CN1886397A - 作为糖原合酶激酶3(gsk3)抑制剂的3－杂环基－吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及游离碱或其盐形式的式Ia和Ib的新化合物：其中P代表含有一个或两个独立选自N、O和S杂原子的5－或6－员杂芳环，其中至少一个杂原子是氮；R1是氢；R2选自C1－6烷基、氰基、卤素、(CO)OR10和CONR10R11；R3选自C1－6烷基、氰基、硝基、(CO)OR4、C1－6烷基NR4R5、OC2－6烷基NR4R5、CONR4R5和(SO2)NR4R5；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；它们的制备方法和制备方法中所用的新中间体；含有所述治疗活性化合物的药物制剂，以及涉及所述活性化合物在治疗中的用途。

Description

作为糖原合酶激酶3(GSK3)抑制剂的3-杂环基-吲哚衍生物
发明领域
本发明涉及游离碱或其盐形式的式Ia和Ib的新化合物，含有所述化合物的药物制剂和所述化合物在治疗中的用途。本发明还涉及Ia和Ib化合物的制备方法以及用于制备这些化合物的新中间体。
发明背景
糖原合酶激酶3(GSK3)是一种由两种同工体(α和β)所组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其是由不同的基因编码，但是在催化域内具有很高的同源性。GSK3在中枢和周围神经系统中高度表达。GSK3可以磷酸化一些底物，包括τ、β-联蛋白、糖原合酶、丙酮酸脱氢酶以及延伸起始因子2b(eIFZb)。胰岛素和生长因子活化蛋白激酶B，后者在丝氨酸9残基上将GSK3磷酸化并使其灭活。
阿尔茨海默氏病(AD)性痴呆，和τ疾病
AD的特征在于认知能力下降，胆碱能功能紊乱和神经元死亡，神经原纤维缠结以及包括淀粉样-β沉积物所组成的老年斑。AD中的这些转变的次序是不清楚的，但是被认为是相关的。糖原合酶激酶3β(GSk3β)或Tau(τ)磷酸化激酶有选择地磷酸化神经元中与蛋白τ有关的微管，所述的神经元位于AD大脑高度磷酸化的部位。高度磷酸化的蛋白τ对于微管具有较低的亲合力，并且以配对的螺旋形卷曲长丝形式积聚，其是组成AD大脑中的神经原纤维缠结和神经纤维网线的主要组分。这导致微管的解聚，从而导致轴突枯萎和神经炎营养不良。神经纤维原纤维缠结不断地发现于如下疾病，如AD，肌萎缩性侧索硬化，关岛的震颤麻痹-痴呆，皮质基质退化，拳击员痴呆和头部外伤，唐氏先天愚症，脑炎后震颤麻痹，进行性核上性麻痹，尼曼-区克氏病和皮克氏病。初级海马体培养基中加入淀粉样-β导致τ高度磷酸化并且通过诱导GSK3β活性导致配对螺旋状的细丝状态，接着导致轴突运输破坏以及神经元死亡(Imahori和Uchida，J.Biochem 121：179-188，1997)。GSK3β优先地标记神经纤维原纤维缠结，并且已经被证明在AD大脑预缠结神经元中具有活性。AD病人脑组织中GSK3蛋白水平也增加50％。此外，GSK3β磷酸化丙酮酸脱氨酶(其是糖酵解途径中的关键酶)，并且阻止丙酮酸酯转化为乙酰辅酶A的转化(Hoshi等人.，PNAS 93：2719-2723，1996)。乙酰辅酶A是合成认知功能的神经递质乙酰胆碱的关健。因此，GSK3β的抑制也许对与阿尔茨海默氏病及其他上述的疾病有关的疾病发展和认知缺陷具有有利的效果。
慢性和急性的神经变性疾病
生长因子介导的PI3k/Akt途径的活化已经显示它在神经元的生存中扮演关键角色。该途径的活化导致GSK3β的抑制。近期的研究(Bhat等人，PNAS 97：11074-11079(2000))表明神经变性的细胞和动物模型中如脑缺血或生长因子缺失后，GSK3β活性增加。例如，在易受细胞调亡损伤的神经元中活性部位的磷酸化作用增加，其中所说的细胞调亡是一种通常认为存在于慢性和急性的退行性疾病如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化，亨廷顿氏病和HIV痴呆，缺血性中风和头部外伤中的细胞死亡的类型。锂在抑制GSK3β的剂量下，在抑制细胞和大脑中的细胞调亡中具有神经保护作用。因此GSK3β抑制剂可以用于缓解神经变性疾病。
双相性神经障碍(BD)
双相性神经障碍的特征在于躁狂发作和抑郁性发作。基于其情绪稳定作用，锂已经用于治疗BD。锂的缺点是治疗窗窄和剂量过高时存在会导致锂中毒的危险。近来发现在治疗浓度下锂可以抑制GSK3，该发现增加了这种酶是锂在脑中作用的关键靶目标的可能性(Stambolic等人，Curr.Biol.6：1664-1668，1996；Klein和Melton；PNAS 93：8455-8459，1996)。因此，GSK3β的抑制作用可能与BD的治疗以及对患有情感疾病的AD病人的治疗具有治疗相关性。
精神分裂症
在许多细胞过程的信号传导级联中，特别是在神经发育期间都涉及GSK3。Kozlovsky等人(Am J Psychiatry 2000 May；157(5)：831-3)发现神经分裂患者体内的GSK3β水平比对照个体低41％。这项研究表明精神分裂症涉及神经发育病理学并且反常的GSK3调节在精神分裂症中发挥作用。此外，已经报道了在表现出精神分裂的患者的β-联蛋白水平下降(Cotter等人，Neuroreport 9：1379-1383(1998))。
糖尿病
胰岛素通过去磷酸作用从而活化了糖原合酶，刺激了骨骼肌中糖原的合成。在静息情况下，GSK3通过脱磷酸化可磷酸化并且钝化糖原合酶。在II型糖尿病患者肌肉中，GSK3也是过表达的(Nikoulina等人，Diabetes 2000年2月；49(2)：263-71)。对GSK3的抑制可增加糖原合酶的活性，从而通过将葡萄糖转化为糖原而降低葡萄糖的水平。因此，GSK3的抑制与I型和II型糖尿病、糖尿病性神经病和与糖尿病相关的疾病可能具有治疗相关性。
脱发
GSK3可使β-联蛋白磷酸化并降解。β-联蛋白是角蛋白(keratonin)合成途径中的效应器。β-联蛋白的稳定化会增加头发的发育。通过突变GSK3磷酸化位点表达稳定的β-联蛋白的小鼠中发生类似于重新形成头发的方法(Gat等人，Cell 1998Nov 25；95(5)：605-14))。新的毛囊形成皮脂腺和真皮乳头一般仅在胚胎形成时形成。因此抑制GSK3可以治疗脱发。
口服避孕药
vijajaraghavan等人(Biol Reprod 2000年6月；62(6)：1647-54)报道游动精子中的GSK3高于不游动精子中的GSK3。免疫细胞化学显示GSK3存在于鞭毛和精子头部的前面部分。这些数据表明GSK3可能是支承在附睾中引发运动性并调控成熟精子功能的关键元素。GSK3抑制剂可用作男性避孕药。
骨病
已经发现GSK3抑制剂可用于治疗骨相关疾病。例如在下述文献中有所讨论：Tobias等人，Expert Opinion on Therapeutic Targets，2002年2月，41-56页。
发明内容
本发明的目的在于提供对GSK3具有选择性抑制作用和良好生物利用度的化合物。因此，本发明提供了式Ia或Ib化合物：
Figure A20048003470000191
其中：
P代表含有一个或两个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-员杂芳环，其中至少一个杂原子是氮；
R1是氢；
R2选自C1-6烷基、氰基、卤素、(CO)OR10和CONR10R11；
R3选自C1-6烷基、氰基、硝基、(CO)OR4、C1-6烷基NR4R5、OC2-6烷基NR4R5、CONR4R5、SO2R4、OSO2R4和(SO2)NR4R5；
R4选自氢、CF3和C1-6烷基；
R5选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基NR6R7并且；其中R4和R5可以一起形成含有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的4-、5-、6-或7-员杂环基，其中所述杂环基可任选被Y基团取代；
R6和R7独立选自氢、C1-6烷基、(CO)C1-6烷基，并且其中R6和R7可以一起形成含有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-员杂环基，其中所述杂环基可任选被Y基团取代；
R8和R9独立选自氢和C1-6烷基，并且其中R8和R9可以一起形成含有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-员杂环基；
R10选自氢和C1-6烷基；
R11选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基CN、C0-6烷基芳基、C2-6烷基OR8、C1-6烷基(CO)NR6R7、C1-6烷基(SO2)R6、C1-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基C3-6杂环基和C1-6烷基NR6R7；并且其中任何C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基可被一个或多个Z基团取代；并且其中任何C0-6烷基C3-6杂环基可以被一个或多个Y基团取代；
Z选自卤、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和CF3；
Y选自氧代、C2-6烷基OR8、C1-6烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、OR8和C2-6烷基NR8R9；
m是0、1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
游离碱或盐、或其互变异构体。
本发明一方面涉及式Ia或Ib化合物，其中：
P代表含有一个独立选自N和O的杂原子的6-员杂芳环；
R2选自氰基、卤素、(CO)OR10和CONR10R11；
R3选自氰基、硝基、C1-6烷基NR4R5、OC2-6烷基NR4R5、CONR4R5和(SO2)NR4R5；
R4选自氢和C1-6烷基；
R5选自C1-6烷基和C1-6烷基NR6R7，并且；其中R4和R5可以一起形成含有一个或多个独立选自N和O的杂原子的5-或6-员杂环基，其中所述杂环基可任选被Y基团取代；
R6和R7独立选自氢、(CO)C1-6烷基，并且其中R6和R7可以一起形成含有一个或多个独立选自N和O的杂原子的5-或6-员杂环基，其中所述杂环基可任选被Y基团取代；
R8和R9独立选自氢和C1-6烷基，并且其中R8和R9可以一起形成含有一个或多个独立选自N和O的杂原子的5-或6-员杂环基；
R10选自氢和C1-6烷基；
R11选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基CN、C0-6烷基芳基、C2-6烷基OR8、C1-6烷基(CO)NR6R7、C1-6烷基(SO2)R6、C1-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基C3-6杂环基和C1-6烷基NR6R7；并且其中任何C0-6烷基芳基可被一个或多个Z基团取代；
Z选自卤、C1-6烷氧基、OCF3和CF3；
Y选自氧代、C2-6烷基OR8、C1-6烷基和C2-6烷基NR8R9；
m是1或2；
n是1。
本发明另一方面涉及式Ia或Ib化合物，其中P是吡啶。
本发明另一方面涉及式Ia或Ib化合物，其中R2选自氰基、(CO)OR10和CONR10R11。
本发明再一方面涉及式Ia或Ib化合物，其中R2是CONR10R11；并且R11选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基CN、C2-6烷基OR8、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基；并且其中任何C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基可被一个或多个Z基团取代；并且其中Z选自C1-6烷氧基、OCF3和CF3。
本发明再一方面涉及式Ia或Ib化合物，其中R3选自C1-6烷基NR4R5、OC2-6烷基NR4R5、CONR4R5和(SO2)NR4R5；并且其中R4和R5可以一起形成含有一个或两个独立选自N和O的杂原子的6-员杂环基，其中所述杂环基可任选被Y基团取代，并且其中Y可以是C1-6烷基。
本发明再一方面涉及式Ia或Ib化合物，其中R3选自C1-6烷基NR4R5、OC2-6烷基NR4R5、CONR4R5和(SO2)NR4R5；并且R5是C1-6烷基NR6R7，并且其中R6和R7可以一起形成含有一个或两个独立选自N和O的杂原子的5-或6-员杂环基，其中所述杂环基可任选被Y基团取代。
本发明再一方面涉及式Ia或Ib化合物，其中R3是C1-6烷基NR4R5；并且其中R4和R5可以一起形成含有一个或两个独立选自N和O的杂原子的6-员杂环基，其中所述杂环基可任选被Y基团取代，并且其中Y可以是C1-6烷基或氧代。
在本发明的另一方面中，提供了下述化合物：
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
6-(6-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)烟酰胺盐酸盐；
6-(6-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)烟酰胺盐酸盐；
6-(6-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基烟酰胺盐酸盐；
6-(6-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(哌嗪-1-磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
3-[5-({4-[2-(二丙基氨基)乙基]哌嗪-1-基}磺酰基)吡啶-2-基]-2-羟基-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
2-羟基-3-(5-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
2-羟基-3-(5-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
2-羟基-3-(5-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
2-羟基-N-(3-甲氧基丙基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-(2-甲氧基苄基)-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羟基-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羟基-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-苄基-2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-丙基-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-(2-甲氧基苯基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-[2-(氨基磺酰基)乙基]-2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
3-(5-氰基吡啶-2-基)-2-羟基-N-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]乙基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-磺酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-羧酰胺盐酸盐；
3-[5-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}磺酰基)吡啶-2-基]-2-羟基-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-3-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-(2-氰基乙基)-2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-苄基-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-丙基-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
3-(5-氰基吡啶-2-基)-2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-甲基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
6-溴-2-羟基-N-甲基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
6-溴-2-羟基-N-异丙基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
6-溴-2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
6-溴-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
6-溴-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-3-[5-(吗啉-4-基磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-(2-甲氧基苄基酰胺)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-(3-甲氧基苄基酰胺)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-(4-甲氧基苄基酰胺)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-(氰基甲基)-2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-(2-呋喃基甲基)-2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
2-羟基-3-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
3-{6-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]嘧啶-4-基}-2-羟基-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-(2-氰基乙基)-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-[2-(氨基磺酰基)乙基]-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-(氰基甲基)-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸氨基甲酰基甲基酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
3-氟-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酸甲酯盐酸盐；
3-(5-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-羧酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺盐酸盐；
游离碱或除盐酸盐之外的其它盐，或其互变异构体；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-腈；
3-(4-氰基吡啶-2-基)-2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺；
2-羟基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸(2-氨基甲酰基乙基)酰胺；
2-羟基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯；
2-羟基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺二盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸苄基酰胺二盐酸盐；
游离碱或盐，或其互变异构体。
在本发明的另一方面，上述列出的化合物呈可药用盐的形式。
在本发明的另一方面，提供了下述化合物，其用作制备式I化合物的中间体：
6-氯烟酸1-氧化物；
6-氯烟酸乙酯1-氧化物；
1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)羰基]-4-甲基哌嗪；
4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪-1-基}乙基)二丙基胺；
4-(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪-1-基}乙基)吗啉；
1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪；
1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪；
6-氯-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺；
(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺；
2-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺；
2-氧代-N-(2-噻吩基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺；
2-氧代-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]吲哚啉-5-羧酰胺；
N-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
N-(3-甲氧基丙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
6-溴-N-异丙基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
6-溴-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
6-溴-2-氧代-N-(四氢呋喃-2-基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺；
6-溴-2-氧代-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吲哚啉-5-羧酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
N-(2-甲氧基苄基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
2-氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚啉-5-羧酰胺；
N-苄基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
2-氧代-N-丙基吲哚啉-5-羧酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
N-(2-氰基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
4-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]吗啉；
4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]吗啉；
N-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-N-乙基乙胺；
1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-4-甲基哌嗪；
1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌啶；
4-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌嗪-2-酮；
N-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]乙基}-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
4-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]乙基}吗啉；
N-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]乙基}-N-异丙基丙烷-2-胺；
6-(6-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)烟酸乙酯；
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯；
3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羟基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸甲酯；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸；
3-(4-氰基吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯；
的游离碱或盐、或其互变异构体。
下面所列的是用于描述本发明的说明书和权利要求书中所用各种术语的定义。
为了避免混淆，应当理解在本说明书中的基团是由“上文中的定义”、“上文所定义”或“上面所定义”所定义的基团，所述基团包含第一次出现和最宽的定义以及该基团的每次和所有其它的定义。
为了避免混淆，应当理解在本说明书中“C0-6”是指具有0、1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。
为了避免混淆，应当理解在本说明书中“C1-6”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基”包括直链和支链烷基，并可以是但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基、叔己基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“环烷基”是指被任选取代的、饱和环状烃环系统。术语“C3-6环烷基”可以是，但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基芳基”包括取代的和未取代的烷基芳基，其可以在烷基和/或芳基上被取代，并且可以是但不限于C1-6烷基芳基、苄基或乙基苯基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“杂芳基”可以是单环杂芳香基团或双环的稠合环杂芳香基团。所述杂芳基的例子包括，但不限于吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基和三唑基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“含有一个或两个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-员杂芳环，其中至少一个杂原子是氮”包括，但不限于异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、咪唑基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“C3-6杂环基”、“含有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-员杂环基”或“含有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的4-、5-、6-或7-员杂环基”可以是，但不限于，氮杂环庚烷基、氮杂环丁基(azitidinyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基。
