HUT73806A - Pyrrolidine and thiazolidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Pyrrolidine and thiazolidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT73806A
HUT73806A HU9502066A HU9502066A HUT73806A HU T73806 A HUT73806 A HU T73806A HU 9502066 A HU9502066 A HU 9502066A HU 9502066 A HU9502066 A HU 9502066A HU T73806 A HUT73806 A HU T73806A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
alk
formula
coox
optionally substituted
Prior art date
Application number
HU9502066A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502066D0 (en
Inventor
Marc Capet
Marie-Christine Dubroeucq
Franco Manfre
Jean-Paul Martin
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of HU9502066D0 publication Critical patent/HU9502066D0/hu
Publication of HUT73806A publication Critical patent/HUT73806A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A nemzetközi közzététel száma: WO 94/15954
A találmány tárgyát (I) általános képletű pirrolidinés tiazolidin-származékok — ahol metilén-, etilén-, szulfinil-, szulfonil-, hidroxi-metilén-csoport vagy kénatom;
Rí adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált piridil-, furil-, tienil-, kinolil-, naftil-, indolil-csoport vagy különféle szubsztituenseket hordozó fenilcsoport;
R2 alkoxi-karbonil-, cikloalkoxi-karbonil-, (cikloalkil-alkoxi)-karbonil-, szubsztituált karbamoil-, adott esetben N,O,S atomokat tartalmazó heterociklussal kapcsolt karbonil- vagy különféleképp szubsztituált fenil-csoport;
R3 adott esetben különféle szubsztituenseket hordozó fenil-amino-csoport;
R4 hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R5 hidrogénatom vagy fenilcsoport ezek sztereoizomerei és sói, előállításuk és hatóanyagként ezeket tartalmazó, kolecisztokininnel (CCK) és gasztrinnal kapcsolatos rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények képezik.
KÖZZÉTÉTELI
PÉLDÁNY
S.B.G. & *
Nemzetközi Szabadalmi Iroda
H-1062 Budapest, AndrássyülΛ13Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-3«
60.752/BE
Pirrolidin- és tiazolidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RHONE-POULENC RORER S.A., ANTONY, FR
Feltalálók:
CAPET Mara, THIAIS, FR
DOBROEUCQ Marie-Christine , ENGHIEN LES BAINS, FR
MANFRE Franco, LIMEIL-BRÉVANNES, FR
MARTIN Jean-Paul, COLOMBES, FR
A bejelentés napja: 1994. 01. 03.
Elsőbbsége: 1993. 01. 07. (93/00075) FR
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/FR94/00006
A nemzetközi közzététel száma: WO 94/15954
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, ezek sói, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
Az (I) általános képletben
R jelentése metilén-, etilén-, szulfinil-, szulfonil-, hidroxi-metilén-csoport vagy kénatom; és
R]_ jelentése adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált kinolilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált naftilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált indolilcsoport, vagy halogénatomok, valamint az alkil-, alkoxi-, hidroxi-, nitro-, amino-, monoalkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-csoport, -CO-NR7Rg általános képletű csoport, acetil-amino-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel adott esetben szubsztituált fenilcsoport; és
Rg jelentése hidrogénatom; vagy
R jelentése metiléncsoport; és
R^_ jelentése hidrogénatom, és
R5 jelentése fenilcsoport, vagy
R jelentése =CHRg általános képletű csoport; és
R]_ és Re; jelentése egy-egy hidrogénatom;
R3 jelentése alkoxi-karbonil-, cikioalkoxi-karbonil-,
·· · Λ · · · • · · · * (cikloalkil-alkoxi)-karbonil-csoport, -CONRqR^q általános képletű csoport, vagy az alkil-, alkoxi- vagy hidroxi-csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel adott esetben szubsztituált port ;
jelentése olyan feni!-aminocsoport, amelynek fenilcsofenilgyűrűje az
-alk-SO2H,
-so2-nh-co-r11 ,
-B(OH)2,
-SO2-NH-SO2-R11, -co-nh-co-r1;l, -co-nh-so2-Ri:l , -C(NH2)=NOH, -SO2-NH-R12, -CO-NH-R12, az (a) általános képletű, (b) képletú, (c) képletű, (d) általános kép letú, (e) képletű csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel, valamint adott esetben a halo génatomok, valamint az alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, hidroxi-, nitro-, amino-, acil-, ciano-, szulfamoil-, karbamoil-, (hidroxi-imino)-alkil-, (alkoxi-imino)-alkil, hidroxi-amino-karbonil-, alkoxi-amino-karbonil-, (5-tetrazolil)-, (5-tetrazolil) -alkil-, trifluor-metil-szulfonamido-, alkil-szulfinil-, mono- vagy polihidroxi-alkil-, szulfo-, -alk-O-CO-alk-, alk-COOX, -alk-O-alk-,
-alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO3H (sója alakjában), -CH=CH-alk’, -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -S02-alk-COOX, -O-CH2-alk1-COOX, -CX=N-0-alk-COOX, -alk-N(OH)-CO-alk vagy 2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxán-5 -il-csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel
R4 szubsztituált;
jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
* • ·· R6 jelentése fenilcsoport;
r7 jelentése hidrogénatom vagy a halogénatomok és az alkil-, alkoxi- és alkil-tio-csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel adott esetben szubsztituált alkil-, fenil-alkil- vagy fenil-csoport;
jelentése a halogénatomok és az alkil-, alkoxi- és alkil-tio-csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel adott esetben szubsztituált alkil-, fenil-alkil- vagy fenil-csoport; vagy pedig
R? és Rq a velük kapcsolódó nitrogénatommal 4-9 közötti szénatomot és egy vagy több heteroatomot (0,N) tartalmazó, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal
R9 szubsztituált, telített többgyűrűs heterociklust jelentése hidrogénatom vagy telítetlen, egy- vagy alkotnak;
vagy a halogénatomok és az alkil-, alkoxi- és alkil-tio-csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel adott esetben szubsztituált alkil-, cikloalkil-alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil- vagy fenil-csoport,
R10 jelentése a halogénatomok és az alkil-, alkoxi- és alkil-tio-csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel adott esetben szubsztituált alkil-, cikloalkil-alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil- vagy fenil-csoport; vagy pedig
Rg és R10 a velük kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4-9 közötti szénatomot és egy vagy több heteroatomot (O,N,S) tartalmazó, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált, telített vagy telítetlen, • · • · egy- vagy többgyűrűs heterociklust alkotnak;
Rll jelentése a ciano-, alkoxi-, nitro-, amino-csoportok és a halogénatomok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel adott esetben szubsztituált alkil-, cikloalkil-, trifluor-metil- vagy fenil-csoport, R12 jelentése (5-tetrazolil)-csoport;
r13 jelentése karbonil- vagy szulfinil-csoport;
R]_4 jelentése oxigénatom vagy karbonil-csoport;
X jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenil-alkil-csoport;
alk jelentése alkil- vagy alkiléncsoport;
alk' jelentése hidroxi-alkil-, hidroxi-alkilén-, alkoxi-alkil- vagy alkoxi-alkilén-csoport.
Az előző és a későbbiekben említett definíciókban — kivéve, ha másképp említjük — az alkil-, alkilén- és alkoxicsoportok, valamint az alkil-, alkilén- és alkoxi-részek egyenes vagy elágazó láncban 1-4 közötti szénatomszámúak, az acilcsoportok vagy részek 2-4 közötti szénatomszámúak, továbbá a cikloalkilcsoportok és -részek 3-6 kö zötti szénatomszámúak.
Amikor R7 és Rq a velük kapcsolódó nitrogénatommal heterociklust alkotnak, akkor ez előnyösen adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált piperidingyűrű vagy pedig 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-gyűrű.
Amikor Rg és R10 a velük kapcsolódó nitrogénatommal heterociklust alkotnak, akkor ez előnyösen adott esetben legalább egy alkilcsoporttal szubsztituált piperidin-, perhidro-1-azepinil- , 1,2,3,6 -tétrahidro-1-piridil-, • *
1,2,3,4-tetrahidro-1-kinolil-, 1-pirrolidinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil-, tiomorfolino- vagy 1-indolinil-gyűrű.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetriacentrumuk alapján izomer alakok. Ugyancsak a találmány tárgyát képezik ezen vegyűleteknek a racémjei és enantiomerj ei.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R metilén-, etilén-, hidroxi-metilén-csoportot, =CHRg általános képletű csoportot vagy kénatomot jelent, előállíthatok N,N'-karbonil-diimidazol és egy, a karbonil-diklorid, a (triklór-metil)-klór-formiát, a bisz(triklór-metil)-karbonát és a (p-nitro-fenil)-klór-formiát közül kiválasztott reakcióképes szénsav-származék adott esetben in situ reakciójával nyert reakcióképes karbaminsavszármazéknak egy (II) általános képletű vegyülettel végzett reagáltatásával — ahol R jelentése metilén-, etilén-, hidroxi-metilén-csoport, = CHRg általános képleté csoport vagy kénatom, , R2, R4, R5 és Rg jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben —, vagy pedig olyan anilin-származékkal végzett reagáltatásával, amelynek a fenilgyűrűje az -alk-SO2H-, -S02-NH-CO-R-l^ , -B(OH)2, - S02-NH-S02 - R-l -l , - CO-NH - CO-R]_ T , -CO-NH-SO2-R1:_,
-C(NH2)=NOH, -SO2NH-R12, -CO-NH-R12, az (a) általános képletű, (b) képletű, (c) képletű, (d) általános képletű, (e) képletű csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel, valamint adott esetben a halogénatomok, továbbá az alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, hidroxi-, nitro-, amino-, acil-,
ciano-, szulfamoil-, karbamoil-, (hidroxi-imino)-alkil-, (alkoxi-imino)-alkil-, (hidroxi-amino)-karbonil-, (alkoxi-amino)-karbonil-, 5-tetrazolil-, 5-tetrazolil-alkil-, (trifluor-metil)-szulfonamido-, alkil-szulfinil-, mono- vagy polihidroxi-alkil-, szulfo-, alk-O-CO-alk-, alk'-COOX, -alk-O-alk-, alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO3H (sója alakjában), -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -S02-alk-COOX, -O-CH2-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-XOOX, -alk-N(OH)-CO-alk vagy 2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxán-5-il csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált.
