EP0678098A1 - Derives de pyrrolidine et thiazolidine, leur preparation et les medicaments les contenant - Google Patents

Derives de pyrrolidine et thiazolidine, leur preparation et les medicaments les contenant

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EP0678098A1
EP0678098A1 EP94903938A EP94903938A EP0678098A1 EP 0678098 A1 EP0678098 A1 EP 0678098A1 EP 94903938 A EP94903938 A EP 94903938A EP 94903938 A EP94903938 A EP 94903938A EP 0678098 A1 EP0678098 A1 EP 0678098A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alk
alkyl
radical
formula
radicals
Prior art date
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Ceased
Application number
EP94903938A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Marc Capet
Marie-Christine Dubroeucq
Franco Manfre
Jean-Paul Martin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer SA filed Critical Rhone Poulenc Rorer SA
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    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to derivatives of formula:
  • R represents a methylene, ethylene, SO, SO2, CHOH radical or a sulfur atom
  • R- represents a pyridyl radical optionally substituted by one or more alkyl radicals, furyl optionally substituted by one or more alkyl radicals, thienyl optionally substituted by one or more alkyl radicals, quinolyl optionally substituted by one or more alkyl radicals, naphthyl optionally substituted by one or more alkyl, indolyl radicals optionally substituted by one or more alkyl or phenyl radicals optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, hydroxy, nitro, amino, monoalkylamino, dialkyiamino, alkoxycarbonyl, -CO- radicals NR7R8 .
  • -NH-CO-CH3, trifiuorométhyie or trifluorométhoxy and R5 represents a hydrogen
  • R represents a methylene radical
  • R-j represents a hydrogen atom
  • R5 represents a phenyl radical
  • R represents a radical C Q, R-
  • -R2 represents an alkoxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, cycioalkylalkyloxycarbonyl, -CONR9R10 or phenyl radical optionally substituted by one or more substituents chosen from alkyl, alkoxy or hydroxy radicals,
  • -R4 represents a hydrogen atom or an alkyl radical
  • -Rg represents a phenyl radical
  • -R7 represents a hydrogen atom or an alkyl, phenylalkyl or phenyl radical optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy and alkylthio radicals,
  • -R8 represents an alkyl, phenylalkyl or phenyl radical optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy and alkylthio radicals,
  • R7 and R ⁇ form, with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated or unsaturated mono or polycyclic heterocycle containing 4 to 9 carbon atoms and one or more heteroatoms (O, N) and optionally substituted by one or more radicals alkyl,
  • -Rg represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl, phenylalkyl or phenyl radical optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy and alkylthio radicals,
  • -R10 represents an alkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl, phenylalkyl or phenyl radical optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy and alkylthio radicals,
  • R11 represents an alkyl, cycloalkyl, trifluoromethyl, phenyl radical optionally substituted by one or more substituents chosen from cyano, alkoxy, nitro, amino radicals and halogen atoms,
  • R12 represents a tetrazolyl-5 radical
  • alk represents an alkyl or alkylene radical
  • - alk ' represents a hydroxyalkyl, hydroxyalkylene, alkoxyalkyl or alkoxyalkylene radical.
  • alkyl, alkylene and alkoxy radicals and the alkyl, alkylene and alkoxy portions contain 1 to 4 carbon atoms in straight or branched chain
  • the radicals or portions acyl contain 2 to 4 carbon atoms
  • the cycloalkyl radicals and portions contain 3 to 6 carbon atoms.
  • R7 and Rg form with the nitrogen atom to which they are attached a heterocycle, this is preferably a piperidino ring optionally substituted by one or more alkyl radicals or a tetrahydro-1,2,3,4,4 quinoline ring.
  • Rg and RJ Q form with the nitrogen atom to which they are attached a heterocycle
  • this is preferably a piperidino, perhydroazepinyl-1, tetrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1, tétrahydro- 1 ring , 2,3,4 quinolyl-1, pyrrolidinyl-1, tetrahydro-1, 2,3,4 isoquinolyl-2, thiomorpholino or indolinyl-1, these rings possibly being substituted by at least one alkyl radical.
  • the compounds of formula (I) comprising one or more asymmetric centers have isomeric forms.
  • the racemates and the enantiomers of these compounds also form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) for which R represents a methylene, ethylene, CHOH, CHRg radical or a sulfur atom can be prepared by the action of a reactive derivative of carbamic acid, optionally obtained in action by the action of a reactive derivative of carbonic acid chosen from N.N'-diimidazole carbonyl, phosgene, diphosgene, triphosgene and p-nitrophenyl chloroformate on a derivative of formula: in which R represents a methylene, ethylene, CHOH, CHRg radical or a sulfur atom and Rj, R2 . R4 .
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, a chlorinated solvent (chloroform, 1,2-dichloro ethane for example) or an aromatic solvent (benzene, toluene for example) or a mixture of these solvents, at a temperature between 20 ° C and the boiling point of the solvent.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, a chlorinated solvent (chloroform, 1,2-dichloro ethane for example) or an aromatic solvent (benzene, toluene for example) or a mixture of these solvents
  • the reactive carbamic acid derivative can be obtained under the same conditions of solvent and temperature.
  • R represents a methylene, ethylene, CHOH, CHRg radical or a sulfur atom and R-
  • , R2, R4, R5 and Rg have the same meanings as in formula (I).
  • This deprotection is preferably carried out using iodotrimethylsilane or trifluoroacetic acid, in an inert solvent such as acetonitrile or a chlorinated solvent (chloroform, 1,2-dichloro ethane for example), at a temperature between 15 and 40 ° C.
  • an inert solvent such as acetonitrile or a chlorinated solvent (chloroform, 1,2-dichloro ethane for example
  • R represents a methylene, ethylene, CHOH, CHRg radical or a sulfur atom and R-
  • , R2 R5 and Rg have the same meanings as in formula (I), on an acid of formula: HOOC-CH-NH-COOC (CH 3 ) 3 (V )
  • R4 is defined as in formula (I).
  • This reaction is carried out in an inert solvent such as acetonitrile, tetrahydrofuran or a chlorinated solvent, in the presence of a condensing agent used in peptide chemistry such as a carbodiimide
  • the derivatives of formula (V) can be obtained according to the usual methods for protecting amino acids.
  • R represents a methylene, ethylene, CHOH, CHRg radical or a sulfur atom and R-
  • ( R5 and Rg have the same meanings as in formula (I).
  • This esterification is generally carried out using an alcohol
  • R-I5-OH in which R15 represents an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl radical, in an acid medium, at the boiling temperature of the reaction mixture.
  • R2 represents a tert-butoxycarbonyl radical
  • the isobutene is reacted with a product of formula (VI) in an inert solvent such as a chlorinated solvent, in the presence of an acid such as sulfuric acid, at a temperature close to 20 ° C.
  • is defined as in formula (I) and R5 represents a hydrogen atom can be prepared by application or adaptation of the method described by H. GERSHON et al., J. Org. Chem., 26, 2347 (1961).
  • CHRg and Rj, R5 and Rg are defined as in formula (I) can be prepared by application or adaptation of the method described by JK THOTTATHIL et al., Tetrahedron Letters, 27, 151 (1986) and DR KRONENTHAL et al., Tetrahedron Letters, 31, 1241 (1990)
  • R5 represents a hydrogen atom, on an aldehyde of formula:
  • R- has the same meanings as in formula (I).
  • R- has the same meanings as in formula (I).
  • This reduction is generally carried out by means of hydrogen, in an inert solvent such as an alcohol, in the presence of a catalyst such as platinum oxide, at a temperature of between 20 and 100 ° C., optionally under pressure or by means of sodium borohydride and potassium carbonate in a water-alcohol mixture (preferably ethanol), at a temperature between 0 and 20 ° C.
  • a catalyst such as platinum oxide
  • the derivatives of formula (IX) can be obtained by the action of an alkyl acetamidomalonate on a derivative of formula:
  • R- has the same meanings as in formula (I) followed by the hydrolysis, decarboxylation and dehydration of the product obtained by operating by heating in aqueous hydrochloric acid, the action of alkyl acetamidomalonate on the product of formula (X) being carried out in an alcohol, in the presence of a base such as an alkali metal alcoholate, at the boiling point of the solvent.
  • R represents a methylene, ethylene, CHOH, CHRg radical or a sulfur atom
  • R2, R5 and Rg have the same meanings as in formula (I) and Z represents an alkyl radical and preferably tert-butyl, it being understood that when R2 represents a tert-butoxycarbonyl radical, Z cannot be methyl or ethyl.
  • This reaction is carried out in an inert solvent such as a chlorinated solvent, using iodotrimethylsilane, at a temperature between 15 ° C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • an inert solvent such as a chlorinated solvent, using iodotrimethylsilane, at a temperature between 15 ° C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • R represents a methylene radical
  • R- represents a phenyl, optionally substituted 2-thienyl, optionally substituted 2-furyl or optionally substituted 3-indolyl
  • R2 represents an alkoxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, cycloalkylalkyloxycarbonyl
  • R5 represents a hydrogen atom
  • R- represents a phenyl, optionally substituted 2-thienyl, optionally substituted 2-furyl or optionally substituted 3-indolyl radical, on a derivative of formula:
  • R represents a methylene radical
  • R2 and R5 have the same meanings as above
  • R-jg represents an alkoxy radical containing 1 or 2 carbon atoms
  • Z represents an alkyl radical.
  • This reaction is generally carried out in the presence of a strong acid such as p-toluenesulfonic acid or a Lewis acid such as aluminum trichloride, optionally in an inert solvent such as an aromatic solvent , at a temperature between 20 ° C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • R represents a methylene, ethylene, CHOH, CHRg or a sulfur atom
  • Rj s R5 and Rg have the same meanings as in formula (I).
  • This esterification is carried out under the conditions described above for the esterification of the acids of formula (VI) or by means of an alcohol, in the presence of tosyl chloride, within the pyridine.
  • the acids of formula (XIV) can be obtained by the action of ditert-butyl dicarbonate on an acid of formula (VI).
  • This reaction is carried out in an inert solvent such as water, dioxane or a mixture of these solvents, in the presence of an alkali metal carbonate, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • an inert solvent such as water, dioxane or a mixture of these solvents
  • a condensing agent used in peptide chemistry such as a carbodiimide (for example N, N'-dicyclohexylcarbodiimide) or N, N'-diimidazole carbonyl , in an inert solvent such as an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), an amide (dimethylformamide) or a chlorinated solvent (methylene chloride, 1,2-dichloro ethane, chloroform for example) at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • a condensing agent used in peptide chemistry such as a carbodiimide (for example N, N'-dicyclohexylcarbodiimide) or N, N'-diimidazole carbonyl
  • an inert solvent such as an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), an amide (dimethylformamide) or a chlorinated
  • anhydride When a reactive acid derivative is used, it is possible to react the anhydride, a mixed anhydride or an ester (which can be chosen from activated or non-activated esters of the acid).
  • an acid acceptor such as a nitrogenous organic base (trialkylamine, pyridine, diaza-1, 8 bicyclo [5.4.0] undecene-7 or diaza-1, 5 bicyclo [4.3.0] nonene-5 for example)
  • a solvent as mentioned above
  • R2 represents a phenyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from alkyl, alkoxy and hydroxy radicals
  • R5 represents a hydrogen atom
  • This method involves reductions in pyrroles which can be obtained by applying or adapting the methods described in Synthesis, 613 (1991), Tetrahedron Letters 4407-4410 (1986).
  • R- represents an optionally substituted pyridyl, optionally substituted quinolyl, optionally substituted naphthyl or phenyl optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, dialkylcarbonyl, -CO- radicals NR7R8 or -NH-CO-CH3
  • R2 represents an alkoxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl or cycloalkylalkyloxycarbonyl radical and R5 represents a hydrogen atom can also be obtained by reduction of a derivative of formula:
  • This reduction is generally carried out by means of a mercury-sodium amalgam, in the presence of sodium dihydrogen phosphate or sodium hydrogen phosphate, in a solvent such as an alcohol (methanol for example), tetrahydrofuran, l water or a mixture of these solvents, at a temperature between -10 and 40 ° C, or by means of magnesium, in an inert solvent such as an alcohol (methanol for example), at a temperature between 20 ° C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • a solvent such as an alcohol (methanol for example), tetrahydrofuran, l water or a mixture of these solvents
  • R 1 -CH N-CH2-R2 (XVII) in which R-
  • This reaction is generally carried out in the presence of a metal salt such as lithium bromide or silver acetate and a trialkylamine such as triethylamine, in an inert solvent such as acetonitrile, with a temperature close to 20 ° C.
  • a metal salt such as lithium bromide or silver acetate and a trialkylamine such as triethylamine
  • an inert solvent such as acetonitrile
  • R2 has the same meanings as previously.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as a hydrocarbon (benzene, toluene for example), a chlorinated solvent
  • R represents a methylene radical
  • R- represents a phenyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from alkyl, alkoxy and hydroxy radicals or optionally substituted naphthyl
  • R2 represents a phenyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from alkyl, alkoxy and hydroxy radicals
  • R5 represents a hydrogen atom
  • Ri and R2 have the same meanings as above.
  • Ethylene can be formed in situ by decomposition of tetrahydrofuran in the presence of a base such as butyllithium, at a temperature between 0 and 25 ° C. It is also possible to add ethylene, in the presence of lithium diisopropylamide, within tetrahydrofuran, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • R represents a methylene radical or CHOH
  • R- represents a pyridyl, naphthyl, quinolyl or phenyl radical
  • R2 represents an alkoxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, cyclaikylalkyloxycarbonyl or phenyl radical optionally substituted by one or more substituents chosen from alkyl, alkoxy or hydroxy radicals
  • R5 represents a hydrogen atom
  • This reduction is preferably carried out by means of hydrogen, in the presence of a catalyst such as platinum oxide, in an inert solvent such as ethanol, at a temperature in the region of 20 ° C, or using sodium borohydride and potassium carbonate in a water-alcohol mixture (preferably ethanol), at a temperature between 0 and 20 ° C.
  • a catalyst such as platinum oxide
  • an inert solvent such as ethanol
  • deprotection and dehydration are generally carried out by means of trifluoroacetic acid or iodotrimethylsilane, in an inert solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane for example), at a temperature in the region of 20 ° C.
  • an inert solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane for example)
  • Ri has the same meanings as above and R-
  • -M represents an organomagnesium derivative, organolithium or a cuprate, on a carbonyl derivative of formula:
  • R and R2 have the same meanings as before.
  • This reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature between -78 and 20 ° C.
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran
  • the ditert-butyl dicarbonate is reacted with a derivative of formula:
  • R and R2 have the same meanings as before.
  • This reaction is generally carried out in the presence of triethylamine and 4-dimethylamino pyridine, in a chlorinated solvent such as dichloromethane, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • R2 represents a phenyl radical optionally substituted by one or more substituents chosen from alkyl, alkoxy, hydroxy and R5 represents a hydrogen atom
  • R2 represents a phenyl radical optionally substituted by one or more substituents chosen from alkyl, alkoxy, hydroxy
  • R5 represents a hydrogen atom
  • R2 represents a phenyl radical optionally substituted by one or more substituents chosen from alkyl, alkoxy, hydroxy
  • R5 represents a hydrogen atom
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as an alcohol, at the boiling point of the reaction medium.
  • an inert solvent such as an alcohol
  • the 2-amino-2-phenyl ethanethiols whose phenyl nucleus is optionally substituted can be prepared by application or adaptation of the method described in patent JP 57 197 447 which uses 2-amino-2-phenyl ethanols which are prepared by application or adaptation of the methods described by ZL KIS and J. MORLY, EP 258 191, J. PLESS, CH 590 820, S. MIYAMOTO et al. EP 432,661, J. SUZUKI et al. EP 345,775.
  • R2 represents a phenyl optionally substituted by one or more substituents chosen from alkyl, alkoxy or hydroxy radicals
  • R represents a methylene radical
  • represents a hydrogen atom
  • R5 represents a phenyl radical
  • R2 represents a phenyl optionally substituted by one or more substituents chosen from alkyl, alkoxy or hydroxy radicals
  • R represents a CHRg radical
  • and R5 each represents a hydrogen atom and Rg represents a phenyl radical
  • MC KLOEZEL J. Am. Chem. Soc, 69, 2271 (1947), WH PEARSON et al., J. Am. Chem. Soc, 114, 1329 (1992), O. TSUGE et al., Bull. Soc Japan, 59, 2537 (1986), M. CARRIOU et al., Can. J. Chem., 61, 2359 (1983), E. BREWER and D. MELUMAD, J. Org. Chem., 37, 3949 (1972).
  • Some of these methods use reductions in pyrroles and pyrrolines which can also be obtained by application or adaptation of the methods described by CF.H. ALLEN and C.V. WILSON, Org. Synth. Coll. Flight. III, 358 (1955), W. DAVEY and D.J. TIVEY, J. Chem. Soc, 2276, (1958), W. CHEN et al., Chin. Chem. Lett., 2, 439 (1991), S.M. BLOOM and P.P. GARCIA, US 3 883 555 and US 3 691 161.
  • , R4_ R5 and Rg have the same meanings as in formula (I).
  • This reaction is preferably carried out under the same conditions as those described above for the esterification of the compounds of formula (XIV).
  • the acids of formula (XXV) can be obtained by hydrolysis of the corresponding methyl or ethyl esters of formula (III).
  • This hydrolysis is generally carried out in an inert solvent such as water, dioxane or a mixture of these solvents, by means of a base such as an alkali metal hydroxide (soda, potash), at a temperature close to 20 ° C.
  • a base such as an alkali metal hydroxide (soda, potash)
  • R- represents an optionally substituted pyridyl, optionally substituted quinolyl, optionally substituted naphthyl or phenyl optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, dialkylcarbonyl, -CO- radicals NR7R8 or -NH-CO-CH 3j
  • R2 represents an alkoxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl or cycloalkylalkyloxycarbonyl radical and R5 represents a hydrogen atom
  • R5 represents a hydrogen atom
  • Z1 represents a radical -CO-CH (R4) -NH-COOC (CH 3 ) 3
  • and R2 have the same meanings as above and R4 has the same meanings as in formula (I).
  • the derivatives of formula (XXVI) can be obtained by the action of an acid of formula (V) on a derivative of formula (XVI).
  • This reaction is carried out in an inert solvent such as acetonitrile, tetrahydrofuran or a chlorinated solvent, in the presence of a condensing agent used in peptide chemistry such as a carbodiimide
  • and R2 have the same meanings as in formula (I) and Z represents a tert-butyl radical.
  • the derivatives of formula (XXVII) can be obtained by the action of a derivative of formula (XVI) with ditert-butyl dicarbonate.
  • This reaction is carried out in an inert solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane for example), in the presence of an organic base such as a trialkylamine (triethylamine for example) or a metal carbonate or bicarbonate alkaline, at a temperature close to 20 ° C
  • an inert solvent such as a chlorinated solvent (dichloromethane for example)
  • an organic base such as a trialkylamine (triethylamine for example) or a metal carbonate or bicarbonate alkaline
  • the optionally substituted anilines are marketed or can be obtained by application or adaptation of the methods described by R. SCHR ⁇ TER, Methoden der organischen Chemie, Houben Weil, Band XI / 1, p 360; G.J. ESSELEN et al., J. Am. Chem. Soc, 36, 322 (1914); G. ADRIANT et al., Bull. Soc. Chim. FR, 1511 (1970); W.A. JACOBS et al., J. Am. Chem. Soc, 39, 2438 (1917) and J. Am. Chem. Soc, 39, 1438 (1917) and in the examples.
  • alkyl or phenylalkyl esters When using alkyl or phenylalkyl esters, it is advantageous to carry out the hydrolysis by means of a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide, in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, water or a mixture of these solvents, at a temperature between 20 ° C and 40 ° C.
  • a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, water or a mixture of these solvents
  • a trimethylsilylethyl ester it is advantageous to operate in an inert solvent such as tetrahydrofuran, using a fluoride such as tetrabutylammonium fluoride, at a temperature between 10 and 40 ° C.
  • phenylalkyl esters When the phenylalkyl esters are used, it may also be advantageous to carry out hydrogenolysis using hydrogen or ammonium formate in the presence of a catalyst such as palladium on carbon in a solvent such as methanol or l 'ethyl acetate.
  • a catalyst such as palladium on carbon in a solvent such as methanol or l 'ethyl acetate.
  • trimethylsilylethyl esters can be obtained by application or adaptation of the method described by H. GERLACH, Helv. Chim. Acta, 60, 3039 (1977).
  • R17 represents a hydrogen atom or an alkyl radical.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as an alcohol (methanol, ethanol for example), water or a mixture of these solvents, at the boiling point of the solvent and optionally in the presence of a base such as pyridine.
  • an inert solvent such as an alcohol (methanol, ethanol for example), water or a mixture of these solvents, at the boiling point of the solvent and optionally in the presence of a base such as pyridine.
  • , R2 and R5 are defined as in the general formula (I) can be prepared by oxidation of the corresponding compounds of formula (I) for which R represents a sulfur atom, it being understood that the other radicals and the other substituents are chosen in such a way so that they are insensitive to the reaction conditions.
  • This oxidation is generally carried out by means of oxoneR (potassium peroxymonosulphate) sold by Aldrich, in an alcohol such as methanol or a methanol-water mixture, at a temperature in the region of 25 ° C.
  • the amine functions can be blocked in the form of tert-butyl or methyl carbamates and then regenerated using iodotrimethylsilane or in the form of benzyl carbamates then regenerated by hydrogenation after having implemented the process according to the invention.
  • the alcohol functions can for example be blocked in the form of benzoate and then regenerated by hydrolysis in an alkaline medium after having implemented the process according to the invention.
  • the enantiomers of the compounds of formula (I) containing at least one asymmetric site can be obtained by resolution of the racemates, for example by chromatography on a chiral column or by synthesis from chiral precursors.
  • the chiral phase use is preferably made of a phase in which the chiral selector, which is preferably 3,5-dinitro-benzoyl-D-phenylglycine, is separated from the silica by an aminoalkanoyl arm containing 3 to 14 fixed carbon atoms. on the amino functions of an aminopropyl silica and of which the free silanol functions are blocked by trialkylsilyl radicals.
  • the chiral selector which is preferably 3,5-dinitro-benzoyl-D-phenylglycine
  • This chiral phase can be defined by the following structure:
  • R ' identical or different, and R ", identical or different, represent alkyl radicals containing 1 to 10 carbon atoms
  • G-] represents an electron-attracting group
  • n represents an integer between 3 and 13 inclusive.
  • one of the symbols R ' represents an alkyl radical containing 7 to 10 carbon atoms and the other two represent an alkyl radical containing 1 to 2 carbon atoms and preferably a methyl radical
  • the chiral phase can be prepared by action on an aminopropyl silica of the anhydride of an aminoalkanoic acid containing 3 to 14 carbon atoms whose amino function is protected by a protective group such as the tert-butoxycarbonyl radical, followed by blocking of '' a part of the silanol functions by Si (R ') 3 radicals as defined above, then, after elimination of the protecting group for the amino function, of the amidification by means of D-phenylglycine, the amino function of which is protected by a electron-pulling group G-
  • a protective group such as the tert-butoxycarbonyl radical
  • the action of the anhydride of a protected aminoalkanoic acid on aminopropyl silica is carried out by operating in an anhydrous organic solvent such as dimethylformamide at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the blocking of the silanol functions by groups -SKR3) as defined above is carried out by the action of a halotrialkylsilane on the aminopropyl silica grafted with aminoalkanoyy residues by operating in an organic solvent such as methylene chloride in the presence of an agent basic such as pyridine.
  • the removal of the protective groups from the aminoalkanoyy residues is generally carried out, when the protective group is a tert.butoxycarbonyl radical, by the action of trifluoroacetic acid in an organic solvent such as methylene chloride.
  • Amidification by means of D-phenylglycine, the amino function of which is protected, is carried out in the presence of a condensing agent such as N-ethoxycarbonyl 2-ethoxy-1,2-dihydro-1,2-quinoline, operating in an anhydrous organic solvent such as dimethylformamide.
  • a condensing agent such as N-ethoxycarbonyl 2-ethoxy-1,2-dihydro-1,2-quinoline
  • radicals - Si (R ") 3 as defined above is generally carried out by means of trialkyisilylimidazole by operating in an organic solvent such as methylene chloride.
  • the compounds of formula (I) can be purified by the usual known methods, for example by crystallization, chromatography or extractions.
  • the compounds of formula (I) comprising a basic residue can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid within an organic solvent such as an alcohol, a ketone, a ether or a chlorinated solvent.
  • organic solvent such as an alcohol, a ketone, a ether or a chlorinated solvent.
  • the compounds of formula (I) comprising an acid residue can optionally be converted into metal salts or into addition salts with nitrogenous bases according to methods known per se. These salts can be obtained by the action of a metal base (alkaline or alkaline-earth for example), ammonia, an amine or a salt of an amine on a compound of formula (I), in a solvent . The salt formed is separated by the usual methods. These salts are also part of the invention.
  • salts with mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene-bis- ⁇ -oxynaphtoate, hydrochloride, sulphate, nitrate and phosphate), salts with alkali metals (sodium, potassium, lithium) or with alkaline earth metals (calcium, magnesium), ammonium salt, salts of nitrogenous bases (ethanolamine , trimethylamine, methylamine, benzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-methyl glucamine).
  • mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theo
  • the compounds of formula (I) have interesting pharmacological properties. These compounds have a strong affinity for cholecystokinin (CCK) and gastrin receptors and are therefore useful in the treatment and prevention of disorders linked to CCK and gastrin in the nervous system and the gastrointestinal tract. .
  • CCK cholecystokinin
  • these compounds can be used for the treatment or prevention of psychoses, anxiety disorders, depression, neurodegeneration, panic attacks, Parkinson's disease, tardive diskynesia, syndrome irritable colon, acute pancreatitis, ulcers, intestinal motility disorders, certain tumors sensitive to CCK, as an appetite regulator, in withdrawal from chronic treatment and abuse of alcohol or drugs and as a constrictor of the pupil of the eye.
  • These compounds also have a potentiating effect on the analgesic activity of narcotic and non-narcotic drugs. In addition, they can have their own analgesic effect.
  • the IC50 of the compounds of formula (I) is generally less than or equal to 1000 nM.
  • the compounds of formula (I) have a low toxicity.
  • Their LD50 is generally greater than 40 mg / kg subcutaneously in mice.
  • the combined organic phases are washed with 50 cm3 of water and then extracted with 2 times 10 cm3 of a 1N aqueous sodium hydroxide solution.
  • the basic aqueous phases are combined, brought to a pH close to 1 by addition of a 1N aqueous sulfuric acid solution and extracted with 2 times 25 cm3 of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with 25 cm3 of water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure at 40 ° C.
  • A.- ⁇ [(imidazolyl-1 carboxamido) -2 acetyl] -3 (2-fluoro phenyl) -2 thiazolidinecarboxylate-4 tert-butyl- (2R, 4R) can be prepared as follows: solution of 7.0 g of (2-amino-acetyl) -3 (2-fluoro-phenyl) -2 thiazolidinecarboxylate-4 of tert-butyl- (2R, 4R) in 100 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran, slowly added to a temperature close to 25 ° C, a solution of 4.8 g of N, N'-diimidazole-carbonyl in 50 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran.
  • B.- (2-amino acetyl) -3 (2-fluoro-phenyl) -2 thiazolidinecarboxylate-4 of tert-butyl- (2R, 4R) can be prepared as follows: in a solution of 15.0 g of (tert-butoxycarbonylamino-2-acetyl) -3 (2-fluoro-phenyl) -2 thiazolidinecarboxylate-4 of tert-butyl- (2R, 4R) in 150 cm3 of chloroform, 5.4 cm3 of iodotrimethylsilane are added dropwise at a temperature in the region of 25 ° C The reaction medium is stirred for 3 hours at a temperature in the region of 25 ° C, then 50 cm3 of water are added.
  • the aqueous phase is separated by decantation and extracted with 2 times 50 cm3 of chloroform.
  • the combined organic phases are washed successively with 50 cm3 of water, 50 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and 50 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, then dried over magnesium sulfate and concentrated to dry under reduced pressure at 40 ° C. This gives 10.0 g of (2-amino acetyl) -3 (2-fluoro-phenyl) -2 thiazolidinecarboxylate-4 of tert-butyl- (2R, 4R) in the form of a yellow oil used as it is in subsequent syntheses.
  • C- (tert-butoxycarbonylamino-2-acetyl) -3 (2-fluoro-phenyl) -2 thiazolidinecarboxylate-4 of tert-butyl- (2R, 4R) can be prepared as follows: to a solution of 25.0 g tert-butyl- (2-fluoro-phenyl) -2 thiazolidinecarboxylate-4 (2RS, 4R) and 15.5 g of tert-butoxycarbonylamino-2-acetic acid in 150 cm3 of anhydrous acetonitrile maintained at a temperature close to At 0 ° C., a solution of 18.2 g of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide in 75 cm 3 of anhydrous acetonitrile is added over 30 minutes.
  • the reaction medium is stirred for 16 hours at a temperature in the region of 25 ° C.
  • the insoluble product is separated by filtration, washed with 3 times 20 cm 3 of acetonitrile and the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure at 40 ° C.
  • the crude product obtained is purified by chromatography on silica [eluent: ethyl acetate-cyclohexane (30-70 by volume)]. The fractions containing the expected product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure at 40 ° C.
  • D.- Tert-butyl- (2-fluoro-phenyl) -2 thiazolidinecarboxylate-4 can be prepared as follows: 5.7 g of a suspension cooled to a temperature in the region of 5 ° C (2-fluoro-phenyl) -2 thiazolidinecarboxylic-4- (2RS, 4R) acid in 60 cm3 of chloroform, 1.5 cm3 of concentrated sulfuric acid is added dropwise. The reaction medium is saturated with isobutene for 3 hours while maintaining the temperature of the reaction medium near 5 ° C. After returning to a temperature close to 25 ° C., the stirring is continued for 12 hours. The reaction medium is treated with 50 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate.
  • the organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with 2 times 40 cm3 of chloroform.
  • the combined organic phases are washed with 50 cm3 of water and 50 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure at 40 ° C. thus 5.8 g of (2-fluorophenyl) -2 thiazolidinecarboxyiate-4 of tert-butyl- (2RS, 4R) in the form of a yellow oil used as it is in subsequent syntheses.
  • E.- (2-fluoro-phenyl) -2 thiazolidinecarboxylic-4- (2RS, 4R) acid can be prepared in the following manner: to a suspension of 21.2 g of L-cysteine in 150 cm3 of ethanol, 22.7 g of 2-fluoro-benzaldehyde are added at a temperature in the region of 50 ° C. The reaction medium is heated at reflux for 3 hours. After cooling to a temperature in the region of 25 ° C., the insoluble product is separated by filtration and washed with 2 times 50 cm 3 of ethanol and 2 times 50 cm 3 of diethyl ether. 28.2 g of (2-fluoro-phenyl) -2 thiazolidinecarboxylic acid-4- (2RS, 4R) are thus obtained, melting at 147 ° C.