在基团中的下标是0(零)的情况下，该下标是指示说明所述基团不存在，即在基团之间是直接相连的键。
在本说明书中，除非另有说明，术语卤素可以是氟、氯、溴或碘。
本发明涉及如上文所定义的式Ia或Ib化合物及其盐的用途。用于药物组合物中的盐将是可药用盐，但是其它的盐可以用于生产式Ia或Ib化合物。
有机酸和无机酸均可用于形成本发明化合物的无毒性的可药用盐。可药用盐包括，但不限于盐酸盐和富马酸盐。按照本领域已知的方法可容易地制备出这些盐。
一些式Ia或Ib化合物可能具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且应当理解本发明包含所有这些光学异构体、非对映异构体和几何异构体。
在本发明中，应当理解的是式Ia或Ib化合物或其盐可能存在如下图1所示的互变异构现象。应当理解的是，本发明包含式I化合物的任何互变异构形式，并且不仅仅局限于所画结构式中所用的任何一种互变异构形式：
Figure A20048003470000301
              图1
其中P、R1、R2、R3、m和n如上面所定义。
本发明的一个目的是提供用于治疗用途的式Ia或Ib化合物，尤其是用于预防或治疗哺乳动物包括人类中与糖原合酶激酶-3(GSK3)相关的病症的化合物。特别是，显示出对GSK-3选择性亲合力的式Ia或Ib化合物。
制备方法
本发明的另一方面提供了游离碱或其盐形式的式Ia或Ib化合物的制备方法。贯穿这些的方法下述说明中，应该理解的是，适当时可加入合适的保护基，并随后以某种方式从各种反应物和中间体上除去，该种方式对于有机合成领域的技术人员来说是易于理解的。使用这样的保护基的常规方法以及合适保护基的例子例如描述于“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Greene，R.G.M Wutz，Wiley-Interscience，New York，1999。
中间体的制备
该方法(除非另有说明，其中卤是卤素，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、n和m如上文所定义)包括：
(i)氧化式II化合物(其中卤是卤素，例如氟、氯或溴，并且R4是C1-6烷基或氢)得到式III化合物：
所述反应采用合适的试剂，如在合适溶剂如乙腈、二氯甲烷或氯仿中的脲过氧化氢复合物和三氟乙酸，或在合适溶剂如甲苯、二氯甲烷、氯仿或乙腈中的3-氯过苯甲酸，并且所述反应可在-20℃至+80℃的温度下进行。
(ii)将式III化合物(其中卤是卤素，例如氟、氯或溴，并且R4是氢)转化为式IV化合物：
Figure A20048003470000312
可以采用下述方法活化式III化合物的酸官能团：
a)在合适溶剂如二氯甲烷、氯仿或甲苯中的卤化剂如亚硫酰氯或草酰氯，或者使用纯的该试剂，并且该反应可以在0℃至+80℃的温度下进行，然后在存在或不存在合适的碱如碱金属、碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，或烷基胺碱如三乙胺的情况下，与在合适溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中的合适的胺R4R5NH进行该反应，并且该反应可以在-20℃至+80℃的温度下进行，或
b)合适的偶合剂，如1，3-二异丙基碳二亚胺、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1，3-二环己基碳二亚胺、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐、1，1’-羰基二咪唑或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐，其中可以通过加入1-羟基苯并三唑水合物和任选的合适的碱如N，N，-二异丙基乙胺和在合适的溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的帮助下进行所述反应，并且该反应可以在+20℃至+130℃的温度下进行，然后加入合适的胺R4R5NH并且反应温度为+20℃至+130℃。
(iii)将式V化合物(其中卤是卤素，例如氟、氯或溴)转化为式VI化合物：
Figure A20048003470000321
在存在或不存在合适的碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，或烷基胺碱如三乙胺的情况下，与处于合适溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中的合适的胺R4R5NH进行该反应，并且该反应可以在-20℃至+80℃的温度下进行。
(iv)式VII化合物(其中卤是卤素，例如氟、氯、溴)反应生成式VIII化合物：
在存在合适的碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠，或烷基胺碱如三乙胺的情况下，与处于合适溶剂如乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中的合适试剂R4R5NC2-6烷基OH进行该反应，并且该反应可以在0℃至+80℃的温度下进行。
(v)将式IX化合物(其中卤是卤素，例如氟、氯、溴)转化为式X化合物：
在存在或不存在合适的碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，或烷基胺碱如三乙胺的情况下，在合适的溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中使式IX化合物与合适的胺R4R5NH反应，并且所述反应可以在0℃至+120℃的温度下进行。
(vi)将式XI化合物转化为式XII化合物：用合适的保护基如苄氧羰基保护式XI化合物的氨基官能团，然后用处于合适的溶剂如二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯中合适的卤化剂如亚硫酰氯或三氯氧化磷或使用纯的所述卤化剂活化磺酸官能团。该反应可以在0℃至回流温度下进行。
所形成的磺酰氯可以在存在或不存在合适的碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或烷基胺碱如三乙胺的情况下，在合适的溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯或苯中与合适的胺HNR6R7反应，并且该反应可以在-20℃至+80℃的温度下进行。以有机合成领域技术人员容易理解的方式除去所述保护基。
(vii)水解式XIII化合物得到式XIV化合物：
Figure A20048003470000341
使用合适的水解试剂如酸，例如硫酸，在0℃至+100℃的反应温度下进行水解。
(viii)将式XV化合物(其中卤如上面所定义)转化为式XVI化合物：
Figure A20048003470000342
在合适的试剂如三氯化铝和氯乙酰氯存在下和在0℃至回流的反应温度下，在合适的溶剂如二硫化碳、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中进行该反应。
(ix)将式XVI化合物(其中卤如上面所定义)转化为式XVII化合物：
在合适的碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下和在25℃至90℃的反应温度下，在合适的溶剂如吡啶中进行该反应。
(x)将式XVII化合物(其中R2是卤或氢)酰胺化为式XVIII化合物：
可以采用下述试剂活化式XVII化合物的酸官能团：
a)在合适溶剂如二氯甲烷、氯仿或甲苯中的卤化剂如亚硫酰氯或草酰氯，或者使用纯的该试剂，并且该反应可以在0℃至+80℃的温度下进行，然后在存在或不存在合适的碱如碱金属、碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，或烷基胺碱如三乙胺的情况下，与在合适溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中的合适的胺R10R11NH进行该反应，并且该反应可以在-20℃至+80℃的温度下进行，或
b)合适的偶合剂，如1，3-二异丙基碳二亚胺、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1，3-二环己基碳二亚胺、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐、1，1’-羰基二咪唑或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐，其中可以通过加入1-羟基苯并三唑水合物和任选的合适的碱如N，N，-二异丙基乙胺和在合适的溶剂如乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃或其混合物的帮助下进行所述反应，并且该反应可以在+20℃至+130℃的温度下进行，然后加入合适的胺R10R11NH，如式XII化合物，并且反应温度为+20℃至+130℃。
(xi)式II或III化合物(其中R4是C1-6烷基和卤是卤素，例如氟、氯或溴)与式D化合物(如式XIV和XVIII化合物)反应形成式XIX化合物：
Figure A20048003470000351
该反应可以在合适的溶剂如醚，如四氢呋喃或1，4-二氧杂环己烷，芳香烃溶剂如甲苯或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜中进行，并且该反应可以在+10℃至+150℃的温度下进行。
该反应优选在碱存在的情况下实施。合适的碱可以是有机胺碱，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍，或碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。或者，这种碱可以是碱金属氢化物如氢化钠、或碱金属或碱土金属酰胺，如酰胺钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、氨基钾或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾。使用合适的试剂如三氯化磷，在合适的溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯或其混合物中可将N-氧化物还原，并且该反应可以在0℃至+100℃的温度下进行。
Figure A20048003470000361
(xii)式XX或X化合物(其中卤是卤素，例如氟、氯或溴)与式D化合物(其中R4是C1-6烷基)反应形成式XXIa或XXIb化合物：该反应可以在合适的溶剂如醚，如四氢呋喃或1，4-二氧杂环己烷，芳香烃溶剂如甲苯或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜中进行，并且该反应可以在+10℃至+150℃的温度下进行。
该反应优选在碱存在的情况下实施。合适的碱可以是有机胺碱，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍，或碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。或者，这种碱可以是碱金属氢化物如氢化钠、或碱金属或碱土金属酰胺，如酰胺钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、氨基钾或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾。使用合适的试剂如三氯化磷，在合适的溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯或其混合物中可将N-氧化物还原，并且该反应可以在0℃至+100℃的温度下进行。
(xiii)式XXII化合物(其中卤是卤素，例如氟、氯或溴)与式D化合物(其中R1是氢、R2是氰基或(CO)OR4和R4是C1-6烷基)反应形成式XXIII化合物：该反应可以在合适的溶剂如醚，如四氢呋喃或1，4-二氧杂环己烷，芳香烃溶剂如甲苯或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜中进行，并且该反应可以在+10℃至+150℃的温度下进行。
该反应优选在碱存在的情况下实施。合适的碱可以是有机胺碱，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍，或碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。或者，这种碱可以是碱金属氢化物如氢化钠、或碱金属或碱土金属酰胺，如酰胺钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、氨基钾或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾。
(xiv)将式XXIII化合物(其中R1是氢)转化为式XXIV化合物：该反应可以在合适的溶剂如水和合适的碱如氢氧化钠和氢氧化钾中进行，并且该反应可以在+10℃至+150℃的温度下进行，例如在微波辐射条件下。
最终产物的制备方法
本发明的另一个目的是制备通式Ia或Ib化合物及其盐的方法a、b、c、d、e和f，其中除非另有说明，卤是卤素，P、R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、m和n如上文所定义。
这些方法包括：
a)式A化合物(例如式VI、VIII化合物，其中L1是离去基团，如卤素，例如氟、氯或溴)与式D化合物(例如式XIV、XVIII化合物)反应形成式Ia化合物；
方法a的反应可以在合适的溶剂如醚，如四氢呋喃或1，4-二氧杂环己烷，芳香烃溶剂如甲苯或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜中进行，并且该反应可以在+10℃至+150℃的温度下进行。
该反应优选在碱存在的情况下实施。合适的碱可以是有机胺碱，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍，或碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。或者，这种碱可以是碱金属氢化物如氢化钠、或碱金属或碱土金属酰胺，如酰胺钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、氨基钾或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾。
当需要获得酸加成盐时，可用酸如氢卤酸，如氢氯酸，或羧酸如富马酸在合适的溶剂如四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或其混合物中处理游离碱，该反应可在-30℃至+50℃进行。
因此，本发明提供了一种如上面所定义的式Ia化合物的制备方法，其中除非另有说明，P、R1、R2和R3、m和n如上面所定义，其包括式A化合物(其中L1是离去基团)与式D化合物反应形成式Ia化合物；
所述反应在+10℃至+150℃下，在合适的溶剂中进行。
b)式B化合物(例如式IV、X化合物)，其中卤是卤素，例如氟、氯或溴，与式D化合物(例如式XIV、XVIII化合物)反应形成式Ia化合物；
Figure A20048003470000402
方法b的反应可以在合适的溶剂如醚，如四氢呋喃或1，4-二氧杂环己烷，芳香烃溶剂如甲苯或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜中进行，并且该反应可以在+10℃至+150℃的温度下进行。
该反应优选在碱存在的情况下实施。合适的碱可以是有机胺碱，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍，或碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。或者，这种碱可以是碱金属氢化物如氢化钠、或碱金属或碱土金属酰胺，如酰胺钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、氨基钾或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾。使用合适的试剂如三氯化磷，在合适的溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙酸乙酯或其混合物中可将N-氧化物还原，并且该反应可以在0℃至+100℃的温度下进行。
当需要获得酸加成盐时，可用酸如卤化氢，如氢氯酸，或羧酸如富马酸在合适的溶剂如四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或其混合物中处理游离碱，该反应可在-30℃至+50℃进行。
因此，本发明提供了一种如上面所定义的式Ia化合物的制备方法，其中除非另有说明，R1、R2和R3和m如上面所定义，并且卤是卤素，其包括式B化合物与式D化合物反应形成式Ia化合物；
Figure A20048003470000411
所述反应在+10℃至+150℃下，在合适的溶剂中进行。
c)式XIX化合物(其中R4是C1-6烷基)与合适的胺HNR4R5反应形成式Ia化合物；
Figure A20048003470000412
方法c的反应可以按照如下进行：
i)在合适的溶剂如苯、二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中，在合适的试剂如三甲基铝的存在下，式XIX化合物与合适的胺R4R5NH反应并且反应温度为0℃至回流，
ii)在存在或不存在合适的碱如碱金属、碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，或烷基胺碱如三乙胺的情况下，式XIX化合物与纯的或在合适溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中的合适的胺R4R5NH反应，并且该反应可以在-20℃至+150℃的温度下进行。
当需要获得酸加成盐时，可用酸如氢卤酸，如氢氯酸，或羧酸如富马酸在合适的溶剂如四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或其混合物中处理游离碱，该反应可在-30℃至+50℃进行。
因此，本发明提供了一种如上面所定义的式Ia化合物的制备方法，其中R3是CONR4R5，该方法包括式XIX化合物(其中R4是C1-6烷基)与合适的胺HNR4R5反应形成式Ia化合物；
Figure A20048003470000421
所述反应按照如下进行：
i)在0℃至回流温度下，在合适的溶剂中，在合适的试剂存在下，式XIX化合物与合适的胺R4R5NH反应；
ii)在-20℃至+150℃的温度下，在存在或不存在合适的碱或烷基胺碱的情况下，式XIX化合物与纯的或在合适溶剂中的合适的胺R4R5NH反应。
d)用合适的胺HNR10R11酰胺化式C化合物(例如式XXIa、XXIb和XXIII化合，其中R4是C1-6烷基)，形成式Ia化合物：
该反应在合适的溶剂如苯、甲苯、己烷、庚烷、二氯甲烷或氯仿中，在三甲基铝的存在下并且反应温度为-10℃至回流下，与合适的胺HNR10R11进行。
当需要获得酸加成盐时，可用酸如氢卤酸，如氢氯酸，或羧酸如富马酸在合适的溶剂如四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或其混合物中处理游离碱，该反应可在-30℃至+50℃进行。
因此，本发明提供了一种如上面所定义的式Ia化合物的制备方法，其中R2是CONR10R11，该方法包括酰胺化式C化合物(其中R4是C1-6烷基)形成式Ia化合物：
Figure A20048003470000432
所述反应在-10℃至回流反应温度下，在合适的溶剂中和在三甲基铝存在下与合适的胺HNR10R11进行。
e)用合适的胺HNR10R11酰胺化式E化合物(例如式XXIV化合物)，形成式Ia化合物：
可以采用下述方法活化式E化合物(例如式XXIV化合物)的酸官能团：
a)在合适溶剂如二氯甲烷、氯仿或甲苯中的卤化剂如亚硫酰氯或草酰氯，或者使用纯的该试剂，并且该反应可以在0℃至+80℃的温度下进行，然后在存在或不存在合适的碱如碱金属、碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾，或烷基胺碱如三乙胺的情况下，与在合适溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中的合适的胺HNR10R11进行该反应，并且该反应可以在-20℃至+80℃的温度下进行，或
b)合适的偶合剂，如1，3-二异丙基碳二亚胺、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1，3-二环己基碳二亚胺、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐、1，1’-羰基二咪唑或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐，其中可以通过加入1-羟基苯并三唑水合物和任选的合适的碱如N，N，-二异丙基乙胺和在合适的溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的帮助下进行所述反应，并且该反应可以在+20℃至+130℃的温度下进行，然后加入合适的胺HNR10R11并且反应温度为+20℃至+130℃。
当需要获得酸加成盐时，可用酸如氢卤酸，如氢氯酸，或羧酸如富马酸在合适的溶剂如四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或其混合物中处理游离碱，该反应可在-30℃至+50℃进行。
因此，本发明提供了一种如上面所定义的式Ia化合物的制备方法，其中R2是CONR10R11，该方法包括用合适的胺HNR10R11酰胺化式E化合物形成式Ia化合物：
所述反应采用如下方法活化式E化合物的酸官能团：
a)在0℃至+80℃的温度下，在合适溶剂中的卤化剂，然后在-20℃至+80℃的温度下，在存在或不存在合适的碱的情况下，与在合适溶剂中的合适的胺HNR10R11进行反应，或；
b)偶合剂，其中该反应在+20℃至+130℃的温度下，在合适的溶剂中进行，然后加入合适的胺HNR10R11。
f)氟化式XXIa化合物形成式Ib化合物。
方法f的反应可以在合适的溶剂如醚，如四氢呋喃或1，4-二氧杂环己烷或其混合物中，在合适的氟化剂如1-氟-2，4，6-三甲基吡啶三氟甲磺酸盐和合适的碱如正丁基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的存在下和-40℃至+80℃的反应温度下进行。
当需要获得酸加成盐时，可用酸如氢卤酸，如氢氯酸，硫酸，诸如甲磺酸的磺酸或羧酸如乙酸或柠檬酸在合适的溶剂如四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷或其混合物中处理游离碱，该反应可在-30℃至+50℃进行。
因此，本发明提供了一种如上面所定义的式Ia化合物的制备方法，其中R3是C1-6烷基NR4R5，该方法包括氟化式XXIa化合物形成式Ib化合物：
所述反应在-40℃至+80℃的反应温度下，在存在合适的氟化剂和合适的碱的情况下，在合适的溶剂中进行。
贯穿这些方法的下述说明中，可理解的是，适当时可加入合适的保护基，并随后以某种方式从各种反应物和中间体上除去，该种方式对于有机合成领域的技术人员来说是易于理解的。使用这样的保护基的常规方法以及合适保护基的例子例如描述于“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，P.G.M Wutz，Wiley-Interscience，New York，1999。
操作实施例
实施例1
6-氯烟酸1-氧化物
在室温下，将间氯过苯甲酸(7.46g，26.0mmol)加入至6-氯烟酸(3.14g，20.0mmol)的氯仿(30mL)悬浮液中。在45℃搅拌该混合物24小时，然后冷却到0℃。过滤所得白色沉淀，用氯仿(10mL)洗涤，并风干得到标题化合物3.22g(93％产率)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.72(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)；MS(EI)m/z 174和176(M++1)。
实施例2
6-氯烟酸乙酯1-氧化物
在室温下，将脲过氧化氢复合物(1.19g，12.6mmol)加入至搅拌的6-氯烟酸乙酯(1.10g，6.0mmol)的乙腈(15mL)溶液中。在0℃下，搅拌该混合物10分钟，然后缓慢加入三氟乙酸酐(2.52g，12.0mmol)的乙腈溶液(5mL)。加完后在室温下搅拌混合物2小时。此后，用饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物并用二氯甲烷萃取。干燥有机相(Na2SO4)并浓缩，得到0.98g(81％产率)白色固体的标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.94(s，1H)，7.81(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(EI)m/z 202和204(M++1)。
实施例3
1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)羰基]-4-甲基哌嗪
在0℃下，在氯仿(8mL)中混合6-氯烟酸1-氧化物(0.347g，2.0mmol)和2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉(0.544g，2.2mmol)。5分钟后加入1-甲基哌嗪(0.30g，3.0mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物16小时。真空除去溶剂，残留油状物在硅胶柱上纯化，使用氯仿/甲醇/三乙胺(100∶20∶1)作为洗脱剂，得到0.18g(35％产率)的标题化合物，为浅褐色固体：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.56(s，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，3.63(br s，2H)，3.39(br s，2H)，2.43(br s，2H)，2.34(br s，2H)，2.25(s，3H)；MS(EI)m/z 256和258(M++1)。
实施例4
4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，将6-氯吡啶-3-磺酰氯(0.318g，1.5mmol，描述于：Naegeli，C等人，Helv.Chim.Acta.1938，21，1746-1750)加入至碳酸钾(0.276g，2.0mmol)的二氯甲烷(3mL)悬浮液中。在0℃搅拌该混合物5分钟，然后加入1-哌嗪羧酸叔丁酯(0.363g，2.0mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物16小时，并过滤该反应混合物，真空浓缩有机溶液。残留物在硅胶柱上纯化，使用庚烷/乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂，得到0.188g(35％产率)的标题化合物，为白色固体：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，3.53(t，J＝5.2Hz，4H)，3.03(t，J＝5.2Hz，4H)，1.42(s，9H)；MS(EI)m/z 362(M++1)。
下述实施例5-9按照实施例4所述制备。
实施例5
(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪-1-基}乙基)二丙胺
起始物质：1-(2-二丙基氨基乙基)哌嗪(0.32g，1.5mmol)。硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇/三乙胺(100∶20∶1)作为洗脱剂，得到0.24g(41％产率)的标题化合物，为白色固体：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.574(d，J＝2.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，3.07(br s，4H)，2.58(t，J＝4.8Hz，4H)，2.48(m，4H)，2.34(t，J＝7.6Hz，4H)，1.41(m，4H)，0.84(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(EI)m/z 389和391(M++1)。