Ezt a reakciót általában valamilyen inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, klórozott oldószerben (kloroform, 1,2-diklór-etán) vagy aromás oldószerben (benzol, toluol) vagy ezen oldószerek elegyében, 20°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A karbaminsav reakcióképes származéka azonos oldószeres hőmérséklet-viszonyok között állítható elő.
A (II) általános képletű vegyületek a (III) általános képletű vegyületekből — amely képletben R jelentése metilén-, etilén-, hidroxi-metilén-csoport, =CHRg általános képletű csoport vagy kénatom, és R-_, R2, R4, R5 és Rg jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben — a védőcsoport eltávolításával állíthatók elő.
Ezt a védőcsoport-mentesítést előnyösen jód-trimetil-szilán vagy trifluor-ecetsav segítségével, inért oldószer·· · » ben, például acetonitrilben, vagy klórozott oldószerben (kloroform, 1,2-diklór-etán), 15 és 40°C közötti hőmérsékleten végezzük el.
A (III) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (IV) általános képletű vegyületnek — amelyben R metilén-, etilén-, hidroxi-metilén-, CHRg csoportot vagy egy kénatomot jelent, Rp, Rp, R5 és Rg jelentése pedig ugyanaz, mint az (I) általános képletnél — egy (V) általános képletű savval végzett reagáltatásával — amelyben R4 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben.
Ezt a reakciót valamilyen inért oldószerben, például acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy klórozott oldószerben, a peptidkémiában használatos kondenzáló szer, például egy karbodiimid (például a Ν,N'-diciklohexilkarbodiimid) vagy alkil-klór-formiát jelenlétében, 10 és 40°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatók az aminosavak védelmét szolgáló szokásos módszerek segítségével .
A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók a szakirodalomban leírt módszereknek és az alábbiakban leírt módszereknek az alkalmazásával vagy adaptálásával.
Az olyan (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése alkoxi-karbonil-, cikloalkoxi-karbonil- vagy (cikloalkil-alkoxi)-karbonil-csoport, előállíthatók a (VI) általános képletű olyan savak észterezésével, amelyekben R jelentése metilén-, etilén-, hidroxi-mezilén-csoport, =CHRg általános képletű csoport vagy kénatom, Rp, R5 és Rg jelen tése pedig ugyanaz, mint az (I) általános képletben.
Ezt az észterezést általában egy R15-OH általános képletű alkohol — amelyben R15 jelentése alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport — segítségével, savanyú közegben, a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén hajtjuk végre. Az olyan (IV) általános képletű vegyületek esetében, amelyekben R2 jelentése (terc-butoxi-karbonil)-csoport, 2-metil-propént (izobutilén) reagáltatunk egy (VI) általános képletű vegyülettel, inért oldószerben, például klórozott oldószerben, valamilyen sav, például kénsav jelenlétében, 20°C körüli hőmérsékleten.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése metilén-csoport, Rj_ jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, Rg jelentése pedig hidrogénatom, előállíthatok a H. GERSHON és társai által [J. Org. Chem., 26, 2347 (1961)] leírt módszer alkalmazásával vagy adaptálásával .
Az olyan (VI) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése = CHRg általános képletű csoport, Rj_, Rg és Rg jelentése pedig ugyanaz, mint az (I) általános képletben,
előállíthatok a J.K. THOTTATHIL és társai [Tetrahedron
Letters, 27, 151 (1986)], valamint D.R. KRONENTHAL és társai
által [Tetrahedron Letters, 31, 1241 (1990)] leírt módszer alkalmazásával vagy adaptálásával.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületek, amelyeknél
R jelentése metilén-csoport, R-[_ jelentése hidrogénatom, Rg jelentése pedig fenilcsoport, előállíthatok az Y.N. BELOKON és társai [J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 2075 (1988)] , • · « · · · valamint a J. RIVIER és G.R. MARSHALL által [Peptides, Chemistry, Structure and Biology, Proceedings of the Eleventh American Peptide Symposium, July 9-14, 1989, La Jolla, California, USA- ESCOM Leiden 1990] leírt módszer alkalmazásával vagy adaptálásával.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése kénatom, R-]_ jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, R5 jelentése pedig hidrogénatom, előállíthatok egy (VII) általános képletű vegyületnek — amelyben R5 jelentése hidrogénatom - egy (VIII) általános képletű aldehiddel — amelyben jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben - végzett reagáltatásával.
Ezt a reakciót előnyösen valamilyen alkoholban, a reakcióközeg forrás! hőmérsékletén hajtjuk végre.
Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R etiléncsoportot jelent, jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, R5 jelentése pedig hidrogénatom, előállíthatjuk olyan (IX) általános képletű vegyületek redukciójával, amelyekben R-^ jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben.
Ezt a redukciót általában hidrogén segítségével, inért oldószerben, például egy alkoholban, katalizátor jelenlétében, például piátina-oxiddal, 20 és 100°C közötti hőmérsékleten, adott esetben nyomás alatt, vagy pedig valamilyen víz-alkohol elegyben (az utóbbi előnyösen etanol), 0 és 20°C közötti hőmérsékleten, nátrium-(tetrahidro-borát) (1-) és kálium-karbonát segítségével hajtjuk végre.
A (IX) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk • ••· • ·· · r egy alkil-acetamido-malonátnak egy (X) általános képletű vegyülettel — amely képletben R-^ jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben — végzett reagáltatásával, amit a nyert terméknek a hidrolízise, dekarboxilezése és vízelvonása követ vizes hidrogén-kloridos melegítés révén, miután az alkil-acetamido-malonátnak a (X) általános képletű termékkel végzett reagáltatását valamilyen alkoholban, egy bázis, például alkálifém-alkoholát jelenlétében, az oldószer forrásponti hőmérsékletén hajtottuk végre.
A (X) általános képletű vegyületeket a M.T. WILLS és társai által [J. Org. Chem. , 4 5 , (12) , 2495 (1980) ] leírt módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.
A (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy olyan (XI) általános képletű vegyületből is a védőcsoport eltávolításával, amelyben R jelentése metilén-, etilén-, hidroxi-metilén-csoport, = CHRg általános képletű csoport vagy kénatom, R]_, R?, R5 és Rg jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és Z jelentése alkilcsoport, előnyösen terc-butilcsoport, természetesen úgy, hogy amikor R2 jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, akkor Z metil- vagy etilcsoporttól eltérő jelentésű.
Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például valamilyen klórozott oldószerben, jód-trimetil-szilán segítségével, 15°C és a reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az olyan (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése metiléncsoport, R- jelentése fenil-, adott esetben szubsztituált 2-tienil-, adott esetben szubsztituált
2-furil- vagy adott esetben szubsztituált 3-indolil-csoport, R2 jelentése alkoxi-karbonil-, (cikloalkil-oxi)-karbonil-, (cikloalkil-alkoxi) -karbonil-csoport, végül jelentése hidrogénatom, előállíthatjuk egy (XII) általános képletű vegyületnek — amelyben jelentése fenil-, adott esetben szubsztituált 2-tienil-, adott esetben szubsztituált 2-furil- vagy adott esetben szubsztituált 3-indolil-csoport — egy (XIII) általános képletű vegyülettel végzett reagáltatásával, amely utóbbiban R jelentése metiléncsoport, R2 és R5 jelentése a fentiekkel azonos, R]_g jelentése 1 vagy 2 szénatomos alkoxi-csoport, és Z jelentése alkilcsoport.
Ezt a reakciót általában egy erős sav, például p-toluol-szulfonsav vagy egy Lewis-sav, például alumínium-triklorid jelenlétében, adott esetben egy inért oldószerben, például egy aromás oldószerben, 20°C és a reakcióközeg forrásponti hőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (XIII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a T. SHONO és társai által [J. Am. Chem. Soc., 104, 6697 (1982)] leírt módszer alkalmazásával vagy adaptálásával.
Az olyan (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 jelentése alkoxi-karbonil-, (cikloalkil-oxi)-karbonil- vagy (cikloalkil-alkoxi)-karbonil-csoport, Z jelentése pedig terc-butil-csoport, előállíthatjuk egy olyan (XIV) általános képletű sav észterezésével, amelyben R jelentése metilén-, etilén-, hidroxi-metilén-csoport, = CHRg általános képletű csoport vagy kénatom, , Rg és Rg jelentése pedig ugyanaz, mint az (I) általános képletben.
·· • ·* « · •••· ··
Ezt az észterezést a (VI) általános képletű savak észterezésére korábban leírt feltételek között vagy pedig egy alkohol segítségével, tozil-klorid jelenlétében, piridinben hajtjuk végre.
A (XIV) általános képletű savakat előállíthatjuk di(terc-butil)-dikarbonátnak és egy (VI) általános képletű savnak a reagáltatásával.
Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például vízben, dioxánban vagy ezen oldószerek elegyében, egy alkálifém-karbonát jelenlétében, 20°C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az olyan (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 jelentése -CONRgR]_Q általános képletű csoport, Z jelentése pedig tere-butilcsoport, előállíthatjuk egy (XIV) általános képletű savnak vagy ezen sav egy reakcióképes származékának egy olyan (XV) általános képletű aminnal végzett reagáltatásával, amelyben Rg és R]_q jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben.
Amikor magát a savat használjuk fel, akkor ezt egy, a peptidkémiában használatos kondenzáló szer, például egy karbodiimid (például a N,N'-diciklohexilkarbodiimid) vagy N,N'-karbonil-diimidazol jelenlétében, egy inért oldószerben, például egy éterben (példának okáért tetrahidrofuránban, dioxánban), egy amidban (dimetil-formamidban) vagy egy klórozott oldószerben (például metilén-dikloridban,
1,2-diklór-etánban, kloroformban), 0°C és a reakcióelegy visszafolyató hűtő alatti forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
♦ · ·ν ·<·· ·· • · · · ' · ·· ·« ··«» ·♦
Amikor a sav reakcióképes származékát használjuk fel, akkor az anhidridet, egy vegyes anhidridet vagy egy észtert (amit a sav aktivált vagy nem-aktivált észterei közül választhatunk ki) reagáltathatunk.
