JP2013520413A - シクロプロピルアミド誘導体及びそれに関連する中間体の製造方法 - Google Patents

シクロプロピルアミド誘導体及びそれに関連する中間体の製造方法 Download PDF

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Abstract

式Ｉのシクロプロピルアミド誘導体、及び／又はその製薬学的に許容される塩の製造方法、及びそれに関連する中間体が提示されている。式Ｉの少なくとも１つのシクロプロピルアミド誘導体、又はその製薬学的に許容される塩は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体が関連する状態を処置するのに有用である。

Description

式Ｉのシクロプロピルアミド誘導体、及び／又はその製薬学的に許容される塩、並びにそれに関連する中間体を製造する方法が本明細書中に提供されている。少なくとも１つの式Ｉのシクロプロピルアミド誘導体、又はその製薬学的に許容される塩は、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体が関連する状態を処置するために有用である。
新規な薬剤を開発する際、ヒスタミンＨ３受容体が目下注目されている。このＨ３受容体は、中枢及び末梢神経系の双方、皮膚、及び、例えば、肺、腸、恐らく脾臓、及び胃腸管などの臓器中に存在しているシナプス前自己受容体である。最近の知見によれば、Ｈ３受容体は、インビトロ並びにインビボで内因性の構成的活性（すなわち、アゴニスト不存在下でも活性である）を有していることが示唆されている。インバースアゴニストの機能を果たす化合物は、この活性を抑制することができる。このヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミン、及びまた、例えば、セロトニン及びアセチルコリンなどの他の神経伝達物質の放出を調節することが示されている。例えば、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、又はインバースアゴニストなどのある種のヒスタミンＨ３リガンドは、脳内で神経伝達物質の放出を増加させることができ、一方、例えば、ヒスタミンＨ３受容体アゴニストなどの他のヒスタミンＨ３リガンドは、ヒスタミンの生合成を抑制することができ、かつ神経伝達物質の放出を抑制することができる。このことによって、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、インバースアゴニスト、及びアンタゴニストは、神経細胞活性の仲立ちをしうることが示唆される。上記のことから、ヒスタミンＨ３受容体を標的とする新規な治療薬を開発しようとする努力がなされている。
特許文献１には、例えば、４−（（トランス）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド（エナンチオマー１；実施例４３）などのいくつかのシクロプロピルアミド誘導体の合成について記載されている。こうした化合物を製造する方法の改善、殊に大規模合成に適している方法は好都合であろう。
米国特許出願公開第２００９／００７６０２０号
式Ｉ：
Figure 2013520413
 ［式中、
Ｙは、ＯＨ、
Figure 2013520413
 である］
のシクロプロピルアミド誘導体、及びその製薬学的に許容される塩を製造する方法が本明細書中で説明されている。
式Ｉａ：
Figure 2013520413
 の化合物、又はその製薬学的に許容される塩が本明細書中で述べられている。
この開示にわたって、必要に応じて、有機合成の技術分野の当業者が容易に理解する方法で、種々の反応体及び中間体に適切な保護基が加えられ、そしてその後そこから除去されうることが理解されるべきである。こうした保護基を用いる従来から行なわれている手順並びに適切な保護基の例は、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis,” T. W. Green, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York，（1999）中に記載されている。
化学処理によって基又は置換基を別の基又は置換基に変換することは、最終生成物へ向けての合成経路におけるどんな中間体又は最終生成物に対しても行うことができる；変換の種類は、分子中に含まれている他の官能基が変換に使用される条件又は試薬に本質的に適合しないことだけによって限定される。こうした本質的に非適合性であること、及びしかるべき変換及び適切な順番での合成工程を行なうことによってそれを迂回する方法は、有機合成の技術分野の当業者によって容易に理解するところである。
変換の例は下記に示されており、そして記載されている変換によって、変換が例として挙げられている一般の基又は置換基だけに限定されることがないことが理解される。適切な他の変換の言及及び説明は、“Comprehensive Organic Transformations−A Guide to Functional Group Preparations” R. C. Larock, Wiley VCH, 2nd Edition (1999）中に示されている。
例示的な反応条件は下記に示されており、そして記載されている反応条件によって、記載した反応条件だけに限定されることがないことが理解される。他の適切な反応条件の言及及び説明は、例えば、“Advanced Organic Chemistry”，March 6th Edition, Wiley Interscience (2007)，及び“Organic Synthesis”，Smith，2nd Edition, McGraw Hill, (2001）などの有機化学のテキストブック中に記載されている。
中間体及び最終生成物を精製する手法には、例えば、カラム又は回転板（rotating plate）による順相及び逆相クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留及び液体−液体又は固体−液体抽出などが含まれ、これらはすべて当技術分野の当業者によって容易に理解されるところである。
