WO2012069566A1 - Synthese de n-heterocycles par alkylation reductrice de derives cyanes - Google Patents

Synthese de n-heterocycles par alkylation reductrice de derives cyanes Download PDF

Info

Publication number
WO2012069566A1
WO2012069566A1 PCT/EP2011/070893 EP2011070893W WO2012069566A1 WO 2012069566 A1 WO2012069566 A1 WO 2012069566A1 EP 2011070893 W EP2011070893 W EP 2011070893W WO 2012069566 A1 WO2012069566 A1 WO 2012069566A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atoms
group
atoms
process according
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2011/070893
Other languages
English (en)
Inventor
Stéphane LAVAL
Wissam Jean Dayoub
Marc Lemaire
Dominique Delbrayelle
Original Assignee
Minakem
Ucbl Universite Claude Bernard De Lyon 1
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Minakem, Ucbl Universite Claude Bernard De Lyon 1 filed Critical Minakem
Priority to EP11793713.6A priority Critical patent/EP2643309A1/fr
Publication of WO2012069566A1 publication Critical patent/WO2012069566A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing N-heterocycles.
  • N-heterocycles are compounds that are particularly used in chemistry, and in particular for the synthesis of pharmaceutical active ingredients.
  • An object of the present application is to provide a process for preparing N-heterocycles.
  • the invention relates to a process for the preparation of N-heterocycle comprising a step of cyclizing a compound comprising at least two nitrile functions by bringing said compound into contact with a siloxane or silane hydride and a oxide or a metal amide or a complex of oxide or metal amide.
  • One of the advantages of the process according to the invention is that it makes it possible to synthesize N-heterocycles in a single "one pot" stage (that is to say by introducing all the starting materials and reagents (compound comprising minus two functions nitrile / hydride of siloxane or silane / oxide or metal amide or complex of oxide or metal amide) at the same time in the reaction medium), which is associated with a low cost, which is an advantage for the preparation of N-heterocycles on an industrial scale.
  • the compound used in the process comprises at least two nitrile functions, generally two or three. Monocyclic N-heterocycles are obtained when an acyclic compound comprising two nitrile functions is engaged.
  • b is an integer ranging from 1 to 7,
  • R a , R ' a and R a + 1 independently represent a group chosen from:
  • hydrocarbon chain comprising from 1 to 6 carbon atoms optionally interrupted by one or more oxygen and / or sulfur atoms and / or by a -N (R " a ) - group,
  • an aralkyl comprising from 7 to 16 carbon atoms
  • G 1 represents a hydrocarbon-based chain comprising 1 to 6 carbon atoms
  • G 2 and G 3 independently represent H, a hydrocarbon chain comprising 1 to 6 carbon atoms or a group protecting the amine function
  • R " a represents a group chosen from:
  • a group protecting the amine function a hydrocarbon chain comprising from 1 to 6 carbon atoms optionally interrupted by one or more oxygen and / or sulfur atoms,
  • R a , R ' a and R " are in the same group A a or in two groups A a different, being such that they can form together with the atoms to which they are attached a ring.
  • the siloxane or silane hydride When the siloxane or silane hydride is brought into contact with the metal oxide or amide or the metal oxide or amide complex, the compound bearing at least two nitrile functions is reduced and then alkylated. by intramolecular cyclization.
  • the cyclization implemented in the process is therefore an intramolecular cyclization and therefore corresponds to a reductive alkylation.
  • the process may comprise at the stage of cyclizing an acid hydrolysis step to form an N-heterocycle whose ring nitrogen is substituted with an H (R 9 represents H in the reaction scheme above).
  • Suitable acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, various organic carboxylic and sulfonic acids such as acetic acid, citric acid, propionic acid, methanesulfonic acid and toluenesulfonic acid.
  • Entropy promotes the intramolecular reaction (leading to cyclization and N-heterocycle) relative to the intermolecular reaction illustrated in the following scheme, wherein R 8 , R 9 and R 10 independently represent H or a silylated derivative (the nature depends on the siloxane hydride or silane used during the process):
  • the compound used in the process is preferably free of more nucleophilic function than the amine function formed by reduction of nitrile groups.
  • Such a function would indeed be capable of reacting by attacking the carbon of the imine function in place of the amine function formed during the reaction.
  • Such more nucleophilic functions than an amine function may be, without limitation, guanidine, alcoholate, thiolate functions.
  • the compound comprising at least two nitrile functional groups is a compound of formula (I) as defined above.
  • R a , R ' a and R a + 1 independently represent a group chosen from:
  • hydroxyl a hydrocarbon chain comprising from 1 to 6 carbon atoms optionally interrupted by one or more oxygen and / or sulfur atoms and / or by a -N (R " a ) - group,
  • G 1 represents a hydrocarbon-based chain comprising 1 to 6 carbon atoms
  • G 2 and G 3 independently represent H, a hydrocarbon chain comprising 1 to 6 carbon atoms or a group protecting the amine function
  • R " a represents a group chosen from:
  • hydrocarbon chain comprising from 1 to 6 carbon atoms optionally interrupted by one or more oxygen and / or sulfur atoms
  • R a , R ' a and R " are in the same group A a or in two groups A a different, being such that they can form together with the atoms to which they are attached a ring.
  • the hydrocarbon chain comprising 1 to 6 carbon atoms optionally interrupted by one or more oxygen and / or sulfur atoms and / or by a group -N (R “ a ) - R a , R ' a and R a + 1 or R " a defined above in the formula (I) is an alkyl having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxyl having 1 to 6 carbon atoms.
  • R " a represents a group chosen from:
  • hydrocarbon chain comprising from 1 to 6 carbon atoms optionally interrupted by one or more oxygen and / or sulfur atoms
  • G 2 and G 3 independently represent a hydrocarbon chain comprising from 1 to 6 carbon atoms or a group protecting the amine function.
  • the (es) amine (s) of the compound of formula (I) is (are) therefore in tertiary form or in protected form.
  • it (s) is (are) slightly nucleophile (s) and is (are) less likely to react with the imine formed during the cyclization step, which would lead to undesired side reactions.
  • R a , R ' a and R a + 1 independently represent a group chosen from:
  • hydrocarbon chain comprising from 1 to 6 carbon atoms
  • an aralkyl comprising from 7 to 16 carbon atoms
  • R " a represents a group chosen from:
  • hydrocarbon chain comprising from 1 to 6 carbon atoms
  • R a , R ' a and R " are in the same group A a or in two different atomic groups A a , being such that they can form together with the atoms to which they are attached a ring.
  • R a , R ' a and R a + 1 independently represent a group chosen from:
  • hydrocarbon chain comprising from 1 to 6 carbon atoms
  • R " a represents a group chosen from:
  • hydrocarbon chain comprising from 1 to 6 carbon atoms
  • R a , R ' a and R " are in the same group A a or in two different atomic groups A a , being such that they can form together with the atoms to which they are attached a ring.
  • a a may represent a group -C (R a ) (R ' a ) - of type 2 2 , the compound of formula (I) being for example (1-cyanomethyl-cyclopropyl) -acetonitrile of the following formula:
  • two groups R a included in groups A to different (that is to say, for different values of a), in particular adjacent groups A a , may be connected together to form a ring, in particular a carbocycle saturated or unsaturated, for example a phenyl, for example:
  • the N-heterocycle formed comprises (b + 3) atoms, b is the number of atoms of the main chain (without taking into account the possible substituents R a , R ' a , R a + 1 ) connecting two nitrile groups.
  • the 3 atoms correspond to two carbon atoms and one nitrogen, resulting from the reductive alkylation of the cyano groups.
  • b is an integer ranging from 1 to 7, preferably from 1 to 4, to form N-heterocycles comprising from 4 to 10 atoms, preferably from 4 to 7 atoms. Indeed, the entropy of the cyclization reaction of such cycles is favorable.
  • the compound can have the following formula ( ⁇ ):
  • R a , R ' a , a and b are as defined above.
  • the compound can have the following formula (I "):
  • N-heterocycles of the type:
  • the compound (I) is chosen from malonitrile, (1-cyanomethylcyclopropyl) -acetonitrile, succinonitrile, 2-methylglutaronitrile, glutaronitrile, 1,2-dicyanobenzene, ⁇ -cyano-o-tolunitrile and cyanomethyl-cyclopropyl-amino) -acetonitrile, 2-pentylmalononitrile, 2-benzylmalononitrile, adiponitrile to respectively form the following N-heterocycles: azetidine, 1-azacycline, spiro [2.5] octane, pyrrolidine, 3-methylpiperidine, piperidine, isoindoline, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 1-cyclopropyl-piperazine, 3-pentylazetidine, 3-benzylazetidine or 'azacycloheptane.
  • Many compounds comprising at least two nitrile functions are commercial. They can also be easily prepared from compounds comprising at least two leaving groups (for example chlorine, bromine, mesylate, tosylate, etc.) by nucleophilic substitution of the leaving groups by the cyanide ion (using, for example, sodium cyanide). or potassium).
  • leaving groups for example chlorine, bromine, mesylate, tosylate, etc.
  • nucleophilic substitution of the leaving groups by the cyanide ion using, for example, sodium cyanide). or potassium.
  • hydrocarbon chain means a chain comprising one or more carbon atoms and one or more hydrogen atoms, this chain being straight, branched or cyclic, saturated or unsaturated.
  • the hydrocarbon chains preferably comprise from 1 to 15 carbon atoms, generally from 1 to 10 carbon atoms, especially from 1 to 7 carbon atoms, typically from 1 to 6 carbon atoms.
  • a hydrocarbon chain can be monovalent (for example an alkyl) or divalent (for example an alkylene).
  • alkyl groups represent monovalent saturated hydrocarbon chains, straight or branched chain or cyclic (for example a cyclohexyl radical), from 1 to 10 carbon atoms, generally from 1 to 6 carbon atoms. carbon atoms, especially from 1 to 5 carbon atoms.
  • alkyl radicals may be mentioned in particular:
  • aryl groups represent mono- or bicyclic aromatic hydrocarbon groups comprising between 5 and 10 carbon atoms.
  • aryl groups include phenyl, naphthyl, preferably phenyl.
  • alkylene radicals represent divalent saturated hydrocarbon radicals, in straight or branched chain, of 1 to 15 carbon atoms, generally of 1 to 10 carbon atoms, in particular of 1 to 7 carbon atoms. carbon atoms, typically from 1 to 6 carbon atoms. Methylene, ethylene and propylene radicals are particularly preferred.
  • the aralkyl groups represent Aryl-alkylene groups wherein the aryl and alkylene groups are as defined above.
  • aralkyl groups mention may be made of benzyl.
  • the alkoxy radicals represent -O-alkyl groups where the alkyl group is as defined above.
  • the term "protective group for the amine function” is intended to mean one of the protective groups of the amine function described in the "protective groups in organic synthesis” of Greene et al. (edited by John Wiley and Sons) or .F.W. McOmie “Protective Groups in Organic Chemistry", (edited by Plenum Press, 1973), including:
  • carbamates such as methyl, ethyl, vinyl, allyl, benzyl, paranitrobenzyl, parabromobenzyl, parachlorobenzyl, Boc (tert-butyl carbamate), Fmoc (carbamate of 9) carbamates; -fluorenylmethyl) and Troc (2,2,2-trichloroethyl carbamate),
  • amides such as acetamide, chloroacetamide, trichloroacetamide, trifluoroacetamide, phenylacetamide, and benzamide,
  • the nomenclatures of a group of type - (X x ) y - with y integer and x integer ranging from 1 to y means that the group comprises y units of type X, and that for unit (for each value of x), the entity X may be the same or different from the other Xs of the other units.
  • the group is of type - (X 1 ) - (X 2 ) - (X 3 ) -, the X 1 , X 2 and X 3 being identical or different.
  • the process also uses a siloxane or silane hydride, which makes it possible to reduce the nitrile functions of the compound comprising at least two nitrile functions.
  • the siloxane hydride typically has the following formula (II):
  • n represents an integer from 1 to 500, in particular from 1 to 100,
  • i represents an integer ranging from 1 to m, such that for each value of i, each of R ' 2 and R' 3 represents independently of each other H, an alkyl comprising from 1 to 5 carbon atoms, a alkoxyl having 1 to 5 carbon atoms or a group -OSiR 5 R 6 R 7 in which R 5 , R 6 and R 7 independently represent H, an alkyl comprising from 1 to 5 carbon atoms or an alkoxyl containing from 1 to 5 carbon atoms, R 1 represents H, an alkyl comprising from 1 to 5 carbon atoms or an alkoxyl containing from 1 to 5 carbon atoms,
  • R 4 represents an alkyl comprising from 1 to 5 carbon atoms or a group -SiR ' 5 R' 6 R ' 7 , in which R' 5 , R ' 6 and R' 7 independently represent H, an alkyl comprising from 1 to to 5 carbon atoms, an alkoxyl having 1 to 5 carbon atoms or a group OSiR “5 R” 6 R '7 wherein R “5, R” 6 and R “7 independently represent H, alkyl comprising 1 to 5 carbon atoms or an alkoxyl having 1 to 5 carbon atoms,
  • R 1; R ' 2 , R' 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R ', R', R ' 7 , R' s, R "e and R” 7 represent H (this proviso meaning that the siloxane hydride has at least one function Si-H).
  • the siloxane hydride is 1,1,3,3-tetramethyldisiloxane (TMDS), polymethylhydrosiloxane (PMHS), tetrakis (dimethylsiloxy) silane, tris (trimethylsiloxy) silane or tris (trimethylsiloxy) silane, respectively of the following formulas:
  • siloxane hydrides are preferably commercial, for example at Clarian ®, ® Wacker, Dow Corning ®, ® ABCR, Bluestar Silicon ® ...
  • the process may also employ silane hydride, which typically has the following formula (I I I):
  • each of R 1 1 , R 12 and R 13 independently of one another is H, an alkyl having 1 to 18 carbon atoms, a phenyl, an alkoxyl having 1 to 5 carbon atoms, a halogen or a group - (CH 2 ) p -SiR 14 R 15 R 16 , in which p represents an integer from 0 to 5 and R 14 , R 15 and R 16 independently represent H, an alkyl comprising from 1 to 18 carbon atoms or an alkoxyl having 1 to 5 carbon atoms.
  • silane hydrides are preferably 0, 1 or 2, in particular 0.
  • silane hydrides mention may be made more particularly of: triethylsilane, trimethylsilane, triisopropylsilane, triphenylsilane, tri-n-propylsilane, tri-n-hexylsilane, triethoxysilane, tris (trimethylsilyl) silane, di-tert-butylmethylsilane , diethylmethailsilane, diisopropylcorosilane, dimethylsilosilane, dimethylseloxysilane, diphenylmethylsilane, andylmethylsilane, andylsilane, methyldilorosilane, diethoxymethylsilane, octadecyldimethylsilane, phenyldimethylsilane, phenylmethylsilosilane, 1,1,4,4-tetramethylindilide.
  • ylene trichlorosilane, dimethylsilyl, di-tert-butylsilane, dichlorosilane, diethylsilane, diphenylsilane, phenylmethylsilane, n-hexylsilane, n-octadecylsilane, n-octylsilane, phenylsilane.
  • the hydride of siloxane or of silane is introduced into the reaction medium in amounts such that the number of equivalents of siloxane hydride or of silane is between 1 and 25 equivalents, typically between 2 and 20 equivalents, particularly between 4 and 16 equivalents, for one equivalent of compound comprising at least two nitrile functions engaged in the reaction.
  • the method uses a metal oxide or amide or a complex of metal oxide or amide, useful as a catalyst and / or activator of siloxane hydride or silane.
  • the oxide or metal amide has the following formula (IV):
  • n is an integer equal to the valence of the metal
  • Y represents OR k or NR k R ' k ,
  • each of the R k and R ' k represents, independently of one another, a hydrocarbon chain comprising from 1 to 10 carbon atoms.
  • M represents titanium and / or R k and R ' k independently represent an alkyl having 1 to 10 carbon atoms, especially 1 to 5 carbon atoms, in particular an alkyl chosen from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and t-butyl, preferably isopropyl.
  • metal oxides Ti (Oi-Pr) 4 , Ti (OEt) 4 or Ti (On-Pr) 4 , or tetrakis (diethylamino) titanium Ti (NEt 2 ) 4 are particularly suitable for the process.
  • the preferred metal oxide complex is Rel0 2 (PPh 3 ) 2 .
  • Many metal oxides, metal amides or oxide or metal amide complexes are commercial, or can be prepared by methods known to those skilled in the art.
  • the metal oxide or amide or the complex of metal oxide or amide is introduced into the reaction medium in amounts such that the number of equivalents of metal oxide or amide or of complex of oxide or metal amide is between 0.05 and 5 equivalents, typically between 0.1 and 3 equivalents, in particular between 0.2 and 2 equivalents, for example between 0.5 and 2 equivalents, for one equivalent of compound comprising at least two nitrile functions.
  • the metal oxide or amide or the complex of oxide or metal amide can be used in catalytic amounts relative to the compound comprising at least two nitrile functions, that is to say that the reaction medium may comprise a number of equivalents of oxide or metal amide or oxide complex or metal amide less than 1 relative to the nitrile-functional compound. It has been observed that the yield of N-heterocycle is improved when a number of equivalents of oxide or metal amide or complex of oxide or metal amide of at least 0.1, in particular greater than or equal to 0.2, or even greater than or equal to 0.25, is used. A number of equivalents of the order of 0.5 generally allows a good conversion.
  • the cyclization step is carried out in a solvent or in the absence of a solvent, particularly when a siloxane hydride or liquid silane is used in the process.
  • a solvent used in the process, its nature can vary to a large extent, provided that this solvent is inert under the conditions used, in particular that it is not likely to react with the compounds used in the process. the process, especially with siloxane hydride or silane.
  • an aprotic solvent is used, for example toluene, methylcyclohexane, tetrahydrofuran or dichloromethane.
  • the solvent is generally anhydrous to prevent degradation of the siloxane hydride or silane.
  • the process temperature is typically less than or equal to the boiling point of the solvent used. Generally, the process is carried out at temperatures between 40 ° C and 1 10 ⁇ , in particular between 60 ° C and 100 ⁇ .
  • the pressure is generally the atmospheric pressure, although it is not excluded to carry out the process under reduced pressure or under pressure.
  • the duration of the reaction varies according to the nature of the starting compounds, the reagents and their equivalents. Generally, this time is between 5 and 50 hours, typically between 15 and 30 hours, although shorter or longer times are not excluded.
  • the process according to the invention may also comprise the purification and / or the isolation of the desired N-heterocycle.
  • the N-heterocycle thus prepared can be recovered from the reaction mixture by conventional means.
  • the compounds can be recovered by distilling the solvent from the reaction mixture or if necessary after distilling the solvent from the solution mixture, pouring the remainder into water followed by extraction with an organic solvent immiscible in the reaction mixture. water, and distilling the solvent from the extract.
  • the N-heterocycle may, if desired, be further purified by various techniques, such as recrystallization, reprecipitation or the various chromatography techniques, including column chromatography or preparative thin layer chromatography.
  • the method may also include an acid treatment step to form an N-heterocycle acid addition salt, by the application or adaptation of known methods.
  • the acid addition salts of the N-heterocycles may be prepared either by dissolving the N-heterocycle in water or in an alcoholic aqueous solution or suitable solvents containing the appropriate acid and isolating the salt while evaporating. the solution, or by reacting the free base and the acid in an organic solvent, in which case the salt separates directly or can be obtained by concentration of the solution.
  • Suitable acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, various organic carboxylic and sulfonic acids, such as acetic acid, citric acid, propionic acid, succinic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, acid mandelic, ascorbic acid, malic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, fatty acids, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecylsulfate, bisulfate, butyrate, lactate, laurate, lauryl sulfate , malate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, glycerophosphate, picrate, pivalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate,
  • the yields are high, typically above 80%, and the purity is greater than 95%.
  • the invention relates to the use of a siloxane or silane hydride and a metal oxide or amide or an oxide or metal amide complex for the preparation of N heterocycle from a compound comprising at least two nitrile functions.
  • Example 1 Reduction of (1-cyanomethyl-cyclopropyl) -acetonitrile to form 1-aza-spiro [2,5] octane a with Ti (OiPr) 4
  • a septum-closed reagent comprising 100 mg of (1-cyanomethylcyclopropyl) acetonitrile A (0.8 mmol, 1.0 eq) in 2.3 mL of dry toluene was added under argon from TMDS. (450 ⁇ l, 2.5 mmol, 3.1 eq.) And Rel0 2 (PPh 3 ) 2 (290 mg, 0.3 mmol, 0.4 eq.). The mixture was then heated at 60 ° C overnight (about 15h) (the conversion of the starting material can be followed by proton nuclear magnetic resonance).
  • the solution was then acidified using 1M aqueous HCl solution (10.0 mL, 3.0 eq) and the crude mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a solid.
  • the 1 H NMR analyzes of the solid obtained showed that it consisted of a mixture of pyrrolidine B and 4-aminobutyronitrile C in the form of a hydrochloride salt with a ratio of 71: 25 (B: C).
  • Example 3 Reduction of 1,2-dicyanobenzene to form isoindoline B.
  • the mixture was cooled to room temperature, transferred to an Erlenmeyer flask and diluted with ether.
  • the solution was then acidified using a solution of 2M HCl in ether (3.5 mL, 2.0 eq) for 4 hours, thereby precipitating a red solid.
  • This solid was then filtered and washed with pentane. Magnetic resonance analysis of the proton showed that the solid corresponds to 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline B, isolated as the hydrochloride salt with a yield of 85%.
  • Example 5 Reduction of 2-methylglutaronitrile to form 3-methylpiperidine Toluene, 100 ° C (2.0 equiv.
  • Example 8 Reduction of cyanomethyl-cyclopropyl-amino) -acetonitrile to form 1-cyclopropyl-piperazine.
  • the filtrate was washed with ethyl acetate (3 x 20 ml) and then concentrated under reduced pressure.
  • the 1-cyclopropyl-piperazine B product was isolated as the hydrochloride salt (orange powder) with an isolated yield of 70% and a purity of> 90%.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)

Abstract

L'invention concerne un procédé de préparation de N-hétérocycle comprenant une étape de mise en contact d'un composé comprenant au moins deux fonctions nitrile avec un hydrure de siloxane ou de silane et un oxyde ou un amidure métallique ou un complexe d'oxyde ou d'amidure métallique.

Description

Synthèse de N-hétérocycles par alkylation réductrice de dérivés cyanés
La présente invention concerne un procédé de préparation de N-hétérocycles. Les N-hétérocycles sont des composés particulièrement utilisés en chimie, et en particulier pour la synthèse de principes actifs pharmaceutiques.
De nombreux procédés de préparation de N-hétérocycles sont décrits dans la littérature (par exemple les ouvrages de Katritzky « Comprehensive Heterocyclic Chemistry >>).
Par exemple, les synthèses des N-hétérocycles 1 -aza-spiro[2.5]octane et azétidine telles que décrites dans la littérature sont rapportées ci-après .
La demande internationale WO 2008/084300 décrit la synthèse du 1 -aza- spiro[2.5]octane en trois étapes selon le protocole illustré dans le schéma suivant :
Figure imgf000002_0001
La demande internationale WO 2007/137738 décrit la synthèse du 1 -aza- spiro[2.5]octane en deux étapes à partir d'un intermédiaire avancé (4-méthylène- pipéridine) selon le protocole illustré dans le schéma suivant :
Figure imgf000002_0002
Par ailleurs, Brandi, A. et al. Chem. Rev., 2008, 108, 3988-4035 est une revue résumant les méthodes de synthèse de l'azétidine, ces méthodes impliquant généralement plus d'une étape de synthèse, comme illustré sur le schéma suivant :
Figure imgf000003_0001
Ces exemples de voies de synthèse montrent que la synthèse de N-hétérocycles nécessite souvent plus d'une étape.
Or, généralement, plus le nombre d'étapes est important, plus le procédé est complexe et coûteux, en particulier lorsqu'il est mis en œuvre de façon industrielle. De plus, la plupart des procédés exigent l'emploi de réactifs toxiques et/ou dangereux et produisant une grande quantité de sous produits organiques et inorganiques, dont l'élimination n'est pas toujours aisée. Il existe donc un besoin de nouveaux procédés de N-hétérocycles mettant en œuvre moins d'étapes.
Par ailleurs, les articles suivants [a) Maegawa, T.; Fujita, Y.; Sakurai, A.; Akashi, A.; Sato, M.; Oono, K.; Sajiki, H. Chem. Pharm. Bull. 2007, 55, 837 - 839. b) Caddick, S.; Judd, D. B.; de K. Lewis, A. K.; Reich, M. T.; Williams, M. R. V. Tetrahedron 2003, 59, 5417-5423. c) Petrô, J.; Hegedus, L; Sajo, I.E. Applied Catalysis A: General 2006, 308, 50 - 55] décrivent la réaction secondaire suivante observée lors de la réduction de nitriles aromatiques et aliphatiques: Réaction principale de réduction:
R-CN R- réduction NH réduction NH„
Réaction secondaire
R
R NH,
NH NH. H
De plus, Hoffer , B. W.; Schoenmakers, P. H. J.; Mooijman, P. R. M.; Hamminga, G. M.; Berger, R. J.; van Langeveld, A. D.; Moulijn, J. A. Chem. Eng. Science, 2004, 59, 259 - 269 décrit la détection du N-hétérocycle pyrrolidine formée lors de la réduction du succinonitrile sous pression d'hydrogène en présence d'un catalyseur de type nickel de Raney, avec un rendement maximum de l'ordre de 50%.
Ni Raney
Figure imgf000004_0001
Un objectif de la présente demande est de fournir un procédé de préparation de N- hétérocycles.
Les inventeurs ont découvert que des N-hétérocycles peuvent être préparés par alkylation réductrice de dérivés cyanés dans des conditions particulières. Ainsi, selon un premier aspect, l'invention concerne un procédé de préparation de N-hétérocycle comprenant une étape de cyclisation d'un composé comprenant au moins deux fonctions nitrile par mise en contact dudit composé avec un hydrure de siloxane ou de silane et un oxyde ou un amidure métallique ou un complexe d'oxyde ou d'amidure métallique.
Un des avantages du procédé selon l'invention est qu'il permet de synthétiser des N-hétérocycles en une seule étape « one pot >> (c'est-à-dire en introduisant tous les produits de départ et réactifs (composé comprenant au moins deux fonctions nitrile / hydrure de siloxane ou de silane / oxyde ou amidure métallique ou complexe d'oxyde ou d'amidure métallique) en même temps dans le milieu réactionnel), ce qui est associé à un faible coût, ce qui est un avantage pour la préparation de N-hétérocycles à l'échelle industrielle. Le composé mis en œuvre dans le procédé comprend au moins deux fonctions nitrile, généralement deux ou trois. Des N-hétérocycles monocycliques sont obtenus lorsqu'un composé acyclique comprenant deux fonctions nitrile est engagé. Il est possible de synthétiser des N-hétérocycles polycycliques en utilisant des composés comprenant trois fonctions nitrile ou plus comme produits de départ (ou en utilisant un composé cyclique porteur de fonctions nitrile). Plus le composé comprend de fonctions nitrile, plus la structure du N-hétérocycle formé est complexe. Typiquement, le composé mis en œuvre dans le procédé comprend deux fonctions nitrile.
Généralement, le composé mis en œuvre dans le procédé a la formule (I) suivante :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle :
- b est un nombre entier variant de 1 à 7,
- a est un nombre entier variant de 1 à b, tel que pour chaque valeur de a, le groupe Aa représente indépendamment les uns des autres -O-, -S-, -N(R"a)- ou -C(Ra)(R'a)-, ou deux Aa adjacents représentent -C(Ra)=C(Ra+1)- ou -CEC-, où :
- Ra, R'a et Ra+1 représentent indépendamment un groupe choisi parmi :
- un hydrogène,
un hydroxyle,
- une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou de soufre et/ou par un groupe -N(R"a)-,
- un aryle ou un hétéroaryle comprenant de 5 à 10 atomes,
- un aralkyle comprenant de 7 à 16 atomes de carbone,
- un groupe -CHO, -C(=0)-G1 , -C(=0)OG1 , -C(=0)NG2G3, ou -NG2G3, où G1 représente une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et G2 et G3 représentent indépendamment H, une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe protecteur de la fonction aminé,
- R"a représente un groupe choisi parmi :
- un hydrogène,
- un groupe protecteur de la fonction aminé, - une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou de soufre,
- un aryle ou un hétéroaryle comprenant de 5 à 10 atomes,
les Ra, R'a et R"a compris dans le même groupe Aa ou dans deux groupes Aa différents, étant tels qu'ils peuvent former ensemble avec les atomes auxquels ils sont rattachés un cycle.
Sans vouloir être lié à un mécanisme particulier, en présence d'un hydrure de siloxane ou de silane et d'un oxyde ou d'un amidure métallique ou d'un complexe d'oxyde ou d'amidure métallique, les fonctions nitrile sont réduites en fonction imine puis en fonction aminé (réduction). La fonction aminé formée peut réagir sur l'atome de carbone en alpha de la fonction imine (substitution nucléophile conduisant à une alkylation) pour former le N-hétérocycle par élimination d'ammoniac, selon le schéma réactionnel suivant, dans lequel R8, R9 et R10 représentent indépendamment H ou un dérivé silylé (dont la nature dépend de l'hydrure de siloxane ou de silane mis en œuvre lors du procédé):
Figure imgf000006_0001
Lors de la mise en contact avec l'hydrure de siloxane ou de silane et l'oxyde ou l'amidure métallique ou du complexe d'oxyde ou d'amidure métallique, le composé porteur d'au moins deux fonctions nitriles est réduit puis alkylé par cyclisation intramoléculaire. La cyclisation mise en œuvre dans le procédé est donc une cyclisation intramoléculaire et correspond donc à une alkylation réductrice.
Lorsque l'azote du N-hétérocycle formé suite à l'étape de cyclisation du procédé selon l'invention est substitué par un dérivé silylé (lorsque R9 représente un dérivé silylé dans le schéma réactionnel ci-dessus), le procédé peut comprendre suite à l'étape de cyclisation une étape d'hydrolyse acide pour former un N-hétérocycle dont l'azote du cycle est substitué par un H (R9 représente H dans le schéma réactionnel ci-dessus).
Parmi les acides adaptés, on trouve acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide phosphorique, acide sulfurique, divers acides carboxyliques et sulfoniques organiques, tels que acide acétique, acide citrique, acide propionique, acide méthanesulfonique et acide toluène-sulfonique.
L'entropie favorise la réaction intramoléculaire (conduisant à la cyclisation et au N- hétérocycle) par rapport à la réaction intermoléculaire illustrée dans le schéma suivant, dans lequel R8, R9 et R10 représentent indépendamment H ou un dérivé silylé (dont la nature dépend de l'hydrure de siloxane ou de silane mis en œuvre lors du procédé) :
Figure imgf000007_0001
9 1
RN=C- -NR-C- H J b Jb ■NR R
H, H.
Figure imgf000007_0002
Quelle que soit la formule du composé comprenant au moins deux fonctions nitriles mis en œuvre dans le procédé, pour éviter la formation de produits secondaires, le composé mis en œuvre dans le procédé est de préférence exempt de fonction plus nucléophile que la fonction aminé formée par réduction des groupes nitrile. Une telle fonction serait en effet susceptible de réagir en attaquant le carbone de la fonction imine à la place de la fonction aminé formée lors de la réaction. De telles fonctions plus nucléophiles qu'une fonction aminé peuvent être, à titre non limitatif, des fonctions guanidine, alcoolate, thiolate...
De préférence, le composé comprenant au moins deux fonctions nitriles est un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus.
De préférence, dans la formule (I) :
- Ra, R'a et Ra+1 représentent indépendamment un groupe choisi parmi :
- un hydrogène,
un hydroxyle, - une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou de soufre et/ou par un groupe -N(R"a)-,
- un aryle ou un hétéroaryle comprenant de 5 à 10 atomes,
