JP2015003908A - ヒドロキシプロリン誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、マイケル付加反応等の触媒として有用なヒドロキシプロリン誘導体またはその塩等を提供することを目的とする。【解決手段】相対立体配置が、式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ１およびＲ２は、置換基を有していてもよいアリール等を表し、Ｒ３は、Ｒ５Ｒ６Ｒ７Ｓｉ−（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、置換基を有していてもよい低級アルキル等を表す）等を表し、およびＲ４は、Ｒ８Ｒ９Ｒ１０Ｓｉ−（式中、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、置換基を有していてもよい低級アルキル等を表す）等を表す］で表されるヒドロキシプロリン誘導体またはその塩。【選択図】なし

Description

本発明は、マイケル付加反応等の触媒として有用なヒドロキシプロリン誘導体またはその塩に関する。

有機触媒を用いた不斉マイケル付加反応は、立体選択的な炭素−炭素結合形成反応に広く用いられている。例えば、（Ｓ）−プロリン誘導体によるα、β不飽和アルデヒドへのマロン酸エステルの不斉マイケル付加反応が報告されている（非特許文献１）。

ただし、本反応は反応時間が１日〜４日と非常に長いことが問題である。これに対し、水溶媒中で酢酸を添加し、ジフェニルプロリノール誘導体を触媒として用いる条件下で、２４時間以内で反応が完結する例が報告されている（非特許文献２）。

これ以外にも、ジフェニルプロリノール誘導体を触媒として用いた例として、α、β不飽和アルデヒドへの不斉チオール付加反応（非特許文献３）、α、β不飽和アルデヒドへの不斉マイケル反応（非特許文献４）、α、β不飽和アルデヒドのγ位アルキル化反応（非特許文献５）、α、β不飽和アルデヒドへのニトロアルカン付加反応（特許文献１）等が知られているが、α、β不飽和アルデヒドの不斉マイケル反応において、用いる反応基質によっては、生成物の収率および／または、鏡像体過剰率（ｅｅ）が低い等の問題がある。

特開２００９−０９１２５７号公報

「アンゲバンテ・ケミー・インターナショナル・エディション（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｅｄｉｔｉｏｎ）」、２００６年、第４５巻、ｐ．４３０５−４３０９ 「テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、２００８年、第４９巻、ｐ．３０７５−３０７７ 「ケミストリー・レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、２００７年、第３６巻、ｐ．５５０−５５１ 「ケミストリー・レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、２０１０年、第３９巻、ｐ．３７９−３８１ 「ヘルベチカ・キミカ・アクタ（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ）」、２０１２年、第９５巻、ｐ．１９８５−２００６

本発明は、マイケル付加反応等の触媒として有用なヒドロキシプロリン誘導体またはその塩等を提供することを目的とする。

本発明は、以下の（１）〜（１３）に関する。
（１）相対立体配置が、式（Ｉ）

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素換基を表し、Ｒ^３は、Ｒ^５Ｒ^６Ｒ^７Ｓｉ−（式中、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素換基を表す）、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいアリールを表し、およびＲ^４は、Ｒ^８Ｒ^９Ｒ^１０Ｓｉ−（式中、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素換基を表す）、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいアリールを表す］で表されるヒドロキシプロリン誘導体またはその塩。
（２）Ｒ^１およびＲ^２が、置換基を有していてもよいアリールである（１）記載のヒドロキシプロリン誘導体またはその塩。
（３）Ｒ^３が、Ｒ^５ＡＲ^６ＡＲ^７ＡＳｉ−（式中、Ｒ^５Ａ、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいアリールを表す）である（１）または（２）記載のヒドロキシプロリン誘導体またはその塩。
（４）Ｒ^４が、Ｒ^８ＡＲ^９ＡＲ^１０ＡＳｉ−（式中、Ｒ^８Ａ、Ｒ^９ＡおよびＲ^１０Ａは、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）である（１）〜（３）のいずれか１つに記載のヒドロキシプロリン誘導体またはその塩。
（５）絶対立体配置が、式（Ｉ−Ａ）

（式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３ＡおよびＲ^４Ａは、それぞれ前記Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４と同義である）で表される（１）〜（４）のいずれか１つに記載のヒドロキシプロリン誘導体またはその塩。
（６）相対立体配置が、式（ＩＩ）

［式中、Ｒ^１１およびＲ^１２は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素換基を表し、Ｒ^１５は、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素換基を表し、Ｒ^１６およびＲ^１７は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素換基を表し、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素換基を表す］で表されるヒドロキシプロリン誘導体またはその塩。
（７）Ｒ^１１およびＲ^１２が、置換基を有していてもよいアリールである（６）記載のヒドロキシプロリン誘導体またはその塩。
（８）絶対立体配置が、式（ＩＩ−Ａ）

（式中、Ｒ^１１Ａ、Ｒ^１２Ａ、Ｒ^１５Ａ、Ｒ^１６Ａ、Ｒ^１７Ａ、Ｒ^１８Ａ、Ｒ^１９ＡおよびＲ^２０Ａは、それぞれ前記Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０と同義である）で表される（６）または（７）記載のヒドロキシプロリン誘導体またはその塩。
（９）（１）〜（８）のいずれか１つに記載のヒドロキシプロリン誘導体またはその塩を含有するα、β不飽和アルデヒドとマロン酸誘導体との不斉マイケル反応用触媒。
（１０）（１）〜（８）のいずれか１つに記載のヒドロキシプロリン誘導体またはその塩の存在下に、α、β不飽和アルデヒドとマロン酸誘導体とを反応させて、不斉マイケル反応を行い炭素−炭素結合を形成する、α、β不飽和アルデヒドとマロン酸誘導体とのマイケル付加体の製造方法。
（１１）（１）〜（８）のいずれか１つに記載のヒドロキシプロリン誘導体またはその塩の存在下に、α、β、γ、δ不飽和アルデヒドとマロン酸誘導体とを反応させて、不斉マイケル反応を行い炭素−炭素結合を形成する、α、β、γ、δ不飽和アルデヒドとマロン酸誘導体とのマイケル付加体の製造方法。
（１２）（１）〜（８）のいずれか１つに記載のヒドロキシプロリン誘導体またはその塩を含有するジエンと求ジエン体との不斉ディールスアルダー反応用触媒。
（１３）（１）〜（８）のいずれか１つに記載のヒドロキシプロリン誘導体またはその塩の存在下に、ジエンと求ジエン体とを反応させて、不斉ディールスアルダー反応を行い炭素−炭素結合を形成する、ジエンと求ジエン体とのディールスアルダー反応生成物の製造方法。

本発明により、マイケル付加反応等の触媒として有用なヒドロキシプロリン誘導体またはその塩等が提供される。

以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。

本発明におけるα、β不飽和アルデヒドとは、下記式（Ｘ）

（式中、Ｒ^２１およびＲ^２２は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）で表される化合物を表し、
本発明におけるα、β、γ、δ不飽和アルデヒドとは、下記式（ＸＩ）

（式中、Ｒ^２３およびＲ^２４は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す）で表される化合物を表す。