Tehát akár szerves közegben végezzük el, adott esetben egy sav-akceptor, például egy nitrogéntartalmú szerves bázis például (trialkil-amin, piridin, 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]-undec-7-én vagy 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én) jelenlétében, egy, fentebb említett oldószerben vagy ezen oldószerek elegyében, 0°C és a reakcióelegy visszafolyató hűtő alatti forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten, akár kétfázisú vizes - szerves oldószeres közegben, egy alkálifémvagy alkáliföldfém-bázis (nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid) vagy egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében, 0°C és 40°C közötti hőmérsékleten .
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése metiléncsoport, R-j_ jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, kivéve a redukció alkalmával megváltozó csoportokat vagy szubsztituenseket (például a kinolil-csoportot vagy a nitro-szubsztituenst), R2 jelentése adott esetben az alkil-, alkoxi- és hidroxi-csoportok közül kiválasztott egy vagy több csoporttal szubsztituált fenilcsoport, végül R5 jelentése hidrogénatom, a C.G. OVERBERGER és társai által [J. Amer. Chem. Soc. , 91, 887 (1969)] leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő. Ez a módszer a pirrolok redukcióját használja fel, amelyeket előállíthatunk a Synthesis, 613 (1991) vagy a Tetrahedron
Letters 4407-4410 (1986) alatt leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával.
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése metilcsoport, Rj_ jelentése a halogénatomok és az alkil-, alkoxi-, hidroxi-, amino-, monoalkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-, -CO-NR7Rg általános képletű vagy acetil-amino-csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel adott esetben szubsztituált piridil-, adott esetben szubsztituált kinolil-, adott esetben szubsztituált naftil- vagy adott esetben szubsztituált fenil-csoport, R2 jelentése alkoxi-karbonil-, (cikloalkil-oxi)-karbonil- vagy (cikloalkil-alkoxi)-karbonil-csoport, végül Rg jelentése hidrogénatom, szintén előállíthatjuk egy (XVI) általános képletű vegyület redukciójával, amelyben Rj_ és R2 jelentése azonos az előbbiekkel.
Ezt a redukálást általában higany-nátrium-amalgám segítségével, nátrium-dihidrogén-foszfát vagy dinátrium-hidrogén-foszfát jelenlétében, oldószerben, például egy alkoholban (például metanolban), vagy tetrahidrofuránban, vízben vagy ezen oldószerek elegyében, -10 és 40°C közötti hőmérsékleten, vagy pedig magnézium segítségével, egy inért oldószerben, például egy alkoholban (például metanolban), 20°C és a reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten haj tjük végre.
A (XVI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (XVII) általános képletű vegyület — amelyben R-|_ és R2 jelentései a korábbiakkal azonosak — fenil-vinil-szulfónnal végzett reagáltatásával.
Ezt a reakciót általában egy fémsó, például lítium-bromid vagy ezüst-acetát, valamint egy trialkil-amin, például trietil-amin jelenlétében, egy inért oldószerben, például acetonitrilben, 20°C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.
A (XVII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (VIII) általános képletű aldehidnek — ahol R^ jelentései a korábbiakkal azonosak — egy (XVIII) általános képletű aminnal — ahol R2 jelentései a korábbiakkal azonosak — végzett reagáltatásával.
Ezt a reakciót általában egy inért oldószerben, például egy szénhidrogénben (például benzolban, toluolban), egy klórozott oldószerben (például metilén-diklorid, kloroform), adott esetben p-toluolszulfonsav jelenlétében, a reakcióközeg forrásponti hőmérsékletén hajtjuk végre.
Az olyan (IV) általános képletű származékokat, amelyekben R jelentése metiléncsoport, R4 jelentése egy, adott esetben az alkil-, alkoxi- és hidroxi vagy adott esetben szubsztituált naftil-csoportok közül kiválasztott egy vagy több csoporttal szubsztituált fenilcsoport, R2 jelentése egy, adott esetben az alkil-, alkoxi- és hidroxi-csoportok közül kiválasztott egy vagy több csoporttal szubsztituált fenilcsoport, végül R5 jelentése egy hidrogénatom, ugyancsak előállíthatók etilénnek egy olyan (XVII) általános képletű vegyülettel végzett reagáltatásával, amelyben R2 és R2 jelentései a korábbiakkal azonosak.
Az etilént in situ előállíthatjuk tetrahidrofurán elbontásával egy bázis, például butil-lítium jelenlétében, 0 és 25°C közötti hőmérsékleten. Ugyancsak hozzáadhatjuk az etilént lítium-diizopropil-amid jelenlétében, tetrahidrofuránban oldva, 20°C körüli hőmérsékleten.
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése metilén- vagy hidroxi-metilén-csoport, R]_ jelentése piridil-, naftil-, kinolil- vagy fenilcsoport, R2 jelentése adott esetben az alkil-, alkoxi- vagy hidroxi-csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált alkoxi-karbonil-, cikloalki1-oxi-karbonil-, (cikloalkil-alkoxi)-karbonil- vagy fenilcsoport, végül R5 jelentése hidrogénatom, előállíthatjuk egy olyan (XIX) általános képletű vegyület redukálásával, amelyben R, R-j_ és R2 jelentése azonos a korábbiakkal.
Ezt a redukálást előnyösen hidrogén segítségével hajtjuk végre, egy katalizátor, például platina-oxid jelenlétében, inért oldószerben, például etanolban oldva, 20°C körüli hőmérsékleten, vagy pedig nátrium- (tetrahidro-borát) (1-) és kálium-karbonát segítségével, víz-alkohol (előnyösen etanol) elegyben oldva, 0 és 20°C közötti hőmérsékleten.
A (XIX) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az A. MKAIRI és J. HAMELIN [Tetrahedron Letters, 28., 1397 (1987)], az A. VAN DÉR WERF és R.M. KELLOGG [Tetrahedron Letters, 32 , 3727 (1991)] , az E. KATÓ és társai [Chem. Pharm. Bull., 33 , 4836 (1985)] vagy az A. ACKERMANN és társai által [Helv. Chim. Acta, 73., 122 (1990)] leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával.
A (XIX) általános képletű vegyületeket ugyancsak előállíthatjuk egy olyan (XX) vagy (XXI) általános képletű vagy ilyen vegyületek elegye védőcsoport-mentesítésével és vízelvonásával, amelyekben R, Rp és R2 jelentése azonos az előbbiekkel.
Ezt a védőcsoport-mentesítést és vízelvonást általában trifluor-ecetsav vagy jód-trimetil-szilán segítségével, egy inért oldószeres, például klórozott oldószeres (például metilén-dikloridos) oldatban, 20°C körüli hőmérsékleten végezzük el.
A (XX) és (XXI) általános képletű vegyületeket egy olyan (XXII) általános képletű vegyületnek, amelyben Rp jelentései az előbbiekkel azonosak, és Rp-M jelentése valamilyen szerves magnézium-, szerves lítium-származék vagy egy kuprát, egy (XXIII) általános képletű olyan karbonil- származékkal végzett reagáltatásával állíthatjuk elő, amelyben R és R2 jelentése azonos a korábbiakkal.
Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre, -78 és 20°C közötti hőmérsékleten.
A (XXIII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a J. ACKERMANN és társai [Helv. Chim. Acta, 73 , 122 (1990)] ,
T. OHTA és társai [Chem. Lett., 2091 (1987)] vagy a T. OHTA és társai által [Tetrahedron Letters, 2 9 , 329 (1988)] leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával. Előnyösen di(terc-butil)-dikarbonátot reagáltatunk egy olyan (XXIV) általános képletű vegyülettel, amelyben R és Rp jelentése azonos az előbbiekkel.
Ezt a reakciót általában trietil-amin és 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, klórozott szerves oldószeres, például metilén-dikloridos oldatban, 20°C körüli hőmérsék19 létén hajtjuk végre.
A (XXIV) általános képletű vegyületeket a T. KOLASA és
társai [J. Org. Chem ., 55 , 1711 (1990 )], A.L. JOHNSON és
társai [J. Med. Chem., 28., 1596 (1985)] , valamint B. RIGÓ és
társai [J. Hét. Chem., 25, 49 (1988) ] , R.W. ROSENMUND és P .
ENGELS [Arch. Pharm., 284 , 16 (1951) ] , C.F. KOELSCH és C. .H.
STRATTON [J. Am. Chem. Soc . , 66, 1883 ( 1944)], S. WIDEQUIST
[ArK. Kérni, Mineral. Geol, 26., 1 (1948) ], J. SINNREICH és D.
ELAD [Tetrahedron Letters, 24 , 4509 (1968)] vagy G.R. BROWN és társai által [J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1973 (1984)] leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése kénatom, Rj_ jelentése azonos az (I) általános képletnél szereplővel, R2 jelentése egy, adott esetben az alkil-, alkoxi-, hidroxi-csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, valamint jelentése hidrogénatom, előállíthatjuk egy (VIII) általános képletű vegyületnek egy olyan 2-amino-2-fenil-etán-tiollal végzett reagáltatásával, amelynek a fenilgyűrűje adott esetben az alkil-, alkoxi-, hidroxi-csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált.
Ezt a reakciót általában egy inért oldószerben, például egy alkoholban oldva, a reakcióközeg forrásponti hőmérsékletén hajtjuk végre.
Azokat a 2-amino-2-fenil-etán-1iolokat, amelyekben a fenilgyűrű adott esetben szubsztituált, előállíthatjuk a JP
197 447 számú szabadalmi iratban leírt módszer alkalmazásával vagy adaptálásával, amelynél 2-amino-2-fenil-etanolokat használnak, amelyeket viszont a Z.L. KIS és J. MORLY által az EP 258 191 számú, a J. PLESS által a CH 590 820 számú, a S. MIYAMOTO és társai által az EP 432 661 számú, valamint a J. SUZUKI és társai által az EP 345 775 számú szabadalmi iratokban leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állítanak elő.