实施例6
4-(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪-1-基}乙基)吗啉
起始物质：在二氯甲烷/乙腈(4∶1)的溶剂混合物(3mL)中的4-(2-哌嗪-1-基乙基)吗啉(0.299g，1.5mmol)。当反应结束时，过滤白色固体，将其溶于甲醇中并再次过滤。真空浓缩有机溶液，得到0.541g(96％产率)的标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.80(s，1H)，8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，3.55(br s，4H)，3.36(br s，8H)，3.01(br s，4H)，2.37(br s，4H)；MS(EI)m/z 375和377(M++1)。
实施例7
1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪
起始物质：1-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪(0.275g，1.5mmol)。不用层析处理得到产率为78％的标题化合物：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，3.15(br s，6H)，3.00(br s，2H)，2.80(m，4H)，2.61(t，J＝4.8Hz，4H)，2.02(m，4H)；MS(EI)m/z 359和361(M++1)。
实施例8
1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪
起始物质：1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.216g，1.5mmol)。过滤白色固体，产率92％：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.80(s，1H)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，3.47(br s，2H)，3.27(s，2H)，3.23(s，3H)，3.08(brs，2H)，3.01(br s，4H)，2.38(br s，2H)；MS(EI)m/z 320和322(M++1)。
实施例9
6-氯-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺
起始物质：2-吡咯烷-1-基乙胺。硅胶柱纯化，使用乙酸乙酯/三乙胺(9∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物，58％产率：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.79(d，J＝2Hz，1H)，8.05(dd，J＝8，3Hz，1H)，7.42(d，J＝9Hz，1H)，3.00(app.t，J＝6Hz，2H)，2.50(app.t，J＝6Hz，2H)，2.33(m，4H)，1.67(m，4H)；13CNMR(CDCl3，100MHz)δ155.7，148.8，137.8，136.1，125.0，54.1，53.9，41.6，23.9；MS(TSP)m/z 290(M++1)。
实施例10
(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺
在室温下，向N，N-二甲基-N-(2-哌嗪-1-基乙基)胺(0.80g，5.0mmol)和三乙胺(1.0g，10mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入6-氯吡啶-3-磺酰氯(1.0g，5.0mmol；描述于：Naegeli等人，Helv.Chim.Acta，1938，21，1746，1750)的二氯甲烷(3mL)溶液。室温搅拌过夜之后，真空除去溶剂，残留物在氢氧化钠(2M)、乙醚(3×15mL)和二氯甲烷(3×15mL)中分配。合并萃取物并干燥(MgSO4)，真空除去溶剂，得到1.3g的粗产物。残留物在硅胶柱上纯化，使用乙腈/三乙胺(90∶10)作为洗脱剂，得到1.0g(60％产率)的标题化合物：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.73(d，J＝2Hz，1H)，7.95(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，3.08(t，J＝5Hz，4H)，2.56(t，J＝5Hz，4H)，2.47(t，J＝7Hz，2H)，2.35(t，J＝7Hz，2H)，2.19(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ155.8，148.8，137.8，131.3，124.6，56.7，56.0，52.4，45.8，45.8。
实施例11
2-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺
向含有乙基二异丙胺(0.52mL，3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺/乙腈(2mL∶10mL)混合物中加入2-氧代吲哚啉-5-羧酸(0.354g，2.0mmol；描述于：Sun L.等人，J.Med.Chem.2000，43(14)，2655：)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(0.77g，2.4mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.324g，2.4mmol)并在室温下搅拌5分钟。此后，加入2-(氨基甲基)吡啶(0.562g，5.2mmol)并搅拌所得反应混合物90分钟，然后加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。真空除去溶剂，经硅胶层析纯化，使用氯仿/甲醇(9∶1)作为洗脱剂，得到白色固体的标题化合物，0.364g(68％产率)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.66(s，1H)，8.96(t，J＝5.6Hz，1H)，8.55(d，J＝4.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.78(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(t，J＝6.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，4.59(d，J＝6.0Hz，2H)，3.58(s，2H)；MS(EI)m/z 268(M++1)。
下述实施例12-15按照实施例11所述制备。
实施例12
2-氧代-N-(2-噻吩基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺
起始物质：2-(氨基甲基)噻吩。硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇(9∶1)作为洗脱剂，得到0.208g(76％产率)的标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.65(s，1H)，8.96(t，J＝5.6Hz，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.40(t，J＝4.0Hz，1H)，7.03(br s，1H)，6.99(dd，J＝4.8，3.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，4.64(d，J＝5.6Hz，2H)，3.57(s，2H)；MS(EI)m/z 273(M++1)。
实施例13
2-氧代-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]吲哚啉-5-羧酰胺
起始物质：1-(2-氨基乙基)咪唑烷-2-酮(50％的异丙醇溶液)。产率，37％：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.63(s，1H)，8.38(m，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.31(s，1H)，3.56(s，2H)，3.43(m，4H)，3.24(m，4H)；MS(EI)m/z 289(M++1)。
实施例14
N-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺
起始物质：N-(2-氨基乙基)乙酰胺。粗产物经硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇/三乙胺(60∶10∶1)作为洗脱剂，然后进一步通过在乙腈(3mL)中搅拌10分钟纯化，随后过滤并干燥。产率：29％，粉红固体：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.63(s，1H)，8.36(t，J＝5.2Hz，1H)，7.98(br s，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，3.56(s，2H)，3.31(m，2H)，3.22(m，2H)，1.84(s，3H)；MS(EI)m/z 262(M++1)。
实施例15
N-(3-甲氧基丙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺
起始物质：3-甲氧基丙胺。产率：78％，白色固体：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.68(s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(brs，1H)，3.58(m，6H)，3.39(s，3H)，1.89(m，2H)；MS(EI)m/z 249(M++1)。
实施例16
2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺
在80℃加热2-氧代吲哚啉-5-腈(2.4g，15mmol)的硫酸(85％，16mL)溶液6小时，然后使其在室温下过夜。将该混合物倒入冰/水混合物并用氢氧化钠水溶液(50％)调节pH至5。过滤收集固体产物，用水清洗，在60℃真空干燥过夜，得到2.2g(83％产率)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.63(s，1H)，7.88-7.72(m，3H)，7.23-7.11(br s，1H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)，3.56(s，2H)。
实施例17
2-氧代吲哚啉-6-羧酰胺
使用2-氧代吲哚啉-6-腈(1.2g，7.6mmol)，按照实施例16所述制备标题化合物，得到1.0g(75％产率)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.51(s，1H)，7.91(br s，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.31-7.22(m，3H)，3.51(s，2H)。
实施例18
6-溴-5-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将氯代乙酰氯(0.65mL，8.2mmol)加入冷却的(0℃)6-溴氧代吲哚(6-bromoxoindole)(0.825g，3.9mmol)和氯化铝(1.82g，13.6mmol)在1，2-二氯乙烷(8mL)中的悬浮液中。在0℃搅拌所得混合物20分钟并在50℃搅拌17小时。将混合物冷却至室温，然后倒入冰中。过滤所得固体，用水洗涤，真空干燥得到1.10g(99％产率)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.69(s，1H)，7.09(s，1H)，4.97(s，2H)，3.52(s，2H)。
实施例19
6-溴-2-氧代吲哚啉-5-羧酸
在90℃加热6-溴-5-(氯乙酰基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.11g，3.85mmol)和吡啶(8.0mL)的混合物2.5小时。过滤出形成的沉淀，用乙醇洗涤。加入氢氧化钠水溶液(10.0mL，2.5M)，在80℃加热所得混合物2小时，得到暗红色溶液。使用盐酸溶液(5.0M)酸化反应混合物。过滤出暗红色沉淀，用盐酸(0.1M)洗涤，真空干燥得到0.742g(75％产率)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.94(br s，1H)，10.69(s，1H)，7.66(s，1H)，7.04(s，1H)，3.49(s，2H)；MS(ES)m/z 254和256(M--1)。
实施例20
6-溴-N-甲基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺
在氮气氛下，向搅拌的6-溴-2-氧代吲哚啉-5-羧酸(0.246g，0.96mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(0.369g，1.15mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.176g，1.15mmol)和二异丙基乙胺(0.55mL，3.16mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入甲胺(0.75mL，2.0M的四氢呋喃溶液)。在室温下搅拌所得混合物1.5小时。加入碳酸氢钠溶液并蒸发溶剂。所得残留物经硅胶柱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作为洗脱剂，得到0.125g(48％产率)标题化合物：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.27(s，1H)，7.11(s，1H)，3.20(m，2H)，3.09(s，3H)；MS(ES)m/z 269和271(M++1)。
下述实施例21-26按照实施例20所述制备。
实施例21
6-溴-N-异丙基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺
起始物质：异丙基胺。产率：63％；MS(ES)m/z 297和299(M++1)。
实施例22
6-溴-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺
起始物质：2-甲氧基乙胺。产率：91％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.19(s，1H)，6.97(s，1H)，3.46(s，2H)，3.42(m，2H)，3.34(m，2H)，3.26(s，3H)；MS(ES)m/z 311和313(M--1)。
实施例23
6-溴-2-氧代-N-(四氢呋喃-2-基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺
起始物质：四氢糠胺。产率：33％。
实施例24
6-溴-2-氧代-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吲哚啉-5-羧酰胺
起始物质：1-(2-氨基乙基)吡咯烷。产率：69％；MS(ES)m/z 352和354(M++1)。
实施例25
N-甲基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺
起始物质：甲胺。产率：45％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.62(s，1H)，8.28(m，1H)，7.71(m，1H)，7.70(s，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，3.53(s，2H)，2.75(d，J＝4Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ176.7，166.4，146.3，127.5，127.2，125.7，123.3，108.4，35.6，26.3；MS(ES)m/z 191(M++1)。
实施例26
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺
起始物质：N，N-二甲基丙二胺。产率：63％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.69(m，2H)，6.83(d，J＝9Hz，1H)，3.51(s，2H)，3.24(m，2H)，2.31(m，2H)，2.18(s，6H)，1.64(m，2H)；MS(ES)m/z 262(M++1)。
实施例27
N-(2-甲氧基苄基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺
向2-氧代吲哚啉-5-羧酸(0.200g，1.12mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.477g，2.47mmol)、二异丙基乙胺(0.586mL，3.37mmol)和催化量的N，N-二甲基氨基吡啶在N，N-二甲基甲酰胺/乙腈(1∶1，4mL)中的溶液中加入2-甲氧基苄胺(0.295mL，2.26mmol)，并在室温搅拌该反应混合物1小时。蒸发溶剂，粗产物经短硅胶柱纯化，使用含有5％甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂。然后用乙酸乙酯研制，得到0.10g(33％产率)黄色标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.60(br s，1H)，8.65(t，J＝6Hz，1H)，7.79-7.77(m，2H)，7.21(t，J＝8Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，6.90-6.84(m，2H)，4.42(d，J＝6Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.53(s，2H)；MS(ES)m/z 297(M++1)，m/z 295(M--1)。
下述实施例28-30按照实施例27所述制备。
实施例28
N-(3-甲氧基苄基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺
起始物质：3-甲氧基苄胺。产率：28％黄色标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.60(s，1H)，8.83(t，J＝6Hz，1H)，7.77-7.75(m，2H)，7.24(t，J＝8Hz，1H)，6.85(t，J＝2Hz)，6.80(m，1H)，4.40(d，J＝6Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.52(s，2H)。
实施例29
N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺
起始物质：4-甲氧基苄胺。产率：40％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.59(s，1H)，8.77(t，J＝6Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.22(d，J＝10Hz，2H)，6.87-6.83(m，3H)，4.37(d，J＝5Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.51(br s，2H)；MS(ES)m/z 297(M++1)，m/z 295(M--1)。
实施例30
2-氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚啉-5-羧酰胺
起始物质：四氢吡喃-4-基胺。产率：18％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.58(s，1H)，8.11(d，J＝11Hz，1H)，7.73(m，2H)，6.84(d，J＝11Hz，1H)，3.95(m，1H)，3.86(d，J＝11Hz，2H)，3.51(s，2H)，3.36(t，J＝11Hz，2H)，1.72(d，J＝11Hz，2H)，1.60-1.51(m，2H)。
实施例31
N-苄基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺
将2-氧代吲哚啉-5-羧酸(0.214g，1.21mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(0.462g，1.44mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.194g，1.44mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.71mmol)悬浮于乙腈(4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中，在室温下搅拌30分钟。加入苄胺(0.155g，1.45mmol)并持续搅拌12小时。真空除去溶剂，残留物分配于氯仿和饱和的碳酸氢钠水溶液中。用氯仿(3×30mL)萃取水层。合并有机相，硫酸钠干燥。过滤并真空除去溶剂，得到粗产物。使用梯度氯仿/甲醇(100∶1至1∶1)作为洗脱剂，硅胶柱纯化该粗产物，得到0.104g(30％产率)固体的标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.60(s，1H)，8.85(m，1H)，7.77(m，2H)，7.29(m，4H)，7.21(m，1H)，6.85(d，J＝11Hz，1H)，4.45(d，J＝6Hz，2H)，3.52(s，2H)；MS(ES)m/z 267(M++1)。
实施例32
N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺
将2-氧代吲哚啉-5-羧酸(0.470g，2.66mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(1.010g，3.15mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.417g，3.09mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.7mL，4.0mmol)悬浮于乙腈/N，N-二甲基甲酰胺(10mL∶2mL)中，在室温下搅拌30分钟。加入2-甲氧基乙胺(0.516g，6.88mmol)并持续搅拌2小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)并真空除去溶剂。残留物经硅胶柱纯化，使用梯度氯仿/甲醇(100∶1至1∶1)作为洗脱剂，得到0.355g(57％产率)固体的标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.59(s，1H)，8.31(m，1H)，7.72(d，J＝7Hz，1H)，7.71(s，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，3.51(s，2H)，3.42(m，2H)，3.39(m，2H)，3.24(s，3H)；MS(ES)m/z 235(M++1)。
下述实施例33-35按照实施例32所述制备。
实施例33
2-氧代-N-丙基吲哚啉-5-羧酰胺
起始物质：丙胺。产率：11％，固体：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.71(s，1H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，3.57(s，1H)，3.31(m，2H)，1.62(六重峰，J＝7Hz，2H)，0.96(t，J＝4Hz，3H)；MS(ES)m/z 219(M++1)。
实施例34
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺
起始物质：N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺。残留物经硅胶柱纯化，使用梯度氯仿/甲醇混合物(100∶1至1∶1和3％三乙胺)作为洗脱剂。残留物经制备HPLC纯化(Xterra柱(19×300mm)，0.05M NH4OAc缓冲液/乙腈(90∶10-30∶70)作为洗脱剂)，得到标题化合物，18％产率：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.75(m，2H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，3.70(t，J＝6Hz，2H)，3.17(t，J＝6Hz，2H)，2.77(m，6H)；MS(ES)m/z 248(M++1)。
实施例35
N-(2-氰基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺
起始物质：3-氨基丙腈。处理：向反应混合物中加入甲醇(3mL)并真空除去溶剂。用乙腈进行重结晶纯化残留物，在45℃真空干燥得到标题化合物，65％产率：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.63(s，1H)，8.65(t，J＝6Hz，1H)，7.77-7.70(m，2H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.47(q，J＝12，6Hz，2H)，2.75(t，J＝6Hz，2H)；MS(ES)m/z 230(M++1)。
实施例36
4-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]吗啉
在室温下搅拌2-氯-5-(氯甲基)吡啶1-氧化物(1.16g，6.52mmol；描述于：Tilley，J.W.等人，J.Heterocyclic Chem.1979，16，333)、吗啉(1.14g，13.0mmol)和碳酸钾(0.90g，6.52mmol)在乙腈(30mL)中的混合物72小时。真空除去溶剂，残留物经硅胶柱纯化，使用氯仿/乙醇(9∶1)作为洗脱剂，得到1.2g(81％产率)标题化合物，为无色固体：mp 72-74℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.34(s，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.16(dd，J＝8，2Hz，1H)，3.65(t，J＝5Hz，4H)，3.40(s，2H)，2.40(t，J＝4Hz，4H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ140.4，135.9，126.6，126.6，66.8，59.2，53.4；MS(ESP)m/z 229(M++1)。
实施例37
4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]吗啉
将三乙胺(0.27mL，1.94mmol)和吗啉(0.085mL，0.97mmol)在干燥二氯甲烷(2mL)中的溶液加入搅拌的6-氯吡啶-3-磺酰氯(0.204g，0.96mmol；描述于：Naegeli，C.等人，Helv.Chim.Acta.1938，21，1746-1750)在干燥二氯甲烷(1mL)中的悬浮液中。在室温下搅拌所得澄清溶液20分钟。蒸发溶剂，残留物经硅胶柱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(97∶3)作为冼脱剂，得到0.176g(70％产率)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.75(dd，J＝3，1Hz，1H)，8.18(dd，J＝8，3Hz，1H)，7.82(dd，J＝8，1Hz，1H)，3.63(m，4H)，2.96(m，4H)。
实施例38
N-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-N-乙基乙胺
