8二环环烷基，C_3-6单环环烷基(后两个基团任选被一个或多个选自卤素、＝O、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和苯基的取代基取代(其中最后的苯基任选被一个或多个选自卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代))，OR^7a，SR^7b，S(O)₂R^7b，C(O)R⁷ⁱ，OC(O)R⁷ⁱ，C(O)OR⁷ⁱ，芳基和Het¹的取代基取代)，

(b)C_3-6环烷基或C_4-6环烯基，这两个基团均任选与一个或两个苯基稠合，并且任选被一个或多个选自卤素，＝O，C_1-4烷基，OR^7a，C(O)OR⁷ⁱ和苯基的取代基取代(其中所述取代基中的后一基团任选被一个或多个选自卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代)，

(c)芳基，或

(d)Het³；

(3)R^7a-R⁷ⁱ在每次出现时独立地代表：

(a)H，

(b)C_1-6烷基，C_2-4链烯基(这两个基团都任选被一个或多个选自卤素、OH、C_1-4烷氧基和苯基的取代基取代)，

(c)C_4-6环烷基(该基团任选被一个或多个选自卤素和C_1-2烷基的取代基取代)，或者

(d)苯基(该基团任选被一个或多个选自卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代)

条件是R^7b不能代表H；

(4)R^2a和R^2b均代表H；

(5)R^3a和R^3b均代表H；

(6)R⁴代表H，卤素(如Cl)或C_1-3烷基；

(7)R⁵和R⁶均代表H或均代表F；

(8)基团G-L表示下列定义中的任一个：

(i)C(O)N(H)-C_0-5亚烷基-R^a，

(ii)C(O)N(H)-C_0-3亚烷基-CH＝CH-R^a2，

(iii)C(O)N(H)-C_1-3亚烷基-CH≡CH-CH₂-R^a3-

其中Q^1a如上所定义；

(9)Het代表包含一个硫或氧原子和/或1-3个氮原子作为杂原子的5-或6-元单环状，8-元二环状，或者9-或10-元环稠合二环状的杂环基，所述杂环基：

(i)当为5-或6-元环时，它是全芳香性的，完全饱和的或单不饱和的，

(ii)当为8-元环时，它是全芳香性的，或者优选是完全饱和的，或者

(iii)当为9-或10-元时，它是全芳香性的或部分芳香性的；

(10)R^11a代表H或1-3个选自卤素，OH，CN，C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的取代基(其中的后两个基团任选被一个或多个选自OH、卤素、C(O)OR^12a和C(O)N(R^12b)R^12c的取代基(例如，一个或多个选自后三个基团的取代基)取代)；

(11)R^11b代表1或2个选自卤素和C_1-3烷基的取代基，或者优选R^11b代表H；

(12)R^11c代表H或1-3个选自卤素，OH，CN，C_1-3烷基(该基团任选被一个或多个选自卤素和OH的取代基取代)，＝O，＝NH和＝N-CN的取代基；

(13)R^12a-R^12c独立地代表H，C_1-3烷基(任选被一个N(R^12e)R^12f基团取代)或C_3-5环烷基(例如，H，C_1-3烷基或C_3-5环烷基)；

(14)R^12e和R^12f独立地代表H或C_1-2烷基；

(15)R^a1，R^a2和R^a3代表如上定义的R^a，但优选独立地代表

其中Q³¹代表O，C(O)或-CH＝N-且a代表0或者优选地代表1；

(16)R^b代表

(a)H

(17)R^c代表

(18)R^d代表

(19)R^13a代表H，CN，NH₂或OR¹⁵；

(20)R^13b代表H，NH₂，OR¹⁵或C(O)OR¹⁶；

(21)R^13c代表H或OH；

(22)R¹⁵代表H或C_1-5烷基；

(23)R¹⁶代表被芳基取代的C_1-2烷基；

(24)R^10a代表H或C_1-2烷基(后一基团任选被OH取代)；

(25)R^14a代表H，甲基，C(O)O-C_3-4烷基或C(O)OCH₂-苯基(例如甲基或优选为H)；

(26)R^14b-R^14d和R^14f-R^14g独立地代表甲基或者(优选)H，

或者R^14c代表

被1-3个卤素(例如F)原子取代的C_1-2烷基，

C_4-5环烷基(例如环戊基)，

C(O)O-C_3-4烷基，或

C(O)OCH₂-苯基(例如后三个基团之一)，

或者R^14c和R^14d一起代表C₄正亚烷基；

(27)R^14e代表H，或者优选代表甲基；

(28)每个芳基独立地代表苯基或萘基，这两个基团各自可被一个或多个选自以下的取代基取代：

(a)F，Cl，Br，

(b)CN，

(c)C_1-6烷基，C_2-3链烯基(这两个基团均任选被一个或多个选自F，Cl，C(O)OH，C(O)O-CH₃和苯基的取代基取代)，

(d)C_3-5环烷基，

(e)OR^17a，

(f)S-C_1-2烷基，S(O)₂-C_1-2烷基(这两个基团的烷基部分均任选被一个或多个F原子取代)，

(g)S(O)₂NH₂，S(O)₂N(H)CH₃，

(h)N(H)S(O)₂-C_1-2烷基(该基团的烷基部分任选被一个或多个F原子取代)，

(i)NH₂，N(H)C_1-2烷基，

(j)CHO，C(O)-C_1-4烷基(该基团的烷基部分任选被一个或多个F或Cl原子取代)，C(O)OH，C(O)O-C_1-4烷基，C(O)NH₂，C(O)N(H)-C_1-4烷基，N(H)C(O)-C_1-4烷基，N(H)C(O)O-C_1-4烷基，

(k)苯基(该基团任选被1-4个选自F，Cl和Br的取代基取代)，

(l)Het⁹，和

(m)Si(CH₃)₃；

(29)R^17a代表：

(a)H，

(b)任选被苯基或一个或多个选自F和Cl的取代基取代的C_1-5烷基，

(c)C_3-5环烷基，或者

(d)任选被1-4个选自F，Cl和Br的取代基取代的苯基；

(30)Het¹代表含有1-3个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-至10-元杂环基，该杂环基可包含一个或两个环并且可被1-3个选自F，Cl，Br，C_1-4烷基，＝O和OH的取代基取代；

(31)Het³代表含有1-4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-至13-元杂环基，该杂环基可包含一个、两个或三个环并且可被1-4个选自以下的取代基取代：

(a)F，Cl，Br，

(b)C_1-4烷基(该基团任选被一个或多个选自F，Cl和OH的取代基取代)，

(c)C_3-5环烷基，

(d)＝O，

(e)OH，O-C_1-2烷基(后一基团任选被一个或多个选自F和Cl的取代基取代)，

(g)S(O)₂-C_1-2烷基(该基团任选被一个或多个F原子取代)，

(h)S(O)₂NH₂，S(O)₂N(H)-C_1-2烷基，

(i)N(H)S(O)₂-C_1-2烷基，

(j)NH₂，N(H)-C_1-2烷基，

(k)C(O)-C_1-4烷基，C(O)OH，C(O)O-C_1-4烷基，C(O)NH₂，C(O)N(H)-C_1-4烷基，N(H)C(O)-C_1-4烷基，N(H)C(O)O-C_1-4烷基，

(l)苯基(该基团任选被1-4个选自F，Cl和Br的取代基取代)，和

(m)Het^c；

(32)Het⁹代表含有一个硫或氧原子和/或1-3个氮原子作为杂原子的5-或6-元单环杂环基，这些杂环基可包含一个、两个或三个环并且可被一个或多个选自F，Cl，Br，C_1-4烷基，＝O和OH的取代基取代；

(33)Het^c代表含有一个氧原子和/或一个或两个氮原子作为杂原子的5-或6-元杂环基，这些杂环基可被一个或多个选自F，Cl，Br和甲基的取代基取代。

更优选的R^a1的定义包括：

其中R^13a如上所定义，但优选代表OH，CN或NH₂，并且Q³¹和R^14e如上定义。

更优选的R^a2和R^a3的定义包括-N(H)R^14c，其中R^14c代表C_1-2烷基，或者优选代表H。

更优选的式I化合物还包括这些化合物，其中基团G-L为下述定义中的任何一种：

其中aa代表0，1或2(例如2或者，尤其是，1)；

R^b如前面定义，但尤其代表四唑-1-基，H，

(例如，后三个基团之一)，

其中R^13b如前面定义，但尤其代表NH₂或优选H；

R^14c如前面定义，但尤其代表C_1-2烷基，其任选被1-3个F原子(例如CH₂CF₃)，H，环戊基或C(O)O-C_3-4烷基(例如后三个基团之一)取代；

R^11a如前面定义，但

(i)当R^b代表H时，R^11a尤其代表1-3个选自F，Cl，OH，甲基(该基团任选被OH或者尤其是被C(O)N(R^12b)R^12c取代)和甲氧基(该基团被C(O)N(H)R^12b取代)的取代基，

(ii)当R^b代表-C(＝NR^13b)NH₂时，R^11a尤其代表一个或两个选自F和OH的取代基，或者，优选的是，R^11a代表H，

(iii)当R^b代表-(CH₂)_0-3-N(H)R^14c时，R^11a尤其代表H或一个或两个选自F，Cl，OH，甲基，甲氧基和CF₃的取代基(例如，H或一个或两个选自Cl，OH和甲基的取代基或者，优选地，代表单个Cl取代基)。

其中R^c代表-C(＝NR^13b)NH₂或者，尤其是，-N(H)R^14c，这些基团优选连接在4位上(相对于CH₂基团的连接位置)；

R^13b和R^14c如前面所定义，但优选代表H。

其中Z¹代表-CH₂C≡C-，-CH＝CH-，C(O)CH₂或者，优选代表C(O)或-(CH₂)_ab-；

当Z¹代表-CH₂C≡C-，-CH＝CH-时，Het代表包含一个或者尤其是两个氮原子的5-元芳族杂环基；

当Z¹代表C(O)CH₂时，Het代表包含一个或者尤其是两个氮原子的6-元完全饱和的杂环基；

当Z¹代表C(O)时，Het代表包含两个氮原子或者尤其是一个氮原子的6-元芳族杂环基；

当Z¹代表-(CH₂)_ab-时，Het代表包含作为杂原子的(a)硫原子，或(b)氮原子以及任选的一个或两个另外选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元单环状或9-或10-元环稠合的二环状杂环基，所述杂环基：

(i)当是5-或6-元时，它是全芳香性的或完全饱和的，

(ii)当是9-或10-元时，它是全芳香性的或完全饱和的；

ab代表0-3，但优选代表1或2或者当Het是5-元时，也优选代表3；

R^d代表H，-C(＝NR^13b)NH₂或-N(H)R^14c，但当Het是5元或10元时，R^d尤其代表-N(H)R^14c；

R^11c如上面定义，但优选代表H，或者

(I)当Het是6-元并且为芳香性时(例如吡啶基)，代表一个或两个选自F，Cl，甲基和CH₂OH的取代基，

(II)当Het是6-元并且完全饱和时，代表甲基或＝NH取代基；

R^13b如前面定义，但优选代表H；

R^14c如前面定义，但优选代表H，或者当Het是6-元时，代表甲基。

其中Q^1a代表O或NR^10a；

R^10a代表H，甲基或-CH₂CH₂OH；

Het代表包含两个氮原子或者优选的是一个氮原子的6-元或10-元芳族杂环基；

R^d代表H或-N(H)R^14c；

R^14c如前面定义，但优选代表H；

R^11c如前面定义，但优选代表H或者当Het包含两个氮原子时，代表Cl。

(5)

其中Q^2a代表N或CH；

ac代表0或1，但当Q^2a代表CH时，优选代表1；

Het代表包含两个氮原子或者，优选地，一个氮原子的6-元芳族杂环基(例如吡啶基，如吡啶-4-基)；

R^d和R^11c如前面定义，但优选代表H；

其中Z²和Z³独立地代表H或F，但优选的是Z²和Z³均代表H或均代表F；

Z⁴代表-(CH₂)₂C(O)-或者，优选的是，-CH₂C(O)-，-CH₂O-，-CH₂-C(H)＝N-或-C(H)＝N-；

R^13a和R^14a如前面定义，但优选代表H。

特别优选的本发明化合物是式Ia的化合物：

其中X¹代表CH或N；

当X¹代表CH时

(a)R^x的定义与上面的R^b相同，和

(b)R^y的定义与上面的R^11a相同；

当X¹代表N时

(a)R^x的定义与上面的R^d相同，和

(b)R^y的定义与上面的R^11c相同；

r代表1-3；并且

R¹，R^2a，R^2b，R^3a，R^3b，R⁴，R⁵，R⁶，R^11a，R^11c，R^b，R^d和A如上面所定义，

这些化合物以后也称为“本发明的化合物”。

优选的式Ia化合物包括这些，其中：

当X¹代表CH时，R^x代表四唑-1-基，H，(CH₂)_1-2N(H)R^14c(例如CH₂N(H)R^14c)或

(例如，后三个基团中的任何一个)；

当X¹代表N时，R^x代表H或-N(H)R^14c；

当X¹代表CH时，R^y代表H或1-3个选自卤素，C_1-2烷基，C_1-2烷氧基(后两个基团任选被一个或多个F原子取代)，OH，CH₂OH和OCH₂C(O)N(H)R^12b的取代基(例如H或1-3个卤原子)；

当X¹代表N时，R^y代表H或1-3个选自卤素和C_1-2烷基的取代基；

R^12b代表H或者优选代表任选被N(CH₃)₂取代的C_1-3烷基(例如乙基或(CH₂)_2-3N(CH₃)₂，特别是(CH₂)₃N(CH₃)₂)；

r代表2或者特别是1。

特别优选的式Ia化合物包括这些，其中：

A代表C(O)，S(O)₂，C(O)NH(后一个基团中的NH部分与R¹连接)或C_1-2亚烷基(后一个基团任选被一个或多个F原子取代，但优选未取代)；

R¹代表

(a)苯基取代的C_1-3烷基(所述苯基任选被一个或多个选自卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代(其中后两基团任选被一个或多个F原子取代))，

(b)苯基或萘基(这两个基团任选被一个或多个选自CN、卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代(其中的后两个基团任选被一个或多个F原子取代)(例如被一个或多个选自卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代(其中的后两个基团任选被一个或多个F原子取代))，

(c)包含氧或硫原子和/或1-3个氮原子作为杂原子的5-或6-元单环(优选芳香性)杂环基，该杂环基任选被1-4个选自F，Cl，Br，＝O，OH，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基和Het^c的取代基(例如1-4个选自F，Cl，Br和C_1-4烷基的取代基)取代，或者

(d)包含1-3个选自氧、氮和/或硫的杂原子(例如两个氧原子)的9-或10-元二环(优选部分芳香性)杂环基，该杂环基任选被1-4个选自F，Cl，Br，C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代

(例如，R¹代表上面(a)-(c)中定义的基团)；

Het^c代表包含氧或硫原子和/或两个氮原子作为杂原子的5-或6-元单环芳族杂环基，该杂环基任选被1-4个选自F，Cl，Br，C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代；

R^2a，R^2b，R^3a，R^3b均为H；

R⁴代表H，甲基或卤素(例如Cl)；

R⁵和R⁶均代表H；

当X¹代表CH且R^x代表H时，则R^y代表1-3个选自OH、甲基、CH₂OH、OCH₂C(O)N(H)R^12b和卤素的取代基(特别是1-3个卤原子(例如1-3个Cl原子，譬如连接在相对于(CH₂)_r基团连接位置的2-和5-位上的两个Cl原子))；

当X¹代表CH且R^x代表(CH₂)_1-2N(H)R^14c时，则R^y代表H，或者优选代表一个或两个选自卤素、C_1-2烷基和C_1-2烷氧基的取代基(其中后两个基团任选被一个或多个F原子取代)(特别是R^y代表一个或两个卤原子(例如一个或两个Cl原子，譬如连接在相对于(CH₂)_r基团连接位置的3-位上的Cl原子)；

当X¹代表CH且R^x代表四唑-1-基时，则R^y代表一个或两个卤素(例如Cl原子)，或者优选代表H；

当X¹代表CH且R^x代表：

时，则R^y代表一个或两个F原子，或者优选代表H；

当X¹代表CH时，基团：

如果存在，则连接在相对于(CH₂)_r基团连接位置的3-或(优选)4-位上；

当X¹代表CH时，基团(CH₂)_1-2N(H)R^14c如果存在，则连接在相对于(CH₂)_r基团连接位置的5-或(优选)6-位上；

当X¹代表CH时，基团四唑-1-基如果存在，则连接在相对于(CH₂)_r基团连接位置的5-或(优选)6-位上；

R^13b代表OH，OCH₃或者优选代表C(O)OCH₂-苯基或者H(例如OH，C(O)OCH₂-苯基或H)；

当X¹代表N且R^x代表H时，R^y代表H或者优选代表一个或两个选自卤素(例如F)和甲基的取代基；

当X¹代表N且R^x代表-N(H)R^14c时，R^y代表H或一个或两个甲基(例如H或甲基)；

R^14c代表CH₂CF₃，H，环戊基或C(O)O-C₄烷基(例如后三个基团之一，譬如C(O)O-C₄烷基(如C(O)O-叔丁基)或者优选代表H)。

更优选的式Ia化合物还包括这些化合物，其中：

A代表C(O)，C(O)NH(后一个基团中的NH部分与R¹连接)，或者，特别是S(O)₂或C_1-2亚烷基(后一个基团任选被两个F原子偕二取代，但优选未取代的)；，

R¹代表

(a)苯基取代的C_1-2烷基(所述苯基任选被一个或多个选自F，Cl和Br的取代基取代)，

(b)苯基(该基团任选被一个或多个选自F、Cl、Br、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基的取代基取代(其中的后两个基团任选被一个或多个F原子取代，但优选是未取代的)，

(c)萘基(例如1-萘基)，

(d)吡啶基(例如吡啶-2-基或吡啶-3-基)，其任选被一个或两个选自F，Cl，OH，C_1-4烷基(例如甲基)或者特别是C_1-4烷氧基(例如叔丁氧基或甲氧基)的取代基取代，

(e)吡啶酮基(例如2-吡啶酮-3-基)，其任选被一个或两个选自F，Cl和C_1-4烷基(例如甲基)的取代基取代)；

(f)包含氧或硫原子和/或一个或两个氮原子作为杂原子的5-元芳族杂环基，该杂环基任选被1-4个(例如1-3个)选自F，Cl，C_1-4烷基(例如甲基)，C_1-4烷氧基(例如甲氧基)和吡啶基(例如吡啶-2-基)的取代基取代，或者

(f)喹啉基，苯并吗啉基，苯并二烷基，苯并[c]-1，2，5-二唑基，2，3-二氢苯并呋喃基或者，特别是，苯并间二氧杂环戊烯基，所有这些基团均任选被一个或多个(例如1-3个)选自F，Cl，C_1-2烷基和C_1-2烷氧基的取代基取代

(例如，R¹代表上面(a)-(c)中定义的基团)；

R⁴代表甲基；

X¹代表CH或N(例如CH)；

R^x代表(例如当X¹代表CH时)

该基团连接在相对于(CH₂)_r基团连接位置的4-位上，或者R^x也可以代表四唑-1-基或者，特别是，CH₂N(H)R^14c(后两个基团例如连接在相对于(CH₂)_r基团连接位置的6-位上)；

另一方面，当X¹代表CH时，R^x也可以代表H，并且R^y代表1-3个选自OH、甲基、CH₂OH、OCH₂C(O)N(H)R^12b和卤素的取代基；

R^13b代表C(O)OCH₂-苯基或者，优选的是，H；

R^14c代表C(O)O-叔丁基或者，特别是，H，乙基，CH₂CF₃或环戊基(例如H或环戊基)。

在更优选的式Ia化合物的一个实施方案中，R^x代表：

其连接在相对于(CH₂)_r基团连接位置的4-位上。

其它优选的式Ia化合物包括这些化合物，其中：

A代表CH₂，(CH₂)₂或CF₂CH₂(其中后一个基团中的CF₂单元与R¹连接)；

R¹代表

(a)任选被一个或两个选自卤素(例如F或Cl)、甲基、CF₃和甲氧基的取代基取代的苯基，

(b)任选被1-3个选自Cl和甲基的取代基取代的吡唑基(例如吡唑-4-基)，

(c)任选被Cl或吡啶基(例如吡啶-2-基)取代的噻吩基(例如噻吩-2-基)，

(d)任选被OH或甲氧基取代的吡啶基(例如吡啶-2-基或吡啶-3-基)，

(e)吡啶酮基(例如2-吡啶酮-3-基)，或者

任选被卤素(例如Cl)取代的苯并间二氧杂环戊烯基(例如5-苯并间二氧杂环戊烯基)；

基团

代表

R^o代表H，F，Cl，OH，甲基或者，特别是，四唑-1-基，OCH₂C(O)N(H)R^12b或CH₂N(H)R^14c；

R^m代表H，甲基，CF₃，甲氧基，F或者，特别是，Cl(例如：

(a)当R^o代表H或Cl，则R^m代表Cl；

(b)当R^o代表OH或甲基，则R^m代表F或者，特别是，Cl；和

(c)当R^o代表四唑-1-基，OCH₂C(O)N(H)R^12b或CH₂N(H)R^14c时，则R^m代表H，甲基，CF₃，甲氧基，F或者，最优选的是，Cl)；

R^ya代表H或者，特别是，甲基。

特别优选的本发明化合物还有式Ib和Ic的化合物：

其中s代表2-4；

t代表1-3；

u和v独立地代表0-2，u和v的总和是1或2；并且

R¹，R^2a，R^2b，R^3a，R^3b，R⁴，R⁵，R⁶，R^13b，R^13b，R^14a，R^14b和A定义如上，

这些化合物以下也称为“本发明化合物”。

优选的式Ib化合物包括这些，其中：

s代表3或者，特别是，2；

R^13a和R^14a均代表H。

优选的式Ic化合物包括这些，其中：

t代表2或者，特别是，1；

u和v均代表1；

R^13b和R^14b均代表H。

为避免疑义，上面给出的式Ia化合物的优选定义在适当情况下也是式I、Ib和Ic化合物中等同基团的优选定义。另外，在适当情况下，在本文中提及式I化合物时也包括对式Ia、式Ib和/或式Ic化合物的提及。

优选的本发明化合物包括下文所公开的实施例化合物。

制备

式I化合物(包括式Ia，Ib和Ic的化合物)可以按照本领域技术人员公知的方法制备，例如下文中介绍的方法。

本发明的再一方面提供制备式I化合物的方法，所述方法包括：

(a)对于其中基团G代表以下基团的式I化合物：

(i)C(O)N(R^8a)-[CH(C(O)R⁹)]_0-1-C_0-3亚烷基-(Q¹)_a-，

(ii)C(O)N(R^8b)-C_2-3亚烯基-(Q¹)_a-，

(iii)C(O)N(R^8b)-C_2-3亚炔基-(Q¹)_a-，

其中Q^2a代表N或NHCH，

使式II化合物

其中R¹，R^2a，R^2b，R^3a，R^3b，R⁴，R⁵，R⁶和A如上定义，

与式III化合物反应，

                 H-G^a-L          III其中L如上定义且G^a代表：

(i)-N(R^8a)-[CH(C(O)R⁹)]_0-1-C_0-3亚烷基-(Q¹)_a-，

(ii)-N(R^8b)-C_2-3亚烯基-(Q¹)_a-，

(iii)-N(R^8b)-C_2-3亚炔基-(Q¹)_a-，

其中Q^2a代表N或NHCH，并且R^8a，R^8b，R^8c，R⁹，Q¹，Q^2b和a如上定义，

例如在偶合剂(例如在DMF中的草酰氯、EDC、DCC、HBTU、HATU、PyBOP或TBTU)，适当的碱(例如吡啶、DMAP、TEA、2，4，6-三甲基吡啶或DIPEA)以及合适的有机溶剂(例如二氯甲烷、乙腈、EtOAc或DMF)的存在下进行；

(b)对于其中G代表：

且L代表L^a(该基团代表上面所定义的L，只是它不代表C₀亚烷基-R^a)的式I化合物，使式IV化合物进行环化反应，

其中R¹，R^2a，R^2b，R^3a，R^3b，R⁴，R⁵，R⁶，L^a和A如上定义，

例如在高温(例如60℃-回流)下在适当溶剂(例如吡啶、甲苯、1，4-二烷或THF)存在下，并且任选存在适当催化剂(例如(n-Bu)₄NF，其特别适合在反应溶剂为THF时使用)的情形下进行；

(c)对于其中R^a，R^b，R^c或R^d代表-C(＝NH)NH₂，-C(＝NHNH₂)NH₂或-C(＝NOH)NH₂的式I化合物，使式V化合物，

其中L^b代表上面所定义的L，只是R^a，R^b，R^c或R^d(必要时)被氰基或-C(＝NH)O-C_1-4烷基置换，并且R¹，R^2a，R^2b，R^3a，R^3b，R⁴，R⁵，R⁶，G和A如上定义，

与合适的氨源，肼或羟胺(例如氨气，乙酸铵，肼，肼的一盐酸盐、羟胺或盐酸羟胺)在本领域技术人员已知的条件下(例如TetrahedronLett.40，7067(1999)中描述的条件)反应，该反应例如是在室温(例如15-25℃)至高温(例如60℃至回流)下在适当溶剂(例如乙醇)存在下进行；

(d)对于其中R^13a，R^13b或R^13c代表H的式I化合物，将其中R^13a，R^13b或R^13c(如合适的话)代表C(O)O-CH₂芳基(例如C(O)O-苄基)的相应式I化合物脱保护，例如在本领域技术人员已知的条件下进行(例如在适当催化剂(如Pt/C或者，特别是，Pd/C)、合适的溶剂(例如醇如乙醇或者，特别是，甲醇)和任选的酸(例如HCl)存在下进行氢化)，；

(e)对于其中R^14c代表H的式I化合物，将其中R^14c代表C(O)O-C_1-6烷基(例如C(O)O-叔丁基)的相应式I化合物脱保护，例如在本领域技术人员已知的条件下进行(如酸水解或碱水解，例如对于其中R^14c代表C(O)O-叔丁基的化合物的脱保护，可以在适当溶剂(例如醇类，譬如乙醇或者，特别是，甲醇)存在下与HCl反应来进行，或者在室温(例如0-4℃)下，任选在适当溶剂如DCM的存在下与三氟乙酸进行反应来进行)；

(f)使式VI化合物，

其中R^2a，R^2b，R^3a，R^3b，R⁴，R⁵，R⁶，G和A如上定义，与式VII化合物反应，

                    R¹-A-Lg²         VII其中Lg²代表适当离去基团(例如卤素，三氟甲磺酸酯或OH)并且R¹和A如上定义，例如在本领域技术人员已知的条件下进行(譬如，于亚室温(例如0℃)下在适当碱(例如K₂CO₃或吡啶)以及合适的溶剂(例如DCM)存在下进行)；

(g)对于其中A代表C(O)NH的式I化合物，使上述式VI化合物与式VIII的化合物反应，

                 R¹-N＝C＝O     VIII其中R¹如上定义，该反应例如在本领域技术人员已知的条件下进行(譬如在室温(例如15-25℃)下在适当溶剂(例如DCM)存在下进行)；

(h)对于其中A代表C_1-6亚烷基的式I化合物，使上述式VI化合物与式IX化合物，

           R¹-C_0-5亚烷基-CHO    IX其中R¹如上定义，

在例如本领域已知的条件下反应(例如在适当溶剂(如乙醇)的存在下回流进行)，然后在还原剂(例如NaBH₃CN)的存在下，在本领域技术人员已知的条件下进行还原(例如在适当溶剂(如乙醇)的存在下于室温(如15-25℃)进行)；或者

(i)对于其中R^a，R^b，R^c或R^d代表-C(＝NCN)NH₂的式I化合物，使其中R^a，R^b，R^c或R^d分别代表-C(＝NH)NH₂的相应式I化合物与溴化氰反应，例如在本领域技术人员已知的条件下进行(例如在适当碱(如碱金属醇盐如乙醇钠)和合适的溶剂(如低级烷醇如乙醇)存在下进行)。

式II化合物可以通过水解式X化合物制得，

其中R¹，R^2a，R^2b，R^3a，R^3b，R⁴，R⁵，R⁶和A如上定义，这种水解例如在本领域技术人员已知的条件下进行(例如在碱金属氢氧化物(例如NaOH或者，特别是，LiOH)和合适的溶剂(例如水、THF或其混合物)的存在下进行碱性水解)。

式IV化合物的制备包括在例如本领域技术人员已知的条件下(例如WO 01/79262中描述的条件，譬如在室温(例如15-25℃)和偶合剂(例如EDC)以及适当溶剂(例如DMF)的存在下)偶联上述式II化合物与式XI化合物，

其中L^a如上定义。

本领域技术人员应当理解，在某些情形下，式V化合物与某些式I化合物(例如其中R^b，R^c或R^d代表H且R^11a，R^11b或R^11c代表代表CN的化合物)是相同的。在这种情况下，式V化合物可以采用本文中制备式I化合物所述的类似方法制备。

式VI化合物可以通过还原式XII化合物来制备，

其中R^2a，R^2b，R^3a，R^3b，R⁴，R⁵，R⁶，G和L如上定义，该还原例如在本领域技术人员公知的条件下进行(譬如在适当酸(例如乙酸或盐酸)的存在下，并在任选存在适当溶剂(例如甲醇)的情况下与锌金属(例如锌粉或金属铁粉)反应)。

式IX化合物可以通过例如在本领域技术人员已知的条件下氧化式XIII的醇来制备，

          R¹-C_0-5亚烷基-CH₂OH     XIII其中R¹如上定义，譬如在适当溶剂(如DCM)的存在下，与PCC、草酰氯和DMSO(Swern氧化)或者，特别是，Dess-Martin periodinane反应。

式X化合物可以由式XIV，

其中R^2a，R^2b，R^3a，R^3b，R⁴，R⁵和R⁶如上定义，

与前面所定义的式VII、式VIII、或式IX的化合物在例如本领域技术人员已知的条件下反应来制备(例如上面关于式I化合物的方法步骤(f)，(g)和(h)所述的条件)。

式XI化合物可以采用本领域技术人员公知的方法制备。例如，式XI化合物可以通过式XV或XVI的化合物，

            NC-(CH₂)_0-4-L^a       XV

其中L^a如上定义，与羟胺或其酸加成盐在例如上面关于式I化合物的方法步骤(d)所述的条件下反应来制备。

式XII化合物可采用和式I和XVIII化合物类似的方法制备

式XIII化合物可通过在例如本领域技术人员已知的条件下还原式XVII的羧酸来制备，

            R¹-C_0-5亚烷基-C(O)OH      XVII其中R¹如上定义，例如在适当溶剂(如THF)的存在下与LiAlH₄或者，尤其是，硼烷反应。

式XIV化合物可以通过在例如上面关于式VI化合物制备所述的条件下还原式XVIII化合物来制备，

其中R^2a，R^2b，R^3a，R^3b，R⁴，R⁵和R⁶如上定义。

式XVIII化合物通过在例如本领域技术人员公知的条件下对相应的式XIX化合物进行亚硝化来制备，

其中R^2a R^2b，R^3a，R^3b，R⁴，R⁵和R⁶如上定义，例如，在适当溶剂(如乙醚)存在下，并任选存在合适的碱(如吡啶)的情形下，与亚硝化剂(如亚硝酸、NOCl、N₂O₃、N₂O₄或者，尤其是，亚硝酸C_1-6烷基酯(例如亚硝酸叔丁酯)反应。

式XIX化合物可以通过从式XX哌啶酮或其被护衍生物中α，β-消去(相对于哌啶酮环的氧代基团)H-Lg³来制备：

其中Lg³代表能进行热致1，2-消去反应的离去基团(例如-Se(O)-苯基)，并且R^2a，R^2b，R^3a，R^3b，R⁴，R⁵和R⁶如上定义，该消去反应在例如本领域技术人员公知的条件下进行(例如，当Lg³代表-Se(O)-苯基时，在适当溶剂(如DCM、水或其混合物)的存在下于室温(如15-25℃)热消去Ph-Se-OH)。

其中Lg³代表-Se(O)-苯基的式XX化合物可以通过氧化式XXI化合物或其被护衍生物来制备，

其中R^2a，R^2b，R^3a，R^3b，R⁴，R⁵和R⁶如上定义，该氧化例如在本领域技术人员公知的条件下进行(例如在适当溶剂(如DCM，水或其混合物)的存在下，在亚室温下(例如0℃)与合适的氧化剂(如mCPBA或者，尤其是，过氧化氢)反应)。

本领域技术人员应当理解，式XXI化合物向式XIX化合物的转化可以方便地以“一釜法”方式进行，其中不分离氧化中间体(其中Lg³代表-Se(O)-苯基的式XX化合物)，并且Ph-Se-OH的热消去反应在氧化反应的“处理”过程中发生。

式XXI化合物可以制备如下：在适当碱(例如金属氢化物或者，尤其是，金属氨化物(如双(三甲基甲硅烷基)氨化锂))的存在下，例如在本领域技术人员公知的条件(例如在低温下(譬如-78℃))和适当溶剂(如THF)存在下，使式XXII化合物或其被护衍生物：

其中R^2a，R^2b，R^3a，R^3b，R⁴，R⁵和R⁶如上定义，

与式XXIII化合物反应，

               苯基-Se-Lg⁴     XXIII其中Lg⁴代表适当的离去基团(例如卤素，如Br，或-SePh)。

式XXII化合物可制备如下：在适当碱(例如金属氢化物或者，尤其是，金属氨化物(如双(三甲基甲硅烷基)氨化锂))的存在下，例如在本领域技术人员公知的条件(例如在低温下(譬如-78℃至-10℃))和适当溶剂(如THF)存在下，使式XXIV化合物或其被护衍生物：

其中R^2a，R^2b，R^3a，R^3b和R⁴如上定义，

与式XXV化合物反应，

其中Lg⁴，R⁵和R⁶如上定义。

式XXIV化合物可以如下制备：在例如本领域技术人员已知的条件下(例如在室温(如15-25℃)和适当溶剂(如乙酸乙酯、水或其混合物)的存在下)，用氧化剂(例如H₂O₂、(PhIO)_n、Hg(OAc)₂或者，尤其是RuO₄，后一试剂可通过氧化RuO₂(例如使用过量的NaIO₄)就地形成))氧化式XXVI化合物或其被护衍生物，

其中R^2a，R^2b，R^3a，R^3b和R⁴如上定义。

本领域技术人员应能理解，在式XXVI化合物转化为相应的式XIX化合物的任何或所有的反应步骤中可能需要对哌啶酮环的N-H基团加以保护。为此，适宜的保护基包括苄氧基羰基以及特别是叔丁氧羰基。保护基可以在本领域技术人员公知的条件下引入和除去。保护基可以方便地在式XXVI化合物转化成式XXIV化合物之前引入(例如，通过在本领域公知的条件下使式XXVI化合物与二碳酸二叔丁酯反应引入)。进一步地，在式XIX化合物生成之后可以在本领域技术人员公知的条件下(例如通过与三氟乙酸反应)很方便地除去保护基。

式III，VII，VIII，XV，XVI，XVII，XXII和XXV的化合物或是市场上可购得的，文献中已知的，或者可以根据标准技术用容易获得的起始原料和适当的试剂及反应条件按本文介绍的类似方法获得或按常规步骤获得。在这种情况下，本文所述化合物也可以采用上述现有技术文献(以及特别是以下文献)中记载的类似合成方法获得(上述文献为WO 94/20467，WO 94/29336，WO 95/23609，WO 96/06832，WO 96/06849，WO 97/11693，WO 97/24315，WO 98/01442，WO 01/68605，WO99/26920，WO 01/79155，WO 01/68605，WO 96/18644，WO 97/01338，WO 97/30708，WO 98/16547，WO 99/26926，WO 00/73302，WO01/04117，WO 01/79262，WO 02/057225，WO 02/064140，WO 03/29224，US 5,668,289，US 5,792,779和WO 95/35313)。

式I、II、IV、V、VI、X、XII、XIV、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIV和XXVI的化合物中的烷基、链烯基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基基团上的取代基，可以按照标准技术，采用本领域技术人员公知的技术，通过标准官能团的相互转化，由易得的起始原料出发，使用合适的试剂和反应条件来引入和/或相互转化。例如，可以将羟基转化为烷氧基，将苯基卤化成卤代苯基，将卤素用氰基置换，等等。