Az olyan (IV) általános képletű származékokat, amelyekben R2 jelentése egy, adott esetben az alkil-, alkoxi- vagy hidroxicsoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, R jelentése metiléncsoport, jelentése hidrogénatom, végül R^ jelentése fenilcsoport, előállíthatjuk a W.H. PEARSON és társai [J. Am. Chem. Soc., 114, 1329 (1992)], valamint az 0. TSUGE és társai által [Bull. Chem. Soc. Japan, 5.9, 2537 (1986)] leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával.
Ugyancsak előállíthatjuk ezeket a vegyületeket a megfelelő pirrolok és pirrolinok redukálásával a C.G. OVERBERGER és társai által [J. Am. Chem. Soc., 91, 687 (1969)] leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával.
Ezeket a pirrolokat és prrrolinokat előállíthatjuk a M.
OHNO és társai által [Tetrahedron Letters, 3 2, 5093 (1991)], a S.C. CHERKOFSKY által az U.S.P. 4,267,184 számú szabadalmi iratban, a S.C. CHERKOFSKY és G.A. BOSWELL, Jr. által az EP 25884 számú szabadalmi iratban, valamint az 0. TSUGE és társai által [Bull.Chem. Soc. Japan, 5 9 , 1809 (1986)] leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával.
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése etiléncsoport, R2 jelentése egy, adott esetben az alkil-, alkoxi- vagy hidroxi-csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, végül R-]_ jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, előállíthatjuk a
C.G. OVERBERGER és társai [J. Am. Chem. Soc . , 7 9 , 6430 (1957)], J. THESING és H. MEYER [Ann., 609, 46 (1957)], D.Y.
JACKSON és P.G. SCHULTZ [J. Am. Chem. Soc., 113, 2319 (1991)] vagy a C.G. OVERBERGER és L.P. HERIN által [J. Org. Chem., 27, 2423 (1962)] leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával.
Némely ilyen módszer piperidinek redukálását használja fel, amelyeket előállíthatunk a H. QUAST és B. MUELLER [Chem. Bér., 116, 3931 (1983)] vagy az -R. WEIL és N. COLLIGNON által [C. Rend. Acad. Sci. Ser. C, 275, 299 (1972) és Bull. Chem. Soc. Fr., 258 (1974)] leírt módszerek alkalmazásával és adaptálásával is.
Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 jelentése egy, adott esetben az alkil-, alkoxi- vagy hidroxicsoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, R jelentése =CHRg általános képletű csoport, R-l és Rg jelentése hidrogénatom, továbbá Rg jelentése fenilcsoport, előállíthatjuk a M.C. KLOEZEL [J. Am. Chem. Soc., 69., 2271 (1947), W.H. PEARSON és társai [J. Am. Chem. Soc., 114, 1329 (1992)], O. TSUGE és társai [Bull. Chem. Soc. Japan, 59, 2537 (1986)], M. CARRIOU és tásai [Can. J. Chem., .61., 2359 (1983)] vagy az E. BREWER és D. MELUMAD által [J. Org. Chem., 37., 3949 (1972)] leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával.
Néhány ilyen módszer a pirrolok és pirrolinok redukálását használja fel, amelyeket előállíthatunk a C.F.H. ALLÉN és C.V. WILSON [Org. Synth. Coll. Vol III, 358 (1955)], W. DAVEY és D.J. TIVEY [ti. Chem. Soc . , 2276 (1958), W. CHEN és társai [Chin. Chem. Lett., 2./ 439 (1991)] vagy az S.M. BLOOM és P.P. GARCIA által az U.S.P. 3,883,555 és U.S.P. 3,691,161 számú szabadalmi iratokban leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával is.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 jelentése alkoxi-karbonil-, (cikloalkil-oxi)-karbonil- vagy (cikloalkil-alkoxi)-karbonil-csoport, ugyancsak előállíthatjuk egy olyan (XXV) általános képletű savnak az észterezésével is, amelyben R, Rj_, , Rg és Rg jelentései ugyanazok, mint az (I) általános képletben.
Ezt a reakciót előnyösen ugyanolyan körülmények között hajtjuk végre, mint amelyeket korábban leírtunk a (XIV) általános képletű vegyületek észterezésénél.
A (XXV) általános képletű savakat előállíthatjuk a megfelelő, (III) általános képletű metil- vagy etil-észterek hidrolízisével.
Ezt a hidrolízist általában inért oldószeres oldatban, például vízben, dioxánban vagy ezen oldószereknek az elegyében, egy bázis, mint például egy alkálifém-hidroxid (nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid) segítségével, 20°C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek23 ben R jelentése metiléncsoport, R4 jelentése a halogénatomok és az alkil-, alkoxi-, hidroxi-, amino-, monoalkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-, -CO-NR7Rq általános képletű vagy acetil-amino-csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel adott esetben szubsztituált piridil-, adott esetben szubsztituált kinolil-, adott esetben szubsztituált naftil- vagy adott esetben szubsztituált fenil-csoport, R2 jelentése alkoxi-karbonil-, (cikloalkil-oxi)-karbonil- vagy (cikloalkil-alkoxi)-karbonil-csoport, R5 jelentése pedig hidrogénatom, előállíthatjuk az olyan (XXVI) általános képletű vegyületek redukálásával, amelyekben jelentése -CO-CH(R4)-NH-COOC(CH3)3 általános képletű csoport, Rj_ és R2 jelentése azonos az előbbiekkel, R4 jelentése pedig ugyanaz, mint az (I) általános képletben.
Ezt a reakciót ugyanolyan körülmények között végezzük el, mint amelyeket korábban leírtunk a (XVI) általános képletű vegyületek redukálására.
A (XXVI) általános képletű vegyületeket egy (V) általános képletű savnak egy (XVI) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával állíthatjuk elő.
Ezt a reakciót inért oldószerben, például acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy egy klórozott oldószerben, egy, a peptidkémiában használatos kondenzálószer, például egy karbodiimid (például N,N'-diciklohexilkarbodiimid) vagy egy alkil-klórformiát jelenlétében, 1G és 40°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az olyan (XI) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése metiléncsoport, és Z jelentése terc-butil24 csoport, előállíthatjuk az olyan (XXVII) általános képletű vegyületek redukálásával, amelyekben és R2 jelentései ugyanazok, mint az (I) általános képletben, és Z jelentése egy tere-butilcsoport.
Ezt a redukciót ugyanolyan körülmények között végezzük el, mint amelyeket korábban leírtunk a (XVI) általános képletű vegyületek redukciójára.
A (XXVII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (XVI) általános képletű vegyület di(tere-butil)-dikarbonáttal végzett reagáltatásával.
Ezt a reakciót egy inért oldószerben, például klórozott oldószerben (így metilén-dikloridban), egy szerves bázis, például egy trialkil-amin (például trietil-amin) vagy egy alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében, 20°C körüli hőmérsékleten végezzük el.
Az adott esetben szubsztituált anilinek kaphatók a kereskedelmi forgalomban, vagy pedig előállíthatjuk ezeket a R. SCHRÖTER által a Methoden dér organischen Chemie, Houben Weil-sorozat, XI/1 kötetének 360. oldalán, a G.J. ESSELEN és társai [J. Am. Chem. Soc., 36., 322 (1914)], G. ADRIANT és társai [Bull. Soc. Chim. FR., 1511 (1970)], W.A. JACOBS és társai által [J. Am. Chem. Soc., 3 9, 2438 (1917)], valamint J. Am. Chem. Soc., 3 9 , 1438 (1917)], továbbá a példákban leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése olyan fenil-amino-csoport, amelynek a fenilgyűrúje karboxi-, -alk-COOH, -O-alk-COOH, -alk'-COOH,
-CH=CH-COOH,
-CO-COOH,
-S-alk-COOH,
-SO-alk-COOH,
-S02-alk-COOH, -C(=NOH)-COOH, -O-CH2-alk'-COOH vagy -CX=N-O-alk-COOH csoporttal szubsztituált, valamint R-j_, R2, R5 és Rg jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, előállíthatjuk a megfelelő, (I) általános képletű észterek hidrolízisével vagy adott esetben hidrogenolízisével.
Amikor alkil-észtereket vagy fenil-alkil-észtereket használunk, akkor előnyös a hidrolízist egy olyan bázis segítségével elvégezni, mint a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid, egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, vízben vagy ezen oldószereknek az elegyében oldva, 20°C és 40°C közötti hőmérsékleten. Amikor (trimetil-szilil)-etil-észtert használunk, akkor előnyös inért oldószerben, például tetrahidrofuránban oldva dolgozni, egy fluorid, például (tetrabutil-ammónium)-fluorid segítségével, 10 és 40°C közötti hőmérsékleten. Amikor fenil-alkil-észtereket használunk, akkor előnyös lehet hidrogenolízist-is végezni, hidrogén vagy ammónium-formiát segítségével, egy katalizátor, például szénen kötött palládium jelenlétében, egy olyan oldószerben, mint például a metanol vagy az etil-acetát.
A (trimetil-szilil)-etil-észtereket előállíthatjuk a H. GERLACH által [Helv. Chim. Acta, 60., 3039 (1977)] leírt módszer alkalmazásával vagy adaptálásával.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 jelentése olyan fenil-amino-csoport, amelyikben a fenilgyűrű adott esetben egy (hidroxi-imino)-alkil vagy (alkoxi-imino)-alkilcsoporttal szubsztituált, előállíthatjuk egy (I) általános képletű, megfelelő acil-származéknak egy olyan (XXVIII) általános képletű vegyülettel végzett reagáltatásával is, amelyekben R17 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.