在室温下，在乙腈(50mL)中混合2-氯-5-氯甲基吡啶1-氧化物(1.78g，10.0mmol；描述于：Tilley，J.W等人，J.Heterocyclic Chem.1979，16，333)、二乙胺(1.46g，20.0mmol)和碳酸钾(1.38g，10.0mmol)。搅拌该混合物16小时，真空除去溶剂，残留物经硅胶柱纯化，使用氯仿/乙醇(9∶1)作为洗脱剂，得到1.90g(88％产率)标题化合物，为浅橙色油状物：MS(EI)m/z 215和217(M++1)。
实施例39
1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-4-甲基哌嗪
在室温下，搅拌2-氯-5-(氯甲基)吡啶1-氧化物(0.5g，2.8mmol；描述于：Tilley，J.W.等人，J.Heterocyclic Chem.1979，16，333)、1-甲基哌嗪(0.34g，3.37mmol)和碳酸钾(0.78g，5.62mmol)在乙腈(5mL)中的混合物13小时。真空除去溶剂，残留物经硅胶柱纯化，使用梯度二氯甲烷/甲醇(100∶1至2∶1)作为洗脱剂，得到0.57g(84％产率)标题化合物，为无色固体：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.34(s，1H)，7.38(d，J＝8Hz，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，3.42(s，2H)，2.52(s，8H)，2.34(m，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ140.6，140.6，136.3，126.7，58.9，55.0，52.6，45.8；MS(ESP)m/z 242(M++1)。
下述实施例40-41按照实施例39所述制备。
实施例40
1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌啶
起始物质：哌啶(0.29g，3.37mmol)。产率：0.47g，74％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.30(s，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，3.32(s，2H)，2.29(d，J＝4Hz，4H)，1.49(m，4H)，1.36(m，2H)；MS(ESP)m/z 227(M++1)。
实施例41
4-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌嗪-2-酮
起始物质：哌嗪酮(0.75g，7.5mmol)。产率：1.24g，73％；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.46(d，J＝1Hz，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.51(dd，J＝8，2Hz，1H)，3.62(s，2H)，3.29(m，2H)，3.12(m，2H)，2.67(m，2H)；MS(ESP)m/z 242(M++1)。
实施例42
N-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]乙基}-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺
将牛磺酸(2.6g，21mmol)在氢氧化钠水溶液(1M，21mL)中的溶液冷却到0℃。然后在剧烈搅拌的情况下，将氯甲酸苄酯(4.2g，25mmol)的二氧杂环己烷(10mL)溶液倒入反应混合物中，接着快速加入氢氧化钠水溶液(1M，25mL)。在0℃搅拌1小时之后，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取反应混合物。真空蒸发水相，然后与甲苯(2×200mL)共同蒸发，得到粗磺酸钠盐，将其真空干燥。将所得固体物质悬浮于苯(100mL)中并滴加过量的亚硫酰氯(6.0mL，83mmol)。在50℃搅拌该反应混合物1小时，然后回流2小时。冷却之后，真空浓缩该混合物，干燥，悬浮于二氯甲烷(50mL)中，冷却至0℃，用N-甲基哌嗪(2.3mL，21mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液处理。在室温下搅拌溶液16小时，加入硅胶(10g)并浓缩该混合物至干。所得固体残留物经硅胶柱纯化，使用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂，得到1g(14％产率)苄氧羰基-保护的磺酰胺，为无色油状物：MS(ES)m/z 342(M++1)。将上述物质溶解于甲醇(50mL)和甲酸(5mL)中并在加压氢气压(50psi)下经Pd/C(0.40g)氢化16小时。该反应混合物滤过硅藻土(10g)塞子，用甲醇(2×20mL)洗涤硅藻土，合并滤液，蒸干，溶解于H2O(20mL)中并再次蒸干。所得残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，一次性加入预先制备的2-氧代吲哚啉-5-羧酸(0.53g，3mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(1.1g，3.6mmol)、1-羟基苯并三唑(0.486g，3.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.7g，12mmol)在乙腈(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液。搅拌混合物过夜，真空除去溶剂，残留物经硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇(10∶1)、接着是氯仿/甲醇/氨水(100∶10∶1)作为洗脱剂。半固体粗产物再次经硅胶层析，使用氯仿/甲醇/氨水(150∶10∶1)作为洗脱剂，得到0.20g(19％产率)标题化合物，为黄色泡沫：MS(ES)m/z 367(M++1)。
实施例43
4-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]乙基}吗啉
在室温下搅拌4，6-二氯嘧啶(1.0g，6.7mmol)、N-(2-羟基乙基)吗啉(0.79g，0.60mmol)和碳酸钾(2.8g，20mmol)在乙腈(5mL)中的混合物15小时。真空除去溶剂，残留物经硅胶柱纯化，使用梯度二氯甲烷/甲醇(100∶1至2∶1)作为洗脱剂，得到0.47g(32％产率)黄色的标题化合物：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.48(s，1H)，6.72(s，1H)，4.45(t，J＝6Hz，2H)，3.62(m，4H)，2.46(m，4H)2.69(t，J＝6Hz，2H)，13C NMR(CDCl3，100MHz)δ169.9，160.5，157.9，107.8，66.7，64.4；MS(ESP)m/z 244(M++1)。
实施例44
N-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]乙基}-N-异丙基丙烷-2-胺
在微波炉中，在180℃下加热4，6-二氯嘧啶(0.5g，3.4mmol)、2-(二异丙基氨基)乙醇(0.44g，3.0mmol)和碳酸铯(2.18g，6.7mmol)在丁腈(4mL)中的混合物20分钟。过滤，然后使用制备HPLC纯化(XTerraPrepMS C8柱10μm，30×150mm；0.1M NH4OAc缓冲液/乙腈(80∶20-20∶80)作为洗脱剂)，得到0.156g(20％产率)标题化合物：MS(ESP)m/z 258(M++1)。
实施例45
6-(6-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)烟酸乙酯
向氢化钠(97％，0.144g，6.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6mL)悬浮液中加入2-氧代吲哚啉-6-腈(0.712g，4.5mmol)。在室温搅拌所形成的混合物10分钟，然后加入6-氯烟酸乙酯1-氧化物(0.605g，3.0mmol)。所得反应混合物处于N2气氛中并在室温搅拌2小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释N，N-二甲基甲酰胺反应液，并用氯仿和乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过与甲苯共蒸发来除去残余的N，N-二甲基甲酰胺。残留物溶解于氯仿(10mL)并加入三氯化磷(1.65g，12.0mmol)。在60℃搅拌反应混合物30分钟，然后冷却至室温。将该混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中。过滤所得褐色沉淀，母液用氯仿(4x)萃取。真空浓缩有机层，残留物与滤液合并，并用乙酸乙酯和乙醚洗涤，得到0.55g(60％产率)标题化合物，为黄褐色固体：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.85(s，1H)，8.06(s，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，4.33(m，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(EI)m/z308(M++1)。
实施例46
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
向氢化钠(97％，0.784g，32.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)悬浮液中加入2-氧代吲哚啉-5-羧酸甲酯(2.34g，12.3mmol)。在室温搅拌所形成的混合物10分钟，然后加入4-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]吗啉(1.87g，8.2mmol)。所得反应混合物处于N2气氛中并在135℃下搅拌1小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释N，N-二甲基甲酰胺反应液，并用氯仿和乙酸乙酯(含有5％甲醇)萃取。合并有机相并真空浓缩。通过与甲苯共蒸发来除去残余的N，N-二甲基甲酰胺。残留物溶解于乙酸乙酯/氯仿(150mL，2∶1)中并加入三氯化磷(4.5g，33mmol)。在60℃搅拌反应混合物1小时，然后冷却至室温。将该混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，然后用氯仿(4x)萃取水相。合并有机萃取物，真空浓缩，残留物经硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇(10∶1)作为洗脱剂，得到1.05g(35％产率)标题化合物，为黄褐色固体：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.83(br s，1H)，8.11(s，1H)，8.04(s，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(t，J＝8.0Hz，2H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.62(br s，4H)，3.41(s，2H)，2.42(br s，4H)；MS(EI)m/z 368(M++1)。
实施例47
3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羟基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
根据实施例46，使用N-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-N-乙基乙胺(0.950g，4.4mmol)制备标题化合物。所得产物为橙黄色固体(0.492g，32％产率)：1HNMR(CD3OD，400MHz)δ8.19(s，1H)，8.05(s，1H)，7.93(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.92(d，J＝9.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.81(br s，2H)，2.85(br s，4H)，1.34(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(EI)m/z 354(M++1)。
实施例48
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
按照实施例103所述，使用1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(描述于：Thunus.L.Annales Pharmaceutiques Francaises 1977，35，197-204)和2-氧代吲哚啉-5-羧酸甲酯制备标题化合物，得到59％产率的标题化合物，但没有使用盐酸处理该游离碱以形成其盐：1H NMR(D2O，400MHz)δ8.03(d，J＝2Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.82(d，J＝9Hz，1H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，3.93(m，2H)，3.82(s，3H)，3.65(m，2H)，3.28(m，2H)，3.03(m，2H)，2.94(s，3H)；MS(TSP)m/z 431(M++1)。
实施例49
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸
在微波瓶中，向2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-腈(0.10g，0.25mmol)在水(2mL)中的混合物加入1M氢氧化钠水溶液(1.3mL，1.3mmol)，接着加入水(1mL)。在140℃微波辐射该混合物15分钟。用2M HCl调节pH至5。过滤收集固体产物，用乙醚洗涤，干燥得到0.11g(89％产率)标题化合物：MS(ESP)m/z 417(M++1)。
实施例50
3-(4-氰基吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
按照实施例86所述，使用2-氧代吲哚啉-5-羧酸甲酯和2-氯-5-氰基吡啶制备标题化合物，但是将该反应化合物加热到135℃保持1小时。产物经硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇(起初20∶1，然后15∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物，为暗红色粉末，20％产率：MS(ES)m/z 294(M++1).。
最终产物
实施例51
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
向氢化钠(97％，0.024g，1.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)悬浮液中加入2-氧代吲哚啉-6-腈(0.119g，0.75mmol)。在室温搅拌所得混合物5分钟，加入1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)羰基]-4-甲基哌嗪(0.128g，0.5mmol)。所得反应混合物处于N2气氛中并在室温下搅拌20小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释N，N-二甲基甲酰胺反应液，加入氯化钠(2.0g)，然后用氯仿、乙酸乙酯和四氢呋喃萃取。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过与甲苯(1x)共蒸发来除去残余的N，N-二甲基甲酰胺。残留的油状物溶解于氯仿/乙酸乙酯(5∶1，6mL)中，加入三氯化磷(0.275g，2.0mmol)。在60℃搅拌反应混合物60分钟，然后冷却至室温。将该混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中并加入氯化钠(2.0g)，然后用氯仿(4x)和乙酸乙酯(2x)萃取。合并有机萃取物，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。使用制备HPLC(XTerraPrepMSC8柱10μm，30×150mm；0.1M NH4OAc缓冲液/乙腈(80∶20-20∶80)作为洗脱剂)进行纯化，得到0.028g(15％产率)呈碱形式的标题化合物。所述碱(0.025g，0.069mmol)溶解于氯仿/甲醇(1∶1)中，在0℃下用HCl的乙醚溶液(1M)处理。过滤收集所得黄色结晶，用乙醚洗涤，得到0.020g(70％产率)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.61(br s，1H)，8.41(s，1H)，7.93(brs，1H)，7.80(br s，2H)，7.30(br s，1H)，7.15(br s，1H)，3.58(br s，4H)，2.40(br s，4H)，2.25(s，3H)；MS(EI)m/z 362(M++1)。
实施例52
6-(6-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)烟酰胺盐酸盐
在室温下制备6-(6-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)烟酸乙酯(0.092g，0.3mmol)和4-(2-氨基乙基)吗啉(0.098g，0.75mmol)在苯(4.0mL)中的混悬液，并将其处于N2气氛中。在0℃下通过注射器将三甲基铝(2M己烷溶液，0.6mL，1.2mmol)加入至该混悬液中。5分钟后，将反应混合物加热到70℃并再搅拌16小时。将混合物冷却至室温，倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)，氯仿萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残留物经硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇/三乙胺(100∶20∶1)作为洗脱剂，得到0.020g(17％产率)呈碱形式的标题化合物。所述碱(0.020g，0.005mmol)溶解于氯仿/甲醇(1∶1)中，在0℃下用HCl的乙醚溶液(1M)处理。过滤收集所得黄色结晶，用乙醚洗涤，得到0.020g(87％产率)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.92(s，2H)，9.13(t，J＝4.8Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.36(d，J＝9.2Hz，1H)，7.86(d，J＝9.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，4.34(d，J＝11.6Hz，2H)，3.86(t，J＝12.0Hz，2H)，3.73(m，2H)，3.61(d，J＝11.6Hz，2H)，3.35(m，2H)，3.17(m，2H)；MS(EI)m/z 392(M++1)。
下述实施例53和54按照实施例52所述制备。
实施例53
6-(6-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)烟酰胺盐酸盐
起始物质：甲基-(2-吡咯烷-1-基乙基)胺(0.096g，0.75mmol，2.5当量；描述于：Krapcho J.等人，J.Am.Chem.Soc.1955，77，3632-3634)。粗产物经硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇/三乙胺(100∶33∶1)作为洗脱剂，得到0.056g(50％产率)呈碱形式的标题化合物。得到黄色固体的盐酸盐(0.040g，62％产率)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.89(s，1H)，9.97(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，3.81(m，6H)，3.47(m，2H)，3.12(br s，3H)，2.06(m，2H)，1.93(m，2H)；MS(EI)m/z 390(M++1)。
实施例54
6-(6-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基烟酰胺盐酸盐
起始物质：N，N，N’-三甲基乙烷-1，2-二胺(2.5当量)。粗产物溶解于氯仿/甲醇(1∶1)中，滤去不溶物，然后真空浓缩。标题化合物的产率：85％：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.90(s，1H)，9.97(br s，1H)，8.52(s，1H)，8.05(d，J＝7.2Hz，1H)，7.85(d，J＝7.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，3.83(br s，9H)，3.40(m，2H)，2.87(m，2H)；MS(EI)m/z 364(M++1)。
实施例55
6-(6-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐
向氢化钠(97％，0.036g，1.5mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)混悬液中加入2-氧代吲哚啉-6-腈(0.119g，0.75mmol)。在室温搅拌所得混合物5分钟，加入6-氯-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺(0.145g，0.5mmol)。所得反应混合物处于N2气氛中并在90℃搅拌1小时。加入甲醇(0.4mL)，真空除去溶剂。粗产物经制备HPLC纯化(XTerraPrepMS C8柱10μm，30×150mm；0.1M NH4OAc缓冲液/乙腈(80∶20至40∶60)作为洗脱剂)。将所收集的产物在甲醇/乙酸乙酯(5∶1mL)中搅拌16小时，过滤收集褐红色固体，得到0.056g(27％产率)呈碱形式的标题化合物。所述碱(0.046g，0.11mmol)溶解于氯仿/甲醇(1∶1)中，在0℃下用HCl的乙醚溶液(1M)处理。过滤收集所得褐红色结晶，用乙醚洗涤，得到0.022g(40％产率)标题化合物：1H NMR(D2O，400MHz)δ8.63(s，1H)，8.10(d，J＝9.2Hz，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.21(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)2.91(t，J＝6.8Hz，2H)，2.51(m，6H)，1.61(br s，4H)；MS(EI)m/z 412(M++1)。
实施例56
2-羟基-3-[5-(哌嗪-1-磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
向氢化钠(97％，0.024g，1.0mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)混悬液中加入2-氧代吲哚啉-6-腈(0.119g，0.75mmol)。在室温搅拌所得混合物5分钟，加入4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.181g，0.5mmol)。所得反应混合物处于N2气氛中并在90℃搅拌1小时。将甲醇(0.5mL)加入混合物中并真空除去溶剂。粗产物溶解于甲醇(5mL)中，加入HCl的乙醚溶液(4M，2.5mL，10mmol)然后回流3小时。通过过滤冷却的溶液，收集到形成的黄色沉淀，干燥得到0.209g(92％产率)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.08(s，1H)，9.10(br s，2H)，8.67(s，1H)，7.89(s，2H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.28(d，J＝1.2Hz，1H)3.31(br s，4H)，3.25(br s，4H)；MS(EI)m/z 384(M++1)。
实施例57
3-[5-({4-[2-(二丙基氨基)乙基]哌嗪-1-基}磺酰基)吡啶-2-基]-2-羟基-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
在室温下，向氢化钠(97％，0.024g，1.0mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1.5mL)混悬液中加入(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪-1-基}乙基)二丙胺(0.194g，0.5mmol)，然后加入2-氧代吲哚啉-6-腈(0.095g，0.6mmol)。在N2气氛下搅拌所得混合物5分钟并在90℃搅拌1小时。将冷却的溶液倒入冷饱和的碳酸氢钠水溶液中，过滤收集所得沉淀。粗产物经硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇/三乙胺(100∶80∶1)作为冼脱剂，得到0.130g(51％产率)呈碱形式的标题化合物。所述碱(0.127g，0.25mmol)溶解于氯仿/甲醇(1∶1)中，在0℃下用HCl的乙醚溶液(1M)处理。过滤收集所得橙色结晶，用乙醚洗涤，得到0.125g(86％产率)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.07(s，1H)，8.67(s，1H)，7.89(s，2H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.28(d，J＝1.2Hz，1H)，4.04(br s，10H)，3.05(br s，6H)，1.69(br s，4H)，0.91(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(EI)m/z 511(M++1)。
下述实施例58-61按照实施例57所述制备。
实施例58
2-羟基-3-(5-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
起始物质：4-(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪-1-基}乙基)吗啉。粗产物经硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇/三乙胺(100∶25∶1)作为洗脱剂，得到呈碱形式的标题化合物，40％产率。将该碱转化为相应的橙红色盐酸盐。标题化合物的产率：71％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.07(s，1H)，8.67(s，1H)，7.89(m，2H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，4.07(br s，8H)，3.89(br s，4H)，3.55(br s，4H)，3.27(br s，4H)；MS(EI)m/z497(M++1)。
实施例59
2-羟基-3-(5-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
起始物质：1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪。粗产物经硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇/三乙胺(100∶100∶1)作为洗脱剂，得到呈碱形式的标题化合物，25％产率。将该碱转化为相应的橙红色盐酸盐。标题化合物的产率：71％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.07(s，1H)，8.67(s，1H)，7.89(br s，2H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.28(d，J＝1.2Hz，1H)，4.84(br s，4H)，3.58(br s，6H)，3.20(br s，6H)，1.94(br s，4H)；MS(EI)m/z 481(M++1).
实施例60
2-羟基-3-(5-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
起始物质：1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪。粗产物经硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇/三乙胺(90∶10∶1)作为洗脱剂，得到碱，36％产率。将该碱转化为相应的盐酸盐。标题化合物的产率：65％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.07(s，1H)，10.07(br s，1H)，8.67(s，1H)，7.89(br s，2H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，3.74(br s，2H)，3.68(br s，2H)，3.62(br s，1H)，3.59(br s，1H)，3.36(br s，2H)，3.31(s，3H)，3.24(br s，2H)，3.00(m，2H)；MS(EI)m/z 442(M++1)。
实施例61
2-羟基-N-(3-甲氧基丙基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：N-(3-甲氧基丙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺(0.149g，0.6mmol)和1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(0.138g，0.5mmol；描述于：ThunusL.，Annales Pharmaceutiques Francaises 1977，35，197-204)。用HCl的乙醚溶液处理橙色的碱(0.059g，0.12mmol)得到橙色盐酸盐。标题化合物的产率：83％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.93(s，1H)，10.84(br s，1H)，8.55(brs，1H)，8.45(t，J＝5.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.81(s，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，3.80(d，J＝12.8Hz，2H)，3.53(d，J＝11.6Hz，2H)，3.43(m，2H)，3.37(m，2H)，3.29(s，3H)，3.19(m，2H)，3.01(m，2H)，2.81(s，3H)，1.82(m，2H)；MS(EI)m/z 488(M++1)。
实施例62
2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
向氢化钠(97％，0.030g，1.25mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)混悬液中加入N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺(0.176g，0.75mmol)。在室温搅拌所得混合物5分钟，加入44(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]吗啉(0.114g，0.5mmol)。所得反应混合物处于N2气氛中并在120℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。通过与甲苯(1x)共蒸发来除去残余的N，N-二甲基甲酰胺。残留物经硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇/三乙胺(90∶10∶1)作为洗脱剂。将该物质溶解于用氯仿(4mL)中，加入三氯化磷(0.275g，2.0mmol)。在60℃搅拌反应混合物1小时，然后真空浓缩。残留物经硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇/三乙胺(90∶10∶1)作为洗脱剂，接着用乙醚(3mL)洗涤纯化，得到0.050g(24％产率)呈碱形式的标题化合物。所述碱(0.050g，0.12mmol)溶解于氯仿/甲醇(1∶1)中，在0℃下用HCl的乙醚溶液(1M)处理。过滤收集所得黄色结晶，用乙醚洗涤，得到0.029g(50％产率)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.48(br s，1H)，10.74(br s，1H)，8.54(br s，1H)，8.27(s，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.87(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，4.29(br s，1H)，4.00(d，J＝11.2Hz，2H)，3.87(d，J＝11.2Hz，1H)，3.83(d，J＝12.4Hz，1H)，3.50(br s，4H)，3.38(d，J＝12.4Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.13(m，2H)；MS(EI)m/z 411(M++1)。
下述实施例63-66按照实施例62所述制备。
实施例63
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：2-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺。得到呈黄色固体的盐酸盐。标题化合物的产率：14％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.43(br s，1H)，10.80(s，1H)，9.43(br s，1H)，8.80(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36(m，1H)，8.27(s，1H)，8.18(s，1H)，8.12(d，J＝5.2Hz，1H)，7.97(d，J＝9.2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.64(d，J＝9.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，4.83(d，J＝6.0Hz，2H)，4.29(br s，2H)，4.00(d，J＝11.2Hz，2H)，3.86(d，J＝12.4Hz，1H)，3.80(d，J＝11.2Hz，1H)，3.38(d，J＝12.4Hz，2H)，3.11(m，2H)；MS(EI)m/z 444(M++1)。
实施例64
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：2-氧代-N-(2-噻吩基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺。用HCl的乙醚溶液(1M)处理橙黄色游离碱，得到标题化合物。产率：87％，为黄色固体：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.12(br s，1H)，10.75(s，1H)，9.11(t，J＝6.0Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.05(br s，2H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝5.2Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.00(m，2H)，4.72(d，J＝5.6Hz，2H)，4.29(br s，2H)，4.00(d，J＝11.2Hz，2H)，3.80(m，2H)，3.38(d，J＝12.0Hz，2H)，3.14(m，2H)；MS(EI)m/z 449(M++1)。
实施例65
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：2-氧代-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]吲哚啉-5-羧酰胺。粗产物经制备HPLC(XTerraPrepMS C8柱10μm，30×150mm；0.1M NH4OAc缓冲液/乙腈(95∶5至60∶40)作为洗脱剂)纯化，得到呈碱形式的标题化合物；27％产率。所述碱经HCl的乙醚溶液(1M)处理得到标题化合物。产率：88％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.72(br s，1H)，10.67(s，1H)，8.46(t，J＝5.2Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.11(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.82(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，4.23(d，J＝4.0Hz，2H)，3.93(d，J＝11.2Hz，2H)，3.80(t，J＝12.0Hz，2H)，3.38(m，4H)，3.32(d，J＝12.0Hz，2H)，3.20(m，4H)，3.03(m，2H)；MS(EI)m/z 465(M++1)。
实施例66
N-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：N-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺。产率：51％；1H NMR(D2O，400MHz)δ7.65(br s，1H)，7.56(br s，2H)，7.37(m，1H)，7.29(d，J＝9.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，3.73(br s，4H)，3.51(d，J＝4.8Hz，2H)，3.46(d，J＝5.6Hz，2H)，3.32(s，2H)，2.52(br s，4H)，2.01(s，3H)；MS(EI)m/z 438(M++1)。
实施例67
2-羟基-N-(2-甲氧基苄基)-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
在室温下制备2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.074g，0.2mmol)和2-甲氧基苄胺(0.069g，0.5mmol)在苯(2.5mL)中的混悬液，并将其处于N2气氛中。在0℃下通过注射器将三甲基铝(2M己烷溶液，0.4mL，0.8mmol)加入该混合物中。5分钟后，将反应混合物加热到70℃并在室温下持续搅拌16小时。将冷却的混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)，氯仿萃取。分离相，真空除去有机溶剂，残留物经硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇(9∶1)作为洗脱剂，得到0.075g(80％产率)呈碱形式的标题化合物，为橙黄色固体。将所述碱(0.075g，0.16mmol)溶解于氯仿/甲醇(1∶1)中，在0℃下用HCl的乙醚溶液(1M)处理，然后加入乙醚。过滤收集所得黄色结晶，乙醚洗涤，得到0.075g(86％产率)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.27(br s，1H)，10.77(s，1H)，8.88(t，J＝5.6Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.11(s，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(t，J＝7.2Hz，1H)，4.54(d，J＝5.6Hz，2H)，4.28(br s，2H)，4.01(d，J＝11.6Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.81(m，2H)，3.38(d，J＝11.6Hz，2H)，3.13(m，2H)；MS(EI)m/z 473(M++1)。
下述实施例68-77按照实施例67所述制备。
实施例68
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：4-三氟甲基苄胺。硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇(9∶1)作为洗脱剂，得到呈碱形式的标题化合物(黄色固体)，76％产率。用HCl的乙醚溶液(1M)处理该碱，得到标题化合物。产率：88％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.04(br s，1H)，10.76(s，1H)，9.14(t，J＝5.6Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.10(s，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(m，3H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，4.65(d，J＝5.6Hz，2H)，4.28(br s，2H)，4.01(d，J＝11.6Hz，2H)，3.79(m，2H)，3.39(d，J＝11.6Hz，2H)，3.13(m，2H)；MS(EI)m/z 511(M++1)。
实施例69
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：2-三氟甲基苄胺。硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇(9∶1)作为洗脱剂，得到呈碱形式的标题化合物，66％产率。用HCl的乙醚溶液(1M)处理该碱，得到标题化合物。产率：82％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.09(br s，1H)，10.78(s，1H)，9.12(t，J＝5.6Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.14(s，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，4.76(d，J＝5.6Hz，2H)，4.28(br s，2H)，4.01(d，J＝12.0Hz，2H)，3.79(m，2H)，3.39(d，J＝12.0Hz，2H)，3.13(m，2H)；MS(EI)m/z 511(M++1)。
实施例70
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：2-三氟甲氧基苄胺。将橙黄色碱(0.058g，55％产率)转化为标题化合物。产率：83％；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.17(s，1H)，8.13(s，1H)，7.91(s，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(m，3H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.34(s，2H)，4.13(d，J＝12.4Hz，2H)，3.79(t，J＝12.4Hz，2H)，3.51(m，2H)，3.27(m，2H)；MS(EI)m/z 527(M++1)。
实施例71
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：4-三氟甲氧基苄胺。将橙黄色碱转化为标题化合物。产率：96％；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.20(s，1H)，8.14(s，1H)，7.94(s，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.34(s，2H)，4.12(d，J＝12.4Hz，2H)，3.79(t，J＝12.4Hz，2H)，3.51(m，2H)，3.27(m，2H)；MS(EI)m/z 527(M++1)。
实施例72
3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羟基-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羟基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.071g，0.2mmol)和2-(氨基甲基)噻吩(0.057g，0.5mmol)。得到为橙黄色固体的碱(0.043g，50％产率)，将其转化为橙黄色盐酸盐(0.045g，89％产率)：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.20(s，1H)，8.12(d，J＝1.2Hz，1H)，7.94(s，2H)，7.61(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.30(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(m，1H)，6.98(dd，J＝5.2，3.6Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.33(s，2H)，3.29(m，4H)，1.41(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(EI)m/z 435(M++1)。
实施例73
3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羟基-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羟基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.071g，0.2mmol)和2-(氨基甲基)吡啶(0.054g，0.5mmol)。得到为橙黄色固体的碱(0.021g，24％产率)，将其转化为橙黄色盐酸盐(0.015g，60％产率)：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.81(d，J＝4.8Hz，1H)，8.63(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，8.23(br s，2H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02(m，3H)，7.70(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.34(s，2H)，3.29(m，4H)，1.41(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(EI)m/z 430(M++1)。
实施例74
3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羟基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.071g，0.2mmol)和2-甲氧基乙胺(0.037g，0.5mmol)。得到为橙黄色固体的碱(0.034g，43％产率)，将其转化为橙黄色盐酸盐(0.033g，82％产率)：1HNMR(CD3OD，400MHz)δ8.26(s，1H)，8.13(s，1H)，8.00(s，2H)，7.60(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.41(s，3H)，3.29(m，8H)，1.41(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(EI)m/z 397(M++1)。
实施例75
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和四氢糠胺，但回流加热2小时。将冷却的混合物倒入饱和NaHCO3水溶液并真空浓缩。将残留物悬浮于甲醇/二氯甲烷(1∶1)中，加入硅胶(～2g)并真空再次浓缩该混合物。所得残留物经硅胶柱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(100∶1至25∶2和1％氨水溶液(25％))作为洗脱剂，得到碱。产率：27％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.75(br s，1H)，11.37(br s，1H)，10.69(s，1H)，8.50(t，J＝5.5Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.82(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，4.25(s，2H)，4.02-3.60(m，6H)，3.44-3.22(m，4H)，3.20-3.03(m，2H)，1.95-1.78(m，4H)，1.70-1.55(m，1H)；MS(ES)m/z 437(M++1)。该碱被转化为其盐酸盐。
实施例76
N-苄基-2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和苄胺。产率：52％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.70(br s，1H)，11.31(br s，1H)，10.71(s，1H)，9.01(t，J＝5.8Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.09-8.00(m，2H)，7.83(d，J＝9.3Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38-7.18(m，5H)，6.95(d，J＝8.2Hz，1H)，4.53(d，J＝5.8Hz，2H)，4.25(s，2H)，4.02-3.71(m，4H)，3.37-3.26(m，2H)，3.17-2.99(m，2H)；MS(ES)m/z 443(M++1)。
实施例77
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-丙基-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和丙胺，使用硅胶柱纯化，利用二氯甲烷/甲醇(50∶1至50∶5)作为洗脱剂。产率：52％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.71(br s，1H)，11.32(br s，1H)，10.68(s，1H)，8.40(t，J＝5.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.05(d，J＝9.3Hz，1H)，7.97(s，1H)7.80(d，J＝9.3Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，4.25(s，2H)，4.02-3.83(m，2H)，3.81-3.72(m，2H)，3.39-3.19(m，4H)，3.17-3.02(m，2H)，1.63-1.50(m，2H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z 395(M++1)。
实施例78
2-羟基-N-(2-甲氧基苯基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
在室温下制备2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.120g，0.28mmol)和2-甲氧基苯胺(0.069g，0.56mmol)在苯(15mL)中的混悬液，并将其处于N2气氛中。通过注射器将三甲基铝(2M己烷溶液，0.7mL，1.4mmol)加入该混合物中。室温搅拌该混合物5分钟，然后使其升温至80℃并在该温度搅拌2小时。将冷却的混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)，分离水层并用乙酸乙酯(含有5％甲醇)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。残留物经硅胶柱纯化，使用二氯甲烷/甲醇/NH3水溶液(70∶10∶1)作为洗脱剂。浓缩含有产物的流分，固体残留物悬浮于乙酸乙酯(3mL)中并过滤，得到0.061g(42％产率)呈碱形式的标题化合物。将该物质溶解于氯仿/甲醇(1∶1)中，用HCl的乙醚溶液(1M)处理，然后加入乙醚。过滤收集所得黄色结晶，乙醚洗涤，得到0.055g(80％产率)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.61(br s，1H)，10.98(s，1H)，10.80(br s，1H)，9.34(s，1H)，8.53(s，1H)，8.13(s，1H)，7.80-7.71(m，3H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02-6.93(m，3H)，3.84(s，3H)，3.77-3.72(m，2H)，3.51-3.44(m，2H)，3.17-3.11(m，2H)，3.02-2.96(m，2H)，2.76(s，3H)；MS(ES)m/z 522(M++1)。
下述实施例79-85按照实施例78所述制备。
实施例79
2-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和4-甲氧基苯胺。产率：43％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.4(br s，1H)，10.96(br s，2H)，10.06(s，1H)，9.34(s，1H)，8.52(s，1H)，8.12(s，1H)，7.81(br s，2H)，7.73-7.65(m，3H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，3.77-3.72(m，5H)，3.51-3.43(m，2H)，3.18-3.10(m，2H)，3.04-2.93(m，2H)，2.76(s，3H)；MS(ES)m/z 522(M++1)。
实施例80
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和(吡啶-3-基甲基)胺，但是反应混合物在70℃加热1小时。产物经硅胶柱纯化，使用二氯甲烷/甲醇/NH3水溶液(100∶10∶1)作为洗脱剂。产率：50％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.4(br s，1H)，11.25(br s，1H)，10.96(s，1H)，9.55(t，J＝5.3Hz，1H)，8.94(s，1H)，8.82(d，J＝5.4Hz，1H)，8.57(d，J＝8.1Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.22(br s，1H)，8.07-7.97(m，2H)，7.73(dd，J＝9.5，1.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，4.68(d，J＝5.3Hz，2H)，3.77-3.72(m，2H)，3.49-3.43(m，2H)，3.18-3.12(m，2H)，3.04-2.98(m，2H)，2.75(s，3H)；MS(ES)m/z 507(M++1)。
实施例81
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和(吡啶-4-基甲基)胺，但是反应混合物在75℃加热9小时。产物经硅胶柱纯化，使用二氯甲烷/甲醇/NH3水溶液(60∶10∶1)作为洗脱剂。产率：35％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.5(br s，1H)，11.25(br s，1H)，10.96(s，1H)，9.54(br s，1H)，8.84(d，J＝5.7Hz，2H)，8.53(s，1H)，8.14(br s，1H)，8.00-7.95(m，3H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，4.68(s，2H)，3.76-3.71(m，2H)，3.48-3.43(m，2H)，3.12-2.98(m，4H)，2.75(s，3H)；MS(ES)m/z 507(M++1)。
实施例82
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和(吡啶-2-基甲基)胺，但是反应混合物在80℃加热24小时。在最初的12小时之后，向反应混合物中再加入5当量的三甲基铝。产率：40％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.57(br s，1H)，11.24(br s，1H)，10.96(s，1H)，9.55(br s，1H)，8.77(d，J＝5.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.38(t，J＝7.7Hz，1H)，8.23(br s，1H)，7.99(d，J＝9.3Hz，1H)，7.90(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.7，5.2Hz，1H)，7.70(d，J＝9.3Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，4.68(d，J＝4.5Hz，2H)，3.76-3.71(m，2H)，3.47-3.43(m，2H)，3.16-2.98(m，4H)，2.73(s，3H)；MS(ES)m/z 507(M++1)。
实施例83
N-[2-(氨基磺酰基)乙基]-2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和2-氨基乙磺酰胺盐酸盐，但是反应混合物在80℃加热22小时。在最初的12小时之后，向反应混合物中再加入6当量的三甲基铝。冷却该混合物，用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释并真空浓缩。残留物悬浮于甲醇/二氯甲烷(1∶1)中，加入硅胶(～2g)并在真空中再次浓缩该混合物，得到纯黄色粉末，其经硅胶柱纯化，使用二氯甲烷/甲醇/NH3水溶液(起初100∶10∶1，然后70∶10∶1)作为洗脱剂，得到呈碱形式的标题化合物，40％产率：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.5(br s，1H)，11.29(br s，1H)，10.69(s，1H)，8.61(br s，1H)，8.22(s，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96-6.90(m，3H)，4.25(s，2H)，3.98-3.64(m，14H)，3.36-3.22(m，4H)，3.12-3.04(m，2H)；MS(ES)m/z 460(M++1)。该碱被转化为盐酸盐。
实施例84
2-羟基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和2-氨基乙基甲基砜盐酸盐，但反应混合物在冷却之后经饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释并真空浓缩。残留物悬浮于甲醇/二氯甲烷(1∶1)中，加入硅胶(～2g)并在真空中再次浓缩该混合物，得到纯黄色粉末，其经硅胶柱纯化，使用二氯甲烷/甲醇/NH3水溶液(100∶10∶1)作为洗脱剂，得到呈碱形式的标题化合物，36％产率：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.70(br s，1H)，11.42(br s，1H)，10.71(s，1H)，8.73(br s，1H)，8.22(s，1H)，8.06(d，J＝9.3Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.98-3.92(m，2H)，3.85-3.67(m，4H)，3.44-3.29(m，4H)，3.12-3.00(m，5H)；MS(ES)m/z 459(M++1)。该碱被转化为盐酸盐。
实施例85
3-(4-氰基吡啶-2-基)-2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺
起始物质：3-(4-氰基吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和2-甲氧基乙胺。产物经硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇/NH3水溶液(150∶10∶1)作为洗脱剂。浓缩合并的流分，在乙酸乙酯(5mL)中搅拌2小时，过滤所形成的沉淀，得到0.012g(8％产率)标题化合物，为暗红色粉末：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.67(br s，1H)，10.83(s，1H)，8.46(br s，1H)，8.16(d，J＝6.3Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.81(s，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.86(d，J＝6.3Hz，1H)，3.48(br s，4H)，3.31(s，3H)；MS(ES)m/z 337(M++1)。
实施例86
3-(5-氰基吡啶-2-基)-2-羟基-N-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]乙基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
将氢化钠(0.026g的60％矿物油悬浮液，0.65mmol)加入至冷却(0℃)的N-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]乙基}-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺(0.120g，33mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。在N2气氛下于0℃搅拌该反应混合物10分钟，然后加入2-氯-5-氰基吡啶(0.050g，0.36mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。密闭反应容器，立即升温至100℃，并在该温度下搅拌反应1小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)稀释冷却的混合物并真空浓缩。残留物悬浮于甲醇/二氯甲烷(1∶1)中，加入硅胶(～2g)并在真空中再次浓缩该混合物。固体残留物经硅胶柱纯化，使用二氯甲烷/甲醇/NH3水溶液(60∶10∶1)作为洗脱剂。浓缩含有产物的流分，所得橙色泡沫悬浮于乙酸乙酯(3mL)并过滤，得到0.020g(13％产率)呈碱形式的标题化合物。将该物质溶解于氯仿/甲醇(1∶1)，用HCl的乙醚溶液处理，然后加入乙醚。过滤收集所得黄色结晶，乙醚洗涤，得到0.014g(60％产率)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.68(br s，1H)，10.94(s，1H)，10.55(br s，1H)，8.74(br s，1H)，8.59(s，1H)，8.00(s，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，3.83-3.75(m，4H)，3.70-3.62(m，2H)，3.52-3.42(m，4H)，3.27-3.20(m，2H)，3.12-3.05(m，2H)，2.75(s，3H)；MS(ES)m/z 469(M++1)。
实施例87
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
将氢化钠(0.090g，60％矿物油悬浮液，2.25mmol)加入至冷却(0℃)的2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺(0.315g，1.79mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。在N2气氛下于0℃搅拌该反应混合物15分钟，然后加入4-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]吗啉(0.345g，1.51mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。密闭反应容器，立即升温至130℃，并在该温度下搅拌反应0.5小时。用饱和NaHCO3溶液(30mL)稀释冷却的混合物并用乙酸乙酯(含有5％甲醇)萃取。合并有机萃取物并干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。残留物溶解于甲苯(100mL)并再次蒸发。干燥该物质，溶于乙酸乙酯(75mL)中，在剧烈搅拌的情况下滴加三氯化磷(0.6mL，6mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液。将反应混合物回流加热2小时，冷却至室温，用过量的饱和碳酸氢钠中止。分离有机层，水层用乙酸乙酯(含有5％甲醇)萃取。合并有机萃取物并干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。残留物经硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇/NH3水(100∶10∶1)作为洗脱剂，得到呈碱形式的标题化合物，产率0.013g(2.5％)。将该物质溶解于氯仿/甲醇(1∶1)中，用HCl的乙醚溶液(1M)处理，然后加入乙醚。过滤收集所得黄色结晶，乙醚洗涤，得到0.010g标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.70(br s，1H)，11.08(br s，1H)，10.68(s，1H)，8.21(s，1H)，8.05-7.95(m，2H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(br s，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，4.26(s，2H)，3.97-3.92(m，2H)，3.80-3.72(m，2H)，3.40-3.33(m，2H)，3.13-3.07(m，2H)；MS(ES)m/z 354(M++1)。
实施例88
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-磺酰胺盐酸盐
向氢化钠(0.024g，0.6mmol，60％矿物油悬浮液，用己烷预先洗涤)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)混合物中加入2-氧代吲哚啉-5-磺酰胺(0.212g，1.0mmol；描述于：Sun，Li.等，J.Med.Chem.1999，42，5120-5130)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。在室温下搅拌所得混合物30分钟，加入1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(0.92g，0.33mmol；描述于：Thunus L.Annuale Pharmacetiques Francisies，1977，35，197-203)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。在130℃加热所得溶液30分钟，然后让其达到室温放置过夜。真空除去溶剂，残留物分配于氢氧化钠水溶液(2M)和二氯甲烷中。合并萃取物，真空蒸发，并与甲苯共蒸发。残留物经硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇/浓NH3(水溶液)(80∶19∶1)作为洗脱剂，得到0.010g。真空蒸干水相并使用如上同样的条件纯化，又得到0.014g。合并固体，溶解于温甲醇中并用HCl的乙醚溶液(4M)处理。在25℃真空干燥其盐酸盐，得到0.006g(3％产率)标题化合物：MS(ES)m/z 452(M++1)。
下述实施例89-91按照实施例88所述制备。
实施例89
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺(0.264g，1.5mmol)和氢化钠(0.048g，1.2mmol，60％矿物油悬浮液，用己烷预先洗涤)，得到0.022g(4％产率)标题化合物：1H NMR(D2O，400MHz)δ8.07(s，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.13(d，J＝10Hz，1H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，3.41-3.25(m，4H)，3.17-3.03(m，4H)，2.67(br s，3H)。
实施例90
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-羧酰胺盐酸盐
起始物质：2-氧代吲哚啉-6-羧酰胺(0.264g，1.5mmol)和氢化钠(0.048g，1.2mmol，60％矿物油悬浮液，用己烷预先洗涤)。处理：蒸干的残留物经硅胶柱纯化，使用甲醇作为洗脱剂。收集含有产物的流分，真空蒸发，经另一硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇/浓NH3(水溶液)(72∶24∶4)作为洗脱剂，得到0.050g碱。该碱溶解于甲醇/丙酮中并用HCl的乙醚溶液(4M)处理。在55℃真空干燥其盐酸盐，得到0.030g(6％产率)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.84(s，1H)，10.65(br s，1H)，8.53(s，1H)，7.85(br s，1H)，7.75-7.67(m，2H)，7.60-7.51(m，2H)，7.45(s，1H)，7.11(br s，1H)，3.81-3.64(m，2H)，3.52-3.39(m，2H)，3.19-3.05(m，2H)，3.00-2.85(m，2H)，2.76(s，3H)；MS(TSP)m/z 416(M++1)。
实施例91
3-[5-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}磺酰基)吡啶-2-基]-2-羟基-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
起始物质：2-氧代吲哚啉-6-腈(在5-10℃下加入)和(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪-1-基}乙基)-N，N-二甲胺。产率：8％；1H NMR(D2O，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.74(d，J＝9Hz，1H)，7.28(d，J＝9Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.03(s，1H)，3.43(t，J＝7Hz，2H)，3.34(m，4H)，3.20(t，J＝7Hz，2H)，3.09(m，4H)，2.90(s，6H)；MS(ES)m/z 455(M++1)。
实施例92
2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-3-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
向氢化钠(0.048g，1.2mmol，60％矿物油悬浮液，用己烷预先洗涤)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)混合物中加入N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺(0.140g，0.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液，然后加入2-溴-5-硝基吡啶(0.133g，0.65mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液。室温下搅拌反应混合物15分钟，随后在90℃加热2小时。冷却至室温后，加入甲醇(5mL)，5分钟后真空除去溶剂。残留物经硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇/浓NH3(水溶液)(72∶24∶4)作为洗脱剂，得到0.015g呈碱形式的标题化合物。该碱溶解于氯仿/甲醇中并用HCl的乙醚溶液(4M)处理。在50℃真空干燥该盐酸盐过夜，得到6mg(3％产率)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ14.56(br s，1H)，11.00(s，1H)，9.12(s，1H)，8.52-8.46(m，1H)，8.18(dd，J＝10，2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.68(d，J＝10Hz，1H)，7.64(dd，J＝8，1Hz，1H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，3.50-3.42(m，4H)，3.28(s，3H)；MS(TSP)m/z 357(M++1)。
实施例93
N-(2-氰基乙基)-2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
向氢化钠(0.043g，1.07mmol，60％的油溶液，用己烷预先洗涤)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)混悬液中加入N-(2-氰基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺(0.150g，0.65mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液。室温下搅拌该混合物2分钟并加入4-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]吗啉(0.100g，0.43mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液。在氮气氛下于90℃加热混合物60分钟，然后冷却，真空除去溶剂。残留物经硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇/浓NH3(水溶液)(84∶14∶2)作为洗脱剂，得到0.10g。残留物溶解于氯仿(5mL)并加入三氯化磷(0.130g，0.95mmol)在氯仿(1mL)中的浓溶液。形成沉淀，在60℃加热混合物2小时，然后使其达到室温放置过夜。真空除去溶剂，残留物经硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇/浓NH3(水溶液)(88∶10∶2)作为洗脱剂，得到5mg碱。该碱溶解于氯仿中并用HCl的乙醚溶液(4M)处理。该盐酸盐经乙腈重结晶，在50℃真空干燥过夜，得到3mg(1％产率)标题化合物：MS(ES)m/z406(M++1)。
实施例94
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-腈
将氢化钠(0.157g，3.9mmol，60％矿物油悬浮液，用己烷预先洗涤)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)混合物加入到2-氧代吲哚啉-5-腈(0.464g，2.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。室温下搅拌所形成的褐色混合物10分钟，加入1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(0.255g，0.92mmol；描述于：Thunus L.Annuale Pharmacetiques Francisies，1977，35，197-203)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液。在150℃加热所得红色溶液10分钟，然后使其达到室温放置过夜。真空除去溶剂，残留物分配于HCl水溶液(2M)和乙酸乙酯中。通过加入碳酸氢钠将含水混合物碱化至pH 8，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并萃取物，干燥(Na2SO4)并真空除去溶剂。残留物经硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇/浓NH3(水溶液)(84∶14∶2)作为洗脱剂，得到0.050g。通过制备HPLC(Xterra柱(19×300mm)，0.05M NH4OAc缓冲液/乙腈(90∶10-30∶70)作为洗脱剂)进行进一步纯化。收集含有产物的流分，真空蒸发，在25℃真空干燥过夜，得到0.036g(10％产率)标题化合物：1H NMR(D2O，400MHz)δ8.12(s，1H)，7.60(d，J＝10Hz，l H)，7.13(s，1H)，7.00(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.93(d，J＝9Hz，1H)，6.73(dd，J＝8，2Hz，1H)，3.91(d，J＝13Hz，2H)，3.60(d，J＝11Hz，2H)，3.24(app.t，J＝11Hz，2H)，3.02(app.t，J＝12Hz，2H)，2.89(s，3H)；MS(TSP)m/z 398(M++1)。
实施例95
2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
向2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸(0.070g，0.17mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(0.060g，0.185mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.025g，0.185mmol)的乙腈/N，N-二甲基甲酰胺(4mL，1∶1)混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(0.110g，0.84mmol)的乙腈/N，N-二甲基甲酰胺(1mL，1∶1)溶液。室温下搅拌反应5分钟。加入2-(1H-咪唑-4-基)乙胺(0.028g，0.25mmol)并持续搅拌过夜。真空除去溶剂，残留物经硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇/浓NH3(水溶液)(80/18/2)作为洗脱剂，得到0.022g碱。该碱溶解于甲醇中并用HCl的乙醚溶液(4M)处理。该盐酸盐经甲醇/乙酸乙酯重结晶，在55℃真空干燥过夜，得到0.010g(10％产率)标题化合物：1H NMR(D2O，400MHz)δ8.50(s，1H)，8.10(app.d，J＝2Hz，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.35-7.27(m，2H)，7.26(s，1H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，3.68(t，J＝7Hz，2H)，3.47-3.15(m，8H)，3.05(t，J＝7Hz，2H)，2.76(s，3H)；MS(ES)m/z 510(M++1)。
实施例96
N-苄基-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
氢化钠(0.033g，60％的石蜡悬浮液，0.84mmol)经己烷洗涤，真空干燥并悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中。将N-苄基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺(0.110g，0.41mmol)和1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(0.170g，0.62mmol；描述于：Thunus L.Annuale Pharmacetiques Francisies，1977，35，197-203)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中并将其加入至氢化钠的悬浮液中。室温下搅拌反应混合物10分钟，随后在90℃加热1小时。冷却至室温后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液(4mL)。加入硅胶(8mL)并真空除去溶剂。残留物经硅胶柱纯化，使用梯度氯仿/甲醇混合物(40∶1至1∶1和2％三乙胺)作为冼脱剂。将该碱溶解于氯仿(5mL)和甲醇(5mL)的混合物中。加入氢氯酸(3mL，1M的乙醚溶液)，持续搅拌10分钟。用乙醚洗涤沉淀，在60℃真空干燥，得到0.035g(16％产率)标题化合物：1H NMR(D2O，400MHz)δ7.79(m，1H)，7.42(m，4H)，7.37(m，1H)，7.24(m，1H)，7.14(m，2H)，6.80(m，1H)，6.68(m，1H)，4.50(s，2H)，3.77(m，2H)，3.60(m，2H)，3.22(m，2H)，2.91(m，5H)；MS(ES)m/z 506(M++1)。
下述实施例97-100按照实施例96所述制备。
实施例97
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-丙基-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：2-氧代-N-丙基吲哚啉-5-羧酰胺。产率：14％标题化合物；1H NMR(D2O，400MHz)δ8.06(d，J＝2Hz，1H)，7.49(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.26(m，1H)，7.11(m，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，3.90(m，2H)，3.60(m，2H)，3.29(t，J＝7Hz，2H)，3.24(m，2Hz)，2.96(m，2H)，2.90(s，3H)，1.62(六重峰，J＝7Hz，2H)，0.95(t，J＝7Hz，3H)；MS(ES)m/z 458(M++1)。
实施例98
2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺。产率：12％标题化合物；1H NMR(D2O，400MHz)δ8.06(d，J＝2Hz，1H)，7.51(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.29(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，1H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，3.92(m，2H)，3.70(t，J＝6Hz，2H)，3.61(m，2H)3.59(t，J＝5Hz，2H)，3.44(s，3H)3.26(m，2H)，2.98(m，2H)，2.92(s，3H)；MS(ES)m/z474(M++1)。
实施例99
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺。残留物经硅胶柱纯化，使用梯度氯仿/甲醇(40∶1至1∶1和3％三乙胺)作为洗脱剂。产率：6％标题化合物；1H NMR(D2O，400MHz)δ8.28(m，1H)，7.89(m，J＝2Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.61(m，1H)，7.53(m，1H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，3.94(m，2H)，3.83(t，J＝6Hz，2H)，3.62(m，2H)，3.45(t，J＝6Hz，2H)，3.27(m，2H)，3.00(m，6H)，2.96(m，2H)，2.92(s，3H)；MS(ES)m/z 487(M++1)。
实施例100
3-(5-氰基吡啶-2-基)-2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺和6-氯烟碱腈。残留物经硅胶柱纯化，使用梯度氯仿/甲醇(100∶1至10∶1)作为洗脱剂。产率：28％标题化合物；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.89(s，1H)，8.56(m，1H)，8.49(m，1H)，7.98(s，1H)，7.85(dd，J＝10，2Hz，1H)，7.70(d，J＝10Hz，1H)，7.59(dd，J＝9，2Hz，1H)6.96(d，J＝9Hz，1H)，3.45(m，4H)，3.27(s，3H)；MS(ES)m/z 337(M++1)。
实施例101
2-羟基-3-[5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
在氮气氛下，将1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌啶(0.147g，0.65mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入至搅拌的氢化钠(0.064g，2.6mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(2mL)悬浮液中。在室温搅拌5分钟之后，一次性加入2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺(0.175g，0.99mmol)。在室温再搅拌所得混合物15分钟，然后放置于110℃的预热的油浴中2小时。使混合物回到室温并加入甲醇。蒸发溶剂，残留物溶解于乙酸乙酯中，加入三氯化磷(0.90mL)。在70℃加热所得混合物18小时，然后使其回到室温。通过加入碳酸钠溶液调节pH至7，蒸发溶剂。经硅胶柱纯化，使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(8∶2∶0.1)作为洗脱剂，得到0.140g碱。该碱溶解于氯仿/甲醇(9∶1)中，用氢氯酸(3.6mL，1M的乙醚溶液)处理，在室温下搅拌该混合物15分钟。加入乙醚，得到黄色沉淀，过滤并用不同溶剂(氯仿、乙醚、乙酸乙酯和甲醇)洗涤，得到0.026g(9％产率)标题化合物：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.08(d，J＝3Hz，2H)，7.84(m，2H)，7.59(m，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.54(m，2H)，2.99(m，2H)，1.99(m，2H)，1.81(m，3H)，1.53(m，2H)；MS(ES)m/z 351(M++1)。
实施例102
2-羟基-N-甲基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
按照实施例101所述，使用4-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]吗啉和N-甲基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺制备标题化合物。产率：12％；1H NMR(D2O，400MHz)δ7.82(d，J＝2Hz，1H)，7.58(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.45(br s，1H)，7.28(m，2H)，6.92(d，J＝8Hz，1H)，4.16(s，2H)，4.12(m，2H)，3.79(m，2H)，3.46(m，2H)，3.24(m，2H)，2.90(s，3H)；MS(TSP)m/z 367(M++1)。
实施例103
6-溴-2-羟基-N-甲基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
在氮气氛下，将1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(0.048g，0.17mmol；描述于：Thunus L.Annales Pharmaceutiques Francaises 1977，35，197-204)的6-溴-N-甲基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺(0.47g，0.17mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入至搅拌的氢化钠(0.010g，0.41mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)悬浮液中。室温下搅拌所得混合物20分钟，并放置于110℃的预热的油浴中1.5小时。使混合物回到室温，蒸发溶剂。残留物经硅胶柱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作为洗脱剂，得到0.045g碱。该碱溶解于二氯甲烷/甲醇(9∶1)中，用氢氯酸(0.35mL，1M的乙醚溶液)处理该溶液。过滤所形成的沉淀，用二氯甲烷和乙醚洗涤，真空干燥，得到0.021g(21％产率)标题化合物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.87(s，1H)，10.80(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.19(m，1H)，7.70(m，2H)，7.54(s，1H)，7.08(s，1H)，3.73(m，2H)，3.46(m，2H)，3.13(m，2H)，2.95(m，2H)，2.76(s，3H)，2.74(s，3H)；MS(ES)m/z 508和510(M++1)。
下述实施例104-109按照实施例103所述制备。
实施例104
6-溴-2-羟基-N-异丙基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：6-溴-N-异丙基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺。产率：34％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.84(s，1H)，10.50(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.10(d，J＝8Hz，1H)，7.74(dd，J＝10，2Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.48(s，1H)，7.07(s，1H)，4.05(m，1H)，3.73(m，2H)，3.47(m，2H)，3.13(m，2H)，2.91(m，2H)，2.77(s，3H)，1.16(d，J＝7Hz，6H)；MS(TSP)m/z 536和538(M++1)。
实施例105
6-溴-2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：6-溴-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺。产率：19％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.87(s，1H)，10.80(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.19(m，1H)，7.70(m，2H)，7.54(s，1H)，7.08(s，1H)，3.73(m，2H)，3.46(m，2H)，3.32(m，5H)，2.75(m，5H)；MS(ES)m/z 552和554(M++1)。
实施例106
6-溴-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：6-溴-2-氧代-N-(四氢呋喃-2-基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺。产率：32％；1H NMR(D2O，400MHz)δ8.21(d，J＝2Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.13(s，1H)，7.12(m，1H)，6.77(s，1H)，4.26(m，1H)，3.96(m，2H)，3.87(m，2H)，3.63(m，3H)，3.47(m，1H)，3.27(m，2H)，3.06(m，2H)，2.93(s，3H)，2.17(m，1H)，2.02(m，2H)，1.77(m，1H)；MS(ES)m/z 578和580(M++1)。
实施例107
6-溴-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：6-溴-2-氧代-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吲哚啉-5-羧酰胺。产率：11％；1H NMR(D2O，400MHz)δ8.27(d，J＝2Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.41(s，1H)，7.35(m，1H)，7.09(s，1H)，3.95(m，2H)，3.83(m，2H)，3.75(m，2H)，3.62(m，2H)，3.55(m，2H)，3.24(m，4H)，3.03(m，2H)，2.92(s，3H)，2.20(m，2H)，2.06(m，2H)；MS(ES)m/z 591和593(M++1)。
实施例108
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺。产率：32％；1H NMR(D2O，400MHz)δ8.07(d，J＝2Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.39(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.28(d，J＝10Hz，1H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，3.90(m，2H)，3.62(m，2H)，3.49(m，2H)，3.25(m，4H)，2.94(m，2H)，2.92(s，6H)，2.90(s，3H)，2.08(m，2H)；MS(ES)m/z 501(M++1)。
实施例109
2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-3-[5-(吗啉-4-基磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]吗啉和N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺。产率：7％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.85(s，1H)，8.45(m，2H)，7.99(s，1H)，7.74(s，2H)，7.58(m，1H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，3.65(m，4H)，3.45(m，4H)，3.27(s，3H)，3.00(m，4H)；MS(ES)m/z 461(M++1)。
实施例110
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
在氮气氛下，将三甲基铝(0.505mL，1.01mmol)加入至2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.110g，0.26mmol)和3-氨基吡啶(0.024g，0.25mmol)的干燥二氯甲烷(5mL)混悬液中。在室温下搅拌所得混合物10分钟，并回流16小时。加入水，过滤固体，并用氯仿洗涤。合并有机相并蒸发，残留物经硅胶柱纯化，使用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作为洗脱剂，得到0.029g碱。将该碱混悬于二氯甲烷/甲醇(9∶1)中，加入氢氯酸(0.20mL，1M的乙醚溶液)，得到澄清溶液，然后得到黄色沉淀。过滤固体，用二氯甲烷和乙醚洗涤，真空干燥，得到0.028g，(19％产率)标题化合物：1H NMR(D2O，400MHz)δ9.34(d，J＝3Hz，1H)，8.61(m，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H)8.16(d，J＝2Hz，1H)，8.01(dd，J＝9，6Hz，1H)，7.75(d，J＝1Hz，1H)，7.67(dd，J＝10，2Hz，1H)，7.58(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.44(d，J＝10Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，3.87(m，2H)，3.60(m，2H)，3.23(m，2H)，2.94(m，2H)，290(s，3H)；MS(ES)m/z 493(M++1)。
实施例111
2-羟基-N-(2-甲氧基苄基酰胺)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
在氮气氛下，向1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-甲基哌嗪(0.057g，0.32mmol；描述于：Thunus L.，Annales Pharmaceutiques Francaises 1977，35，197-204)和氢化钠(0.019g，0.80mmol)的N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)无水溶液中加入N-(2-甲氧基苄基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺(0.079g，2.67mmol)。在室温下搅拌该反应物直至气体放出停止(20分钟)，然后在80℃加热过夜。有水处理如下：硅胶柱纯化，使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(90∶10∶1至75∶25∶1)作为洗脱剂。该物质进一步经制备HPLC(Xterra柱(19×300mm)，0.05MNH4OAc缓冲液/乙腈(90∶10-30∶70)作为洗脱剂)纯化，得到0.009g(6％产率)呈碱形式的黄色标题化合物：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ6.83(br s，1H)，6.55(br s，1H)，6.25(m，2H)，6.09(d，J＝8Hz，1H)，5.72(m，2H)，5.53(d，J＝9Hz，1H)，5.44(d，J＝8Hz，1H)，5.37(t，J＝8Hz，1H)，3.07(s，2H)，2.35(s，3H)，1.61(br s，4H)，1.02(br s，4H)，0.76(s，3H)；MS(ES)m/z 536(M++1)，m/z 534(M--1)。该固体溶解于二氯甲烷和少量甲醇(5mL总体积)中。加入HCl的乙醚溶液(1.0M)直至酸性pH。真空减少溶剂体积。过滤沉淀的盐酸盐并真空干燥，得到标题化合物。
下述实施例112-114按照实施例111所述制备。
实施例112
2-羟基-N-(3-甲氧基苄基酰胺)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：N-(3-甲氧基苄基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺。产率：7％；1HNMR(CD3OD，400MHz)δ8.48(s，2H)，8.32(s，1H)，8.04(s，1H)，7.75-7.68(m，2H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，6.92-6.89(m，2H)，6.78(d，J＝7Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.73(s，3H)，3.11(br s，4H)，2.51(br s，4H)，2.26(s，3H)；MS(ES)m/z 536(M++1)，m/z 534(M--1)。该物质随后转化为盐酸盐。
实施例113
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：2-氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚啉-5-羧酰胺。产率：17％；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.85(s，1H)，8.45(s，1H)，8.14(br s，1H)，7.94(br s，1H)，7.77(br s，1H)，7.69(br s，1H)，7.57(br s，1H)，6.92(br s，1H)，3.90(d，J＝11Hz，2H)，3.39(t，J＝11Hz，2H)，3.00(br s，4H)，2.38(br s，4H)，2.32(m，1H)，2.06(s，3H)，1.76(d，J＝11Hz，2H)，1.62(m，2H)；MS(ES)m/z500(M++1)，m/z 498(M--1)。该物质随后转化为盐酸盐。
实施例114
2-羟基-N-(4-甲氧基苄基酰胺)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺和4-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]吗啉。该产物经硅胶柱纯化，使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(90∶10∶1)作为洗脱剂。真空干燥产物流分，加入干燥二氯甲烷，向其中加入三氯化磷(0.104mL，1.20mmol)。在60℃搅拌1小时之后，在碱性条件下萃取反应物，经制备HPLC(Xterra柱(19×300mm)，0.05M NH4OAc缓冲液/乙腈(90∶10-30∶70)作为洗脱剂)纯化。总产率：7％；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.03(s，1H)，7.90(s，1H)，7.82(s，2H)，7.54(d，J＝9Hz，1H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，6.88(d，J＝10Hz，2H)，4.53(d，2H)，3.75(s，3H)，3.69(br s，4H)，3.41(s，2H)，2.47(br s，4H)；MS(ES)m/z 473(M++1)，m/z 471(M--1)。该物质随后转化为盐酸盐。
实施例115
N-(氰基甲基)-2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
在氮气氛下，向2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.090g，0.245mmol)、三甲基铝(0.98mL，1.96mmol)和三乙胺(0.10mL，0.74mmol)的苯(4.0mL)溶液中加入氨基乙腈盐酸盐(0.056g，0.61mmol)。反应混合物在60℃搅拌过夜。用二氯甲烷和盐水萃取反应物，经硫酸钠干燥并蒸发至干。随后残留物经制备HPLC(Xterra C18柱(19×300mm)，0.05MNH4OAc缓冲液/乙腈)纯化，得到8.6mg(9％产率)黄色的碱：MS(ES)m/z392(M++1)。该碱溶解于二氯甲烷和少量甲醇(5mL总体积)中，加入HCl的乙醚溶液(1.0M)直至酸性pH。真空减少溶剂体积。过滤沉淀的盐酸盐并真空干燥，得到标题化合物。
实施例116
N-(2-呋喃基甲基)-2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
按照实施例115所述，使用2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯制备标题化合物。产率：44％；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.98(s，1H)，7.88(s，1H)，7.81(s，2H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.99(d，J＝8Hz，1H)6.28(d，J＝21Hz，2H)，4.54(s，2H)，3.56(br s，4H)，3.39(s，2H)，2.44(br s，4H)；MS(ES)m/z 433(M++1)。该物质随后转化为盐酸盐。
实施例117
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
向1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-4-甲基哌嗪(0.145g，0.60mmol)和2-氧代吲哚啉-6-腈(0.100g，0.63mmol)的四氢呋喃(3mL)悬浮液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.4mL，1.4mmol)。室温下搅拌该混合物5分钟，然后在微波炉中于110℃加热10分钟。用甲醇(2mL)中止该混合物，然后蒸发至干。干的产品混合物溶解于乙酸乙酯/乙腈(1∶1，5mL)，并加入三氯化磷(0.5mL，5.73mmol)。在60℃搅拌该混合物3小时，然后真空浓缩。残留物经硅胶柱纯化，使用梯度二氯甲烷/甲醇(100∶1至2∶1)作为洗脱剂。所得黄色固体溶解于二氯甲烷/甲醇(9∶1)中，在0℃下用HCl的乙醚溶液(1M)处理。过滤收集所得黄色结晶，用乙醚洗涤，得到0.025g(9％产率)标题化合物：MS(ESP)m/z 348(M++1)。
实施例118
2-羟基-3-[5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
按照实施例117所述制备标题化合物。起始物质：1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌啶(0.136g，0.60mmol)、2-氧代吲哚啉-6-腈(0.100g，0.63mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.4mL，1.4mmol)。产率：0.031g，12％；1H NMR(D2O，400MHz)δ8.01(d，J＝2Hz，1H)，7.75(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.28(d，J＝9Hz，1H)，7.06(m，2H)，6.92(s，1H)，4.19(s，2H)，3.53(m，2H)，2.98(m，2H)，1.94(s，2H)，1.82(m，1H)，1.70(m，2H)，1.46(m，1H)；MS(ESP)m/z 349(M++1)。
实施例119
2-羟基-3-{5-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
将2-氧代吲哚啉-6-腈(0.063g，0.397mmol)加入至4-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌嗪-2-酮(0.080g，0.33mmol)和氢化钠(0.042g，1.75mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)的悬浮液中。室温下搅拌该混合物10分钟，在90℃加热1小时，最后用甲醇(0.5mL)中止。经乙腈研制并真空干燥，得到粗2-羟基-3-{1-氧化-5-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-腈，为固体。将该粗中间体悬浮于氯仿(5mL)中，加入三氯化磷(0.5mL，5.73mmol)。该混合物在60℃搅拌3小时，然后真空浓缩。使用制备HPLC(XTerraPrepMS C8柱10μm，30×150mm；0.1M NH4OAc缓冲液/乙腈(80∶20-20∶80)作为洗脱剂)纯化，得到黄色固体。该固体溶解于二氯甲烷/甲醇(9∶1)中，在0℃下用HCl的乙醚溶液(1M)处理。过滤收集所得黄色结晶，用乙醚洗涤并干燥，得到0.036g(26％产率)标题化合物：1H NMR(D2O，400MHz)δ8.16(d，J＝2Hz，1H)，7.96(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.80(d，J＝9Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，1H)，7.35(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.31(s，1H)，4.11(s，2H)，3.62(s，2H)，3.51(t，J＝5Hz，2H)；MS(ESP)m/z 348(M++1)。
实施例120
2-羟基-3-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
在微波炉中，在160℃加热4-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]乙基}吗啉(0.116g，0.47mmol)、2-氧代吲哚啉-6-腈(0.075g，0.47mmol)和碳酸铯(0.46g，1.42mmol)的丁腈(3mL)混合物10分钟。使用制备HPLC(XTerraPrepMS C8柱10μm，30×150mm；0.1M NH4OAc缓冲液/乙腈(80∶20-20∶80)作为洗脱剂)纯化粗产物。蒸发乙腈，残留水相用氯仿萃取，真空蒸发，得到黄色固体。该固体溶解于二氯甲烷/甲醇(9∶1)中，在0℃下用HCl的乙醚溶液(1M)处理。过滤收集所得黄色结晶，用乙醚洗涤并干燥，得到0.036g(17％产率)标题化合物：1H NMR(D2O，400MHz)δ8.31(s，1H)，7.15(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，6.93(d，J＝2Hz，1H)，6.01(s，1H)，4.67(m，2H)，4.17(m，2H)，3.94(m，2H)，3.75(m，2H)，3.66(m，2H)，3.40(m，2H)；MS(ESP)m/z 366(M++1)。
实施例121
3-{6-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]嘧啶-4-基}-2-羟基-1H-吲哚-6-腈盐酸盐
按照实施例120所述，使用N-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]乙基}-N-异丙基丙烷-2-胺(0.10g，0.39mmol)、2-氧代吲哚啉-6-腈(0.074g，0.47mmol)和碳酸铯(0.50g，1.54mmol)制备标题化合物。产率：0.026g，15％；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.59(s，1H)，7.81(d，J＝8Hz，1H)，7.55(d，J＝1Hz，1H)，7.45(dd，J＝8，1Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.40(t，J＝6Hz，1H)，3.87(m，1H)，3.58(t，J＝6Hz，1H)，1.44(m，3H)；MS(ESP)m/z 380(M++1)。
实施例122
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸盐酸盐
在微波瓶中，向2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-腈(0.100g，0.25mmol)在水(2mL)中的混合物加入1M氢氧化钠水溶液(1.3mL，1.3mmol)，接着加入水(1mL)。在140℃微波辐射该混合物15分钟。用HCl水溶液(2M)调节pH至5。过滤收集固体，用乙醚洗涤，干燥得到0.110g(89％产率)标题化合物：MS(ESP)m/z 417(M++1)。
实施例123
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
将2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸(0.050g，0.12mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(0.042g，0.13mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.018g，0.13mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.150mL，0.86mmol)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并在室温搅拌30分钟。加入1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮(0.034g，0.24mmol)并持续搅拌1小时。真空除去溶剂，使用制备HPLC(XTerraPrepMS C8柱10μm，30×150mm；0.1M NH4OAc缓冲液/乙腈(80∶20-20∶80)作为洗脱剂)纯化残留物，得到黄色/红色固体。该固体溶解于二氯甲烷/甲醇(1∶1)中，在0℃下用HCl的乙醚溶液(1M)处理。过滤收集所得黄色结晶，用乙醚洗涤，得到9mg(12％产率)标题化合物：1H NMR(D2O，400MHz)δ1.89(dd，J＝14.0，7.2Hz，2H)2.04(m，2H)2.42(t，J＝8.2Hz，2H)2.91(d，J＝4.8Hz，3H)2.99(m，2H)3.25(m，2H)3.37(m，4H)3.53(t，J＝7.2Hz，2H)3.65(d，2H)3.91(d，2H)6.96(d，J＝8.3Hz，1H)7.35(m，2H)7.62(m，2H)8.15(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ESP)m/z 541(M++1)。
下述实施例124-133按照实施例123所述制备。
实施例124
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：(2-噻吩基甲基)胺。产率：16％，固体；1H NMR(D2O，400MHz)δ8.15(d，J＝2Hz，1H)，7.67(m，1H)，7.51(dd，J＝10，2Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.30(dd，J＝5，1Hz，1H)，7.05(d，J＝3Hz，1H)，6.97(m，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，3.86(m，2H)，3.55(m，2H)，3.20(m，2H)，2.93(m，2H)，2.87(s，3H)；MS(ESP)m/z 512(M++1)。
实施例125
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：1-(2-氨基乙基)咪唑烷-2-酮。产率：11％，固体。
1H NMR(D2O，400MHz)δ8.11(d，J＝2Hz，1H)，7.61(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.34(m，2H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，3.90(m，2H)，3.60(m，6H)，3.42(m，4H)，3.26(m，2H)，2.94(m，2H)，2.91(s，3H)；MS(ESP)m/z 528(M++1)。
实施例126
2-羟基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸(2-氨基甲酰基乙基)酰胺
起始物质：δ-丙氨酰胺。产率：12％，固体；1H NMR(D2O，400MHz)δ8.03(d，J＝2Hz，1H)，7.48(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝10Hz，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，3.91(d，J＝13Hz，2H)，3.63(m，4H)，3.26(m，2H)，2.99(m，2H)，2.92(s，3H)，2.63(t，J＝7Hz，2H)；MS(ESP)m/z 487(M++1)。
实施例127
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：[2-(2-噻吩基)乙基]胺。产率：18％，固体；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.41(d，J＝2Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.79(m，2H)，7.56(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.21(d，J＝4Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.93(m，2H)，3.97(d，J＝14Hz，2H)，3.65(m，4H)，3.23(m，2H)，3.17(t，J＝7Hz，2H)，2.97(m，2H)，2.94(s，3H)；MS(ESP)m/z 526(M++1)。
实施例128
N-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：N-(2-氨基乙基)乙酰胺。产率：22％，固体。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.41(s，1H)，8.03(d，J＝2Hz，1H)，7.81(d，J＝2Hz，2H)，7.58(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，3.97(d，J＝13Hz，2H)，3.62(d，J＝13Hz，2H)，3.52(t，J＝6Hz，2H)，3.44(t，J＝6Hz，2H)，3.24(m，2H)，2.99(m，2H)，2.93(m，3H)，1.95(m，3H)；MS(ESP)m/z501(M++1)。
实施例129
N-(2-氰基乙基)-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：3-氨基丙腈。产率：11％，固体；1H NMR(D2O，400MHz)δ8.07(d，J＝2Hz，1H)，7.54(d，J＝2Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，1H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，3.92(m，2H)，3.69(t，J＝6Hz，2H)，3.62(m，2H)，3.26(m，2H)，2.98(m，2H)，2.91(s，3H)，2.89(m，2H)；MS(ESP)m/z 469(M++1)。
实施例130
N-[2-(氨基磺酰基)乙基]-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：2-氨基乙磺酰胺。产率：24％，固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，10.71(s，1H)，8.63(s，1H)，8.51(s，1H)，8.01(s，1H)，7.76(s，2H)，7.57(dd，J＝8，1Hz，1H)，6.96(m，3H)，3.97(m，4H)，3.74(d，J＝12Hz，2H)，3.66(m，2H)，3.47(s，3H)，3.25(m，2H)，3.14(m，2H)，2.95(m，2H)，2.77(d，J＝3Hz，3H)；MS(ESP)m/z 523(M++1)。
实施例131
N-(氰基甲基)-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：氨基乙腈。产率：17％，固体；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.04(m，1H)，10.93(s，1H)，8.95(t，J＝6Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.07(s，1H)，7.75(m，2H)，7.61(m，1H)，6.98(m，1H)，4.02(d，J＝6Hz，2H)，3.74(d，J＝12Hz，2H)，3.65(s，2H)，3.46(d，J＝12Hz，2H)，3.12(m，2H)，3.00(m，2H)，2.75(d，J＝4Hz，3H)；MS(ESP)m/z 455(M++1)。
实施例132
2-羟基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸氨基甲酰基甲基酰胺盐酸盐
起始物质：甘氨酰胺。产率：24％，固体；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.91(s，1H)，10.71(m，1H)，8.64(t，J＝6Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.06(s，1H)，7.76(m，2H)，7.61(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.35(s，1H)，6.98(m，2H)，3.83(d，J＝6Hz，2H)，3.74(d，J＝12Hz，2H)，3.46(m，2H)，3.15(m，2H)，2.96(m，2H)，2.76(d，J＝3Hz，3H)：MS(ESP)m/z 473(M++1)。
实施例133
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐
起始物质：[2-(甲基磺酰基)乙基]胺。产率：11％，固体；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.92(s，1H)，9.99(m，1H)，8.64(s，1H)，8.51(s，1H)，7.99(s，1H)，7.78(m，1H)，7.71(d，J＝9Hz，1H)，7.57(dd，J＝8，1Hz，1H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，3.50(m，2H)，3.76(m，2H)，3.39(t，J＝7Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.04(s，2H)，2.88(m，2H)，2.79(s，2H)；MS(ESP)m/z 522(M++1)。
实施例134
3-氟-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酸甲酯盐酸盐
在N2气氛下，将2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.074g，0.2mmol)溶解于四氢呋喃/二氧杂环己烷(10mL，1∶1)混合物中并在-20℃搅拌5分钟。向该溶液中，通过注射器加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1M的四氢呋喃溶液，0.20mL，0.2mmol)，并在0℃搅拌该反应混合物20分钟。向该混合物中加入固体的1-氟-2，4，6-三甲基吡啶三氟甲磺酸盐，让反应物升温至室温并搅拌16小时。真空除去溶剂，残留物经硅胶柱纯化，使用氯仿/甲醇(9∶1)作为洗脱剂。产物进一步经制备HPLC(XTerraPrepMS C8柱10μm，19×300mm；0.1M NH4OAc缓冲液/乙腈(由9∶1至1∶1)作为洗脱剂)纯化，得到0.020g(26％产率)碱，为橙黄色油状物。将该碱(0.020g，0.05mmol)溶解于氯仿/甲醇(1∶1)中，在0℃下用1M氢氯酸的乙醚溶液处理。真空过滤收集所得黄色结晶，乙醚洗涤，得到0.016g(70％产率)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.47(s，1H)，8.70(s，1H)，8.33(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.98(d，J＝12.4Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.76(m，2H)，3.30(d，J＝12.4Hz，2H)，3.15(m，2H)；MS(EI)m/z 386(M++1)。
实施例135
2-羟基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
按照实施例46所述，使用1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-4-甲基哌嗪(0.967g，4.0mmol)作为起始物质制备标题化合物。得到橙黄色固体的产物(0.140g，9％产率)：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.18(s，1H)，7.98(s，1H)，7.93(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.77(d，J＝9.2Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.49(s，2H)，2.58(br s，8H)，2.33(s，3H)；MS(EI)m/z 381(M++1)。
实施例136
2-羟基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺二盐酸盐
按照实施例67所述，使用2-羟基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.057g，0.15mmol)和2-(氨基甲基)-噻吩(0.042g，0.38mmol)作为起始物质制备标题化合物。得到橙黄色固体的碱(0.032g，46％产率)，将其转化为橙黄色的二盐酸盐(0.026g，70％产率)：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.27(s，1H)，8.16(d，J＝1.2Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝3.6，1.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝5.2，3.6Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.24(s，2H)，3.6(br s，8H)，3.02(s，3H)；MS(EI)m/z 462(M++1)。
实施例137
2-羟基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸苄基酰胺二盐酸盐
按照实施例67所述，使用2-羟基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯和苄胺(0.041g，0.38mmol)制备标题化合物。得到橙黄色油状的碱(0.030g，44％产率)，将其转化为橙黄色的二盐酸盐(0.029g，83％产率)：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.27(s，1H)，8.19(d，J＝0.8Hz，1H)，8.09(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，2H)，7.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.16(s，2H)，3.6(bs，8H)，3.02(s，3H)；MS(EI)m/z 456(M++1)。
实施例138
3-(5-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-羧酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺盐酸盐
按照实施例67所述，使用3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羟基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.071g，0.2mmol)和(2-氨基乙基)甲基砜盐酸盐(0.080g，0.5mmol)作为起始物质制备标题化合物。经制备HPLC(XTerraPrepMS C8柱10μm，19×300mm；0.1M NH4OAc缓冲液/乙腈，由90∶10至40∶60作为梯度洗脱剂)纯化，得到橙黄色固体的碱(0.030g，34％产率)，将其转化为黄色的盐酸盐(0.023g，72％产率)：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.21(s，1H)，8.11(s，1H)，7.95(s，2H)，7.60(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.93(t，J＝6.4Hz，2H)，3.51(t，J＝6.4Hz，2H)，3.29(m，4H)，3.09(s，3H)，1.43(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(EI)m/z 445(M++1)。
药物组合物
根据本发明的一方面，提供了一种用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3有关的病症的药物组合物，其包含式Ia或Ib化合物的游离碱或可药用盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物。
所述组合物可以是适于口服给药的形式例如片剂、适于非胃肠道给药的注射的形式如无菌溶液或混悬液。一般而言，上述组合物可以用药用载体或稀释剂通过常规方法来进行制备。治疗哺乳动物包括人的式Ia或Ib化合物的适宜每日剂量，口服给药大约为0.01-250mg/kg体重，非胃肠道给药的给药大约为0.001-250mg/kg体重。活性成分的常用每日剂量可以在很宽的范围内变化，并取决于各种因素，例如相关症状、给药途径、患者的年龄、体重和性别，给药剂量可以由医生来决定。
式Ia或Ib化合物、或其盐可以单独使用，但通常是以药物组合物的形式给予，其中式Ia或Ib化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与可药用稀释剂或载体组合。根据给药方式，所述药物组合物含有0.05-99％w(重量百分比)，例如0.10-50％w的活性成分，所有的重量百分比以总的组合物为基准。
稀释剂或载体包括水、聚乙二醇水溶液、碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖(如乳糖)、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或可可脂。
本发明组合物可以为片剂或可注射形式。片剂还可包含崩解剂和/或可进行包衣(例如包有肠溶衣或用诸如羟丙基甲基纤维素的包衣剂包衣)。
本发明还提供了一种本发明药物组合物的制备方法，其包括将如上面定义的式Ia或Ib化合物、或可药用盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物与可药用稀释剂或载体混合。
本发明药物组合物的实例是可注射溶液，其含有如上面定义的本发明化合物、或可药用盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物，和无菌水，并且如果必要时，还含有氢氧化钠或盐酸以使最终组合物的pH为约pH 5，和任选的表面活性剂以帮助溶解。
包含式Ia或Ib化合物或其盐溶解在水中的液体溶液。
  溶液   mg/mL
  化合物X   5.0％w/v
  纯水   至100％
医学用途
令人吃惊地，已经发现本发明所定义的化合物、其游离碱或可药用盐、溶剂化物或其盐的溶剂化物十分适合用于抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)。因此，预期本发明化合物可用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3活性有关的病症，即该化合物可用于在需要这样预防和/或治疗的哺乳动物包括人中产生GSK3抑制作用。
GSK3在中枢和周围神经系统和其它组织中高度表达。因此，预期本发明化合物十分适合用于预防和/或治疗与中枢和周围神经系统中与糖原合酶激酶-3有关的病症。特别是，预期本发明化合物适用于预防和/或治疗尤其是与痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征(Parkinson dementia complex of Guam)、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病和拳击员痴呆有关的病症。
其它的病症选自肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏先天愚症、亨廷顿氏病、脑炎后帕金森氏综合征(postencephelatic parkinsonism)、进行性核上性麻痹、皮克氏病、尼曼-区克氏病、中风、头部外伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知障碍、脱发、避孕药物治疗。
另一些病症选自痴呆前状态(predemented state)、轻度认知缺损、与年龄有关的记忆缺损、与年龄有关的认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、伴有卢伊体的痴呆和雄激素性脱发。
本发明的一种实施方案涉及预防和/或治疗痴呆和阿尔茨海默氏病。
本发明的一种实施方案涉及预防和/或治疗骨相关疾病。
治疗或预防性治疗特定疾病所需的剂量必将根据所治疗主体、给药途径和所治疗疾病的严重程度而变化。
本发明还涉及如上面所定义的式Ia或Ib化合物在制备用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3有关的病症的药物中的用途。
在本说明书中，除非相反的具体指示，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”应相应地解释。
本发明还提供了一种治疗和/或预防与糖原合酶激酶-3有关的病症的方法，该方法包括向需要这种治疗和/或预防的哺乳动物包括人给予治疗有效量的如上面定义的式Ia或Ib化合物。
非医学用途
除了它们在治疗医学中的应用外，游离碱或其可药用盐的式Ia或Ib化合物还可以用作药理学工具，用于在实验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中评价GSK3抑制剂效果的体外和体内试验系统的开发和标准化，作为寻找新治疗剂的一部分。
药理学
GSK3β闪烁亲近测定法测定ATP竞争
GSK3β闪烁亲近测定法
在透明底微量滴定板(Wallac，Finland)中用10种不同浓度的抑制剂一式两份地进行竞争实验。加入生物素化的肽底物-生物素-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu(AstraZeneca，Lund)，使其在测试缓冲液中的最终浓度为1μM，该测试缓冲液含有1mU重组人GSK3β(Dundee University，UK)、12mM吗啉丙磺酸(MOPS)、pH 7.0，0.3mM EDTA、0.01％β-巯基乙醇、0.004％Brij 35(天然去污剂)、0.5％甘油和0.5μg BSA/25μl。加入0.04μCi[γ-33P]ATP(Amersham，UK)和最终浓度为1μM的未标记的ATP开始反应，测定量为25μl。在室温下培养20分钟之后，加入25μl停止溶液终止各反应，其中所述停止溶液含有5mM EDTA、50μM ATP、0.1％Triton X-100和0.25mg包被了链亲和素的闪烁亲近测定法(SPA)的小珠(Amersham，UK)。6小时之后，在液体闪烁计数器(1450 MicroBeta Trilux，Wallac)中测定放射性。使用GraphPadPrism，USA，通过非线性回归分析抑制曲线。对于GSK3β，用来计算各种化合物的抑制常数(Ki)的ATP的Km值为20μM。
下述为使用的缩写：
MOPS            吗啉丙磺酸
EDTA            乙二胺四乙酸
BSA             牛血清白蛋白
ATP             三磷酸腺苷
SPA             闪烁亲近测定法
GSK3            糖原合酶激酶3
结果
本发明化合物的代表性Ki值在约0.001至约10,000nM的范围内。其它的Ki值在约0.001至约300nM的范围内。

Claims (33)

1.具有式Ia或Ib的化合物：
Figure A2004800347000002C1
其中：
P代表含有一个或两个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-员杂芳环，其中至少一个杂原子是氮；
R1是氢；
R2选自C1-6烷基、氰基、卤素、(CO)OR10和CONR10R11；
R3选自C1-6烷基、氰基、硝基、(CO)OR4、C1-6烷基NR4R5、OC2-6烷基NR4R5、CONR4R5、SO2R4、OSO2R4和(SO2)NR4R5；
R4选自氢、CF3和C1-6烷基；
R5选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基NR6R7并且；其中R4和R5可以一起形成含有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的4-、5-、6-或7-员杂环基，其中所述杂环基可任选被Y基团取代；
R6和R7独立选自氢、C1-6烷基、(CO)C1-6烷基，并且其中R6和R7可以一起形成含有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-员杂环基，其中所述杂环基可任选被Y基团取代；
R8和R9独立选自氢和C1-6烷基，并且其中R8和R9可以一起形成含有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-或6-员杂环基；
R10选自氢和C1-6烷基；
R11选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基CN、C0-6烷基芳基、C2-6烷基OR8、C1-6烷基(CO)NR6R7、C1-6烷基(SO2)R6、C1-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基C3-6杂环基和C1-6烷基NR6R7；并且其中任何C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基可被一个或多个Z基团取代；并且其中任何C0-6烷基C3-6杂环基可以被一个或多个Y基团取代；
Z选自卤、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和CF3；
Y选自氧代、C2-6烷基OR8、C1-6烷基、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基、OR8和C2-6烷基NR8R9；
m是0、1、2、3或4；
n是0、1、2、3或4；
游离碱或其盐，或互变异构体。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
P代表含有一个独立选自N和O的杂原子的6-员杂芳环；
R2选自氰基、卤素、(CO)OR10和CONR10R11；
R3选自氰基、硝基、C1-6烷基NR4R5、OC2-6烷基NR4R5、CONR4R5和(SO2)NR4R5；
R4选自氢和C1-6烷基；
R5选自C1-6烷基和C1-6烷基NR6R7，并且；其中R4和R5可以一起形成含有一个或多个独立选自N和O的杂原子的5-或6-员杂环基，其中所述杂环基可任选被Y基团取代；
R6和R7独立选自氢、(CO)C1-6烷基，并且其中R6和R7可以一起形成含有一个或多个独立选自N和O的杂原子的5-或6-员杂环基，其中所述杂环基可任选被Y基团取代；
R8和R9独立选自氢和C1-6烷基，并且其中R8和R9可以一起形成含有一个或多个独立选自N和O的杂原子的5-或6-员杂环基；
R10选自氢和C1-6烷基；
R11选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基CN、C0-6烷基芳基、C2-6烷基OR8、C1-6烷基(CO)NR6R7、C1-6烷基(SO2)R6、C1-6烷基(SO2)NR6R7、C0-6烷基杂芳基、C0-6烷基C3-6杂环基和C1-6烷基NR6R7；并且其中任何C0-6烷基芳基可被一个或多个Z基团取代；
Z选自卤、C1-6烷氧基、OCF3和CF3；
Y选自氧代、C2-6烷基OR8、C1-6烷基和C2-6烷基NR8R9；
m是1或2；
n是1。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中P是吡啶。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R2选自氰基、(CO)OR10和CONR10R11。
5.根据权利要求1的化合物，其中R2是CONR10R11；并且R11选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基CN、C2-6烷基OR8、C0-6烷基芳基、C0-6烷基杂芳基；并且其中任何C0-6烷基芳基和C0-6烷基杂芳基可被一个或多个Z基团取代；并且其中Z选自C1-6烷氧基、OCF3和CF3。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R3选自C1-6烷基NR4R5、OC2-6烷基NR4R5、CONR4R5和(SO2)NR4R5；其中R4和R5可以一起形成含有一个或两个独立选自N和O的杂原子的6-员杂环基，其中所述杂环基可任选被Y基团取代，并且其中Y可以是C1-6烷基。
7.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R3选自C1-6烷基NR4R5、OC2-6烷基NR4R5、CONR4R5和(SO2)NR4R5；并且R5是C1-6烷基NR6R7，并且R6和R7可以一起形成含有一个或两个独立选自N和O的杂原子的5-或6-员杂环基，其中所述杂环基可任选被Y基团取代。
8.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R3是C1-6烷基NR4R5；并且其中R4和R5可以一起形成含有一个或两个独立选自N和O的杂原子的6-员杂环基，其中所述杂环基可任选被Y基团取代，并且其中Y可以是C1-6烷基或氧代。
9.下述化合物：
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
6-(6-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)烟酰胺盐酸盐；
6-(6-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)烟酰胺盐酸盐；
6-(6-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基烟酰胺盐酸盐；
6-(6-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(哌嗪-1-磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
3-[5-({4-[2-(二丙基氨基)乙基]哌嗪-1-基}磺酰基)吡啶-2-基]-2-羟基-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
2-羟基-3-(5-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
2-羟基-3-(5-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
2-羟基-3-(5-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]磺酰基}吡啶-2-基)-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
2-羟基-N-(3-甲氧基丙基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-(2-甲氧基苄基)-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[4-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[2-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羟基-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羟基-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-苄基-2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-N-丙基-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-(2-甲氧基苯基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-[2-(氨基磺酰基)乙基]-2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
3-(5-氰基吡啶-2-基)-2-羟基-N-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]乙基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-磺酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-羧酰胺盐酸盐；
3-[5-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}磺酰基)吡啶-2-基]-2-羟基-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-3-(5-硝基吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-(2-氰基乙基)-2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-苄基-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-丙基-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
3-(5-氰基吡啶-2-基)-2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-甲基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
6-溴-2-羟基-N-甲基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
6-溴-2-羟基-N-异丙基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
6-溴-2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
6-溴-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
6-溴-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-3-[5-(吗啉-4-基磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-吡啶-3-基-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-(2-甲氧基苄基酰胺)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-(3-甲氧基苄基酰胺)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-N-(4-甲氧基苄基酰胺)-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-(氰基甲基)-2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-(2-呋喃基甲基)-2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
2-羟基-3-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)嘧啶-4-基]-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
3-{6-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]嘧啶-4-基}-2-羟基-1H-吲哚-6-腈盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-(2-氰基乙基)-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-[2-(氨基磺酰基)乙基]-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
N-(氰基甲基)-2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸氨基甲酰基甲基酰胺盐酸盐；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-5-羧酰胺盐酸盐；
3-氟-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酸甲酯盐酸盐；
3-(5-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-羧酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺盐酸盐；
游离碱或除盐酸盐之外的其它盐，或其互变异构体；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-腈；
3-(4-氰基吡啶-2-基)-2-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-5-羧酰胺；
2-羟基-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸(2-氨基甲酰基乙基)酰胺；
2-羟基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯；
2-羟基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺二盐酸盐；
2-羟基-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸苄基酰胺二盐酸盐；
游离碱或其盐，或其互变异构体。
10.根据权利要求9的化合物，其为可药用盐的形式。
11.下述化合物：
6-氯烟酸1-氧化物；
6-氯烟酸乙酯1-氧化物；
1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)羰基]-4-甲基哌嗪；
4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪-1-基}乙基)二丙基胺；
4-(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪-1-基}乙基)吗啉；
1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪；
1-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪；
6-氯-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-磺酰胺；
(2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]哌嗪-1-基}乙基)二甲基胺；
2-氧代-N-(吡啶-2-基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺；
2-氧代-N-(2-噻吩基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺；
2-氧代-N-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]吲哚啉-5-羧酰胺；
N-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
N-(3-甲氧基丙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
6-溴-N-异丙基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
6-溴-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
6-溴-2-氧代-N-(四氢呋喃-2-基甲基)吲哚啉-5-羧酰胺；
6-溴-2-氧代-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吲哚啉-5-羧酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
N-(2-甲氧基苄基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
2-氧代-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吲哚啉-5-羧酰胺；
N-苄基-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
2-氧代-N-丙基吲哚啉-5-羧酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
N-(2-氰基乙基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
4-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]吗啉；
4-[(6-氯吡啶-3-基)磺酰基]吗啉；
N-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-N-乙基乙胺；
1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]-4-甲基哌嗪；
1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌啶；
4-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基)甲基]哌嗪-2-酮；
N-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]乙基}-2-氧代吲哚啉-5-羧酰胺；
4-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]乙基}吗啉；
N-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]乙基}-N-异丙基丙烷-2-胺；
6-(6-氰基-2-羟基-1H-吲哚-3-基)烟酸乙酯；
2-羟基-3-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯；
3-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}-2-羟基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸甲酯；
2-羟基-3-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]吡啶-2-基}-1H-吲哚-5-羧酸；
3-(4-氰基吡啶-2-基)-2-羟基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯；
游离碱或盐，或其互变异构体。
12.一种药物制剂，其包含作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-10任一项的化合物以及可药用载体或稀释剂。
13.用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3有关的病症的根据权利要求12的药物制剂。
14.用于治疗的如权利要求1-10任一项所定义的化合物。
15.权利要求1-10任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3有关的病症的药物中的用途。
16.权利要求1-10任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病和拳击员痴呆的药物中的用途。
17.根据权利要求16的用途，其中所述预防和/或治疗是针对阿尔茨海默氏病。
18.权利要求1-10任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏先天愚症、亨廷顿氏病、脑炎后帕金森氏综合征、进行性核上性麻痹、皮克氏病、尼曼-区克氏病、中风、头部外伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知障碍、脱发、避孕药物治疗、I型和II型糖尿病、糖尿病性神经病和与糖尿病相关的疾病的药物中的用途。
19.权利要求1-10任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗痴呆前状态、轻度认知缺损、与年龄有关的记忆缺损、与年龄有关的认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、伴有卢伊体的痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发的药物中的用途。
20.权利要求1-10任一项的化合物在制备用于预防和/或治疗骨相关疾病的药物中的用途。
21.一种预防和/或治疗与糖原合酶激酶-3有关的病症的方法，其包括向需要这种预防和/或治疗的哺乳动物包括人给予治疗有效量的如权利要求1-10任一项所定义的式Ia或Ib化合物。
22.一种预防和/或治疗痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森型额颞痴呆、关岛震颤麻痹痴呆综合征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结病理相关的疾病和拳击员痴呆的方法，其包括向需要这种预防和/或治疗的哺乳动物包括人给予治疗有效量的如权利要求1-10任一项所定义的式Ia或Ib化合物。
23.根据权利要求22的方法，其中所述预防和/或治疗是针对阿尔茨海默氏病。
24.一种预防和/或治疗肌萎缩性侧索硬化、皮质基质退化、唐氏先天愚症、亨廷顿氏病、脑炎后帕金森氏综合征、进行性核上性麻痹、皮克氏病、尼曼-区克氏病、中风、头部外伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神障碍、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知障碍、脱发、避孕药物治疗、I型和II型糖尿病、糖尿病性神经病和与糖尿病相关的疾病的方法，其包括向需要这种预防和/或治疗的哺乳动物包括人给予治疗有效量的如权利要求1-10任一项所定义的式Ia或Ib化合物。
25.一种预防和/或治疗痴呆前状态、轻度认知缺损、与年龄有关的记忆缺损、与年龄有关的认知衰退、非痴呆型认知缺损、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、生命后期健忘、记忆缺损和认知缺损、血管性痴呆、伴有卢伊体的痴呆、额颞痴呆和雄激素性脱发的方法，其包括向需要这种预防和/或治疗的哺乳动物包括人给予治疗有效量的如权利要求1-10任一项所定义的式Ia或Ib化合物
26.一种预防和/或治疗骨相关疾病的方法，其包括向需要这种预防和/或治疗的哺乳动物包括人给予治疗有效量的如权利要求1-10任一项所定义的式Ia或Ib化合物。
27.一种制备根据权利要求1所述的式Ia化合物的方法，其中除非另有说明，P、R1、R2和R3、m和n如权利要求1所定义，该方法包括将式A化合物，其中L1是离去基团，与式D化合物反应形成式Ia化合物：
Figure A2004800347000013C1
所述反应在+10℃至+150℃之间的温度下，在合适的溶剂中进行。
28.一种制备根据权利要求1所述的式Ia化合物的方法，其中除非另有说明，R1、R2和R3和m如权利要求1所定义，并且卤是卤素，该方法包括将式B化合物与式D化合物反应形成式Ia化合物：
所述反应在+10℃至+150℃之间的温度下，在合适的溶剂中进行。
29.一种制备根据权利要求1所述的式Ia化合物的方法，其中R3是CONR4R5，该方法包括将式XIX化合物，其中R4是C1-6烷基，与合适的胺HNR4R5反应形成式Ia化合物；
Figure A2004800347000014C1
所述反应按照如下方法进行：
i)在0℃至回流之间的温度下，在合适的溶剂中，在合适的试剂存在下，式XIX化合物与合适的胺R4R5NH反应；
ii)在-20℃至+150℃之间的温度下，在存在或不存在合适的碱或烷基胺碱的情况下，式XIX化合物与纯的或在合适溶剂中的合适的胺R4R5NH反应。
30.一种制备根据权利要求1所述的式Ia化合物的方法，其中R2是CONR10R11，该方法包括酰胺化式C化合物，其中R4是C1-6烷基，形成式Ia化合物：
所述反应在-10℃至回流之间的反应温度下，在合适的溶剂中和在三甲基铝存在下与合适的胺HNR10R11进行。
31.一种制备根据权利要求1所述的式Ia化合物的方法，其中R2是CONR10R11，该方法包括用合适的胺HNR10R11酰胺化式E化合物形成式Ia化合物：
所述反应采用如下方法活化式E化合物的羧酸官能团：
a)在0℃至+80℃之间的温度下，在合适溶剂中的卤化剂，然后在-20℃至+80℃之间的温度下，在存在或不存在合适的碱的情况下，与在合适溶剂中的合适的胺HNR10R11进行反应，或；
b)偶合剂，其中该反应在+20℃至+130℃之间的温度下，在合适的溶剂中进行，然后加入合适的胺HNR10R11。
32.一种制备根据权利要求1所述的式Ia化合物的方法，其中R3是C1-6烷基NR4R5，该方法包括氟化式XXIa化合物形成式Ib化合物：
Figure A2004800347000015C2
所述反应在-40℃至+80℃之间的反应温度下，在存在合适的氟化剂和合适的碱的情况下，在合适的溶剂中进行。
33.根据权利要求11所述的中间体用于制备如权利要求1-10任一项所定义的式Ia或Ib化合物中的用途。
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