本発明におけるマロン酸誘導体とは、下記式（ＸＩＩ）

［式中、Ｒ^２５およびＲ^２６は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、−ＯＲ^２７（式中Ｒ^２７は、置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、または−ＮＲ^２８Ｒ^２９（式中Ｒ^２８およびＲ^２９は、同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表す］、または下記式（ＸＩＩＩ）

［式中、Ｒ^２５およびＲ^２６は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、−ＯＲ^２７（式中Ｒ^２７は、置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、または−ＮＲ^２８Ｒ^２９（式中Ｒ^２８およびＲ^２９は、同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、Ｒ^３０は、置換基を有していてもよい低級アルキルを表す］で表される化合物を表す。

本発明の「α、β不飽和アルデヒドとマロン酸誘導体との不斉マイケル反応用触媒」における、「α、β不飽和アルデヒドとマロン酸誘導体との不斉マイケル反応」としては、上記式（Ｘ）で表される化合物と、上記式（ＸＩＩ）または式（ＸＩＩＩ）で表される化合物との不斉マイケル反応により、マイケル付加体が得られる反応を表す。

本発明における、「α、β不飽和アルデヒドとマロン酸誘導体とのマイケル付加体」とは、下記式（ＸＩＶ−１）

［式中、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２５およびＲ^２６は、それぞれ前記と同義である］
または、下記式（ＸＩＶ−２）

［式中、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２５、Ｒ^２６およびＲ^３０は、それぞれ前記と同義である］
で表される化合物を表す。

本発明における、「α、β、γ、δ不飽和アルデヒドとマロン酸誘導体とのマイケル付加体」とは、下記式（ＸＶ−１）

［式中、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^２６は、それぞれ前記と同義である］
または、下記式（ＸＶ−２）

［式中、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６およびＲ^３０は、それぞれ前記と同義である］
で表される化合物を表す。

製造法１
化合物（ＸＩＶ−１）および（ＸＩＶ−２）は、以下の工程により製造することができる。

（式中、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２５、Ｒ^２６およびＲ^３０は、それぞれ前記と同義である）
化合物（ＸＩＶ−１）は、化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＩＩ）に対し１〜１０当量の、好ましくは１〜２当量の化合物（Ｘ）を、添加物および触媒の存在下、無溶媒で、または溶媒中で反応させることにより、得ることができる。

添加物としては、例えば、酸および／または塩基等が挙げられ、酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられ、安息香酸が好ましい。塩基としては、例えば、有機塩基または無機塩基等が挙げられ、有機塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ＤＢＵ （１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられ、酢酸カリウムが好ましい。無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。

添加物は、化合物（ＸＩＩ）に対して、好ましくは０．０１〜１０当量、より好ましくは０．０５〜２当量用いられる。

触媒は、化合物（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）または（ＩＩ−Ａ）のいずれかを表し、各化合物は前記と同義である。

触媒は、化合物（ＸＩＩ）に対し、好ましくは０．０５〜１当量、より好ましくは０．０６〜０．３当量用いられる。

溶媒は、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン等が挙げられ、トルエンまたは２，２，２−トリフルオロエタノールが好ましい。溶媒の使用量にも特に制限はないが、化合物（ＸＩＩ）に対して３から５０重量倍の範囲が好ましい。

反応は、通常０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは０℃から３０℃の間の温度で行われ、５分間から６００時間で終了する。

化合物（ＸＩＩ）および（Ｘ）は、例えば市販品として、または公知の方法に従って得ることができる。

上記で化合物（ＸＩＩ）の代わりに化合物（ＸＩＩＩ）を用いると、化合物（ＸＩＶ−２）を得ることができる。
化合物（ＸＩＩＩ）は、例えば市販品として、または公知の方法に従って得ることができる。

製造法２
化合物（ＸＶ−１）および（ＸＶ−２）は、以下の工程により製造することができる。

（式中、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６およびＲ^３０は、それぞれ前記と同義である）
製造法１において、化合物（Ｘ）の代わりに化合物（ＸＩ）を用いることで、化合物（ＸＶ−１）または（ＸＶ−２）を得ることができる。
化合物（ＸＩ）は、例えば市販品として、または公知の方法に従って得ることができる。 なお、生成した化合物（ＸＩＶ−１）、（ＸＩＶ−２）、（ＸＶ−１）および（ＸＶ−２）が上記各反応条件下でさらに反応が進行して得られる反応生成物、ならびに化合物（ＸＩＶ−１）、（ＸＩＶ−２）、（ＸＶ−１）および（ＸＶ−２）が化学的に不安定であり単離、精製等をするためにより安定な化合物へ変換されたときの各反応生成物は、本願のマイケル付加体に含まれるものとする。

本発明におけるジエンとは、下記式（ＸＩＶ）

［式中、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３およびＲ^３４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アルキニルを表す］で表される化合物を表す。また、互変異性により上記式（ＸＩＶ）で表される化合物も該ジエンに含まれる。
本発明における求ジエン体とは、下記式（ＸＶ）

［式中、Ｒ^３５は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３８（式中、Ｒ^３８は、水素原子、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシを表す）、シアノまたはニトロを表し、Ｒ^３６は、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３９（式中、Ｒ^３９は、水素原子、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシを表す）、シアノまたはニトロを表し、Ｒ^３７は、水素原子、低級アルキルまたは−ＮＲ^４０Ｒ^４１（式中、Ｒ^４０およびＲ^４１は、同一または異なって、水素原子、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルを表す）を表す］、または下記式（ＸＶ−Ａ）

（式中、Ｒ^３６Ａは前記Ｒ^３６と同義であり、Ｒ^４２は、水素原子、低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルを表す）で表される化合物を表す。

本発明の「ジエンと求ジエン体との不斉ディールスアルダー反応用触媒」における、「ジエンと求ジエン体との不斉ディールスアルダー反応」としては、上記式（ＸＩＶ）で表される化合物と、上記式（ＸＶ）または式（ＸＶ−Ａ）で表される化合物との不斉ディールスアルダー反応により、ディールスアルダー反応生成物（ＸＶＩ）または（ＸＶＩ−Ａ）が得られる反応を表す。

製造法３

（式中、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６およびＲ^３７は、それぞれ前記と同義である）
化合物（ＸＶＩ）は、化合物（ＸＶ）と化合物（ＸＶ）に対し１〜１０当量の、好ましくは１〜２当量の化合物（ＸＩＶ）を、触媒の存在下、無溶媒で、または溶媒中で反応させることにより、得ることができる。
触媒は、化合物（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）または（ＩＩ−Ａ）のいずれかを表し、各化合物は前記と同義である。

触媒は、化合物（ＸＶ）に対し、好ましくは０．０５〜１当量、より好ましくは０．１〜０．３当量用いられる。

溶媒は、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン等が挙げられ、トルエンが好ましい。溶媒の使用量にも特に制限はないが、化合物（ＸＶ）に対して２から５０重量倍の範囲が好ましい。
反応は、通常０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは０℃から３０℃の間の温度で行われ、５分間から３００時間、好ましくは５分間から２０時間で終了する。
化合物（ＸＶ）および（ＸＩＶ）は、例えば市販品として、または公知の方法に従って得ることができる。
製造法４

（式中、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３６ＡおよびＲ^４２は、それぞれ前記と同義である）
化合物（ＸＶＩ−Ａ）は、製造法３において、化合物（ＸＶ）の代わりに化合物（ＸＶ−Ａ）を用いることで得ることができる。
化合物（ＸＶ−Ａ）は、例えば市販品として、または公知の方法に従って得ることができる。
なお、生成した化合物（ＸＶＩ）および（ＸＶＩ−Ａ）が上記反応条件下でさらに反応が進行して得られる反応生成物、ならびに化合物（ＸＶＩ）および（ＸＶＩ−Ａ）が化学的に不安定であり単離、精製等をするためにより安定な化合物へ変換されたときの反応生成物は、本願のディールスアルダー反応生成物に含まれるものとする。

上記製造法１〜４の各製造方法で得られる化合物（ＸＩＶ−１）、（ＸＩＶ−２）、（ＸＶ−１）、（ＸＶ−２）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩ−Ａ）、それら化合物が上記製造法１〜４の反応条件下でさらに反応が進行して得られる反応生成物、ならびに化合物（ＸＩＶ−１）、（ＸＩＶ−２）、（ＸＶ−１）、（ＸＶ−２）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩ−Ａ）が化学的に不安定であり単離、精製等をするためにより安定な化合物へ変換されたときの反応生成物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーに付して単離生成することができる。

化合物（ＸＩＶ−１）、（ＸＩＶ−２）、（ＸＶ−１）、（ＸＶ−２）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩ−Ａ）には光学異性体などの立体異性体が存在するが、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物も本発明により得られる化合物に包含される。

一般式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶ−１）、（ＸＩＶ−２）、（ＸＶ）、（ＸＶ−Ａ）、（ＸＶ−１）、（ＸＶ−２）、（ＸＶＩ）および（ＸＶＩ−Ａ）の各基の定義については下記の通りである。

低級アルキルならびに低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分としては、例えば、直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。

低級アルケニルとしては、例えば、直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどがあげられる。

低級アルキニルとしては、例えば、直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルキニルがあげられ、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどがあげられる。

シクロアルキルとしては、例えば、炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。

アリールとしては、例えば、炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリルなどがあげられる。

芳香族複素環基としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルなどがあげられる。

脂肪族複素環基としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、２Ｈ−オキサゾリル、２Ｈ−チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ−２Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−２Ｈ−チオクロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキシニルなどがあげられる。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。

置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、および置換基を有していてもよい低級アルキニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば、置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_３−８シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール［該置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリールにおける置換基としては、例えば、置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−１０アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_３−８シクロアルキル、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、Ｃ_２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ_７−１５アロイルオキシ、Ｃ_１−１０アルキルスルファニル、Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、−ＮＲ^Ｘ２Ｒ^Ｙ２（式中、Ｒ^Ｘ２およびＲ^Ｙ２は同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ_７−１６アラルキル、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシカルボニル等を表す）、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ_１−１０アルキルカルバモイル、トリＣ_１−１０アルキルシリルオキシ等からなる群から選ばれる置換基が挙げられる］、
置換基を有していてもよい脂肪族複素環基｛該置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における置換基としては、例えば、置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、置換基を有していてもよいＣ_１−１０アルキル［該置換基を有していてもよいＣ_１−１０アルキルにおける置換基としては、例えば、置換数１〜３のＣ_６−１４アリール、トリＣ_１−１０アルキルシリルオキシ、ジＣ_１−１０アルキル（Ｃ_６−１４アリール）シリルオキシ、Ｃ_１−１０アルキル（ジＣ_６−１４アリール）シリルオキシ等からなる群から選ばれる置換基が挙げられる］、トリフルオロメチル、Ｃ_３−８シクロアルキル、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、Ｃ_２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ_７−１５アロイルオキシ、Ｃ_１−１０アルキルスルファニル、Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、−ＮＲ^Ｘ２Ｒ^Ｙ２（式中、Ｒ^Ｘ２およびＲ^Ｙ２は同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ_７−１６アラルキル、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシカルボニル等を表す）、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ_１−１０アルキルカルバモイル、トリＣ_１−１０アルキルシリルオキシ等からなる群から選ばれる置換基が挙げられる｝、芳香族複素環基、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、Ｃ_２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ_７−１５アロイルオキシ、Ｃ_１−１０アルキルスルファニル、−ＮＲ^ＸＲ^Ｙ（式中、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ_７−１６アラルキル、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ_７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルカルバモイルおよびジＣ_１−１０アルキルカルバモイル
からなる群から選ばれる置換基があげられる。

置換基を有していてもよいアリール、および置換基を有していてもよい芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば、置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、置換基を有していてもよいＣ_１−１０アルキル｛該置換基を有していてもよいＣ_１−１０アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば、置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_３−８シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール［該置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリールにおける置換基としては、例えば、置換数１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−１０アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_３−８シクロアルキル、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、Ｃ_２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ_７−１５アロイルオキシ、Ｃ_１−１０アルキルスルファニル、Ｃ_１−１０アルキルスルフィニル、Ｃ_１−１０アルキルスルホニル、−ＮＲ^Ｘ２Ｒ^Ｙ２（式中、Ｒ^Ｘ２およびＲ^Ｙ２は同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ_７−１６アラルキル、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシカルボニル等を表す）、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ_１−１０アルキルカルバモイル等からなる群から選ばれる置換基が挙げられる］、
トリフルオロメチル、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、Ｃ_２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ_７−１５アロイルオキシ、Ｃ_１−１０アルキルスルファニル、−ＮＲ^ＸａＲ^Ｙａ（式中、Ｒ^ＸａおよびＲ^Ｙａは同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ_７−１６アラルキル、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ_７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルカルバモイルおよびジＣ_１−１０アルキルカルバモイル｝、トリフルオロメチル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、Ｃ_２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ_７−１５アロイルオキシ、Ｃ_１−１０アルキルスルファニル、−ＮＲ^ＸａＲ^Ｙａ（式中、Ｒ^ＸａおよびＲ^Ｙａは同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ_７−１６アラルキル、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ_７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルカルバモイルおよびジＣ_１−１０アルキルカルバモイル
からなる群から選ばれる置換基があげられる。

置換基を有していてもよいシクロアルキル、および置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば、置換数１〜３の、
オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−１０アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、Ｃ_２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ_７−１５アロイルオキシ、Ｃ_１−１０アルキルスルファニル、−ＮＲ^ＸｂＲ^Ｙｂ（式中、Ｒ^ＸｂおよびＲ^Ｙｂは同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ_７−１６アラルキル、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ_７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルカルバモイルおよびジＣ_１−１０アルキルカルバモイル
からなる群から選ばれる置換基があげられる。

ここで示したＣ_１−１０アルキルならびにＣ_１−１０アルコキシ、Ｃ_２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ_１−１０アルキルスルファニル、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルカルバモイル、ジＣ_１−１０アルキルカルバモイル、トリＣ_１−１０アルキルシリルオキシ、ジＣ_１−１０アルキル（Ｃ_６−１４アリール）シリルオキシ、およびＣ_１−１０アルキル（ジＣ_６−１４アリール）シリルオキシのＣ_１−１０アルキル部分としては、例えば、前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。ジＣ_１−１０アルキルカルバモイルおよびジＣ_１−１０アルキル（Ｃ_６−１４アリール）シリルオキシにおける２つのＣ_１−１０アルキル部分ならびにトリＣ_１−１０アルキルシリルオキシにおける３つのＣ_１−１０アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。

Ｃ_３−８シクロアルキルおよびＣ_３−８シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば、前記シクロアルキルの例示であげた基が例示される。

Ｃ_６−１４アリールならびにＣ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_７−１５アロイルオキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシカルボニル、ジＣ_１−１０アルキル（Ｃ_６−１４アリール）シリルオキシ、およびＣ_１−１０アルキル（ジＣ_６−１４アリール）シリルオキシのアリール部分としては、例えば、前記アリールの例示であげた基が例示される。Ｃ_１−１０アルキル（ジＣ_６−１４アリール）シリルオキシにおける２つのＣ_６−１４アリール部分は同一でも異なっていてもよい。

Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルおよびＣ_７−１６アラルキルオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば、前記アリールの例示であげた基が例示され、アルキル部分としては、例えば、Ｃ_１−１０のアルキレンがあげられ、より具体的には前記低級アルキルで例示であげた基から水素原子を１つ除いた基があげられる。

脂肪族複素環基、芳香族複素環基およびハロゲンは、それぞれ前記と同義である。

化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩は、例えば、薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（Ｉ）の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えば、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。

次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。

なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するかまたは該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９９９年）などに記載の方法］などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。

製造法
化合物（ＩＸ）は、化合物（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）または（ＩＩ−Ａ）を表し、例えば、以下の製造法に従い製造することができる。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ前記と同義であり、Ｒ^１１は低級アルコキシカルボニル（該低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、Ｃ_１〜Ｃ_１０の低級アルキルを表す）またはアラルキルオキシカルボニル（該アラルキルオキシカルボニルのアルキル部分はＣ_１〜Ｃ_１０の低級アルキルから水素原子を一つ除いた基を表し、アリール部分はＣ_６からＣ_１４のアリールを表す）を表し、Ｒ^ＡはＣ_１〜Ｃ_１０の低級アルキルを表し、Ｍ^１およびＭ^２は、同一または異なって、ＬｉまたはＭｇＸ^３（式中、Ｘ^３はハロゲンを表す）を表し、Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^４は、同一または異なって、ハロゲンを表す］

工程１
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩＩ）を無溶媒で、または溶媒中で１〜１００当量の化合物（ＩＩＩ−１）を、好ましくは１〜１００当量の添加剤の存在下、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは室温〜１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。

溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等が挙げられ、これらを単独で、または混合して用いることができる。

添加剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、オキザリルクロリド等が挙げられ、これらを単独で、または混合して用いることができる。中でも、塩化チオニル等が好ましい。

化合物（ＩＩＩ−１）は、例えば、市販品として得ることができる。

工程２
化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）を無溶媒で、または溶媒中で、１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量の化合物（ＩＶ−１）と、好ましくは１〜５当量の適当な塩基の存在下、−２０℃〜２００℃の間の温度で、好ましくは０〜１００℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。

溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、ＤＭＥ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル等が挙げられ、これらを単独で、または混合して用いることができる。

塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固体塩基等が挙げられ、中でも、トリエチルアミンが好ましい。

化合物（ＩＶ−１）は、例えば、市販品として得ることができる。

工程３
化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｖ）を無溶媒で、または溶媒中で、１〜２０当量、好ましくは１〜５当量の化合物（Ｖ−１）と、好ましくは１〜５当量の適当な塩基の存在下、−２０℃〜２００℃の間の温度で、好ましくは室温〜１００℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。

溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル、トリエチルアミン等が挙げられ、これらを単独で、または混合して用いることができる。

塩基としては、例えば、ピリジン、イミダゾール、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＭＡＰ、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基；アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固体塩基等が挙げられ、中でも、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ等が好ましい。

化合物（Ｖ−１）は、例えば、市販品として得ることができる。

工程４
化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩ）を溶媒中で、１〜２０当量、好ましくは１〜５当量の化合物（ＶＩ−１）と、−４５℃〜１００℃の間の温度で、好ましくは−２０℃〜室温の間の温度で、５分間〜７２時間反応させた後に、１〜２０当量、好ましくは１〜５当量の化合物（ＶＩ−２）と、−４５℃〜１００℃の間の温度で、好ましくは−２０℃〜室温の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。式中のＲ^１およびＲ^２が同一かつＭ^１およびＭ^２が同一のときは、段階的に行わずに、化合物（ＶＩ）を溶媒中で、２〜４０当量、好ましくは２〜１０当量の化合物（ＶＩ−１）｛＝化合物（ＶＩ−２）｝と、−４５℃〜１００℃の間の温度で、好ましくは−２０℃〜室温の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。また、化合物（ＶＩ）を化合物（ＶＩ−１）と反応させた後に一旦反応を停止させ、後処理および必要により精製を行ない、得られた生成物を上記条件で化合物（ＶＩ−２）と反応させることにより化合物（ＶＩＩ）を製造することもできる。

化合物（ＶＩ−１）および／または化合物（ＶＩ−２）を反応させるときの溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、トリエチルアミン等が挙げられ、これらを単独で、または混合して用いることができる。

化合物（ＶＩ−１）および化合物（ＶＩ−２）は、公知の方法［例えば、「第５版実験化学講座１８ 有機化合物の合成ＶＩ 金属を用いる有機合成」、ｐ．５９、丸善（２００５年）等］により、または市販品として得ることができる。

化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩ）を溶媒中で、１〜２０当量、好ましくは１〜５当量の化合物（ＶＩ−１）の存在下、−４５℃〜１００℃の間の温度で、好ましくは−２０℃〜室温の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。

溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、トリエチルアミン等が挙げられ、これらを単独で、または混合して用いることができる。

化合物（ＶＩ−１）は、公知の方法（例えば、実験化学講座１４「有機化合物の合成ＩＩ アルコール・アミン」１ アルコール １．３ 置換反応による合成等）により、または市販品として得ることができる。

工程５
化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）を溶媒中、好ましくは１当量〜大過剰量の塩基の存在下、０℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。

塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどがあげられる。

溶媒としては、例えば、水を含む溶媒があげられ、該溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジンなどがあげられ、これらは水と混合して、またはそれぞれを混合してさらに水を添加して用いられる。

また、化合物（ＶＩＩ）のＲ^１１がベンジルオキシカルボニルのとき、化合物（ＶＩＩＩ）は、溶媒中、水素雰囲気下でまたは水素源の存在下で、パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）、水酸化パラジウム、ラネーニッケルなどの触媒の存在下、必要により好ましくは１当量〜大過剰量のアンモニアまたは酢酸、塩酸、硫酸などの酸の存在下、−２０℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。

触媒は、好ましくは０．００１〜１０当量、より好ましくは０．０１〜１当量用いられる。

水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウムなどがあげられ、これらは、化合物（ＶＩＩ）に対し好ましくは２当量〜大過剰量用いられる。

溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

さらに、化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）に対し、有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離方法（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）（１９９９年））等を用いることにより製造することもできる。

工程６
化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＶＩＩＩ−１）を用いて、前記工程３と同様の操作を行うことにより製造することができる。

工程７
化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩＩＩ）を無溶媒で、または溶媒中で、１〜２０当量、好ましくは１〜５当量の化合物（ＶＩＩＩ−２）と、好ましくは１〜５当量の適当な添加物の存在下、−２０℃〜２００℃の間の温度で、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することもできる。

溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ピリジン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル、トリエチルアミン等が挙げられ、これらを単独で、または混合して用いることができる。

添加物としては、例えば、クロロシラン、硫酸、塩酸、ヨウ素等が挙げられる。

化合物（ＶＩＩＩ−２）は、例えば、市販品として得ることができる。

なお、相対立体配置または絶対立体配置だけが異なる化合物（ＩＸ）同士は、出発物質として所望の化合物（ＩＸ）に相当する相対立体配置または絶対立体配置を有する化合物（ＩＩＩ）を用いる製造法により、所望の相対立体配置または絶対立体配置の化合物（ＩＸ）を得ることができる。

化合物（Ｉ）におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４、化合物（Ｉ−Ａ）におけるＲ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３ＡおよびＲ^４Ａ、化合物（ＩＩ）におけるＲ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０、ならびに化合物（ＩＩ−Ａ）におけるＲ^１１Ａ、Ｒ^１２Ａ、Ｒ^１５Ａ、Ｒ^１６Ａ、Ｒ^１７Ａ、Ｒ^１８Ａ、Ｒ^１９ＡおよびＲ^２０Ａに含まれる官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ 第２版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著、Ｖｃｈ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｍｂｈ（１９９９年）などに記載の方法］でまたはそれらに準じて行うこともできる。

上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。

化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）の中には、幾何異性体、エナンチオマー、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、上記全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。

化合物（Ｉ−Ａ）または（ＩＩ−Ａ）の中には、幾何異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、上記全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。

化合物（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）中の各原子の一部またはすべては、それぞれ対応する同位体原子で置き換わっていてもよく、本発明は、これら同位体原子で置き換わった化合物も包含する。例えば、化合物（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）中の水素原子の一部またはすべては、原子量２の水素原子（重水素原子）であってもよい。

化合物（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）中の各原子の一部またはすべてが、それぞれ対応する同位体原子で置き換わった化合物は、市販のビルディングブロックを用いて、上記各製造法と同様な方法で製造することができる。また、（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）中の水素原子の一部またはすべてが重水素原子で置き換わった化合物は、例えば、１）過酸化重水素を用い、塩基性条件下にカルボン酸などを重水素化する方法（米国特許第３８４９４５８号明細書参照）、２）イリジウム錯体を触媒として用い、重水を重水素源として用いてアルコール、カルボン酸などを重水素化する方法［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），Ｖｏｌ．１２４，Ｎｏ．１０，２０９２（２００２）参照］、３）パラジウムカーボンを触媒として用い、重水素源として重水素ガスのみを用いて脂肪酸を重水素化する方法［リピッズ（ＬＩＰＩＤＳ），Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．１１，９１３（１９７４）参照］、４）白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウムなどの金属を触媒として用い、重水または重水および重水素ガスを重水素源として用いてアクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸、メタクリル酸メチルなどを重水素化する方法（特公平５−１９５３６号公報、特開昭６１−２７７６４８号公報および特開昭６１−２７５２４１号公報参照）、５）パラジウム、ニッケル、銅または亜クロム酸銅などの触媒を用い、重水を重水素源として用いて、アクリル酸、メタクリル酸メチルなどを重水素化する方法（特開昭６３−１９８６３８号公報参照）などを用いて合成することもできる。

化合物（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。

また、化合物（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）およびその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。

本発明によって得られる化合物（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ）および（ＩＩ−Ａ）の具体例を表１に示す（化合物４〜１０）。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。

［実施例１］
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ジフェニル（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン（化合物４）
化合物Ａ５の粗生成物 １００ｍｇをジクロロメタン２．６ｍＬに溶解し、ヨウ素を１粒（約４．０ｍｇ）および１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン４３．５μＬ（０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応液を分液ロートにうつし、クロロホルムおよび飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で３回洗浄し、さらに有機層を１．０ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾紙濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５〜１：１ｖ／ｖ）で精製し、化合物４を１０４ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ，２段階 ８８％）得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．５１（ｍ，１Ｈ），０．８０，（ｓ，９Ｈ）

［実施例２］
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（メチルジフェニルシリル）オキシ）ジフェニルメチル）ピロリジン（化合物５）
化合物Ａ５の粗生成物 ２００ｍｇをジクロロメタン５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１４５μＬ（１．０４ｍｍｏｌ）、ジフェニルメチルクロロシラン１３１μＬ（０．６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ １３ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３日間撹拌した後、メタノール ０．５ｍＬを加え３０分間撹拌し、反応を停止した。反応混合物を分液ロートに移しクロロホルムおよび飽和重曹水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ―（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５〜１：１ｖ／ｖ）で精製し、化合物５を１２５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ，２段階４１％）および原料 ８２ｍｇ（４３％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，５Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｓ，９Ｈ），０．２１（ｓ，３Ｈ），−０．０８，（ｓ，９Ｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４５．９９，１４４．６７，１３８．４６，１３８．３１，１３４．３９，１３４．１８，１３３．９３，１２９．８５，１２９．１８，１２９．１７，１２８．８２，１２７．９０，１２７．８３，１２７．５７，１２７．４８，１２７．２２，１２６．９３，８３．７０，７２．２３，６４．５６，５５．０７，３７．８８，２５．８２，１７．９７，−１．０７，−４．７８，−４．８３

［実施例３］
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン（化合物６）
化合物Ａ７から、化合物４と同様の方法で化合物６を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ ８．０５（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３４−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ），−０．０６（ｓ ６Ｈ），−０．０８（ｓ，９Ｈ）

［実施例４］
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（（メチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン（化合物７）
化合物Ａ７から、化合物５と同様の方法で化合物７を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ８．００（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８，（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ），０．３３（ｓ，３Ｈ），−０．０８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，６Ｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ１４６．８０，１４５．４２，１３５．９４，１３５．７３，１３４．３４，１２４．０１，１３３．８８，１３１．８０−１３０．５４（ｍ），１３０．１４，１３０．００，１２８．９３，１２８．６０，１２７．９６，１２７．６９，１２７．９６，１２７．６９，１２４．３３，１２４．１０，１２２．１５−１２１．９１（ｍ），８２．８６，７２．１９，６３．３０，５４．７９，３７．６４，２５．６７，１７．８９，−０．８９，−４．８９，−４．９０

［実施例５］
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ジ（ナフタレン−２−イル）（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン（化合物８）
２−ブロモナフタレンより別途調整したグリニャール試薬を用いて、化合物６と同様の方法により化合物８を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８４８−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，１Ｈ），０．７３（ｓ，９Ｈ），−０．０４（ｓ，９Ｈ），−０．０９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，６Ｈ）

［実施例６］
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（メチルジフェニルシリル）オキシ）ジ（ナフタレン−２−イル）メチル）ピロリジン（化合物９）
２−ブロモナフタレンより別途調整したグリニャール試薬を用いて、化合物７と同様の方法で化合物９を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ７．９２（ｓ，２Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，９Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，７Ｈ），４．１３−４．０４（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．７１（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｓ，９Ｈ），−０．０７（ｓ，３Ｈ），−０．２０（ｓ，６Ｈ）

［実施例７］
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（（メチルジフェニルシリル）オキシ）ジフェニルメチル）ピロリジン（化合物１０）
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（化合物Ａ８）から、化合物７と同様の方法で化合物１０を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ７．５４−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．３５−７．１８（ｍ，１４Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），−０．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ）

［実施例８］

詳細は表２に記載の条件および下記記載の内容に従って実験を行った。

化合物１１ ２０ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）、安息香酸０．６ｍｇ（０．００５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−パラメトキシベンジル−３−オキソブタンアミド（化合物１２）１７．３ｍｇ（０．０７８ｍｍｏｌ）および触媒として化合物１〜１０のいずれか１つの化合物０．００５２ｍｍｏｌをトルエン３００μＬに溶解し、０℃または２３℃のいずれかの温度で、表２に記載の各反応時間（１４〜２８８時間）の間撹拌した。反応液を０℃で１５分間撹拌し、ｐ−トシル酸２．０ｍｇ（０．０１０４ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル５１．２μＬ（０．４６８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。反応溶液を重曹水溶液に加え、クロロホルム抽出（３回）を行い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７：３ｖ／ｖ）で精製し、ジアステレオマー混合物（１３）を得た。

ジアステレオマー混合物（１３）中の主要なジアステレオマー：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．０，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２０４．１，１７１．２，１６６．７，１５９．２，１５０．４，１３５．６，１３４．９，１３３．５，１２９．９，１２９．８，１２９．４，１２９．０，１２４．７，１２３．３，１２２．９，１１８．９，１１５．７，１１５．６，１１４．２，１１３．９，８５．４，８４．１，６４．１，６１．８，５６．１，５５．４，４７．３，３４．３，３１．５，３０．４，２８．４，２４．６，２１．２．

鏡像体過剰率（ｅｅ）の値は、下記条件でＨＰＬＣにより測定した。
カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ カラム（ダイセル社製分析カラム、内径４．６ ｍｍ、長さ２５０ ｍｍ、粒子径５μｍ）
溶媒：２−プロパノール：ｎ−ヘキサン＝１：１ｖ／ｖ
検出波長：３１０ｎｍ
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
保持時間：主要エナンチオマーの保持時間＝５１．３分、少量エナンチオマーの保持時間＝２１．９分
下記式に従って各反応条件でのｅｅの値を計算した。結果を表２に示す。

［実施例９］
化合物Ａ１の代わりに化合物Ａ１４または化合物Ａ１５を用いて実施例１〜７と同様な合成を行うことにより、化合物Ａ１４または化合物Ａ１５に相当する絶対立体配置を有するヒドロキシプロリン誘導体が得られる。

［実施例１０］

シンナムアルデヒド（化合物１４） ８．４ ｍｇ （０．０６４ ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−２−メチル−３−オキソプロパノエート（化合物１５） １０ ｍｇ （０．０７６ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム７．５ ｍｇ（０．０７６ ｍｍｏｌ）および化合物２または５の各触媒２０モル％（０．０１３ ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタノール３２０ μＬに溶解し、２３ ℃で４８時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し得られた反応混合物をジクロロメタン０．６ ｍＬに溶解しモレキュラーシーブ４Ａ １００ ｍｇおよびトリフルオロ酢酸９．８ μＬ（０．１３ ｍｍｏｌ）を加え、２３ ℃で５時間撹拌した。反応溶液を重曹水に加えクロロホルムで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過をして、溶媒を減圧留去し、残渣を得た（２６ ｍｇ）。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ｎ-ヘキサン／酢酸エチル ＝ ２：１ ｖ／ｖ）で精製し、ジアステレオマー混合物（化合物１６）を得た。
ジアステレオマー混合物（１６）中の主要なジアステレオマー： ^１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）δ ７．３２-７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２０-７．１９（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２６-４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ＣＤＣＬ_３） δ １７４．５，１７２．４，１３９．０，１３０．０，１２９．６（２Ｃ），１２８．７（２Ｃ），１２６．３，１１０．０，５６．０，５３．１，４７．５，１７．０
鏡像体過剰率（ｅｅ）の値は、下記条件でＨＰＬＣにより測定した。
カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ カラム（ダイセル社製分析カラム，内径４．６ｍｍ、長さ２５０ ｍｍ、粒子径５μｍ）
溶媒：２-プロパノール：ｎ-ヘキサン＝１：３ ｖ／ｖ
検出波長：２５４ｎｍ
流速：０．５ ｍＬ／ｍｉｎ
：主要エナンチオマーの保持時間＝２６．１分、少量エナンチオマーの保持時間＝２２．６分
下記式に従って各反応条件でのｅｅの値を計算した。結果を表３に示す。

［実施例１１］

（Ｅ）−５−メチル−２，４−ヘキサジエナール１８ １６．５ ｍｇ（０．１５ ｍｍｏｌ）、化合物２または５の各触媒（０．０２ ｍｍｏｌ）、およびジヒドロピリドン１７ ２４．２ ｍｇ（０．１０ ｍｍｏｌ）をトルエン５００ μＬに溶解し、室温で１７〜１９時間撹拌後、１ ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液５００ μＬを加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過をして、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン３ ｍＬに溶解し、エチレングリコール１８６．１ ｍｇ（３．０ ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物４２．８ ｍｇ（０．２２５ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液３ ｍＬを加えた。混合物をクロロホルムで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過をして、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５：１ ｖ／ｖ）で精製し、ジアステレオマーＢを主生成物とし、ジアステレオマーＡが副生した少量のジアステレオマーであるジアステレオマー混合物を得た。
ジアステレオマーＢ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｂｅｎｚｅｎｅ−ｄ６）δ ５．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ，１Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｂｒ ｔ，１Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４Ｈｚ，１Ｈ），１．９２−２．０４（２Ｈ） ，１．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ｂｅｎｚｅｎｅ−ｄ６）：δ １９６．０，１５４．０，１２９．４，１２３．９，１０３．５，９８．０，８０．９，６５．１，６４．８，５７．０，４０．０，３９．３，３８．１，３４．６，３０．９，２８．３，２２．１
ジアステレオマーＡ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｂｅｎｚｅｎｅ−ｄ６）δ ５．６１（ｂｒ ｔ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．５８（３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ， ｂｅｎｚｅｎｅ−ｄ６）：δ １９４．３，１５４．３，１２９．６，１２２．７，１０２．６，９７．３，８０．８，６５．０，６４．８，５１．８，３９．０，３７．２，３６．９，３５．４，３０．９，２８．４，２２．２

上記ジアステレオマーＡおよびＢの生成比率は以下のように解析した。
上記反応で得られた生成物に塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルによる抽出を行い、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムでの乾燥を経て、ろ紙濾過後、溶媒を減圧留去して残渣の^１Ｈ ＮＭＲを測定し、ジアステレオマーＡおよびＢのアルデヒドピークの積分値を解析した。
ジアステレオマーＡのアルデヒドピーク：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ
９．６７（ｓ，１Ｈ）
ジアステレオマーＢのアルデヒドピーク：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ
９．７３（ｓ，１Ｈ）

その結果、化合物２または５を触媒として用いた際のジアステレオマーＡおよびＢの比率に関しては以下の通りであった。
化合物２；ジアステレオマーＡ：ジアステレオマーＢ ＝ １：１．２
化合物５；ジアステレオマーＡ：ジアステレオマーＢ ＝ １：３．８

次に、ジアステレオマーＡおよびＢ中の鏡像体過剰率（ｅｅ）の値は、下記条件でＨＰＬＣにより測定した。
カラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ カラム（ダイセル社製分析カラム、内径４．６ ｍｍ、長さ２５０ ｍｍ、粒子径５ μｍ）
溶媒：２−プロパノール：ｎ−ヘキサン＝１：９ （ｖ／ｖ）
検出波長：２５４ ｎｍ
保持時間：（ジアステレオマーＢの）主要エナンチオマーの保持時間 ：２２．１分、少量エナンチオマーの保持時間＝３２．０分
（ジアステレオマーＡの）主要エナンチオマーの保持時間 ：２４．８分、少量エナンチオマーの保持時間＝２６．９分

下記式に従って各反応条件でのジアステレオマーＡおよびＢ中のｅｅの値を計算した。
結果を表４に示す。

以下に、上記実施例及び比較例で用いた化合物の製造方法又は入手方法を記載する。

参考例１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（化合物Ａ１）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（シグマアルドリッチ社製）２０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、０℃で塩化チオニル １２．２ｍＬ（１７０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。得られた白色の懸濁液をそのまま７０℃に昇温し、２４時間加熱還流した。反応後、反応液の溶媒を減圧下留去し、得られた混合物にメタノール ２０ｍＬを加え、減圧下に不純物の共沸留去を３回繰り返し、粗生成物として化合物Ａ１の固体を（３０ｇ）得た。

参考例２
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ベンジル２−メチル（化合物Ａ２）

化合物Ａ１の粗生成物３０ｇをメタノールに溶解し、０℃でトリエチルアミン６３ｍＬ（４５０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル２８ｍＬ（１９５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した．１５分間０℃で撹拌した後、室温まで昇温して２４時間撹拌した。反応液から減圧下溶媒を留去し残渣に酢酸エチル ５０ｍＬを加えた。０℃で２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液１３０ｍＬをゆっくり加え、そのまま分液ロートに移し酢酸エチルで抽出を行った。さらに水層を酢酸エチルで二回抽出し、抽出した有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾紙濾過後、減圧下溶媒を留去した。粗生成物として化合物Ａ２（３１ｇ）を得た。

参考例３
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ベンジル−２−メチル（化合物Ａ３）
化合物Ａ２の粗生成物３１ｇをジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド３４ｇ（２２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン ７３ｍＬ（５２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌した後、メタノールを１０ｍＬ加え３０分間撹拌して反応を停止させ、０℃で２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液４０ｍＬをゆっくり加えた。そのまま分液ロートに移し、クロロホルムで三回抽出を行い、抽出した有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾紙濾過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１〜７：１ｖ／ｖ）で精製し、化合物Ａ３を４３ｇ（１１０ｍｍｏｌ，７３％ ３ ｓｔｅｐｓ）得た。

参考例４
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物Ａ４）
フェニルマグネシウムブロミド１３ｍＬ（２．０ ｍｏｌ／Ｌ）にＴＨＦ １０ｍＬを加え、ＴＨＦ １０ｍＬに溶解した化合物Ａ３、３．０ｇ（７．６２ｍｍｏｌ）を０℃で３０分以上かけて滴下した。０℃で３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を反応液が酸性になるまで０℃で加えて反応を停止した。不溶物をセライトで吸引濾過して、得られたろ液を分液ロートに移し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾紙濾過後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８：１ｖ／ｖ）で精製し、化合物Ａ４を３．４ｇ（６．５７ｍｍｏｌ，８６％）得た。

参考例５
（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−イル）ジフェニルメタノール（化合物Ａ５）
化合物Ａ４、１．０ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ２０ｍＬに溶解し、水酸化パラジウム １００ｍｇを加え、１気圧水素下、室温で３０時間撹拌した。反応混合物をセライトで吸引濾過し、減圧下溶媒を留去した。粗生成物として化合物Ａ５を ７４１ｍｇ得た。

参考例６
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物Ａ６）
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）マグネシウムブロミドを用い、化合物Ａ４と同様の方法で化合物Ａ６を得た（６１％）。

参考例７
ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−２−イル）メタノール（化合物Ａ７）
溶媒としてメタノールを用い、化合物Ａ５と類似の方法で化合物Ａ７を得た。

参考例８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル（化合物Ａ８）
市販の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、化合物Ａ１と同様にして化合物Ａ８を得た。

参考例９
酢酸２−（１Ｈインドール−３−イル）−エチルエステル（化合物Ａ９）
Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００９，１１，２７８０−２７８３に記載の方法により化合物Ａ９を得た。

参考例１０
酢酸２−（２−ヨード−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルエステル（化合物Ａ１０）
化合物Ａ９の粗生成物１．７４ｇをアルゴン雰囲気下、ＴＨＦ ３４ｍＬに溶解し、ヨウ素２．０９ｇ（８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で４分間攪拌し、トリフルオロメタンスルホン酸銀２．１２ｇ（８．２５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で４時間攪拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム１．３９ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃から室温に戻しながら３０分間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を分液ロートに移し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重曹水の１：１混合溶液１７０ｍＬを加え、酢酸エチル抽出（３回）を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣として化合物Ａ１０の粗生成物２．９７ｇを得た。

参考例１１
３-（２-アセトキシ-エチル）-２-ヨード-インドール-１-カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１１）
化合物Ａ１０の粗生成物２．９７ｇをアルゴン雰囲気下、ジクロロメタン３３ｍＬに溶解し、ＤＭＡＰ １８３ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４．０９ｇ（１８．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１１時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣５．２８ｇを得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９：１ｖ／ｖ）で精製し、化合物Ａ１１を２．９９ｇ（６．９７ｍｍｏｌ，３段階９３％）得た。

参考例１２
３−（２−アセトキシ-エチル）−２−（５−ヒドロキシ−ペンタ−１，３−ジエニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ａ１２）
化合物Ａ１１、１．６９ｇ（３．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ ９０ｍＬに溶解し、化合物Ａ１３、１．６２ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）２０４ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）および、トリｎ−ブチルホスフィン９７μＬ（０．３９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌しながらアルゴンバブリングによる脱気を行った。その後、８０℃で２０時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を分液ロートに移し、飽和食塩水を加え、酢酸エチル抽出（３回）を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣５．６０ｇを得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８：２〜６：４ｖ／ｖ）で精製し、化合物Ａ１２を１．０６ｇ（２．７５ｍｍｏｌ，７０％）得た。

参考例１３
３−（２−アセトキシ-エチル）−２−（５−オキシ−ペンタ−１，３−ジエニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１１）
化合物Ａ１２、９７８ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、ジクロロメタン８０ｍＬに溶解し、二酸化マンガン４．４０ｇ（５０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去し、化合物１１を９３７ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ，９６％）得た。

参考例１４
５−トリブチルスタニル−ペンタ−２，４−ジエン−１−オール（化合物Ａ１３）
Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００９，３８，１１４−１１５．と同様の方法により得た。

参考例１５
Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ-ブチルアミド（化合物１２）
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１８（２０１０）．，２７１３−２７１９と同様の方法により化合物１２を得た。

参考例１６
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（化合物Ａ１４）
市販品（東京化成工業株式会社製、製品コード Ｈ１３５８）の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、化合物Ａ１と同様の合成法で得られる。

参考例１７
（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（化合物Ａ１５）
市販品（シグマアルドリッチ社製、製品番号７０２５０１）の（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸から、化合物Ａ１と同様の合成法で得られる。

参考例１８
ｔｅｒｔ−ブチル（４-ニトロ-３-オキソブチル）−カルバマート（化合物Ａ１６）
市販の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸 １．０ ｇ（５．２９ ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、脱水テトラヒドロフラン２０ ｍＬに溶解し、カルボジイミダゾール１．０３ ｇ（６．３５ ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で１３時間撹拌し、混合物１を得た。別途、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）の２．０１ ｇ（１３．２ ｍｍｏｌ）およびニトロメタンの４８５ ｍｇ（７．９４ ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、脱水テトラヒドロフラン２０ ｍＬに溶解し、得られた反応液を上記混合物１に、アルゴン雰囲気下加え、アルゴン雰囲気下６０度で１５時間加熱した。反応液に１ ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液を２０ ｍＬ加えて、反応を停止させ、酢酸エチルで水層を３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ紙で濾過した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、化合物Ａ１６を７２６ ｍｇ（３．１２ ｍｍｏｌ、２段階 ５９％）得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．３０（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．０、１１．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）

参考例１９
ｔｅｒｔ-ブチル ５-ニトロ-４-オキソ-３、４-ジヒドロピリジン-１（２Ｈ）-カルボキシレート（化合物１７）
化合物Ａ１６ ７１３ ｍｇ（３．０７ ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン１０ ｍＬにアルゴン雰囲気下溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール ５４９ ｍｇ（４．６１ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌し、得られた反応溶液にトリフルオロ酢酸３．５ ｇ（３０．７ ｍｍｏｌ）を加え、更に室温で２４時間撹拌し、得られた反応溶液中の溶媒および過剰量の試薬を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１ ｖ／ｖ）で精製し、化合物１７を２６９ ｍｇ（１．１１ ｍｍｏｌ、２段階 ３６％）得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）
参考例２０
（Ｅ）−５−メチル−２，４−ヘキサジエナール（化合物１８）
ＣｈｅｍＣａｔＣｈｅｍ ２０１２， ４（７）， ９５９-９６２．に記載の方法で合成した。

比較例１
（Ｓ）−２−（ジフェニル（トリメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン（化合物１）
市販のシグマアルドリッチ社製（製品番号６７７１８３）を利用した。

比較例２
（Ｓ）−２−（（メチルジフェニルシリルオキシ）ジフェニルメチル）ピロリジン（化合物２）
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，９２，１２２５−１２５９，（２００９）と同様の方法により化合物２を得た。

比較例３
（Ｓ）−２−（ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（トリメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン（化合物３）
市販のシグマアルドリッチ社製（製品番号６７７０１９）を利用した。

Claims (13)

1. 相対立体配置が、式（Ｉ）
   ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素換基を表し、Ｒ^３は、Ｒ^５Ｒ^６Ｒ^７Ｓｉ−（式中、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素換基を表す）、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいアリールを表し、およびＲ^４は、Ｒ^８Ｒ^９Ｒ^１０Ｓｉ−（式中、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素換基を表す）、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいアリールを表す］で表されるヒドロキシプロリン誘導体またはその塩。
2. Ｒ^１およびＲ^２が、置換基を有していてもよいアリールである請求項１記載のヒドロキシプロリン誘導体またはその塩。
3. Ｒ^３が、Ｒ^５ＡＲ^６ＡＲ^７ＡＳｉ−（式中、Ｒ^５Ａ、Ｒ^６ＡおよびＲ^７Ａは、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、または置換基を有していてもよいアリールを表す）である請求項１または２記載のヒドロキシプロリン誘導体またはその塩。
4. Ｒ^４が、Ｒ^８ＡＲ^９ＡＲ^１０ＡＳｉ−（式中、Ｒ^８Ａ、Ｒ^９ＡおよびＲ^１０Ａは、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）である請求項１〜３のいずれか１項に記載のヒドロキシプロリン誘導体またはその塩。
5. 絶対立体配置が、式（Ｉ−Ａ）
   （式中、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３ＡおよびＲ^４Ａは、それぞれ前記Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４と同義である）で表される請求項１〜４のいずれか１項に記載のヒドロキシプロリン誘導体またはその塩。
6. 相対立体配置が、式（ＩＩ）
   ［式中、Ｒ^１１およびＲ^１２は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素換基を表し、Ｒ^１５は、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素換基を表し、Ｒ^１６およびＲ^１７は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素換基を表し、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は、同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよい芳香族複素換基を表す］で表されるヒドロキシプロリン誘導体またはその塩。
7. Ｒ^１１およびＲ^１２が、置換基を有していてもよいアリールである請求項６記載のヒドロキシプロリン誘導体またはその塩。
8. 絶対立体配置が、式（ＩＩ−Ａ）
   （式中、Ｒ^１１Ａ、Ｒ^１２Ａ、Ｒ^１５Ａ、Ｒ^１６Ａ、Ｒ^１７Ａ、Ｒ^１８Ａ、Ｒ^１９ＡおよびＲ^２０Ａは、それぞれ前記Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０と同義である）で表される請求項６または７記載のヒドロキシプロリン誘導体またはその塩。
9. 請求項１〜８のいずれか１項に記載のヒドロキシプロリン誘導体またはその塩を含有するα、β不飽和アルデヒドとマロン酸誘導体との不斉マイケル反応用触媒。
10. 請求項１〜８のいずれか１項に記載のヒドロキシプロリン誘導体またはその塩の存在下に、α、β不飽和アルデヒドとマロン酸誘導体とを反応させて、不斉マイケル反応を行い炭素−炭素結合を形成する、α、β不飽和アルデヒドとマロン酸誘導体とのマイケル付加体の製造方法。
11. 請求項１〜８のいずれか１項に記載のヒドロキシプロリン誘導体またはその塩の存在下に、α、β、γ、δ不飽和アルデヒドとマロン酸誘導体とを反応させて、不斉マイケル反応を行い炭素−炭素結合を形成する、α、β、γ、δ不飽和アルデヒドとマロン酸誘導体とのマイケル付加体の製造方法。
12. 請求項１〜８のいずれか１項に記載のヒドロキシプロリン誘導体またはその塩を含有するジエンと求ジエン体との不斉ディールスアルダー反応用触媒。
13. 請求項１〜８のいずれか１項に記載のヒドロキシプロリン誘導体またはその塩の存在下に、ジエンと求ジエン体とを反応させて、不斉ディールスアルダー反応を行い炭素−炭素結合を形成する、ジエンと求ジエン体とのディールスアルダー反応生成物の製造方法。