本领域技术人员也能理解的是，通过相互转换和转化式I化合物中的各标准取代基或官能团将能得到其它的式I化合物。例如，羟基脒基可被还原成脒基。

式I化合物可以使用常规方法从其反应混合物中分离出来。

按照本发明，式I化合物的可药用衍生物也包括式I化合物的“被保护”衍生物、和/或用作前药的化合物。

可以提及的可用作式I化合物的前药的化合物包括这些式I化合物，其中R^13a，R^13b或R^13c为除H之外的基团，或者R^14c代表C(O)O-C_1-6烷基，该基团的烷基部分任选被芳基和/或一个或多个卤原子取代(例如其中R^14c代表C(O)O-叔丁基的化合物)。

本发明化合物可能呈现互变异构现象。所有的互变异构形式及其混合物都包括在本发明范围内。可以提到的具体的互变异构体形式包括与基团R^a-R^d可代表的脒或胍官能团的双键位置有关联的互变异构体。

本发明化合物还包括两个或多个不对称碳原子，因此可以表现出旋光和/或非对映异构现象。非对映异构体可以使用常规技术如色谱法分离。各种立体异构体可以通过用常规技术(例如HPLC技术)分离本发明化合物的外消旋物或其它混合物得到。或者是，所需要的旋光异构体可以通过适当的旋光性起始原料在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下进行反应得到，或者通过例如用纯手性酸衍生转化，接着用常规方法(例如HPLC，硅胶层析)分离非对映异构体酯衍生物得到。所有的立体异构体均包括在本发明的范围之内。

本领域技术人员应该理解，在上下文中介绍的方法中可能需要用保护基团保护中间体化合物的官能团。

需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。羟基的合适保护基团包括任选取代和/或不饱和的烷基(例如甲基、烯丙基、苄基或叔丁基)、三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)和四氢吡喃基。羧酸的合适保护基团包括C_1-6烷基酯或苄基酯。氨基和脒基的合适保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)。脒基氮还可以用羟基或烷氧基保护，并且可以是单保护或双保护的。

官能团的保护与去保护可以在偶联前或偶联后进行，或者可以在上述反应流程的任何其它反应之前或之后进行。

保护基团可以按照本领域技术人员熟知的以及下文所述的方法除去。

本领域技术人员应当理解，为了以另一种方式以及在某些情况下以更方便的方式获得本发明化合物，上述的各个方法步骤可以按不同的次序进行，和/或各个反应可以在总合成路线的不同阶段进行(即取代基的加入和/或化学转化可以在上面针对特定反应所述的不同中间体上进行)。这样就可能取消所需要的保护基，或者又使得所需要的保护基成为必要。

所涉及的化学反应类型将决定保护基团的需要和类型以及完成合成的顺序。

以下文献充分介绍了保护基的应用：“Protective Groups in OrganicChemistry”，J W F McOmie编著，Plenum Press(1973)，和“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第三版，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)。

被保护的本发明化合物的衍生物可以用标准的脱保护方法(例如氢化)通过化学反应转化成本发明化合物。本领域技术人员也能够理解，某些式Ia化合物(例如其中R^13a，R^13b或R^13c不为H的化合物)也可以称为其它式I化合物(例如其中R^13a，R^13b或R^13c为H的化合物)的“被护衍生物”。

本领域技术人员也应当理解，某些式I化合物可以作为中间体，用于一些其它的式I化合物的合成。

前面所述的一些中间体是新的。因此，本发明的再一方面提供：

(a)式II化合物，或其被护衍生物；(b)式IV化合物，或其被护衍生物；(c)式V化合物，或其被护衍生物；和(d)式VI化合物，或其被护衍生物。

医药用途

本发明化合物本身具有药理活性。然而，本发明的其它化合物(包括其中R^13a，R^13b或R^13c不为H，或者R^14c代表C(O)O-叔丁基的式I化合物)可能不具有这种活性，但它们可以胃肠外或口服给药，随后在体内代谢形成药理活性化合物(包括但不限于其中R^13a、R^13b、R^13c或R^14c代表H的相应的式I化合物)。这些化合物(也包括可能具有部分药理活性，但该活性明显低于它们代谢产生的“活性”化合物活性的那些化合物)因此可以称作活性化合物的“前药”。

因此，本发明化合物是有用的，因为它们具有药理活性和/或口服或胃肠外给药后在体内代谢形成具有药理活性的化合物。因此，本发明化合物被描述为药物。

因此，本发明再一方面提供用作药物的本发明化合物。

具体来说，本发明化合物本身是有效的凝血酶抑制剂和/或(例如在前药的情况下)在给药后能代谢形成有效的凝血酶抑制剂，例如可以在下文所述试验中得到证实。

所谓“凝血酶抑制剂的前药”包括在口服或胃肠外给药(参见例如下述试验E)后或其在存在肝微粒体下温育后(参见下述试验F)，在预定的时间(例如约1小时)内形成实验可检测量的凝血酶抑制剂的化合物。

因此，预期本发明化合物可用于对凝血酶的抑制是有利的那些疾病(可参照临床相关的终点确定，例如需要或期望抑制凝血酶的疾病(如血栓栓塞)和/或需要抗凝血治疗的疾病)，包括：

治疗和/或预防包括人类在内动物的血液和/或组织中的血栓形成和血凝固性过高。已知血凝固性过高可以导致血栓栓塞性疾病。与血凝固性过高和血栓栓塞性疾病有关的病症通常称为血栓形成性病症。这些病症包括但不限于遗传性或获得性活化蛋白C抗性例如因子V-突变(因子V Leiden)以及抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S、肝素辅因子II中的遗传性或获得性缺陷，以及与凝血因子的血浆水平增高有关的病症，如凝血酶原G20210A突变引起的疾病。已知与血凝固性过高和血栓栓塞性疾病相关的其它病症包括循环抗磷脂抗体(Lupus抗凝物)、高半胱氨酸血症(homocysteinemi)、肝素诱导的血小板减少症和纤维蛋白溶解缺陷，以及凝血综合征(例如弥散性血管内凝血(DIC))和普通血管损伤(例如外科手术引起的血管损伤)。此外，已知体力差、心输出量低或年龄大都会增大血栓形成的风险，并且血凝固性过高可能只是这种高风险若干因子之一。这些症状包括但不限于长时间的卧床休息、长时间通氧、急性医学病症如心肌机能不全或呼吸机能不全的住院治疗。与其中血凝固性过高作为一种因素的血栓形成的风险增高有关的症状是怀孕和激素治疗(例如雌激素)。

治疗其中存在不需要的过量凝血酶但无高凝固性迹象的病症，例如神经变性疾病例如阿耳茨海默氏病存在的这种情况。

可提及的具体病症包括治疗性和/或预防性治疗静脉血栓形成(例如深度静脉血栓形成，DVT)和肺栓塞、动脉血栓形成(例如存在于心肌梗塞、不稳定性心绞痛、血栓形成性中风和外周动脉血栓形成中的这种情况)，以及通常源自房颤期间的心房(例如非瓣膜病心房纤颤)或源自跨壁心肌梗塞后的左心室，或由充血性心力衰竭引起的系统性栓塞；预防血栓溶解、经皮经腔血管成形术(PTA)和冠脉旁路手术后的再阻塞(即血栓形成)；防止在显微手术和普通血管手术后再次血栓形成。

其它适应症包括治疗性/或预防性治疗细菌、多发性损伤、中毒或任何其它机制引起的弥散性血管内凝血；当血液与体内的外源性表面例如血管移植物、血管支架(vascular stent)、血管导管、机械和生物性修复瓣膜或任何其它医疗装置接触时的抗凝处理；当血液与体外医疗装置例如在心血管手术期间使用心-肺机或血液透析时的抗凝处理；治疗性和/或预防性治疗特发性成人呼吸窘迫综合征、放疗或化疗后的肺纤维化、慢性阻塞性肺病、败血症性休克、败血症、炎性反应(包括但不限于水肿)、急性或慢性动脉粥样硬化例如冠状动脉疾病及形成动脉硬化斑、脑机能不全、脑动脉疾病、脑梗塞、脑血栓形成、脑栓塞、外周动脉疾病、局部缺血、心绞痛(包括不稳定性心绞痛)、再灌注损伤、经皮经腔血管成形术(PTA)和冠状动脉旁路搭桥术后的再狭窄。

抑制胰蛋白酶和/或凝血酶的本发明化合物也可以用于治疗胰腺炎。

因此，本发明化合物适用于治疗性和/或预防性治疗上述病症。

本发明再一方面提供治疗需要抑制凝血酶的疾病的方法，该方法包括对患有或者易患这些疾病的人施用治疗有效量的本发明化合物。

本发明化合物通常是以药用制剂的形式通过口服、静脉内、皮下、口含、直肠、经皮、鼻腔、气管、支气管、任何其它胃肠外途径或吸入给药，所述药用制剂包含游离碱形式的本发明化合物或其药学上可接受的无毒性有机酸或无机酸加成盐，所述药用制剂为药学上可接受的剂型。

本发明化合物的优选用药途径是口服。

根据所治疗的疾病和患者以及给药途径，所述组合物可以以不同的剂量给药。

本发明化合物也可以与任何具有不同作用机制的抗血栓药物联合和/或共同给药，例如一种或多种以下药物：抗凝血剂未分级分离的肝素、低分子量肝素、其它肝素衍生物、合成肝素衍生物(例如fondaparinux)，维生素K拮抗剂，合成或生物技术得到的非凝血酶的其它凝血因子的抑制剂(例如合成的Fxa，FVIIa和FIXa抑制剂，和rNAPc2)，抗血小板剂乙酰水杨酸、噻氯匹定和氯吡格雷；血栓烷受体和/或合成酶抑制剂；纤维蛋白原受体拮抗剂；前列环素模拟物；磷酸二酯酶抑制剂；ADP-受体(P2X₁，P2Y₁，P2Y₁₂[P₂T])拮抗剂；和羧肽酶U(CPU或TAFIa)抑制剂和血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)。

本发明化合物还可以进一步与血栓溶解剂联合和/或共同给药，例如一种或多种组织纤溶酶原激活物(天然、重组或修饰的这种激活物)、链激酶、尿激酶、尿激酶原、茴香酰化纤溶酶原-链激酶激活物复合物(APSAC)、动物唾腺纤溶酶原激活物等，其目的是治疗血栓形成疾病、尤其是心肌梗塞。

因此，本发明的再一方面提供包含本发明化合物和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用制剂。

在对人进行治疗性治疗时，本发明化合物的合适日剂量经口用药为约0.001-100mg/kg体重，经胃肠外用药为0.001-50mg/kg体重。

为了避免疑义，本文使用的术语“治疗”包括治疗性和/或预防性治疗。

本发明化合物与现有技术的已知化合物相比具有以下优点：更好的效果、更低的毒性、更长的作用时间、更广阔的活性范围、更高的选择性(例如相对于其它丝氨酸蛋白酶用于抑制凝血酶，尤其是胰蛋白酶和止血法中所涉及的那些凝血酶)、更有效、产生更少的副作用、更容易吸收、和/或更佳的药动学特性(例如更高的口服生物利用率和/或较低的清除率)以及/或具有其它更有效的药理学性质、物理或化学性质。

生物学试验

可以使用下列试验方法。

试验A

测定凝血酶凝血时间(TT)

将抑制剂溶液(25μl)与血浆(25μl)一起温育3分钟。然后，加入在pH7.4的缓冲溶液中的人凝血酶(T6769；Sigma Chem.Co.或Hematologic Technologies)(25μl，4.0NIH单位/ml)，用自动装置(KC10；Amelung)测定凝血时间。

凝血酶凝血时间(TT)表示为绝对值(秒)以及不含有抑制剂的TT(TT₀)与含有抑制剂的TT(TT_i)的比值。将比值(范围1-0)对抑制剂浓度(log换算)作图，按下述方程式拟合成S形剂量-反应曲线：

                   y＝a/[1+(x/IC₅₀)^s]其中：a＝最大范围，即1；s＝剂量-反应曲线的斜率；IC₅₀＝凝固时间倍增的抑制剂浓度。在PC上使用GraFit第3版的软件程序进行计算，设定方程等于：0开始，规定结束＝1(Erithacus Software，RobinLeatherbarrow，Imperial College of Science，London，UK)。

试验B

采用自动操纵的显色试验测定对凝血酶的抑制作用

采用显色底物方法，在Plato 3300自动微量滴定板处理器(RosysAG，CH-8634Hombrechtikon，Switzerland)上，使用96孔半体积微量滴定板(Costar，Cambridge，MA，USA；目录号3690)测定凝血酶抑制剂的效能。采用DMSO以1∶3(24+48μl)系列稀释试验物质在DMSO(72μl)中的贮备液(0.1-1mmol/L)，得到十种不同的浓度，其作为本测试中的分析样品。取2μl的试验样品用124μl测定缓冲液稀释，加入12μl显色底物在测试缓冲液中的溶液(S-2366，Chromogenix，Molndal，Sweden)和最后加入12μlα-凝血酶在测试缓冲液中的溶液(人α-凝血酶，Sigma Chemical Co.或Hematologic Technologies)，混合样品。最终测试浓度为：试验物质0.00068-13.3μmol/L，S-2366 0.30mmol/L，α-凝血酶0.020NIHU/ml。使用在37℃的40分钟温育期间线性吸光度递增计算与无抑制剂的空白对比的试验样品的百分抑制率。根据log浓度与％抑制率曲线计算IC₅₀-自动测定值，即引起凝血酶活性抑制50％的抑制剂浓度。

试验C

测定对人凝血酶的抑制常数Ki

使用显色底物方法，于37℃在Cobas Bio离心分析仪(Roche，Basel，Switzerland)上进行Ki测定。在三种不同底物浓度下，测定人α-凝血酶与不同浓度试验化合物温育后的残余酶活性，测定结果以405nm吸光度变化表示。

将试验化合物溶液(100μl；通常为含有BSA 10g/L的缓冲液或盐水)与200μL人α-凝血酶(Sigma Chemical Co)在含有BSA(10g/L)的测定缓冲液(0.05mol/L Tris-HCl pH7.4，用氯化钠调节离子强度为0.15)中混合，用Cobas Bio分析样品。将60μl样品以及20μl水加入到在测试缓冲液中的320μl底物S-2238(Chromogenix AB，Molndal，Sweden)中，监测吸光度变化(ΔA/分钟)。S-2238的最终浓度为16、24和50μmol/L，凝血酶的最终浓度为0.125NIH U/mL。

使用稳定态反应速率构建Dixon曲线即抑制剂浓度与1/(ΔA/分钟)的曲线图。对于可逆竞争性抑制剂而言，不同底物浓度的数据点一般形成直线，其在x处的截距为-Ki。

试验D

测定活化部分凝血活酶时间(APTT)

用Stago生产的试剂PTT Automated5在收集的正常人柠檬酸化血浆中测定APTT。将所述抑制剂加入到血浆(10μl抑制剂溶液与90μl血浆)中，与APTT试剂温育3分钟，然后加入100μl氯化钙溶液(0.025M)，使用血液凝固分析仪KC10(Amelung)按照试剂制造商的说明测定APTT。

凝血时间表示为绝对值(秒)以及不加抑制剂的APTT(APTT₀)与加入抑制剂的APTT(APTT_i)的比值。将比值(范围1-0)对抑制剂的浓度(log换算)作图，按下述方程拟合成S形剂量-反应曲线：

                  y＝a/[1+(x/IC₅₀)^s]其中：a＝最大范围，即1；s＝剂量-反应曲线的斜率；IC₅₀＝凝血时间倍增的抑制剂浓度。使用GraFit第3版的软件程序在PC上进行计算，设定方程等于：0开始，规定结束＝1(Erithacus Software，RobinLeatherbarrow，Imperial College of Science，London，UK)。IC₅₀APTT定义为使活化部分凝血活酶时间倍增的人血浆抑制剂浓度。

试验E

测定大鼠血桨清除率和口服生物利用度

测定雌性Sprague Dawley大鼠的血浆清除率和口服生物利用度。将化合物溶于水或另一种合适的赋形剂中。对于血浆清除率的测定，化合物以1-4μmol/kg的剂量皮下(sc)或静脉(iv)快速注射给药。给药后频繁收集血样长达24小时。对于生物利用度的测定，化合物以10μmol/kg的剂量经管饲法口服给药，并在给药后频繁收集血样长达24小时。收集血样到肝素化管中，离心30分钟以内，以便分离血浆与血细胞，将血浆转移至带有螺帽的塑料小瓶中，-20℃贮存备分析用。分析之前，将血浆解冻，取50μL血浆样品用150μL冷乙腈沉淀。以4000rpm离心样品20分钟。取75μL上清液用75μL 0.2％的甲酸稀释。取10μL体积获得的溶液进行LC-MS/MS分析，利用标准曲线确定凝血酶抑制剂浓度。所有的动力学计算都采用计算机程序WinNonlinTMProfessional(Pharsigh Corporation，California，USA)或等同程序来进行。利用对数(log)/线性梯形规则计算血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)，外推至无穷时间。然后如下计算化合物的血浆清除率(CL)：

CL＝剂量(iv/sc)/AUC(iv/sc)

口服生物利用度计算如下：

F＝CL×AUC(po)/剂量(po)

血浆清除率以mL/min/kg报道，口服生物利用度以百分率(％)报道。

试验F

测定体外稳定性

从Sprague-Dawley大鼠制备肝微粒体，按照内部SOP制备人肝样品。在辅助因子NADPH(1.0mmol/L)存在下，化合物在0.1mol/L磷酸钾缓冲液(pH7.4)中于37℃温育，微粒体蛋白总浓度为0.5mg/mL。化合物的初始浓度为1.0μmol/L。开始温育后在0、7、15、20和30分钟的5个时间点取样品进行分析。通过加入等体积的含0.8％甲酸的乙腈，立即终止收集样品的酶活性。利用LC-MS/MS测定每份收集样品中保留的化合物浓度。凝血酶抑制剂的消除速率常数(k)以ln[凝血酶抑制剂]-温育时间(分钟)曲线的斜率计算得到。然后利用消除速率常数计算凝血酶抑制剂的半衰期(T_1/2)，后者随后用于计算凝血酶抑制剂在肝微粒体中的内(intrinsic)清除率(Clint)，计算如下：

试验G

静脉血栓形成模型

凝血酶原刺激造成脉管损伤和血流停滞。麻醉大鼠并打开腹部。利用环绕静脉的勒除器和套管(随后移去)在腔静脉(在左肾静脉的尾部)上形成部分阻塞。将浸渍有FeCl₃的滤纸置于腔静脉远侧部分的外表面上。向腹部注入生理盐水并封闭。在试验结束时，断头杀死大鼠，摘除腔静脉，收集血栓，测定其湿重。

通用实验部分详述

述及Prep-HPLC时，使用带有ACE C8 5μM 21×100mm柱的Waters Fration Lynx Purification System或带有kromasil C8 10μm21.2×250mm柱的Gilson HPLC系统。对于Waters系统，使用的流动相是从5％乙腈开始一直到100％在100mM乙酸铵缓冲液中的梯度系统。对于Gilson系统，使用的流动相是从0％乙腈开始一直到95％在100mM乙酸铵缓冲液中的梯度系统。流速为25mL/分钟。对于Waters系统，使用MS引发馏分收集。对于Gilson HPLC系统，使用UV引发的馏分收集。

质谱在Micromass ZQ single quadrupole或Micromass quattromicro上记录。这两种质谱都配置有气动辅助电喷射接口(LC-MS)。

试剂

在下面的制备例和实施例中使用下面列表中的试剂。除非另有说明，这些试剂各自都可以从市场上购得。

列表1

(a)苯基甲磺酰氯

(b)苯磺酰氯

(c)4-甲氧基苯磺酰氯

(d)2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯

(e)3，4-二氯苯磺酰氯

(f)3-甲氧基苯磺酰氯

(g)2，5-二甲基苯磺酰氯

(h)萘-1-磺酰氯

(i)2，4-二甲氧基苯磺酰氯

(j)(4-氯苯基)甲磺酰氯

(k)4-乙基苯磺酰氯

(l)2，5-二甲基噻吩-3-磺酰氯

(m)2，5-二氯苯磺酰氯

(n)2-氯-6-甲基苯磺酰氯

(o)4-氯-2-氟苯磺酰氯

(p)苯乙醛

(q)苯甲醛

(r)2-甲氧基烟碱醛(2-Methoxynicotinaldehyde)(可按照J.Org.Chem.55，69(1990)中所述获得)

(s)三氟甲磺酸2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基酯(可按照J.Med.Chem.46，461(2003)中所述获得)

(t)3-甲氧基苯甲醛

(u)6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲醛

(v)5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛

(w)烟碱醛(nicotinaldehyde)

(x)2-(氨基甲基)-4-氯苯酚(可按照J.Med.Chem.23(12)，1414(1980)中所述获得)

(y)1-(5-氯-2-甲基苯基)甲胺

列表2

(a)[(4-氨基甲基苯基)亚氨基甲基]氨基甲酸苄酯(可按照WO 94/29336中所述获得)

(b)(5-氨基甲基-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(可按照WO 97/01338中所述获得)

(c)(4-氨基甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(可按照下面的制备例3所述获得)

(d)(4-溴甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(可按照WO 00/66557中所述获得)

(e)C-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲胺(可按照WO 00/075134中所述获得)

(f)(5-氨基甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(可按照WO 97/01338中所述获得)

(g)(2-氨基甲基-4-氯苄基)氨基甲酸叔丁酯(可按照WO 02/050056中所述获得)

(h)[N，N’-二-(叔丁氧基羰基)]-2-氨基亚乙基胍(可按照WO 99/55355中所述获得)

(i)(5-氨基甲基-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(可按照WO 97/01338中所述获得)

(j)[2-(1H-四唑-1-基)苄基]胺(可按照WO 02/064211中所述获得)

(k)[2-(氨基甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(可按照WO 02/057225中所述获得)

(l)[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基]胺(可按照WO 02/064559中所述获得)

(m)2-[2-(氨基甲基)-4-氯苯氧基]-N-乙基乙酰胺(可按照WO 97/30708中所述获得)

(n){2-[2-(氨基甲基)-4-氯苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(可按照Bioorg.Med.Chem.Lett.，13，34773(2003)中所述获得)

制备例

制备例1

(4-甲基-1-亚硝基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯

(a)4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯

将4-甲基哌啶(5.0g，50mmol)和二碳酸二叔丁酯(13g，60mmol)溶解在DCM(50mL)中。加入TEA(7.65mL，1.1摩尔当量)，于35℃搅拌反应混合物3小时。真空除去溶剂，残留物经快速色谱(SiO₂，己烷)提纯，得到小标题化合物(7.29g，73％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.81(d，3H)，0.86-1.00(m，2H)，1.33(s，9H)，1.13-1.49(m，3H，2.55(m，2H)，3.93(m，2H)

(b)4-甲基-2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯

将4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g，5.5mmol；见上面的步骤(a))溶解在乙酸乙酯(70mL)中，加入到氧化钌(0.020g，0.15mmol)与高碘酸钠(4.5g，21mmol)在水(215mL)中的溶液内。在空气存在下剧烈搅拌反应物18小时。分层，水相用乙酸乙酯萃取。干燥合并的有机萃取物，通过Celite^过滤。真空除去溶剂，残留物(小标题化合物-0.98g，83％)无需进一步纯化直接使用。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.02(d，3H)，1.43-1.57(m，1H)，1.53(s，9H)，1.90-2.03(m，2H)2.04-2.30(m，1H)，2.56-2.62(m，1H，3.46-3.53(m，1H)，3.78-3.82(m，1H)

(c)3-乙氧基羰基甲基-4-甲基-2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯

在-78℃下，向4-甲基-2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.40g，1.87mmol，见上面的步骤(b))的THF(7mL)溶液中缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(2.1mL，1M的THF溶液，2.1mmol)。搅拌溶液40分钟。在-78℃加入溴乙酸乙酯(0.31mL，2.8mmol，1.5摩尔当量)，在2小时内温热反应混合物到-20℃。加氯化铵(饱和，10mL)终止反应。混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，然后分层。水相用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机层，过滤、减压浓缩。残留物经快速色谱(SiO₂，10-20％乙酸乙酯/己烷)得到小标题化合物(0.387g，69％)，为无色油体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.95(d，3H)1.15(t，3H)，1.33-1.47(m，1H)，1.41(s，9H)，1.79-1.93(m，2H)，2.29-2.34(m，1H)，2.59(dd，1H)，2.69(dd，1H)，3.51-3.56(m，1H)，3.57-3.67(m，1H)，4.03(q，2H)

(d)5-乙氧基羰基甲基-4-甲基-6-氧代-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯

在-78℃下，向3-乙氧基羰基甲基-4-甲基-2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.77g，2.6mmol；见上面的步骤(c))的THF(26mL)溶液中缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(3.1mL，1M的THF溶液，3.1mmol)。搅拌所得溶液90分钟，然后在-78℃加入在THF(2×3mL)中的苯基溴化硒(0.80g，3.4mmol)。反应混合物于-78℃搅拌90分钟，然后在2小时内温热到-20℃，通过加入氯化铵(饱和，60mL)终止反应。混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后分层。水相用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机层，过滤、减压浓缩。

将残留物溶于DCM(10mL)，冷却到0℃。加入过氧化氢(30％，10mL)，用吡啶调节pH到～7。使反应混合物自然升温到室温。在0℃10分钟后用氯化铵(饱和，60mL)猝灭反应混合物，并用DCM(50mL)萃取所述混合物。有机层用盐水洗涤，干燥并且真空除去溶剂。经快速色谱(SiO₂，20-60％乙酸乙酯/己烷)提纯与分离，得到内向环化合物(小标题化合物-0.387g，69％)和外向环化合物，均为无色油体。

内向环化合物用于下一步骤。

内向环化合物：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.24(t，3H，1.52(s，9H)，1.93(s，3H)，2.41(t，2H)，3.40(br s，2H)，3.81(t，2H)，4.12(q，2H)

(e)(4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯

向5-乙氧基羰基甲基-4-甲基-6-氧代-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.025g，0.084mmol；见上面的步骤(d))的DCM(1mL)溶液中加入TFA(0.1mL，0.1体积当量)，室温搅拌反应4小时。在减压下通过与苯(3×20mL)共沸除去TFA，得到小标题化合物(脱保护的胺)，该产物无需进一步纯化便用于下一步骤。

(f)(4-甲基-1-亚硝基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯

标题化合物按照下述两种方法之一使用上面步骤(e)的化合物制备。

方法A

向粗胺(得自上面的步骤(e))的无水乙醚(1mL)溶液中加入亚小时叔丁酯(0.015mL，0.13mmol，1.5摩尔当量)和吡啶(0.020mL，0.25mmol，3摩尔当量)。加热回流反应混合物16小时。再加入另一份亚硝酸叔丁酯(0.010mL，0.084mmol，1摩尔当量)，继续回流16小时。减压除去溶剂，经快速色谱(SiO₂，50％乙酸乙酯/己烷)提纯得到标题化合物(0.0174g，91％)，为黄色油体。

方法B

将粗胺(738mg，3.74mmol；得自上面的步骤(e))溶于水(7mL)和二甲氧基乙烷(3.5mL)中。加入盐酸(0.7mL，浓盐酸)，冷却混合物到0℃。将溶在水(3.5mL)中的亚硝酸钠(309mg，4.49mmol)以每份600mL的量加入，搅拌反应混合物，与此同时逐渐温热反应混合物到室温。2.5小时后，加入另一份在水(1mL)中的亚硝酸钠(36mg)，继续搅拌45分钟。反应混合物用DCM萃取，有机相通过相分离器干燥。减压蒸发溶剂，经快速色谱(SiO₂，己烷∶乙酸乙酯2.1)提纯得到标题化合物(535mg，63％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.30(t，3H)，2.08(s，3H)，2.57(t，2H)，3.59(s，2H)，3.89(t，2H)，4.20(q，2H)

制备例2

下面列出的化合物(i)-(ix)的制备是以制备例1的化合物为原料先按照步骤(i)方法A、然后按照步骤(ii)方法A来进行的。

下面列出的化合物(x)的制备是以制备例1的化合物为原料先按照步骤(i)方法B、然后按照步骤(ii)方法B来进行的。

下面列出的化合物(xi)的制备是以制备例1的化合物为原料先按照步骤(i)方法A、然后按照步骤(ii)方法B来进行的。

下面列出的化合物(xii)-(xviii)的制备是以制备例1的化合物为原料按照下述方法来进行的。

步骤(i)

方法A

在0℃下，向(4-甲基-1-亚硝基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.016g，0.071mmol；参见上面的制备例1)在甲醇-乙酸混合物(2mL，1∶1)中的溶液内加入锌粉(0.014g，0.21mmol，3摩尔当量)。移去冰浴，大约5-10分钟后黄色消失。反应混合物通过Celite^过滤，滤冰用甲醇(3×5mL)洗涤。减压除去溶剂，与苯(3×5mL)共沸除去过量的乙酸，得到还原中间体，其无需纯化直接用于下面的步骤(ii)中。

方法B

将(4-甲基-1-亚硝基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯(200mg，0.884mmol；参见上面的制备例1)平均分到四个小瓶中，进行完全相同的处理。加入水(2.5mL)、乙酸铵缓冲液(7.5mL，4M)和乙腈(1.5mL)，冷却混合物到0℃。加入TiCl₃(2.0mL，在20％HCl(aq.)中的13％溶液)，于0℃搅拌反应混合物30分钟。收集上述四小瓶中的混合物，减压蒸发乙腈。残留物用DCM(3x)萃取，有机层通过相分离器干燥。减压除去溶剂，得到粗产物(187mg，65％)，其无需纯化而直接使用。

步骤(ii)

方法A

在0℃下，向(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯(0.071mmol；参见上面的步骤(i))的DCM(2mL)溶液中加入指定的磺酰氯(0.11mmol，1.2摩尔当量；参见上面的列表1)和吡啶(0.018mL，0.22mmol，3摩尔当量)。室温搅拌反应混合物16小时。减压除去吡啶和溶剂。经快速色谱(SiO₂，50-70％乙酸乙酯/己烷)提纯得到下面(i)-(ix)中列出的磺酰胺(52-91％，两步收率)。

方法B

将1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯粗品(187mg，0.57mmol；参见上面的步骤(i))溶于甲醇(1.5mL)，加入溶解在甲醇(1mL)中的指定的醛(0.57mmol，1eq.；参见上面的列表1)。加入在甲醇(2mL)中的氯化锌(195mg，1.43mmol)和氰基硼氢化钠(63mg，2.85mmol)。室温搅拌反应混合物过夜。然后将反应混合物分配到碳酸氢钠(饱和)和DCM之间。混合物用DCM(3x)萃取，有机相通过相分离器干燥，减压蒸发溶剂。经快速色谱(SiO₂，乙酸乙酯∶庚烷，1∶1)提纯得到下面(x)-(xi)中列出的化合物(55％)。

(i)(4-甲基-2-氧代-1-苯基甲磺酰基氨基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯

¹H MR(400MHz，CDCl₃)δ1.27(t，3H)，1.97(s，3H)，2.58(t，2H)，3.43(s，2H)，3.79(t，2H)，4.16(q，2H)，4.32(s，2H)，7.27-7.37(m，3H)，7.39-7.44(m，2H)，7.61(brs，1H)

(ii)[1-(3-甲氧基苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酸乙酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.18(t，3H)，1.90(s，3H)，2.59(t，2H)，3.17(s，2H)，3.83(s，5H)，4.03(q，2H)，7.08(dd，1H)，7.37(t，2H)，7.48(dd，1H)，7.75(s，1H)

(iii)[4-甲基-1-(萘-1-磺酰基氨基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酸乙酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δδ1.10(t，3H)，1.84(s，3H)，2.53(t，2H)，3.02(s，2H)，3.75(t，2H)，3.94(q，2H)，7.52(t，1H)，7.60(t，1H)，7.68(t，1H)，7.89(m，2H)，8.07(d，1H)，8.27(d，1H)，8.32(d，1H)

(iv)[1-(2，5-二甲基苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酸乙酯

¹H MR(400MHz，CDCl₃)δ1.17(t，3H)，1.88(s，3H)，2.33(s，3H)，2.52(t，2H)，2.70(s，3H)，3.19(s，2H)，3.76(t，2H)，4.04(q，2H)，7.15(d，1H)，7.76(d，2H)

(v)[1-(2，5-二氯苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酸乙酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.17(t，3H)，1.88(s，3H)，2.57(t，2H)，3.20(s，2H)，3.81(t，2H)，4.01(q，2H)，7.44(s，2H)，7.98(s，1H)，8.25(s，1H)

(vi)[1-(2-甲氧基-4-甲基苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酸乙酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.14(t，3H)，1.83(s，3H)，2.36(s，3H)，2.48(t，2H)，3.17(s，2H)，3.78(t，2H)，3.97-4.02(m，5H)，6.76(s，2H)，7.67(d，1H)，8.43(s，1H)

(vii)[1-(2-氯-6-甲基苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酸乙酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.14(t，3H)，1.87(s，3H)，2.56(t，2H)，2.70(s，3H)，3.19(s，2H)，3.83(t，2H)，4.00(q，2H)，7.13(d，1H)，7.29(d，1H)，7.38(d，1H)，8.46(s，1H)

(viii)[1-(4-氯-2-氟苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酸乙酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.18（t，3H)，1.88(s，3H)，2.57(t，2H)，3.18(s，2H)，3.80(t，2H)，4.02(q，2H)，7.20(d，2H)，7.77(d，1H)，7.99(s，1H)

(ix)1-(苯磺酰基氨基-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.16(t，3H)，1.83(s，3H)，2.59(t，2H)，3.14(s，2H)，3.82(t，2H)，4.01(q，2H)，7.47(t，2H)，7.57(t，1H)，7.73(s，1H)，7.88(d，2H)

(x){4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酸乙酯

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)d 1.27(t，3H)，1.91(s，3H)，2.45(t，2H)，2.83(t，2H)，3.14(t，2H)，3.42(s，2H)，3.52(t，2H)，4.16(t，2H)，7.19-7.33(m，5H)

MS m/z 317(M+H)⁺

(xi)[1-(苄基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酸乙酯

该化合物是按照制备例2，步骤(i)，方法A制备的，不同之处是将还原粗料分配在碳酸氢钠(饱和)和DCM之间。混合物用DCM(3x)萃取，有机层通过相分离器干燥。减压蒸发溶剂，得到还原中间体，其无需进一步纯化而直接用于上面的步骤(ii)，方法B中。搅拌过夜后，加入乙酸(6eq.)以促进中间体亚胺的还原。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)d 1.26(t，3H)，1.86(s，3H)，2.30(t，2H)，3.34(t，2H)，3.40(s，2H)，3.97(s，2H)，4.14(q，2H)，5.51(brs，1H)，7.25-7.40(m，5H)

(xii)(1-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯

还原按照步骤(i)方法A进行，只是过量的乙酸通过用碱性水洗涤除去。还原性胺化按照步骤(ii)方法B进行，只是在搅拌一夜后加入NaBH₃CN和乙酸。然后进一步加入醛(0.25当量)、NaBH₃CN(6当量)和乙酸(12滴)，再进一步反应混合物12小时。经快速色谱(SiO₂，0.25％甲醇/DCM+1％TEA)和Prep-HPLC提纯，得到标题化合物，收率45％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.27(t，3H)，1.89(s，3H)，2.41(t，2H)，3.41(s，2H)，3.46(t，2H)，3.99(s，2H)，4.00(s，3H)，4.15(q，2H)，6.85(dd，1H)，7.57(dd，1H)，8.11(dd，1H)

MS m/z 334(M+H)⁺

(xiii){1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酸乙酯

按照上面制备例2(xii)所述的方法制备

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.24(t，3H)，1.85(s，3H)，2.30(t，2H)，3.35(t，2H)，3.39(s，2H)，3.78(s，3H)，3.94(s，2H)，4.13(q，2H)，6.80(d，1H)，6.93(s，1H)，6.95(d，1H)，7.21(t，1H)

MS m/z 333.31(M+H)⁺

(xiv)(1-{[(6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯

按照上面制备例2(xii)所述的方法制备。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.23(t，3H)，1.87(s，3H)，2.39(t，2H)，3.38(s，2H)，3.42(t，2H)，4.00(s，2H)，4.12(q，2H)，5.94(s，2H)，6.81(s，1H)，6.88(s，1H)

MS m/z 380.96(M+H)⁺

(xv)(1-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯

按照上面制备例2(xii)所述的方法制备。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.26(t，3H)，1.89(s，3H)，2.29(s，3H)，2.38(t，2H)，3.38-3.44(m，4H)，3.78(s，3H)，3.83(s，2H)，4.15(q，2H)，5.34(br.s，1H)

(xvi){4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酸乙酯

按照上面制备例2(xii)所述的方法制备。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.27(t，3H)，1.88(s，3H)，2.33(t，2H)，3.34(t，2H)，3.40(s，2H)，4.01(d，2H)，4.16(q，2H)，5.52(t，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.71-7.78(m，1H)，8.52-8.56(m，1H)，8.60-8.63(m，1H)

(xvii){1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酸乙酯

还原按照步骤(i)方法A进行。偶联的进行包括在50℃下搅拌步骤(i)的胺和三氟甲磺酸2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基酯(0.88当量；参见上面的列表1)在1，2-二氯乙烷中的溶液共3天。然后除去溶剂，产物经快速色谱(SiO₂，乙酸乙酯)提纯得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.67(d，1H)，7.82(dt，1H)，7.69(d，1H)，7.38(dd，1H），5.51(t，1H)，4.14(q，2H)，3.71-3.81(m，2H)，3.47(t，2H)，3.38(s，2H)，2.41(t，2H)，1.88(s，3H)，1.26(t，3H)

(xviii)(1-{[(5-氯-2-噻吩基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酸乙酯

按照上面制备例2(xii)所述的方法制备。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.26(t，3H)，1.89(s，3H)，2.38(t，2H)，3.38-3.45(m，4H)，4.09(s，2H)，4.15(q，2H)，5.50(brs，1H)，6.73-6.78(m，2H)MS m/z343(M+H)⁺

制备例3

(4-氨基甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

(a)(4-叠氮基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯

将(4-溴甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，0.010mol；可按照WO00/66557所述制得)和叠氮化钠(1.36g，0.0209mol)在水(20mL)和DMF(40mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入水(300mL)中，用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机相用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并减压蒸发溶剂。粗产物结晶出来(2.6g，100％)，其无需进一步纯化直接使用。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.14(bs，1H)，8.36(d，1H)，7.99(bs，1H)，6.91(m，1H)，4.37(bs，2H)，1.54(s，9H)

(h)(4-氨基甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

搅拌下，向Pd/C(10％，50mg)的水(25mL)浆液中加入硼氢化钠(0.92g，24mmol)的水(25mL)溶液。接下来，在冰冷却下以相当快的速度滴加(4-叠氮基甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.40g，6.1mmol；参见上面的步骤(a))的THF(75mL)溶液。室温搅拌反应4小时。缓慢加入硫酸氢钠水溶液以达到酸性pH。反应混合物通过Celite^垫抽滤，滤垫进一步用水洗涤。合并的水层用乙酸乙酯洗涤，通过加入NaOH(aq.)调成碱性，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。水洗合并的有机相，干燥(Na₂SO₄)、过滤、减压除去溶剂。粗产物(1.1g，85％)结晶出来，其无需进一步纯化直接使用。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.06(m，1H)，8.25(m，1H)，7.94(m，1H)，6.g8(m，1H)，3.83(bs，2H)，1.50(s，9H).

制备例4

[2-(氨基甲基)-4-氟苯基]甲醇

(a)2-溴-4-氟苯甲酸甲酯

将2-溴-4-氟苯甲酸(1.0g，4.6mmol)溶于甲醇(3mL)，然后兼爱如HCl饱和的甲醇(10mL)。搅拌反应混合物过夜，然后浓缩。通过共蒸发从甲醇中除去过量的HCl，得到小标题化合物(94％收率)，其无需进一步纯化直接用于下一步骤。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ3.92(s，3H)，7.04-7.12(m，1H)，7.38-.7.44(m，1H)，7.83-7.91(m，1H)

(b)2-氰基-4-氟苯甲酸甲酯

将2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(1.0g，4.29mmol；参见上面的步骤(a))溶于无水DMF(5mL)，用N₂气脱气处理5分钟。加入CuCN(769mg，8.58mmol)，再对混合物进行脱气处理，然后升温。回流反应混合物75分钟。加入NaCN(水溶液，10％)，将混合物用DCM萃取。DCM相通过相分离器干燥，真空除去溶剂。将粗产物溶于甲苯，水洗一次。有机相用MgSO₄干燥，过滤。真空除去溶剂，得到产物(94％收率)，其使用无需进一步纯化。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ4.01(s，3H)，7.35-7.42(m，1H)，7.52(dd，1H)，8.15-8.23(m，1H)

(c)[2-(氨基甲基)-4-氟苯基]甲醇

将LiAlH₄(357g，9.41mmol)悬浮在无水THF(5mL)中，用冰浴冷却所得混合物。将2-氰基-4-氟苯甲酸甲酯(562mg，3.14mmol；参见上面的步骤(b))溶于THF(5+3mL)，并且加到上述还原剂中。搅拌反应混合物10分钟，然后移去冰浴。2小时后，用水(2mL)、NaOH(2M，2mL)和更多的水(2mL)来终止反应，并且搅拌所得混合物10分钟。混合物用乙醚(30mL)稀释，过滤。有机相用MgSO₄干燥、过滤。真空除去溶剂，残留物然后通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物，收率16％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ4.25(s，2H)，4.74(s，2H)，7.14-7.20(m，1H)，7.28(dd，1H)，7.43-7.48(m，1H)

制备例5

[2-(氨基甲基)-4-氯苯基]甲醇

标题化合物按照上述制备例4所述的类似方法制备，其中使用2-溴-4-氯苯甲酸代替2-溴-4-氟苯甲酸。

¹H NMR(500MHz，MeOD)δ4.23(s，2H)，4.77(s，2H)，7.40-7.47(m，2H)，7.53-7.57(m，1H)

实施例

实施例1

下面列出的化合物(i)-(ix)是以相应的制备例2化合物为原料通过步骤(i)的水解、接着如步骤(ii)，方法A所述进行酰胺偶联制得的。

除非另有说明，下面列出的化合物(x)-(xxiii)是以相应的制备例2的化合物为原料通过步骤(i)的水解，接着如步骤(ii)，方法B所述进行酰胺偶联制得的。

除非另有说明，下面列出的化合物(xxiv)-(l)是以相应的制备例2的化合物为原料如实施例1(xxvi)所述进行水解，接着如实施例1(xxiii)所述进行酰胺偶联制得的。

步骤(i)

向溶解在THF(1mL)和水(3滴)中的指定的酯(0.041mmol；参见上面的制备例2)中加入氢氧化锂(1.5摩尔当量)。室温搅拌反应混合物11小时，然后加水(10mL)猝灭。酸化(HCl，1M)混合物至pH～3，溶液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。干燥合并的有机相，减压除去溶剂。残留物(羧酸)无需进一步纯化便用于下步反应。

步骤(ii)

方法A

将指定的羧酸(参见上面的步骤(i))、指定的胺(2摩尔当量，参见上面的列表2)和HOBT(2摩尔当量)溶解在DMF(0.7mL)中，冷却所形成的溶液到0℃。加入DIPEA(4摩尔当量)和EDC(2摩尔当量)，室温下，在氩气氛围中搅拌反应混合物72小时。减压除去DMF，经快速色谱(SiO₂，乙酸乙酯)提纯得到下面(i)-(ix)中所列的酰胺，均为油体(57-85％)。

方法B

将粗制的指定的羧酸(参见上面的步骤(i))溶于DCM(5mL)和TEA(2当量)中，加入指定的胺(1当量，参见上面的列表2)。冷却混合物到0℃，加入PyBOP(1当量)。于0℃搅拌反应混合物30分钟，然后自然升温到室温，进一步搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物经色谱法(SiO₂，己烷∶乙酸乙酯1∶2)提纯得到产物(68％)。

(i)[氨基-4-(4-{[2-(4-甲基-2-氧代-1-苯基甲磺酰基氨基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酰氨基]甲基}苯基)亚甲基]-氨基甲酸苄酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.06(br d，3H)，2.51(br t，2H)，3.34(br s，2H)，3.58(br t，2H)，4.23(s，2H)，4.40(br s，2H)，5.21(s，2H)，7.08-7.45(m，14H)，7.65(d，2H)，7.37(br s，1H)，7.39(br s，1H)

(ii){氨基-[4-({[2-([1-(3-甲氧基苯磺酰氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酰氨基}甲基)苯基]亚甲基}-氨基甲酸苄酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.00(s，3H)，2.53(t，2H)，3.11(s，2H)，3.73(s，5H)，4.21(d，2H)，5.20(s，2H)，6.69(t，1H)，6.99(dd，1H)，7.12(d，2H)，7.23-7.36(m，6H)，7.42(t，3H)，7.76(d，2H)

(iii){氨基-[4-({[2-[4-甲基-1-(萘-1-磺酰氨基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酰氨基}甲基)苯基]亚甲基}-氨基甲酸苄酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.95(s，3H)，2.44(t，2H)，3.01(s，2H)，3.57(t，2H)，4.06-4.15(m，2H)，5.22(s，2H)，6.54(t，1H)，7.07(d，2H)，7.30-7.38(m，3H)，7.41-7.46(m，3H)，7.54(t，1H)，7.64(t，1H)，7.71(d，2H)，7.80(d，1H)，7.96(d，1H)，8.23(d，1H)，8.77(d，1H)

(iv){氨基-[4-({2-[1-(2，5-二甲基苯磺酰氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酰氨基}甲基)苯基]亚甲基}-氨基甲酸苄酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.00(s，3H)，2.29(s，3H)，2.47(t，2H)，2.66(s，3H)，3.17(s，2H)，3.62(t，2H)，4.23(d，2H)，5.22(s，2H)，6.77(t，1H)，7.07(d，1H)，7.19(d，3H)，7.27-7.38(m，3H)，7.44(d，2H)，7.77(d，3H)

(v){氨基-[4-({2-[1-(2，5-二氯苯磺酰氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酰氨基}甲基)苯基]亚甲基}-氨基甲酸苄酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.92(s，3H)，2.50(t，2H)，3.09(s，2H)，3.69(t，2H)，4.20(t，2H)，5.15(s，2H)，6.96(t，1H)，7.14(d，2H)，7.22-7.32(m，5H)，7.38(d，2H)，7.70(d，2H)，7.91(s，1H)

(vi)氨基-[4-({2-[1-(2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酰氨基}甲基)苯基]亚甲基}氨基甲酸苄酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.94(s，3H)，2.23(s，3H)，2.48(s，2H)，3.12(s，2H)，3.75(t，2H)，3.94(s，3H)，4.13(d，2H)，5.19(s，2H)，6.64(t，2H)，6.69(s，1H)，7.08(d，2H)，7.29-7.36(m，2H)，7.42(d，2H)，7.61(d，2H)，7.80(d，2H)，8.39(br，1H)，9.21(br，1H)

(vii){氨基-[4-({2-[1-(2-氯-6-甲基苯磺酰氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酰氨基}甲基)苯基]亚甲基}氨基甲酸苄酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.93(s，3H)，2.52(t，2H)，2.62(s，3H)，3.13(s，2H)，3.77(t，2H)，4.16(t，2H)，5.20(s，2H)，6.56(t，1H)，6.96(d，1H)，7.09(d，2H)，7.15(t，1H)，7.26-7.31(m，3H)，7.34(t，2H)，7.42(d，2H)，7.78(d，2H)

(viii){氨基-[4-({2-[1-(4-氯-2-氟苯磺酰氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酰氨基}甲基)苯基]亚甲基}氨基甲酸苄酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.94(s，3H)，2.59(m，2H)，3.20(s，2H)，3.73(t，2H)，4.40(s，2H)，5.42(s，2H)，7.28(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.39-7.44(m，3H)，7.53(d，4H)，7.77(d，2H)，7.82(t，1H)

(ix)[氨基-(4-{[2-(1-苯磺酰氨基-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酰氨基]甲基}苯基)亚甲基}氨基甲酸苄酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.00(s，3H)，2.54(t，2H)，3.10(s，2H)，3.72(t，2H)，4.20(d，2H)，5.21(s，2H)，6.67-6.68(m，1H)，7.13(d，2H)，7.29-7.39(m，7H)，7.43-7.48(m，3H)，7.75(d，2H)，7.84(d，2H)

(x)(2-{[({1-[(苄基磺酰基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}-4-氯苄基)氨基甲酸叔丁酯

酯按照上面的步骤(i)进行水解，只是加入3当量的氢氧化锂，溶剂体积为2mL，并且搅拌反应混合物过夜。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ1.40(s，9H)，2.02(s，3H)，2.64(t，2H)，3.42(s，2H)，3.73(t，2H)，4.26(s，2H)，4.35(s，2H)，4.41(s，2H)，7.13(d，1H)，7.20(d，1H)，7.32-7.37(m，4H)，7.37-7.42(m，2H)

MS m/z 591.8(M+H)⁺

(xi)(5-{[({1-[(苄基磺酰基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.52(s，9H)，2.13(s，3H)，2.37(s，3H)，2.56(t，2H)，3.33(s，2H)，3.73(t，2H)，4.21(s，2H)，4.33(d，2H)，6.63(t，1H)，7.13(s，1H)，7.33-7.40(m，5H)，7.43(d，1H)，7.61(d，1H)，7.70(s，1H)

MS m/z 558.1(M+H)⁺

(xii)(6-甲基-5-{[({4-甲基-1-[(萘基磺酰基)氨基]-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ.8.76(d，1H)，8.25(d，1H)，8.16(br s，1H)，7.98(d，1H)，7.83(d，1H)，7.61-7.68(m，2H)，7.58(t，1H)，7.46(t，1H)，7.14(t，1H)，6.12(t，1H)，4.03(d，2H)，3.75(t，2H)，2.98(s，2H)，2.55(t，2H)，2.32(s，3H)，2.03(s，3H)，1.52(s，9H)

(xiii)2-{4-甲基-1-[(1-萘基磺酰基)氨基]-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}-N-[2-(1H-四唑-1-基)苄基]乙酰胺

经由上面的步骤(ii)，方法A来合成，只是使用HOAT和TEA，并将产物用反相HPLC纯化。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ.9.43(s，1H)，8.83(d，1H)，8.25(d，1H)，8.11(d，1H)，7.94(d，1H)，7.43-7.72(m，8H)，4.04(s，2H)，3.57(t，2H)，2.94(s，2H)，2.49(t，2H)，1.87(s，3H)

MS m/z 532(M+H)⁺

(xiv)(2-{[({4-甲基-1-[(1-萘基磺酰基)氨基]-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苄基)氨基甲酸叔丁酯

经由上面的步骤(ii)，方法A来合成，不同之处是使用HOAT和TEA。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.82(d，1H)，8.26(d，1H)，7.98-8.14(d，2H)，7.85(d，1H)，7.68(t，1H)，7.58(t，1H)，7.46(t，1H)，7.31(t，1H)，7.22(t，1H)，7.01(br s，1H)，6.25(br s，1H)，4.27(br s，2H)，4.16(s，3H)，3.69(t，2H)，2.98(s，2H)，2.51(t，2H)，2.00(s，3H)，1.62(br s，2H)，1.49(s，9H)

(xv)(4-氯-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(苯磺酰基)氨基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苄基)氨基甲酸叔丁酯

如上面实施例1(x)所述进行酯水解。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.45(s，9H)，2.04(s，3H)，2.61(t，2H)，3.10(s，2H)，3.81(t，2H)，4.19(d，2H)，4.22(d，2H)，5.09(br s，1H)，6.44(br s，1H)，6.94(s，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.34(t，2H)，7.46(t，1H)，7.87(d，2H)

(xvi)[(E)-({2-[({4-甲基-2-氧代-1-[(苯磺酰基)氨基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]乙氧基}氨基)亚甲基]双氨基甲酸二叔丁酯

酯水解如上面实施例1(x)所述来进行。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.46(s，9H)，1.52(s，9H)，1.98(s，3H)，2.56(t，2H)，3.10(s，2H)，3.36(q，2H)，3.81(t，2H)，3.97(t，2H)，6.98(br s，1H)，7.48(t，2H)，7.60(t，1H)，7.66(br s，1H)，7.81(br s，1H)，7.88(d，2H)，9.04(s，1H)

(xvii)(6-甲基-5-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(苯磺酰基)氨基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

酯水解如上面实施例1(x)所述来进行。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.51(s，9H)，2.07(s，3H)，2.33(s，3H)，2.59(t，2H)，3.08(s，2H)，3.81(t，2H)，4.14(d，2H)，6.23(br s，1H)，7.27(d，1H)，7.40(t，2H)，7.49(t，1H)，7.66(d，1H)，7.85(d，2H)，7.91(br s，1H)

(xviii)[(E)-({2-[({4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]乙氧基}氨基)亚甲基]双氨基甲酸二叔丁酯

酯按照上面的步骤(i)所述进行水解，只是加入9当量的氢氧化锂，并且搅拌反应混合物过夜。如上面的步骤(ii)，方法B所述处理所得到的羧酸，并且进一步通过制备HPLC提纯。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.49(s，9H)，1.52(s，9H)，2.00(s，3H)，2.42(t，2H)，3.14(t，2H)，3.35(s，2H)，3.48-3.56(m，4H)，4.10(t，2H)，7.19-7.26(m，3H)，7.29-7.33(m，2H)，7.53(t，1H)，7.83(s，1H)，9.10(s，1H)

MS m/z 589(M+H)⁺

(xix)(6-甲基-5-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

该化合物按照和上面实施例1(xviii)所述相同的方法制备。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.53(s，9H)，2.06(s，3H)，2.38(s，3H)，2.44(t，2H)，2.80(t，2H)，3.09(t，2H)，3.32(s，2H)，3.50(t，2H)，4.31(d，2H)，7.14(s，1H)，7.19-7.25(m，3H)，7.27-733(m，2H)，7.43(d，1H)，7.67(d，1H)

MS m/z 508(M+H)⁺

(xx){2-[({[1-(苄基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酰基}氨基)甲基]-4-氯苄基}氨基甲酸叔丁酯

酯按照上面的步骤(i)所述进行水解，只是加入2当量的氢氧化锂，并且搅拌反应混合物64小时。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.44(s，9H)，2.02(s，3H)，2.34(t，2H)，3.32(s，2H)，3.35(t，2H)，3.93-3.97(m，2H)，4.28(d，2H)，4.37(d，2H)，5.22(brs，1H)，5.55(br s，1H)，7.12-7.42(m，9H)

(xxi)((E)-{[2-({[1-(苄基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酰基}氨基)乙氧基]氨基}亚甲基)双氨基甲酸二叔丁酯

酯按照上面的步骤(i)所述进行水解，只是加入2当量的氢氧化锂，并且搅拌反应混合物64小时。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.48(s，18H)，1.97(s，3H)，2.29(t，2H)，3.30-3.36(m，4H)，3.51(q，2H)，3.97(s，2H)，4.09(t，2H)，5.60(br s，1H)，7.27-7.40(m，4H)，7.49(t，1H)，7.87(s，1H)，9.10(s，1H)

(xxii){5-[({[1-(苄基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酰基}氨基)甲基]-6-甲基吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯

酯按照上面的步骤(i)所述进行水解，只是加入2当量的氢氧化锂，并且搅拌反应混合物64小时。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.50(s，9H)，2.02(s，3H)，2.29(t，2H)，2.39(s，3H)，3.30(s，2H)，3.33(t，2H)3.91(s，2H)，4.31(d，2H)，5.50(br s，1H)，7.11(br s，1H)，7.21(t，1H)，7.26-7.34(m，5H)，7.43(d，1H)，7.68(d，1H)

(xxiii)2-[1-(苄基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]-N-[2-(1H-四唑-1-基)苄基]乙酰胺

酯按照上面的步骤(i)所述进行水解，只是加入2当量的氢氧化锂，并且搅拌反应混合物48小时。将粗制羧酸溶于DMF，加入指定的胺(1.5eq.)、HOAT(1.5eq.)、EDC(2eq.)和TEA(3eq.)。室温搅拌反应混合物过夜。所得溶液用水稀释，继用DCM萃取。水洗有机层，通过相分离器干燥，然后浓缩。层析(SiO₂，DCM∶MeOH，97∶3)残留物，得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.96(s，3H)，2.33(t，2H)，3.25(s，2H)，3.36(t，2H)，3.97(s，2H)，4.19(d，2H)，5.55(br s，1H)，7.27-7.59(m，10H)，8.98(s，1H)

MS m/z 432(M+H)⁺

(xxiv)2-[1-(苄基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]-N-(2-氟苄基)乙酰胺

酯按照上面实施例1(xxiii)所述进行水解，只是分两批加入2.7当量的氢氧化锂，并且搅拌反应混合物43小时。然后如上面实施例1(xxiii)所述进行酰胺偶联，之后将残留物通过色谱法(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯，1∶3)提纯，得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ2.01(s，3H)，2.28(t，2H)，3.30-3.34(m，4H)，3.94(s，2H)，4.43(d，2H)，5.52(br s，1H)，7.01(t，1H)，7.08(t，1H)，7.19-7.37(m，7H)

MS m/z 382(M+H)⁺

(xxv)(4-氯-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苄基)氨基甲酸叔丁酯

如上面的步骤(ii)，方法B所述进行酰胺偶联。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.46(t，9H)，2.06(s，3H)，2.47(t，2H)，2.79(t，2H)，3.11(t，2H)，3.33(s，2H)，3.52(t，2H)，4.27(d，2H)，4.38(d，2H)，5.22(br s，1H)，5.38(br s，1H)，7.13-7.17(m，2H)，7.18-7.24(m，4H)，7.27-7.32(m，2H)，7.42(br s，1H)

MS m/z 541(M+H)⁺

(xxvi)[5-({[(1-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)-4，6-二甲基吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯

指定的酯用氢氧化锂水溶液(1M，1.5eqiv.)水解，室温下，在THF∶MeOH(1∶1)中搅拌过夜。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.52(s，9H)，2.05(s，3H)，2.34(s，3H)，2.38(t，2H)，2.45(s，3H)，3.25(s，2H)，3.42(t，2H)，3.90(s，2H)，4.00(s，3H)，4.34(d，2H)，5.71(br s，1H)，6.84(dd，1H)，6.98(br s，1H)，7.06(s，1H)，7.46(dd，1H)，7.60(s，1H)，8.11(dd，1H)

MS m/z 539(M+H)⁺

(xxvii)2-[4-氯-2-({[(1-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺

¹H MR(500MHz，CD₃OD)δ1.24(t，3H)，2.02(s，3H)，3.23(s，2H)，3.38-3.48(m，4H)3.92(d，2H)，4.01(s，3H)，4.37(d，2H)，4.46(s，2H)，5.82(br s，1H)，6.75(d，1H)，6.80(dd，1H)，7.19-7.26(m，3H)，7.45(dd，1H)，7.73(br s，1H)，8.10(dd，1H)

MS m/z 532(M+H)⁺

(xxviii)(4-氯-2-{[({1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苄基)氨基甲酸叔丁酯

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.67(d，1H)，7.81(dt，1H)，7.66(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.31(bs，1H)，7.23(d，1H)，7.13-7.20(m，2H)，5.55(t，1H)，5.29(bs，1H)，4.37(d，2H)，4.27d，2H)，3.68-3.79(m，2H)，3.48(t，2H)，3.29(s，2H)，2.43(t，2H)，2.03(s，3H)，1.44(s，9H)

(xxix)(5-{[({1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}-4，6-二甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.67(d，1H)，7.83(t，1H)，7.66(d，1H)，7.58(s，1H)，7.37-7.42(m，1H)，7.12(d，1H)，6.84(t，1H)，5.50(t，1H)，4.34(d，2H)，3.63-3.74(m，2H)，3.44(t，2H)，3.24(s，2H)，2.37-2.44(m，5H)，2.32(s，3H)，2.04(s，3H)，1.52(s，9H)

(xxx)N-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基]-2-(1-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ9.54(s，1H)，8.00(dd，1H)，7.60-7.65(m，2H)，7.48(d，1H)，7.53(dd，1H)，6.84(dd，1H)，4.16(s，2H)，3.93-3.99(m，5H)，3.48(t，2H)，3.22(s，2H)，2.46(t，2H)，1.91(s，3H)

MS m/z 499(M+H)⁺

(xxxi)N-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基]-2-{1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ9.02(s，1H)，8.67(d，1H)，7.83(dt，1H)，7.68(d，1H)，7.50(d，1H)，7.38-7.45(m，3H)，7.26(d，1H)，5.58(t，1H)，4.16(d，2H)，3.71-3.82(m，2H)，3.49(t，2H)，3.25(s，2H)，2.45(t，2H)，2.00(s，3H)

MS m/z518(M+H)⁺

(xxxii)[2-(4-氯-2-{[({1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苄基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.41(s，9H)，2.01(s，3H)，2.34(t，2H)，2.79(t，2H)，3.21-3.32(m，4H)，3.37(t，2H)，3.79(s，3H)，3.91(s，2H)，4.37(d，2H)，5.00(br s，1H)，6.80(d，1H)，6.91(d，2H)，7.09(d，1H)，7.14(s，2H)，7.22(t，1H)，7.39(br s，1H)

MS m/z 571.27(M+H)⁺

(xxxiii)(4-氯-2-{[({1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苄基)氨基甲酸叔丁酯

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.44(s，9H)，2.02(s，3H)，2.36(t，2H)，3.32(s，2H)，3.38(t，2H)，3.80(s，3H)，3.94(s，2H)，4.27(d，2H)，4.37(d，2H)，5.00(br s，1H)，6.81(d，1H)，6.91(d，2H)，7.14(s，1H)，7.17-7.25(m，4H)，7.42(br s，1H)

MS m/z 557.22(M+H)⁺

(xxxiv)2-(1-{[(6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}-N-{5-氯-2-[2-(乙基氨基)-2-氧代乙氧基]苄基}乙酰胺

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.24(t，3H)，2.02(s，3H)，2.38(t，2H)，3.27(s，2H)，3.37-3.45(m，4H)，3.96(s，2H)，4.40(d，2H)，4.46(s，2H)，5.98(s，2H)，6.74(d，1H)，6.83(s，1H)，6.84(s，1H)，7.18(s，1H)，7.21(d，1H)，7.28(br s，1H)，7.74(br s，1H)

MS m/z 577.06(M+H)⁺

(xxxv)[4-氯-2-({[(1-{[(6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.44(s，9H)，2.03(s，3H)，2.43(t，2H)，3.31(s，2H)，3.45(t，2H)，4.00(s，2H)，4.28(d，2H)，4.35(d，2H)，5.30(br s，1H)，5.93(s，2H)，6.79(s，1H)，6.87(s，1H)，7.11(s，1H)，7.18(d，1H)，7.25(d，1H)，7.36(br s，1H)

MS m/z 605.47(M+H)⁺

(xxxvi)[4-氯-2-({[(1-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.45(s，9H)，2.04(s，3H)，2.25(s，3H)，2.40(t，2H)，2.97(s，2H)，3.33(s，2H)，3.41(t，2H)，3.74(s，3H)，3.80(d，2H)，4.38(d，2H)，7.14-7.29(m，3H)，7.37(br.s，1H)，8.02(br.s，1H)

(xxxvii)[5-({[(1-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)-4，6-二甲基吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.52(s，9H)，1.53(s，6H)，2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，2.45(t，2H)，3.27(s，2H)，3.37(t，2H)，3.73(d，2H)，3.77(s，3H)，4.35(d，2H)，7.10(br.s，1H)，7.59(br.s，1H)，7.63(br.s，1H)

(xxxviii)2-[4-氯-2-({[(1-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.22(t，3H)，2.00(s，3H)，2.22(s，3H)，2.34(t，2H)，3.25(s，2H)，3.32-3.45(m，4H)，3.74(s，5H)，4.40(d，2H)，4.43(s，2H)，5.26(br s，1H)，6.72(d，1H)，7.16-7.28(m，2H)，7.74(br s，1H)

MS m/z551(M+H)⁺

(xxxix)(4-氯-2-{[(1-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苄基)氨基甲酸叔丁酯

MS m/z 528(M+H)⁺

(xl)[4，6-二甲基-5-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

MS m/z 509(M+H)⁺

(xli)2-(1-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-N-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基]乙酰胺

化合物通过prep-HPLC纯化。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ2.01(s，3H)，2.27(s，3H)，2.42(t，2H)，3.29(s，2H)，3.44(t，2H)，3.76(s，3H)，3.85(s，2H)，4.16(d，2H)，5.36(br.s，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.41-7.46(m，1H)，7.48-7.54(m，2H)

MS m/z 519(M+H)⁺

(xlii)2-(1-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-N-[5-氟-2-(羟甲基)苄基]乙酰胺

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ 2.02(s，3H)，2.25(s，3H)，2.38(t，2H)，3.28(s，2H)，3.41(t，2H)，3.71(br.s，1H)，3.75(s，3H)，3.80(s，2H)，4.43(d，2H)，4.66(s，2H)，5.38(br.s，1H)，6.91-7.01(m，2H)，7.3 1-7.36(m，1H)，7.39-7.45(m，1H)

MS m/z 465(M+H)⁺

(xliii)2-(1-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-N-[5-氯-2-(羟甲基)苄基]乙酰胺

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ2.02(s，3H)，2.25(s，3H)，2.39(t，2H)，3.28(s，2H)，3.41(t，2H)，3.75(s，3H)，3.81(s，2H)，4.41(d，2H)4.66(s，2H)，7.21-7.25(m，2H)，7.29-7.33(m，1H)，7.37-7.43(m，1H)

MS m/z481(M+H)⁺

(xliv)2-(4-氯-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙烯基)氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.25(t，3H)，2.01(s，3H)，2.33(t，2H)，3.27(s，2H)，3.34(t，2H)，3.42(p，2H)，3.94(s，2H)，4.44(d，2H)，4.47(s，2H)，6.76(d，1H)，7.14-7.25(m，3H) 7.26-7.33(m，2H) 7.66-7.72(m，1H)，7.75(br.s，1H)，8.53-8.58(m，2H)

MS m/z 500(M+H)⁺

(xlv)N-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ2.00(s，3H)，2.39(t，2H)，3.28(s，2H)，3.40(t，2H)，4.05(s，2H)，4.17(d，2H)，5.57(br.s，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.37-7.43(m，2H)，7.43-.747(m，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.73-7.79(m，1H)，8.51-8.56(m，1H)，8.62(br.s，1H)

MS m/z467(M+H)⁺

(xlvi)2-[1-(苄基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]-N-(5-氯-2-甲基苄基)乙酰胺

指定的酯如步骤(i)所述进行水解，并且如步骤(ii)，方法B所述进行酰胺偶联。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ1.96(s，3H)，2.30(s，3H)，2.38(t，2H)，3.38(s，2H)，3.39(t，2H)，3.98(s，2H)，4.34(s，2H)，4.87(s，2H)，7.13-7.41(m，8H)

HRMS(ESI)计算值C₂₃H₂₆ClN₃O₂ 412.1792(M+H)⁺，实测值412.1786.

(xlvii)2-(1-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-N-(5-氯-2-羟基苄基)乙酰胺

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ2.07(s，3H)，2.26(s，3H)，2.39(t，2H)，3.35(s，2H)，3.41(t，2H)，3.76(s，3H)，3.81(s，2H)，4.38(d，2H)，7.11-7.14(m，1H)，7.19-7.21(m，1H)，7.19-7.21(m，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.34(br s，1H)

MS m/z 446(M+H)⁺

(xlviii)N-(3-氯苄基)-2-(1-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酰胺

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ2.01(s，3H)，2.26(s，3H)，2.33(t，2H)，3.30(s，2H)，3.37(t，2H)，3.78(s，3H)，3.83(s，2H)，4.21(d，2H)，6.86(d，1H)，7.08(d，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.94(br s，1H)

MS m/z 450(M+H)⁺

(xlix)[4-氯-2-({[(1-{[(5-氯-2-噻吩基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯

MS m/z 567(M+H)⁺

(l)[2-({[(1-{[(5-氯-2-噻吩基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)-4-甲基苄基]氨基甲酸叔丁酯

MS m/z 547(M+H)⁺

实施例2

除非另有说明，下面列出的化合物(i)-(ix)是以相应的实施例1的化合物为原料按照下面的方法A制备的。下面列出的化合物(x)-(xxxiv)是以相应的实施例1的化合物为原料按照下面的方法B制备的

方法A

向指定的苄氧基羰基-保护的化合物(0.03mmol；参见上面的实施例1)的甲醇(3mL)溶液中加入钯-碳(10％，1质量当量)和HCl(浓，2-3滴)。室温、常压氢化该悬浮液90分钟。将悬浮液通过Celite^过滤，用甲醇(3×5mL)洗涤，然后减压除去溶剂。将残留物溶于最少量的甲醇中，用乙酸乙酯沉淀脱保护产物。收率接近定量。

方法B

将指定酰胺(0.04mmol；参见上面的实施例1)溶于HCl饱和的乙酸乙酯(2mL)中，在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂与过量的试剂，得到产物。

(i)N-(4-脒基(carbamimidoyl)苄基)-2-(4-甲基-2-氧代-1-苯基甲磺酰基氨基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酰胺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ2.06(s，3H)，2.55(br t，2H)，3.36(s，2H)，3.58(br t，2H)，4.28(s，2H)，4.41(s，2H)，7.06-7.31(m，5H)，7.45(d，2H)，7.58(d，2H)

MS m/z 470.4(M+H)⁺

(ii)N-(4-脒基苄基)-2-[1-(3-甲氧基苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基’乙酰胺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.96(s，3H)，2.59(t，2H)，3.22(s，2H)，3.68(t，2H)，3.82(s，3H)，4.40(s，2H)，7.12(dd，1H)，7.36-7.48(m，5H)，7.76(d，2H)，8.76(br s，2H)，9.23(br s，2H)

MS m/z 484.0(M+H)⁺

(iii)N-(4-脒基苄基)-2-[4-甲基-1-(萘-1-磺酰基氨基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酰胺

¹H MR(400MHz，CD₃OD)δ1.90(s，3H)，2.47(s，2H)，3.09(s，2H)，3.50(s，2H)，4.33(s，2H)，7.41(d，2H)，7.55(d，1H)，7.54-7.63(m，1H)，7.68(d，1H)，7.72(d，2H)，7.97(d，1H)，8.14(d，1H)，8.26(d，1H)，8.74(br s，2H)，8.82(d，1H)，9.23(br s，2H)

MS m/z 506.4(M+H)⁺

(iv)N-(4-脒基苄基)-2-[1-(2，5-二甲基苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酰胺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.93(s，3H)，2.32(s，3H)，2.50(t，2H)，2.69(s，3H)，3.21(s，2H)，3.58(t，2H)，4.39(s，2H)，7.20(d，1H)，7.29(d，1H)，7.48(d，2H)，7.76(m，3H)，8.75(br s，2H)，9.24(br s，2H)

MS m/z 484.5(M+H)⁺

(v)N-(4-脒基苄基)-2-[1-(2，5-二氯苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酰胺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.94(s，3H)，2.59(t，2H)，3.23(s，2H)，3.72(t，2H)，4.40(s，2H)，7.48(d，2H)，7.55(s，2H)，7.77(d，2H)，7.97(s，1H)，8.77(br s，2H)，9.24(br s，2H)

MS m/z 524.1(M+H)⁺

(vi)N-(4-脒基苄基)-2-[1-(2-甲氧基-4-甲基苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酰胺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.91(s，3H)，2.36(s，3H)，2.51(s，2H)，3.22(s，2H)，3.69(s，2H)，4.01(s，3H)，4.38(s，2H)，6.79(d，2H)，6.99(s，1H)，7.46(d，2H)，7.65(d，1H)，7.77(d，2H)，8.78(br s，2H)，9.26(br s，2H)

MS m/z 500.4(M+H)⁺

(vii)N-(4-脒基苄基)-2-[1-(2-氯-6-甲基苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酰胺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.95(s，3H)，2.59(t，2H)，2.68(s，3H)，3.22(s，2H)，3.72(t，2H)，4.39(s，2H)，7.22(d，2H)，7.32-7.41(m，2H)，7.48(d，2H)，7.78(d，2H)，8.78(br s，2H)，9.25(br s，2H)

MS m/z 504.2(M+H)⁺

(viii)N-(4-脒基苄基)-2-[1-(4-氯-2-氟苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酰胺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.94(s，3H)，2.60(s，2H)，3.20(s，2H)，3.74(s，2H)，4.39(s，2H)，7.27(d，1H)，7.34(d，1H)，7.48(d，2H)，7.77(d，2H)，7.81-7.83(m 1H)，8.76(br s，2H)，9.24(br s，2H)

MS m/z 508.2(M+H)⁺

(ix)2-(1-苯磺酰基氨基-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]-N-(4-脒基苄基)乙酰胺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.95(s，3H)，2.59(s，2H)，3.19(s，2H)，3.68(t，2H)，4.39(s，2H)，7.46-7.50(m，4H)，7.56-7.58(m，1H)，7.76(d，2H)，7.90(d，2H)，8.76(br s，2H)，9.24(br s，2H)

MS m/z 456.4(M+H)⁺

(x)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{1-[(苄基磺酰基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺盐酸盐

搅拌反应混合物5小时

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ1.96(s，3H)，2.58(t，2H)，3.36(s，2H)，3.66(t，2H)，4.22(s，2H)，4.31(s，2H)，4.40(s，2H)，7.24(dd，1H)，7.32-7.43(m，6H)，7.46(d，1H)

MS m/z 491.1(M+H)⁺

(xi)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(苄基磺酰基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺盐酸盐

搅拌反应混合物8小时

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ1.97(s，3H)，2.47(s，3H)，2.58(t，2H)，3.35(s，2H)，3.68(t，2H)，4.23(s，2H)，4.32(s，2H)，6.74(d，1H)，7.32-7.37(m，3H)，7.38-7.43(m，2H)，7.84(d，1H)

MS m/z458.1(M+H)⁺

(xii)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-1-[(1-萘基磺酰基)氨基]-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺盐酸盐

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.81(d，1H)，8.26(d，1H)，8.18(d，1H)，8.00(d，1H)，7.55-7.77(m，4H)，6.80(d，1H)，4.13(s，2H)，3.43(t，2H)，3.05(s，2H)，2.38-2.52(m，5H)，1.90(s，3H)

MS m/z 494(M+H)⁺

(xiii)N-[2-(氨基甲基)苄基]-2-{4-甲基-1-[(1-萘基磺酰基)氨基]-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺盐酸盐

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ.8.82(d，1H)，8.28(d，1H)，8.19(d，1H)，8.01(d，1H)，7.71(t，1H)，7.65(t，1H)，7.58(t，1H)，7.30-7.45(m，4H)，4.31(s，2H)，4.19(s，2H)，3.41(t，2H)，3.05(s，2H)，2.41(t，2H)，1.86(s，3H)

MS m/z 594(M+H)⁺

(xiv)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(苯基磺酰基)氨基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺盐酸盐

搅拌反应混合物6小时

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ1.91(s，3H)，2.56(t，2H)，3.13(s，2H)，3.63(t，2H)，4.20(s，2H)，4.31(s，2H) 7.34-7.43(m，3H)，7.50(t，2H)，7.60(t，1H)，7.90(d，2H)

MS m/z 477.03(M+H)⁺

(xv)N-[2-({[氨基(亚氨基)甲基]氨基}氧基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(苯基磺酰基)氨基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺盐酸盐

搅拌反应混合物过夜

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ1.95(s，3H)，2.58(t，2H)，3.11(s，2H)，3.38(t，2H)，3.65(t，2H)，3.86(t，2H)，7.52(t，2H)，7.62(t，1H)，7.89(d，2H)

MS m/z 425.30(M+H)⁺

(xvi)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(苯基磺酰基)氨基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺盐酸盐

搅拌反应混合物过夜

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ1.92(s，3H)，2.46(s，3H)，2.55(t，2H)，3.10(s，2H)，3.62(t，2H)，4.15(s，2H)，6.79(d，1H)，7.50(t，2H)，7.59(t，1H)，7.73(d，1H)，7.88(d，2H)

MS m/z 444.07(M+H)⁺

(xvii)N-[2-({[氨基(亚氨基)甲基]氨基}氧基)乙基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺盐酸盐

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ2.00(s，3H)，2.68(t，2H)，3.05(t，2H)，3.40(s，2H)，3.51(t，2H)，3.60(t，2H)，3.81(t，2H)，3.96(t，2H)，7.24-7.40(m，5H)

MS m/z389(M+H)⁺

(xviii)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺盐酸盐

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ1.99(t，3H)，2.54(s，3H)，2.66(t，2H)，3.03(t，2H)，3.39(s，2H)，3.60(t，2H)，3.81(t，2H)，4.2g(s，2H)，6.85(d，1H)，7.25-7.37(m，5H)，7.88(d，1H)

MS m/z 408(M+H)⁺

(xix)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-[1-(苄基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酰胺盐酸盐

搅拌反应混合物5小时。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.94(s，3H)，2.51-2.59(m，2H)，3.37(s，2H)，3.55-3.64(m，2H)，4.26(s，2H)，4.29-4.37(m，2H)，4.41(s，2H)，7.35-7.52(m，8H)

MS m/z 427.1(M+H)⁺

(xx)N-[2-({[氨基(亚氨基)甲基]氨基}氧基)乙基]-2-[1-(苄基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酰胺盐酸盐

搅拌反应混合物24小时

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ1.98(s，3H)，2.64(t，2H)，3.36(s，2H)，3.49(t，2H)，3.66-3.73(m，2H)，3.95(t，2H)，4.46-4.50(m，2H)7.45-7.50(m，3H)，7.51-7.56(m，2H)

MS m/z 375(M+H)⁺

(xxi)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-[1-(苄基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺盐酸盐

搅拌反应混合物96小时。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ1.96(s，3H)，2.53(s，3H)，2.57-2.65(m，2H)，3.34(s，2H)，3.61-3.73(m，2H)，4.26(s，2H)，4.38-4.49(m，2H)，6.83(d，1H)，7.42-7.57(m，5H)，7.86(d，1H)

MS m/z 394(M+H)⁺

(xxii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺盐酸盐

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ1.95(t，3H)，2.62(t，2H)，3.00(t，2H)，3.033.39(s，2H)，3.54(t，2H)，3.76(t，2H)，4.24(s，2H)，4.41(s，2H)，7.22-7.28(m，3H)，7.28-7.35(m，3H)，7.39(d，1H) 7.47(d，1H)

MS m/z 441(M+H)⁺

(xxiii)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酰胺

脱保护后将化合物通过prep-HPLC提纯。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.93(s，3H)，2.38(s，3H)，2.45(t，2H)，2.49(s，3H)，3.21(s，2H)，3.48(t，2H)，3.96(s，2H)，3.98(s，3H)，4.28(s，2H)，6.55(s，1H)，6.90(dd，1H)，7.63(dd，1H)，8.05(dd，1H)

MS m/z 439(M+H)⁺

(xxiv)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺乙酸盐

粗产物经Prep-HPLC纯化

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.65(d，1H)，7.92(dt，1H)，7.74(d，1H)，7.52(dd，1H)，6.40(s，1H)，4.29(2，2H)，3.70(t，2H)，3.37(t，2H)，3.24(s，2H)，2.43(s，3H)2.38(t，2H)，2.30(s，3H)，1.97(s，3H)，1.91(s，3H)

MS m/z 460(M+H)⁺

(xxv)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺乙酸盐

粗产物经Prep-HPLC提纯。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.65(d，1H)，7.96(dt 1H)，7.74(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.40(d，1H)，7.34(dd，1H)，4.40(s，2H)，4.15(s，2H)，3.71(t，2H)，3.38(t，2H)，3.29(s，2H)，2.40(t，2H)，1.92(s，3H)，1.91(s，3H)

MS m/z 481(M+H)⁺

(xxvi)N-[2-(2-氨基乙基)-5-氯苄基]-2-{1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺乙酸盐

化合物经prep-HPLC提纯。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ1.93(s，3H)，1.94(s，3H)，2.39(t，2H)，3.01(t，2H)，3.17(t，2H)，3.35(s，2H)，3.41(t，2H)，3.79(s，3H)，3.96(s，2H)，4.40(s，2H)，6.84(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.97(s，1H)，7.22-7.27(m，3H)，7.36(s，1H)

MS m/z 473.00(M+H)⁺

(xxvii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{1-[(3-甲氧基苄基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺乙酸盐

化合物经Prep-HPLC提纯。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ1.89(s，3H)，1.90(s，3H)，2.36(t，2H)，3.30(s，2H)，3.38(t，2H)，3.78(s，3H)，3.91(s，2H)，4.17(s，2H)，4.39(s，2H)，6.83(dd，1H)，6.92(d，2H)，6.94(s，1H)，7.22(t，1H)，7.33(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.42(s，1H)

MS m/z 457.07(M+H)⁺

(xxviii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(1-{[(6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酰胺盐酸盐

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ1.96(s，3H)，2.56(s，2H)，3.33(m，2H)，3.60(br s，2H)，4.27(s，2H)，4.29(br s，2H)，4.42(s，2H)，6.03(s，2H)，6.95(s，1H)，7.06(br s，1H)，7.37(d，1H)，7.44(d，1H)，7.47(s，1H)

MS m/z 505.01(M+H)⁺

(xxix)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(1-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酰胺

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ2.03(s，3H)，2.27(s，3H)，2.40(t，2H)，3.32(s，2H)，3.42(t，2H)，3.76(s，3H)，3.80(s，2H)，3.91(br s，2H)，4.40(d，2H)，7.20-7.24(m，2H)，7.25-7.26(m，1H)7.81(br s，1H)

MS m/z 479(M+H)⁺

(xxx)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酰胺

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ2.03(s，3H)，2.06(s，3H)，2.21-2.25(m，6H)，2.34(t，2H)，2.40(s，2H)，3.24(s，2H)，3.35(t，2H)，3.73(s，2H)，3.76(s，3H)，4.26(d，2H)，5.27(br s，1H)，6.18(br s，1H)，6.94(br s，1H)

MS m/z 460(M+H)⁺

(xxxi)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ2.04(s，3H)，2.26(s，3H)，2.32(t，2H)，2.42(s，3H)，3.26(s，2H)，3.33(t，2H)，3.92(s，2H)，4.30(d，2H)，4.99(br.s，1H)，5.44(br.s，1H)，6.22(s，1H)，6.82(br.s，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.67-7.72(m，1H)，8.55-8.59(1H)

MS m/z 409(M+H)⁺

(xxxii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ2.01(s，3H)，2.36(t，2H)，3.30(s，2H)，3.37(t，2H)，3.93(s，2H)，3.98(s，2H)，4.42(d，2H)，7.20-7.31(m，4H)，7.68-7.74(m，1H)，7.89(br.s，1H)，8.52-8.56(m，1H)，8.59(br.s，H)

MS m/z 428(M+H)⁺

(xxxiii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(1-{[(5-氯-2-噻吩基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酰胺乙酸盐

化合物经prep-HPLC提纯。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ2.03(s，3H)，2.04(s，3H)，2.41(t，2H)，3.31(s，2H)，3.44(t，2H)，3.92(s，2H)，4.07(s，2H)，4.42(d，2H)，6.71-6.76(m，2H)，7.21-7.27(m，3H)，7.80(br s，1H)

MS m/z 469(M+H)⁺

(xxxiv)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基苄基]-2-(1-{[(5-氯-2-噻吩基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酰胺乙酸盐

化合物经prep-HPLC提纯。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.95(s，3H)，1.98(s，3H)，2.32(s，3H)，2.38(t，2H)，3.27(s，2H)，3.40(t，2H)，3.97(s，2H)，4.03(s，2H)，4.40(br s，2H)，6.72(d，1H)，6.76(d，1H)，7.08(d，1H)，7.12(br s，1H)，7.23(d，1H)，8.27(br s，1H)

MS m/z 447(M+H)⁺

实施例3

[4-氯-2-({2-[4-甲基-1-(萘-1-磺酰基氨基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酰氨基}甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯

按照上面实施例1所述的通用方法水解[4-甲基-1-(萘-1-磺酰基氨基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酸乙酯(0.12mmol；参见上面的制备例2(iii))，只是溶剂的体积为3mL并且反应时间为16小时。将如此得到的酸粗品溶于DCM(2mL)，如上面实施例1所述进行酰胺偶联(与(2-氨基甲基-4-氯苄基)-1-氨基甲酸叔丁酯偶联)，只是搅拌反应混合物两夜。粗产物经色谱法(SiO₂，5％甲醇/DCM)和制备HPLC提纯，得到标题化合物(41％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.50(s，9H)，2.01(s，3H)，2.48-2.63(m，2H)，3.02(s，2H)，3.72-3.79(m，2H)，4.07(d，2H)，4.19-4.29(m，2H)，5.10(br s，1H)，6.20(br s，1H)，6.79(br s，1H)，7.23-7.26(m，2H)，7.35(t，1H)，7.60(t，1H)，7.71(t，1H)，7.85(d，1H)，7.93(d，1H)，8.26(d，1H)，8.81(d，1H)

实施例4

N-(2-氨基甲基-5-氯苄基)-2-[4-甲基-1-(萘-1-磺酰基氨基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酰胺，盐酸盐

将[4-氯-2-({2-[4-甲基-1-(萘-1-磺酰基氨基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基]乙酰氨基}甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(0.019mmol；参见上面的实施例3)溶于HCl饱和的乙酸乙酯中，室温搅拌30分钟。减压蒸发溶剂与过量的试剂，得到标题化合物(76％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.86(s，3H)，2.40(t，2H)，3.03(s，2H)，3.39(t，2H)，4.18(s，2H)，4.26(s，2H)，7.30(d，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.55(t，1H)，7.62(t，1H)，7.69(t，1H)，7.99(d，1H)，8.16(d，1H)，8.25(d，1H)，8.79(d，1H)

MS m/z 527(M+H)⁺

实施例5

N-{5-氯-2-[(环戊基氨基)甲基]苄基}-2-{4-甲基-1-[(1-萘磺酰基)氨基]-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基}乙酰胺

向N-(2-氨基甲基-5-氯苄基)-2-[4-甲基-1-(萘-1-磺酰基氨基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酰胺，盐酸盐(0.091mmol；参见上面的实施例4)的DCM(4mL)溶液中加入TEA(0.14mL在5mL DCM中的溶液，0.5mL)和环戊酮(0.5mL在5mL DCM中的溶液，0.5mL)。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.302mmol)，在室温下搅拌形成的悬浮液3.5小时。将反应混合物加到THF预洗涤过的SCX-2离子交换柱上。用12mL甲醇洗涤后，使用在甲醇中的NH₃洗出产物。减压除去溶剂，得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.85(d，1H)，8.24(d，1H)，8.10(d，1H)，7.95(d，1H)，7.67(t，1H)，7.60(t，1H)，7.48(t，1H)，7.34(d，1H)，7.26(dd，1H)，7.13(d，1H)，4.24(s，2H)，3.80(s，2H)，3.53(t，2H)，3.19(p，1H)，3.03(s，2H)，2.47(t，2H)，1.85-2.00(m，5H)，1.68-1.79(m，2H)，1.53-1.64(m，2H)，1.42-1.52(m，2H)

MS m/z 597(M+H)⁺

实施例6

N-{2-[(环戊基氨基)甲基]苄基}-2-[4-甲基-1-(萘-1-磺酰基氨基)-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]乙酰胺乙酸盐

标题化合物以制备例2(xiii)的产物为原料采用与上面实施例5所述类似的方法制备。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ8.82(d，1H)，8.26(d，1H)，8.19(d，1H)，8.01(d，1H)，7.62-7.74(m，2H)，7.57(t，1H)，7.29-7.48(m，4H)，4.27(s，4H)，3.59-3.67(m，1H)，3.43(t，2H)，3.04(s，2H)，2.42(t，2H)，2.11-2.21(m，2H)，1.93(s，3H)，1.66-1.88(m，8H)

MS m/z 562(M+H)⁺

实施例7

2-(1-{[5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-N-(5-氯-2-{[2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}苄基)乙酰胺

将粗制的N-[2-(氨基甲基)-5-氯苄基]-2-(1-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酰胺(10mg，0.02mmol，参见上面的实施例2(xxix))溶于无水甲苯(1.0mL)中。加入1-乙氧基-2，2，2-三氟乙醇(4.2mg，0.03mmol，1.5eq.)，于100℃加热混合物2小时，然后浓缩。将得到的亚胺溶于甲醇(1mL)与乙酸(0.25mL)的混合物中，之后向其中加入NaBH₃CN(3.7mg，2.85mmol，3.0eq)。室温搅拌反应混合物过夜，然后分配到碳酸氢钠(饱和)与DCM之间。混合物用DCM(3x)萃取，有机层通过相分离器干燥，减压蒸发溶剂。经Prep-HPLC提纯得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ2.05(s，3H)，2.26(s，3H)，2.40(t，2H)，3.24(q，2H)，3.32(s，2H)，3.42(t，2H)，3.76(s，3H)，3.80(s，2H)，3.91(s，2H)，4.45(d，2H)，7.19-7.22(m，2H)，7.23-7.25(m，1H)，7.45-7.51(m，1H)

MS m/z 561(M+H)⁺

实施例8

下面列出的化合物(i)和(ii)分别以实施例1(xxx)和实施例2(xxiii)的化合物为原料，通过与HCl饱和的乙酸乙酯长期接触来制备(按照上面的实施例2，方法B进行)。然后利用Prep-HPLC分离标题化合物。

(i)N-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苄基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基]氨基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酰胺胺

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ9.55(s，1H)，7.60(d，1H)，7.51-7.55(m，2H)，7.47(d，1H)，7.31(dd，1H)，6.25(t，1H)，4.16(s，2H)，3.86(s，2H)，3.53(t，2H)，3.21(s，2H)，2.50(t，2H)，1.91(s，3H)

MS m/z 485(M+H)⁺

(ii)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基]氨基}-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)乙酰胺胺

¹H MR(500MHz，CD₃OD)δ1.93(s，3H)，2.26(s，3H)，2.39(s，3H)，2.48(t，2H)，3.23(s，2H)，3.52(t，2H)，3.85(s，2H)，4.27(s，2H) 6.32(t，1H)，6.34(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.54(dd，1H)

MS m/z425(M+H)⁺

实施例9

在上述试验B中对实施例的化合物进行了测试，发现它们的IC₅₀值低于50μM。实施例2(i)和2(III)的化合物的确分别具有0.24μM和25.6nM的IC₅₀值。

缩写

aq.＝含水的

AUC＝曲线下面积

Boc＝叔丁氧基羰基

BSA＝牛血清白蛋白

mCPBA＝间氯过苯甲酸

d＝(与NMR有关)双重峰

DCC＝二环己基碳化二亚胺

DCM＝二氯甲烷

DIPEA＝二异丙基乙胺

DMAP＝4-(N，N-二甲基氨基)吡啶

DMF＝二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲亚砜

DVT＝深静脉血栓形成

EDC＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐

Et＝乙基

ether＝乙醚

EtOAc＝乙酸乙酯

EtOH＝乙醇

Et₂O＝乙醚

h＝小时

HATU＝六氟磷酸O-(氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲

HBTU＝六氟磷酸[N，N，N’，N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲

HCl＝盐酸、氯化氢气体或盐酸盐(取决于上下文)

HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑

HOBT＝1-羟基苯并三唑

HPLC＝高效液相色谱法

HRMS＝高分辨质谱

LC＝液相色谱

Me＝甲基

MeOH＝甲醇

min＝分钟

MS＝质谱法

NADH＝烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，还原型

NADPH＝烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，还原型

NIH＝国家卫生研究院(美国)

NIHU＝国家卫生研究院单位

OAc＝醋酸根

PCC＝氯铬酸吡啶

Ph＝苯基

Pr＝丙基

PyBOP＝六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷

rt/RT＝室温

SOPs＝标准操作程序

TBTU＝[四氟硼酸N，N，N’，N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲]

TEA＝三乙胺

Teoc＝2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃

THP＝四氢吡喃基

TLC＝薄层色谱法

前缀n，s，i和t具有它们的通常含义：正、仲、异和叔。前缀c是指环状。

Claims (12)

1.式I化合物或其可药用的衍生物：

其中

A代表C(O)，S(O)₂，C(O)O(后一个基团中的O部分与R¹连接)，C(O)NH，S(O)₂NH(后面这两个基团中的NH部分与R¹连接)或C_1-6亚烷基；

R¹代表

(a)C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基(这三个基团都任选被一个或多个选自卤素，CN，C_3-10环烷基(任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和芳基的取代基取代)，OR^7a，S(O)_nR^7b，S(O)₂N(R^7c)(R^7d)，N(R^7e)S(O)₂R^7f，N(R^7g)(R^7h)，B¹-C(O)-B²-R⁷ⁱ，芳基和Het¹的取代基取代)，

(b)C_3-10环烷基或C_4-10环烯基，这两个基团均任选被一个或多个选自卤素，＝O，CN，C_1-10烷基，C_3-10环烷基(任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和芳基的取代基取代)，OR^7a，S(O)_nR^7b，S(O)₂N(R^7c)(R^7d)，N(R^7e)S(O)₂R^7f，N(R^7g)(R^7h)，B³-C(O)-B⁴-R⁷ⁱ，芳基和Het²的取代基取代，

(c)芳基，或

(d)Het³；

R^7a-R⁷ⁱ在每次出现时独立地代表：

(a)H，

(b)C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基(这三个基团均任选被一个或多个选自卤素、OH、C_1-6烷氧基、芳基和Het⁴的取代基取代)，

(c)C_3-10环烷基，C_4-10环烯基(这两个基团都任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基和Het⁵的取代基取代)，

(d)芳基，或

(e)Het⁶，

条件是当n为1或2时，R^7b不能代表H；

R^2a，R^2b，R^3a和R^3b独立地代表H，F，C_1-3烷基或(CH₂)_0-3O(C_1-3烷基)(后两个基团任选被一个OH或一个或更多个F原子取代)，或者R^2a和R^2b之一，与R^3a和R^3b中的一个一起代表C_1-4正亚烷基；

R⁴代表：

(a)H，

(b)卤素，

(c)C_1-6烷基，C_2-6链烯基，C_2-6炔基，C_1-6烷氧基(这四个基团都任选被一个或多个选自卤素、OH、CN、C_1-4烷氧基、C(O)OH、C(O)O-C_1-4烷基和OC(O)-C_1-4烷基的取代基取代)，

(d)连同R⁵一起，R⁴代表C_2-3正亚烷基，T¹-(C_1-2正亚烷基)或(C_1-2正亚烷基)-T¹，这三个基团任选被卤素取代，或

(e)连同R⁵和R⁶一起，R⁴代表T²-[C(H)＝]，其中T²与R⁴所连接的碳原子键连；

R⁵和R⁶独立地代表H，F或甲基(后一个基团任选被一个或多个F原子取代)，或者

(a)连同R⁴一起，R⁵代表C_2-3正亚烷基，T¹-(C_1-2正亚烷基)或(C_1-2正亚烷基)-T¹，这三个基团均任选被卤素取代，或

(b)连同R⁴一起，R⁵和R⁶代表T²-[C(H)＝]，其中T²与R⁴所连接的C原子相连接；

T¹和T²独立地代表O、S、N(H)或N(C_1-4烷基)；

G代表

(a)-C(O)N(R^8a)-[CH(C(O)R⁹)]_0-1-C_0-3亚烷基-(Q¹)_a-，

(b)-C(O)N(R^8b)-C_2-3亚烯基-(Q¹)_a-，

(c)

R⁹代表H或代表包含一个或两个环并且含有一个硫或氧原子和/或一个或多个氮原子作为杂原子的5-至10-元芳族杂环基，该杂环基任选被一个或多个选自卤素和C_1-6烷基的取代基取代；

Q¹代表O，NR^10a，[N(H)]_0-1C(O)-C_0-2亚烷基，C(O)NHNHC(O)，或-N＝C(R^10b)-；

a代表0或1；

Q^2a代表

Q^2b代表

L代表

(a)C_0-6亚烷基-R^a，

(b)C_0-2亚烷基-CH＝CH-C_0-2亚烷基-R^a，

(c)C_0-2亚烷基-C≡C-C_0-2亚烷基-R^a，

(d)

(e)

其中虚线代表任选双键，或

(f)

Ar代表苯基或萘基；

Het代表包含一个或两个环且含有一个硫或氧原子和/或一个或多个氮原子作为杂原子的5-至10-元杂环基；

R^11a代表H或一个或多个选自卤素，OH，CN，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基(后两个基团任选被一个或多个选自卤素、OH、C_1-4烷氧基、C(O)OR^12a和C(O)N(R^12b)R^12c的取代基取代)和S(O)_0-2R^12d的取代基；

R^11b和R^11c独立地代表H或一个或多个选自卤素，OH，CN，C_{1- 6}烷基，C_1-6烷氧基(后两个基团任选被一个或多个选自卤素、OH、C_{1- 4}烷氧基、C(O)OR^12a和C(O)N(R^12b)R^12c的取代基取代)，S(O)_0-2R^12d，＝O，＝NH，＝NOH和＝N-CN的取代基；

R^12a-R^12c独立地代表H，C_1-6烷基或C_3-7环烷基(后两个基团任选被一个OH或N(R^12e)R^12f基团或被一个或多个卤原子取代)；

R^12d在每次出现时独立地任选被一个OH或N(R^12e)R^12f基团或被一个或多个卤原子取代的C_1-6烷基；

R^12e和R^12f在每次出现时独立地代表H或任选被一个或多个卤原子取代的C_1-4烷基；

R^a-R^d独立地代表

或者R^b-R^d也可以代表H；

Q³代表O，N(R^10c)，S(O)₂，S(O)₂NH，C(O)或-CH＝N-；

Q⁴代表O，S或CH₂；

a代表0或1；

R^13a-R^13c独立地代表

(a)H，

(b)CN，

(c)NH₂，

(d)OR¹⁵或

(e)C(O)OR¹⁶；

R¹⁵代表

(a)H，

(b)C_1-10烷基，C_3-10链烯基，C_3-10炔基，

(c)C_3-10环烷基，C_4-10环烯基，这两个基团任选被一个或多个选自卤素和C_1-6烷基的取代基取代，或者

(d)C_1-3烷基，该基团任选被氧间断和被芳基或-O-芳基取代；

R¹⁶代表

(a)C_1-10烷基，C_3-10链烯基，C_3-10炔基，这三个基团任选被一个或多个氧原子间断，或者

(b)C_3-10环烷基，C_4-10环烯基，这两个基团任选被一个或多个选自卤素和C_1-6烷基的取代基取代，或者

(c)C_1-3烷基，该基团任选被氧间断和被芳基或-O-芳基取代；

R^8a-R^8c，R^10a-R^10c和R^14a-R^14g独立地代表

(a)H，或者

(b)C_1-4烷基(该基团任选被一个或多个选自卤素和OH的取代基取代)，

或者R^14a和R^14b独立地代表C(O)O-C_1-6烷基(该基团的烷基部分任选被芳基和/或一个或多个卤原子取代)，

或者R^14c代表

(a)被C_3-7环烷基或芳基取代的C_1-4烷基，

(b)C_3-7环烷基，

(c)C(O)O-C_1-6烷基(该基团的烷基部分任选被芳基和/或一个或多个卤原子取代)，

(d)C(O)C_1-6烷基，

(e)C(O)N(H)-C_1-6烷基(该基团的烷基部分任选被芳基和/或一个或多个卤原子取代)，或

(f)S(O)₂-C_1-6烷基(该基团的烷基部分任选被芳基和/或一个或多个卤原子取代)，

或者R^14c和R^14d一起代表任选被O、S、N(H)或N(C_1-4烷基)间断和/或被一个或多个C_1-4烷基取代的C_3-6正亚烷基；

每个芳基独立地代表C_6-10碳环芳基，该基团可包含一个或两个环并且可被一个或多个选自以下的取代基取代：

(a)卤素，

(b)CN，

(c)C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基(这三个基团都任选被一个或多个选自卤素，OH，C_1-6烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C_1-6烷基，苯基(该基团任选被卤素取代)和Het⁷的取代基取代)，

(d)C_3-10环烷基，C_4-10环烯基(这两个基团都任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(该基团任选被卤素取代)和Het⁸的取代基取代)，

(e)OR^17a，

(f)S(O)_pR^17b，

(g)S(O)₂N(R^17c)(R^17d)，

(h)N(R^17e)S(O)₂R^17f，

(i)N(R^17g)(R^17h)，

(j)B⁵-C(O)-B⁶-R¹⁷ⁱ，

(k)苯基(该基团任选被卤素取代)，

(l)Het⁹，和

(m)Si(R^18a)(R^18b)(R^18c)；

R^17a-R¹⁷ⁱ在每次出现时独立地代表：

(a)H，

(b)C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基(这三个基团都任选被一个或多个选自卤素，OH，C_1-6烷氧基，苯基(该基团任选被卤素取代)和Het¹⁰的取代基取代)，

(c)C_3-10环烷基，C_4-10环烯基(这两个基团都任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(该基团任选被卤素取代)和Het¹¹的取代基取代)，

(d)苯基(该基团任选被卤素取代)，或

(e)Het¹²，

条件是当p为1或2时，R^17b不代表H；

Het¹-Het¹²独立地代表含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的4-至10-元杂环基，该杂环基可包含一个、两个或三个环并且可被一个或多个选自以下的取代基取代：

(a)卤素，

(b)CN，

(c)C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基(这三个基团都任选被一个或多个选自卤素，OH，C_1-6烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C_1-6烷基，苯基(该基团任选被卤素取代)和Het^a的取代基取代)，

(d)C_3-10环烷基，C_4-10环烯基(这两个基团都任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(该基团任选被卤素取代)和Het^b的取代基取代)，

(e)＝O，

(f)OR^19a，

(g)S(O)_qR^19b，

(h)S(O)₂N(R^19c)(R^19d)，

(i)N(R^19e)S(O)₂R^19f，

(j)N(R^19g)(R^19h)，

(k)B⁷-C(O)-B⁸-R¹⁹ⁱ，

(l)苯基(该基团任选被卤素取代)，

(m)Het^c，和

(n)Si(R^20a)(R^20b)(R^20c)；

R^19a-R¹⁹ⁱ在每次出现时独立地代表：

(a)H，

(b)C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_2-10炔基(这三个基团都任选被一个或多个选自卤素，OH，C_1-6烷氧基，苯基(该基团任选被卤素取代)和Het^d的取代基取代)，

(c)C_3-10环烷基，C_4-10环烯基(这两个基团都任选被一个或多个选自卤素、OH、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基(该基团任选被卤素取代)和Het^e的取代基取代)，

(d)苯基(该基团任选被卤素取代)，或

(e)Het^f，

条件是当q为1或2时，R^19b不能代表H；

Het^a-Het^f独立地代表含有1-4个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-或6-元杂环基，所述杂环基可被一个或多个选自卤素、＝O和C_1-6烷基的取代基取代；

B¹-B⁸独立地代表直接键，O，S或NH；

n，p和q独立地代表0，1或2；

R^18a，R^18b，R^18c，R^20b，R^20c和R^20c独立地代表C_1-6烷基或苯基(后一基团任选被卤素或C_1-4烷基取代)；

除非另有说明

(i)烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、亚烷基和亚烯基基团、以及烷氧基基团的烷基部分，均可以被一个或多个卤原子取代，和

(ii)环烷基和环烯基可包含一个或两个环，并且可另外与一个或两个苯基进行环稠合。

2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物为式Ia、Ib或Ic的化合物

其中X¹代表CH或N；

当X¹代表CH时

(a)R^x代表权利要求1中所定义的R^b，和

(b)R^y代表权利要求1中所定义的R^11a’

当X¹代表CH时

(a)R^x代表权利要求1中所定义的R^d，和

(b)R^y代表权利要求1中所定义的R^11c；

r代表1-3；

s代表2-4；和

t代表1-3；

u和v独立地代表0-2，并且u与v的总和为1或2；

R¹，R^2a，R^2b，R^3a，R^3b，R⁴，R⁵，R⁶，R^11a，R^11c，R^13a，R^13b，R^14a，R^14b，R^b，R^d和A如权利要求1中定义。

3.如权利要求2所述的化合物，它为式Ia化合物

其中

A代表CH₂，(CH₂)₂或CF₂CH₂(其中后一个基团中的CF₂单元与R¹连接)；

R¹代表

(a)任选被一个或两个选自卤素、甲基、CF₃和甲氧基的取代基取代的苯基，

(b)任选被1-3个选自Cl和甲基的取代基取代的吡唑基，

(c)任选被Cl或吡啶基(例如吡啶-2-基)取代的噻吩基(例如噻吩-2-基)，

(d)任选被OH或甲氧基取代的吡啶基，

(e)吡啶酮基，或者

(f)任选被卤素(例如Cl)取代的苯并间二氧杂环戊烯基；

R^2a，R^2b，R^3a，R^3b均代表H；

R⁴代表甲基；

r代表1；

R⁵和R⁶都代表H；

基团

代表

R^o代表H，F，Cl，OH，甲基，四唑-1-基，OCH₂C(O)N(H)R^12b或CH₂N(H)R^14c；

R^12b代表H或任选被N(CH₃)₂取代的C_1-3烷基；

R^14c代表C(O)O-叔丁基，H，乙基，CH₂CF₃或环戊基；

R^m代表H，甲基，CF₃，甲氧基，F或Cl；和

R^ya代表H或甲基。

4.一种药物制剂，其包括权利要求1-3任一项所定义的化合物或其可药用的衍生物，以及可药用的辅助剂、稀释剂或载体。

5.用作药物的权利要求1-3任一项所定义的化合物或其可药用的衍生物。

6.权利要求1-3任一项所定义的化合物或其可药用的衍生物作为活性成分在制备用于治疗其中对凝血酶的抑制是有利的疾病的药物中的应用。

7.一种治疗其中对凝血酶的抑制是有利的疾病的方法，该方法包括对患有或易患这类疾病的人施用治疗有效量的权利要求1-3任一项所定义的化合物或其可药用的衍生物。

8.一种制备权利要求1中定义的式I化合物的方法，该方法包括：

(a)对于其中基团G代表以下基团的式I化合物：

(i)C(O)N(R^8a)-[CH(C(O)R⁹)]_0-1-C_0-3亚烷基-(Q¹)_a-，

(ii)C(O)N(R^8b)-C_2-3亚烯基-(Q¹)_a-，

(iii)C(O)N(R^8b)-C_2-3亚炔基-(Q¹)_a-，

其中Q^2a代表N或NHCH，

使式II化合物

其中R¹，R^2a，R^2b，R^3a，R^3b，R⁴，R⁵，R⁶和A如权利要求1中定义，

与式III化合物进行偶联，

H-G^a-L    III

其中L如权利要求1中定义且G^a代表：

(i)-N(R^8a)-[CH(C(O)R⁹)]_0-1-C_0-3亚烷基-(Q¹)_a-，

(ii)-N(R^8b)-C_2-3亚烯基-(Q¹)_a-，

(iii)-N(R^8b)-C_2-3亚炔基-(Q¹)_a-，

其中Q^2a代表N或NHCH，并且R^8a, R^8b，R^8c，R⁹，Q¹，Q^2b和a如权利要求1中定义；

(b)对于其中G代表：

且L代表L^a，该基团代表权利要求1中所定义的L，只是它不代表C₀亚烷基-R^a，的式I化合物，将式IV化合物进行环合，

其中L^a如上定义，且R¹，R^2a，R^2b，R^3a，R^3b，R⁴，R⁵，R⁶，L^a和A如权利要求1中定义；

(c)对于其中R^a，R^b，R^c或R^d代表-C(＝NH)NH₂，-C(＝NHNH₂)NH₂或-C(＝NOH)NH₂的式I化合物，使式V化合物，

其中L^b代表权利要求1中定义的L，只是R^a，R^b，R^c或R^d(如果合适)被氰基或-C(＝NH)O-C_1-4烷基置换，并且R¹，R^2a，R^2b，R^3a，R^3b，R⁴，R⁵，R⁶，G和A如权利要求1中定义，

与合适的氨源，肼或羟胺反应；

(d)对于其中R^13a，R^13b或R^13c代表H的式I化合物，将其中R^13a，R^13b或R^13c(如果适用)代表C(O)O-CH₂芳基的相应式I化合物脱保护；

(e)对于其中R^14c代表H的式I化合物，将其中R^14c代表C(O)O-C_1-6烷基的相应式I化合物脱保护；

(f)使式VI化合物，

其中R^2a，R^2b，R^3a，R^3b，R⁴，R⁵，R⁶，G和A如权利要求1中定义，

与式VII化合物反应，

R¹-A-Lg²            VII

其中Lg²代表离去基团，并且R¹和A如权利要求1中定义；

(g)对于其中A代表C(O)NH的式I化合物，使上面定义的式VI化合物与式VIII的化合物反应，

R¹-N＝C＝O        VIII

其中R¹如权利要求1中定义；

(h)对于其中A代表C_1-6亚烷基的式I化合物，使上面定义的式VI化合物与式IX化合物反应，

R¹-C_0-5亚烷基-CHO        IX

其中R¹如权利要求1中定义，

然后在还原剂的存在下进行还原；或者

(i)对于其中R^a，R^b，R^c或R^d代表-C(＝NCN)NH₂的式I化合物，使其中R^a，R^b，R^c或R^d分别代表-C(＝NH)NH₂的相应式I化合物与溴化氰反应。

9.如权利要求8中定义的式II化合物或其被保护的衍生物。

10.如权利要求8中定义的式IV化合物或其被保护的衍生物。

11.如权利要求8中定义的式V化合物或其被保护的衍生物。

12.如权利要求8中定义的式VI化合物或其被保护的衍生物。