CN107922341A - 新型的4‑苯并偶氮宁衍生物的制造方法 - Google Patents

新型的4‑苯并偶氮宁衍生物的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供新型的四氢氮杂卓化合物及其制造方法。本发明涉及四氢氮杂卓化合物或其盐、及该化合物或其盐的制造方法，所述四氢氮杂卓化合物由通式(10)所示，(式中，R1表示任选具有取代基的烷基。R2表示任选具有取代基的烷基。X‑Y键和Y‑Z键中的任一者表示碳‑碳双键，另一者表示碳‑碳单键。)。

Description

新型的4-苯并偶氮宁衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及新型的4-苯并偶氮宁(4-benzazonine)衍生物的制造方法。
背景技术
依他佐辛氢溴酸盐是拮抗性镇痛剂，目前作为适用癌症疼痛和术后疼痛的注射剂而进行市售。
专利文献1中记载了使通式(II)所示的全氢氮杂酸衍生物与路易斯酸发生闭环反应，来制造作为用于得到依他佐辛氢溴酸盐的重要中间体的、由通式(I)所示的4-苯并偶氮宁衍生物的方法。
该专利文献1中作为上述路易斯酸，列举出多磷酸、氢溴酸等，该多磷酸为粘稠性的物质而操作性差，而且有制造通式(I)所示的闭环化合物后的纯化处理非常困难这样的问题。
因此，期望不使用多磷酸、简便且有效的4-苯并偶氮宁化合物的制造方法。
另外，使用专利文献1中记载的氢溴酸的情况下，有对作为挥发性的强酸的氢溴酸进行加热回流而存在反应条件苛刻、反应容器容易腐蚀、伴随危险性之类的问题。
因此，从生产人员的健康、安全性和环境保护的观点出发，期望避免使用氢溴酸。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭57-46965号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供新型的四氢氮杂卓化合物及其制造方法。进而，本发明的目的在于提供新型的4-苯并偶氮宁化合物的制造方法。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述专利文献1的课题而进行了深入研究，结果发现通过采用下述制造方法，从而能够解决上述课题。所述制造方法包括如下工序：通过使后述的下述通式(9)所示的化合物与特定的脱水剂反应，从而得到通式(10)所示的化合物的工序；进而使该化合物(10)与酸反应的工序，基于上述见解进行了进一步研究，结果完成了本发明。
即，本发明提供以下所示的四氢氮杂卓化合物及其制造方法、以及4-苯并偶氮宁化合物的制造方法。
项目1.
一种四氢氮杂卓化合物或其盐，其由通式(10)所示：
(式(10)中，R1表示任选具有取代基的烷基。
R2表示任选具有取代基的烷基。
X-Y键和Y-Z键中的任一者表示碳-碳双键，另一者表示碳-碳单键。)
项目2.
根据项目1所述的化合物或其盐，其中，通式(10)中，R1为甲基，R2为甲基。
项目3.
一种通式(10)所示的四氢氮杂卓化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括(f)工序：使通式(9)所示的化合物或其盐与脱水剂反应的工序，
所述脱水剂选自由三氟化硼醚(BF3·Et2O)络合物、三氟乙酸(TFA)、三氟乙酸酐(TFAA)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)、氯化铝(AlCl3)、氯化钛(IV)(TiCl4)、氯化锡(IV)(SnCl4)、高氯酸三苯基甲酯(TrtClO4)、三氟甲基磺酸铋(Bi(OTf)3)、三氟甲基磺酸镱(Yb(OTf)3)、三氟甲基磺酸钪(Sc(OTf)3)、三氟甲基磺酸(TfOH)、甲磺酸(MsOH)、对甲苯磺酸(p-TsOH)、苯磺酸、10-樟脑磺酸(CSA)和五氧化二磷(P2O5)组成的组中的至少一种。
(式(9)、(10)中，R1表示任选具有取代基的烷基。
R2表示任选具有取代基的烷基。
X-Y键和Y-Z键中的任一者表示碳-碳双键，另一者表示碳-碳单键。)
项目4.
根据项目3所述的通式(10)所示的四氢氮杂卓化合物或其盐的制造方法，
所述制造方法还包括(e)工序：使通式(8)所示的化合物或其盐与甲基化剂反应，得到通式(9)所示的化合物或其盐的工序。
(式(8)、(9)中，R1和R2与前述相同。)
项目5.
根据项目4所述的通式(10)所示的四氢氮杂卓化合物或其盐的制造方法，
所述制造方法还包括(d)工序：使通式(7)所示的化合物或其盐与酸反应，得到通式(8)所示的化合物或其盐的工序。
(式(7)、(8)中，R1和R2与前述相同。
2个R3相同或不同，表示任选具有取代基的烷基；或者2个R3还可以彼此键合，从而2个R3与各自键合的氧原子一起形成环。)
项目6.
根据项目5所述的通式(10)所示的四氢氮杂卓化合物或其盐的制造方法，
所述制造方法还包括(c)工序：使通式(6)所示的化合物或其盐与还原剂反应，得到通式(7)所示的化合物或其盐的工序。
(式(6)、(7)中，R1、R2和R3与前述相同。)
项目7.
根据项目6所述的通式(10)所示的四氢氮杂卓化合物或其盐的制造方法，
所述制造方法还包括(b)工序：使通式(5)所示的化合物或其盐与通式(15)所示的化合物反应，得到通式(6)所示的化合物或其盐的工序。
(式(5)、(15)、(6)中，R1、R2和R3与前述相同。A表示离去基团。)
项目8.
根据项目7所述的通式(10)所示的四氢氮杂卓化合物或其盐的制造方法，
所述制造方法还包括(a)工序：使通式(4)所示的化合物或其盐与烷基化剂反应，得到通式(5)所示的化合物或其盐的工序。
(式(4)、(5)中，R2和R3与前述相同。)
项目9.
一种通式(11)所示的4-苯并偶氮宁化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括(g)工序：使通式(10)所示的四氢氮杂卓化合物或其盐与酸反应的工序。
(式(10)、(11)中，R1表示任选具有取代基的烷基。
R2表示任选具有取代基的烷基。
X-Y键和Y-Z键中的任一者表示碳-碳双键，另一者表示碳-碳单键。)
项目10.
根据项目9所述的通式(11)所示的4-苯并偶氮宁化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括项目3～8中任一项所述的工序。
项目11.
一种通式(13)所示的化合物或其盐的制造方法，
所述制造方法包括项目3～10中任一项所述的工序且包括：
(h)工序：使通式(11)所示的4-苯并偶氮宁化合物或其盐与有机酸反应，得到通式(12)所示的化合物或其盐的工序；和
(i)工序：对通式(12)所示的化合物或其盐中的OR1基团进行脱保护，得到通式(13)所示的化合物或其盐的工序。
(式(11)、(12)、(13)中，R1和R2与前述相同。)
发明的效果
本发明为四氢氮杂卓化合物和4-苯并偶氮宁化合物的新型的制造方法，从生产人员的健康、安全性和环境保护的观点出发，其是一种理想的制造方法。另外，在全部制造工序中，不经过繁杂的纯化工序就能够对目标物进行分离和纯化，因此适合作为工业规模的高效制造方法。
具体实施方式
以下对本发明进行具体说明。
1.通式(13)所示的化合物的制法
通式(13)所示的化合物经过反应式-1所示的反应工序制造而成。
(式中，R1、R2、R3、X-Y键、Y-Z键和A与前述相同。)
化合物(4)→(5)：(a)工序
通式(5)所示的化合物或其盐(以下称为“化合物(5)”)可以通过使通式(4)所示的化合物或其盐(以下称为“化合物(4)”)与烷基化剂反应(N-烷基化反应)来制造。
作为R2和R3所示的任选具有取代基的烷基中的“烷基”，可列举出碳数1～6(特别是碳数1～4)的直链状或支链状的烷基。具体而言，例如可列举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-乙基丙基、正戊基、新戊基、正己基、异己基、3-甲基戊基等，优选列举出：甲基、乙基、异丙基和异丁基。作为任选取代为该烷基的“取代基”，可列举出卤素原子、芳基、烷氧基、烯丙基、乙烯基等。这些取代基还可以在烷基上具有1～4个。
需要说明的是，本说明书中，“n”表示正，“s-”表示仲，“t”表示叔，“o”表示邻位，“m”表示间位和“p”表示对位。
本说明书中，作为“卤素原子”，可列举出氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，优选为氯原子、溴原子和碘原子。
本说明书中，作为“芳基”，例如可列举出：苯基、联苯基、萘基、二氢茚基、9H-芴基等。该芳基还可以具有1～5个卤素原子、烷基等的取代基。
本说明书中，作为“烷氧基”，例如可列举出：碳数1～6(特别是碳数1～4)的直链状或支链状的烷氧基。具体而言，例如可列举出：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-乙基丙氧基、正戊基氧基、新戊基氧基、正己基氧基、异己基氧基、3-甲基戊基氧基等。
2个R3还可以彼此键合，从而2个R3与各自键合的氧原子一起形成环，作为这样的环，例如可列举出：1,3-二氧戊环、1,3-二氧六环、1,3-二氧杂环庚烷等。
本说明书中，“烷基化剂”是指能够在氮上导入烷基的试剂(N-烷基化剂)，例如可列举出：卤代烃、磺酸烷基酯、任选具有取代基的苄基卤等。
此处，作为卤代烃和磺酸烷基酯，优选碳数1～10的物质。进一步优选碳数1～6的物质、特别优选碳数1～3的物质。
作为卤代烃，例如可列举出：氯代甲烷、氯代乙烷、溴代甲烷、溴代乙烷、碘代甲烷、碘代乙烷等。
作为磺酸烷基酯，例如可列举出：甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、乙烷磺酸甲酯、乙烷磺酸乙酯、对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯等。
作为苄基卤，可列举出苄基氯、苄基溴等；作为其取代基，可列举出：烷基、烷氧基、卤素原子等。
作为优选的烷基化剂，为对甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、碘代甲烷、溴代甲烷和氯代甲烷、更优选为碘代甲烷。
对于上述(a)工序的反应，通常可以在溶剂中、碱的存在下进行。作为溶剂，只要是对反应不产生不良影响的溶剂即可，例如可列举出：芳香族烃系溶剂(例如，甲苯、二甲苯等)；酮系溶剂(例如，丙酮、甲乙酮等)；醚系溶剂(例如，四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、二氧六环、二乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等)；醇系溶剂(例如，叔丁醇等)；酯系溶剂(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯等)；非质子性极性溶剂(例如，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基砜(DMSO)等)；卤化烃系溶剂(例如，二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)等)；或者它们的混合溶剂等。优选为甲苯和THF、更优选为甲苯。
作为碱，可以使用公知的无机碱和有机碱。作为无机碱，只要是容易操作的化合物就没有特别限制，例如可列举出：碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)；碱金属氢氧化物(例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯等)；碱金属碳酸盐(例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)；碱金属(碳数1～4)醇盐(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)等。
作为有机碱，可列举出：三烷基胺(例如，三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]5-壬烯(DBN)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯(DBU)等。另外，这些碱为液态时，可以同时兼作溶剂。
作为优选的碱，为碱金属碳酸盐(特别是，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)和碱金属(碳数1～4)醇盐(例如，叔丁醇钾等)、更优选为叔丁醇钾。这些碱可以单独使用1种或混合2种以上来使用。
碱的用量相对于化合物(4)1mol，通常为1～10mol、优选为1～5mol。
上述反应根据需要，作为反应促进剂，可以在反应体系内添加碘化钾、碘化钠等碱金属碘化物来进行。
使用反应促进剂时，其用量相对于化合物(4)1mol，通常为0.1～10mol、优选为1～5mol左右。
化合物(4)与烷基化剂的使用比例通常相对于前者1mol，后者为至少1mol、优选为1～5mol左右。
反应温度没有特别限定，通常在冷却下、室温下和加热下的任意条件下均可进行反应。优选为在室温附近～85℃左右的温度条件下进行1～30小时反应为宜。
化合物(5)→(6)：(b)工序
通式(6)所示的化合物或其盐(以下称为“化合物(6)”)可以通过使化合物(5)与通式(15)所示的化合物(以下称为“化合物(15)”)反应(烷氧基苄基化反应)来制造。
(b)工序的反应通常可以在溶剂中、碱的存在下进行。
作为溶剂，只要是对反应不产生不良影响的溶剂即可，例如可列举出：芳香族烃系溶剂(例如，甲苯、二甲苯等)；脂肪族烃系溶剂(例如，正己烷等)；醚系溶剂(例如，THF、MTBE、二氧六环、二乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等)等。优选为甲苯和THF、更优选为甲苯。
作为碱，例如可列举出：双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LHMDS)、二异丙基酰胺锂(LDA)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(SHMDS)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(KHMDS)等碱金属酰胺类；叔丁醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐类等。作为优选的碱，为LDA和LHMDS、更优选为LDA。这些碱可以单独使用1种或混合2种以上来使用。
碱的用量相对于化合物(5)1mol，通常为至少1mol、优选为1～5mol左右。
作为R1所示的任选具有取代基的烷基中的“烷基”和“取代基”，与上述(a)工序中记载的“烷基”和“取代基”含义相同。其中，作为优选的R1，为甲基、异丙基、环己基和苄基、更优选为甲基。
A为离去基团，作为该离去基团，可列举出：卤素原子(氯原子、溴原子、碘原子等)、任选具有取代基的烷基磺酰氧基(甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基等)、任选具有取代基的芳基磺酰氧基(苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等)等。
具体而言，作为化合物(15)，例如可列举出：4-甲氧基氯化苄、4-甲氧基溴化苄、4-苄氧基氯化苄、4-苄氧基溴化苄等。
化合物(15)的用量相对于化合物(5)1mol，通常为至少1mol、优选为1～5mol左右。
反应温度没有特别限定，通常在冷却下、-80℃～室温下和加热下的任意条件下均可进行反应。优选为在-80℃～室温下左右的温度条件下进行1～30小时反应为宜。
化合物(6)→(7)：(c)工序
通式(7)所示的化合物或其盐(以下称为“化合物(7)”)的制造方法包括使化合物(6)与还原剂反应的工序(还原反应)。
(c)工序的反应通常可以在溶剂中进行。
作为溶剂，只要是对反应不产生不良影响的溶剂即可，例如可列举出：芳香族烃系溶剂(例如，甲苯、二甲苯等)；醚系溶剂(例如，THF、MTBE、二氧六环、二乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等)或它们的混合溶剂等。优选为甲苯和THF、更优选为甲苯。
作为还原剂，可列举出被称为氢化物还原试剂的、例如(i-Bu)2AlH、LiAlH4[所谓的LAH]、NaAlH2(OC2H4OCH3)2[双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、所谓的Red-Al(注册商标)]等氢化铝；乙硼烷、BH3·THF、BH3·S(CH3)2、BH3·N(CH3)3、NaBH4、LiBH4等氢化硼等(i-Bu表示异丁基)。这些还原剂可以单独使用1种或混合2种以上来使用。
从安全性高、后处理简便和目标化合物(7)的收率提高的观点出发，优选的还原剂为Red-Al。
还原剂的用量相对于化合物(6)1mol，通常为至少1mol、优选为1～5mol左右。
还原反应中的反应温度没有特别限定，通常均在冷却下、室温下和加热下的任意条件下均可进行反应。优选为在0℃～室温左右的温度条件下进行1～30小时反应为宜。
作为后处理的方法，没有特别限制，例如，通过在反应结束后进行通常的后处理操作，从而能够得到目标化合物(7)的粗产物。根据需要通过对粗产物进行活性炭处理、蒸馏、重结晶、柱色谱等纯化操作，从而能够以高的化学纯度得到。
例如，在该纯化工序中，在将包含化合物(7)的反应混合物、与水或碱性水溶液进行混合时，还可以与螯合剂进行混合。作为螯合剂，例如可列举出：葡糖酸钠、酒石酸钠、酒石酸钠钾四水合物(罗谢尔盐)、乙二胺四乙酸、二乙三胺五乙酸、次氮基三乙酸等。优选为罗谢尔盐(Rochelle salt)。通过与这些螯合剂进行混合，从而制成分液性更优异的物质。
另外，可以对分液后的有机层中的化合物(7)进行盐纯化。盐纯化是使酸作用于化合物(7)而诱导成盐并结晶化的工序。
作为酸，例如可列举出：酒石酸(L-酒石酸、D-酒石酸)、丙烯酸、巴豆酸、柠康酸、马来酸、富马酸、顺式或反式肉桂酸等羧酸类；苯甲酸、邻、间或对甲苯甲酸、邻、间或对氟苯甲酸、邻、间或对氯苯甲酸、邻、间或对溴苯甲酸、邻、间或对碘苯甲酸、邻、间或对羟基苯甲酸、邻、间或对茴香酸、邻、间或对氨基苯甲酸、邻、间或对硝基苯甲酸、邻、间或对氰基苯甲酸、邻、间或对苯二甲酸(邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸)、α-，β-或γ-甲基吡啶酸、2,6-吡啶二甲酸、1-或2-萘甲酸、扁桃酸(D-扁桃酸、L-扁桃酸)、二对甲基苯甲酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸等芳香族羧酸类；甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、氰基乙酸、柠檬酸、乙醇酸、乙醛酸、丙酮酸、乙酰丙酸、草酰乙酸、巯基乙酸、苯氧基乙酸、苦味酸等有机酸等。
其中，优选的酸为酒石酸(L-酒石酸、D-酒石酸)和邻、间或对硝基苯甲酸、更优选为对硝基苯甲酸。
作为酸的用量，没有特别限制，例如，相对于化合物(7)1mol使用1mol以上即可，通常优选1～10mol、特别是更优选1～5mol。
作为盐的制备方法，通过化合物(7)与酸的组合来适当决定即可，通常，制备盐时的温度没有特别限定，通常在冷却下、室温下和加热下的任意条件下均可进行反应。优选为在冰冷下～室温左右的温度条件下进行1～30小时反应为宜。
化合物(7)→(8)：(d)工序
通式(8)所示的化合物或其盐(以下称为“化合物(8)”)可以通过使化合物(7)与酸反应的(脱缩醛化反应)来制造。
(d)工序的反应通常可以在无溶剂下进行或在溶剂中进行。
使用溶剂时，作为溶剂，只要是对反应不产生不良影响的溶剂即可，例如可列举出：水；芳香族烃系溶剂(例如，甲苯、二甲苯等)；醚系溶剂(例如，THF、MTBE、二氧六环、二乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等)；或它们的混合溶剂等。优选为水和THF、更优选为水。
作为酸，可列举出无机酸和有机酸，例如可列举出：盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、TFA、p-TsOH等。其中，优选的酸为盐酸。酸为液体(水溶液)时，还具有作为溶剂的作用。这些酸可以单独使用1种或混合2种以上来使用。
酸的用量通常相对于化合物(7)1mol，通常为至少1mol、优选为5～20mol左右。
反应温度没有特别限定，通常在冷却下、室温下和加热下的任意条件下均可进行反应。优选为在室温附近～85℃左右的温度条件下进行1～30小时反应为宜。
(d)工序的反应结束后用氢氧化钠等碱性水溶液进行中和，用有机溶剂进行提取，从而能够得到目标化合物(8)。
化合物(8)→(9)：(e)工序
通式(9)所示的化合物或其盐(以下称为“化合物(9)”)可以通过使化合物(8)与甲基化剂反应(甲基化反应)来制造。
(e)工序的反应通常可以在溶剂的存在下进行。
作为溶剂，只要是对反应不产生不良影响的物质即可，例如可列举出：芳香族烃系溶剂(例如，甲苯、二甲苯等)；醚系溶剂(例如，THF、MTBE、二氧六环、二乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等)；或它们的混合溶剂等。优选为甲苯和THF、更优选为甲苯。
作为甲基化剂，例如可列举出：有机锂试剂、格氏试剂等。
作为有机锂试剂，可列举出甲基锂(CH3Li)等。作为格氏试剂，例如可列举出：甲基氯化镁(CH3MgCl)、甲基溴化镁(CH3MgBr)、甲基碘化镁(CH3MgI)等。这些甲基化剂通常可用有机溶剂稀释来使用。其中，作为优选的甲基化剂，为CH3MgCl和CH3Li、更优选为CH3MgCl。这些甲基化剂可以单独使用1种或混合2种以上来使用。
甲基化剂的用量通常相对于化合物(8)1mol，通常为至少1mol、优选为1～5mol左右。
反应温度没有特别限定，通常在冷却下、室温下和加热下的任意条件下均可进行反应。优选为在-80℃～室温附近左右的温度条件下进行1～30小时反应为宜。
化合物(9)→(10)：(f)工序
通式(10)所示的四氢氮杂卓化合物或其盐(以下称为“化合物(10)”)可以通过使化合物(9)与选自由BF3·Et2O络合物、TFA、TFAA、TMSOTf、AlCl3、TiCl4、SnCl4、TrtClO4、Bi(OTf)3、Yb(OTf)3、Sc(OTf)3、TfOH、MsOH、p-TsOH、苯磺酸、CSA和P2O5组成的组中的至少一种脱水剂反应(脱水反应)来制造。
作为化合物(10)，可列举出：下述单独通式(10a)所示的四氢氮杂卓化合物或其盐(以下称为“化合物(10a)”)、单独通式(10b)或其盐所示的四氢氮杂卓化合物(以下称为“化合物(10b)”)、或化合物(10a)与化合物(10b)的混合物。
作为优选的化合物(10)，为R1为甲基、R2为甲基的化合物。
本发明的化合物(10)包括立体异构体、光学异构体和溶剂化物(水合物、乙醇化物等)。
本发明的化合物(10)的盐是药学上可接受的盐，例如可以列举出，无机酸的盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等)；有机酸的盐(例如，甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙烷磺酸盐、p-TsOH盐、谷氨酸盐、扑酸盐等)等。
以下，有时将化合物(10)及其盐统称为本发明的化合物。
(f)工序中的脱水剂可以单独使用1种或混合2种以上来使用。
作为优选的脱水剂，为BF3·Et2O、TFA、TFAA、TfOH、MsOH、p-TsOH、苯磺酸、CSA和P2O5、更优选为BF3·Et2O络合物、TFA、TFAA、TfOH、p-TsOH和P2O5。
脱水剂的用量相对于化合物(9)1mol，通常为1～10mol、优选为1～6mol。
上述(f)工序的反应通常可以在溶剂的存在下进行。
作为溶剂，只要是对反应不产生不良影响的溶剂即可，例如可列举出：芳香族烃系溶剂(例如，甲苯、二甲苯等)；醚系溶剂(例如，THF、MTBE、二氧六环、二乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等)；非质子性极性溶剂(例如，乙腈、DMF、DMSO等)；卤化烃系溶剂(例如，DCM、DCE等)；或它们的混合溶剂等。优选为甲苯和DCE、更优选为甲苯。
反应温度没有特别限定，通常在冷却下、室温下和加热下的任意条件下均可进行反应。优选为在0℃附近～120℃左右的温度条件下进行1～30小时反应为宜。
(10)→(11)：(g)工序
通式(11)所示的4-苯并偶氮宁化合物或其盐(以下称为“化合物(11)”)可以通过使化合物(10)与酸反应(环化反应)来制造。
(g)工序的反应通常可以在溶剂中进行。
作为溶剂，只要是对反应不产生不良影响的溶剂即可，例如可列举出：卤化烃系溶剂(例如，DCM、DCE等)；醚系溶剂(例如，THF、MTBE、二氧六环、二乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等)；醇系溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、三氟乙醇、乙二醇等)；它们的混合溶剂等。另外，还可以将作为试剂的酸(例如，MsOH等)用作溶剂。其中，优选为卤化烃系溶剂、更优选为DCM。该溶剂优选无水的溶剂。
作为酸，例如可列举出：无机酸、有机酸、路易斯酸等。作为无机酸，例如可列举出：盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等。作为有机酸，例如可列举出：甲酸、乙酸、丙酸等脂肪酸；三氯乙酸、TFA酸等三卤乙酸；MsOH、乙烷磺酸、TfOH等磺酸。作为路易斯酸，例如可列举出：BF3·Et2O络合物、三溴化硼、AlCl3、氯化铁等。这些酸可以单独使用1种或混合2种以上来使用。
酸的用量相对于化合物(10)1mol，通常为0.5～10mol、优选为1～6mol。
反应温度没有特别限定，通常在冷却下、室温下和加热下的任意条件下均可进行反应。优选为在0℃～100℃左右的温度条件下进行1～30小时反应为宜。
(f)工序和(g)工序可以在一锅(One-pot)中进行反应。
该(f)工序和(g)工序未使用粘稠性的反应试剂而使用了操作性优异的试剂，而且制造化合物(11)后的纯化处理简便，因此可期待制造成本的降低。
另外，(f)工序和(g)工序未使用容易腐蚀反应容器、伴随危险性的氢溴酸，因此从生产人员的健康、安全性和环境保护的观点出发是优异的。
化合物(11)→(12)：(h)工序
通式(12)所示的化合物或其盐(以下称为“化合物(12)”)可以通过使化合物(11)与有机酸反应(盐形成反应)来制造。
(h)工序的反应通常可以在溶剂中进行。
作为溶剂，只要是对反应不产生不良影响的溶剂即可，例如可列举出：酮系溶剂(例如，丙酮、甲乙酮等)；醚系溶剂(例如，THF、MTBE、二氧六环、二乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、MTBE等)；酯系溶剂(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯等)；非质子性极性溶剂(例如，乙腈、DMF、DMSO等)；卤化烃系溶剂(例如，DCM、DCE等)；或者它们的混合溶剂等。优选为醚系溶剂(特别是，MTBE等)和酯系溶剂(特别是，乙酸乙酯等)。
作为有机酸，参考日本特公昭63-20817号公报，例如可列举出：扁桃酸(D-扁桃酸、L-扁桃酸)、酒石酸等光学活性有机酸等。其中，作为优选的有机酸，为扁桃酸。
有机酸的用量相对于化合物(11)1mol，通常为0.4～10mol、优选为0.4～5mol。
反应温度没有特别限定，通常在冷却下、室温下和加热下的任意条件下均可进行反应。优选为在0～60℃左右的温度条件下进行1～30小时反应为宜。
得到的有机酸盐以固体形式析出，因此能够进行滤取。滤取时，可以利用在(h)工序中使用的上述溶剂对固体进行清洗。
接着，对于得到的有机酸盐，通过使用碱进行中和(中和工序)，从而能够得到化合物(12)。作为这样的碱，可列举出公知的无机碱或有机碱。作为无机碱，例如可列举出：氨水；碱金属或元素周期表第二主族金属的氢氧化物；碱金属或元素周期表第二主族金属的碳酸盐等。作为有机碱，可列举出胺类等。
作为碱金属的氢氧化物，例如可列举出：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化铯等。作为元素周期表第二主族金属的氢氧化物，例如可列举出：氢氧化镁或氢氧化钙等。作为碱金属的碳酸盐，例如可列举出：碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯等。作为元素周期表第二主族金属的碳酸盐，例如可列举出：碳酸镁、碳酸钙等。作为优选的碱，为碱金属的氢氧化物、更优选为氢氧化钠。
碱的用量通常相对于酸盐1mol为1～5mol、优选为1～2mol。
中和的反应温度通常为-10℃～50℃、优选为0℃～30℃。
化合物(12)→(13)：(i)工序
通式(13)所示的化合物或其盐(以下称为“化合物(13)”)可以通过对化合物(12)中的OR1基团进行脱保护(去除R1)来制造。
作为脱保护的方法，没有特别限制，例如可列举出：依据文献中记载的公知的方法[参照プロテクティブ·グループス·イン·オーガニック·シンセシス(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)、T.W.Greene、John Wiley&Sons(1981)]或以此为基准的方法、使用酸或碱的脱保护方法、通过催化还原的脱保护方法等。
作为酸，例如可列举出：溴化氢(或氢溴酸)、碘化氢(或氢碘酸)等布朗斯特酸(Bronsted Acid)；TFA、乙酸等有机酸；AlCl3、溴化铝、三氯化硼、三溴化硼等路易斯酸等。
作为碱，例如可列举出：氢氧化钾、氢氧化钙等。
作为酸或碱的用量，没有特别限制，相对于化合物(12)1mol，通常为1～20mol、优选为1～10mol。
使用酸或碱的脱保护的反应可以在无溶剂下进行或在溶剂中进行。使用溶剂时，作为该溶剂，只要是对反应不产生不良影响的溶剂即可，例如可列举出：有机酸系溶剂(例如，甲酸、乙酸、丙酸等)；非质子性极性溶剂(例如，乙腈、DMF、DMSO等)；卤化烃系溶剂(例如，DCM、DCE等)；或者它们的混合溶剂等。这些方法中，优选为溴化氢的乙酸溶液和三溴化硼的DCM溶液、更优选为溴化氢的乙酸溶液。
酸或碱使用的脱保护方法时，其反应温度没有特别限定，通常在冷却下、室温下和加热下的任意条件下均可进行反应。优选为在-78℃～70℃左右的温度条件下进行1～24小时反应为宜。
作为通过催化还原的脱保护方法，例如可列举出：使用通过Pd、Pt、Ru、Rh等过渡金属催化剂的氢化分解来进行的方法；使用通过负载有Pd-碳、氢氧化钯-碳(Pearlman’s催化剂)等过渡金属的催化剂的氢化分解来进行的方法等。其中，作为优选的过渡金属催化剂为Pd-碳。
过渡金属催化剂的用量相对于化合物(12)1mol，通常为0.01～5mol、优选为0.05～0.2mol。
通过催化还原的反应通常在1～4气压的氢气气氛下进行，优选为1～2气压。
该反应通常在溶剂中实施。作为该溶剂，只要是不参与反应溶剂就没有特别限制，例如可列举出：醇系溶剂(例如，甲醇、乙醇等)；醚系溶剂(例如，THF、MTBE、二氧六环、二乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等)；酯系溶剂(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯等)；卤化烃系溶剂(例如，DCM、DCE等)；水；或者它们的混合溶剂等。优选为醇系溶剂(例如，甲醇、乙醇等)。
通过催化还原的脱保护方法的反应温度没有特别限定，通常在冷却下、室温下和加热下的任意条件下均可进行反应。优选为室温～40℃左右的温度条件下进行1～24小时反应为宜。
该(i)工序的反应例如使用氢溴酸等布朗斯特酸进行的情况下，使化合物(12)中的OR1基团脱保护的同时，可制造通式(13)所示的化合物的盐。
得到的通式(13)所示的化合物的盐可以通过用适当的碱进行中和(中和工序)来得到通式(13)所示的化合物(游离碱)。
该中和工序的反应通常可以在溶剂中进行。
作为溶剂，只要是对反应不产生不良影响的溶剂即可，例如可列举出：水、醇系溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、三氟乙醇、乙二醇等)；醚系溶剂(例如，THF、MTBE、二氧六环、二乙醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等)；非质子性极性溶剂(例如，乙腈、DMF、DMSO等)；或者它们的混合溶剂等。优选为水和醇系溶剂(特别是甲醇或乙醇)的混合溶剂。对于该溶剂，在使用与上述脱保护工序相同的溶剂时，该中和工序的反应可以在一锅中进行。
作为碱，可以使用公知的无机碱和有机碱。
作为无机碱，例如可列举出：氨水、碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯等)、碱金属碳酸盐(例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)、碱金属低级(碳数1～4)醇盐(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)等。
作为有机碱，可列举出三烷基胺(例如，三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、DBN、DABCO、DBU等。另外，这些碱为液状时，可以同时兼作溶剂。这些碱可以单独使用1种或混合2种以上来使用。优选为碱金属碳酸盐(特别是，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)和碱金属低级(碳数1～4)醇盐(例如，叔丁醇钾等)。
作为碱的用量，没有特别限定，例如，相对于化合物(12)1mol，通常为0.5～10mol、优选为0.8～5mol。
该中和工序的反应温度没有特别限定，通常在冷却下、室温下和加热下的任意条件下均可进行反应。优选为在室温附近～100℃左右的温度条件下进行10分～30小时反应为宜。
对于上述各工序(a工序～i工序)中所得的各目标化合物，例如通过对反应混合物进行冷却后，利用过滤、浓缩、提取等分离操作来分离出粗反应产物，通过柱色谱、重结晶等通常的纯化操作，从而能够从反应混合物中分离纯化。另外，还可以不进行分离纯化地用于其后的反应。
2.化合物(4)的制法
化合物(4)例如可以经过下述反应式-2所示的各工序来制造。具体而言，可以经过如下工序来制造化合物(4)：使通式(1)所示的化合物或其盐(以下称为“化合物(1)”)与羟基胺·盐酸盐反应而得到通式(2)所示的化合物或其盐(以下称为“化合物(2)”)的工序；使得到的化合物(2)与甲磺酰氯(MsCl)反应而得到通式(3)所示的化合物或其盐(以下称为“化合物(3)”)的工序；及在DCM和水混合溶剂中使该化合物(3)贝克曼重排的工序。
(式中，R3与前述相同。Ms表示甲磺酰基。)
实施例
接着，使用参考例和实施例对本发明进行具体说明，但本发明不限定于这些实施例。
利用Yamato MP-21型熔点测定器测定熔点，未进行温度计的校正。
核磁共振谱(1H-NMR)利用AVANCEIII500型核磁共振装置(Bruker BioSpin K.K.)进行测定，将四甲基硅烷(TMS)(δ＝0)作为内标物。
质谱(MS)利用POLARIS Q(Thermo Fisher Scientific Inc.)进行测定。
硅胶柱色谱使用色谱用硅胶PSQ-100B、(Fuji Silysia ChemicalLtd.)或WakogelC-300HG(和光纯药工业株式会社)来进行。
薄层色谱使用Silicagel F254(Merck株式会社、No.5715)或TLC薄层色谱板NH(Fuji Silysia ChemicalLtd.)，使用UV灯和5w/v％磷钼酸-乙醇显色试剂来检测。试剂、溶剂类直接使用市售品。
参考例1
依据下述反应式-3制造了化合物(4a)。
1,4-二氧杂-9-氮杂螺[4.6]十一烷-8-酮(4a)的合成
在氮气气氛下，在室温下依次向1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(1a)(1.0kg、6.4mol)的DCM(6.7kg)溶液中加入水(5.0kg)和碳酸氢钠(592g、7.0mol)。接着，分数次加入羟基胺盐酸盐(490g、7.1mol)，在室温下搅拌12小时。将DCM层分离，在室温下依次加入水(3.75kg)和碳酸氢钠(1.62kg、19.3mol)。在0℃～5℃下向反应混合物中缓慢滴加MsCl(998g、7.0mol)，然后升温至室温并搅拌2天。将DCM层分离，用DCM(4.98kg×4)提取水层。与DCM层一同在常压下、35℃～42℃下蒸馏去除溶剂，向残渣中加入甲苯(2.6kg)并在55℃～60℃下搅拌1小时。进而加入庚烷(4.2kg)，在55℃～60℃下搅拌1小时。滤取析出的固体，在减压下、35℃～45℃下进行干燥，得到标题化合物(4a)795g(73％)。
化合物(4a)：
Mp.93-95℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.78-1.88(m,4H),2.48-2.55(m,2H),3.24-3.32(m,2H),3.94-4.02(m,4H),6.06(s,1H).
实施例1
依据下述反应式-4制造了化合物(13a)。
(1-1)9-甲基-1,4-二氧杂-9-氮杂螺[4.6]十一烷-8-酮(5a)的合成：(a)工序
在氮气气氛下，在室温下搅拌化合物4a(774g、4.5mol)与甲苯(6.7kg)的混合物30分钟，缓慢加入叔丁醇钾(760g、6.8mol)。在室温下搅拌1小时，然后缓慢滴加碘甲烷(950g、6.7mol)，进而搅拌1小时。加入水(800g)而使反应停止后，使甲苯层分离，用二氯甲烷(2.8kg x 2)提取水层。在减压下、35℃～45℃下对有机层进行浓缩，作为非晶质固体得到标题化合物5a814.5g(97％)。
化合物(5a)：
1H-NMR(CDCl3)δ:1.75-1.86(m,4H),2.52-2.60(m,2H),3.00(s,3H),3.36-3.46(m,2H),3.92-4.01(m,4H).
(1-2)10-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.6]十一烷-9- 酮(6a)的合成：(b)工序
在氮气气氛下，在-20℃～10℃下向二异丙基胺(540g、5.3mol)的甲苯(3.5kg)溶液中缓慢滴加2.5mol/L正丁基锂己烷溶液(2.1L、5.3mol)，搅拌3小时。接着，在-5℃～0℃下缓慢滴加化合物5a(800g、4.3mol)的甲苯(3.5kg)溶液，搅拌1小时后，在-5℃至0℃下缓慢滴加4-甲氧基氯化苄(680g、4.3mol)。在-5℃至5℃下搅拌1小时后，在0℃至10℃下缓慢滴加0.5mol/L盐酸(14.0kg、氯化氢为7mol)，搅拌30分钟。使有机层分离，用10wt％碳酸氢钠水溶液(2.0kg)进行清洗后，在减压下、30℃至40℃下进行浓缩，作为油状物得到标题化合物945g(72％)。
化合物(6)：
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(dd,J＝11.1,14.1Hz,1H),1.72-1.77(m,3H),2.53(dd,J＝9.4,14.4Hz,1H),2.93-3.00(m,1H),3.02(s,3H),3.03-3.10(m,1H),3.18(dd,J＝5.5,14.4Hz,1H),3.45-3.49(m,1H),3.76-3.88(m,7H),6.81-6.86(m,2H),7.16(d,J＝8.7Hz,2H).
(1-3)10-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.6]十一烷4- 硝基苯甲酸盐(7a)的合成：(c)工序
在氮气气氛下，在15℃～25℃下向70wt％Red-Al甲苯溶液(3.4kg、Red-Al为11.8mol)中缓慢滴加化合物6a(900g、2.9mmol)的甲苯(4.5kg)溶液，在15℃～25℃下搅拌2小时。在冰冷下、向反应混合物中小心地加入30wt％酒石酸钾钠水溶液(6.7kg)，搅拌30分钟，然后将甲苯层分离。在15℃～25℃下向甲苯层中加入4-硝基苯甲酸(0.46kg、2.8mol)，搅拌2小时。滤取析出的固体，得到标题化合物7a 1.16kg(86％)。
化合物(7a)：
Mp.97-100℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.66(dd,J＝10.5,14.3Hz,1H),1.72-1.76(m,1H),1.88-1.94(m,2H),2.08-2.25(m,1H),2.36-2.53(m,6H),2.66-2.78(m,1H),2.81-2.92(m,2H),3.58-3.63(m,1H),3.70-3.83(m,6H),6.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,2H),8.11(d,J＝8.7Hz,2H),8.25(d,J＝8.7Hz,2H).
(1-4)6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-甲基吖庚-4-酮(8a)的合成：(d)工序
在氮气气氛下，在45℃下搅拌化合物7a(1.16kg、2.5mmol)与6mol/L盐酸(4.4kg、氯化氢为28.8mol)的混合物2小时，然后过滤去除固体。用50wt％氢氧化钠水溶液将滤液调整为pH 10～12，用甲苯(5.5kg)进行提取。在减压下、45℃～55℃下对有机层进行浓缩，作为油状物得到标题化合物8a 575g(92％)。
化合物(8a)：
1H-NMR(CDCl3)δ:2.18-2.31(m,2H),2.34(s,3H),2.36-2.42(m,1H),2.45-2.53(m,3H),2.54-2.63(m,2H),2.73-2.84(m,3H),3.78(s,3H),6.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝8.5Hz,2H).
(1-5)6-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,4-二甲基吖庚-4-醇(9a)的合成：(e)工序
在氮气气氛下，在0℃～5℃下向3.0mol/L甲基氯化镁THF溶液(2L、甲基氯化镁为6.0mol)中缓慢滴加化合物8a(378g、1.5mol)的甲苯(1.1kg)溶液，搅拌30分钟。在0℃～20℃下将反应混合物小心地加入冰水(3kg)中，然后将甲苯层分离，用甲苯(3.8kg)提取水层。将有机层合并并且在减压下、在45℃～55℃下进行浓缩，作为油状物得到标题化合物9a378g(88％)。
化合物(9a)：
1H-NMR(CDCl3)δ:1.13-1.22(m,3H),1.60-2.02(m,4H),2.13-2.88(m,10H),3.79(s,3H),6.79-6.84(m,2H),7.02-7.08(m,2H).
(1-6)3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,5-二甲基-2,3,6,7-四氢氮杂卓(10a)和3- [(4-甲氧基苯基)甲基]-1,5-二甲基-2,3,4,7-四氢氮杂卓(10b)的合成：(f)工序
向化合物9a(0.5g、1.9mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入p-TsOH(1.0g、5.7mmol)，加热回流20小时。自然冷却后，用10wt％氢氧化钠水溶液将反应混合物调整为pH 12～13，用乙酸乙酯(10mL)进行提取。用无水硫酸钠对乙酸乙酯层进行干燥后，用硅胶柱色谱(Wakogel C-300HG、氯仿：甲醇＝99：1)对在减压下蒸馏去除溶剂而得到的残渣进行分离纯化，从而分别得到标题化合物10a(0.02g、4％)和10b(0.01g、2％)作为油状物。
化合物(10a)：
1H-NMR(CDCl3)δ:1.70(s,3H),2.10(dd,J＝7.5,15.8Hz,1H),2.15(dd,J＝1.9,11.9Hz,1H),2.22-2.28(m,1H),2.33(s,3H),2.44(dd,J＝10.1,15.7Hz,1H),2.52-2.63(m,2H),2.70-2.77(m,1H),2.68(d,J＝12.1Hz,1H),2.80(dd,J＝7.5,11.7Hz,1H),3.78(s,3H),5.31-5.35(m,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H).
MS(EI):m/z 245[M]+.
化合物(10b)：
1H-NMR(CDCl3)δ:1.67(s,3H),1.99(d,J＝15.1Hz,1H),2.00-2.09(m,1H),2.18(dd,J＝10.0,15.0Hz,1H),2.29(s,3H),2.40(d,J＝12.1Hz,1H),2.43(dd,J＝7.1,13.8Hz,1H),2.51(dd,J＝7.1,13.8Hz,1H),2.71(dd,J＝3.8,12.1Hz,1H),2.92-3.04(m,2H),3.79(s,3H),5.45-5.50(m,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,2H),7.07(d,J＝8.6Hz,2H).
MS(EI):m/z 245[M]+.
(1-7)化合物(10a)和化合物(10b)的合成：(f)工序
将p-TsOH替换为P2O5，除此以外用与上述(1-6)同样的方法制造了化合物10(84.1％)。
(1-8)化合物(10a)和化合物(10b)的合成：(f)工序
将p-TsOH替换为BF3·Et2O络合物，除此以外用与上述(1-6)同样的方法制造了化合物10(93.8％)。
(1-9)化合物(10a)和化合物(10b)的合成：(f)工序
将p-TsOH替换为TFA/TFAA，除此以外用与上述(1-6)同样的方法制造了化合物10(80.4％)。
(1-10)化合物(10a)和化合物(10b)的合成：(f)工序
将p-TsOH替换为MsOH，除此以外用与上述(1-6)同样的方法制造了化合物10(71％)。
(1-11)化合物(10a)和化合物(10b)的合成：(f)工序
将p-TsOH替换为TfOH，除此以外用与上述(1-6)同样的方法制造了化合物10(87％)。
上述(1-7)～(1-11)中示出的收率是取出反应粗液，并利用高速液体色谱求得的反应收率。
(1-12)2,3,4,5,6,7-六氢-1,4-二甲基-10-甲氧基-1,6-亚甲基桥-1H-4-苯并偶 氮宁(11a)的合成：(g)工序
在冰冷下用3分钟向氯化铝(1.9g、14.2mmol)与无水DCM(5mL)的混合物中滴加化合物10a和化合物10b的混合物(1.18g、4.8mmol)的无水DCM(5mL)溶液。在室温下搅拌5小时，然后在不超过10℃的温度下向水(50mL)中加入反应混合物。用15wt％氢氧化钠水溶液调整至pH 10～11后，加入乙酸乙酯(100mL)，用硅藻土去除固体。使有机层分离，用乙酸乙酯(50mL)提取水层。将有机层合并并且用无水硫酸钠进行干燥，然后用硅胶柱色谱(PSQ-100B、氯仿：甲醇＝49：1)对在减压下蒸馏去除溶剂而得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物11a(1.15g、97％)作为油状物。
化合物(11a)：
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(s,3H),1.65-1.78(m,4H),1.81(dd,J＝7.1,13.4Hz,1H),2.18-2.26(m,4H),2.34-2.41(m,1H),2.42-2.49(m,1H),2.56-2.62(m,1H),2.80(dd,J＝4.5,15.5Hz,1H),2.98-3.06(m,1H),3.79(s,3H),6.69(dd,J＝2.7,8.4Hz,1H),6.79(d,J＝2.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H).MS(EI):m/z 245[M]+.
实施例2
(2-1)2,3,4,5,6,7-六氢-1,4-二甲基-10-甲氧基-1,6-亚甲基桥-1H-4-苯并偶氮 宁(11a)的合成：一锅合成：(f)+(g)工序
在氮气气氛下，在25℃下向化合物9a(100g、0.38mol)的甲苯(600g)溶液中加入p-TsOH(196g、1.1mol)，加热回流20小时。自然冷却后，在15℃～25℃下缓慢滴加水(800g)，搅拌30分钟。将水层分离，在15℃～25℃下用30wt％氢氧化钠水溶液调整为pH 12～13，用MTBE(1L x 2)进行提取。在减压下、25℃～35℃下对有机层进行浓缩，然后用二氯甲烷(500mL)稀释残渣。在0℃～5℃下将该稀释溶液缓慢滴加至氯化铝(151g、1.13mol)与DCM(500mL)的混合物中，搅拌30分钟。然后，升温至15℃～25℃并搅拌20小时。在0℃～10℃下向水(1L)中滴加反应混合物，在15℃～25℃下使用30wt％氢氧化钠水溶液调整为pH 12～13。用MTBE(1L x 2)进行提取，将有机层合并并且在减压下、15℃～25℃下进行浓缩，作为油状物得到标题化合物11a 68g(73％)。
实施例3
(3-1)(-)-(1S,6S)-2,3,4,5,6,7-六氢-1,4-二甲基-10-甲氧基-1,6-亚甲基桥- 1H-4-苯并偶氮宁(12a)的合成：(h)工序
在15℃～25℃下向化合物11a(31.6g、0.13mol)的MTBE(310mL)溶液中加入D-扁桃酸(9.5g、0.06mol)，搅拌1小时。滤取析出的固体，用MTBE(31mL)进行清洗。在15℃～25℃下、向得到的固体中加入1mol/L氢氧化钠水溶液(49mL、氢氧化钠为49mmol)，搅拌1小时。用甲苯(150mL x 2)进行提取，在减压下、45℃～55℃下进行浓缩，作为油状物得到标题化合物12a 12.0g(38％)。
化合物(12a)：
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(s,3H),1.65-1.78(m,4H),1.81(dd,J＝7.1,13.4Hz,1H),2.18-2.26(m,4H),2.34-2.41(m,1H),2.42-2.49(m,1H),2.56-2.62(m,1H),2.80(dd,J＝4.5,15.5Hz,1H),2.98-3.06(m,1H),3.79(s,3H),6.69(dd,J＝2.7,8.4Hz,1H),6.79(d,J＝2.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H).MS(EI):m/z 245[M]+.
(3-2)(-)-(1S,6S)-2,3,4,5,6,7-六氢-1,4-二甲基-1,6-亚甲基桥-1H-4-苯并偶 氮宁-10-醇(依他佐辛)的合成：(i)工序
在氮气气氛下，10℃～20℃下向48wt％溴化氢-乙酸溶液(50mL)加入化合物12a(10g、0.04mol)，搅拌15分钟。加热至35℃～40℃，搅拌12小时。自然冷却后，在减压下对反应混合物进行浓缩，进而向残渣中加入甲苯(100mL)，与乙酸进行共沸，结果得到固体13b。将得到的固体溶于水(200mL)中，用2.5mol/L氢氧化钠水溶液将pH调整为11～12。在氮气气氛下，在20℃～30℃下搅拌8小时，然后用6mol/L盐酸将pH调整为7～8，对悬浮液搅拌1小时。滤取固体，用水(50mL)进行清洗，然后将固体加入乙醇(300mL)中制成浆料，在70℃～75℃下搅拌1小时，自然冷却至20℃～30℃。滤取固体并用乙醇(50mL)进行清洗，在减压下、70℃～80℃下进行干燥，从而得到标题化合物13a8.2g(87％)。
化合物(13a)：
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.16(s,3H),1.50-1.65(m,4H),1.66-1.71(m,1H),2.08-2.16(m,4H),2.23-2.35(m,2H),2.48-2.53(m,1H),2.68(dd,J＝4.5,15.3Hz,1H),2.87-2.93(m,1H),6.50(dd,J＝2.5,8.1Hz,1H),6.63(d,J＝2.5Hz,1H)

Claims (11)

1.一种四氢氮杂卓化合物或其盐，其由下述通式(10)所示，
通式(10)：
式(10)中，R1表示任选具有取代基的烷基，
R2表示任选具有取代基的烷基，
X-Y键和Y-Z键中的任一者表示碳-碳双键，另一者表示碳-碳单键。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，通式(10)中，R1为甲基，R2为甲基。
3.一种通式(10)所示的四氢氮杂卓化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括(f)工序：使通式(9)所示的化合物或其盐与脱水剂反应的工序，
所述脱水剂选自由三氟化硼醚络合物、三氟乙酸、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸三甲基硅酯、氯化铝、氯化钛(IV)、氯化锡(IV)、高氯酸三苯基甲酯、三氟甲基磺酸铋、三氟甲基磺酸镱、三氟甲基磺酸钪、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、10-樟脑磺酸和五氧化二磷组成的组中的至少一种，
式(9)、(10)中，R1表示任选具有取代基的烷基，
R2表示任选具有取代基的烷基，
X-Y键和Y-Z键中的任一者表示碳-碳双键，另一者表示碳-碳单键。
4.根据权利要求3所述的通式(10)所示的四氢氮杂卓化合物或其盐的制造方法，
所述制造方法还包括(e)工序：使通式(8)所示的化合物或其盐与甲基化剂反应，得到通式(9)所示的化合物或其盐的工序，
式(8)、(9)中，R1和R2与前述相同。
5.根据权利要求4所述的通式(10)所示的四氢氮杂卓化合物或其盐的制造方法，
所述制造方法还包括(d)工序：使通式(7)所示的化合物或其盐与酸反应，得到通式(8)所示的化合物或其盐的工序，
式(7)、(8)中，R1和R2与前述相同，
2个R3相同或不同，表示任选具有取代基的烷基；或者2个R3还可以彼此键合，从而2个R3与各自键合的氧原子一起形成环。
6.根据权利要求5所述的通式(10)所示的四氢氮杂卓化合物或其盐的制造方法，
所述制造方法还包括(c)工序：使通式(6)所示的化合物或其盐与还原剂反应，得到通式(7)所示的化合物或其盐的工序，
式(6)、(7)中，R1、R2和R3与前述相同。
7.根据权利要求6所述的通式(10)所示的四氢氮杂卓化合物或其盐的制造方法，
所述制造方法还包括(b)工序：使通式(5)所示的化合物或其盐与通式(15)所示的化合物反应，得到通式(6)所示的化合物或其盐的工序，
式(5)、(15)、(6)中，R1、R2和R3与前述相同，A表示离去基团。
8.根据权利要求7所述的通式(10)所示的四氢氮杂卓化合物或其盐的制造方法，
所述制造方法还包括(a)工序：使通式(4)所示的化合物或其盐与烷基化剂反应，得到通式(5)所示的化合物或其盐的工序，
式(4)、(5)中，R2和R3与前述相同。
9.一种通式(11)所示的4-苯并偶氮宁化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括(g)工序：使通式(10)所示的四氢氮杂卓化合物或其盐与酸反应的工序，
式(10)、(11)中，R1表示任选具有取代基的烷基，
R2表示任选具有取代基的烷基，
X-Y键和Y-Z键中的任一者表示碳-碳双键，另一者表示碳-碳单键。
10.根据权利要求9所述的通式(11)所示的4-苯并偶氮宁化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括权利要求3～8中任一项所述的工序。
11.一种通式(13)所示的化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括权利要求3～10中任一项所述的工序且包括：
(h)工序：使通式(11)所示的4-苯并偶氮宁化合物或其盐与有机酸反应，得到通式(12)所示的化合物或其盐的工序；和
(i)工序：对通式(12)所示的化合物或其盐中的OR1基团进行脱保护，得到通式(13)所示的化合物或其盐的工序，
式(11)、(12)、(13)中，R1和R2与前述相同。
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