JP2019529459A5 - - Google Patents
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Description
工程3:(S)−1−ブチル−6−(3,5−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3(5H)−チオン
ジオキサンにおける4−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ペンタノイルピロリジン−1−カルボン酸(4S)−tert−ブチル(0.19g,0.517mmol)と4MのHCl(2.59mL,10.34mmol)との混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、蒸発乾固させた。こうして得られた油性残留物をエタノール(2mL)と水(2mL)の混合物に溶解し、その後、チオシアン酸カリウム(0.055g,0.569mmol)及び6MのHCl(0.043mL,0.259mmol)を加えた。混合物を還流下で1時間撹拌し、次いで室温で30分間撹拌した。得られた固体を濾過によって回収し、エタノールと水(1:1)の混合物で洗浄し、50℃での真空下で乾燥させてライトベージュ色の粉末(収量:0.12g、75%)として生成物を得た。
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実施例12:(5aS,6aR)−5a−(3−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−1−メチル−5,5a,6,6a−テトラヒドロシクロプロパ[3,4]ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3(2H)−チオン
実施例3と類似の方法で2−(3−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)アセトニトリル及び(R)−2−(クロロメチル)オキシランから化合物を調製し、白色の固体として単離した。
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実施例20:(R)−1−メチル−6−(2,3,6−トリフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−c]イミダゾール−3(5H)−チオン
工程1:(E)−1,2,4−トリフルオロ−3−(2−ニトロビニル)ベンゼン
外部を冷却した状態で内部温度を5〜10℃の間で維持しながら、メタノール(90mL)と1.5M水酸化ナトリウム(131mL,197mmol)の溶液に5℃で2,3,6−トリフルオロベンズアルデヒド(30g,187mmol)とニトロメタン(16mL,299mmol)のメタノール(60mL)溶液を40分かけて一滴ずつ加えた。次いで反応物を低温で30分間撹拌し、次いで撹拌しながら、0〜10℃で酢酸(16mL,281mmol)の溶液を一気に加えた。得られた混合物をジクロロメタン(約200mL)で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過してジクロロメタンにおける1−(2,3,6−トリフルオロフェニル)−2−ニトロエタノール溶液を得た。その後すぐに、上記の溶液(約270mL)をN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(2.289g,18.74mmol)で処理し、その後、無水酢酸(21.26ml,225mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を水及び重炭酸ナトリウム溶液でそれぞれ洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をイソプロパノールと水の混合物から結晶化して帯薄茶色の固体を得た。収量:38.1g、88%
工程3:(4R)−2−オキソ−4−(2,3,6−トリフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸エチル
2−(2−ニトロ−1−(2,3,6−トリフルオロフェニル)エチル)マロン酸(R)−ジエチル(10.3g,22.68mmol)のメタノール(115mL)懸濁液に塩化ニッケル(II)6水和物(5.39g,22.68mmol)を加え、その後、氷冷しながら30分かけて水素化ホウ素ナトリウム(6.86g,181mmol)を少しずつ加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、次いで2MのHCl溶液(60mL)で反応を止め、その後、cc.アンモニア(5mL)を加えた。次いで混合物をジクロロメタン(150mL)で希釈し、6MのHClでpH=2に酸性化し、16時間撹拌して透明な溶液を得た。その後すぐに、混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。石油エーテルからの結晶化によってライトベージュ色の粉末として表題の生成物を得た(収量:6.19g、95%)。
工程4:(4R)−2−オキソ−4−(2,3,6−トリフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸
撹拌した2−オキソ−4−(2,3,6−トリフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸(4R)−エチル(6g,20.89mmol)のエタノール(90mL)溶液に1Mの水酸化ナトリウム(25.1mL,25.1mmol)を加えた。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌し、次いで真空下で有機物を取り除き、残留物を水(50mL)に溶解した。6MのHClによる酸性化で生成物を結晶化した。得られた結晶を回収し、冷水で洗浄し、50℃での真空下で乾燥させてベージュ色の粉末として生成物を得た。収量:4.75g、88%
工程5:(R)−4−(2,3,6−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン
(4R)−2−オキソ−4−(2,3,6−トリフルオロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸(4.64g,17.90mmol)のトルエン(150mL)溶液を還流下で3時間撹拌し、その後すぐに、混合物を30mLに蒸発させ、その後、石油エーテルの添加によってベージュ色の粉末として表題の生成物を得た。収量:3.45g、90%。
工程6:(R)−2−オキソ−4−(2,3,6−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
撹拌した(R)−4−(2,3,6−トリフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン(3.35g,15.57mmol))の無水ジクロロメタン(14mL)溶液に室温で二炭酸ジ−tert−ブチル(5.10g,23.35mmol)を加え、その後、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(1.902g,15.57mmol)を加えた。次いで混合物を室温で24時間撹拌し、次いでジクロロメタンで80mLに希釈し、10%クエン酸(80mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、シリカのパッドを介して濾過し、次いで濾液を蒸発乾固させた。石油エーテルからの結晶化によって灰白色の粉末として2−オキソ−4−(2,3,6−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチルを得た。収量:4.15g、85%。
工程7:(4R)−2−ヒドロキシ−4−(2,3,6−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
無水ジエチルエーテル(39mL)とテトラヒドロフラン(13mL)の混合物における2−オキソ−4−(2,3,6−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル(4g,12.69mmol)の撹拌した溶液に、5〜7℃にて窒素のもとで、トルエン中65%のRED−Al(水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(III)ナトリウム)(2.67mL,8.88mmol)を一滴ずつ加え、混合物を低温で1時間撹拌した。その後すぐに、重炭酸ナトリウム溶液(約40mL)で混合物の反応を止め、混合物を30分間撹拌した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて帯黄色の油として生成物を得た(収量:4.55g、96%)。
工程8:(4R)−2−シアノ−4−(2,3,6−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
撹拌した2−メトキシ−4−(2,3,6−トリフルオロフェニル)ピロリジン−1−カルボン酸(4R)−tert−ブチル(4.33g,11.76mmol)の無水ジクロロメタン(90mL)溶液にトリメチルシランカルボニトリル(3.15mL,23.52mmol)を加え、その後、−70℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(3.28mL,25.9mmol)を加えた。混合物を低温で4時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液で反応を止め、次いで撹拌しながら室温まで温めた。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固させて帯黄色の油として表題の化合物を得た(収量:4.41g、98%)。
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