  • the sodium amino-3 phenylmethanesulfinate can be prepared in the following way: in a nitrogen-purged monocol successively introducing a solution of 7 g of sodium nitro-3-phenylmethanesulfinate in 1000 cm3 of ethanol and 10 .0 g of Raney nickel. The suspension is stirred for 1 hour under a hydrogen atmosphere (100 kPa) at a temperature in the region of 25 ° C, then carbon is added and the catalyst is filtered off. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure at 40 ° C. This gives 6.0 g of sodium amino-3-phenylmethanesulfinate in the form of a hygroscopic white meringue, used as it is in subsequent syntheses.
  • G.- Sodium nitro-3-phenylmethanesulfinate can be prepared as follows: to a suspension of 16.6 g of [(3-nitro-phenyl) -methylsulfonyl] -2 benzothiazole in 400 cm3 of an ethanol-tetrahydrofuran mixture (10/90 by volume) 3.8 g of sodium borohydride are added. The reaction medium is stirred for 16 hours at a temperature in the region of 25 ° C. The insoluble material is separated by filtration and washed with 2 times 50 cm3 of ethanol. 9.2 g of sodium nitro-3-phenylmethanesulfinate are thus obtained in the form of a yellow powder used as it is in subsequent syntheses.
  • H.- [(3-nitro-phenyl) -methylsulfonyl] -2 benzothiazole can be prepared as follows: to a solution of 20.0 g of [(3-nitro phenyl) - methylthio] -2 benzothiazole in 1000 cm3 acetic acid, we add in 45 minutes a solution of 12.6 g of potassium permanganate in 750 cm3 of water. The reaction medium is stirred for 18 hours at a temperature in the region of 25 ° C., then an aqueous solution of 6.5 g of sodium sulfite in 50 cm3 of water is added dropwise.
  • L- [(3-Nitro-phenyl) -methylthio] -2 benzothiazole can be prepared as follows: to a suspension of 25.9 g of 2-mercapto-benzothiazole in 500 cm3 of methanol, 150 cm3 of a 1N aqueous sodium hydroxide solution then 25.0 g of 3-nitro-phenylmethyl chloride. The reaction mixture is stirred for 18 hours at a temperature in the region of 25 ° C. and then concentrated to dryness under reduced pressure at 40 ° C. The residue obtained is taken up in 500 cm3 of water and extracted with 4 times 250 cm3 of dichloromethane. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. 39.3 g of [(3-nitro-phenyl) -methylthio] -2 benzothiazole are thus obtained in the form of a yellow powder melting at 160 ° C.
  • the medicaments according to the invention consist of a compound of formula (I) in free form or in the form of a salt, in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other pharmaceutically compatible product. , which may be inert or physiologically active.
  • the medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, rectally or topically.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents can be used. suitable.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the compounds according to the invention are particularly useful in the treatment and prevention of disorders linked to CCK and to gastrin in the nervous system and the gastrointestinal tract.
  • These compounds can therefore be used in the treatment and prevention of psychoses, anxiety disorders, depression, neurodegeneration, panic attacks, Parkinson's disease, tardive diskynesis, irritable bowel syndrome, acute pancreatitis, ulcers, intestinal motility disorders, certain tumors sensitive to CCK, memory impairment, withdrawal from chronic treatment and alcohol abuse or drugs, such as constrictors of the pupil of the eye, as analgesics, as potentiators of the analgesic activity of narcotic and non-narcotic analgesic drugs and as regulators of appetite.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.05 g and 1 g per day orally for an adult with unit doses ranging from 10 mg to 500 mg of active substance.
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared:
  • Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique: - ⁇ [tert-butoxycarbonyl-4 (2-fluoro-phenyl) -2 thiazolidinyl-3] -2 -2 oxo-ethyl ⁇ -3 ureido ⁇ -3 phenylmethanesulfinic acid- (2R, 4R) 50 mg
  • a solution for injection containing 10 mg of active product having the following composition is prepared:

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Abstract

Composés de formule (I), leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant. Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés possèdent une forte affinité pour les récepteurs de la cholécystokinine (CCK) et de la gastrine et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK et à la gastrine au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal.

Description

DERIVER DE PYRROLIDINE ET THIAZOLIDINE. LEUR PREPARATION FT LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
La présente invention concerne des dérivés de formule :
leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formule (I),
-soit R représente un radical méthylène, éthylène, SO, SO2, CHOH ou un atome de soufre, R-| représente un radical pyridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, furyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, thiènyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, quinolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, indolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy, nitro, amino, monoalkylamino, dialkyiamino, alcoxycarbonyle, -CO-NR7R8. -NH-CO-CH3, trifiuorométhyie ou trifluorométhoxy et R5 représente un atome d'hydrogène,
-soit R représente un radical méthylène, R-j représente un atome d'hydrogène et R5 représente un radical phényle,
-soit R représente un radical C Q, R-| et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène,
-R2 représente un radical alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyie, cycio- alkylalkyloxycarbonyle, -CONR9R10 ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxy ou hydroxy,
-R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux -alk-S02H, -SO2-NH-CO-R-11 , -B(OH)2, -SO2-NH-SO2-R11 , -CO-NH-CO-R11 , -CO-NH-SO2-R11 , -C(NH2)=NOH, -SO2-NH-R-12. -CO-NH-R12,
et éventuellement par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, trifluorométhyle, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyie, carbamoyle, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, hydroxyaminocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifluorométhylsulfonamido, alkylsulfinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-S03H (sous forme de sel), -CH≈CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -Sθ2-alk-COOX, -0-CH2-alk'-COOX, -CX=N-0-alk-COOX, -alk-N(OH)-CO-alk ou diméthyl-2,2 dioxo-4,6 dioxanne-1 ,3-yl-5,
-R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
-Rg représente un radical phényle, -R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio,
-R8 représente un radical alkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio,
ou bien R7 et Rβ forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, N) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle,
-Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio,
-R10 représente un radical alkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio,
ou bien Rg et R-| Q forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, N, S) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle,
- R11 représente un radical alkyle, cycloalkyle, trifluorométhyle, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux cyano, alcoxy, nitro, amino et les atomes d'halogène,
- R12 représente un radical tétrazolyl-5,
- R13 représente C=0 ou S=0,
- R-|4 représente O ou C=0,
- X représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou phénylalkyle, - alk représente un radical alkyle ou alkylène,
- alk' représente un radical hydroxyalkyle, hydroxyalkylène, alkoxyalkyle ou alkoxyalkylène.
Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle, alkylène et alcoxy et les portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux ou portions acyle contiennent 2 à 4 atomes de carbone et les radicaux et portions cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone.
Lorsque R7 et Rg forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle piperidino éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou un cycle tétrahydro-1 ,2,3,4 quinoléine.
Lorsque Rg et R-J Q forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle piperidino, perhydroazépinyl-1 , tétrahydro- 1,2,3,6 pyridyl-1 , tétrahydro- 1,2,3,4 quinolyl-1 , pyrrolidinyl-1 , tétrahydro-1 , 2,3,4 isoquinolyl-2, thiomorpholino ou indolinyl-1 , ces cycles pouvant être éventuellement substitués par au moins un radical alkyle.
Les composés de formule (I) comportant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères de ces composés font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical méthylène, éthylène, CHOH, CHRg ou un atome de soufre peuvent être préparés par action d'un dérivé réactif de l'acide carbamique, obtenu éventuellement in situ par action d'un dérivé réactif de l'acide carbonique choisi parmi le N.N'-diimidazole carbonyle, le phosgène, le diphosgène, le triphosgène et le chloroformiate de p-nitrophényle sur un dérivé de formule : dans laquelle R représente un radical méthylène, éthylène, CHOH, CHRg ou un atome de soufre et R-j , R2. R4. R5 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur une aniline dont le noyau phényle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux -alk-S02H, -SO2-NH-CO-R-M , -B(OH)2, -SO2-NH-SO2-R11 , -CO-NH-CO-R11 , -CO-NH-SO2-R11 , -C(NH2)=NOH, -Sθ2-NH-R1 2, -CO-NH-R12,
et éventuellement par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, trifluorométhyle, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyie, carbamoyle, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, hydroxyaminocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifluorométhylsulfonamido, alkylsulfinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-S03H (sous forme de sel), -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -Sθ2-alk-COOX, -0-CH2-alk'-COOX, -CX=N-0-alk-COOX, -alk-N(OH)-CO-alk ou diméthyl-2,2 dioxo-4,6 dioxanne-1 ,3-yl-5. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, un solvant chloré (chloroforme, dichloro-1 ,2 éthane par exemple) ou un solvant aromatique (benzène, toluène par exemple) ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du solvant.
Le dérivé réactif de l'acide carbamique peut être obtenu dans les mêmes conditions de solvant et de température.
Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par déprotection d'un dérivé de formule :
dans laquelle R représente un radical méthylène, éthylene, CHOH, CHRg ou un atome de soufre et R-| , R2, R4, R5 et Rg ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette déprotection s'effectue de préférence au moyen d'iodotriméthylsilane ou d'acide trifluoroacétique, au sein d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile ou un solvant chloré (chloroforme, dichloro-1 ,2 éthane par exemple), à une température comprise entre 15 et 40°C.
Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule :
dans laquelle R représente un radical méthylène, éthylene, CHOH, CHRg ou un atome de soufre et R-| , R2 R5 et Rg ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un acide de formule : HOOC-CH-NH-COOC(CH3)3 (V)
R4
dans laquelle R4 est défini comme dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne ou un solvant chloré, en présence d'un agent de condensation utilisé en chimie peptidique tel qu'un carbodiimide
(N.N'-dicyclohexylcarbodiimide par exemple) ou un chloroformiate d'alkyle, à une température comprise entre 10 et 40°C.
Les dérivés de formule (V) peuvent être obtenus selon les méthodes habituelles de protection des amino acides.
Les dérivés de formule (IV) peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites dans la littérature et des méthodes décrites ci-dessous.
Les dérivés de formule (IV) pour lesquels R2 représente un radical alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle ou cycloalkylalkyloxycarbonyle peuvent être obtenus par estérification d'un acide de formule :
dans laquelle R représente un radical méthylène, éthylene, CHOH, CHRg ou un atome de soufre et R-| ( R5 et Rg ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette estérification s'effectue généralement au moyen d'un alcool
R-I5-OH dans lequel R15 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, en milieu acide, à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Pour les composés de formule (IV) pour lesquels R2 représente un radical tert-butoxycarbonyle on fait réagir l'isobutène, sur un produit de formule (VI) au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré, en présence d'un acide tel que l'acide sulfurique, à une température voisine de 20°C. Les dérivés de formule (VI) pour lesquels R représente un radical méthylène, R-| est défini comme dans la formule (I) et R5 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite par H.GERSHON et coll., J. Org. Chem., 26, 2347 (1961).
Les dérivés de formule (VI) pour lesquels R représente un radical
CHRg et R-j , R5 et Rg sont définis comme dans la formule (I) peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite par J. K. THOTTATHIL et coll., Tetrahedron Letters, 27, 151 (1986) et D.R. KRONENTHAL et coll., Tetrahedron Letters, 31 , 1241 (1990)
Les dérivés de formule (VI) pour lesquels R représente un radical méthylène, R-| représente un atome d'hydrogène et R5 représente un radical phényle peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite par Y.N. BELOKON et coll., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 , 2075 (1988) et J. RIVIER et G.R. MARSHALL, Peptides, Chemistry, Structure and biology, Proceedings of the Eleventh American Peptide Symposium, July 9-14, 1989 - La Jolla California USA - ESCOM Leiden 1990.
Les dérivés de formule (VI) pour lesquels R représente un atome de soufre, R-| est défini comme dans la formule (I) et R5 représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule :
dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène, sur un aldéhyde de formule :
R1-CHO (VIII)
dans laquelle R-| a les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un alcool, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (VI) pour lesquels R représente un radical éthylene, R-| est défini comme dans la formule (I) et R5 représente un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par réduction des dérivés de formule :
dans laquelle R-| a les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réduction s'effectue généralement au moyen d'hydrogène, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool, en présence d'un catalyseur tel que l'oxyde de platine, à une température comprise entre 20 et 100°C, éventuellement sous pression ou au moyen de borohydrure de sodium et de carbonate de potassium au sein d'un mélange eau-alcool (éthanol, de préférence), à une température comprise entre 0 et 20°C.
Les dérivés de formule (IX) peuvent être obtenus par action d'un acétamidomalonate d'alkyle sur un dérivé de formule :
dans laquelle R-| a les mêmes significations que dans la formule (I) suivi de l'hydrolyse, de la décarboxylation et de la deshydratation du produit obtenu en opérant par chauffage dans l'acide chlorhydrique aqueux, l'action de l'acétamidomalonate d'alkyle sur le produit de formule (X) étant effectuée au sein d'un alcool, en présence d'une base telle qu'un alcoolate de métal alcalin, à la température d'ébullition du solvant.
Les dérivés de formule (X) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par M. T. WILLS et coll., J. Org. Chem., 45 (12), 2495 (1980).
Les dérivés de formule (IV) peuvent également être obtenus par déprotection d'un dérivé de formule :
dans laquelle R représente un radical méthylène, éthylene, CHOH, CHRg ou un atome de soufre, R-| R2, R5 et Rg ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Z représente un radical alkyle et de préférence tert-butyle, étant entendu que lorsque R2 représente un radical tert-butoxycarbonyle, Z ne peut pas être méthyle ou éthyle.
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré, au moyen d'iodotriméthylsilane, à une température comprise entre 15°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (XI) pour lesquels R représente un radical méthylène, R-| représente un radical phényle, thiènyl-2 éventuellement substitué, furyl-2 éventuellement substitué ou indolyl-3 éventuellement substitué, R2 représente un radical alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, cycloalkylalkyloxycarbonyle et R5 représente un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule :
R-| H (XII)
dans laquelle R-| représente un radical phényle, thiènyl-2 éventuellement substitué, furyl-2 éventuellement substitué ou indolyl-3 éventuellement substitué, sur un dérivé de formule :
dans laquelle R représente un radical méthylène, R2 et R5 ont les mêmes significations que ci-dessus, R-jg représente un radical alcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone et Z représente un radical alkyle. Cette réaction s'effectue généralement en présence d'un acide fort tel que l'acide p-toluènesulfonique ou d'un acide de Lewis tel que le trichlorure d'aluminium, éventuellement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant aromatique, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (XIII) peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite par T. SHONO et coll., J. Am. Chem. Soc, 104, 6697 (1982).
Les dérivés de formule (XI) pour lesquels R2 représente un radical alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle ou cycloalkylalkyloxycarbonyle et Z représente un radical tert-butyle peuvent être préparés par estérification d'un acide de formule :
dans laquelle R représente un radical méthylène, éthylene, CHOH, CHRg ou un atome de soufre, R-j s R5 et Rg ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette estérification s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour l'estérification des acides de formule (VI) ou au moyen d'un alcool, en présence de chlorure de tosyle, au sein de la pyridine.
Les acides de formule (XIV) peuvent être obtenus par action de dicarbonate de ditert-butyle sur un acide de formule (VI).
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que l'eau, le dioxanne ou un mélange de ces solvants, en présence d'un carbonate de métal alcalin, à une température voisine de 20°C.
Les dérivés de formule (XI) pour lesquels R2 représente un reste
-CONRgR-jQ et Z représente un radical tert-butyle peuvent être obtenus par réaction d'un acide de formule (XIV) ou un dérivé réactif de cet acide sur une aminé de formule :
HNRgR-io (XV)
dans laquelle Rg et R-J Q ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opère en présence d'un agent de condensation utilisé en chimie peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide) ou le N,N'-diimidazole carbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène, dichloro-1 ,2 éthane, chloroforme par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Lorsque l'on met en oeuvre un dérivé réactif de l'acide, il est possible de faire réagir l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester (qui peut être choisi parmi les esters activés ou non de l'acide).
On opère alors soit en milieu organique, éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (trialkylamine, pyridine, diaza-1 ,8 bicyclo [5.4.0] undécène-7 ou diaza-1 ,5 bicyclo [4.3.0] nonène-5 par exemple), dans un solvant tel que cité ci-dessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalino-terreuse (soude, potasse) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalino- terreux à une température comprise entre 0 et 40°C.
Les dérivés de formule (IV) pour lesquels R représente un radical méthylène, R-j est défini comme dans la formule générale (I) à l'exception des radicaux ou des substituants pouvant être altérés lors d'une réduction (par exemple radical quinolyl ou substituant nitro), R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyles, alcoxy et hydroxy et R5 représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par C.G. OVERBERGER et Coll., J. Amer. Chem. Soc, 91 , 887 (1969). Cette méthode met en jeu des réductions de pyrroles qui peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans Synthesis, 613 (1991), Tetrahedron Letters 4407-4410 (1986).
Les dérivés de formule (IV), pour lesquels R représente un radical méthylène, R-| représente un radical pyridyle éventuellement substitué, quinolyle éventuellement substitué, naphtyle éventuellement substitué ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, alcoxycarbonyle, -CO-NR7R8 ou -NH-CO-CH3) R2 représente un radical alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle ou cycloalkylalkyloxycarbonyle et R5 représente un atome d'hydrogène peuvent également être obtenus par réduction d'un dérivé de formule :
dans laquelle R-| et R2 ont les mêmes significations que précédemment.
Cette réduction s'effectue généralement au moyen d'un amalgame mercure-sodium, en présence de dihydrogénophosphate de sodium ou d'hydrogénophosphate de sodium, au sein d'un solvant tel qu'un alcool (méthanol par exemple), le tétrahydrofuranne, l'eau ou un mélange de ces solvants, à une température, comprise entre -10 et 40°C, ou au moyen de magnésium, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (XVI) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule :
R1-CH=N-CH2-R2 (XVII) dans laquelle R-| et R2 ont les mêmes significations que précédemment sur la phényi vinylsulfone.
Cette réaction s'effectue généralement en présence d'un sel métallique tel que le bromure de lithium ou l'acétate d'argent et d'une trialkylamine telle que la triéthylamine, au sein d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile, à une température voisine de 20°C.
Les dérivés de formule (XVII) peuvent être obtenus par action d'un aldéhyde de formule (VIII) dans laquelle R-| a les mêmes significations que précédemment sur une aminé de formule :
R2-CH2-NH2 (XVIII)
dans laquelle R2 a les mêmes significations que précédemment.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure (benzène, toluène par exemple), un solvant chloré
(dichlorométhane, chloroforme par exemple), éventuellement en présence d'acide p-toluène sulfonique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (IV) pour lesquels R représente un radical méthylène, R-| représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxy et hydroxy ou naphtyle éventuellement substitué et R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxy et hydroxy et R5 représente un atome d'hydrogène peuvent également être obtenus par réaction d'éthylène sur un dérivé de formule (XVII) dans laquelle Ri et R2 ont les mêmes significations que précédemment.
L'éthylène peut être formé in situ par décomposition de tétrahydrofuranne en présence d'une base telle que le butyllithium, à une température comprise entre 0 et 25°C. On peut également ajouter de l'éthylène, en présence de diisopropylamidure de lithium, au sein du tétrahydrofuranne, à une température voisine de 20°C. Les composés de formule (IV) pour lesquels R représente un radical méthylène ou CHOH, R-| représente un radical pyridyle, naphtyle, quinolyle ou phényle, R2 représente un radical alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, cyclaikylalkyloxycarbonyie ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxy ou hydroxy et R5 représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par réduction d'un dérivé de formule :
R.- LR_ dans laquelle R, R-| et R2 ont les mêmes significations que précédemment.
Cette réduction s'effectue de préférence au moyen d'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que l'oxyde de platine, au sein d'un solvant inerte tel que l'éthanol, à une température voisine de 20°C, ou au moyen de borohydrure de sodium et de carbonate de potassium au sein d'un mélange eau-alcool (éthanol de préférence), à une température comprise entre 0 et 20° C.
Les dérivés de formule (XIX) peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par A. MKAIRI et J. HAMELIN, Tetrahedron Letters, 28, 1397 (1987), A. VAN DER WERF et R.M. KELLOGG, Tetrahedron Letters, 32, 3727 (1991), E. KATO et Coll., Chem. Pharm. Bull., 33, 4836 (1985), J. ACKERMANN et Coll., Helv. Chim. Acta, 73, 122 (1990).
Les dérivés de formule (XIX) peuvent également être obtenus par déprotection et déshydratation d'un dérivé de formule :
(XX) (XXI) dans lesquelles R, R-| et R2 ont les mêmes significations que précédemment, ou d'un mélange de ces dérivés.
Ces déprotection et déshydratation s'effectuent généralement au moyen d'acide trifluoroacétique ou d'iodotriméthylsilane, au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane par exemple), à une température voisine de 20° C.
Les dérivés de formule (XX) et (XXI) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule :
R-l-M (XXII)
dans laquelle Ri a les mêmes significations que précédemment et R-|-M représente un dérivé organomagnésien, organolithien ou un cuprate, sur un dérivé carbonylé de formule :
dans laquelle R et R2 ont les mêmes significations que précédemment.
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre -78 et 20°C.
Les dérivés de formule (XXIII) peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par J. ACKERMANN et coll., Helv.
Chim. Acta, 73, 122 (1990), T. OHTA et coll., Chem. Lett., 2091 (1987) ou T. OHTA et Coll., Tetrahedron Letters, 29, 329 (1988). De préférence, on fait réagir le dicarbonate de ditert-butyle sur un dérivé de formule :
dans laquelle R et R2 ont les mêmes significations que précédemment. Cette réaction s'effectue généralement en présence de triéthylamine et de diméthylamino-4 pyridine, au sein d'un solvant chloré tel que le dichlorométhane, à une température voisine de 20° C.
Les dérivés de formule (XXIV) peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par T. KOLASA et coll., J. Org. Chem., 55, 1711 (1990), A. L JOHNSON et coll., J. Med. Chem., 28, 1596 (1985) et B. RIGO et coll., J. Het. Chem., 25, 49 (1988), R.W. ROSENMUND et P. ENGELS, Arch. Pharm., 284, 16 (1951), CF. KOELSCH et CH. STRATTON, J. Am. Chem. Soc, 66, 1883 (1944), S. WIDEQUIST, ArK. Kemi, Minerai. Geol., 26, 1 (1948), J. SINNREICH et D. ELAD, Tetrahedron Letters, 24, 4509 (1968), G.R. BROWN et Coll., J. Chem. Soc, Chem Commun, 1973 (1984).
Les dérivés de formule (IV) pour lesquels R représente un atome de soufre, R-| est défini comme dans la formule (I), R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy et R5 représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule (VIII) sur un amino-2 phényl-2 éthanethiol dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les amino-2 phényl-2 éthanethiols dont le noyau phényle est éventuellement substitué peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite dans le brevet JP 57 197 447 qui met en oeuvre des amino-2 phényl-2 éthanols qui sont préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par Z.L KIS et J. MORLY, EP 258 191 , J. PLESS, CH 590 820, S. MIYAMOTO et Coll. EP 432 661 , J. SUZUKI et Coll. EP 345 775.
Les dérivés de formule (IV) pour lesquels R2 représente un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxy ou hydroxy, R représente un radical méthylène, R-| représente un atome d'hydrogène et R5 représente un radical phényle peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par W.H. PEARSON et Coll., J. Am. Chem. Soc, 114, 1329 (1992), O. TSUGE et Coll., Bull. Chem. Soc Japan, 59, 2537 (1986).
Ces dérivés peuvent également être préparés par réduction des pyrroles et des pyrrolines correspondants par application ou adaptation des méthodes décrites par CG. OVERBERGER et Coll. J. Am. Chem. Soc, 91 , 687 (1969).
Ces pyrroles et ces pyrrolines peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par M. OHNO et Coll., Tetrahedron
Letters, 32, 5093 (1991), S.C. CHERKOFSKY, US 4 267 184, S.C
CHERKOFSKY et G.A. BOSWELL Jr., EP 25884, O. TSUGE et Coll. Bull.
Chem. Soc. Japan, 59, 1809 (1986).
Les dérivés de formule (IV) pour lesquels R représente un radical éthylene, R2 représente un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxy ou hydroxy, R5 représente un atome d'hydrogène et R-| a les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par CG. OVERBERGER et Coll., J. Am. Chem. Soc, 79, 6430 (1957), J. THESING et H. MEYER, Ann., 609, 46 (1957), D.Y. JACKSON et P.G. SCHULTZ, J. Am. Chem. Soc, 113, 2319 (1991), CG. OVERBERGER et L.P. HERIN, J. Org. Chem., 27, 2423 (1962).
Certaines de ces méthodes mettent en oeuvre des réductions de pipéridéines qui peuvent aussi être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par H. QUAST et B. MUELLER Chem. Ber., 116, 3931
(1983), R. WEIL et N. COLLIGNON, C Rend. Acad. Sci. Ser. C, 275, 299
(1972) et Bull. Soc. Chim. Fr., 258 (1974).
Les dérivés de formule (IV) pour lesquels R2 représente un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxy ou hydroxy, R représente un radical CHRg, R-| et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène et Rg représente un radical phényle peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par M.C. KLOEZEL, J. Am. Chem. Soc, 69, 2271 (1947), W.H. PEARSON et Coll., J. Am. Chem. Soc, 114, 1329 (1992), O. TSUGE et Coll., Bull. Soc Japan, 59, 2537 (1986), M. CARRIOU et Coll., Can. J. Chem., 61, 2359 (1983), E. BREWER et D. MELUMAD, J. Org. Chem., 37, 3949 (1972).
Certaines de ces méthodes mettent en oeuvre des réductions de pyrroles et de pyrrolines qui peuvent aussi être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites par CF.H. ALLEN et C.V. WILSON, Org. Synth. Coll. Vol. III, 358 (1955), W. DAVEY et D.J. TIVEY, J. Chem. Soc, 2276, (1958), W. CHEN et Coll., Chin. Chem. Lett., 2, 439 (1991), S.M. BLOOM et P.P. GARCIA, US 3 883 555 et US 3 691 161.
Les dérivés de formule (III) pour lesquels R2 représente un radical alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle ou cycloalkylalkyloxycarbonyle peuvent également être obtenus par estérification d'un acide de formule :
dans laquelle R, R-| , R4_ R5 et Rg ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue de préférence dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment pour l'estérification des composés de formule (XIV).
Les acides de formule (XXV) peuvent être obtenus par hydrolyse des esters méthyliques ou éthyliques correspondants de formule (III).
Cette hydrolyse s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que l'eau, le dioxanne ou un mélange de ces solvants, au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse), à une température voisine de 20°C. Les dérivés de formule (III) pour lesquels R représente un radical méthylène, R-| représente un radical pyridyle éventuellement substitué, quinolyle éventuellement substitué, naphtyle éventuellement substitué ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, alcoxycarbonyle, -CO-NR7R8 ou -NH-CO-CH3j R2 représente un radical alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle ou cycloalkylalkyloxycarbonyle et R5 représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par réduction des dérivés de formule :
dans laquelle Z1 représente un radical -CO-CH(R4)-NH-COOC(CH3)3, R-| et R2 ont les mêmes significations que précédemment et R4 a les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment pour la réduction des dérivés de formule (XVI).
Les dérivés de formule (XXVI) peuvent être obtenus par action d'un acide de formule (V) sur un dérivé de formule (XVI).
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne ou un solvant chloré, en présence d'un agent de condensation utilisé en chimie peptidique tel qu'un carbodiimide
(N,N'-dicyclohexylcarbodiimide par exemple) ou un chloroformiate d'alkyle, à une température comprise entre 10 et 40°C
Les dérivés de formule (XI) pour lesquel R représente un radical méthylène et Z représente un radical tert-butyle peuvent être obtenus par réduction des dérivés de formule : (XXVII)
dans laquelle R-| et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Z représente un radical tert-butyle.
Cette réduction s'effectue dans les mêmes conditions que celle décrites précédemment pour la réduction des dérivés de formule (XVI).
Les dérivés de formule (XXVII) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule (XVI) avec le dicarbonate de ditert-butyle.
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane par exemple), en présence d'une base organique telle qu'une trialkylamine (triéthylamine par exemple) ou d'un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin, à une température voisine de 20°C
Les anilines éventuellement substituées sont commercialisées ou peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites par R. SCHRÔTER, Methoden der organischen Chemie, Houben Weil, Band XI/1 , p 360; G.J. ESSELEN et coll., J. Am. Chem. Soc, 36, 322 (1914); G. ADRIANT et coll., Bull. Soc. Chim. FR, 1511 (1970); W.A. JACOBS et coll., J. Am. Chem. Soc, 39, 2438 (1917) et J. Am. Chem. Soc, 39, 1438 (1917) et dans les exemples.
Les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est substitué par un radical carboxy, -alk-COOH, -O-alk-COOH, -alk'-COOH, -CH=CH-COOH, -CO-COOH, -S-alk-COOH, -SO-alk-COOH, -Sθ2-alk-COOH, -C(=NOH)-COOH, -0-CH2-alk'-COOH ou -CX=N-0-alk-COOH et R-) , R2, R5 et Rg sont définis comme dans la formule (I) peuvent également être préparés par hydrolyse ou, selon le cas, hydrogénolyse des esters correspondants de formule (I).
Lorsque l'on utilise les esters d'alkyle ou de phénylalkyle, il est avantageux d'effectuer l'hydrolyse au moyen d'une base telle que la soude, la potasse ou l'hydroxyde de lithium, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'eau ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 20°C et 40°C Lorsque l'on utilise un ester de triméthylsilyléthyle, il est avantageux d'opérer au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, au moyen d'un fluorure tel que le fluorure de tétrabutylammonium, à une température comprise entre 10 et 40°C Lorsque l'on utilise des esters de phénylalkyle, il est peut être aussi avantageux d'effectuer une hydrogénolyse au moyen d'hydrogène ou de formiate d'ammonium en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon dans un solvant tel que le méthanol ou l'acétate d'éthyle.
Les esters de triméthylsilyléthyle peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par H. GERLACH, Helv. Chim. Acta, 60, 3039 (1977).
Les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un radical hydroxyiminoalkyle ou alcoxyiminoalkyle peuvent également être préparés par action du dérivé acylé correspondant de formule (I) sur un dérivé de formule :
H2N-OR17 (XXVIII)
dans laquelle R17 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), l'eau ou un mélange de ces solvants, à la température d'ébullition du solvant et éventuellement en présence d'une base telle que la pyridine.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical
SO ou SO2, R-| , R2 et R5 sont définis comme dans la formule générale (I) peuvent être préparés par oxydation des composés de formule (I) correspondants pour lesquels R représente un atome de soufre, étant entendu que les autres radicaux et les autres substituants sont choisis de telle manière qu'ils soient insensibles aux conditions de la réaction. Cette oxydation s'effectue généralement au moyen d'oxoneR (peroxymonosulfate de potassium) commercialisé par Aldrich, au sein d'un alcool tel que le méthanol ou un mélange méthanol-eau, à une température voisine de 25°C
II est entendu pour l'homme de métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire afin d'éviter des réactions secondaires d'introduire des groupes protecteurs des fonctions aminé, alcool, acide et cétone tels que ceux décrits par T. W. GREENE, Protective groups in organic synthesis, John Wiley and Sons, New York. Par exemple, les fonctions aminé peuvent être bloquées sous forme de carbamates de tert-butyle ou de méthyle puis régénérées au moyen d'iodotriméthylsilane ou sous forme de carbamates de benzyle puis régénérées par hydrogénation après avoir mis en oeuvre le procédé selon l'invention. Les fonctions alcool peuvent par exemple être bloquées sous forme de benzoate puis régénérées par hydrolyse en milieu alcalin après avoir mis en oeuvre le procédé selon l'invention.
Les énantiomères des composés de formule (I) contenant au moins un site asymétrique peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux.
Comme phase chirale, on utilise de préférence une phase dont le sélecteur chiral, qui est, de préférence, la dinitro-3,5 benzoyl-D-phénylglycine, est éloigné de la silice par un bras aminoalcanoyle contenant 3 à 14 atomes de carbone fixé sur les fonctions aminés d'une silice aminopropyle et dont les fonctions silanols libres sont bloquées par des radicaux trialcoysilyles.
Cette phase chirale peut être définie par la structure suivante :
dans laquelle les symboles R', identiques ou différents, et R", identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyles contenant 1 à 10 atomes de carbone, G-] représente un groupement électro-attracteur et n représente un nombre entier compris entre 3 et 13 inclusivement.
De préférence, l'un des symboles R' représente un radical alcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone et les deux autres représentent un radical alcoyle contenant 1 à 2 atomes de carbone et de préférence un radical méthyle, les symboles R" sont identiques et représentent un radical méthyle ou éthyle, G-| représente un radical benzoyie éventuellement substitué, de préférence, par un ou plusieurs radicaux nitro tels que le radical dinitro-3,5 benzoyie et n est égal à 10.
La phase chirale peut être préparée par action sur une silice aminopropyle de l'anhydride d'un acide aminoalcanoïque contenant 3 à 14 atomes de carbone dont la fonction aminé est protégée par un groupement protecteur tel que le radical tert-butoxycarbonyle, suivie du blocage d'une partie des fonctions silanols par des radicaux Si(R')3 tels que définis précédemment, puis, après élimination du groupement protecteur de la fonction aminé, de l'amidification au moyen de D-phénylglycine dont la fonction aminé est protégée par un groupement électroattracteur G-| tel que défini précédemment, et enfin du blocage des fonctions silanols résiduelles par des radicaux Si(R")3 tels que définis précédemment.
Généralement, l'action de l'anhydride d'un acide aminoalcanoïque protégé sur la silice aminopropyle est effectuée en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide à une température voisine de 20° C. Le blocage des fonctions silanols par des groupements -SKR3) tel que définis précédemment est effectuée par action d'un halogénotrialkylsilane sur la silice aminopropyle greffée par des restes aminoalcanoyies en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'un agent basique tel que la pyridine.
L'élimination des groupements protecteurs des restes aminoalcanoyies s'effectue généralement, lorsque le groupement protecteur est un radical tert.butoxycarbonyle, par action de l'acide trifluoroacétique dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.
L'amidification au moyen de la D-phénylglycine dont la fonction aminé est protégée est effectuée en présence d'un agent de condensation tel que la N-éthoxycarbonyl éthoxy-2 dihydro-1 ,2 quinoléine en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide.
Le blocage des fonctions silanols résiduelles par des radicaux - Si(R")3 tels que définis précédemment est généralement effectuée au moyen de trialkyisilylimidazole en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extractions.
Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent éventuellement être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une aminé ou d'un sel d'une aminé sur un composé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles. Ces sels font également partie de l'invention.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-β-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-β-phénéthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).
Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés possèdent une forte affinité pour les récepteurs de la cholécystokinine (CCK) et de la gastrine et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK et à la gastrine au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal.
C'est ainsi que ces composés peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la dépression, de la neurodégénération, des attaques de panique, de la maladie de Parkinson, de la diskynésie tardive, du syndrome du colon irritable, de la pancréatite aiguë, des ulcères, des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs sensibles à la CCK, comme régulateur de l'appétit, dans le sevrage aux traitements chroniques et abus d'alcool ou de médicaments et comme constricteur de la pupille de l'oeil.
Ces composés ont également un effet de potentialisation sur l'activité analgésique des médicaments narcotiques et non narcotiques. En outre, ils peuvent avoir un effet analgésique propre.
Par ailleurs, les composés ayant une forte affinité pour les récepteurs CCK modifient les capacités de mémorisation. En conséquence, ces composés peuvent être efficaces dans les troubles de la mémoire. L'affinité des composés de formule (I) pour les récepteurs CCK a été déterminée selon une technique inspirée de celle de A. SAITO et coll . (J. Neuro. Chem., 37, 483-490 (1981 )) au niveau du cortex cérébral et au niveau du pancréas.
Dans ces tests, la CI50 des composés de formule (I) est généralement inférieure ou égale à 1000 nM.
Par ailleurs, il est connu que les produits qui reconnaissent les récepteurs centraux de la CCK ont une spécificité similaire pour les récepteurs de la gastrine dans le tractus gastrointestinal (BOCK et coll., J. Med. Chem., 32, 16-23 (1989); REYFELD et coll., Am. J. Physiol., 240,
G255-266 (1981); BEINFELD et coll., Neuropetides, 3, 411-427 (1983).
Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est généralement supérieure à 40 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris.
L' exemple suivant illustre l'invention sans la limiter.
EXEMPLE 1
Une solution de 1 ,6 g d'{[(imidazolyl-1 carboxamido)-2 acétyl]-3 (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-(2R,4R) et de 1 ,4 g d'amino-3 phénylméthanesulfinate de sodium dans 55 cm3 d'un mélange toluène-diméthylformamide (90/10 en volumes) est chauffée à reflux pendant 4 heures. Après retour à une température voisine de 25°C, le mélange réactionnel est dilué par 20 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N et extrait par 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 50 cm3 d'eau puis extraites par 2 fois 10 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N. Les phases aqueuses basiques sont réunies, amenées à un pH voisin de 1 par addition d'une solution aqueuse d'acide sulfurique 1 N et extraites par 2 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 25 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à 40°C On obtient ainsi 0,03 g d'acide {{[tert-butoxycarbonyl-4 (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinyl-3]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 phénylméthanesulfinique-(2R,4R) sous forme d'un produit amorphe.
RMN (δ ppm, DMSO Dg + 2 gouttes de CD3COOD, 393 K) : 1 ,50 (s, 9H, Cθ2tBu); 3,20 à 3,60 (mt, 2H, -S-CH2-), 3,85 (s, 2H, Ar-CH2-S02-), 3,70 à 4,20 (mt, 2H, N-CH2-CO-), 5,00 (mt, 1 H, N-CH-CO-), 6,53 (s, 1 H, N-CH-S-), 6,80 à 8,00 (mt, 8H, Aromatiques).
A.- L'{[(imidazolyl-1 carboxamido)-2 acétyl]-3 (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-(2R,4R) peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 7,0 g d'(amino-2 acétyl)-3 (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-(2R,4R) dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute lentement, à une température voisine de 25°C, une solution de 4,8 g de N,N'-diimidazole-carbonyle dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à une température voisine de 25°C puis concentré à sec sous pression réduite à 35°C Le résidu obtenu est dissous dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 2 fois 50 cm3 d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite à 40°C On obtient ainsi 8,7 g d'{[(imidazolyl-1 carboxamido)-2 acétyl]-3 (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-(2R,4R) sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
B.- L' (amino-2 acétyl)-3 (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-(2R,4R) peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 15,0 g de (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-3 (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-(2R,4R) dans 150 cm3 de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 5,4 cm3 d'iodotriméthylsilane à une température voisine de 25°C Le milieu réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 25°C, puis on ajoute 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation et extraite par 2 fois 50 cm3 de chloroforme. Les phases organiques réunies sont lavées successivement par 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à 40°C On obtient ainsi 10,0 g d'(amino-2 acétyl)-3 (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-(2R,4R) sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
C- Le (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-3 (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-(2R,4R) peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 25,0 g de (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-(2RS, 4R) et de 15,5 g d'acide tert-butoxycarbonylamino-2 acétique dans 150 cm3 d'acétonitrile anhydre maintenue à une température voisine de 0°C, on ajoute en 30 minutes une solution de 18,2 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 75 cm3 d'acétonitrile anhydre. Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 25°C Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé par 3 fois 20 cm3 d'acétonitrile et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite à 40°C Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur silice [éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane (30-70 en volumes)]. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40°C On obtient ainsi 25,0 g de (tert-butoxycarbonylamino-2 acétyl)-3 (fiuoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-(2R,4R) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
D.- Le (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylate-4 de tert-butyle-(2RS, 4R) peut être préparé de la manière suivante : à une suspension refroidie à une température voisine de 5°C de 5,7 g d'acide (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylique-4-(2RS,4R) dans 60 cm3 de chloroforme, on ajoute goutte à goutte 1,5 cm3 d 'acide sulfurique concentré. Le milieu réactionnel est saturé par de l'isobutène pendant 3 heures en maintenant la température du milieu réactionnel au voisinage de 5°C Après retour à une température voisine de 25°C, l'agitation est poursuivie pendant 12 heures. Le milieu réctionnel est traité par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par 2 fois 40 cm3 de chloroforme. Les phases organiques réunies sont lavées par 50 cm3 d'eau et par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à 40°C On obtient ainsi 5,8 g de (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxyiate-4 de tert-butyle- (2RS, 4R) sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
E.- L'acide (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylique-4-(2RS,4R) peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 21,2 g de L-cystéine dans 150 cm3 d'éthanol, on ajoute, à une température voisine de 50°C, 22,7 g de fluoro-2 benzaldéhyde. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement à une température voisine de 25°C, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 2 fois 50 cm3 d'éthanol et 2 fois 50 cm3 d'oxyde de diéthyle. On obtient ainsi 28,2 g d'acide (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinecarboxylique-4-(2RS,4R) fondant à 147°C
F.- L'amino-3 phénylméthanesulfinate de sodium peut être préparé de la manière suivante : dans un monocol purgé à l'azote on introduit successivement une solution de 7 g de nitro-3 phénylméthanesulfinate de sodium dans 1000 cm3 d'éthanol et 10,0 g de nickel de Raney. La suspension est agitée pendant 1 heure sous atmosphère d'hydrogène (100 kPa) à une température voisine de 25°C puis on ajoute du charbon et on sépare le catalyseur par filtration. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite à 40°C On obtient ainsi 6,0 g d'amino-3 phénylméthanesulfinate de sodium sous forme d'une meringue blanche hygroscopique, utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
G.- Le nitro-3 phénylméthanesulfinate de sodium peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 16,6 g de [(nitro-3 phényl)- méthylsulfonyl]-2 benzothiazole dans 400 cm3 d'un mélange éthanol- tétrahydrofuranne (10/90 en volumes) on ajoute 3,8 g de borohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 16 heures à une température voisine de 25°C L'insoluble est séparé par filtration et lavé par 2 fois 50 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 9,2 g de nitro-3 phénylméthanesulfinate de sodium sous forme d'une poudre jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
H.- Le [(nitro-3 phényl)-méthylsulfonyl]-2 benzothiazole peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 20,0 g de [(nitro-3 phényl)- méthylthio]-2 benzothiazole dans 1000 cm3 d'acide acétique, on additionne en 45 minutes une solution de 12,6 g de permanganate de potassium dans 750 cm3 d'eau. Le milieu réactionnel est agité pendant 18 heures à une température voisine de 25°C, puis on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse de 6,5 g de sulfite de sodium dans 50 cm3 d'eau. Le solide, ainsi précipité, est séparé par filtration et lavé par 20 cm3 d'éthanol et 30 cm3 d'oxyde de diéthyle. On obtient ainsi, 19,2 g de [(nitro-3 phényl)- méthylsulfonyl]-2 benzothiazole sous forme d'une poudre blanche fondant à 168°C
L- Le [(nitro-3 phényl)-méthylthio]-2 benzothiazole peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 25,9 g de mercapto-2 benzothiazole dans 500 cm3 de méthanol, on ajoute 150 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N puis 25,0 g de chlorure de nitro-3 phénylméthyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à une température voisine de 25°C puis concentré à sec sous pression réduite à 40°C Le résidu obtenu est repris dans 500 cm3 d'eau et extrait par 4 fois 250 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 39,3 g de [(nitro-3 phényl)-méthylthio]-2 benzothiazole sous forme d'une poudre jaune fondant à 160°C
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irra¬ diation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK et à la gastrine au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal. Ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la dépression, de la neurodégénération, des attaques de panique, de la maladie de Parkinson, de la diskynésie tardive, du syndrome du colon irritable, de la pancréatite aiguë, des ulcères, des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs sensibles à la CCK, des troubles de la mémoire, dans le sevrage aux traitements chroniques et abus d'alcool ou de médicaments, comme constricteurs de la pupille de l'oeil, comme analgésiques, comme potentialisateurs de l'activité analgésique des médicaments analgésiques narcotiques et non narcotiques et comme régulateurs de l'appétit.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 0,05 g et 1 g par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 mg à 500 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention :
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- acide {{[tert-butoxycarbonyl-4 (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinyl-3]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 phénylméthanesulfinique-(2R,4R) 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - acide {{[tert-butoxycarbonyl-4 (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinyl-3]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 phénylméthanesulfinique-(2R,4R) 50 mg
- Lactose 104 mg - Cellulose 40 mg
- Polyvidone 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg - Silice colloïdale 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- acide {{[tert-butoxycarbonyl-4 (fluoro-2 phényl)-2 thiazolidinyl-3]-2 oxo-2 éthyl}-3 uréido}-3 phénylméthanesulfinique-(2R,4R) 10 mg
- Acide benzoïque 80 mg - Alcool benzylique 0,06 cm3
- Benzoate de sodium 80 mg
- Ethanol à 95 % 0,4 cm3
- Hydroxyde de sodium 24 mg
- Propylène glycol 1 ,6 cm3 * tclU Cj.S.p. CrTlw

Claims

REVENDICATIONS
1 - Composés de formule :
dans laquelle
-soit R représente un radical méthylène, éthylene, SO, SO2, CHOH ou un atome de soufre, R-| représente un radical pyridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, furyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, thiènyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, quinolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, indolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, hydroxy, nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino, alcoxycarbonyle, -CO-NR7R8. -NH-CO-CH3, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy et R5 représente un atome d'hydrogène,
-soit R représente un radical méthylène, R-| représente un atome d'hydrogène et R5 représente un radical phényle,
-soit R représente un radical CHRg, R-| et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène,
-R2 représente un radical alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, cyclo¬ alkylalkyloxycarbonyle, -CONRgR-| o ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, alcoxy ou hydroxy,
-R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux -alk-S02H, -SO2-NH-CO-R11 , -B(OH)2, -SO2-NH-SO2-R11. -CO-NH-CO-R11 , -CO-NH-SO2-R11 , -C(NH )=NOH, -SO2-NH-R12, -CO-NH-R-12,
et éventuellement par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, trifluorométhyle, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyie, carbamoyle, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, hydroxyaminocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazolyl-5 alkyle, trifluorométhylsulfonamido, alkylsulfinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH≈CH-COOX, -CO-COOX, -alk-S03H (sous forme de sel), -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -Sθ2-alk-COOX, -0-CH2-alk'-COOX, -CX=N-0-alk-COOX, -alk-N(OH)-CO-alk ou diméthyl-2,2 dioxo-4,6 dioxanne-1 ,3-yl-5,
-R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
-Rg représente un radical phényle, -R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio,
-Rg représente un radical alkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio,
ou bien R7 et Rβ forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, N) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle,
-Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio,
-R10 représente un radical alkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, phénylalkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio,
ou bien Rg et R-J Q forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 4 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, N, S) et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle,
- R-| -j représente un radical alkyle, cycloalkyle, trifluorométhyle, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux cyano, alcoxy, nitro, amino et les atomes d'halogène,
- R12 représente un radical tétrazolyl-5,
- R13 représente C=0 ou S=0,
- R-|4 représente O ou C=0,
- X représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou phénylalkyle, - alk représente un radical alkyle ou alkylène,
- alk' représente un radical hydroxyalkyle, hydroxyalkylène, alkoxyalkyle ou alkoxyalkylène, étant entendu que les radicaux alkyle, alkylène et alcoxy et les portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux et portions acyle contiennent 2 à 4 atomes de carbone et les radicaux et portions cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels et leurs isomères lorsqu'ils comportent au moins un centre asymétrique.
2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R7 et Rg forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle choisi parmi les cycles piperidino éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou tétrahydro-1 , 2,3,4 quinoléine.
3 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Rg et R^ Q forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle choisi parmi les cycles piperidino, perhydroazépinyl-1 , tétrahydro-1 ,2,3,6 pyridyl-1 , tétrahydro-1 , 2,3,4 quinolyl-1 , pyrrolidinyl-1 , tétrahydro- 1 ,2,3,4 isoquinolyl-2, thiomorpholino ou indolinyl-1 , ces cycles pouvant être éventuellement substitués par au moins un radical alkyle.
4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical méthylène, éthylene, CHOH, CHRg ou un atome de soufre caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé réactif de l'acide carbamique, obtenu éventuellement in situ par action d'un dérivé réactif de l'acide carbonique choisi parmi le N,N'-diimidazole carbonyle, le phosgène, le diphosgène le triphosgène et le chloroformiate de p-nitrophényle sur un dérivé de formule :
dans laquelle R représente un radical méthylène, éthylene, CHOH, CHRg ou un atome de soufre et R-\ , R2. R4. R5 et Rg ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , sur une aniline dont le noyau phényle est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux -alk-S02H, -SO2-NH-CO-R11 , -B(OH>2, -SO2-NH-SO2-R11 , -CO-NH-CO-R11 , -CO-NH-SO2-R-11 , -C(NH2)=NOH, -SO2-NH-R12, -CO-NH-R12,
et éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, trifluorométhyle, carboxy, alcoxycarbonyle, hydroxy, nitro, amino, acyle, cyano, sulfamoyie, carbamoyle, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, hydroxyaminocarbonyle, alcoxyaminocarbonyle, tétrazolyl-5, tétrazoiyl-5 alkyle, trifluorométhylsulfonamido, alkylsuifinyle, mono ou polyhydroxyalkyle, sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH≈CH-COOX, -CO-COOX, -alk-S03H (sous forme de sel), -CH≈CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -Sθ2-alk-COOX, -0-CH -alk'-COOX, -CX≈N-O-alk-COOX, -alk-N(OH)-CO-alk ou diméthyl-2,2 dioxo-4,6 dioxanne-1 ,3-yl-5, isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en sel.
5 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un radical hydroxyiminoalkyle ou alcoxyiminoalkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir le dérivé acylé correspondant de formule (I) sur un dérivé de formule :
H2N - OR17 (XXVIII)
dans laquelle R17 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
6 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est substitué par un radical carboxy, -alk-COOH, -O-alk-COOH, -alk'-COOH, -CH=CH-COOH, -CO-COOH, -S-alk-COOH, -SO-alk-COOH, -Sθ2-alk-COOH, -C(=NOH)-COOH, -0-CH2-alk'-COOH ou -CX=N-0-alk-COOH et R-j , R2, R5 et Rg sont définis comme dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on hydrolyse ou, selon le cas, hydrogénolyse un ester correspondant de formule (I), isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
7 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente SO ou SO2 caractérisé en ce que l'on oxyde un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un atome de soufre, isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en sel.
8 - Procédé de séparation des énantiomènes des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on effectue une chromatographie sur une phase chirale définie par la structure :
dans laquelle les symboles R', identiques ou différents, et R", identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyles contenant 1 à 10 atomes de carbone, G-j représente un groupement électro-attracteur et n représente un nombre entier compris entre 3 et 13 inclusivement.
9 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent comme principe actif au moins un des composés selon l'une des revendications 1 à 3.
10 - Médicaments selon la revendication 9 utilisables pour le traitement des désordres liés à la CCK et à la gastrine.
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