- un groupe -CHO, -C(=0)-G1 , -C(=0)OG1 , -C(=0)NG2G3, ou -NG2G3, où G1 représente une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et G2 et G3 représentent indépendamment H, une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe protecteur de la fonction aminé,
- R"a représente un groupe choisi parmi :
- un hydrogène,
- un groupe protecteur de la fonction aminé,
- une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou de soufre,
- un aryle ou un hétéroaryle comprenant de 5 à 10 atomes,
les Ra, R'a et R"a compris dans le même groupe Aa ou dans deux groupes Aa différents, étant tels qu'ils peuvent former ensemble avec les atomes auxquels ils sont rattachés un cycle.
De préférence, dans la formule (I), la chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou de soufre et/ou par un groupe -N(R"a)- des groupes Ra, R'a et Ra+1 ou R"a définis ci- dessus dans la formule (I) est un alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un alcoxyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
De préférence, dans la formule (I), R"a représente un groupe choisi parmi :
- un groupe protecteur de la fonction aminé,
- une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou de soufre,
- un aryle ou un hétéroaryle comprenant de 5 à 10 atomes, et
G2 et G3 représentent indépendamment une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe protecteur de la fonction aminé.
Ainsi, l'(es) amine(s) du composé de formule (I) est(sont) donc sous forme tertiaire ou sous forme protégée. Ainsi, elle(s) est(sont) peu nucléophile(s) et est(sont) moins susceptible(s) de réagir avec l'imine formée lors de l'étape de cyclisation, ce qui conduirait à des réactions secondaires non désirées.
Dans un mode de réalisation préféré, dans la formule (I) susmentionnée,
- a est un nombre entier variant de 1 à b, tel que pour chaque valeur de a, le groupe Aa représente indépendamment les uns des autres -O-, -S-, -N(R"a)- ou -C(Ra)(R'a)-, ou deux Aa adjacents représentent -C(Ra)=C(Ra+1)- ou -CEC-, où :
- Ra, R'a et Ra+1 représentent indépendamment un groupe choisi parmi :
- un hydrogène,
- un hydroxyle,
- une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- un aryle ou un hétéroaryle comprenant de 5 à 10 atomes,
- un aralkyle comprenant de 7 à 16 atomes de carbone,
- R"a représente un groupe choisi parmi :
- un groupe protecteur de la fonction aminé,
- une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- un aryle ou un hétéroaryle comprenant de 5 à 10 atomes,
les Ra, R'a et R"a compris dans le même groupe Aa ou dans deux groupes atomes Aa différents, étant tels qu'ils peuvent former ensemble avec les atomes auxquels ils sont rattachés un cycle.
Typiquement, dans la formule (I) susmentionnée,
- a est un nombre entier variant de 1 à b, tel que pour chaque valeur de a, le groupe Aa représente indépendamment les uns des autres -O-, -S-, -N(R"a)- ou -C(Ra)(R'a)-, ou deux Aa adjacents représentent -C(Ra)=C(Ra+1)- ou -CEC-, où :
- Ra, R'a et Ra+1 représentent indépendamment un groupe choisi parmi :
- un hydrogène,
un hydroxyle,
- une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- un aryle ou un hétéroaryle comprenant de 5 à 10 atomes,
- R"a représente un groupe choisi parmi :
- un groupe protecteur de la fonction aminé,
- une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- un aryle ou un hétéroaryle comprenant de 5 à 10 atomes, les Ra, R'a et R"a compris dans le même groupe Aa ou dans deux groupes atomes Aa différents, étant tels qu'ils peuvent former ensemble avec les atomes auxquels ils sont rattachés un cycle.
Dans la formule (I) susmentionnée, les groupes Ra, R'a et R"a compris dans le même groupe Aa ou dans deux groupes Aa différents, sont tels qu'ils peuvent former ensemble avec les atomes auxquels ils sont rattachés un cycle.
— C—
|_| Q / \ Q|_|
Par exemple, Aa peut représenter un groupe -C(Ra)(R'a)- de type 2 2 , le composé de formule (I) étant par exemple le (l -cyanométhyl-cyclopropyl)-acétonitrile de formule suivante :
Figure imgf000010_0001
De plus, deux groupes Ra, compris dans des groupes Aa différents (c'est-à-dire pour différente valeurs de a), notamment des groupes Aa adjacents, peuvent être reliés entre eux pour former un cycle, notamment un carbocycle saturé ou insaturé, par exemple un phényle, par exemple:
le 1 ,2 dicyanobenzène de formule suivante :
Figure imgf000010_0002
qui correspond à un composé de formule NC-A1-A2-CN dans lequel A1 et A2 représentent -C(R1)=C(R2)-, les groupes R1 et R2 représentant chacun un groupe vinylique, les groupes R1 et R2 étant reliés entre eux pour former un phényle, ou oc-cyano-o-tolunitrile de formule suivante :
Figure imgf000010_0003
qui correspond à un composé de formule NC-A1-A2-A3-CN dans lequel A1 représente CH2, A2 et A3 représentent -C(R2)=C(R3)-, les groupes R2 et R3 représentant chacun un groupe vinylique, les groupes R2 et R3 étant reliés entre eux pour former un phényle. Généralement, comme illustré sur le schéma réactionnel ci-dessus, le N- hétérocycle formé comprend (b + 3) atomes, b est le nombre d'atomes de la chaîne principale (sans prendre en compte les éventuels substituants Ra, R'a, Ra+1) reliant deux groupes nitrile. Les 3 atomes correspondent à deux atomes de carbone et un d'azote, issus de l'alkylation réductrice des groupes cyano.
b est un nombre entier variant de 1 à 7, de préférence de 1 à 4, pour former des N-hétérocycles comprenant de 4 à 10 atomes, de préférence de 4 à 7 atomes. En effet, l'entropie de la réaction de cyclisation de tels cycles est favorable.
Dans un mode de réalisation préféré, dans la formule (I) susmentionnée, pour chaque valeur de a, le groupe Aa représente indépendamment les uns des autres -N(R"a)- , -C(Ra)(R'a)-, ou deux Aa adjacents représentent -C(Ra)=C(Ra+1)- ou -CEC-.
Typiquement, le composé peut avoir la formule (Γ) suivante :
NC-[C(Ra)(R'a)]b-CN (Ι')
dans laquelle Ra, R'a, a et b sont tels que définis ci-dessus.
En particulier, le composé peut avoir la formule (I") suivante :
NC-[CH2]b-CN (I")
dans laquelle b est tel que définis ci-dessus. Les deux groupes cyano sont alors reliés par un alkylène comprenant de 1 à 7 atomes de carbone, et le procédé permet de préparer des N-hétérocycles de type :
- azétidine (b = 1 ),
- pyrrolidine (b = 2),
- pipéridine (b = 3),
héxaméthylèneimine (b = 4),
- heptaméthylèneimine (b = 5),
- azonane (b = 6),
nonaméthylèneimine (b = 7).
Dans un mode de réalisation préféré du procédé, le composé (I) est choisi parmi le malonitrile, le (l -cyanométhyle-cyclopropyle)-acétonitrile, le succinonitrile, le 2- méthylglutaronitrile, le glutaronitrile, le 1 ,2-dicyanobenzène, le oc-cyano-o-tolunitrile et le la cyanométhyl-cyclopropyl-amino)-acétonitrile, le 2-pentylmalononitrile, le 2- benzylmalononitrile, l'adiponitrile pour former respectivement les N-hétérocycles suivants : l'azetidine, le 1 -aza-spiro[2.5]octane, la pyrrolidine, la 3-methylpiperidine, la pipéridine, l'isoindoline, la 1 ,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, la 1 -cyclopropyl-pipérazine, la 3- pentylazétidine, la 3-benzylazétidine ou l'azacycloheptane. De nombreux composés comprenant au moins deux fonctions nitrile sont commerciaux. Ils peuvent également être facilement préparés à partir de composés comprenant au moins deux groupes partants (par exemple chlore, brome, mésylate, tosylate...) par substitution nucléophile des groupes partants par l'ion cyanure (en utilisant par exemple du cyanure de sodium ou de potassium). Différentes méthodes de préparation de dérivés cyanés sont illustrés dans l'ouvrage de R.C. Larock « Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Préparations >>.
Dans le cadre de cet exposé, et sauf mention contraire, par « chaîne hydrocarbonée >>, on entend une chaîne comprenant un ou plusieurs atomes de carbone et un ou plusieurs atomes d'hydrogène, cette chaîne étant droite, ramifiée ou cyclique, saturée ou insaturée. Les chaînes hydrocarbonées comprennent de préférence de 1 à 15 atomes de carbone, généralement de 1 à 10 atomes de carbone, notamment de 1 à 7 atomes de carbone, typiquement de 1 à 6 atomes de carbone. Une chaîne hydrocarbonée peut être monovalente (par exemple un alkyle) ou divalente (par exemple un alkylène).
Dans le cadre de cet exposé, et sauf mention contraire, les groupes alkyle représentent des chaînes hydrocarbonées saturées monovalentes, en chaîne droite ou ramifiée ou cyclique (par exemple un radical cyclohexyle), de 1 à 10 atomes de carbone, généralement de 1 à 6 atomes de carbone, notamment de 1 à 5 atomes de carbone. Comme exemples de radicaux alkyle peuvent notamment être cités :
- lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, tétradécyle, hexadécyle, et octadécyle,
- lorsqu'ils sont ramifiés, les groupements isopropyle, s-butyle, isobutyle et f-butyle.
Dans le cadre de cet exposé, et sauf mention contraire, les groupes aryle représentent des groupes hydrocarbonés aromatiques mono ou bicyclique comprenant entre 5 et 10 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryle, on peut citer un phényle, un naphtyle, de préférence un phényle.
Dans le cadre de cet exposé, et sauf mention contraire, les radicaux alkylène représentent des radicaux hydrocarbonés saturés divalents, en chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 15 atomes de carbone, généralement de 1 à 10 atomes de carbone, notamment de 1 à 7 atomes de carbone, typiquement de 1 à 6 atomes de carbone. Les radicaux méthylène, éthylène et propylène sont particulièrement préférés.
Dans le cadre de cet exposé, et sauf mention contraire, les groupes aralkyle représentent des groupes Aryl-alkylene- où les groupes aryle et alkylène sont tels que définis ci-dessus. A titre d'exemple de groupes aralkyle, on peut citer le benzyle. Dans le cadre de cet exposé, et sauf mention contraire, les radicaux alcoxyle représentent des groupes -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus.
Dans le cadre de la présente demande, par « groupe protecteur de la fonction aminé >>, on entend un des groupes protecteurs de la fonction aminé décrits dans les ouvrages « protective groups in organic synthesis >> de Greene et al. (édité par John Wiley and Sons) ou .F.W. McOmie « Protective Groups in Organic Chemistry >>, (édité par Plénum Press, 1973), notamment :
- les carbamates, tels que les carbamate de méthyle, d'éthyle, de vinyle, d'allyle, de benzyle, de paranitrobenzyle, de parabromobenzyle, de parachlorobenzyle, les groupes Boc (carbamate de tert-butyle), Fmoc (carbamate de 9-fluorénylméthyle) et Troc (carbamate de 2,2,2-trichloroéthyle),
- les amides, tels que l'acétamide, le chloroacétamide, le trichloroacétamide, le trifluoroacétamide, le phénylacétamide, et le benzamide,
la benzylamine.
Dans le cadre de cet exposé, les nomenclatures d'une groupe de type -(Xx)y- avec y nombre entier et x nombre entier variant de 1 à y signifie que le groupe comprend y unités de type X, et que pour unité (soit pour chaque valeur de x), l'entité X peut être identique ou différente aux autres X des autres unités. Par exemple, pour y = 3, le groupe est de type -(X1)-(X2)-(X3)-, les X1 , X2 et X3 étant identiques ou différents. Dans cette demande, cette nomenclature est notamment utilisée pour -[Aa]b- (formule (I) ci-dessus), -[Si(Ri 2)(Ri 3)-0]m (formule (II) ci-dessous et (ORk)n (formule (IV) ci-dessous.
Le procédé met également en œuvre un hydrure de siloxane ou de silane, qui permet de réduire les fonctions nitrile du composé comprenant au moins deux fonctions nitrile.
L'hydrure de siloxane a typiquement la formule (II) suivante :
Ri-[Si(Ri 2)(Ri 3)-0]m-R4 (II),
dans laquelle :
- m représente un nombre entier de 1 à 500, notamment de 1 à 100,
- i représente un nombre entier variant de 1 à m, tel que pour chaque valeur de i, chacun des R'2 et des R'3 représente indépendamment les uns des autres H, un alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un alcoxyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe -OSiR5R6R7 dans lequel R5, R6 et R7 représentent indépendamment H, un alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un alcoxyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, - Ri représente H, un alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un alcoxyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone,
- R4 représente un alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe -SiR'5R'6R'7, dans lequel R'5, R'6 et R'7 représentent indépendamment H, un alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un alcoxyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe -OSiR"5R"6R"7 dans lequel R"5, R"6 et R"7 représentent indépendamment H, un alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un alcoxyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone,
sous réserve qu'au moins l'un des R1 ; R'2, R'3, R5, R6, R7, R's, R'e, R'7, R' s, R"e et R"7 représente H (cette réserve signifiant que l'hydrure de siloxane comporte au moins une fonction Si-H).
De préférence, l'hydrure de siloxane est le 1 , 1 ,3,3-tétraméthyldisiloxane (TMDS), le polyméthylhydrosiloxane (PMHS), le tétrakis(dimethylsiloxy)silane, le tris(triméthylsiloxy)silane ou le tris(triméthylsiloxy)silane, respectivement de formules suivantes :
H-[SiMe2-0]-SiHMe2 ;
Me-[SiMe2-0]-[SiHMe-0]r- SiMe3, r étant un nombre entier compris entre 2 et 500, notamment entre 1 0 et 100, en particulier de l'ordre de 40 ;
Me-[SiHMe-0- Si(OSiHMe2)2-0]m- SiHMe2 ;
Me-[SiMe2-0]-SiH(OSiMe3)2 ;
H-[Si(OSiMe3)2-0]-SiMe3.
Ces cinq hydrures de siloxane sont avantageusement commerciaux, par exemple chez Clarian®, Wacker®, Dow Corning®, ABCR®, Bluestar Silicon®...
Le procédé peut également mettre en œuvre un hydrure de silane, qui a typiquement la formule (I I I) suivante :
H-Si(R1 1)(R12)(R13) (I II),
dans laquelle chacun des R1 1 , R12 et R13 représente indépendamment les uns des autres H, un alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, un phényle, un alcoxyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène ou un groupe -(CH2)p-SiR14R15R16, dans lequel p représente un nombre entier de 0 à 5 et R14, R15 et R16 représentent indépendamment H, un alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone ou un alcoxyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone.
p représente de préférence 0, 1 ou 2, en particulier 0. A titre d'exemples d'hydrures de silane, on peut citer plus particulièrement : triéthylsilane, triméthylsilane, triisopropylsilane, triphénylsilane, tri-n-propylsilane, tri-n- hexylsilane, triéthoxysilane, tris(triméthylsilyl)silane, di-ferf-butylméthylsilane, diéthylmét ylsilane, diisopropylc lorosilane, dimét ylc lorosilane, dimét ylét oxysilane, diphénylmét ylsilane, ét yldimét ylsilane, ét yldic lorosilane, mét yldic lorosilane, diéthoxyméthylsilane, octadécyldiméthylsilane, phényldiméthylsilane, phénylmét ylc lorosilane, 1 ,1 ,4,4-tetramét yldisilét ylène, tric lorosilane, dimét ylsilane, di-ferf-butylsilane, dichlorosilane, diéthylsilane, diphénylsilane, phénylméthylsilane, n- hexylsilane, n-octadécylsilane, n-octylsilane, phénylsilane.
Généralement, l'hydrure de siloxane ou de silane est introduit dans le milieu réactionnel dans des quantités telles que le nombre d'équivalents d'hydrure de siloxane ou de silane soit compris entre 1 et 25 équivalents, typiquement entre 2 et 20 équivalents, en particulier entre 4 et 16 équivalents, pour un équivalent de composé comprenant au moins deux fonctions nitrile engagé dans la réaction.
Par ailleurs, le procédé met en œuvre un oxyde ou un amidure métallique ou un complexe d'oxyde ou d'amidure métallique, utile à titre de catalyseur et/ou d'activateur de l'hydrure de siloxane ou de silane.
Typiquement, l'oxyde ou un amidure métallique a la formule (IV) suivante :
M(Y)n (IV),
dans laquelle :
- M est un métal,
- n est un nombre entier égal à la valence du métal,
- Y représente ORk ou NRkR'k,
- k est un nombre entier variant de 1 à n, tel que pour chaque valeur de k, chacun des Rk et des R'k représente indépendamment les uns des autres une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
De préférence, M représente le titane et/ou Rk et R'k représentent indépendamment un alkyle comportant 1 à 10 atomes de carbone, notamment 1 à 5 atomes de carbone, en particulier un alkyle choisi parmi le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, l'isopropyle, le n-butyle, l'isobutyle et le t-butyle, de préférence l'isopropyle. Par exemple, les oxydes métalliques Ti(Oi-Pr)4, Ti(OEt)4 ou Ti(On-Pr)4, ou le tétrakis(diéthylamino)titanium Ti(NEt2)4 sont particulièrement adaptés pour le procédé.
Le complexe d'oxyde métallique préféré est Rel02(PPh3)2. De nombreux oxydes métalliques, amidures métalliques ou complexes d'oxyde ou d'amidure métallique sont commerciaux, ou peuvent être préparés par des méthodes connues de l'homme du métier. Généralement, l'oxyde ou l'amidure métallique ou le complexe d'oxyde ou d'amidure métallique est introduit dans le milieu réactionnel dans des quantités telles que le nombre d'équivalents d'oxyde ou d'amidure métallique ou de complexe d'oxyde ou d'amidure métallique soit compris entre 0,05 et 5 équivalents, typiquement entre 0,1 et 3 équivalents, en particulier entre 0,2 et 2 équivalents, par exemple entre 0,5 et 2 équivalents, pour un équivalent de composé comprenant au moins deux fonctions nitrile. Ainsi, l'oxyde ou l'amidure métallique ou le complexe d'oxyde ou d'amidure métallique peut être utilisé dans des quantités catalytiques par rapport au composé comprenant au moins deux fonctions nitrile, c'est-à-dire que le milieu réactionnel peut comprendre un nombre d'équivalents d'oxyde ou d'amidure métallique ou de complexe d'oxyde ou d'amidure métallique inférieur à 1 par rapport au composé porteur de fonctions nitrile. Il a été observé que le rendement en N-hétérocycle est amélioré lorsqu'un nombre d'équivalents d'oxyde ou d'amidure métallique ou de complexe d'oxyde ou d'amidure métallique d'au moins égal à 0,1 , notamment supérieur ou égal à 0,2, voire supérieur ou égal à 0,25, est utilisé. Un nombre d'équivalents de l'ordre de 0,5 permet généralement une bonne conversion.
L'étape de cyclisation est mise en œuvre dans un solvant ou en l'absence de solvant, en particulier lorsque un hydrure de siloxane ou de silane liquide est utilisé dans le procédé.
Lorsqu'un solvant est mis en œuvre dans le procédé, sa nature peut varier dans une large mesure, à condition que ce solvant soit inerte dans les conditions mises en œuvre, notamment qu'il ne soit pas susceptible de réagir avec les composés utilisés dans le procédé, en particulier avec l'hydrure de siloxane ou de silane. De préférence, un solvant aprotique est utilisé, par exemple le toluène, le méthylcyclohexane, le tétrahydrofurane ou le dichlorométhane. Le solvant est généralement anhydre pour éviter la dégradation de l'hydrure de siloxane ou de silane.
La température du procédé est typiquement inférieure ou égale au point d'ébullition du solvant utilisé. Généralement, le procédé est réalisé à des températures comprises entre 40 °C et 1 10 Ό, notamment entre 60 °C et 100 Ό. La pression est généralement la pression atmosphérique, bien qu'il ne soit pas exclu de réaliser le procédé sous pression réduite ou sous surpression.
La durée de la réaction varie selon la nature des composés de départ, des réactifs et de leurs nombres d'équivalents. Généralement, cette durée est comprise entre 5 et 50 heures, typiquement entre 15 et 30 heures, bien que des durées plus courtes ou plus longues ne soient pas exclues.
Le procédé selon l'invention peut également comprendre la purification et/ou l'isolation du N-hétérocycle désiré.
Le N-hétérocycle ainsi préparé peut être récupéré à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du mélange de la réaction ou si nécessaire après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l'eau suivi par une extraction avec un solvant organique immiscible dans l'eau, et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le N-hétérocycle peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couche mince préparative. Le procédé peut également comprendre une étape de traitement avec acide pour former un sel d'addition avec un acide du N-hétérocycle, par l'application ou l'adaptation de procédés connus.
Par exemples, les sels d'addition acide des N-hétérocycles peuvent être préparés soit en dissolvant le N-hétérocycle dans de l'eau ou dans une solution aqueuse alcoolisée ou des solvants adaptés contenant l'acide approprié et en isolant le sel en évaporant la solution, ou en faisant réagir la base libre et l'acide dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare directement ou peut être obtenu par concentration de la solution.
Parmi les acides adaptés, on trouve acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide phosphorique, acide sulfurique, divers acides carboxyliques et sulfoniques organiques, tels que acide acétique, acide citrique, acide propionique, acide succinique, acide benzoïque, acide tartrique, acide fumarique, acide mandélique, acide ascorbique, acide malique, acide méthanesulfonique, acide toluène-sulfonique, acides gras, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzènesulfonate, benzoate, propionate de cyclopentane, digluconate, dodécylsulfate, bisulfate, butyrate, lactate, laurate, sulfate de lauryle, malate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, glycérophosphate, picrate, pivalate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phénylpropionate, thiocyanate, 2-naphtalene-sulfonate, undécanoate, nicotinate, hemisulfate, heptonate, hexanoate, camphorate, camphersulfonate et autres.
Généralement, les rendements sont élevés, typiquement supérieurs à 80%, et la pureté est supérieure à 95%.
Selon un autre aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un hydrure de siloxane ou de silane et d'un oxyde ou d'un amidure métallique ou d'un complexe d'oxyde ou d'amidure métallique pour la préparation de N-hétérocycle à partir d'un composé comprenant au moins deux fonctions nitrile.
L'invention est davantage illustrée par les exemples suivants.
Exemple 1 : Réduction du (l-cyanométhyl-cyclopropyl)-acétonitrile pour former le 1-aza-spiro[2,5]octane a avec du Ti(OiPr)4
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
rendement estimé par analyse RMH 1 H
Tableau 1 : Réduction du (l -cyanométhyl-cyclopropyl)-acétonitrile pour former le 1 -aza- spiro[2,5]octane Procédure suivie pour l'expérience 2 (les autres expériences étant réalisées par analogie en suivant les conditions indiquées dans le tableau 1 ) :
Dans un tube scellé comprenant 500 mg de (l -cyanométhyl-cyclopropyl)-acétonitrile A (4,2 mmol, 1 ,0 eq.) dans 4,3 mL de toluène anhydre ont été ajoutés sous argon du PMHS (1 ,0 mL, 16,7 mmol, 4,0 eq.) et du Ti(0/Pr)4 (1 ,3 mL, 4,2 mmol, 1 ,0 eq.). Le mélange a alors été chauffé à Ι ΟΟ'Ό pendant une nuit (environ 15 h) (la solution initialement orange est devenue noire et la conversion du produit de départ peut être suivie par résonnance magnétique nucléaire du proton). Après conversion complète du 1 -cyanométhyl- cyclopropyl-acétonitrile A, le mélange a été refroidi à température ambiante, transféré dans un erlenmeyer et dilué avec du toluène. La solution a alors été acidifiée en utilisant une solution aqueuse de HCI 1 M (20,0 mL, 5,0 eq.) et le mélange brut a été concentré sous pression réduite. Le solide obtenu a alors été filtré et nettoyé avec du pentane. Le résidu a alors été dissout dans le chloroforme et filtré. Le filtrat a finalement été concentré sous pression réduite et le produit 1 -aza-spiro[2,5]octane B a été isolé sous forme de sel d' hydrochlorure avec un rendement de 85%.
b) avec du Rel02(PP 3)2
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
rendement estimé par analyse RMH 1 H
Tableau 2 : Réduction du (l -cyanométhyl-cyclopropyl)-acétonitrile pour former le 1 -aza- spiro[2,5]octane
Procédure suivie pour l'expérience 2 (l'expérience 1 étant réalisée par analogie en suivant les conditions indiquées dans le tableau 2) :
Dans un réacti-vial fermé par un septum comprenant 100 mg de (1 -cyanométhyl- cyclopropyl)-acétonitrile A (0,8 mmol, 1 ,0 eq.) dans 2,3 mL de toluène anhydre ont été ajoutés sous argon du TMDS (450 μΐ, 2,5 mmol, 3,1 eq.) et du Rel02(PPh3)2 (290 mg, 0,3 mmol, 0,4 eq.). Le mélange a alors été chauffé à 60 °C pendant une nuit (environ 15 h) (la conversion du produit de départ peut être suivie par résonnance magnétique nucléaire du proton). Après conversion complète du 1 -cyanométhyl-cyclopropyl-acétonitrile A, le mélange a été refroidi à température ambiante, transféré dans un erlenmeyer et dilué avec du toluène. La solution a alors été acidifiée en utilisant une solution de HCI 2M dans de l'éther (2,0 mL, 5,0 eq.) pendant 4 heures, permettant ainsi de faire précipiter un solide noire. Un dosage RMN 1 H de ce solide montre que ce dernier contient un mélange de 1 - aza-spiro[2,5]octane B et de 1 -(2-aminoethyl)cyclopropaneacetonitrile C sous forme de sels d'hydrochlorure avec un ratio 65 : 35 (B : C respectivement).
Exemple 2 : Réduction du succinonitrile pour former la pyrrolidine.
siloxane - Ti(0 Pr)4
Figure imgf000020_0001
Toluène, T°C, 24h NH.HC! + NH,.HC!
B
Figure imgf000020_0002
a rendement estimé par analyse RMH 1 H
Tableau 3 : Réduction du succinonitrile pour former la pyrrolidine.
La diamine linéaire (produit de la réduction complète du succinonitrile) de formule suivante n'a jamais été observée d'après les analyses par RMH 1 H ou par spectrométrie de masse (Cl).
HCI.H2N^^ NH2.HC| Procédure suivie pour l'expérience 5 (les autres expériences étant réalisées par analogie en suivant les conditions indiquées dans le tableau 3) :
Dans un ballon de 100 ml_ sous argon et bouché par un septum ont été introduits 300 mg de succinonitrile A (3,7 mmol, 1 ,0 eq.) dans 6,0 ml_ de toluène anhydre. Ensuite, du PMHS (3,6 ml_, 60,0 mmol, 16,0 eq.) et du Ti(0/Pr)4 (2,3 ml_, 7,5 mmol, 2,0 eq.) ont été ajoutés et le milieu réactionnel a été agité à 80 °C pendant une nuit (environ 15 h) (la solution initialement hétérogène est devenue une solution noire homogène). Après conversion totale du succinonitrile A, le milieu a été refroidi à température ambiante, transféré dans un erlenmeyer puis dilué avec du toluène. La solution a alors été acidifiée en utilisant une solution aqueuse de HCI 1 M (10,0 mL, 3,0 eq.) et le mélange brut a été concentré sous pression réduite pour obtenir un solide. Les analyses par RMN 1 H du solide obtenu ont montré qu'il consistait en un mélange de pyrrolidine B et de 4-amino- butyronitrile C sous forme de sel d'hydrochlorure avec un ratio de 71 : 25 (B : C).
Exemple 3 : Réduction du 1 ,2-dicyanobenzène pour former l'isoindoline B.
Figure imgf000021_0001
C
Dans un tube scellé sous atmosphère d'argon comprenant 500 mg de 1 ,2- dicyanobenzène A (3,9 mmol, 1 ,0 eq.) dans 3,7 mL de toluène anhydre ont été ajoutés du PMHS (1 ,4 mL, 24,0 mmol, 6,0 eq.) et du Ti(0/Pr)4 (1 ,4 mL, 4,7 mmol, 1 ,2 eq.). Le mélange a alors été chauffé à Ι ΟΟ 'Ό pendant une nuit (environ 15 heures). La solution initialement hétérogène est devenue une solution noire homogène. Après 15 heures d'agitation et conversion complète du 1 ,2- dicyanobenzène A, le mélange a été refroidi à température ambiante, transféré dans un erlenmeyer et dilué avec du toluène. La solution a alors été acidifiée en utilisant une solution aqueuse de HCI 1 M (5,0 mL, 1 ,3 eq.) et le mélange brut a été concentré sous pression réduite. Le solide résultant a été filtré et nettoyé au pentane. Un dosage RMN 1 H de ce solide montre que ce dernier contient un mélange d'isoindoline B et de 2-aminoéthyl-benzonitrile C sous forme de sels d'hydrochlorure avec un ratio de 1 : 2 (B : C respectivement). Exemple 4 : Réduction du α-cyano-o-tolunitrile pour former la 1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoline B.
Figure imgf000022_0001
85% rendement isolé technical grade
A B
Dans un tube scellé sous atmosphère d'argon comprenant 500 mg de a-cyano-o- tolunitrile A (technical grade) (3,5 mmol, 1 ,0 eq.) dans 3,4 mL de toluène anhydre ont été ajoutés du PMHS (1 ,3 mL, 21 ,0 mmol, 6,0 eq.) et du Ti(0/Pr)4 (1 ,3 mL, 4,2 mmol, 1 ,2 eq.). Le mélange a alors été chauffé à 1 00 °C pendant une nuit (environ 15 heures). La solution initialement hétérogène est devenue une solution noire homogène et la conversion du produit de départ peut être suivie par résonnance magnétique nucléaire du proton. Après conversion complète du produit de départ, le mélange a été refroidi à température ambiante, transféré dans un erlenmeyer et dilué avec de l'éther. La solution a alors été acidifiée en utilisant une solution de HCI 2M dans de l'éther (3,5 mL, 2,0 eq.) pendant 4 heure, permettant ainsi de faire précipiter un solide rouge. Ce solide a alors été filtré et nettoyé au pentane. Une analyse par résonnance magnétique du proton a montré que le solide correspond à la 1 ,2,3,4-tetrahydroisoquinoline B, isolée sous forme de sel d'hydrochlorure avec un rendement de 85%.
Exemple 5 : Réduction de la 2-méthylglutaronitrile pour former la 3- méthylpipéridine.
Figure imgf000022_0002
Toluène, 100°C (2,0 equiv.
[ ] = 0,6 mol.L"1
91 % rendement isolé B
Dans un tube scellé comprenant 500 mL de 2-méthylglutaronitrile A (4,4 mmol, densité de 0,952, 1 ,0 eq.) dans 4, 1 mL de toluène anhydre ont été ajoutés, sous atmosphère d'argon, du PMHS (1 ,6 mL, 26,4 mmol, 6,0 eq.) et du Ti(0/Pr)4 (1 ,6 mL, 5,3 mmol, 1 ,2 eq.). Le mélange a ensuite été chauffé à Ι ΟΟ 'Ό pendant une nuit (environ 15 heures). La solution initialement incolore est devenue noire. Le suivi de la réaction étant difficile par chromatographie sur couche mince ou par résonnance magnétique du proton en raison de la nature des composés, un autre équivalent de PMHS (0,8 mL, 13,4 mmol, 3,0 eq.) et du Ti(0/Pr)4 (0,8 mL, 2,7 mmol, 0,6 eq.) ont été ajoutés et le milieu a été agité à Ι ΟΟ'Ό pendant 15 heures de plus pour s'assurer que la conversion soit complète. Le milieu réactionnel a alors été refroidi à température ambiante, transféré dans un erlenmeyer puis dilué dans de l'éther. La solution a alors été acidifiée en utilisant une solution de HCI 2M dans de l'éther (3,5 mL, 2,0 eq.) pendant 4 heures, ce qui a conduit à la précipitation d'un solide jaune. Ce solide a alors été filtré et nettoyé avec du pentane. Le solide jaune correspondait à l'hydrochlorure de 3-méthylpipéridine B et a été isolé avec un rendement de 91 % (540 mg).
Exemple 6 : Réduction du glutaronitrile pour former la pipéridine.
Figure imgf000023_0001
le A B
Dans un tube scellé sous atmosphère d'argon comprenant 400 mg de glutaronitrile A (4,2 mmol, 1 ,0 eq.) dans 4.,0 mL of toluène anhydre ont été ajoutés du PMHS (1 ,5 mL, 25,5 mmol, 6,0 eq.) et du Ti(0/Pr)4 (1 ,5 mL, 5,1 mmol, 1 ,2 eq.). Le mélange a alors été chauffé à 100°C pendant une nuit (environ 15 heures). La solution initialement hétérogène est devenue une solution noire homogène et la conversion du produit de départ a été suivie par résonnance magnétique nucléaire du proton. Une quantité additionnelle de PMHS (0,8 mL, 13,4 mmol, 3,0 eq.) et du Ti(0/Pr)4 (0,8 mL, 2,7 mmol, 0,6 eq.) ont été ajoutés et le milieu a été chauffé à 100°C pendant 15 heures supplémentaires. Le milieu a alors été refroidi à température ambiante, transféré dans un erlenmeyer et dilué avec de l'éther. La solution a alors été acidifiée en utilisant une solution de HCI 2M dans de l'éther (4,2 mL, 2,0 eq.) pendant 4 heures, ce qui a conduit à la précipitation d'un solide. Ce solide a été filtré puis nettoyé au pentane. Les analyses en résonnance magnétique nucléaire du proton du solide résultant ont permis de conclure que le rendement en chlorhydrate de pipéridinium B obtenu est supérieur à 80%. Exemple 7 : Réduction du malonitrile pour former l'azétidine.
'MHS (8,0 mol Si-H/mol CN) 1. HCI 1 M (2,5 equiv.)
Ti(0/Pr)4 (2,0 mol/mol CN) 2_ concentrat'ion
Figure imgf000024_0001
Toluène, 60 , 24h 3. lavage au pentane
4. solubilisation
dans l'éthanol
85% rendement en produit isolé A B
Dans un bicol bouché par septums ont été ajoutés sous atmosphère d'argon 500 mg de malonitrile A (7,6 mmol, 1 ,0 eq.) et 9,0 mL de toluène anhydre. Ensuite, du PMHS (7,2 mL, 121 ,0 mmol, 16,0 eq.) et du Ti(0/Pr)4 (9,0 mL, 30,3 mmol, 4,0 eq.) ont été ajoutés et le mélange réactionnel a été agité à 60 °C une nuit (environ 15 heures). La solution initialement hétérogène est devenue une solution homogène noire. Après agitation pendant 15 heures et conversion complète du malonitrile A, le mélange a été refroidi à température ambiante, transféré dans un erlenmeyer et dilué dans du toluène. La solution a alors été acidifiée avec une solution aqueuse de HCI 1 M (20,0 mL, 2,5 eq.) pendant 4 heures et concentrée sous pression réduite. Le solide résultant a été filtré et nettoyé au pentane. Ensuite, le solide a été dissout dans l'éthanol et filtré. Le filtrat a finalement été concentré sous pression réduite et l'azétidine B a été isolée sous forme du sel d'hydrochlorure avec un rendement de 85%.
Exemple 8 : Réduction de la cyanométhyl-cyclopropyl-amino)-acétonitrile pour former la 1-cyclopropyl-pipérazine.
PMHS (4,8 mol Si-H/mol CN)
Ti(OiPr)4 (0,9 mol/mol CN) HCI 1 M aq.
► ► O^N NH . 2HCI —≡N toluène, 100 (3,0 équiv.) N—
[ ] = 0,6 mol.L
70% rendement isolé
A B
Dans un tube scellé comprenant 500 mg de (cyanométhyl-cyclopropyl-amino)-acétonitrile A (3,7 mmol, 1 ,0 eq.) [pureté de 90%] dans 4,2 mL de toluène anhydre ont été ajoutés sous argon du PMHS (1 ,4 mL, 23,5 mmol, 6,4 eq.) et du Ti(0/Pr)4 (1 ,4 mL, 4,7 mmol, 1 ,3 eq.). Le mélange a été chauffé à 100°C pendant une nuit (environ 15 h). Pour assurer une conversion complète, une quantité supplémentaire de PMHS (0,7 ml, 1 1 ,7 mmol, 3,2 eq.) et de Ti(OiPr)4 (0,7 ml, 2,3 mmol, 0,6 eq.) ont été ajoutés et le mélange a été chauffé à ~\ 00 °C une nuit supplémentaire. Le mélange a ensuite été refroidi à température ambiante, transféré dans un erlenmeyer et dilué avec du toluène. La solution a été acidifiée en utilisant une solution aqueuse de HCI 1 M (10,0 mL, 2,7 eq.) et le mélange brut a été concentré sous pression réduite. Le solide obtenu a alors été filtré et rincé avec du pentane. Le solide restant a été solubilisé dans l'eau et filtré sur Buchner pour éliminer le solide non dissout. Le filtrat a été lavé à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml) puis concentré sous pression réduite. Le produit 1 -cyclopropyl-pipérazine B a été isolé sous forme de sel d'hydrochlorure (poudre orange) avec un rendement isolé de 70% et une pureté > 90%.
RMN 1 H (300 MHz, MeOD d4) δ 1 .0 (m, 2H, CHHCHH-cyclopropyle), 1 .27 (m, 2H, CHHCHH-cyclopropyle), 3.0 (septuplet, 1 H, J = 7.21 and J = 3.72 Hz, CHCH2CH2- cyclopropyle), 3.67 (m, 4H, 2 x CHgCH;,), 3.8 (m, 4H, 2 x CH2CH2).
Exemple 9 : Réduction du 2-pentylmalononitrile pour former la 3-pentylazétidine
Figure imgf000025_0001
A
Dans un tube scellé comprenant 200 mg de 2-pentylmalononitrile A (1 ,5 mmol, 1 ,0 eq.) dans 1 ,5 mL de toluène anhydre ont été ajoutés sous argon du PMHS (530 μΐ, 8,9 mmol, 5,9 eq.) et du Ti(0/Pr)4 (530 μΐ, 1 ,8 mmol, 1 ,2 eq.). Le mélange a alors été chauffé à l OO'C pendant une nuit (environ 15 h) (la solution initialement incolore est devenue noire). Après conversion complète du 2-pentylmalononitrile A, le mélange a été refroidi à température ambiante, transféré dans un erlenmeyer et dilué avec du toluène. La solution a alors été acidifiée en utilisant une solution aqueuse de HCI 1 M (8,0 mL, 5,3 eq.) et le mélange brut a été concentré sous pression réduite. Le solide obtenu a alors été filtré et rincé avec du pentane. Le résidu a ensuite été dissout dans le méthanol et filtré. Le filtrat a finalement été concentré sous pression réduite afin d'obtenir une poudre orange. Une analyse par résonnance magnétique nucléaire du proton de ce solide confirme la présence de la 3-pentylazétidine B désirée sous forme de sel d'hydrochlorure. Exemple 10 : Réduction du 2-benzylmalononitrile pour former la 3-benzylazétidine
Figure imgf000026_0001
A B
Dans un tube scellé comprenant 300 mg de 2-benzylmalononitrile A (1 ,9 mmol, 1 ,0 eq.) dans 2,0 ml_ de toluène anhydre ont été ajoutés sous argon du PMHS (690 μΙ_, 1 1 ,6 mmol, 6,1 eq.) et du Ti(0/Pr)4 (690 μΙ_, 2,3 mmol, 1 ,2 eq.). Le mélange a alors été chauffé à 60 °C pendant une nuit (environ 15 h) (la solution initialement jaune est devenue noire). Afin d'assurer une conversion complète, un autre équivalent de PMHS (350 μΐ, 5,9 mmol, 3,1 eq.) et du Ti(0/Pr)4 (350 μΐ, 1 ,2 mmol, 0,6 eq.) ont été ajoutés et le milieu a été agité à 60°C pendant 15 heures supplémentaires. Le milieu réactionnel a ensuite été refroidi à température ambiante, transféré dans un erlenmeyer et dilué avec du toluène. La solution a alors été acidifiée en utilisant une solution aqueuse de HCI 1 M (5,0 mL, 2,6 eq.) et le mélange brut a été concentré sous pression réduite. Le solide obtenu a alors été filtré et rincé avec du pentane. Le résidu a ensuite été dissout dans le méthanol et filtré. Le filtrat a finalement été concentré sous pression réduite afin d'obtenir une poudre orange. Une analyse par résonnance magnétique nucléaire du proton de ce solide confirme la présence de la 3-benzylazétidine B désirée sous forme de sel d'hydrochlorure.
Exemple 11 : Réduction de l'adiponitrile pour former l'azacycloheptane
PMHS (3,0 mol Si-H/mol CN)
Ti /'Pr m l/m l N HC1 1 M a .
Figure imgf000026_0002
toluène, 100°C (10,0 equiv.) N
H. HCI
[ ] = 0,6 mol.L"1
Figure imgf000026_0003
Dans un tube scellé comprenant 400 μί d'adiponitrile A (3,5 mmol, 1 ,0 eq.) dans 3,3 mL de toluène anhydre ont été ajoutés sous argon du PMHS (1 ,26 mL, 21 ,1 mmol, 6,0 eq.) et du Ti(0/Pr)4 (1 ,26 mL, 4,2 mmol, 1 ,2 eq.). Le mélange a alors été chauffé à Ι ΟΟ'Ό pendant une nuit (environ 15 h) (la solution initialement incolore est devenue noire). Après conversion complète de l'adiponitrile A, le mélange a été refroidi à température ambiante, transféré dans un erlenmeyer et dilué avec du toluène. La solution a alors été acidifiée en utilisant une solution aqueuse de HCI 1 M (35,0 mL, 10,0 eq.) et le mélange brut a été concentré sous pression réduite. Le solide obtenu a ensuite été filtré et nettoyé avec du pentane. Un dosage RMN 1 H de ce solide montre que ce dernier contient un mélange d'azacycloheptane B, de 6-aminohexanenitrile C et d'hexane-1 ,6-diamine D sous forme de sels d'hydrochlorure avec un ratio 38 : 5 : 57 (B : C : D respectivement). Le résidu a ensuite été dissout dans le chloroforme et filtré. Le filtrat a finalement été concentré sous pression réduite permettant d'isoler l'azacycloheptane B sous forme de sel d'hydrochlorure avec un rendement de 25%. Exemple comparatif en utilisant comme catalyseur d'hydrogénation du palladium sur charbon sous pression d'hydrogène pour réduire le succinonitrile.
La réduction du succinonitrile par hydrogénation catalytique (10 bar) en présence de 10%wt de Pd/C à 5% (soit 0,5 mol% de Pd) dans le méthanol n'a pas conduit pas à la pyrrolidine attendue (pas de trace observée), mais à un mélange de produits cyanés et/ou de réduction.

Claims

REVENDICATIONS
1 .- Procédé de préparation de N-hétérocycle comprenant une étape de cyclisation d'un composé comprenant au moins deux fonctions nitrile par mise en contact dudit composé avec un hydrure de siloxane ou de silane et un oxyde ou un amidure métallique ou un complexe d'oxyde ou d'amidure métallique.
2. - Procédé selon la revendication 1 , dans lequel la cyclisation est intramoléculaire.
3. - Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le composé comprenant au moins deux fonctions nitrile subit une alkylation réductrice.
4. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le composé comprend deux fonctions nitrile.
5. - Procédé selon la revendication 4, dans lequel le composé a la formule (I) suivante :
Figure imgf000028_0001
dans laquelle :
- b est un nombre entier variant de 1 à 7,
- a est un nombre entier variant de 1 à b, tel que pour chaque valeur de a, le groupe Aa représente indépendamment les uns des autres -O-, -S-, -N(R"a)- ou -C(Ra)(R'a)-, ou deux Aa adjacents représentent -C(Ra)=C(Ra+1)- ou -CEC-, où :
- Ra, R'a et Ra+1 représentent indépendamment un groupe choisi parmi :
- un hydrogène,
un hydroxyle,
- une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou de soufre et/ou par un groupe -N(R"a)-,
- un aryle ou un hétéroaryle comprenant de 5 à 10 atomes,
- un aralkyle comprenant de 7 à 16 atomes de carbone,
- un groupe -CHO, -C(=0)-G1 , -C(=0)OG1 , -C(=0)NG2G3, ou -NG2G3, où G1 représente une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et G2 et G3 représentent indépendamment H, une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe protecteur de la fonction aminé,
- R"a représente un groupe choisi parmi :
- un hydrogène,
- un groupe protecteur de la fonction aminé,
- une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou de soufre,
- un aryle ou un hétéroaryle comprenant de 5 à 10 atomes,
les Ra, R'a et R"a compris dans le même groupe Aa ou dans deux groupes Aa différents, étant tels qu'ils peuvent former ensemble avec les atomes auxquels ils sont rattachés un cycle.
6.- Procédé selon la revendication 5, dans lequel, dans la formule (I) :
a est un nombre entier variant de 1 à b, tel que pour chaque valeur de a, le groupe Aa représente indépendamment les uns des autres -O-, -S-, -N(R"a)- ou -C(Ra)(R'a)-, ou deux Aa adjacents représentent -C(Ra)=C(Ra+1)- ou -CEC-, où :
- Ra, R'a et Ra+1 représentent indépendamment un groupe choisi parmi :
- un hydrogène,
un hydroxyle,
- une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou de soufre et/ou par un groupe -N(R"a)-,
- un aryle ou un hétéroaryle comprenant de 5 à 10 atomes,
- un groupe -CHO, -C(=0)-G1 , -C(=0)OG1 , -C(=0)NG2G3, ou -NG2G3, où G1 représente une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et G2 et G3 représentent indépendamment H, une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe protecteur de la fonction aminé,
- R"a représente un groupe choisi parmi :
- un hydrogène,
- un groupe protecteur de la fonction aminé,
- une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène et/ou de soufre,
- un aryle ou un hétéroaryle comprenant de 5 à 10 atomes, les Ra, R'a et R"a compris dans le même groupe Aa ou dans deux groupes Aa différents, étant tels qu'ils peuvent former ensemble avec les atomes auxquels ils sont rattachés un cycle.
7.- Procédé selon la revendication 5 ou 6, dans lequel, dans la formule (I), pour chaque valeur de a, le groupe Aa représente indépendamment les uns des autres -N(R"a)- , -C(Ra)(R'a)-, ou deux Aa adjacents représentent -C(Ra)=C(Ra+1)- ou -CEC-.
8. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, dans lequel b varie de l à 4.
9. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel l'hydrure de siloxane a la formule (II) suivante :
Ri-[Si(Ri 2)(Ri 3)-0]m-R4 (II),
dans laquelle :
- m représente un nombre entier de 1 à 500, notamment de 1 à 100,
- i représente un nombre entier variant de 1 à m, tel que pour chaque valeur de i, chacun des R'2 et des R'3 représente indépendamment les uns des autres H, un alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un alcoxyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe -OSiR5R6R7 dans lequel R5, R6 et R7 représentent indépendamment H, un alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un alcoxyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone,
- Ri représente H, un alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un alcoxyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone,
- R4 représente un alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe -SiR'5R'6R'7, dans lequel R'5, R'6 et R'7 représentent indépendamment H, un alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un alcoxyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe -OSiR"5R"6R"7 dans lequel R"5, R"6 et R"7 représentent indépendamment H, un alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un alcoxyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone,
sous réserve qu'au moins l'un des R1 ; R'2, R'3, R5, R6, R7, R's, R'e, R'7, R"s> R"e et R"7 représente H.
10. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel l'hydrure de silane a la formule (III) suivante :
H-Si(R11)(R12)(R13) (III), dans laquelle chacun des R11 , R12 et R13 représente indépendamment les uns des autres H, un alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone, un phényle, un alcoxyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène ou un groupe -(CH2)p-SiR14R15R16, dans lequel p représente un nombre entier de 0 à 5 et R14, R15 et R16 représentent indépendamment H, un alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone ou un alcoxyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone.
1 1 . - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans lequel l'oxyde ou l'amidure métallique a la formule (IV) suivante :
M(Y)n (IV),
dans laquelle :
- M est un métal,
- n est un nombre entier égal à la valence du métal,
- Y représente ORk ou NRkR'k,
- k est un nombre entier variant de 1 à n, tel que pour chaque valeur de k, chacun des Rk et des R'k représente indépendamment les uns des autres une chaîne hydrocarbonée comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
12. - Procédé selon la revendication 1 1 , dans lequel l'oxyde ou l'amidure métallique sont choisis parmi Ti(Oi-Pr)4, Ti(OEt)4, Ti(On-Pr)4, et Ti(NEt2)4
13. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans lequel le complexe d'oxyde métallique est Rel02(PPh3)2 14.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, dans lequel au moins 0,1 équivalents d'oxyde ou d'amidure métallique ou de complexe d'oxyde ou d'amidure métallique par rapport audit composé sont utilisés.
PCT/EP2011/070893 2010-11-24 2011-11-24 Synthese de n-heterocycles par alkylation reductrice de derives cyanes WO2012069566A1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11793713.6A EP2643309A1 (fr) 2010-11-24 2011-11-24 Synthese de n-heterocycles par alkylation reductrice de derives cyanes

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1059672A FR2967673B1 (fr) 2010-11-24 2010-11-24 Synthese de n-heterocycles par alkylation reductrice de derives cyanes
FR1059672 2010-11-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012069566A1 true WO2012069566A1 (fr) 2012-05-31

Family

ID=43856140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2011/070893 WO2012069566A1 (fr) 2010-11-24 2011-11-24 Synthese de n-heterocycles par alkylation reductrice de derives cyanes

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP2643309A1 (fr)
FR (1) FR2967673B1 (fr)
WO (1) WO2012069566A1 (fr)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103641769A (zh) * 2013-12-06 2014-03-19 爱斯特（成都）生物制药有限公司 异吲哚啉盐酸盐的制备方法
CN107365257A (zh) * 2017-08-02 2017-11-21 厦门大学 一种2‑甲基戊二腈加氢制备2‑甲基戊二胺及3‑甲基哌啶的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2790804A (en) * 1955-06-04 1957-04-30 Ici Ltd Catalytic hydrogenation
EP1127876A1 (fr) * 2000-02-25 2001-08-29 Adir Et Compagnie Procédé de préparation de l'isoindoline
EP1717234A1 (fr) * 2005-04-29 2006-11-02 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines et leur utilisation comme ligands du récepteur histaminique H3
WO2007137738A1 (fr) 2006-06-01 2007-12-06 Sanofi-Aventis Nitriles spirocycliques en tant qu'inhibiteurs de protéase
WO2008084300A1 (fr) 2006-12-20 2008-07-17 Pfizer Products Inc. Inhibiteurs de la sérine palmitoyl-transférase

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2790804A (en) * 1955-06-04 1957-04-30 Ici Ltd Catalytic hydrogenation
EP1127876A1 (fr) * 2000-02-25 2001-08-29 Adir Et Compagnie Procédé de préparation de l'isoindoline
EP1717234A1 (fr) * 2005-04-29 2006-11-02 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines et leur utilisation comme ligands du récepteur histaminique H3
WO2007137738A1 (fr) 2006-06-01 2007-12-06 Sanofi-Aventis Nitriles spirocycliques en tant qu'inhibiteurs de protéase
WO2008084300A1 (fr) 2006-12-20 2008-07-17 Pfizer Products Inc. Inhibiteurs de la sérine palmitoyl-transférase

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ADAMS T C ET AL: "7-Amino-5-(methylamino)heptanoic acid: A potential putrescine hapten", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY 1981 US, vol. 46, no. 22, 1981, pages 4582 - 4584, XP002633808, ISSN: 0022-3263 *
BRANDI, A. ET AL., CHEM. REV., vol. 108, 2008, pages 3988 - 4035
CADDICK, S.; JUDD, D. B.; DE K. LEWIS, A. K.; REICH, M. T.; WILLIAMS, M. R. V., TETRAHEDRON, vol. 59, 2003, pages 5417 - 5423
DE GREENE ET AL.: "protective groups in organic synthesis", JOHN WILEY AND SONS
DE PLUS, HOFFER , B. W.; SCHOENMAKERS, P. H. J.; MOOIJMAN, P. R. M.; HAMMINGA, G. M.; BERGER, R. J.; VAN LANGEVELD, A. D.; MOULIJN, CHEM. ENG. SCIENCE, vol. 59, 2004, pages 259 - 269
F.W. MCOMIE: "Protective Groups in Organic Chemistry", 1973, PLENUM PRESS
LAVAL S ET AL: "A mild and efficient method for the reduction of nitriles", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 50, no. 50, 16 December 2009 (2009-12-16), pages 7005 - 7007, XP026721348, ISSN: 0040-4039, [retrieved on 20091002], DOI: 10.1016/J.TETLET.2009.09.164 *
MAEGAWA, T.; FUJITA, Y.; SAKURAI, A.; AKASHI, A.; SATO, M.; OONO, K.; SAJIKI, H., CHEM. PHARM. BULL., vol. 55, 2007, pages 837 - 839
MEYER M D ET AL: "Structure-activity studies for a novel series of tricyclic substituted hexahydrobenz[e]isoindole alpha(1A) adrenoceptor antagonists as potential agents for the symptomatic treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH).", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 20 APR 2000 LNKD- PUBMED:10780916, vol. 43, no. 8, 20 April 2000 (2000-04-20), pages 1586 - 1603, XP002633807, ISSN: 0022-2623 *
PETRÔ, J.; HEGEDÜS, L.; SAJO, I.E., APPLIED CATALYSIS A: GENERAL, vol. 308, 2006, pages 50 - 55

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103641769A (zh) * 2013-12-06 2014-03-19 爱斯特（成都）生物制药有限公司 异吲哚啉盐酸盐的制备方法
CN103641769B (zh) * 2013-12-06 2015-11-04 爱斯特（成都）生物制药有限公司 异吲哚啉盐酸盐的制备方法
CN107365257A (zh) * 2017-08-02 2017-11-21 厦门大学 一种2‑甲基戊二腈加氢制备2‑甲基戊二胺及3‑甲基哌啶的方法

Also Published As

Publication number Publication date
FR2967673B1 (fr) 2012-12-28
EP2643309A1 (fr) 2013-10-02
FR2967673A1 (fr) 2012-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2097431B1 (fr) Complexes catalytiques a base de ruthenium et utilisation de tels complexes pour la metathese d'olefines
EP0678098A1 (fr) Derives de pyrrolidine et thiazolidine, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2972453A1 (fr) Nouveau procede de synthese du (1r,2s,5s)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate de methyle ou de l'un de ses sels
FR2713639A1 (fr) Nouveaux dérivés de 2-arylalkényl-azacycloalkanes ligands aux récepteurs sigma, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
WO2012069566A1 (fr) Synthese de n-heterocycles par alkylation reductrice de derives cyanes
CA2663080A1 (fr) Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique.
KR20220158761A (ko) 사이클로스포린 유도체의 제조
FR2660657A1 (fr) Nouveaux derives du 3-aminochromane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CH661661A5 (fr) Agent antineoplasique.
CA2795741C (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
EP2084125B1 (fr) Derives d'aminobenzocycloheptene, leurs procedes de preparation et leur utilisation en therapeutique
CN1121713A (zh) 丝氨酸衍生物
FR2734822A1 (fr) Nouveaux derives du 2-azabicyclo(2.2.1)heptane, leur preparation et leur application
EP0869952A1 (fr) Derives de 5-naphtalen-1-y1-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique
US7659424B2 (en) Process for the allylation of n-acylhydrazones
EP0828740B1 (fr) Derives du 2-azabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application
CA2389858C (fr) Nouveaux derives cycliques d'.alpha.-amino-.gamma.-hydroxy-amides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP7367936B2 (ja) 癌の治療のためのエングレリン誘導体
WO2005030719A1 (fr) Nouveau procede de preparation du cis-octahydro-isoindole
EP0604301B1 (fr) Nouveaux dérivés de p-[di(2-chloroéthyl)amino]phénylalanine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN114656391A (zh) 多羟基吡咯烷类化合物及其制备方法和应用
WO1992008711A1 (fr) Procede de preparation de derives du tetrahydropyranne
WO2002050049A1 (fr) Derives de 1, 1-dioxo-2h-1, 2-benzothiazine-3-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2593502A1 (fr) Nouveaux derives acyloxy-7 (r-oxyimino)-5 (5h) dibenzo (a,c) cycloheptene, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments
FR2983197A1 (fr) Utilisation de phacetoperane pour traiter un trouble deficit de l'attention hyperactivite

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11793713

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011793713

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE