JP6288588B2 - Ｎ−スルフィニル−α−アミノアミドの製造方法 - Google Patents
Ｎ−スルフィニル−α−アミノアミドの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6288588B2 JP6288588B2 JP2015542688A JP2015542688A JP6288588B2 JP 6288588 B2 JP6288588 B2 JP 6288588B2 JP 2015542688 A JP2015542688 A JP 2015542688A JP 2015542688 A JP2015542688 A JP 2015542688A JP 6288588 B2 JP6288588 B2 JP 6288588B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- groups
- phenyl
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- -1 2,4,6-triisopropylphenyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000004639 dihydroindenyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCOCC1 LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- AGRIQBHIKABLPJ-UHFFFAOYSA-N 1-Pyrrolidinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCCC1 AGRIQBHIKABLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SKECXRFZFFAANN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanethioamide Chemical compound CN(C)C=S SKECXRFZFFAANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DCNUQRBLZWSGAV-UHFFFAOYSA-N n,n-diphenylformamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C=O)C1=CC=CC=C1 DCNUQRBLZWSGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KVTGAKFJRLBHLU-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)NC=O KVTGAKFJRLBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 8
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 0 C[C@](*)(CN[S@@](*)=O)C(N(*)*)=* Chemical compound C[C@](*)(CN[S@@](*)=O)C(N(*)*)=* 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 4
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- UNBDDZDKBWPHAX-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)formamide Chemical compound CC(C)N(C=O)C(C)C UNBDDZDKBWPHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 2
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- MVXAKOGJWVQPKC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-ethynyl-5-fluorophenyl)-2-pyridin-2-yl-4,6,7,8-tetrahydro-[1,3]oxazolo[4,5-c]azepine Chemical compound FC1=CC(C#C)=CC(N2CC=3N=C(OC=3CCC2)C=2N=CC=CC=2)=C1 MVXAKOGJWVQPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEQHEDQNODAFIU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 SEQHEDQNODAFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- JYOUATXRHWNDDW-YRCZKMHPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(3s)-2-[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carbonyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JYOUATXRHWNDDW-YRCZKMHPSA-N 0.000 description 1
- QCVCCWSPZIUXEA-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(N)=O QCVCCWSPZIUXEA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 238000011925 1,2-addition Methods 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBRAYEDLLKXTNM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)N[S+]=O Chemical compound CC(C)(C)N[S+]=O RBRAYEDLLKXTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRIMJTKJYWVOHY-LURJTMIESA-N CC(C)(C)[C@H](C(N(C)C)=O)NS=O Chemical compound CC(C)(C)[C@H](C(N(C)C)=O)NS=O FRIMJTKJYWVOHY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WADOMBYUWLYTNZ-UHFFFAOYSA-N CC(CC(Cc(cc1)c2cc1Br)(CC1C(C)=O)C2=O)C1=O Chemical compound CC(CC(Cc(cc1)c2cc1Br)(CC1C(C)=O)C2=O)C1=O WADOMBYUWLYTNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- ILLIPRHNXSTOLZ-HNPHXYKHSA-N C[C@H](C[C@@](Cc(cc1)c2cc1Br)(C[C@@H]1C)C2=C)[C@@H]1OC Chemical compound C[C@H](C[C@@](Cc(cc1)c2cc1Br)(C[C@@H]1C)C2=C)[C@@H]1OC ILLIPRHNXSTOLZ-HNPHXYKHSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SSPNLRVPYROWLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]oct-4-ene Chemical compound C1CC(C2)CCC2=C1 SSPNLRVPYROWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CCC2 LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical group ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000597 dioxinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N hydrazinide Chemical compound [NH-]N XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N methanethioamide Chemical compound NC=S CYEBJEDOHLIWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[3-(4-methylsulfonylphenyl)-[1,2]oxazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]oxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC2=C1ON=C2C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 108010063876 tyrosyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarbonyl-phenylalanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
- C07C313/06—Sulfinamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
- C07C327/46—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/93—Spiro compounds
- C07C2603/94—Spiro compounds containing "free" spiro atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
本発明はキラルスルフィンイミンとホルムアルデヒド及びリチウムジイソプロピルアミドの反応によるジアステレオマーのN-スルフィニル α-アミノアミドの製造方法に関する。本発明の方法は高収率及び高いジアステレオ選択性でN-スルフィニル α-アミノアミドを提供する。
N-スルフィニル α-アミノアミドはストレッカー方法 [例えば、S.Mabic ら著, Tetrahedron 57: 8861-8866 (2001); A.Plant ら著, J.Org.Chem.73: 3714-3724 (2008); F.A.Davisら著, J.Org.Chem.65: 8704-8708 (2000) を参照のこと] により合成でき、これは高度に毒性のシアニド陰イオンの使用を必要とし、しかも得られるアルファ-アミノニトリル中間体が苛酷な条件下で加水分解されて相当するアルファ-アミノアミドを得る必要がある。
ストレッカー方法に従って調製されたニトリルの加水分解は一級アミド (-CONH2)のみを提供するので、ストレッカー方法は一級アミドの合成のみに制限される。
本発明はストレッカー合成の欠点を回避する式 (I)のN-スルフィニル α-アミノアミドの高度にジアシテレオ選択的製造方法を提供する。
ジアルキルホルムアミド（又はジアルキルチオホルムアミド）の脱プロトン化はカルバモイルリチウム（又はチオカルバモイルリチウム）を与えることが知られている。次いでこれらのカルバモイルリチウムがカルボニル求電子試薬と反応し、こうしてカルボニル化合物へのカルバモイル基の導入を可能にし得る（例えば、D.Endersら著, Angew.Chem.Internat.Ed.12:1014-1015 (1973)及びB.Banhidaiら著,Angew.Chem.Internat.Ed.12:836-836(1973)を参照のこと）。
カルバモイルリチウムと求電子試薬としてのスルフィンイミンの反応は報告されていなかった。
ストレッカー方法に従って調製されたニトリルの加水分解は一級アミド (-CONH2)のみを提供するので、ストレッカー方法は一級アミドの合成のみに制限される。
本発明はストレッカー合成の欠点を回避する式 (I)のN-スルフィニル α-アミノアミドの高度にジアシテレオ選択的製造方法を提供する。
ジアルキルホルムアミド（又はジアルキルチオホルムアミド）の脱プロトン化はカルバモイルリチウム（又はチオカルバモイルリチウム）を与えることが知られている。次いでこれらのカルバモイルリチウムがカルボニル求電子試薬と反応し、こうしてカルボニル化合物へのカルバモイル基の導入を可能にし得る（例えば、D.Endersら著, Angew.Chem.Internat.Ed.12:1014-1015 (1973)及びB.Banhidaiら著,Angew.Chem.Internat.Ed.12:836-836(1973)を参照のこと）。
カルバモイルリチウムと求電子試薬としてのスルフィンイミンの反応は報告されていなかった。
本発明者らはカルバモイルリチウムが立体特異的様式でキラルの、立体障害スルフィンイミンと反応してジアステレオマーのN-スルフィニル α-アミノアミドを与えることを見い出し、これらは医薬品を調製するためのキラルビルディングブロックとして有益である。
その最も広い実施態様（“実施態様１”）において、本発明は式 (I),
の化合物の製造方法に関するものであり、
その方法は式 (II):
の化合物をリチウムジイソプロピルアミドと反応させて第一中間体を得、そして
第一中間体を式 (III):
の鏡像体上純粋な化合物と反応させて式 (I)の化合物を得ることを特徴とし、式中、
その方法は式 (II):
第一中間体を式 (III):
Ｘは酸素及び硫黄から選ばれ、
R1及びR2は夫々独立にC1-6-アルキル及びフェニルから選ばれ、又は
R1及びR2は結合してシクロペンチル、シクロヘキシル、及び５〜６員ヘテロシクロアルキルから選ばれた基を形成してもよく、
R3はt-ブチル又は2,4,6-トリイソプロピルフェニルであり、
R4はＨ、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、炭素環、フェニル、及び2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルから選ばれ、前記R4基の上記C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、炭素環、フェニル及び2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルの夫々が必要により１〜３個のR6基により置換されていてもよく、
R5はt-ブチル、フェニル、フェニル-C＝C(R)-、及びフェニル-C≡C-から選ばれ、前記R5基の上記t-ブチル、フェニル、フェニル-C＝C(R)-、及びフェニル-C≡C-の夫々が必要により１〜３個のR6基により置換されていてもよく、又は
R4及びR5は結合してシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びジヒドロインデニルから選ばれた基を形成してもよく、上記シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びジヒドロインデニル基の夫々が必要により１〜３個のR6基により置換されていてもよく、かつ／又は前記シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びジヒドロインデニル基の夫々が必要により１〜３個のR7基により置換されていてもよい６員スピロシクロアルキルにより更に置換されていてもよく、
夫々のR6は独立にハロ、ヒドロキシル、C1-6-アルキル、及びC1-6-アルキル-O- から選ばれ、かつ
夫々のR7は独立にハロ、ヒドロキシル、C1-6-アルキル、及びC1-6-アルキル-O- から選ばれる。
R1及びR2は夫々独立にC1-6-アルキル及びフェニルから選ばれ、又は
R1及びR2は結合してシクロペンチル、シクロヘキシル、及び５〜６員ヘテロシクロアルキルから選ばれた基を形成してもよく、
R3はt-ブチル又は2,4,6-トリイソプロピルフェニルであり、
R4はＨ、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、炭素環、フェニル、及び2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルから選ばれ、前記R4基の上記C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、炭素環、フェニル及び2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルの夫々が必要により１〜３個のR6基により置換されていてもよく、
R5はt-ブチル、フェニル、フェニル-C＝C(R)-、及びフェニル-C≡C-から選ばれ、前記R5基の上記t-ブチル、フェニル、フェニル-C＝C(R)-、及びフェニル-C≡C-の夫々が必要により１〜３個のR6基により置換されていてもよく、又は
R4及びR5は結合してシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びジヒドロインデニルから選ばれた基を形成してもよく、上記シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びジヒドロインデニル基の夫々が必要により１〜３個のR6基により置換されていてもよく、かつ／又は前記シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びジヒドロインデニル基の夫々が必要により１〜３個のR7基により置換されていてもよい６員スピロシクロアルキルにより更に置換されていてもよく、
夫々のR6は独立にハロ、ヒドロキシル、C1-6-アルキル、及びC1-6-アルキル-O- から選ばれ、かつ
夫々のR7は独立にハロ、ヒドロキシル、C1-6-アルキル、及びC1-6-アルキル-O- から選ばれる。
略号：
DCM = ジクロロメタン
DMF = ジメチルホルムアミド
LDA = リチウムジイソプロピルアミド
MTBE =メチル tert-ブチルエーテル
THF = テトラヒドロフラン
先に注目されたように、本発明は式(II)のホルムアミド (X=O)又はチオホルムアミド (X=S)を式 (III)のスルフィンイミン化合物の存在下でLDA と反応させることによる式 (I)の化合物の製造方法（以下、“本発明の方法”）に関する。
実施態様 2: 別の実施態様において、本発明はＸが硫黄である、実施態様１に記載された式 (I)の化合物の製造方法に関する。
実施態様 3: 別の実施態様において、本発明は式(II)の化合物がN,N-ジメチルメタンチオアミドである、先の実施態様１又は２に記載された式 (I)の化合物の製造方法に関する。
DCM = ジクロロメタン
DMF = ジメチルホルムアミド
LDA = リチウムジイソプロピルアミド
MTBE =メチル tert-ブチルエーテル
THF = テトラヒドロフラン
先に注目されたように、本発明は式(II)のホルムアミド (X=O)又はチオホルムアミド (X=S)を式 (III)のスルフィンイミン化合物の存在下でLDA と反応させることによる式 (I)の化合物の製造方法（以下、“本発明の方法”）に関する。
実施態様 2: 別の実施態様において、本発明はＸが硫黄である、実施態様１に記載された式 (I)の化合物の製造方法に関する。
実施態様 3: 別の実施態様において、本発明は式(II)の化合物がN,N-ジメチルメタンチオアミドである、先の実施態様１又は２に記載された式 (I)の化合物の製造方法に関する。
実施態様 4: 別の実施態様において、本発明はＸが酸素である、実施態様１に記載された式 (I)の化合物の製造方法に関する。
実施態様 5: 別の実施態様において、本発明は式(II)の化合物がジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、イソプロピルホルムアミド、ジフェニルホルムアミド、ピロリジン-1-カルボアルデヒド、及びモルホリン-4-カルボアルデヒドから選ばれる、実施態様１又は４に記載された式 (I)の化合物の製造方法に関する。
実施態様 6: 別の実施態様において、本発明はR3がt-ブチルである、実施態様１から５のいずれか一つに記載された式 (I)の化合物の製造方法に関する。
実施態様 7: 別の実施態様において、本発明はR3が2,4,6-トリイソプロピルフェニルである、実施態様１から５のいずれか一つに記載された式 (I)の化合物の製造方法に関する。
実施態様 8: 別の実施態様において、本発明は
R4がＨ、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、炭素環、及びフェニルから選ばれ、上記C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、炭素環、及びフェニルR4基の夫々が必要により１〜３個のR6基により置換されていてもよく、かつ
R5がt-ブチル、フェニル、-C＝C(R)-フェニル、及び-C≡C-フェニルから選ばれ、上記R5基の夫々が必要により１〜３個のR6基により置換されていてもよい、実施態様１から７のいずれか一つに記載された式 (I)の化合物の製造方法に関する。
実施態様 9: 別の実施態様において、本発明はR4が水素である、実施態様１から８のいずれか一つに記載された式 (I)の化合物の製造方法に関する。
実施態様 10: 別の実施態様において、本発明はR4がt-ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、及び式 9-A,
9-A,
の基から選ばれ、上記R4基の夫々が必要により１〜３個のR6基により置換されていてもよい、実施態様１から８のいずれか一つに記載された式 (I)の化合物の製造方法に関する。
実施態様 5: 別の実施態様において、本発明は式(II)の化合物がジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、イソプロピルホルムアミド、ジフェニルホルムアミド、ピロリジン-1-カルボアルデヒド、及びモルホリン-4-カルボアルデヒドから選ばれる、実施態様１又は４に記載された式 (I)の化合物の製造方法に関する。
実施態様 6: 別の実施態様において、本発明はR3がt-ブチルである、実施態様１から５のいずれか一つに記載された式 (I)の化合物の製造方法に関する。
実施態様 7: 別の実施態様において、本発明はR3が2,4,6-トリイソプロピルフェニルである、実施態様１から５のいずれか一つに記載された式 (I)の化合物の製造方法に関する。
実施態様 8: 別の実施態様において、本発明は
R4がＨ、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、炭素環、及びフェニルから選ばれ、上記C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、炭素環、及びフェニルR4基の夫々が必要により１〜３個のR6基により置換されていてもよく、かつ
R5がt-ブチル、フェニル、-C＝C(R)-フェニル、及び-C≡C-フェニルから選ばれ、上記R5基の夫々が必要により１〜３個のR6基により置換されていてもよい、実施態様１から７のいずれか一つに記載された式 (I)の化合物の製造方法に関する。
実施態様 9: 別の実施態様において、本発明はR4が水素である、実施態様１から８のいずれか一つに記載された式 (I)の化合物の製造方法に関する。
実施態様 10: 別の実施態様において、本発明はR4がt-ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、及び式 9-A,
の基から選ばれ、上記R4基の夫々が必要により１〜３個のR6基により置換されていてもよい、実施態様１から８のいずれか一つに記載された式 (I)の化合物の製造方法に関する。
実施態様 11: 別の実施態様において、本発明はR4及びR5が結合してシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びジヒドロインデニルから選ばれた基を形成し、上記シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びジヒドロインデニル基の夫々が必要により１〜３個のR6基により置換されていてもよく、かつ／又は前記シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びジヒドロインデニル基の夫々が必要により１〜３個のR7基により置換されていてもよい６員スピロシクロアルキルにより更に置換されていてもよい、実施態様１から７のいずれか一つに記載された式 (I)の化合物の製造方法に関する。
実施態様 12: 別の実施態様において、本発明はR4及びR5が結合して基:
を形成する、実施態様１から７又は11のいずれか一つに記載された式 (I)の化合物の製造方法に関する。
実施態様 12: 別の実施態様において、本発明はR4及びR5が結合して基:
実施態様 13: 別の実施態様において、本発明は式 (27):
の化合物の製造方法に関するものであり、
その方法はN,N-ジエチルホルムアミドを式 (26):
の化合物の存在下でリチウムジイソプロピルアミドと反応させて式(27)の化合物を得ることを特徴とする。
その方法はN,N-ジエチルホルムアミドを式 (26):
一般定義:
ハロゲン:
用語ハロゲンは一般にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
アルキル:
単独の、又は別の基と組み合わせての“C1-6-アルキル”という用語は１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分枝又は線状炭化水素基を表す。例えば、用語C1-5-アルキルは基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、 H3C-CH2-CH2-CH2- 、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2 、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2- 、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)- を含む。
シクロアルキル:
単独の、又は別の基と組み合わせての“C3-6-シクロアルキル”という用語は３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分枝炭化水素基を表す。例えば、用語C3-6-シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
炭素環:
単独で、又は別の基と組み合わせて使用される“炭素環”という用語は、３〜14個の炭素原子からなる単環式、二環式又は三環式環構造を意味する。“炭素環”という用語は完全飽和環系及び芳香族環系並びに部分飽和環系を表す。用語“炭素環”は融合系、橋かけ系及びスピロ環系を含む。ビシクロアルキルの非限定例として、ビシクロ [2.2.1]ヘプタン、ビシクロ [2.2.1]ヘプテン、ビシクロ [3.2.1]オクタン、及びビシクロ [3.2.1]オクテン、下記の基が挙げられる。
ハロゲン:
用語ハロゲンは一般にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
アルキル:
単独の、又は別の基と組み合わせての“C1-6-アルキル”という用語は１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分枝又は線状炭化水素基を表す。例えば、用語C1-5-アルキルは基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、 H3C-CH2-CH2-CH2- 、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2 、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2- 、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)- を含む。
シクロアルキル:
単独の、又は別の基と組み合わせての“C3-6-シクロアルキル”という用語は３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分枝炭化水素基を表す。例えば、用語C3-6-シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
炭素環:
単独で、又は別の基と組み合わせて使用される“炭素環”という用語は、３〜14個の炭素原子からなる単環式、二環式又は三環式環構造を意味する。“炭素環”という用語は完全飽和環系及び芳香族環系並びに部分飽和環系を表す。用語“炭素環”は融合系、橋かけ系及びスピロ環系を含む。ビシクロアルキルの非限定例として、ビシクロ [2.2.1]ヘプタン、ビシクロ [2.2.1]ヘプテン、ビシクロ [3.2.1]オクタン、及びビシクロ [3.2.1]オクテン、下記の基が挙げられる。
複素環:
“複素環”という用語は３〜14個の環原子からなり、Ｎ、Ｏ又はS(O)r （式中、r=０、１又は２）から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む芳香族環系を含む飽和又は不飽和単環式又は多環式環系を意味し、そのヘテロ原子のいずれもが芳香族環の一部ではない。“複素環”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。５〜６員ヘテロシクロアルキルの非限定例として、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルが挙げられる。
下記の記号は部分への基Ｒの結合の位置を意味する。
“複素環”という用語は３〜14個の環原子からなり、Ｎ、Ｏ又はS(O)r （式中、r=０、１又は２）から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む芳香族環系を含む飽和又は不飽和単環式又は多環式環系を意味し、そのヘテロ原子のいずれもが芳香族環の一部ではない。“複素環”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。５〜６員ヘテロシクロアルキルの非限定例として、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルが挙げられる。
下記の記号は部分への基Ｒの結合の位置を意味する。
下記のスキーム１は本発明の方法によるtert-ブタンスルフィンイミンへのホルムアミド (及びチオホルムアミド陰イオン) の付加を示す。
スキーム１
スキーム１
本発明の方法において、LDA が式(II)の化合物と反応して第一中間体（カルバモイルリチウム）を生成する（“リチウム化工程”）。典型的には、第一中間体は単離されない。次いで第一中間体が式 (III)の化合物と反応する。一実施態様において、LDA が式 (III)の化合物の不在下で式(II)の化合物と反応させられ、得られる第一中間体が式 (III)の化合物と反応させられる。別の実施態様において、LDA が式 (III)の化合物の存在下で式(II)の化合物と反応させられる。
式(II)の化合物は一般に商業源から入手でき、又は既知の方法（例えば、Gibson, H.W.著Chem.Rev.1969, 69, 673-692） によりつくることができる。
本発明の方法に使用されるLDA は商業上得られてもよく、又は使用の直前にi-Pr2NH とリチウムアルキル、例えば、n-BuLiの反応により生成されてもよい。
リチウム化工程は無水の、非プロトン性溶媒中で行なわれる。この工程を行なうのに適した溶媒の非限定例として、トルエン、THF 、ジエチルエーテル、MTBE及びこれらの混合物が挙げられる。一実施態様において、リチウム化工程がトルエンを含む溶媒中で行なわれる。
先に注目されたように、リチウム化工程が式 (III)の化合物の不在下又は存在下で行なわれてもよい。リチウム化工程中に不在の場合、式 (III)の化合物が続いてカルバモイルリチウムを含む混合物と反応させられる。式 (III)の化合物がリチウム化工程中に不在である場合、式 (III)の化合物が反応カルバモイルリチウム混合物に添加でき、又はカルバモイルリチウム混合物が式 (III)の化合物に添加でき、或いは式 (III)の化合物及びカルバモイルリチウム混合物が同時に一緒に混合し得ることが理解されるであろう。リチウム化工程中に不在の場合、式 (III)の化合物がニートで使用されてもよく、また、式 (III)の化合物がリチウム化工程について上記された無水の、非プロトン性溶媒を含む懸濁液又は溶液の成分であってもよい。
式(II)の化合物は一般に商業源から入手でき、又は既知の方法（例えば、Gibson, H.W.著Chem.Rev.1969, 69, 673-692） によりつくることができる。
本発明の方法に使用されるLDA は商業上得られてもよく、又は使用の直前にi-Pr2NH とリチウムアルキル、例えば、n-BuLiの反応により生成されてもよい。
リチウム化工程は無水の、非プロトン性溶媒中で行なわれる。この工程を行なうのに適した溶媒の非限定例として、トルエン、THF 、ジエチルエーテル、MTBE及びこれらの混合物が挙げられる。一実施態様において、リチウム化工程がトルエンを含む溶媒中で行なわれる。
先に注目されたように、リチウム化工程が式 (III)の化合物の不在下又は存在下で行なわれてもよい。リチウム化工程中に不在の場合、式 (III)の化合物が続いてカルバモイルリチウムを含む混合物と反応させられる。式 (III)の化合物がリチウム化工程中に不在である場合、式 (III)の化合物が反応カルバモイルリチウム混合物に添加でき、又はカルバモイルリチウム混合物が式 (III)の化合物に添加でき、或いは式 (III)の化合物及びカルバモイルリチウム混合物が同時に一緒に混合し得ることが理解されるであろう。リチウム化工程中に不在の場合、式 (III)の化合物がニートで使用されてもよく、また、式 (III)の化合物がリチウム化工程について上記された無水の、非プロトン性溶媒を含む懸濁液又は溶液の成分であってもよい。
本発明の方法は式 (I)の化合物を得るのに充分な時間及び温度で行なわれる。本発明の方法は典型的には約-78 ℃から溶媒の還流点付近までの温度で行なわれる。一実施態様において、必要により式 (III)の化合物の存在下の、式(II)の化合物とLDA の反応は、約-78 ℃から30℃まで、更に好ましくは-78 ℃から約０℃までの温度で行なわれる。
一実施態様において、本発明の方法は式 (III)の化合物及び式 (I)の化合物のR4が水素である式 (I)の化合物の製造方法に関する。R4が水素である式 (III)の化合物は本明細書中でスルフィニルアルドイミンと称される。式 (III)の化合物がスルフィニルアルドイミンである場合、本発明者らは選択性がLDA 及びスルフィニルアルドイミンの両方の立体的嵩高さに敏感であることを見い出した。例えば、ピバルデヒド誘導イミン１へのDMF 陰イオンの付加は92:8の選択性でtert- ロイシンアミド２を生じた（表１、例１を参照のこと）。一層嵩高のジイソプロピルホルムアミドを使用する場合、得られるアミド３は極めて高い選択性 (>95:5;表１、例２を参照のこと)で得られる。また、DMF 陰イオンと組み合わせての更に嵩高の2,4,6-トリイソプロピルフェニルスルフィンイミン４の使用はまたそれほど立体的に嵩高ではない化合物１で得られる (98:2; 表１、例３を参照のこと) よりも高い選択性 (98:2; 表１、例３を参照のこと)で生成物５を与えた。同様に、スルフィンイミン10へのジエチルホルムアミドの付加は90:10 のジアステレオ選択性（表１、例６を参照のこと）で生成物を与え、一方、更に立体的に嵩高い2,4,6-トリイソプロピルフェニルスルフィンイミン12との同様の反応は一層高い選択性で生成物を生じた (95:5; 表１、例７を参照のこと)。
表1.スルフィニルアルドイミン（R4が水素である場合）へのホルムアルデヒド陰イオン付加a
一実施態様において、本発明の方法は式 (III)の化合物及び式 (I)の化合物のR4が水素である式 (I)の化合物の製造方法に関する。R4が水素である式 (III)の化合物は本明細書中でスルフィニルアルドイミンと称される。式 (III)の化合物がスルフィニルアルドイミンである場合、本発明者らは選択性がLDA 及びスルフィニルアルドイミンの両方の立体的嵩高さに敏感であることを見い出した。例えば、ピバルデヒド誘導イミン１へのDMF 陰イオンの付加は92:8の選択性でtert- ロイシンアミド２を生じた（表１、例１を参照のこと）。一層嵩高のジイソプロピルホルムアミドを使用する場合、得られるアミド３は極めて高い選択性 (>95:5;表１、例２を参照のこと)で得られる。また、DMF 陰イオンと組み合わせての更に嵩高の2,4,6-トリイソプロピルフェニルスルフィンイミン４の使用はまたそれほど立体的に嵩高ではない化合物１で得られる (98:2; 表１、例３を参照のこと) よりも高い選択性 (98:2; 表１、例３を参照のこと)で生成物５を与えた。同様に、スルフィンイミン10へのジエチルホルムアミドの付加は90:10 のジアステレオ選択性（表１、例６を参照のこと）で生成物を与え、一方、更に立体的に嵩高い2,4,6-トリイソプロピルフェニルスルフィンイミン12との同様の反応は一層高い選択性で生成物を生じた (95:5; 表１、例７を参照のこと)。
表1.スルフィニルアルドイミン（R4が水素である場合）へのホルムアルデヒド陰イオン付加a
[a] 典型的な反応条件：１当量のスルフィンイミン、3.1 当量のホルムアミド、３当量のLDA, PhMe, -78 ℃ [b] SiO2によるクロマトグラフィー後の単離収率 [c]粗反応混合物のHPLC又は1H NMR から測定されたジアステレオマーの比 [d] TIPP = 2,4,6-トリイソプロピルフェニル
別の実施態様において、本発明の方法は式 (III)の化合物及び式 (I)の化合物のR4が水素以外の基である式 (I)の化合物の製造方法に関する。R4が水素以外の基である式 (III)の化合物は本明細書中でスルフィニルケトイミンと称される。式 (III)の化合物がスルフィニルケトイミンである場合、出願人は本発明の方法がまた種々のケトイミン基質について高いジアステレオ選択性で進行することを見い出した（表２を参照のこと）。立体的に嵩高いα−四級ケトイミンは高いジアステレオ選択性で反応してα−四級β−四級アミノアミドを生じた（表２中の例8-10及び13）。エノール化可能なケトイミン20は、おそらくLDA の付加についての基質の競合エノール化のために、通常の反応条件下で低い転化率を生じた。しかしながら、tert- ブチルリチウムを使用するカルバモイルリチウムの生成、及びその後のケトイミン20の付加は>90%の転化率、>95:5 のジアステレオ選択性、及び77％の単離収率で生成物21を与えた（例11、表２）。α,β-不飽和ケトイミン22は反応して92:8のジアステレオ選択性で専ら1,2-付加生成物23を生じた（例12、表２）。アルキニルケトイミンはまたN-ホルミルピロリジンと円滑に反応してアミノアミド25を与えた (ジアステレオ選択性=94:6) (例13、表２)。環状ケトイミン26とLDA の反応は良好な収率 (81%) かつ高いジアステレオ選択性 (95:5;例14、表２)で環状生成物27を与えた。
表2. スルフィニルケトイミン (R4が水素以外の基である場合)へのホルムアミド陰イオン付加a
別の実施態様において、本発明の方法は式 (III)の化合物及び式 (I)の化合物のR4が水素以外の基である式 (I)の化合物の製造方法に関する。R4が水素以外の基である式 (III)の化合物は本明細書中でスルフィニルケトイミンと称される。式 (III)の化合物がスルフィニルケトイミンである場合、出願人は本発明の方法がまた種々のケトイミン基質について高いジアステレオ選択性で進行することを見い出した（表２を参照のこと）。立体的に嵩高いα−四級ケトイミンは高いジアステレオ選択性で反応してα−四級β−四級アミノアミドを生じた（表２中の例8-10及び13）。エノール化可能なケトイミン20は、おそらくLDA の付加についての基質の競合エノール化のために、通常の反応条件下で低い転化率を生じた。しかしながら、tert- ブチルリチウムを使用するカルバモイルリチウムの生成、及びその後のケトイミン20の付加は>90%の転化率、>95:5 のジアステレオ選択性、及び77％の単離収率で生成物21を与えた（例11、表２）。α,β-不飽和ケトイミン22は反応して92:8のジアステレオ選択性で専ら1,2-付加生成物23を生じた（例12、表２）。アルキニルケトイミンはまたN-ホルミルピロリジンと円滑に反応してアミノアミド25を与えた (ジアステレオ選択性=94:6) (例13、表２)。環状ケトイミン26とLDA の反応は良好な収率 (81%) かつ高いジアステレオ選択性 (95:5;例14、表２)で環状生成物27を与えた。
表2. スルフィニルケトイミン (R4が水素以外の基である場合)へのホルムアミド陰イオン付加a
[a] 典型的な反応条件：１当量のスルフィンイミン、3.1 当量のホルムアミド、３当量のLDA, PhMe, -78 ℃ [b] SiO2によるクロマトグラフィー後の単離収率 [c]粗反応混合物のHPLC又は1H NMR から測定されたジアステレオマーの比
先に注目されたように、本発明の方法により生成されたジアステレオマーの化合物は更なる有機化合物のためのビルディングブロックとして利用し得る。例えば、これらの化合物はHeimgartner 及び共同研究者らの操作を使用することによりアミノエステル誘導体に都合良く変換し得た（スキーム２を参照のこと）（また、P.Wipfら著, Helv.Chim.Acta 69: 1153-1162 (1986) を参照のこと）。例えば、HCl による25のスルフィニル基の脱保護及びその後のアミノ基のベンゾイル化がベンズアミド29を生じた。温かいトルエン中の無水HCl への29の暴露が中間体オキサゾロン30への分子内環化に影響し、これはメタノールで開裂されてメチルエステル31を生じた。そのオキサゾロン生成は立体的に嵩高い基質の強いトルペ−インゴールド効果により促進される。
スキーム2.エステルへのアミド基の変換
先に注目されたように、本発明の方法により生成されたジアステレオマーの化合物は更なる有機化合物のためのビルディングブロックとして利用し得る。例えば、これらの化合物はHeimgartner 及び共同研究者らの操作を使用することによりアミノエステル誘導体に都合良く変換し得た（スキーム２を参照のこと）（また、P.Wipfら著, Helv.Chim.Acta 69: 1153-1162 (1986) を参照のこと）。例えば、HCl による25のスルフィニル基の脱保護及びその後のアミノ基のベンゾイル化がベンズアミド29を生じた。温かいトルエン中の無水HCl への29の暴露が中間体オキサゾロン30への分子内環化に影響し、これはメタノールで開裂されてメチルエステル31を生じた。そのオキサゾロン生成は立体的に嵩高い基質の強いトルペ−インゴールド効果により促進される。
スキーム2.エステルへのアミド基の変換
実験部分
一般操作：
反応モニタリングを逆相HPLCにより行なう。反応ジアステレオ選択性を逆相HPLC分析又は1H NMR分析により粗生成物混合物について測定する。
出発物質：
特に記載されない限り、全ての反応体及び試薬を商業源から得、又は既知の操作によりつくる。スルフィンイミンをEllman及び共同研究者らによりこの文献: Liu, G.ら著; J.Org.Chem.1999, 64, 1278 に記載された一般操作により調製する。
実施例 1: 化合物２の調製
一般操作：
反応モニタリングを逆相HPLCにより行なう。反応ジアステレオ選択性を逆相HPLC分析又は1H NMR分析により粗生成物混合物について測定する。
出発物質：
特に記載されない限り、全ての反応体及び試薬を商業源から得、又は既知の操作によりつくる。スルフィンイミンをEllman及び共同研究者らによりこの文献: Liu, G.ら著; J.Org.Chem.1999, 64, 1278 に記載された一般操作により調製する。
実施例 1: 化合物２の調製
LDA 溶液の調製: フラスコにジイソプロピルアミン (2.30 mL, 16.37 ミリモル) 、THF (1 mL) 及びトルエン (5 mL) を仕込む。その溶液を約０℃に冷却し、そのバッチを10℃より下の温度に維持するのに充分な速度でn-BuLi (5.96 mL, 15.85 ミリモル, 2.67 M/ヘキサン) で処理する。得られる溶液を約０℃で約15分間撹拌する。
セパレートフラスコにスルフィンイミン 1 (1.00 g, 5.28 ミリモル) 、N,N-ジメチルホルムアミド (1.23 mL, 15.85 ミリモル) 及びトルエン (10 mL)を仕込み、その混合物をドライアイス／アセトン浴 (-78 ℃) 中で冷却する。先に調製されたLDA 溶液を-78 ℃でそのスルフィンイミン溶液に滴下して添加する。その反応混合物を約-78 ℃で約30分間撹拌する。水 (15 mL)を添加し、その反応混合物を約25℃に温める。酢酸エチル (30 mL)を添加し、層を分離する。得られる有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸留により濃縮して粗生成物を得る。粗生成物の1H NMR分析が92:8のジアステレオマーの比を示す。ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して粗生成物をSiO2によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー上純粋な生成物２を無色の油として得、これは放置すると無色の固体に固化する。収量: 998 mg, 72.0%.
セパレートフラスコにスルフィンイミン 1 (1.00 g, 5.28 ミリモル) 、N,N-ジメチルホルムアミド (1.23 mL, 15.85 ミリモル) 及びトルエン (10 mL)を仕込み、その混合物をドライアイス／アセトン浴 (-78 ℃) 中で冷却する。先に調製されたLDA 溶液を-78 ℃でそのスルフィンイミン溶液に滴下して添加する。その反応混合物を約-78 ℃で約30分間撹拌する。水 (15 mL)を添加し、その反応混合物を約25℃に温める。酢酸エチル (30 mL)を添加し、層を分離する。得られる有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸留により濃縮して粗生成物を得る。粗生成物の1H NMR分析が92:8のジアステレオマーの比を示す。ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して粗生成物をSiO2によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー上純粋な生成物２を無色の油として得、これは放置すると無色の固体に固化する。収量: 998 mg, 72.0%.
実施例 2: 化合物3の調製
LDA 溶液の調製: フラスコにジイソプロピルアミン (2.30 mL, 16.37 ミリモル) 、THF (1 mL) 及びトルエン (5 mL) を仕込む。その溶液を約０℃に冷却し、そのバッチを10℃より下の温度に維持するのに充分な速度でn-BuLi (5.96 mL, 15.85 ミリモル, 2.67 M/ヘキサン) で処理する。得られる溶液を約０℃で約15分間撹拌する。
セパレートフラスコにスルフィンイミン 1 (1.00 g, 5.28 ミリモル) 、N,N-ジイソプロピルホルムアミド (2.38 mL, 16.37 ミリモル) 及びトルエン (10 mL)を仕込み、その混合物をドライアイス／アセトン浴 (-78 ℃) 中で冷却する。先に調製されたLDA 溶液を-78 ℃でスルフィンイミン溶液に滴下して添加し、約-78 ℃で約30分間撹拌する。水 (15 mL)を添加し、その反応混合物を約25℃に温める。酢酸エチル (30 mL)を添加し、層を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸留により濃縮して粗生成物を得る。粗生成物の1H NMR分析が>95:5 のジアステレオマーの比を示す（少量ジアステレオマーは検出されない）。ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して粗生成物をSiO2によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー上純粋な生成物３を無色の固体として得る。収量: 1.25 g, 74.3%.
セパレートフラスコにスルフィンイミン 1 (1.00 g, 5.28 ミリモル) 、N,N-ジイソプロピルホルムアミド (2.38 mL, 16.37 ミリモル) 及びトルエン (10 mL)を仕込み、その混合物をドライアイス／アセトン浴 (-78 ℃) 中で冷却する。先に調製されたLDA 溶液を-78 ℃でスルフィンイミン溶液に滴下して添加し、約-78 ℃で約30分間撹拌する。水 (15 mL)を添加し、その反応混合物を約25℃に温める。酢酸エチル (30 mL)を添加し、層を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸留により濃縮して粗生成物を得る。粗生成物の1H NMR分析が>95:5 のジアステレオマーの比を示す（少量ジアステレオマーは検出されない）。ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して粗生成物をSiO2によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー上純粋な生成物３を無色の固体として得る。収量: 1.25 g, 74.3%.
実施例 3: 化合物５の調製
LDA 溶液の調製: フラスコにジイソプロピルアミン (0.65 mL, 4.62ミリモル) 、THF (0.5 mL) 及びトルエン (2.5 mL) を仕込み、約０℃に冷却する。そのバッチを10℃より下の温度に維持するのに充分な速度でその溶液をn-BuLi (1.67 mL, 4.47ミリモル, 2.67 M/ヘキサン) で処理する。得られる溶液を約０℃で約15分間撹拌する。
セパレートフラスコにスルフィンイミン 4 (500 mg, 1.49 ミリモル) 、N,N-ジメチルホルムアミド (0.36 mL, 4.62 ミリモル) 及びトルエン (5 mL) を仕込み、その混合物をドライアイス／アセトン浴 (-78 ℃) 中で冷却する。先に調製されたLDA 溶液を-78 ℃でスルフィンイミン溶液に滴下して添加する。その反応混合物を約-78 ℃で約30分間撹拌する。水 (10 mL)を添加し、その反応混合物を約25℃に温める。酢酸エチル (20 mL)を添加し、層を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸留により濃縮して粗生成物を得る。粗生成物のHPLC分析が92:8のジアステレオマーの比を示す。ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して粗生成物をSiO2によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー上純粋な生成物５を無色の油として得る。収量: 507 mg, 83.3%.
セパレートフラスコにスルフィンイミン 4 (500 mg, 1.49 ミリモル) 、N,N-ジメチルホルムアミド (0.36 mL, 4.62 ミリモル) 及びトルエン (5 mL) を仕込み、その混合物をドライアイス／アセトン浴 (-78 ℃) 中で冷却する。先に調製されたLDA 溶液を-78 ℃でスルフィンイミン溶液に滴下して添加する。その反応混合物を約-78 ℃で約30分間撹拌する。水 (10 mL)を添加し、その反応混合物を約25℃に温める。酢酸エチル (20 mL)を添加し、層を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸留により濃縮して粗生成物を得る。粗生成物のHPLC分析が92:8のジアステレオマーの比を示す。ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して粗生成物をSiO2によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー上純粋な生成物５を無色の油として得る。収量: 507 mg, 83.3%.
実施例 4: 化合物７の調製
LDA 溶液の調製: フラスコにジイソプロピルアミン (0.94 mL, 6.67ミリモル) 、THF (0.5 mL) 及びトルエン (2.5 mL) を仕込む。その溶液を約０℃に冷却し、そのバッチを10℃より下の温度に維持するのに充分な速度でn-BuLi (2.43 mL, 6.46ミリモル, 2.67 M/ヘキサン) で処理する。得られる溶液を約０℃で約15分間撹拌する。
セパレートフラスコにスルフィンイミン6 (500 mg, 2.15 ミリモル) 、N-ホルミルモルホリン (0.67 mL, 6.67 ミリモル) 及びトルエン (5 mL) を仕込み、その混合物をドライアイス／アセトン浴 (-78 ℃) 中で冷却する。先に調製されたLDA 溶液を-78 ℃でスルフィンイミン溶液に滴下して添加する。その反応混合物を約-78 ℃で約30分間撹拌する。水 (10 mL)を添加し、その反応混合物を約25℃に温める。酢酸エチル (30 mL)を添加し、層を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸留により濃縮して粗生成物を得る。粗生成物の1H NMR分析が93:7のジアステレオマーの比を示す。ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して粗生成物をSiO2によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー上純粋な生成物７を無色の油として得る。収量: 571 mg, 76.4%.
セパレートフラスコにスルフィンイミン6 (500 mg, 2.15 ミリモル) 、N-ホルミルモルホリン (0.67 mL, 6.67 ミリモル) 及びトルエン (5 mL) を仕込み、その混合物をドライアイス／アセトン浴 (-78 ℃) 中で冷却する。先に調製されたLDA 溶液を-78 ℃でスルフィンイミン溶液に滴下して添加する。その反応混合物を約-78 ℃で約30分間撹拌する。水 (10 mL)を添加し、その反応混合物を約25℃に温める。酢酸エチル (30 mL)を添加し、層を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸留により濃縮して粗生成物を得る。粗生成物の1H NMR分析が93:7のジアステレオマーの比を示す。ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して粗生成物をSiO2によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー上純粋な生成物７を無色の油として得る。収量: 571 mg, 76.4%.
実施例 5: 化合物９の調製
フラスコにスルフィンイミン 8 (500 mg, 1.74 ミリモル) 、N,N-ジフェニルホルムアミド (684 mg, 3.47 ミリモル) 及びTHF (5 mL)を仕込み、その混合物をドライアイス／アセトン浴 (-78 ℃) 中で冷却する。商用LDA 溶液 (1.74 mL, 3.47 ミリモル, 2.0 M/THF ／ヘプタン／エチルベンゼン) をスルフィンイミン溶液に-78 ℃で滴下速度で添加する。その反応混合物を約-78 ℃で約30分間撹拌する。水 (10 mL)を添加し、その反応混合物を約25℃に温める。酢酸エチル (30 mL)を添加し、層を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸留により濃縮して粗生成物を得る。粗生成物の1H NMR分析が96:4のジアステレオマーの比を示す。ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して粗生成物をSiO2によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー上純粋な生成物９を白色の固体として得る。収量: 714 mg, 84.8%.
実施例 6: 化合物11の調製
フラスコにスルフィンイミン 10 (500 mg, 1.87 ミリモル) 、N,N-ジエチルホルムアミド (0.644, 5.80 ミリモル) 及びトルエン (5 mL) を仕込み、その混合物をドライアイス／アセトン浴 (-78 ℃) 中で冷却する。商用LDA 溶液 (2.90 mL, 5.80 ミリモル, 2.0 M/THF/ヘプタン／エチルベンゼン) を-78 ℃でスルフィンイミン溶液に滴下して添加する。その反応混合物を約-78 ℃で約30分間撹拌する。水 (10 mL)を添加し、その反応混合物を約25℃に温める。酢酸エチル (30 mL)を添加し、層を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸留により濃縮して粗生成物を得る。粗生成物の1H NMR分析が90:10 のジアステレオマーの比を示す。ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して粗生成物をSiO2によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー上純粋な生成物11を無色の油として得る。収量: 570 mg, 82.7%.
実施例 7: 化合物13の調製
LDA 溶液の調製: フラスコにジイソプロピルアミン (1.20 mL, 8.58ミリモル) 、THF (1 mL) 及びトルエン (5 mL) を仕込む。その溶液を約０℃に冷却する。そのバッチを10℃より下の温度に維持するのに充分な速度でその溶液をn-BuLi (3.11 mL, 8.30ミリモル, 2.67 M/ヘキサン) で処理する。得られる溶液を約０℃で約15分間撹拌する。
セパレートフラスコにスルフィンイミン 12 (1.00 g, 2.77 ミリモル), N,N-ジエチルホルムアミド (0.96 mL, 8.58 ミリモル) 及びトルエン (10 mL)を仕込み、その混合物をドライアイス／アセトン浴 (-78 ℃) 中で冷却する。先に調製されたLDA 溶液を-78 ℃でスルフィンイミン溶液に滴下して添加する。その反応混合物を約-78 ℃で約30分間撹拌する。水 (15 mL)を添加し、その反応混合物を約25℃に温める。酢酸エチル (30 mL)を添加し、層を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸留により濃縮して粗生成物を得る。粗生成物の1H NMR分析が95:5のジアステレオマーの比を示す。ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して粗生成物をSiO2によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー上純粋な生成物13を無色の油として得、これは放置すると無色の固体に固化する。収量: 1.04 g, 81.3%.
セパレートフラスコにスルフィンイミン 12 (1.00 g, 2.77 ミリモル), N,N-ジエチルホルムアミド (0.96 mL, 8.58 ミリモル) 及びトルエン (10 mL)を仕込み、その混合物をドライアイス／アセトン浴 (-78 ℃) 中で冷却する。先に調製されたLDA 溶液を-78 ℃でスルフィンイミン溶液に滴下して添加する。その反応混合物を約-78 ℃で約30分間撹拌する。水 (15 mL)を添加し、その反応混合物を約25℃に温める。酢酸エチル (30 mL)を添加し、層を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸留により濃縮して粗生成物を得る。粗生成物の1H NMR分析が95:5のジアステレオマーの比を示す。ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して粗生成物をSiO2によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー上純粋な生成物13を無色の油として得、これは放置すると無色の固体に固化する。収量: 1.04 g, 81.3%.
実施例 8: 化合物15の調製
LDA 溶液の調製: フラスコにジイソプロピルアミン (2. 67 mL, 19.03 ミリモル) 、THF (1 mL) 及びトルエン (5 mL) を仕込む。その溶液を約０℃に冷却し、そのバッチを10℃より下の温度に維持するのに充分な速度でn-BuLi (7.08 mL, 18.84 ミリモル, 2.67 M/ヘキサン) で処理する。得られる溶液を約０℃で約15分間撹拌する。
セパレートフラスコにスルフィンイミン 14 (500 mg, 1.88 ミリモル), N,N-ジメチルホルムアミド (1.47 mL, 19.03 ミリモル) 及びトルエン (5 mL)を仕込み、その混合物をドライアイス／アセトン浴 (-78 ℃) 中で冷却する。先に調製されたLDA 溶液を-78 ℃でスルフィンイミン溶液に滴下して添加する。その反応混合物を約-78 ℃で約30分間撹拌する。水 (15 mL)を添加し、その反応混合物を約25℃に温める。酢酸エチル (30 mL)を添加し、層を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸留により濃縮して粗生成物を得る。粗生成物の1H NMR分析が>95:5 のジアステレオマーの比を示す（少量のジアステレオマーは検出されない）。ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して粗生成物をSiO2によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー上純粋な生成物15を白色の固体として得る。収量: 497 mg, 77.9%.
セパレートフラスコにスルフィンイミン 14 (500 mg, 1.88 ミリモル), N,N-ジメチルホルムアミド (1.47 mL, 19.03 ミリモル) 及びトルエン (5 mL)を仕込み、その混合物をドライアイス／アセトン浴 (-78 ℃) 中で冷却する。先に調製されたLDA 溶液を-78 ℃でスルフィンイミン溶液に滴下して添加する。その反応混合物を約-78 ℃で約30分間撹拌する。水 (15 mL)を添加し、その反応混合物を約25℃に温める。酢酸エチル (30 mL)を添加し、層を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸留により濃縮して粗生成物を得る。粗生成物の1H NMR分析が>95:5 のジアステレオマーの比を示す（少量のジアステレオマーは検出されない）。ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して粗生成物をSiO2によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー上純粋な生成物15を白色の固体として得る。収量: 497 mg, 77.9%.
実施例 9: 化合物17の調製
フラスコにスルフィンイミン 16 (500 mg, 1.26 ミリモル) 、N,N-ジエチルホルムアミド (1.30 mL, 11.70 ミリモル) 及びトルエン (5 mL)を仕込み、その混合物をドライアイス／アセトン浴 (-78 ℃) 中で冷却する。商用のLDA 溶液 (5.66 mL, 11.32 ミリモル, 2.0 M/THF/ヘプタン/エチルベンゼン) をスルフィンイミン溶液に、その温度を-78 ℃に維持するのに充分な速度で滴下して仕込む。その反応混合物を約-78 ℃で約30分間撹拌する。水 (15 mL)を添加し、その反応混合物を約25℃に温める。酢酸エチル (30 mL)を添加し、層を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸留により濃縮して粗生成物を得る。粗生成物の1H NMR分析が>95:5 のジアステレオマーの比を示す（少量のジアステレオマーは検出されない）。ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して粗生成物をSiO2によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー上純粋な生成物17を白色の固体として得る。収量: 472 mg, 75.2%.
実施例 10: 化合物19の調製
フラスコにスルフィンイミン 18 (500 mg, 1.46 ミリモル) 、N,N-ジメチルホルムアミド (0.35 mL, 4.52 ミリモル) 及びトルエン (5 mL) を仕込み、ドライアイス／アセトン浴 (-78 ℃) 中で冷却する。商用のLDA 溶液 (2.12 mL, 4.38 ミリモル, 2.0 M/THF/ヘプタン/エチルベンゼン)を-78 ℃でスルフィンイミン溶液に滴下して添加する。その反応混合物を約-78 ℃で約30分間撹拌する。水 (15 mL)を添加し、その反応混合物を約25℃に温める。酢酸エチル (30 mL)を添加し、層を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸留により濃縮して粗生成物を得る。粗生成物の1H NMR分析が95:5のジアステレオマーの比を示す。ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して粗生成物をSiO2によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー上純粋な生成物19を白色の固体として得る。収量: 426 mg, 70.2%.
実施例 11: 化合物21の調製
フラスコにN,N-ジイソプロピルホルムアミド (0.58 mL, 4.01 ミリモル) 、THF (20 mL) 、Et2O (20 mL)、及びペンタン (5 mL) を仕込み、ドライアイス／アセトン浴 (-78 ℃) 中で冷却する。tert- ブチルリチウム溶液 (2.60 mL, 4.41 ミリモル, 1.7 M/ペンタン) を-78 ℃でその溶液に滴下して添加する。その反応混合物を約-78 ℃で約30分間撹拌する。THF (5 mL)中のスルフィンイミン 20 (500 mg, 2.01 ミリモル) の溶液を-78 ℃で滴下して添加する。その反応混合物を約-78 ℃で約30分間撹拌する。水 (15 mL)を添加し、その反応混合物を約25℃に温める。酢酸エチル (30 mL)を添加し、層を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸留により濃縮して粗生成物を得る。粗生成物の1H NMR分析が>95:5 のジアステレオマーの比を示す（少量のジアステレオマーは検出されない）。ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して粗生成物をSiO2によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー上純粋な生成物21を白色の固体として得る。収量: 584 mg, 76.9%.
実施例 12: 化合物23の調製
LDA 溶液の調製: フラスコにジイソプロピルアミン (0.70 mL, 4.98ミリモル) 、THF (0.5 mL) 及びトルエン (5 mL) を仕込み、約０℃に冷却する。そのバッチを10℃より下の温度に維持するのに充分な速度でその溶液をn-BuLi (1.81 mL, 4.82ミリモル, 2.67 M/ヘキサン) で処理する。得られる溶液を約０℃で約15分間撹拌する。
セパレートフラスコにスルフィンイミン 22 (500 mg, 1.61 ミリモル) 、N-ホルミルモルホリン (0.50 mL, 4.98 ミリモル) 及びトルエン (5 mL) を仕込み、その混合物をドライアイス／アセトン浴 (-78 ℃) 中で冷却する。先に調製されたLDA 溶液を-78 ℃でスルフィンイミン溶液に滴下して添加する。その反応混合物を約-78 ℃で約30分間撹拌する。水 (15 mL)を添加し、その反応混合物を約25℃に温める。酢酸エチル (30 mL)を添加し、層を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸留により濃縮して粗生成物を得る。粗生成物の1H NMR分析が92:8のジアステレオマーの比を示す。ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して粗生成物をSiO2によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー上純粋な生成物23を白色の固体として得る。収量: 460 mg, 67.2%.
セパレートフラスコにスルフィンイミン 22 (500 mg, 1.61 ミリモル) 、N-ホルミルモルホリン (0.50 mL, 4.98 ミリモル) 及びトルエン (5 mL) を仕込み、その混合物をドライアイス／アセトン浴 (-78 ℃) 中で冷却する。先に調製されたLDA 溶液を-78 ℃でスルフィンイミン溶液に滴下して添加する。その反応混合物を約-78 ℃で約30分間撹拌する。水 (15 mL)を添加し、その反応混合物を約25℃に温める。酢酸エチル (30 mL)を添加し、層を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸留により濃縮して粗生成物を得る。粗生成物の1H NMR分析が92:8のジアステレオマーの比を示す。ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して粗生成物をSiO2によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー上純粋な生成物23を白色の固体として得る。収量: 460 mg, 67.2%.
実施例 13: 化合物25の調製
フラスコにスルフィンイミン 24 (500 mg, 1.73 ミリモル) 、N-ホルミルピロリジン (1.00 mL, 10.54 ミリモル) 及びトルエン (5 mL)を仕込み、その混合物をドライアイス／アセトン浴 (-78 ℃) 中で冷却する。商用のLDA 溶液 (5.18 mL, 10.37 ミリモル, 2.0 M/THF/ヘプタン/エチルベンゼン) を-78 ℃でスルフィンイミン溶液に滴下して添加する。その反応混合物を約-78 ℃で約30分間撹拌する。水 (15 mL)を添加し、その反応混合物を約25℃に温める。酢酸エチル (30 mL)を添加し、層を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸留により濃縮して粗生成物を得る。粗生成物の1H NMR分析が94:6のジアステレオマーの比を示す。ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して粗生成物をSiO2によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー上純粋な生成物25を明褐色の油として得る。収量: 491 mg, 73.1%.
実施例 14: 化合物27の調製
A.化合物26の調製:
工程 1: 中間体 29aの合成
工程 1: 中間体 29aの合成
０℃の無水THF (1 L) 中の6-ブロモ-インダン-1-オン (100.00 g, 473.8 ミリモル) の混合物にt-BuOK (58.5 g, 521.2 ミリモル, 1.1当量) を添加し、２分後にその混合物を室温まで温め、更に10分間撹拌し、その後にメタクリル酸メチル (49.8 g, 53.2 mL, 497.5 ミリモル, 1.05 当量) を一度に添加した。２時間後、アクリル酸メチル (49.0 g, 51.2 mL, 568.6 ミリモル, 1.2当量) をその反応混合物に添加した。室温で３時間後に、MeI (101 g, 44.3 mL, 710.7 ミリモル, 1.5当量) をその反応混合物に添加し、それを16時間撹拌した。H2O (1 L) 、続いてLiOH・H2O (79.5 g, 1895.2 ミリモル, 4.0当量) を添加し、その混合物を室温で28時間撹拌した。THF を減圧で除去した。残渣をH2O (1 L) で希釈し、濾過し、濾液が中性になるまでH2O で洗浄した。生成物を洗浄して中間体 29a 50 g を得た。
工程 2: 中間体 29bの合成
FeCl3 (6.0 g, 37.0 ミリモル) とトルエン (60 mL) の混合物を０℃に冷却した。次いでTHF (48 mL)中の化合物 29a (11.9 g, 37.0 ミリモル) の混合物をその混合物に添加した。その混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで-10 ℃に冷却した。THF (12 mL) 中のt-BuNH2-BH3 (3.5 g, 40.7 ミリモル) の溶液を-10 ℃でその反応混合物に滴下して添加した。その反応混合物を約-10 ℃で30分間撹拌し、6N HCl 水溶液 (10 mL)で反応停止し、約０℃で30分間撹拌し、次いで室温に温めた。その混合物を濃縮してTHF を除去し、トルエン (60 mL)を添加した。水層を除去し、有機相を水 (3 x 60 mL)で洗浄した。有機相を1/2 の容積に濃縮し、50℃に加熱して溶液を得、次いで１時間にわたって０℃に冷却し、１時間にわたって０℃に保った。固体を濾過し、冷 (0 ℃) トルエン (12 mL)で洗浄し、真空で乾燥させて化合物 29b (9.93 g, 83%)を得た。LC-MS: tR = 2.36 分, MS (ESI) m/z 323.0/325.0 [M+H]+.
工程 3. 中間体 29cの合成
化合物 29b (20.0 g, 61.9 ミリモル) とDMF (200 mL) の混合物に０℃でNaH (5.0 g, 123.8 ミリモル, 2.0当量) を添加した。次いでそれを０℃で15分間撹拌し、MeI (17.6 g,123.8 ミリモル, 2.0当量) を０℃で添加した。次いでそれを室温に温め、室温で1.5 時間撹拌した。その混合物をH2O で反応停止し、EtOAc で抽出した。合わせた有機相をH2O 及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルでカラムにより精製して (溶離剤: 石油エーテル：酢酸エチル100/1 から5/1 まで)中間体 29c (20 g, 96.2%) を得た。
工程 4. 化合物26の合成
乾燥THF (200 ml)中の化合物 34 (20.0 g, 59.3 ミリモル) 及びチタン(IV)エトキシド(108.2 g, 474.4 ミリモル) の混合物を室温で１時間撹拌した。N-tert- ブチルスルフィンアミド (29 g, 237.2 ミリモル) を添加した。得られる混合物を80℃でN2雰囲気下で一夜撹拌した。次いでその反応混合物を冷却し、水 (400 ml) を添加した。その混合物を濾過し、水層を酢酸エチル (3 × 400 mL)で抽出した。分離された有機相を乾燥させ、減圧で濃縮して粗生成物を得た。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー (石油エーテル：酢酸エチル= 20:1) により精製して中間体 35 (18.4 g, 70.5%) を得た。
B.化合物27の調製
トルエン (80 mL)中のスルフィンイミン 26 (10.0 g, 22.7 ミリモル) 及びN,N-ジエチルホルムアミド (7.0 mL, 62.8 ミリモル) の溶液を-10 ℃に冷却する。次いでLDA 溶液 (30.4 mL, 60.8 ミリモル, THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M)を-10 ℃でその反応混合物に滴下して添加する。その混合物を-10 ℃で30分間撹拌し、水 (40 mL) で反応停止し、次いで室温に温める。水層を除去し、有機相を水 (40 mL)で洗浄する。有機相を真空で50-60 ℃で最小容積に濃縮し、ヘプタン (80 mL)で処理する。その混合物を再度真空で50-60℃で最小容積に濃縮し、ヘプタン (60 mL)で処理する。その混合物を室温に冷却し、更に約０℃に冷却し、約１時間にわたって０℃に保つ。固体を濾過し、冷 (0 ℃) ヘプタン (10 mL)で洗浄し、真空で乾燥させて(1r,1'R,3R,4R,5S)-6'-ブロモ-1'-((S)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-N,N-ジエチル-4-メトキシ -3,5-ジメチル-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,2'-インデン]-1'-カルボキサミド化合物 27 (8.50 g, 76%, 純度98.2質量％, > 99.5% のジアステレオマー純度)を白色の固体として得る。
トルエン (80 mL)中のスルフィンイミン 26 (10.0 g, 22.7 ミリモル) 及びN,N-ジエチルホルムアミド (7.0 mL, 62.8 ミリモル) の溶液を-10 ℃に冷却する。次いでLDA 溶液 (30.4 mL, 60.8 ミリモル, THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M)を-10 ℃でその反応混合物に滴下して添加する。その混合物を-10 ℃で30分間撹拌し、水 (40 mL) で反応停止し、次いで室温に温める。水層を除去し、有機相を水 (40 mL)で洗浄する。有機相を真空で50-60 ℃で最小容積に濃縮し、ヘプタン (80 mL)で処理する。その混合物を再度真空で50-60℃で最小容積に濃縮し、ヘプタン (60 mL)で処理する。その混合物を室温に冷却し、更に約０℃に冷却し、約１時間にわたって０℃に保つ。固体を濾過し、冷 (0 ℃) ヘプタン (10 mL)で洗浄し、真空で乾燥させて(1r,1'R,3R,4R,5S)-6'-ブロモ-1'-((S)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-N,N-ジエチル-4-メトキシ -3,5-ジメチル-1',3'-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,2'-インデン]-1'-カルボキサミド化合物 27 (8.50 g, 76%, 純度98.2質量％, > 99.5% のジアステレオマー純度)を白色の固体として得る。
実施例 15: 化合物28の調製
トルエン (12 mL)中のスルフィンイミン 26 (2.0 g, 4.54 ミリモル) 及びN,N-ジメチルチオホルムアミド (0.77 mL, 9.08 ミリモル) の溶液を-10 ℃に冷却する。次いでLDA 溶液 (4.54 mL, 9.08 ミリモル, THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M)を-10 ℃でその反応混合物に滴下して添加する。水を添加し、その反応混合物を約25℃に温める。酢酸エチルを添加し、層を分離する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸留により濃縮して粗生成物を得る。粗生成物の1H NMR分析が96:4のジアステレオマーの比を示す。ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用して粗生成物をSiO2によるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー上純粋な生成物28を明褐色の油として得る。収量: 2.02 g, 84.0%.
Claims (13)
- 式 (I):
その方法が式 (II):
第一中間体を式 (III):
［式中、
Ｘは酸素及び硫黄から選ばれ、
R1及びR2は夫々独立にC1-6-アルキル及びフェニルから選ばれ、又は
R1及びR2は結合して５〜６員ヘテロシクロアルキルから選ばれた基を形成してもよく、
R3はt-ブチル又は2,4,6-トリイソプロピルフェニルであり、
R4はＨ、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、及びフェニルから選ばれ、上記-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、及びフェニル基の夫々が１〜３個のR6基により置換されていてもよく、
R5はt-ブチル、フェニル、-C＝C(H)-フェニル、及び-C≡C-フェニルから選ばれ、前記R5基の上記t-ブチル、フェニル、-C＝C(H)-フェニル、及び-C≡C-フェニルの夫々が１〜３個のR6基により置換されていてもよく、又は
R4及びR5は結合してシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びジヒドロインデニルから選ばれた基を形成してもよく、上記シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びジヒドロインデニル基の夫々が１〜３個のR6基により置換されていてもよく、かつ／又は前記シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びジヒドロインデニル基の夫々が１〜３個のR7基により置換されていてもよい６員スピロシクロアルキルにより更に置換されていてもよく、
夫々のR6は独立にハロ、ヒドロキシル、-(C1-C6)アルキル、及び-O-(C1-C6)アルキルから選ばれ、かつ
夫々のR7は独立にハロ、ヒドロキシル、-(C1-C6)アルキル、及び-O-(C1-C6)アルキルから選ばれる］ - Ｘが硫黄である、請求項１記載の方法。
- 式(II)の化合物がN,N-ジメチルメタンチオアミドである、請求項１又は２記載の方法。
- Ｘが酸素である、請求項１記載の方法。
- 式(II)の化合物がジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、イソプロピルホルムアミド、ジフェニルホルムアミド、ピロリジン-1-カルボアルデヒド、及びモルホリン-4-カルボアルデヒドから選ばれる、請求項１又は４記載の方法。
- R3がt-ブチルである、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
- R3が2,4,6-トリイソプロピルフェニルである、請求項１から５のいずれか１項記載の方法。
- R4がＨ、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、及びフェニルから選ばれ、上記-(C1-C6)アルキル、-(C3-C6)シクロアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、及びフェニル基の夫々が１〜３個のR6基により置換されていてもよく、かつ
R5がt-ブチル、フェニル、-C＝C(H)-フェニル、及び-C≡C-フェニルから選ばれ、上記R5基の夫々が１〜３個のR6基により置換されていてもよい、請求項１から７のいずれかに記載の方法。 - R4が水素である、請求項１から８のいずれか１項記載の方法。
- R4がt-ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、及び下記式
の基から選ばれ、上記R4基の夫々が１〜３個のR6基により置換されていてもよい、請求項１から８のいずれか１項記載の方法。 - R4及びR5が結合してシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びジヒドロインデニルから選ばれた基を形成し、上記シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びジヒドロインデニル基の夫々が１〜３個のR6基により置換されていてもよく、かつ／又は前記シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びジヒドロインデニル基の夫々が１〜３個のR7基により置換されていてもよい６員スピロシクロアルキルにより更に置換されていてもよい、請求項１から７のいずれか１項記載の方法。
- R4及びR5が結合して基:
- 式 (27):
その方法がN,N-ジエチルホルムアミドを式 (26):
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261728977P | 2012-11-21 | 2012-11-21 | |
| US61/728,977 | 2012-11-21 | ||
| PCT/US2013/068488 WO2014081558A1 (en) | 2012-11-21 | 2013-11-05 | PROCESS FOR MAKING N-SULFINYL a-AMINO AMIDES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2015536343A JP2015536343A (ja) | 2015-12-21 |
| JP6288588B2 true JP6288588B2 (ja) | 2018-03-07 |
Family
ID=49585656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015542688A Active JP6288588B2 (ja) | 2012-11-21 | 2013-11-05 | Ｎ−スルフィニル−α−アミノアミドの製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9079832B2 (ja) |
| EP (1) | EP2922835B1 (ja) |
| JP (1) | JP6288588B2 (ja) |
| WO (1) | WO2014081558A1 (ja) |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH627735A5 (de) * | 1976-06-25 | 1982-01-29 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von dipeptidderivaten. |
| AU2002338655A1 (en) * | 2001-04-13 | 2002-10-28 | Aspinterm Llc | Methods of preparing sulfinamide and sulfoxides |
| US6610887B2 (en) * | 2001-04-13 | 2003-08-26 | Sepracor Inc. | Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives |
| CN1659154B (zh) * | 2002-04-10 | 2012-05-30 | 艾普辛特姆有限责任公司 | 胺立体异构体的制备方法 |
| CA2687750C (en) | 2007-07-06 | 2016-10-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted amino-quinazolinones, medicaments comprising said compound, their use and their method of manufacture |
| WO2009092566A1 (en) | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted amino-benzimidazoles, medicaments comprising said compound, their use and their method of manufacture |
| EP2280601A4 (en) * | 2008-02-21 | 2012-08-29 | Sequoia Pharmaceuticals Inc | AMINO ACID HEMMER OF CYTOCHROM P450 |
| US8450308B2 (en) | 2008-08-19 | 2013-05-28 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of beta-secretase |
| KR101908255B1 (ko) | 2009-03-13 | 2018-10-15 | 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 베타세크리타아제 저해제 |
| EP2539322B1 (en) | 2010-02-24 | 2014-01-01 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of beta-secretase |
| TWI557112B (zh) | 2012-03-05 | 2016-11-11 | 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | β－分泌酶抑制劑 |
| EP2847177B1 (en) | 2012-05-09 | 2017-10-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Methods for making oxetan-3-ylmethanamines |
| TW201422592A (zh) | 2012-08-27 | 2014-06-16 | Boehringer Ingelheim Int | β－分泌酶抑制劑 |
-
2013
- 2013-11-05 EP EP13792202.7A patent/EP2922835B1/en active Active
- 2013-11-05 US US14/072,352 patent/US9079832B2/en active Active
- 2013-11-05 WO PCT/US2013/068488 patent/WO2014081558A1/en active Application Filing
- 2013-11-05 JP JP2015542688A patent/JP6288588B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US9079832B2 (en) | 2015-07-14 |
| EP2922835B1 (en) | 2017-08-09 |
| WO2014081558A1 (en) | 2014-05-30 |
| EP2922835A1 (en) | 2015-09-30 |
| US20140171641A1 (en) | 2014-06-19 |
| JP2015536343A (ja) | 2015-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017238859B2 (en) | Crystal forms and methods of synthesis of (2R, 6R)-hydroxynorketamine and (2S, 6S)-hydroxynorketamine | |
| KR102444718B1 (ko) | 아미노산 유도체의 전구약물 | |
| MX2010012285A (es) | Proceso de preparacion de derivados del acido 1-(2-halobifenil-4-il)-ciclopropanocarboxilico. | |
| PL192561B1 (pl) | Podstawione benzyloaminy, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna | |
| RU2734475C2 (ru) | Разделение энантиомеров 3-этилбицикло [3.2.0] гепт-3-ен-6-она | |
| JP2016539168A (ja) | ｔｒａｎｓ−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びその結晶形態の合成 | |
| EP2958893B1 (en) | Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide | |
| JP6429016B2 (ja) | トリフルオロメタンスルホンアニリド化合物の製造方法 | |
| Stoyanova et al. | Highly efficient synthesis of chiral aminoalcohols and aminodiols with camphane skeleton | |
| JP6288588B2 (ja) | Ｎ−スルフィニル−α−アミノアミドの製造方法 | |
| JP2009504627A (ja) | ジヒドロピロールのエポキシ反応を介したジアザペンタンの調製 | |
| CN103459370A (zh) | 制备1-h-吡咯烷-2,4-二酮衍生物的方法 | |
| JP2009172474A (ja) | ディールス・アルダー反応触媒及び不斉環化付加生成物の製造方法 | |
| KR20090027192A (ko) | (+) 및 (-)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 합성 방법 | |
| Fuks et al. | A new and facile synthesis of ketene imines and their 2-iminoazetidine dimer from nitriles via their nitrilium salts | |
| CN109851538B (zh) | 一种制备γ-芳基腈的方法及化合物 | |
| Enders et al. | α-Silyl Controlled Asymmetric Michael Additions of Acyclic and Cyclic Ketones to Nitroalkenes | |
| Punda et al. | Synthesis of 3‐Carbamoyl β‐Lactams via Manganese (III)‐Promoted Cyclization of N‐Alkenylmalonamides | |
| JP2015003908A (ja) | ヒドロキシプロリン誘導体 | |
| JP5695434B2 (ja) | 光学活性含フッ素２，３−ジヒドロピリドン誘導体及びその製造方法。 | |
| CA2236265A1 (en) | 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutical use thereof | |
| JP5309680B2 (ja) | フッ素化エステル化合物の製造方法及びその中間体 | |
| JP6954282B2 (ja) | 二環式化合物の製造方法 | |
| RU2537390C1 (ru) | Способ получения 2-экзо-[3'-(6'-хлорпиридил)]-7-азабицикло[2.2.1]-гептана | |
| JP5344287B2 (ja) | α−ジフルオロハロメチルカルボニル化合物の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161102 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170925 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20170921 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171222 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180115 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180126 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6288588 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |