JP2009537486A - キラルな環状β−アミノカルボキサミドの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
AはC4-10シクロアルキル又は5〜10員のヘテロシクロアルキルを示し、後者は、-O-、-NRc-及び-S(O)n-から選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子の基を含み、
R1及びR2はそれぞれ独立して水素又はC1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-12シクロアルキルアルキル、5〜6員のヘテロアリール及び3〜8員のヘテロシクロアルキルから選択される基であって、1個以上の同一又は異なるRa及び/又はRbで置換されていてもよい基を示すか、或いは、
R1及びR2は、結合している窒素原子と一緒になって3〜14員のヘテロシクロアルキル又は5〜12員のヘテロアリールを形成し、この環式基は1個以上の同一又は異なるRa及び/又はRbで置換されていてもよく、
R3は、1個以上の同一又は異なるRa及び/又はRbで置換されていてもよい、C6-10アリール又は5〜12員のヘテロアリールを示し、
R4は水素又は1個以上の同一又は異なるRa及び/又はRbで置換されていてもよいC1-6アルキル基を示すか、或いは、
R3及びR4は、結合している炭素原子と一緒になってC3-10シクロアルキル又は3〜14員のヘテロシクロアルキルを形成し、この環は縮合されてアリール又はヘテロアリールとなっていてもよく、また、その結果得られる環式基が1個以上の同一又は異なるRa及び/又はRbで置換されていてもよく、
nは0、1又は2を示し、
Raはそれぞれ独立して、C1-6アルキル、2〜6員のヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員のヘテロアリール、6〜18員のヘテロアリールアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル及び4〜14員のヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Rcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルを示す)下記一般式(2)の化合物を触媒及び溶媒の存在下、水素圧力のもとで水素添加を行い、一般式(1)の化合物を形成するものである。
また別の態様では、本発明は、AがC4-7シクロアルキルを示す本願明細書上記の方法に関する。
別の態様では、本発明は、一般式(2a)で表される化合物:
別の態様では、本発明は一般式(3)で表される化合物:
を溶媒の存在下、塩基条件で分子内環化反応させ、一般式(3)の化合物を形成する本願明細書上記の方法に関する。
また別の態様では、本発明は、木炭担持パラジウム又は水酸化パラジウム(II)及び溶媒の存在下、水素圧力のもとで一般式(1)の化合物を反応させて下記一般式(6)の化合物を形成する方法に関する。
本発明の別の態様は、一般式(5a)で表される化合物:
を溶媒の存在下、塩基条件で分子内環化反応させ、一般式(3a)の化合物を形成する方法に関する。
また別の態様では、本発明は、触媒としての木炭担持パラジウム又は水酸化パラジウム(II)及び溶媒の存在下、水素圧力のもとで一般式(1a)の化合物を反応させて下記一般式(6a)の化合物を形成する方法に関する。
本願明細書で使用のごとく、特に記載のないかぎり以下の定義が適用される。
アルキルはいずれの場合も直鎖(分岐していない)又は分岐の飽和脂肪族炭化水素基(アルキル基)を意味する。ここに定義する基は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルを意味し、これらの用語は存在可能なすべての異性体を包含するもので、例えば、プロピルの場合はn-プロピルやiso-プロピル、ブチルの場合はn-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル及びt-ブチルなどが挙げられる。
ヘテロアルキルは、直鎖(分岐していない)又は分岐の脂肪族炭化水素鎖であって、1〜3個のヘテロ原子が挿入されているものを指す。ヘテロアルキル鎖に存在可能な炭素原子及び窒素原子は、それぞれ互いに独立して置換されていてもよく、ヘテロ原子はそれぞれ独立して、O、N及びSから選択される(例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、2-ジイソプロピルアミノエチル、ビス-2-メトキシエチルアミノ、[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル、3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、2-メトキシエチルである)。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び/又はヨウ素原子を指す。
シクロアルキルは、単環式基、二環式基又は橋かけ二環式基及びスピロ系の基を意味し、環式基は飽和した環でもよいが、不飽和非芳香環でもよく、二重結合を含んでいてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、スピロ[2.5]オクタン及びスピロ[3.3]ヘプタンが挙げられる。
シクロアルキルアルキルは前記で定義したような非環状アルキルを含み、炭素原子(通常は末端炭素原子)に結合した水素原子が前記定義のシクロアルキルで置換されている。
アリールは少なくとも1個の芳香環を有し、6〜12個の炭素原子を有する単環式基又は二環式基で、例えば、フェニル、ナフチル、インダニル及び1,2,3,4-テトラヒドロナフチルが挙げられる。
アリールアルキルは、前記で定義したような非環式アルキルを含み、炭素原子(通常は末端炭素原子)に結合した水素原子が前記定義のアリール基で置換されている。
ヘテロシクロアルキルは、飽和又は不飽和の炭素原子3〜14個を有する非芳香単環式基、二環式基又は橋かけ二環式及びスピロ環式基で、1個以上の炭素原子のかわりに窒素、酸素又はイオウ等のヘテロ原子を有する。このようなヘテロシクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキサイド、チオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキサイド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキサイド、ホモチオモルホリニル-S-オキサイド、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3.9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノナン、2,6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン、1-オキサ-3,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン及び2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタンが挙げられる。
ヘテロシクロアルキルアルキルは、本願明細書前記の定義の非環状アルキルであって、炭素原子(通常は末端炭素原子)に結合した水素原子が前記定義のヘテロシクロアルキル基で置換されている。
記号『*』の使用については、分子中、この印のついた部分に不斉炭素原子があることを示している。
本発明の特徴及び利点については、以下に示す詳細な実施例から明らかになるが、これらの実施例は一例として本発明の広い概要を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
環状β−ケトカルボキサミドの調製
式A−1(第一アミンを使った場合、得られた生成物3は式A−2による生成物7に相当する)
Xは1〜7員のアルキレンブリッジに相当し、メチレン基は-O-、-NRc-又は-S(O)n-のヘテロ原子又はヘテロ原子の基で置換されていてもよく、
Ra、Rc及びnは式(1)記載の定義を有する。)
一般式構造3を有する環状β-ケトカルボキサミドは、環状β−ケトカルボキシレート1を第一アミン又は第二アミンと反応させて調製することができる(式A−1)。
或いは、求核性環状エナミン4(形式的には、環状ケトンと、例えばモルホリン、ピロリジン等の環状第二アミンBとから得られる)を出発物質として、好適なイソシアネート5と反応させ、中間体6を引き続き加水分解することにより調製することができる(7、式A−2)。
環状β-ケトカルボキサミド3の別の調製方法は、ジカルボン酸8の半エステル上でアミドの形成を行って中間体生成物9を形成し、これをディークマン分子内縮合で環化する方法である(式A−3)。
キラルな環状β−アミノカルボキサミドの概略的な調製方法
式B−1
式B−2
(R)-又は(S)-1-フェニルエチルアミンをキラル補助基として使用した後、開裂して遊離アミノ基を得ることによる、キラルな環状β−アミノカルボキサミドの調製
化合物R-11a及びS-11aという構造的に同等のカルボキシレートについては、例えば酢酸などの酸を過剰に(水素添加の基質に対して)添加することによりジアステレオ選択的に水素添加することができることが従来技術より公知である。しかしながら、このような反応条件を前記基質11aにあてはめると、水素添加が過度にすすむことになる。即ち、当量のH2を吸収した後も水素の吸収がとまらないことになる。キラル補助基のフェニル基も水素添加される。本発明のプロセス中で該当するβ−エナミノカルボキサミド11aを水素添加する際に酸の添加を行わないことにより、前記のフェニル基の水素添加が本発明の方法では行われないようにする。
ジアステレオ選択的還元後、例えばメチルシクロヘキサン等の親油性溶媒から、又は、例えばアルコール/水等の極性溶媒混合物から直接結晶化させることにより、好適に形成された所望のジアステレオ異性体を精製することができる。即ち、中間体生成物R-12a-1S,2R又はS-12a-1R,2Sは塩の形態にして析出させる必要はなく、ジアステオマー純度が99%より高い。
キラル補助基として(R)-1-フェニルエチルアミンを用いた場合、R-12aの新たに形成された2個の不斉炭素原子は立体配置1S,2Rが優勢であり、(S)-1-フェニルエチルアミンをS-12aで使用した場合は立体配置1R,2Sとなる。即ち、いずれの場合も、環A(R-12a-1S,2R又はS-12a-1R,2S、式B−2)ではシス形が存在する。次いでフェネチル基の水素添加による開裂で、対応する環状β−アミノカルボキサミド13-1S,2R又は13-1R,2Sが99%より高い鏡像異性体純度で得られる。
使用される脱水剤は、オルトギ酸トリメチル等のオルトエステル類、又は、例えばチタンテトライソプロポキシド等の金属化合物が挙げられる。
好適な水素添加触媒としては、とりわけパラジウム、ニッケル、ロジウム、ルテニウム及びイリジウム等の遷移金属が含まれる。また、金属が担体物質に分散されていてもよい。特に好適な触媒は、例えば活性炭担持白金又は二酸化白金(IV)等の白金、ラネーニッケル、或いは、例えば活性炭担持パラジウム等のパラジウムである。
水素圧は1〜150bar、好ましくは1〜100bar、特に好ましくは1〜80barの範囲である。
水素添加中の温度は0〜150℃、好ましくは10〜100℃、特に好ましくは20〜80℃の範囲である。
環状β−アミノカルボキサミドの本発明による製造方法の使用については、本願明細書後記に一例として記載する。一般式の置換基は本明細書前記に規定した定義を有する。これらの合成例は本発明を説明することを目的とするもので、その内容に本発明を限定するものではなく、また、方法の特徴の範囲をこれらの実施例に限定するものでもない。出発化合物の調製が記載されていない場合は、それらの化合物が市販品として入手できるか、又は、本明細書に記載の公知化合物又は公知方法と同様にして調製することができる。文献記載の物質は公開されている合成方法にしたがって調製する。
〔実施例1〕
β−ケトカルボキサミド7-aの調製(合成方法1)
MS-ESI+:211 (M+H)+
MS-ESI+:170 (M+H)+
〔実施例2〕
β−ケトカルボキサミド7-aの調製(合成方法2)
粗生成物A及びBをあわせて減圧下で蒸留する。102gのβ−ケトカルボキサミド7-aを得る(沸点:0.1mbarにおいて150℃)
MS-ESI+:170 (M+H)+
〔実施例3a〕
β−ケトカルボキサミド7-aの調製(合成方法3)
MS-ESI+:202 (M+H)+
MS-ESI+:170 (M+H)+
〔実施例3b〕
β−ケトカルボキサミド7-aの調製(合成方法3)
アジピン酸モノメチル8-a(20kg)を含むトルエン(180L)とジメチルホルムアミド(300mL)とを70℃に加熱する。1時間以内に塩化チオニル(16.34kg)を計量しながら供給する。混合物をトルエン(10L)で洗浄し、反応混合物を70℃で1時間攪拌する。その後、トルエン(50L)を減圧下で蒸留する。
ii)アミドの形成
酸塩化物溶液を15℃に冷却する。15〜25℃でイソプロピルアミン(18.45kg)を含むトルエン(30L)溶液を計量して投入する。これをトルエン(10L)で洗浄し、反応混合物を20℃で30 分間攪拌する。40℃に加熱して脱塩水(18L)を加える。水性相を分別する。減圧下、有機相から溶媒60Lを蒸留する。
iii)環化
ナトリウムt-アミレート(66.02kg、トルエン中 25%)を含むトルエン(80L)とt-アミルアルコール(80L)とを100℃に加熱する。温度100℃でこの溶液にアミド溶液を1時間以内に添加する。これをトルエン(20L)で洗浄し、懸濁液を95〜100℃で1〜2時間攪拌する。さらに、30〜40℃に冷却して脱塩水(30L)で希釈する。30〜40℃で塩酸(18.97kg、30%、工業用)を添加して混合物を脱塩水(6L)で洗浄する。水性相を分別する。減圧下、有機相から溶媒282Lを蒸留する。
生成した溶液を50℃に加熱し、40〜50℃でメチルシクロヘキサン(160L)で希釈する。2時間以内に混合物を4℃に冷却し、この温度でさらに30分間攪拌する。生成物を遠心分離にかけ、メチルシクロヘキサン(20L)とトルエン(20L)との混合物で洗浄する。生成物を40℃で乾燥させる。15.4kgの生成物7-aを得る。
〔実施例4a〕
環状β−エナミノカルボキサミドR-11a-aの調製
MS-ESI+:273 (M+H)+
〔実施例4b〕
環状β−エナミノカルボキサミドR-11a-aの調製
〔実施例5a〕
環状β−アミノカルボキサミドR-12a-a-1S.2Rの調製
MS-ESI+:275 (M+H)+
上記方法と同様にして、二酸化白金(IV)の存在下、水素圧力20bar、温度30℃、メタノール中でβ−エナミノカルボキサミドR-11a-aの水素添加を水素の取り込みが終了するまで行う。
〔実施例5b〕
環状β−アミノカルボキサミドR-12a-a-1S,2Rの調製
〔実施例6a〕
環状遊離β−アミノカルボキサミド13-a-1S,2R [シスペンタシン-イソプロピルアミド、(1S,2R)-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸イソプロピルアミド]の調製
MS-ESI+:171 (M+H)+
(1S,2R)-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸イソプロピルアミド13-a-1S,2Rの調製と同様にして、相当する(1R,2S)-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸-イソプロピルアミド13-a-1R,2Sを(S)-1-フェニルエチルアミンを用いて調製する。
MS-ESI+:171 (M+H)+
〔実施例6b〕
環状遊離β−アミノカルボキサミド13-a-1S,2R [シスペンタシン-イソプロピルアミド、(1S,2R)-2-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸イソプロピルアミド] の調製
塩の概略的な調製方法
本発明の化合物の塩は、好適な溶媒、例えば酢酸エステル等の好適な溶媒に、又は、アルコールや親油性溶媒、たとえばメチルシクロヘキサン又はトルエン等の溶媒の好適な混合物に化合物を溶解させて、有機酸又は無機酸を好適な溶媒又は溶媒の混合物中に含む溶液を添加するか、或いは、有機酸又は無機酸を直接添加することにより調製される。形成された結晶塩を濾過又は遠心分離にかけて乾燥させる。
〔実施例7a〕
塩酸塩の調製
9.5gの13-a-1S,2Rを酢酸エチル120mLに溶解させる。塩化水素10モル濃度のエタノール溶液5.58mLを40〜50℃で添加する。この懸濁液を50℃で30分間攪拌し、20℃に冷却して吸引濾過する。これを20mLの酢酸エチルで洗浄して、空気循環乾燥機40℃で乾燥させる。9.5gの塩酸塩を得る。
融点:183〜184℃
ベンゼンスルホン酸塩の調製
4.9gの13-a-1S,2Rを、エタノール10mL及びメチルシクロヘキサン40mL中に溶解させる。4.55gのベンゼンスルホン酸を添加する。形成された懸濁液を1.5時間攪拌して吸引濾過する。これを10mLのメチルシクロヘキサンで洗浄し、空気循環乾燥機40℃で乾燥させる。8.05gのベンゼンスルホン酸を得る。
融点:152〜153℃
〔実施例7c〕
実施例7bと同様にして、p-トルエンスルホン酸塩を調製する。
融点:155〜156℃
Claims (14)
- 一般式(1)で表される化合物の製造方法であって
AはC4-10シクロアルキル又は5〜10員のヘテロシクロアルキルを示し、後者は、-O-、-NRc-及び-S(O)n-から選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子の基を含み、
R1及びR2はそれぞれ独立して水素又はC1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-12シクロアルキルアルキル、5〜6員のヘテロアリール及び3〜8員のヘテロシクロアルキルから選択される基であって、1個以上の同一又は異なるRa及び/又はRbで置換されていてもよい基を示すか、或いは、
R1とR2は、結合している窒素原子と一緒になって3〜14員のヘテロシクロアルキル又は5〜12員のヘテロアリールを形成し、この環式基は1個以上の同一又は異なるRa及び/又はRbで置換されていてもよく、
R3は、1個以上の同一又は異なるRa及び/又はRbで置換されていてもよい、C6-10アリール又は5〜12員のヘテロアリールを示し、
R4は水素又は1個以上の同一又は異なるRa及び/又はRbで置換されていてもよいC1-6アルキル基を示すか、或いは、
R3とR4は、結合している炭素原子と一緒になってC3-10シクロアルキル又は3〜14員のヘテロシクロアルキルを形成し、この環は縮合されてアリール又はヘテロアリールとなっていてもよく、また、その結果得られる環式基が1個以上の同一又は異なるRa及び/又はRbで置換されていてもよく、
nは0、1又は2を示し、
Raはそれぞれ独立して、C1-6アルキル、2〜6員のヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員のヘテロアリール、6〜18員のヘテロアリールアルキル、3〜8員のヘテロシクロアルキル及び4〜14員のヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
Rbはそれぞれ適した基を示し、それぞれ独立して-ORc、C1-3-ハロアルキルオキシ、-OCF3、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rc)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rc)NRcRc、-C(O)N(Rc)ORc、-C(NRc)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRc)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRc)NRcRc、-N(Rc)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORc)C(O)Rc、-N(Rc)C(NRc)Rc、-N(Rc)N(Rc)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rc)C(S)Rc、-N(Rc)S(O)Rc、-N(Rc)S(O)ORc、-N(Rc)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rc)S(O)2ORc、-N(Rc)S(O)2NRcRc、-N(Rc)[S(O)2]2Rc、-N(Rc)C(O)ORc、-N(Rc)C(O)SRc、-N(Rc)C(O)NRcRc、-N(Rc)C(O)NRcNRcRc、-N(Rc)N(Rc)C(O)NRcRc、-N(Rc)C(S)NRcRc、-[N(Rc)C(O)]2Rc、-N(Rc)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rc)[C(O)]2ORc、-N(Rc)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rc)C(O)]2ORc、-N(Rc)C(NRc)ORc、-N(Rc)C(NOH)Rc、-N(Rc)C(NRc)SRc及び-N(Rc)C(NRc)NRcRcから選択され、
Rcはそれぞれ独立して水素又はC1-6アルキルを示す)、
下記一般式(2)の化合物を触媒及び溶媒の存在下、水素圧力のもとで水素添加を行い、一般式(1)の化合物を形成する方法。
- 前記水素添加を酸を添加せずに行うことを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 前記環AがC4-7シクロアルキルを示す、請求項1又は2記載の方法。
- 二酸化白金(IV)を触媒として使用する、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
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