Ezt a reakciót általában egy inért oldószerben, így egy alkoholban (például metanolban, etanolban), vízben vagy ezen oldószerek elegyében, az oldószer forrásponti hőmérsékletén és adott esetben egy bázis, például piridin jelenlétében hajtjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben
R jelentése szulfinil- vagy szulf onil-csoport, R]_, R2 és R5 j elentése láthatjuk nek az oxidálásával, amelyekben
R jelentése kénatom, természetesen úgy, hogy a többi csoportot és a többi szubsztituenst úgy választjuk meg, hogy azokat a reakció körülményei ne befolyásolhassák.
Ezt az oxidálást lomba hozott Oxone® vei, egy alkoholban, elegyben, 25°C körüli általában az Aldrich-cég által forga (kálíum-peroxi-monoszulfát) segítségé például metanolban vagy metanol/víz hőmérsékleten hajtjuk végre.
A szakember számára természetes az, hogy a korábban leírt, a találmány szerinti eljárások felhasználása céljából szükségessé válhat a másodlagos reakciók elkerülésére amin, alkohol, sav és keton funkciós védőcsoportokat beiktatni, mint amilyeneket T.W. GRRENE írt le Protective Groups in Organic Synthesis című [John Wiley and Sons, New York, 1991] könyvében. Például az amin-funkciókat leköthetjük terc
-butil-karbamát vagy metil-karbamát alakjában, majd regene
rálhatjuk jód-trimetil-szilán segítségével, vagy pedig benzil-karbamát alakjában, majd regeneráljuk hidrogénezéssel, miután végrehajtottuk a találmány szerinti eljárást. Az alkoholfunkciókat leköthetjük például benzoát alakjában, majd regenerálhatjuk alkálikus közegű hidrolízissel, miután felhasználtuk a találmány szerinti eljárást.
Az (I) általános képletű vegyületeknek legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmazó enantiomerjeit előállíthatjuk a racémek kettéválasztásával, például királis oszlop-
kromatográfiával vagy királis prekurzorokból kiinduló
szintézissel.
Királis fázisként előnyösen használjuk fel az olyan
fázist, amelynek a királis szelektorvegyülete, előnyösen a 3,5-dinitro-benzoil-D-glicin a szilícium-dioxidtól távolabb helyezkedik el egy olyan 3-14 közötti szénatomos amino-alkanoil-kar révén, amelynek az amin-funkcióira rákötődik egy olyan (amino-propil)-szilícium-dioxid-csoport, amelynek a szabad szilanol-funkcióit trialkoil-szilil-csoportok kötik le .
Ez a királis fázis a (XXIX) általános képletű szerkezettel ábrázolható, amelyben az R' jelzések azonosak vagy különbözők, illetve az R jelzések azonosak vagy különbözők, és jelentésük 1-10 szénatomos alkil-csoportok, G4 jelentése egy elektronvonzó csoport, n értéke 3 és 13 közötti egész szám.
Előnyösen az egyik R' jelzés jelentése 7-10 szénatomos alkilcsoport, a két másik jelentése pedig 1-2 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, míg az R j elzés • ·· jelentései azonosak, és metil- vagy etilcsoportot jelentenek, Gj_ jelentése adott esetben szubsztituált, mégpedig előnyösen egy vagy több nitrocsoporttal, például 3,5-dinitro-benzoilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoport, végül n értéke 10.
A királis fázist előállíthatjuk egy olyan 3-14 szénatomos amino-alkánsav anhidridjének egy amino-propil-szil1cium-dioxiddal végzett reagáltatásával, amelynek az amin-funkcióját egy védőcsoporttal kötöttük le, például a terc-butoxi-karbonilcsoporttal, amit követően a szilanol-funkciók egy részét az előbbiekben definiált Si(R')3 csoportokkal kötjük le, majd az amin-funkció védőcsoportjának eltávolítása után amiddá alakítjuk egy olyan D-fenil-glicin segítségével, amelynek az amin-funkcióját megvédtük az előbbiekben definiált G]_ jelzésű elektronvonzó csoporttal, majd végül a megmaradt szilanol-funkciókat lekötjük az előbbiekben definiált SiíR)^ csoportokkal.
Általában a védett amino-alkánsav-anhidridnek az amino-propil-szilícium-dioxiddal végzett reagáltatását úgy végezzük el, hogy egy olyan vízmentes szerves oldószerben dolgozunk, mint például a dimeti1-formamid, 20°C körüli hőmérsékleten.
A szilanol-funkcióknak a lekötését az előbbiekben definiált -SIÍR^) csoportokkal úgy hajtjuk végre, hogy egy halogén-trialkil-szilánt reagáltatunk egy olyan amino-propi1-szilícium-dioxiddal, amelyet már beojtottunk amino-alkanoil-maradékokkal, egy szerves oldószerben, például metilén-dikloridban dolgozva, egy bázisos szer, például piridin jelenlétében.
Az amino-alkanoil-maradékok védőcsoportjainak az eltávolítását, amikor a védőcsoport terc-butoxi-karbonil-csoport, általában úgy végezzük, hogy trifluor-ecetsavval reagáltatjuk egy szerves oldószerben, például metilén-dikloridban.
A védett amin-funkcióval rendelkező D-fenil-glicinnel végzett amidképzést egy kondenzáló szer, példái N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidro-kinő1in jelenlétében végezzük el, vízmentes szerves oldószerben, például dimetil-formamidban eljárva.
A megmaradó szilanol-funkcióknak a fentiekben definiált
Si(R)3 csoportokkal való lekötését általában egy trialkil
-szilil-imidazol segítségével hajtjuk végre, egy szerves oldószerben, például metilén-dikloridban.
Az (I) általános képletű vegyületeket ismert szokásos módszerekkel, például átkristályosítással, kromatográfiával vagy extrakciók révén tisztíthatjuk meg.
Az (I) általános képletű, bázisos maradékot hordozó vegyületeket adott esetben átalakíthatjuk addíciós sókká egy ásványi vagy szerves savval úgy, hogy az ilyen savval egy szerves oldószerben, például egy alkoholban, egy ketonban, egy éterben vagy egy klórozott oldószerben reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű, savas maradékot hordozó vegyületeket adott esetben önmagukban ismert módszerekkel átalakíthatjuk fémsókká vagy addíciós sókká nitrogéntartalmú bázisokkal. Ezeket a sókat úgy állíthatjuk elő, hogy egy fémes bázis (például· alkálifém- vagy alkáliföldfém-sót), • ·· ammóniát, egy amint vagy egy aminnak egy sóját reagáltatjuk az (I) általános képletű vegyülettel egy oldószerben. A képződött sót a szokványos módszerekkel különítjük el.
Ezek a sók szintén a találmány lényeges részét alkotják.
A gyógyszerészetileg elfogadható sók példáiként említhetjük az ásványi vagy szerves savakkal képzett addíciós sókat (például az acetátot, propionátot, szukcinátot, benzoátot, fumarátot, maleátot, oxalátot, metán-szulfonátot, izotionátot, teofillin-acetátot, szalicilátot, metilén-bisz-β-oxinaftoátot, hidrokloridőt, szulfátot, nitrátot és foszfátot), az alkálifémekkel (nátrium, kálium, lítium) vagy alkáliföldfémekkel (kalcium, magnézium) képzett sókat, az ammónium-sókat, a nitrogéntartalmú bázisokkal (etanol-amin, trimetil-amin, metil-amin, benzil-amin, N-benzil-β-fenetil-amin, kolin, arginin, leucin, lizin, N-metil-glutamin) képzett sókat.
Az (I) általános képletű vegyületeknek érdekes gyógyszerhatástani sajátságaik vannak. Ezek a vegyületek a kolecisztokinin (CCK) és a gasztrin receptorainak irányában erős affinitással bírnak, tehát hasznosak a CCK-nel és a gasztrinnal kapcsolatos, az idegrendszer és a gyomor-bél-rendszer szintjén mutatkozó rendellenességeinek a kezelésében és megelőzésében.
így azután ezeket a vegyületeket felhasználhatjuk a pszichózisok, a szorongásos zavarok, a depresszió, a neurodegeneráció, a pánikrohamok, a Parkinson-betegség, a tardív diszkinézis, a vastagbél-irritációs tünetegyüttes, az akut pankreatitisz, a fekélyek, a bélmozgási rendellenessé« ·· ···· « · gek, bizonyos CCK-re reagáló daganatok kezelésében és megelőzésében, továbbá étvágyszabályzóként, a krónikus kezelésekről és az alkoholizmusról vagy a gyógyszerfüggőségről való leszoktatásban, továbbá pupillaszűkítőként.
Ezeknek a vegyületeknek potenciáló hatása is van a narkotikus és nem-narkotikus gyógyszerek fájdalomcsillapító hatékonyságára. Ezenfelül maguk is fájdalomcsillapító hatásúak.
Másrészről ezek a vegyületek a CCK-receptorok irányában tanúsított erős affinitásuk folytán módosítják az emlékezőképességet is. Következésképpen ezek a vegyületek hatásosak lehetnek az emlékezet zavaroknál.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a CCK-receptorok irányában tanúsított affinitását az A. SAITO és társai által [J. Neuro. Chem., 3 7, 483 -490 (1981)] felvetett technikával határoztuk meg agykérgi szinten és hasnyálmirigy-szinten.
Ezekben a vizsgálatokban az (I) általános képletű vegyületeknek a CI5q receptorkötési 50 %-os állandója általában 1000 nM értékű vagy ez alatti.
Másfelől ismeretes az, hogy a CCK centrális receptorait felismerő anyagoknak hasonló a specifitásuk a gasztrin-receptorok irányában is a gyomor-bél-huzamban [BOCK et al., J. Med. Chem., 32., 16-23 (1989); REYFELD et al . , Am. J. Physiol., 240 , 255-266 (1981); BEINFELD et al . , Neuropeptides, 3_, 411-427 (1983)] .
Az (I) általános képletű vegyületeknek csekély a toxicitásuk. DL5Q-értékük általában 40 mg/kg feletti, egérnek szubkután beadva.
··· ··
A következő példa a találmány szemléltetésére szolgál az oltalmi kör bármiféle korlátozása nélkül.
1. példa:
1,6 g tere-bútil-(2R,4R) -2 -(2-fluor-fenil)-3 - [(1-imida és
1,4 g nátrium-(3-amino-fenil)-metánszulfinátot 55 toluol/dimetil-formamid-elegyben (90:10 térfogatarányú) ml feloldva visszafolyató hűtő alatt forralunk órán
Visszaállítva a 25°C körüli hőmérsékletet, a reakcióelegyet hígítjuk 20 sósavoldattal, és alkalommal extraháljuk egyesítjük,
50-50 ml etil-acetáttal. A szerves fázisokat és mossuk 50 ml vízzel, majd extraháljuk 2 alkalommal 10-10 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A bázisos vizes fázisokat egyesítjük, 1 körüli pH-értékre állítjuk 0,5 M vizes kénsav-oldattal, és 2 alkalommal
extraháljuk 25-25 ml etil-acetáttal. A szerves fázisokat
egyesítjük, és mossuk 25 ml vízzel, magnézium-szülfáttál
szárítjuk, és csökkentett nyomáson 40°C-on szárazra
pároljuk. így 0 ,03 g (2R,4R) -3- [3- (2- [2- (2 - fluor-fenil)-4-
- (tere-butoxi-karbonil) - 3-tiazolidinil] -2-oxo-etil}-urido]-fenil-metánszulfinsavhoz jutunk amorf termék alakjában.
Magmágneses rezonancia spektrum (5 ppm, DMSO ϋθ + 2 csepp CDgCOOD, 393°K): 1,50 (s, 9H, CC^tBu); 3,20-3,60 (mt,
2H, -S-CH2-), 3,85 (s, 2H, Ar-CH2-SO2-), 3,70-4,20 (mt, 2H,
N-CH2-CO-), 5,00 (mt, 1H, N-CH-CO-), 6,53 (s, 1H, N-CH-S-),
6,80-8,00 (mt, 8H, aromások).
A. - A terc-butil-(2R,4R) -2 - (2-fluor-fenil) -3 - [(1-imidazolil-karboxamido) -acetil] -4-1iazolidin-karboxilátot a következő módon állíthatjuk elő: 7,0 g tere-bútil-(2R,4R)-3 -(amino-acetil) -2-(2 - fluor-fenil) -4-tiazolidin-karboxilátot feloldunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban, lassan hozzáadunk 25°C körüli hőmérsékleten 4,8 g Ν,N'-karbonil-diimidazolt 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet 12 órán át kevertetjük 25°C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson 35°C-on szárazra pároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 200 ml etil-acetátban, és mossuk 2 alkalommal 50-50 ml vízzel. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson 40°C-on szárazra pároljuk. így 8,7 g terc-butil-(2R,4R) -2-(2 - fluor-fenil) -3-[(1-imidazolil-karboxamido) -acetil] -4-tiazolidin-karboxiláthoz jutunk sárga olaj alakjában, amit ilyen alakban használunk fel a későbbi szintéziseknél.
B. - A tere-bútil-(2R,4R)-3 - (amino-acetil)-2 -f2 - fluor-fe- nil) -4-tiazolidin-karboxilátot a következő módon állíthatjuk elő: 15,0 g tere-bútil-(2R,4R) - 2 -(2-fluor-fenil) - 3 - [ (tere -butoxi-karbonil-amino)-acetil] -4-tiazolidin-karboxilát 150 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk cseppenként
5,4 ml jód-trimetil-szilánt 25°C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet 3 órán át kevertetjük 25°C körüli hőmérsékleten, majd hozzáadunk 50 ml vizet. A vizes fázist dekantálással elkülönítjük, és extraháljuk 2 alkalommal 50-50 ml kloroformmal. Az egyesített szerves fázisokat mossuk egymás
után 50 ml vízzel, 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson 40°C-on szárazra pároljuk. így 10,0 g terc-butil-(2R, 4R)-3-(amino-acetil)-2-(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk sárga olaj alakjában, amit ilyen alakban használunk fel a későbbi szintéziseknél.
C. -A terc-butil-(2R,4R) -2-( 2 - fluor-fenil) -3-[(terc-butoxi-karbonil-amino)-acetil] -4-tiazolidin-karboxilátot a következő módon állíthatjuk elő: 25,0 g tere-bútil-(2RS, 4R)-2-(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilát és 15,5 g (terc-butoxi-karbonil-amino)-ecetsav 150 ml vízmentes acetonit rillel készített oldatához 0°C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 30 perc ml vízmentes acetonitrilben oldva. A reakcióelegyet órán át kevertetjük 25°C körüli hőmérsékleten.
Az oldhatatlan terméket elválasztjuk, alkalommal mossuk egyenként 20 ml acetonitrillel, és a szűrletet csökkentett nyomáson, °C-on szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk [eluálőszer:etil-acetát:ciklohexán (30:70 térfogatarány)]. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson 40°C-on szárazra pároljuk, gy 25,0 g tere-butil-(2R,4R)-2 - (2 - fluor-fenil)- 3 - [ (tere-bútoxi-karbonil-amino)-acetil] -4
-tiazolidin-karboxilátot kapunk olaj alakjában, amelyet ilyen alakban használunk fel a későbbi szintézisekben.
·«· ·« · ·· • · ♦ « · 9 ·* ·· «««· ·«
D. - A tere-bútil- (2RS,4R) - 2 - (2-fluor-fenil) -4-tiazolidin-karboxilátot a következő módon állíthatjuk elő: 5,7 g (2RS,4R)-2-(2-fluor-fenil)-4-tiazolidinkarbonsav 60 ml kloroformos, 5°C körüli hőmérsékletre lehűtött szuszpenziójához hozzáadunk cseppenként 1,5 ml tömény kénsavat. A reakcióközeget 3 órán át 2-metil-propénnel telítjük, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 5°C közelében tartjuk. Visszaállítva a hőmérsékletet 25°C körülire a kevertetést 12 órán át folytatjuk. A reakcióközeget 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal elegyítjük. A szerves fázist dekantáljuk, és a vizes fázist extraháljuk 2 alkalommal 40-40 ml kloroformmal. Az egyesített szerves fázisokat mossuk 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson 40°C-on szárazra pároljuk. így 5,8 g terc-butil-(2RS,4R)-2-(2 - fluor-fenil)-4 -1iazolidin-karboxiláthoz jutunk sárga olaj alakjában, amelyet ilyen alakban használunk fel a későbbi szintézisekben.
E. - A (2RS,4R) - 2 -(2-fluor-fenil) - 4-tiazolidin-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő: 21,2 g L-cisztein 150 ml etanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 50°C körüli hőmérsékleten 22,7 g 2-fluor-benzaldehidet. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraluk 3 órán át. Visszahűtjük 25 °C körüli hőmérsékletre, az oldhatatlan terméket szűréssel elválasztjuk, és mossuk 2 alkalommal 50-50 ml etanollal és 2 alkalommal 50-50 ml dietil-éterrel. így 28,2 g (2RS,4R)-2-
«♦··
- (2-fluor-fenil)-4-1iazolidin-karbonsavat kapunk, 147°C olvadásponttal.
F. - A nátrium-(3-amino-fenil)-metán-szülfinátot a következő módon állíthatjuk elő: egy nitrogénnel átöblített egynyakú csiszolt dugós lombikba egymást követően bemérjük 7 g nátrium-(3-nitro-fenil)-metán-szulfinát 1000 ml etanollal készített oldatát és 10,0 g Raney-nikkelt. A szuszpenziót 1 órán át kevertetjük hidrogén-atmoszférában (100 kPa) 25°C körüli hőmérsékleten, majd aktív szenet adunk, hozzá, és a katalizátort szűréssel elkülönítjük. A szűrletet csökkentett nyomáson, 40°C-on szárazra pároljuk. így 6,0 g nátrium-(3-amino-fenil)-metán-szulfinátot kapunk fehér, higroszkópos hab alakjában, amelyet ilyen alakban használunk fel a későbbi szintézisekben.
G. - A nátrium- ( 3-nitro-fenil) -metán-szulfinátot a következő módon állíthatjuk elő: 16,6 g 2-[(3-nitro-fenil)-metil-szülfonil]-benztiazol 400 ml etanol/tetrahidrofurán eleggyel (10:90 oérfogatarány) készült szuszpenziójához hozzáadunk
3,8 g nátrium-(tetrahidro-borát) (l-)-ot. A reakcióelegyet 16 órán át 25°C körüli hőmérsékleten kevertetjük. Az oldhatatlan részt leszűrjük, és 2 alkalommal 50-50 ml etanollal mossuk. így 9,2 g nátrium-(3-nitro-fenil)-metán-szülfinátot kapunk, sárga por alakjában, amelyet ilyen alakban használunk fel a későbbi szintézisekben.
Η. - A 2-[(3-nitro-fenil)-metil-szulfonil]-benztiazolt a következő módon állíthatjuk elő: 20,0 g 2 - [(3-nitro-fenil)-metil-tio]-benztiazol 1000 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadjuk 45 perc leforgása alatt 12,6 g kálium-permanganát 750 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet 18 órán át 25°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd cseppenként hozzáadjuk 6,5 g nátrium-szulfit 50 ml vízzel készített oldatát. A kiváló szilárd részt szűréssel elkülönítjük, és 20 ml etanollal, majd 30 ml dietil-éterrel mossuk. így 19,2 g 2-[(3-nitro-fenil)-metil-szulfonil]-benztiazolt kapunk 168°C-on olvadó fehér por alakjában.
I. - A 2-[(3-nitro-fenil)-metil-tio]-benztiazolt a következő módon állíthatjuk elő: 25,9 g 2-merkapto-benztiazol 500 ml metanollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 150 ml 1M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd 25,0 g (3-nitro-fenil)-metil-kloridot. A reakcióelegyet 18 órán át 25°C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson 40°C-on szárazra pároljuk. A kapott maradékot felvesszük 500 ml vízben, és 4 alkalommal extraháljuk egyenként 250 ml metilén-dikloriddal·. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 39,3 g 2 - [ (3-nitro-fenil) -metil-1io] -benztiazolhoz jutunk 160°C-on olvadó sárga por alakjában.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények tartalmaznak egy (I) általános képletű vegyületec, szabad alakjában vagy só alakjában, tiszta állapotban vagy olyan kompozíció alakjában, amelyben társul mindenfajta más, gyógyszerészetileg kompatibilis termékkel, ami lehet inért vagy fiziológiásán hatékony anyag. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazhatók szájon át történő, parenterális úton való, rektális vagy helyi bejuttatással.
A szájon át történő bejuttatásra szolgáló szilárd készítményekként használhatók a tabletták, a pilulák, a porok (zselatin-kapszulák) vagy granulátumok. Ezekben a készítményekben a találmány szerinti hatóanyagot egy vagy több inért hígítóval, úgymint keményítővel, cellulózzal, szacharózzal, laktózzal vagy szilikagéllel keverjük, argonáram alatt. Ugyancsak tartalmazhatnak ezek a kompozíciók a hígítókon kívül más anyagokat is, például egy vagy több síkosító szert, például magnézium-sztearátot vagy talkumot, valamilyen színezőanyagot, bevonóanyagot (drazsék) vagy lakkot.
A szájon át történő bejuttatásra szolgáló folyékony készítményekként használhatjuk azokat a gyógyszerészetileg elfogadható oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, szirupokat és elixíreket, amelyek olyan hígítókat tartalmaznak, mint a víz, az etanol, a glicerin, a növényi olajok vagy a paraffinolaj. Ezek a kompozíciók a hígítókon kívül más anyagokat is tartalmazhatnak, például nedvesítő, édesítő, sűrítő, aromatizáló vagy stabilizáló hatású anyagokat.
A parenterális úton való bejuttatásra szolgáló steril készítmények lehetnek előnyösen vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy vivőanyagként alkalmazhatjuk a vizet, a propilénglikolt, valamilyen ♦ · • 9 » ·· poli(etilén-glikolt), növényi olajokat, különösen az olívaolajat, injektálható szerves észtereket, például etil-oleátot vagy más megfelelő szeves oldószereket. Ugyancsak tartalmazhatnak ezek a készítmények adjuvánsokat, különösen nedvesítő, izotonizáló, emulgeáló, diszpergáló és stabilizáló hatású szereket. A sterilezés elvégezhető többéle módon, például aszeptikus szűréssel, sterilező szereknek a készítménybe való bejuttatásával, besugárzással vagy hőkezeléssel. Ugyancsak elkészíthetők olyan steril szilárd készítmények alakjában, amelyeket fel lehet oldani a felhasználás pillanatában steril vízben vagy bármely más, injektálható steril közegben.
A rektális bejuttatásra szolgáló készítmények olyan végbélkúpok vagy -kapszulák, amelyek a hatóanyagon kívül olyan kötőanyagokat tartalmaznak, mint a kakaóvaj, a félszintetikus gliceridek vagy a poli (etilén-glikol)ok.
A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények lehetnek például krémek, lemosószerek, szemészeti oldatok, szájöblítő oldatok, orrcseppek vagy aeroszolok.
A humán gyógyászatban a találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak a CCK-nel és a gasztrinnal kapcsolatos, az idegrendszer és a gyomor-bél-rendszer szintjén mutatkozó rendellenességek kezelésében és megelőzésében. Tehát ezeket a vegyületeket felhasználhatjuk a pszichózisok, a szorongásos zavarok, a depresszió, a neurodegeneráció, a pánikrohamok, a Parkinson-kór, a tardív diszkinézis, a vastagbél-irritációs tünetegyüttes, az akut pankreatitisz, a fekélyek, a bélmozgási rendellenességek, bizonyos CCK-re reagáló
<··· ·· • « •· daganatok, emlékezetzavarok kezelésében és megelőzésében, a krónikus kezelésekről, valamint az alkoholizmusról vagy a gyógyszerfüggőségről való leszoktatásban, pupillaszűkítőként, fájdalomcsillapítóként, narkotikus és nem-narkotikus fájdalomcsillapító gyógyszerek fájdalomcsillapító hatékonyságának a potenciáló szereként, továbbá étvágyszabályzóként.
Az adagok függenek a kívánt hatástól, a kezelés időtartamától és a használt bejuttatási úttól; általában napi 0,05 g és 1 g között vannak szájon át való beadáskor felnőttnél, 10 mg és 500 mg közötti egyszeri hatóanyag-adagokkal .
Általánosságban az orvos szabja meg a megfelelő adagolást, az életkortól, a testtömegtől és a kezelendő személy minden más sajátos tényezőjétől függően.
A következő példák szemléltetik a találmány szerinti készítményeket.
2. példa
Szokásos technikával elkészítjük az 50 mg hatóanyag-adagra beállított lágykapszulákat a következő összetétel szerint:
(2R, 4R) -3 - [ 3 -{2 - [2 - (2-fluor-fenil) - 4 -(terc-butoxi-karbonil)-3-tiazolidinil]-2-oxo-etil}-ureido]-fenil-metánszulfinsav.................................. 50mg
Cellulóz.................................... 18mg
Laktóz...................................... 55mg • ·
Kolloid szilikagél.......................... 1 mg (Karboxi-metil) -cellulóz-nátriumsó.......... 10 mg
Talkum...................................... 10 mg
Magnézium-sztearát.......................... 1 mg
3. példa
Szokásos technikával elkészítjük az 50 mg hatóanyag-adagra beállított tablettákat a következő összetétel szerint:
(2R,4R)-3- [3- (2 - [2-(2-fluor-fenil)-4-(tere-butoxi-karbonil) - 3-tiazolidinil] - 2-oxo-etil}-ureido] -fenil-metánszulfinsav.................................. 50mg
Laktóz...................................... 104mg
Cellulóz.................................... 40mg
Polyvidon................................... 10mg (Karboxi-metil)-cellulóz-nátriumsó.......... 22mg
Talkum...................................... 10mg
Magnézium-sztearát.......................... 2mg
Kolloid szilikagél.......................... 2mg (Hidroxi-metil)-cellulóz, glicerin és titán-dioxid keveréke (72:3,5:24,5 arányban) szükség szerint db 245 mg végtömegú filmtabletta előállításához.
4. példa
A következő összetétel szerint olyan injektálható oldatot készítünk, amely 10 mg hatóanyagot tartalmaz:
(2R,4R) , - 3 - ί3 -{2 - [2 - (2 - fluor-fenil) -4- (tere-butoxi-karbonil') -3-tiazolidinil]-2-oxo-etil}-ureido]-fenil-metánszulfinsav............................ 10mg
Benzoesav................................... 80mg
Benz il - alkohol.............................. 0,06 ml %-os etanol.............................. 0,4 ml
Nátrium-hidroxid............................ 24mg
Propilénglikol.............................. 1,6 ml
Víz................................
kiegészítve 4 ml-re
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (4)

1. Az (I) általános képletű vegyületek — amely képletben
R jelentése metilén-, etilén-, szulfinil-, szulfonil-, hidroxi-metilén-csoport vagy kénatom; és
R^ jelentése adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált furilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált kinolilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált naftilcsoport, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált indolilcsoport, vagy a halogénatomok, valamint az alkil-, alkoxi-, hidroxi-, nitro-, amino-, monoalkil-amino-, dialkil-amino-, alkoxi-karbonil-csoport,
-CONR7Rg általános képletű csoport, acetil-amino-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel adott esetben szubsztituált fenilcsoport; és
R5 jelentése hidrogénatom; vagy
R jelentése metiléncsoport. ;
R]_ jelentése hidrogénatom; és
Rcj jelentése ienilcsoport; vagy
R jelentése = CHRg általános képletű csoport;
R7 és Rg jelentése egy-egy hidrogénatom;
R2 jelentése alkoxi-karbonil-, cikloalkoxi-karbonil-, (cikloalkil-alkoxi)-karbonil-, -CONR9R10 általános képletű csoport, vagy az alkil-, alkoxi- vagy hidroxi-csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel adott esetben szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése olyan fenil-aminocsoport, amelynek fenilgyűrúje az -alk-SO2H, -SO2NH-CO-R11, -B(OH)2,
-SO2NH-SO2R11, -CO-NH-CO-R-l-l, -C0-NH-S02-r12 ,
-C(NH2)=NOH, -SO2NH-R12, -CO-NH-R12, az (a) általános képletű, (b) képletű, (c) képletű, (d) általános képletű, (e) képletű csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel, valamint adott esetben a halogénatomok, valamint az alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, hidroxi-, nitro-, amino-, acil-, ciano-, szulfamoil-, karbamoil-, (hidroxi-imino)-alkil-, (alkoxi-imino)-alkil-, (hidroxi-amino)-karbonil-, (alkoxi-amino)-karbonil-, (5-tetraamido-, alkil-szulfinil-, mono- vagy polihidroxi-alkil-, szulfo-,
-alk-O-CO-alk-,
-alk-COOX,
-alk-O-alk-,
-alk'-COOX,
-O-alk-COOX,
-CH=CH-COOX,
-CO-COOX,
-CH=CH-alk' , -C(=NOH)-COOX,
-S-alk-COOX,
-SO-alk-COOX,
-S02-alk-COOX,
-O-CH2-alk1-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, vagy
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű olyan vegyületek, amelyekben R7 és Rg a velük kapcsolódó nitrogénatommal az adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált piperidino-csoportok vagy az 1,2,3,4-tetrahidrokinolil-csoport közül kiválasztott heterociklust alkotnak.
2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxán-5 -il-csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált;
R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
• · ·
Rg jelentése fenilcsoport;
Ry jelentése hidrogénatom vagy a halogénatomok és az alkil-, alkoxi- és alkil-tio-csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel adott esetben szubsztituált alkil-, fenil-alkil- vagy fenil-csoport;
R8 jelentése a halogénatomok és az alkil-, alkoxi- és alkil-tio-csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel adott esetben szubsztituált alkil-, fenil-alkil- vagy fenil-csoport; vagy pedig
R7 és Rg a velük kapcsolódó nitrogénatommal 4-9 közötti szénatomot és egy vagy több heteroatomot (0,N) tartalmazó, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált, telített vagy telítetlen, egy- vagy többgyűrűs heterociklust alkotnak;
Rg jelentése hidrogénatom vagy a halogénatomok és az alkil-, alkoxi- és alktil-tio-csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel adott esetben szubsztituált alkil-, cikloalkil-alkil-, cikloalkil·-, fenil-alkil- vagy fenil-csoport;
R4Q jelentése a halogénatomok és az alkil-, alkoxi- és alkil-tio-csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel adott esetben szubsztituált alkil-, cikloalkil-alkil-, cikloalkil-, fenil-alkil- vagy fenil-csoport; vagy pedig
Rg és R10 a velük kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4-9 közötti szénatomot és egy vagy több heteroatomot (O,N,S) tartalmazó, adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált, telített vagy telítetlen, egy- vagy többgyűrűs heterociklust alkotnak;
R^l jelentése a ciano-, alkoxi-, nitro-, amino-csoportok és a halogénatomok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel adott esetben szubsztituált alkil-, cikloalkil-, trifluor-metil-, fenil-csoport;
R12 jelentése (5-tetrazolil)-csoport;
r13 jelentése karbonil- vagy szulfinil-csoport;
R14 jelentése oxigénatom vagy karbonilcsoport;
X jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenil-alkil-csoport; alk jelentése alkil- vagy alkiléncsoport;
alk' jelentése hidroxi-alkil-, hidroxi-alkilén-, alkoxi-alkil- vagy alkoxi-alkilén-csoport, beleértve, hogy az alkil-, alkilén- és alkoxicsoportok, valamint az alkil-, alkilén- és alkoxi-részek egyenes vagy elágazó láncban 1-4 szénacomosak, az acilcsoportok és részek 2-4 szénatomosak, továbbá a cikloalkilcsoportok és részek 3-6 szénatomosak — továbbá sóik és izomerjeik, amikor legalább egy aszimmetriacentrumuk van.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű olyan vegyületek, amelyekben Rg és R10 a velük kapcsolódó nitrogénatommal· a piperidmo-, perhidro-1-azepinil - , 1,2,3,6-tetrahidro-l-piridil-, 1,2,3,4 - tetrahidro-1-kinolil-, 1
-pirrolidinil-, 1,2, 3,4-tetrahidro-2-izokinolil-, tio-morfolino- vagy 1-indolinil-csoportok közül kiválasztott heterociklust alkotnak, amely csoportok adott esetben legalább egy alkilcsoporttal szubsztituáltak lehetnek.
4. Eljárás az 1. igénypont szerinti az (I) általános képletű olyan vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése metilén-, etilén-, hidroxi-metilén-csoport, =CHRg általános képletű csoport vagy kénatom, azáltal jellemezve, hogy az N,N'-karbonil-diimidazol és a karbonil-diklorid, a (triklór-metil)-klór-formiát, a bisz(triklór-metil)-karbonát és a (p-nitro-fenil)-klór-formiát közül kiválasztott reakcióképes szénsav-származék adott esetben in situ reakciójával nyert reakcióképes karbammsav-származékot reagáltatjuk egy olyan (II) általános képletű vegyülettel — amelyben R jelentése metilén-, etilén-, hidroxi-metilén-csoport; = CHRg általános képletű csoport vagy kénatom, R-, , R2, R4, Re és Rg jelentése ugyanaz, mint az 1. olyan anilinszármazékkal — -alk-SO2H-, -S02-NH-CO-R11, -CO-NH-CO-R11, -CO-NH-SO2-Ru, -CO-NH-R22, az (a) általános képletű (d) általános képletű, kiválasztott egy vagy több szub igénypontban — vagy pedig amelynek fenilgyűrűje az -b(oh)2, -so2-nh-so2-r11,
-c(nh2)=noh, -so2-nh-r12, képletű, (b) képletű, (c) (e) képletű csoportok közül ztituenssel, valamint adott esetben a halogénatomok, valamint az alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, trifluor-metil-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, hidroxi-, nitro-, amino-, acil-, ciano-, szulfamoil-, karba(hidroxi-imino)-alkil-, (alkoxi-imino)-alkil-, (hidroxi-amino)-karbonil-, 'alkoxi-amino)-karbonil-, (548
- tetrazolil)-, (5-tetrazolil} -alkil-, (trifluor-metil)szulfonamido-, alkil-szulfinil-, mono- vagy polihidroxialkil-, szulfo-, -alk-O-CO-alk-, -alk-COOX, -alk-O-alk-, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO3H (sója alakjában), -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -SO-alk-COOX, -SO2-alk-COCX, -0-CHp-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-N(OH)-CO-alk vagy 2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxán-5-il-csoportok közül kiválasztott egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált — majd a kapott terméket elkülönítjük, és adott esetben sóvá alakítjuk.
HU9502066A 1993-01-07 1994-01-03 Pyrrolidine and thiazolidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them HUT73806A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9300075A FR2700167B1 (fr) 1993-01-07 1993-01-07 Dérivés de pyrrolidine et thiazolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9502066D0 HU9502066D0 (en) 1995-09-28
HUT73806A true HUT73806A (en) 1996-09-30

Family

ID=9442863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502066A HUT73806A (en) 1993-01-07 1994-01-03 Pyrrolidine and thiazolidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5637602A (hu)
EP (1) EP0678098A1 (hu)
JP (1) JPH08505613A (hu)
KR (1) KR960700267A (hu)
AU (1) AU5819194A (hu)
CA (1) CA2152183A1 (hu)
FR (1) FR2700167B1 (hu)
HU (1) HUT73806A (hu)
IL (1) IL108287A0 (hu)
NO (1) NO952493L (hu)
NZ (1) NZ259397A (hu)
RU (1) RU95116357A (hu)
WO (1) WO1994015954A1 (hu)
ZA (1) ZA9431B (hu)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2721608B1 (fr) * 1994-06-22 1996-07-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de thiazolidine, leur préparation et les médicaments les contenant.
US5770620A (en) * 1995-06-19 1998-06-23 Ontogen Corporation Aryl acrylic acid derivatives useful as protein tyrosine phosphatase inhibitors
US6388076B1 (en) 1995-06-19 2002-05-14 Ontogen Corporation Protein tyrosine phosphatase-inhibiting compounds
FR2744363B1 (fr) * 1996-02-07 1998-02-27 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de derives de thiazolidine a la preparation de medicaments destines au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu a des pharmacomanies ou a un usage excessif
FR2744362B1 (fr) * 1996-02-07 1998-02-27 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de derives de pyrrolidine a la preparation de medicaments destines au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu a des pharmacomanies ou a un usage excessif
FR2744361B1 (fr) * 1996-02-07 1998-02-27 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de derives de pyrrolidine a la preparation de medicaments destines au traitement de l'abus de drogues ou de substances donnant lieu a des pharmacomanies ou a un usage excessif
TW442449B (en) 1996-07-04 2001-06-23 Hoechst Ag Process for preparing 1,2-dichloroethane by direct chlorination
JP2002501518A (ja) * 1997-05-30 2002-01-15 セルテック セラピューティックス リミテッド 抗炎症性チロシン誘導体
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6555562B1 (en) 1998-02-26 2003-04-29 Celltech R&D Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
EP1301488A1 (en) 2000-07-07 2003-04-16 Celltech R&amp;D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
CA2417059A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6697016B1 (en) * 2002-09-30 2004-02-24 Motorola, Inc. Self adjustment of a frequency offset in a GPS receiver
US6846836B2 (en) * 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
US8247438B2 (en) 2008-02-27 2012-08-21 Neuropill, Inc. Methods for treating schizophrenia

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2659653B1 (fr) * 1990-03-13 1992-05-22 Rhone Poulenc Sante Derives de l'uree, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2678938B1 (fr) * 1991-07-10 1993-10-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
HU9502066D0 (en) 1995-09-28
EP0678098A1 (fr) 1995-10-25
US5637602A (en) 1997-06-10
JPH08505613A (ja) 1996-06-18
AU5819194A (en) 1994-08-15
RU95116357A (ru) 1997-06-10
NO952493D0 (no) 1995-06-21
CA2152183A1 (fr) 1994-07-21
WO1994015954A1 (fr) 1994-07-21
KR960700267A (ko) 1996-01-19
NZ259397A (en) 1996-06-25
IL108287A0 (en) 1994-04-12
FR2700167A1 (fr) 1994-07-08
FR2700167B1 (fr) 1995-02-03
ZA9431B (en) 1994-08-11
NO952493L (no) 1995-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT73806A (en) Pyrrolidine and thiazolidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3034043B2 (ja) ピロリジンおよびチアゾリジン誘導体、それらの製造およびそれらを含んでいる薬剤
JP3347331B2 (ja) 複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤
US5688946A (en) Amino acid derivatives having renin inhibiting activity
EA003127B1 (ru) Гетероарильные производные сукцинамидов и их применение в качестве ингибиторов металлопротеиназы
JPH10512241A (ja) マトリックス・メタロプロテアーゼのヒドロキサム酸含有阻害剤
KR19980703151A (ko) 락탐-함유 히드록삼산 유도체, 그의 제조 그리고 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제제로서의 그의 용도
SK25499A3 (en) Phosphinic acid amides as matrix metalloprotease inhibitors
NZ259530A (en) Thiazolidine compounds n-acylated by an alpha-amino acid derivative; pharmaceutical compositions thereof
GB2338482A (en) Alpha-ketoamide derivatives
WO1997009066A1 (fr) INHIBITEUR DE SOLUBILISATION DE LIGAND Fas
HUT74094A (en) Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
HUT74095A (en) Pyrrolidine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US5716936A (en) Pyrrolidine derivatives for the treatment of cholecystokinine and gastrine-related disorders
MXPA01006719A (en) Selective inhibitors of mmp-12
MXPA01006674A (en) 3-(thio-substituted amido)-lactams useful as inhibitors of matrix metalloproteinase

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment