CN103641769B - 异吲哚啉盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，具体涉及异吲哚啉盐酸盐的制备方法。本发明要解决的技术问题是现有合成异吲哚啉的方法所用试剂毒性较大，收率低、纯化困难，产品在空气中不稳定，不适于大量生产。本发明解决上述技术问题的方案是提供一种异吲哚啉盐酸盐的制备方法：将2-氰基苯甲酸酯还原得到(2-(氨甲基)苄基)甲醇；(2-(氨甲基)苄基)甲醇与邻硝基苯磺酰氯反应得到氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺；氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺经关环反应，得到邻硝基苯磺酰异吲哚啉；邻硝基苯磺酰异吲哚啉脱保护，再与氯化氢成盐，得到异吲哚啉盐酸盐。本发明采用的合成路线操作方便，总收率较高，产品提纯方便，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及异吲哚啉盐酸盐的制备方法。
背景技术
异吲哚啉衍生物由于结构的特殊性，在有机颜料，医药，农药，香料等领域显示了独特的优势。在颜料方面，异吲哚啉系颜料在软质聚氯乙烯中的耐迁移性和耐热性均良好,也可用于聚烯烃、聚氯乙烯、聚苯乙烯、软质聚氨酯等高分子材料,并可用于丙纶纤维，腈纶纤维的着色。在药物方面，1,3-二氢异吲哚衍生物是HSP90抑制剂，可以用于治疗与HSP90相关的疾病（肿瘤，病毒性疾病和糖尿病等）。异吲哚酮类衍生物可以用于预防和治疗心律失常，特别是房性心律失常和室性心律失常。异吲哚啉羧酸酯衍生物是新型血管紧张素转化酶抑制剂、新型利尿剂、新型多药耐药性抑制剂的活性结构单元。在糖尿病药物米格列奈钙的合成过程中，顺式全氢异吲哚是其关键中间体，而反式全氢异吲哚则是质量研究中必须关注的杂质之一。上面提到的各种有用化合物都含有共同的基本结构单元——异吲哚啉。因此获得易操作、收率高和适合工业化生产的异吲哚啉合成工艺，不仅有重要的理论价值，还有着广阔的应用前景。
目前关于制备异吲哚啉的文献如下：
Gawley R.E.等开发了用邻二甲苯为起始原料采用如下所示路线制备异吲哚啉的方法（参见J.Org.Chem.1988,53,5381–5383）。此方法第一步收率不高，提纯困难，而且第一步产物不稳定，还会对眼睛和粘膜产生很强的刺激性，不利于大量合成。
Wilton.E.研究小组利用邻苯二甲酰亚胺为原料，用硼烷还原制备异吲哚啉（参见Inorganica Chimica Acta,2010,363,3222-3228）。该方法虽然步骤较短，收率中等，但是所使用的硼烷易燃、有剧毒，如果大量使用会有较大的安全隐患。反应式如下：
如上所述，目前已报道的异吲哚啉的制备方法存在所用试剂毒性较大，收率低、纯化困难，不适于大量生产的缺点。另外文献中有一点没有提及，就是异吲哚啉在空气中不稳定，长期放置容易氧化变质。
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有合成异吲哚啉的方法所用试剂毒性较大，收率低、纯化困难，产品在空气中不稳定，不适于大量生产。
本发明解决上述技术问题的方案是提供一种异吲哚啉盐酸盐的制备方法。异吲哚啉盐酸盐在室温条件下非常稳定，便于大量合成和储存。
上述异吲哚啉盐酸盐的制备方法的合成步骤如下：将2-氰基苯甲酸酯还原得到(2-(氨甲基)苄基)甲醇；(2-(氨甲基)苄基)甲醇与邻硝基苯磺酰氯反应得到氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺；氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺经关环反应，得到邻硝基苯磺酰异吲哚啉；邻硝基苯磺酰异吲哚啉用苯硫酚脱去邻硝基苯磺酰保护基，得到异吲哚啉盐酸盐。
上述异吲哚啉盐酸盐的制备方法涉及的反应式为：
上述异吲哚啉盐酸盐的制备方法的具体操作步骤包括：
a、(2-(氨甲基)苄基)甲醇的合成：将邻氰基苯甲酸酯的四氢呋喃溶液在室温下滴加至氢化铝锂（LiAlH4）的四氢呋喃溶液中，滴加过程中保持内温在30℃以下；加毕，继续室温反应至无原料剩余；然后停止反应，向反应液中缓慢加入四氢呋喃和水的混合溶液，过滤，干燥后浓缩得到(2-(氨甲基)苄基)甲醇；
b、氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺的合成：将上述(2-(氨甲基)苄基)甲醇溶解于四氢呋喃中，再加入碳酸钾和水，搅拌，室温下滴加邻硝基苯磺酰氯（NsCl）的四氢呋喃溶液，
加毕室温反应至无原料剩余；然后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相合并、干燥，浓缩得到氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺；
c、邻硝基苯磺酰异吲哚啉的合成：将上述氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺和三苯基膦（PPh3）溶解于的四氢呋喃中，N2保护下降温至0℃，在内温不超过10℃的条件下，将偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）滴加到上述反应液中，加毕继续反应至无原料剩余；然后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥，浓缩得到粗品，再柱层析得到邻硝基苯磺酰异吲哚啉；
d、异吲哚啉盐酸盐的合成：将苯硫酚（PhSH）滴加到邻硝基苯磺酰异吲哚啉及碳酸钾的乙腈（CH3CN）溶液中，加毕，在45～55℃反应至无原料剩余；然后将反应液倒入水中， 用乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥，浓缩至总体积的1/5～1/4；控制内温0～10℃向上述浓缩液中通入干燥的HCl气体至无固体继续析出，过滤，烘干得异吲哚啉盐酸盐。
其中，上述异吲哚啉盐酸盐的制备方法中，步骤a所述的邻氰基苯甲酸酯与氢化铝锂的摩尔比为1︰2.0～4.0。
其中，上述方法中，步骤a所述的四氢呋喃和水的混合溶液中，四氢呋喃和水的体积比为1︰1。
其中，上述方法中，步骤b所述的(2-(氨甲基)苄基)甲醇与邻硝基苯磺酰氯和碳酸钾的摩尔比为1︰0.95～1.1︰0.95～1.1。
其中，上述方法中，步骤b所述的碳酸钾与水的质量比为1:4.0～5.0。
其中，上述方法中，步骤c所述的氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺、三苯基膦和DIAD的摩尔比为1︰1.0～1.5︰1.0～1.5。
其中，上述方法中，步骤a和c中所述的四氢呋喃在使用前需要干燥。
其中，上述方法中，步骤d所述的邻硝基苯磺酰异吲哚啉、碳酸钾和苯硫酚的摩尔比为1︰1.5～3.0︰1.5～3.0。
其中，上述方法中，步骤d中的乙腈用四氢呋喃、丙酮或氮氮-二甲基甲酰胺中的任意一种替换。
本发明以便宜、易得的邻氰基苯甲酸酯为起始原料，通过4步反应制得异吲哚啉盐酸盐。本发明提供的制备方法操作方便，总收率较高，产品提纯方便，适合工业化生产。
具体实施方式
异吲哚啉盐酸盐的制备方法的具体操作步骤包括：
a、(2-(氨甲基)苄基)甲醇的合成：将邻氰基苯甲酸酯的四氢呋喃溶液在室温下滴加至氢化铝锂的四氢呋喃溶液中，滴加过程中保持内温在30℃以下；加毕，继续室温反应至无原料剩余；然后停止反应，向反应液中缓慢加入四氢呋喃和水的混合溶液，过滤，干燥后浓缩得到(2-(氨甲基)苄基)甲醇；
b、氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺的合成：将上述(2-(氨甲基)苄基)甲醇溶解于四氢呋喃中，再加入碳酸钾和水，搅拌，室温下滴加邻硝基苯磺酰氯的四氢呋喃溶液，加毕室温反应至无原料剩余；然后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相合并、干燥，浓缩得到氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺；
c、邻硝基苯磺酰异吲哚啉的合成：将上述氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺和三苯基膦溶解于的四氢呋喃中，N2保护下降温至0℃，在内温不超过10℃的条件下，将偶氮二甲酸二异丙酯滴加到上述反应液中，加毕继续反应至无原料剩余；然后将反应液倒入水中，用乙 酸乙酯萃取，有机相合并干燥，浓缩得到粗品，再柱层析得到邻硝基苯磺酰异吲哚啉；
d、异吲哚啉盐酸盐的合成：将苯硫酚滴加到邻硝基苯磺酰异吲哚啉及碳酸钾的乙腈溶液中，加毕，在45～55℃反应至无原料剩余；然后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥，浓缩至总体积的1/5～1/4；控制内温0～10℃向上述浓缩液中通入干燥的HCl气体至无固体继续析出，过滤，烘干得异吲哚啉盐酸盐。
其中，上述异吲哚啉盐酸盐的制备方法中，步骤a所述的邻氰基苯甲酸酯与氢化铝锂的摩尔比为1︰2.0～4.0。
其中，上述方法中，步骤a所述的四氢呋喃和水的混合溶液中，四氢呋喃和水的体积比为1︰1。
其中，上述方法中，步骤b所述的(2-(氨甲基)苄基)甲醇与邻硝基苯磺酰氯和碳酸钾的摩尔比为1︰0.95～1.1︰0.95～1.1。
其中，上述方法中，步骤b所述的碳酸钾与水的质量比为1:4.0～5.0。
其中，上述方法中，步骤c所述的氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺、三苯基膦和DIAD的摩尔比为1︰1.0～1.5︰1.0～1.5。
其中，上述方法中，步骤a和c中所述的四氢呋喃在使用前需要干燥。
其中，步骤c要氮气保护，否则会有副产物生成，会导致收率降低。
其中，上述方法中，步骤d所述的邻硝基苯磺酰异吲哚啉、碳酸钾和苯硫酚的摩尔比为1︰1.5～3.0︰1.5～3.0。
其中，上述方法中，步骤d中的乙腈用四氢呋喃、丙酮或氮氮-二甲基甲酰胺中的任意一种替换。但使用乙腈反应速度较快，收率较高。
实施例1：
（1）(2-(胺甲基)苯基)甲醇（中间体2）的合成：
向干燥的THF（90mL）中加入氢化铝锂（11.5g,0.30mol），室温搅拌20min。将邻氰基苯甲酸甲酯（16.2g,0.10mol）溶解于THF（60mL）中，室温下（T=10～30℃）滴加至氢化铝锂的THF溶液中，加毕室温搅拌反应2小时。TLC检测反应完全（以体积比为EA（乙酸乙酯）/PE（石油醚）=1/5的混合溶剂为展开剂）。停止反应，向反应液中缓慢加入22mL THF和22mL水的混合溶液，加毕大量固体出现，体系升温至回流。趁热过滤，THF洗涤滤饼，滤液用饱和食盐水洗涤，元明粉干燥后浓缩得到中间体2（12.8g，收率93.4%）。
H1NMR(300MHz,CDCl3):3.10-3.63(br,3H),3.96(s,2H),4.63(s,2H),7.15-7.40(m,4H)。MS([M+H]+):138。
（2）氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺（中间体3）的合成：
将中间体2(9.0g,0.06mol)溶解于THF(45mL)中，再加入K2CO3(10.0g,0.07mol)和40mL水，搅拌15min。将邻硝基苯磺酰氯（NsCl）(15.6g,0.07mol)溶解于THF（36mL）中，室温下（T=10～30℃）滴加至反应瓶中，加毕室温搅拌反应3小时。TLC检测反应完全（展开剂为EA/PE=3/1（体积比））。停止反应，将反应液倒入水（60mL）中，分出有机相，水相用EA（60mL*2）萃取。有机相合并后用饱和食盐水洗涤，元明粉干燥。浓缩得到中间体3（19.0g，棕色固体，收率90.0%）。
H1NMR(300MHz,CDCl3):4.05-4.16(br,1H),4.37(s,2H),4.67(s,2H),6.40～6.50(br,1H),7.10-7.40(m,4H),7.60-7.86(m,3H),8.01-8.10(m,1H)。MS([M+H]+):323。
（3）2-(2-硝基苯磺酰基)异吲哚啉（中间体4）的合成：
将中间体3（10.0g,0.03mol）及PPh3(9.0g,0.03mol)溶解于干燥的THF(80ml)中，N2保护下降温至0℃。控制内温<10℃,将DIAD(7.0g,0.03mol)滴加到反应液中，加毕，体系在10～20℃搅拌反应2h。TLC检测反应完全（展开剂为EA/PE=1/1（体积比））。停止反应，将反应液倒入水（100mL）中，分出有机相，水相用EA（60mL*2）进行萃取。有机相合并后用饱和食盐水洗涤，元明粉干燥，浓缩得到粗品。快速柱层析（洗脱剂为EA/PE=1/3（体积比））得到中间体4（8.6g,白色固体，收率91.1%）。
H1NMR(300MHz,CDCl3):4.84(s,4H),7.22-7.31(m,4H),7.64-7.72(m,3H),8.02-8.08(m,1H)。MS([M+H]+):305。
（4）异吲哚啉盐酸盐的合成
将中间体4（6.0g,0.02mol）及K2CO3(5.5g,0.04mol)溶解于乙腈(30mL)中。室温下（10～30℃）,将苯硫酚(4.4g,0.04mol)滴加到反应液中。加毕体系在45～55℃搅拌反应3h。TLC检测反应完全（展开剂为EA/PE=1/3（体积比））。停止反应，将反应液倒入60mL EA和30mL饱和食盐水中。有机相分离，水相用EA（60mL*2）萃取。合并有机相，用0.5M HCl溶液洗涤三次（30mL*2）。水相用K2CO3中和至PH>9,用EA萃取三次（50mL*3），将有机相合并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂后，将有机相浓缩至30～50mL体积，控制内温0～10℃往体系中通入干燥HCl气体，体系中逐渐由白色固体出现。继续搅拌反应30分钟，将析出产品过滤，烘干得异吲哚林盐酸盐（2.6g,白色固体，收率84.7%）。
H1NMR(300MHz,MeOD):4.640(s,4H),7.32-7.40(m,4H)。MS([M+H]+):120。
本发明提供的制备方法操作方便，总收率较高，产品提纯方便，适合工业化生产。
Claims (9)
1.异吲哚啉盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
a、(2-(氨甲基)苄基)甲醇的合成：将邻氰基苯甲酸酯的四氢呋喃溶液在室温下滴加至氢化铝锂的四氢呋喃溶液中，滴加过程中保持内温在30℃以下；加毕，继续室温反应至无原料剩余；然后停止反应，向反应液中缓慢加入四氢呋喃和水的混合溶液，过滤，干燥后浓缩得到(2-(氨甲基)苄基)甲醇；
b、氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺的合成：将上述(2-(氨甲基)苄基)甲醇溶解于四氢呋喃中，再加入碳酸钾和水，搅拌，室温下滴加邻硝基苯磺酰氯的四氢呋喃溶液，加毕室温反应至无原料剩余；然后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相合并、干燥，浓缩得到氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺；
c、邻硝基苯磺酰异吲哚啉的合成：将上述氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺和三苯基膦溶解于四氢呋喃中，N2保护下降温至0℃，在内温不超过10℃的条件下，将偶氮二甲酸二异丙酯滴加到上述反应液中，加毕继续反应至无原料剩余；然后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥，浓缩得到粗品，再柱层析得到邻硝基苯磺酰异吲哚啉；
d、异吲哚啉盐酸盐的合成：将苯硫酚滴加到邻硝基苯磺酰异吲哚啉及碳酸钾的乙腈溶液中，加毕，在45～55℃反应至无原料剩余；然后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥，浓缩至总体积的1/5～1/4；控制内温0～10℃向上述浓缩液中通入干燥的HCl气体至无固体继续析出，过滤，烘干得异吲哚啉盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤a所述的邻氰基苯甲酸酯与氢化铝锂的摩尔比为1︰2.0～4.0。
3.根据权利要求1所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤a所述的四氢呋喃和水的混合溶液中，四氢呋喃和水的体积比为1︰1。
4.根据权利要求1所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤b所述的(2-(氨甲基)苄基)甲醇与邻硝基苯磺酰氯和碳酸钾的摩尔比为1︰0.95～1.1︰0.95～1.1。
5.根据权利要求1所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤b所述的碳酸钾和水的质量比为1︰4.0～5.0。
6.根据权利要求1所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤a和c中所述的四氢呋喃在使用前需要干燥。
7.根据权利要求1所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤c所述的氮-(2-(羟甲基)苄基)-2-硝基苯磺酰胺、三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为1︰1.0～1.5︰1.0～1.5。
8.根据权利要求1所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤d所述的邻硝基苯磺酰异吲哚啉、碳酸钾和苯硫酚的摩尔比为1︰1.5～3.0︰1.5～3.0。
9.根据权利要求1所述的异吲哚啉盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤d中的乙腈用四氢呋喃、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种替换。
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