用語“アミノ保護基（amino-protecting group）”とは、アミノ基が結合する分子上の他の場所で起こる反応において、アミノ基が反応することを防ぐようにアミノ基に結合することができる当分野で認識されているモイエティを意味する。許容可能なアミノ保護基には、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th edition, Wiley Interscience, 2006に記載されているアミノ保護基が含まれるが、これらに限定されることはない。アミノ保護基は、例えば、ウレタンタイプ保護基（これはまた、カルバメート系保護基とも呼ばれる）がありえ、そしてこれには、例えば、ベンジルオキシカルボニルなどのアリールアルキルオキシカルボニル基；及び、例えば、メトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基が含まれるが、これらには限定されない。通例、アミノ保護基はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
一般に、式Ｉの化合物は、以下のスキーム及び当技術分野の当業者の一般的知識に従って、及び／又は後に続く実施例中に記載されている方法に従って製造することができる。溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件については、当技術分野の当業者が容易に選択することができる。出発物質は商業的に利用可能であるか、あるいは当技術分野の当業者によって容易に製造される。
用語“Ｃ1-6アルキル（Ｃ1-6alkyl）”とは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖上のアルカン（炭化水素）ラジカルを意味する。例示的な“Ｃ1-6アルキル（Ｃ1-6alkyl）”基には、例えば、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；１−メチルプロピル；ｎ−ブチル、ｔ−ブチル；イソブチル；ペンチル；ヘキシル；及びイソヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
Figure 2013520413
スキーム１に示されている化合物の場合、ＰＧは、アミノ保護基であり；そしてＲは、Ｈ又はＣ1-6アルキルである。
一実施態様では、Ｃ1-6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルから選択される。
別の実施態様では、アミノ保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
更なる実施態様では、ＲはＨである。
更に別の実施態様では、Ｒはメチルである。
また更なる実施態様では、式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、それぞれ、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ及びＩＶｂの化合物である。
Figure 2013520413
また更なる実施態様では、式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は、式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、式ＩＶａ、及び式ＩＶｂから選択される。
またなお更なる実施態様では、式ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶによる化合物は、例えば、酢酸塩、又は二塩酸塩などの適切な塩の形態でありうる。
ある実施態様では、式ＩＶａ及びＩＶｂの化合物は、二塩酸塩の形態でありうる。
工程１：
式ＩＩＩによる化合物は、式ＩＩによる化合物を、例えば、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、エタノール、又は酢酸、又は２つ若しくはそれより多い溶媒を含む溶媒混合物［例えば、エタノール及び酢酸を含む溶媒混合物など］などの適切な溶媒中、シクロブタノン及び適切な還元剤［例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムなど］と処理することによって得ることができる。式ＩＩによる化合物は、商業的に入手可能であり、例えば、（Ｒ）−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン［Lanzhou Boc Chemical Co.から商業的に入手可能である］、及びＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン［Sigma-Aldrichから商業的に入手可能である］を含む。ある実施態様では、式ＩＩＩによる化合物は、単離せずに、その代わりに工程２にそのまま持ち越される。
工程２：
式ＩＶによる化合物は、式ＩＩＩによる化合物を、例えば、ジオキサン、ジクロロメタン、２−プロパノール、又は２つ若しくはそれより多い溶媒を含む適切な混合物［例えば、２−プロパノール及びトルエンを含む溶媒混合物など］などの適切な溶媒中、例えば、酸［一例として、塩酸、トリフルオロ酢酸、又はスルホン酸など］などの適切な試薬と処理して、アミノ基を脱保護することによって得ることができる。
Figure 2013520413
スキーム２中に示されている化合物の場合、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；そしてＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、ブロシラート、ノシラート（nosylate）、又はメシラートである。
別の実施態様では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、そしてＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、ブロシラート、ノシラート、又はメシラートである。更なる実施態様では、ＸはＢｒである。また更なる実施態様では、ＬＧはＣｌである。更に別の実施態様では、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はトシラートである。またなお更なる実施態様では、ＸはＢＲであり、そしてＬＧはＣｌである。
工程１及び２：
式ＶＩ（工程１）及びＶＩＩ（工程１及び２、後者の場合には、ステップワイズ法か、あるいはテレスコーピング式手順（telescope procedure）による）による化合物は、例えば、酵素的変換、触媒的水素移動（catalytic transfer hydrogenation）又は還元［還元剤と共にキラルオキサザボロリジンを用いる］によって、引き続いて適切な溶媒中、相転移触媒の存在下、又は不存在下で塩基処理することによって化合物Ｖから得ることができる。こうした変換の説明は、例えば、Speciality Chemicals Magazine, 27(8), 32-33(2007); WO2008064817; Faming Zhuanli Shenqing, 101747211; WO 2006036015; WO 2006028290; WO 2007011065; Organic Letters (2002), 4(24), 4373-4376; WO 2002051781; Tetrahedron (2004), 60(34), 7411-7417; Organic Letters (2007), 9(2), 255-257; 及び Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 (2001), (10), 1204-1211中に見出すことができる。
一実施態様では、式ＶＩによる化合物は、例えば、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、又はその２つ若しくはそれより多い混合物などの適切な溶媒中に溶解した、式Ｖによる化合物を、ｉ）適切な還元剤［例えば、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、又はその２つ若しくはそれより多い混合物などの適切な溶媒中の、例えば、ボラン*ＴＨＦ又はジメチルスルフィドボラン（borane dimethylsulfide）など］、及びｉｉ）キラルオキサザボロリジン［例えば、（Ｒ）−（＋）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（CAS-No.112022-83-0）など］を含む溶液に加えることによって得ることができる。
別の実施態様では、式ＶＩＩによる化合物は、式ＶＩの化合物を、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、又はその２つ若しくはそれより多い混合物などの適切な第一の溶媒中、例えば、アンモニウム塩（例えば、メチルトリブチルアンモニウムクロリド又はテトラブチルアンモニウムクロリド）、ヘテロ環アンモニウム塩（例えば、１，１’−ジベンジル−４，４’−ビピリジニウムジクロリド、１，２，３−トリメチルイミダゾリウムメチルスルファート）、又はホスホニウム塩（例えば、テトラブチルホスホニウムクロリド又はテトラフェニルホスホニウムクロリド）などの相転移触媒と、例えば、水である適切な第二の溶媒中に希釈した、例えば、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基と共に処理することによって得ることができる。一実施態様では、この第一及び第二の溶媒は、一緒に混和すると２相を形成する。
更に別の実施態様では、式ＶＩＩによる化合物は、式ＶＩの化合物を、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、又はその２つ若しくはそれより多い混合物などの適切な溶媒中、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの適切な塩基と処理することによって得ることができる。また更なる実施態様では、ＸがＢｒであり、そしてＬＧがＣｌであるときは、この塩基は水酸化ナトリウムである。
式Ｖによる化合物は、商業的に入手可能であり、そして例えば、Jiangyan Keyan Fine Chemical Co. Ltd.から商業的に入手可能である１−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−エタノンを含む。式ＶＩＩによる化合物は商業的に入手可能であり、そして例えば、American Custom Chemicals Corp.から商業的に入手可能である（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−オキシランを含む。
ある実施態様では、式ＶＩによる化合物は単離せずに、その代わり工程２にそのまま持ち越される。ある実施態様では、式ＶＩＩによる化合物は、単離せずに、その代わり工程３にそのまま持ち越される。
工程３：
式ＶＩＩＩによる化合物は、例えば、ＷＯ ２００６０８７１６９及びOrg. Proc. Res.
Dev. 2002, 6, 618中に記載されている方法によって式ＶＩＩによる化合物から得ることができる。
一実施態様では、式ＶＩＩＩによる化合物は、ｉ）例えば、ヘキサンなどの適切な溶媒中、適切な第一の塩基、例えば、アルキルリチウム（例えば、ｎ−ヘキシルリチウム）など、及びｉｉ）例えば、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、又はその混合物などの適切な溶媒中、適切なトリＣ1-6アルキルホスホノアセタート（例えば、トリエチルホスホノアセタート、トリメチルホスホノアセタート、及びメチルジエチルホスホノアセタート）の溶液を調製し、そして例えば、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、又はその混合物などの適切な溶媒中、式ＶＩＩによる化合物をそれと混合させることによって得ることができる。この結果生じた混合物を更に、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの適切な第二の塩基と処理する。第二の塩基を添加する前に、式ＶＩＩＩの化合物の遊離のカルボン酸基が存在しているアルキルエステル［例えば、エチルエステルなど］を含む単離しない中間体が形成される。一実施態様では、第二の塩基の添加前に形成される単離しない中間体を分離する。
更なる実施態様では、式ＶＩＩＩによる化合物を、例えば、エタノール、水、トルエン、イソオクタン、又はその２つ若しくはそれより多い混合物などの適切な溶媒を用いて再結晶化することによって精製する。
ＸがＢｒである一実施態様では、第一の塩基は、ｎ−ヘキシルリチウムであり；トリＣ1-6アルキル ホスホノアセタートはトリエチルホスホノアセタートであり；そして第二の塩基は水酸化ナトリウムである。
式Ｖによる化合物は、商業的に入手可能であり、そして例えば、BOC Sciencesから商業的に入手可能である、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸を含む。
工程４：
式ＩＸによる化合物は、式ＶＩＩＩによる化合物を、例えば、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、亜鉛（例えば、亜鉛末）などの適切な金属；例えば、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などの適切な触媒；及び例えば、シアン化亜鉛（ＩＩ）（zinc-(II)-cyanide）などの適切な金属シアン化物と処理することによって得ることができる。
ある実施態様では、式ＩＸによる化合物は単離せずに、その代わり工程５にそのまま持ち越される。
工程５
式Ｉａによる化合物は、式ＩＸによる化合物を、例えば、水などの適切な溶媒中、例えば、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基、及び例えば、過酸化水素などの適切な過酸化物と処理し、引き続いて例えば、硫酸水素ナトリウム水溶液などの適切な酸性溶液と処理することによって得ることができる。
Figure 2013520413
工程１．１
式Ｉｂによる化合物は、式Ｉａによる化合物を、例えば、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、２−メチル−テトラヒドロフラン、又はその２つ又はそれより多い混合物などの適切な溶媒中、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどの適切な活性化剤と処理し、次に式ＩＶａによる化合物又は例えば、二塩酸塩などのその適切な塩、及び例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基を加えることによって得ることができる。
一実施態様では、式Ｉｂによる化合物は、式Ｉａによる化合物を、例えば、ジメチルホルムアミド、Ｍｅ−ＴＨＦ、水、又はその混合物などの適切な溶媒中、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくはトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、式ＩＶａの化合物、又は例えば、二塩酸塩などのその適切な塩、及び例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１，１’−カルボニルジイミダゾール、又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の混合物などの適切な活性化剤と処理することによって得ることができる。
工程１．２
式Ｉｃによる化合物は、式Ｉａによる化合物を、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、又はその混合物などの適切な溶媒中、例えば、Ｎ−メチルモルホリン又はジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、式ＩＶｂの化合物、又は例えば、二塩酸塩などのその適切な塩、及び例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の混合物などの適切な活性化剤と処理することによって得ることができる。
一実施態様では、式Ｉｃによる化合物は、式Ｉａによる化合物を、例えば、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、２−メチル−テトラヒドロフラン、又はその２つ若しくはそれより多い混合物などの適切な溶媒中、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどの適切な活性化剤と処理し、次に式ＩＶｂによる化合物又は例えば、二塩酸塩などのその適切な塩、及び例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基を加えることによって得ることができる。
本発明の一局面は、式Ｉｂ及びＩｃの化合物の製造のための中間体として使用される式Ｉａ：
Figure 2013520413
 の化合物、又はその製薬学的に許容される塩である。
実施例
本発明は下記の実施例中で更に明確にされる。この実施例は説明のみの目的で示されていることが理解されるべきである。前記論議及び実施例から、当技術分野の当業者であれば、本発明の本質的な特徴を確認することができ、そしてその趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明を種々の使用及び条件に適合するように種々の修正及び改変をすることができる。その結果として、本発明は、以下に述べられている例示的な実施例によっては限定されることはない。
温度はすべて、摂氏（℃）単位であり、補正されていない。
別途記載のない限り、実施例化合物を製造する際に使用される市販試薬を更に精製せずに受理したまま使用した。
別途記載のない限り、実施例化合物を製造する際に使用される溶媒は、市販の無水グレードであり、更に乾燥又は精製することはせずに使用した。
出発物質はすべて、別途記載のない限り、商業上入手可能である。
以下の略語が本明細書中で使用されうる：ＣＢＳ：コーリー・バクシ・柴田（Corey-Bakshi-Shibata）；13Ｃ ＮＭＲ：炭素核磁気共鳴；ｄ：二重線；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣＩ×ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；ＥＳ：エレクトロスプレー；ｇ：グラム；ｈ：時間（複数を含む）；1Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴；ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー；ｋｇ：キログラム；Ｌ：リットル；ｍ：多重線；Ｍ：モル（の）ｍＬ；ミリリットル；ＭＨｚ：メガヘルツ；ｍｉｎ：分（複数を含む）；ｍｍｏｌ：ミリモル；ｍｏｌ：モル；ＭＳ：質量分析；ＮＭＭ：Ｎ−メチル−モルホリン；ｐｐｍ：百万分率；ｓ：一重線；２−ＭｅＴＨＦ：２−メチル−テトラヒドロフラン；ｂｒ．：ブロード；Ｂｕ：ブチル；ｃａｌｃｄ：計算値；Celite（登録商標）：珪藻土ろ過剤のブランド、セライトコーポレーション（Celite Corporation）（登録トレーダー）；ｄ：二重線；ｄｄ：二重線の二重線；ｄｄｄ：二重線の二重線の二重線；ｄｄｄｄ：二重線の二重線の二重線の二重線；ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ：Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン；ＤＭＥ：ジメチルエーテル；ＤＭＥＡ：ジメチルエチルアミン；ｄｑ：四重線の二重線；ｄｔ：三重線の二重線；ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン源；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｇ：グラム；ｈ：時間（複数を含む）；ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート；ＨＯＢＴ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＲＭＳ：高分解能質量分析法；ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｇ：ミリグラム；ＭｇＳＯ4：無水硫酸マグネシウム（乾燥剤）；ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＮａＨＣＯ3：重炭酸ナトリウム；ＮＨ4Ｃｌ：塩化アンモニウム；ｑ：四重線；ｑｕｉｎ：五重線；ｒｔ：室温；ｓａｔ；飽和した；ｔ：三重線；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ｔＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール；ｔｄ：二重線の三重線；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；及びＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
質量スペクトルは、１２０℃で、Xbridge C18カラム，３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ 粒径を用いるAlliance 2795（ＬＣ（移動相：５〜９０％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸を含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，８．６分 稼動）及びWaters Micromass ZQ検出器から構成されるWaters MSによって記録した。質量分析計は、陽性又は陰性イオンモードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えていた。質量分析計は、ｍ／ｚ １２０〜８００でスキャンした。
1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Bruker UltraShield Advance 400MHz／５４ｍｍスペクトロメーターによって記録し、そしてXWIN-NMR version 2.6 softwareで処理した。化学シフト（δ）は、使用した重水素化溶媒から百万分率単位で報告された。
13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Bruker UltraShield Advance 125MHz／５４ｍｍスペクトロメーターによって記録し、そしてXWIN-NMR version 2.6 softwareで処理した。化学シフト（δ）は、使用した重水素化溶媒から百万分率単位で報告された。
実施例１
（Ｒ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−エタノール
Figure 2013520413
 ジメチルスルフィドボラン（Borane dimethylsulfide）（２．０ｋｇ，２４．８ｍｏｌｅｓ，９４％ｗ／ｗ）を、ｔジャケット（ジャケット（jacket）温度）＝２０℃で、トル
エン（８Ｌ）中に混ぜ入れた。トルエン溶液としての（Ｒ）−（＋）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（２．６ｋｇ，２．７４ｍｏｌｅｓ，１Ｍ）を加えた。充填容器をトルエン（０．５Ｌ）でリンスし、そしてｔジャケットを４５℃に設定した。Jiangyan Keyan Fine Chemical Co. Ltdから商業的に入手可能である１−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（７．８４ｋｇ，３３．６ｍｏｌｅｓ）を、別々の容器で２−ＭｅＴＨＦ（７５Ｌ）中に溶解し、そして第一の容器内のｔインナー（内部（inner）温度）が４０℃を超えたとき、２−ＭｅＴＨＦ溶液を３時間にわたって加えた。後者の容器は、２−ＭｅＴＨＦ（２Ｌ）でリンスし、そして反応混合物に加え、これはｔジャケット＝４５℃で１時間撹拌したままにした。試料を次のグラジエント法（移動相２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０８５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），１０分稼動）を用い、Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによるＨＰＬＣによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応混合物を、ｔジャケット＝１０℃に冷却し、その後ＭｅＯＨ（３６Ｌ）でゆっくりクエンチした。ＭｅＯＨの一回目のリットルを３０分間にわたって加え、そして残りを更に３０分間にわたって加えた。ＭｅＯＨを真空下にてｔジャケット＝５０℃で留去した。残った有機溶液をｔジャケット＝２０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ中の１Ｍ ＨＣｌ（７Ｌ濃ＨＣｌ＋７３Ｌ Ｈ2Ｏ）で洗浄し、そして真空下にてｔジャケット＝５０℃でおよそ４０Ｌまで濃縮した。２−ＭｅＴＨＦ溶液中に得られた実施例１は、１０℃で２０時間貯蔵することができ、あるいは直ちに次の合成工程で使用することができる。
実施例２
（Ｒ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−オキシラン
Figure 2013520413
 Aliquat（登録商標）１７５（メチルトリブチルアンモニウムクロリド）（１．１２ｋｇ，４．７５ｍｏｌｅｓ）を、ｔジャケット＝２０℃で２−ＭｅＴＨＦ溶液（３３．６ｍｏｌｅｓ，４０Ｌ）としての実施例１に加えた。Ｈ2Ｏ（２Ｌ）中に希釈したＮａＯＨ（５．１ｋｇ，５７．４ｍｏｌｅｓ，４５％ｗ／ｗ）を、２０分間にわたって加えた。この反応混合物をｔジャケット＝２０℃で２時間にわたって撹拌したままにした。試料を次のグラジエント法（移動相２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０８５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），１０分稼動）を用い、Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによるＨＰＬＣによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。水相を分離し、そして有機相をＨ2Ｏ（２×２５Ｌ）で洗浄した。２−ＭｅＴＨＦ（２５Ｌ）を加え、そして有機相を真空下にてｔジャケット＝５０℃でおよそ３０Ｌまで濃縮した。２−ＭｅＴＨＦ溶液中に得られた実施例２は、５℃で１４０時間時間貯蔵することができ、又は直ちに次の合成工程で使用することができる。
実施例３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
Figure 2013520413
 トリエチルホスホノアセタート（１０．５Ｌ，５１．９ｍｏｌｅｓ，９８％ｗ／ｗ）を、ｔジャケット＝−２０℃で２−ＭｅＴＨＦ（１４Ｌ）中に溶解した。ヘキサン中のヘキシルリチウム（２１Ｌ，４８．３ｍｏｌｅｓ，２．３Ｍ）を、ｔインナー（内部温度）が０℃を越えないように維持する速度で加えた。充填容器を２−ＭｅＴＨＦ（３Ｌ）でリンスし、そしてこの反応溶液をｔジャケット＝１０℃で撹拌したままにした。２−ＭｅＴＨＦ溶液（３３．６ｍｏｌｅｓ，３０Ｌ）としての実施例２を２０分間にわたって加えた。充填容器を２−ＭｅＴＨＦ（２Ｌ）でリンスし、そしてこの反応溶液をｔジャケット＝６５℃で少なくとも１６時間撹拌したままにした［但し、最後の３時間はｔジャケット＝７５℃にした］。試料を次のグラジエント法（移動相２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０８５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），１０分稼動）を用い、Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによるＨＰＬＣによって分析すると、中間体、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルへの完全な変換を示した。この反応溶液をｔジャケット＝２０℃に冷却した。Ｈ2Ｏ（１２Ｌ）中に希釈したＮａＯＨ（７．６ｋｇ，８５．５ｍｏｌｅｓ，４５％ｗ／ｗ）を２０分にわたって加えた。得られた反応溶液は、ｔジャケット＝６０℃で少なくとも２時間撹拌したままにした。試料を次のグラジエント法（移動相２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０８５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），１０分稼動）を用い、Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによるＨＰＬＣによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応溶液をｔジャケット＝２０℃に冷却し、水相を分離し、そして有機相をＨ2Ｏ（３７Ｌ）で抽出した。水相を集め、これをＨ2Ｏ（１２．５Ｌ）中に希釈したＨ3ＰＯ4（９Ｌ，１３１ｍｏｌｅｓ，８５％ｗ／ｗ）で酸性にし、ｐＨ＜３．５にした。希釈したＨ3ＰＯ4（水性）の１７ＬだけがｐＨ＜３．５を達成するために用いられた。この酸性の水相を２−ＭｅＴＨＦ（２×１５Ｌ）で抽出した。集められた有機相（２−ＭｅＴＨＦ（２Ｌ）のリンス液を含む）を真空下にてｔジャケット＝５０℃でおよそ１１Ｌまで濃縮した。この２−ＭｅＴＨＦ溶液をｔジャケット＝３５℃で、ＥｔＯＨ（１４．５Ｌ）で希釈し、そしてＨ2Ｏ（１６Ｌ）を２０分にわたって加えた。この反応溶液をｔジャケット＝２８℃に冷却した。シード（１６ｇ，０．０６６ｍｏｌｅｓ）を加え、そしてこの溶液をｔジャケット＝２８℃で２時間撹拌した。この反応混合物を６時間にわたってｔジャケット＝０℃に冷却し、そして少なくとも１時間撹拌したままにした。追加のＨ2Ｏ（８Ｌ）を４０分間にわたって加え、そして生成物をろ別し、そして冷却したＨ2Ｏ（１０Ｌ）で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、６．１８ｋｇの実施例３（２１．５ｍｏｌｅｓ，８４％ｗ／ｗ）が、７．８４ｋｇの１−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（３３．６ｍｏｌｅｓ）からの４工程にわたる収率６４％で得られた。
実施例３の再結晶化：２バッチの実施例３（６．１８＋７．０４ｋｇ）をＥｔＯＨ（５２Ｌ）中に混ぜ入れ、そしてｔジャケット＝７０℃で加熱した。Ｈ2Ｏ（５２Ｌ）を加えた。この反応溶液を２．５時間にわたってｔジャケット＝３０℃に冷却した。Ｈ2Ｏ（１６Ｌ）を２０分間にわたって加え、そしてこの結晶体を３時間にわたってｔジャケット＝２０℃に冷却した。この生成物をろ別し、Ｈ2Ｏ（８Ｌ）とＥｔＯＨ（２Ｌ）の混合物で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、１０．０ｋｇの実施例３（４１．５ｍｏｌｅｓ，８８％ｗ／ｗ）が得られ、これをｔジャケット＝６０℃でトルエン（３９Ｌ）及びイソオクタン（５７Ｌ）中に再溶解した。透明な溶液が得られた。反応溶液をｔジャケット＝４５℃に冷却し、そして１時間撹拌したままにし、次いで２時間にわたってｔジャケット＝２０℃に冷却した。この生成物をろ別し、そしてトルエン（４Ｌ）とイソオクタン（３６Ｌ）の混合物で２回にわけて洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、７．４ｋｇの実施例３（２９．８ｍｏｌｅｓ，９７％ｗ／ｗ）が、７．８４＋７．９３ｋｇの１−（４−ブロモ−フェニル）−２−クロロ−エタノン（６７．５ｍｏｌｅｓ）からの４工程にわたる収率４４％で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.36 (s, 1H), 7.44 (d, 2H, J=8 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8 Hz), 2.39 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.33 (m, 1H)；
13C-NMR (DMSO-d6): δ 173.76, 139.88, 131.20, 128.24, 119.14, 24.73, 24.31, 16.78；
LC-MS (ESI): m/z 239 (M-1 (Br79)) 及び241 (M-1 (Br81))。
Ｒt＝５．０３分［Xbridge C18，３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ 粒径による分析方法（移動相：５〜９０％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸を含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，８．６分稼動）］。この生成物を、Kromosil 3-Amycoat，１５０×４．６ｍｍ，３μｍ 粒径によって、アイソクラティック法（移動相：ＥｔＯＨ／イソヘキサン／ＴＦＡ（１５／８５／０．１ｖ／ｖ／ｖ））を用いてＵＶ検出付きキラルカラムによって分析すると、エナンチオマー純度９８．９％ｅｅ、Ｒt＝５．２９分（異性体１）及び５．９７分（異性体２）が得られた。
実施例４
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−シアノ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
Figure 2013520413
 実施例３（３．７ｋｇ，１４．９ｍｏｌｅｓ，９７％ｗ／ｗ）及び亜鉛末（９８％＋，＜１０μｍ）（９９ｇ，１．５１ｍｏｌｅｓ）を、ＤＭＦ（１３．５Ｌ）と混和し、そしてこのスラリーをｔジャケット＝２０℃で撹拌した。この混合物を不活性化し、０．１〜０．２バールのＮ2圧にした。ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２７．５ｇ，０．０５４ｍｏｌｅｓ）をこのスラリーに加え、そしてこの容器を不活性化し、０．１〜０．２バールのＮ2圧にした。この混合物をｔジャケット＝４５℃に加熱し、Ｚｎ（ＣＮ）2（１．０ｋｇ，８．５２ｍｏｌｅｓ）を１回でこの懸濁液に加え、そしてこの系を不活性化し、０．１〜０．２バールのＮ2圧にした（注：シアン化物塩は毒性が高い）。この結果生じた混合物をｔジャケット＝７５℃に加熱し、そして少なくとも２時間撹拌した。試料を次のグラジエント法（移動相２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．０５％ギ酸を含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０５％ギ酸を含むＨ2Ｏ中），８分稼動）を用い、Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによるＨＰＬＣによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応混合物をｔジャケット＝２０℃に冷却した。チオール官能化シリカ（Silicycle社，SiliaBond Thiol）（１．０７ｋｇ，２８％ｗ／ｗ）を加え、そして容器を不活性化した。この反応混合物を、ｔジャケット＝２０℃で少なくとも３６時間撹拌した。このスカベンジャーを活性炭又はその等価物（ポールフィルター：pall-filter）を含むフィルターを介してろ別した。この容器とフィルターシステムを２−ＭｅＴＨＦ（５３Ｌ）で洗浄した。ろ液及び洗浄液を集め、そそしてｔジャケット＝５℃で撹拌した。淡黄色液体が生じた。Ｈ2Ｏ（１６．４Ｌ）中のＮａＣｌ（３．５ｋｇ）を内部温度が１５℃未満に留まっているような速度で１５分間にわたって加えた。この結果生じた反応混合物を、ｔジャケット＝４５℃に加熱し、そして水相を分離した。有機相をＨ2Ｏ中のＮａＨＳＯ4×Ｈ2Ｏ（２×（２．８７ｋｇ＋１６．４Ｌ））、及びＨ2Ｏ中のＮａＣｌ（３．５ｋｇ＋１６．４Ｌ）で洗浄した。有機相をｔジャケット＝１０℃に冷却し、そしてＨ2Ｏ（４１Ｌ）中に希釈したＮａＯＨ（１．５４ｋｇ，１９．３ｍｏｌｅｓ，５０％ｗ／ｗ）を４５分間にわたって加えた。この結果生じた反応混合物を、ｔジャケット＝３０℃に加熱し、そして有機相を分離した。水相を、ｔジャケット＝２０℃で撹拌し、そしてｐＨを、内部温度が２５℃未満に維持される速度でＨ2Ｏ（５．３Ｌ）中に希釈したＨ3ＰＯ4（０．９０ｋｇ，７．８１ｍｏｌｅｓ，８５％ｗ／ｗ）を加えて６．５に調整した。２−ＭｅＴＨＦ及びＨ2Ｏを、真空下にて、蒸留の前の量の８５〜９０％の量、およそ８Ｌまで留去した。この反応混合物をｔジャケット＝０℃に冷却し、そしてＨ2Ｏ（８．２Ｌ）中に希釈したＨ3ＰＯ4（１．１７ｋｇ，１０．１ｍｏｌｅｓ，８５％ｗ／ｗ）を、ｐＨ＝４まで加えることを継続した。このスラリーを、ｔジャケット＝１０℃で終夜撹拌したままにした。この生成物をろ別し、Ｈ2Ｏ（２×４Ｌ）で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、実施例４（２．２４ｋｇ，１１．２ｍｏｌｅｓ，９３．２％ｗ／ｗ）が収率７５％で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.45 (s, 1H), 7.72 (d, 2H, J=8 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8 Hz), 2.50 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.42 (m, 1H)；
13C-NMR (DMSO-d6): δ 173.51, 146.68, 132.27, 126.93, 118.97, 108.85, 25.16, 25.04, 17.44；
LC-MS (ESI): m/z 186 (M-1)。
Ｒt＝３．６３分［Xbridge C18，３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ 粒径による分析方法（移動相：５〜９０％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸を含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，８．６分稼動）］。
実施例５
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−カルバモイル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
Figure 2013520413
 実施例４（４．４６ｋｇ，２２．０ｍｏｌｅｓ，９２．５％ｗ／ｗ）を、ｔジャケット＝３０℃でＨ2Ｏ（４０Ｌ）中に混ぜ入れた。Ｈ2Ｏ（６Ｌ）中に希釈したＮａＯＨ（２．２５ｋｇ，２８．１ｍｏｌｅｓ，５０％ｗ／ｗ）を、ｔインナーが３５℃未満に留まるような速度で加えた。充填容器を、Ｈ2Ｏ（１Ｌ）でリンスした。ｐＨが≧１２でない場合には、更にＮａＯＨを前と同じ濃度で加えた。過酸化水素（４．８９ｋｇ，５０．３ｍｏｌｅｓ，３５％ｗ／ｗ）を、ｔインナーを３５℃未満に維持するような速度で加えた。充填容器をＨ2Ｏ（１Ｌ）でリンスし、そしてこの反応スラリーを０．５〜１．０時間撹拌したままにした。試料を次のグラジエント法（移動相２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．０５％ギ酸を含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０５％ギ酸を含むＨ2Ｏ中），８分稼動）を用い、Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによるＨＰＬＣによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応混合物をｔジャケット＝０℃に冷却し、少なくとも０．５時間撹拌したままにして温度を達しさせた。実施例５のナトリウム塩をろ別し、そして冷却したＨ2Ｏ（２×７Ｌ）で洗浄した。この
固体を、Ｈ2Ｏ（３５Ｌ）中に希釈したＮａＨＳＯ4×Ｈ2Ｏ（２．７６ｋｇ，２０．０ｍｏｌｅｓ）を含むフィルター上でスラリー洗浄した。スラリーをｔジャケット＝０℃で１時間撹拌し続けた。ｐＨが＜３．７でない場合には、Ｈ2Ｏ中のＮａＨＳＯ4×Ｈ2Ｏを用いて調整した。この生成物をろ別し、冷却したＨ2Ｏ（３×１４Ｌ）で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、実施例５（４．０ｋｇ，１８．２ｍｏｌｅｓ，９３．４％ｗ／ｗ）が得られた（収率８３％）。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J=8 Hz), 7.32 (s,
1H), 7.23 (d, 2H, J=8 Hz), 2.44 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.39 (m, 1H)；
13C-NMR (DMSO-d6): δ 173.83, 167.67, 143.94, 132.17, 127.68, 125.73, 25.21, 24.67, 17.11；
LC-MS (ESI): m/z 206 (M+1)。
Ｒt＝２．１３分［Xbridge C18，３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ 粒径による分析方法（移動相：５〜９０％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸を含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，８．６分稼動）］。この生成物を、Kromosil 3-Amycoat，１５０×４．６ｍｍ，３μｍ 粒径によって、アイソクラティック法（移動相：ＥｔＯＨ／イソヘキサン／ＴＦＡ（１５／８５／０．１ｖ／ｖ／ｖ））を用いてＵＶ検出付きキラルカラムによって分析すると、エナンチオマー純度＞９９％ｅｅ、Ｒt＝１３．４０分（異性体１）及び２２．２２分（異性体２）が得られた。
実施例６
（Ｒ）−１−シクロブチル−３−メチルピペラジン×２ＨＣｌ
Figure 2013520413
 Lanzhou Boc Chemical Co.から商業的に入手可能である（Ｒ）−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（３５０ｇ，１．７１ｍｏｌｅｓ，９８％ｗ／ｗ）を、ｔジャケット＝２０℃でＥｔＯＨ（２．７５Ｌ）中に溶解した。酢酸（１．３７Ｌ）を１回で加え、引き続いてシクロブタノン（１８４ｇ，２．５７ｍｏｌｅｓ）を添加した。充填容器をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）でリンスし、そして淡黄色溶液を、ｔジャケット＝２０℃で１時間撹拌したままにした。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（４９７ｇ，２．４８ｍｏｌｅｓ，９５％ｗ／ｗ）を、９０分にわたって２０回に分けて加えた。ＥｔＯＨ（３４０ｍＬ）をリンスするために使用した。この反応混合物を２時間撹拌したままにした。試料を、グラジエント法（６０℃（２分），次いで２５℃／分（８分間）、次いで２６０℃（２分））で、ＨＰ−５ＭＳカラム（長さ ２５ｍ，ＩＤ ０．３２ｍｍ，フィルム ０．５２μｍ）を用いてＧＣによって分析した。ガスとしてヘリウム（He）を用いるフロント注入口温度＝２００℃、検出器温度＝３００℃であった。更にこの反応を１時間以内に完結するためにＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３０ｇ，０．１４ｍｏｌｅｓ）を加えた。この反応混合物をｔジャケット＝０℃に冷却し、その後５Ｍ ＮａＯＨ（５．５Ｌ）でクエンチした。ＥｔＯＨを真空下にてｔジャケット＝５０℃で留去した。このＨ2Ｏ相をｔジャケット＝２０℃において、トルエン（５．５Ｌ）で抽出した。有機相は、（Ｒ）−Ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（３００ｇ，１．４７ｍｏｌｅｓ，９８％ｗ／ｗ）から開始し、第二のバッチと組み合わされた。有機相を集め、これを真空下にてｔジャケット＝５０℃でおよそ２Ｌまで濃縮した。得られた中間体を含むトルエン溶液は数日間５℃で保管することができた。トルエン溶液を、ｔジ
ャケット＝１０℃で２−プロパノール（２Ｌ）で希釈し、そして２−プロパノール（２Ｌ）中に希釈した、２−プロパノール中のＨＣｌ（１．０６Ｌ，６．３６ｍｏｌｅｓ，６Ｍ）を３０分にわたって加えた。この反応溶液を、ｔジャケット＝４８℃に加熱した。２−プロパノール（２Ｌ）中に希釈した、２−プロパノール中のＨＣｌ（２．１２Ｌ，１２．７２ｍｏｌｅｓ，６Ｍ）をｔインナー＝４６℃で２時間にわたって加えた。この反応溶液を、ｔジャケット＝４８℃で更に３時間維持し、その後１時間にわたってｔジャケット＝０℃に冷却した。シード混合物（実施例６（０．２ｇ，０．８９ｍｍｏｌｅｓ）を含む０．４Ｌの反応溶液）を加えた。この反応混合物を、ｔジャケット＝０℃で終夜撹拌したままにし、そしてこの生成物をろ別した。真空下にて４０℃で乾燥すると、実施例６（６２０ｇ，２．６３ｍｏｌｅｓ，９６．３％ｗ／ｗ）が収率８３％で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.46 (s, 1H), 10.13 (s, 2H), 3.35-3.74 (m, 6H), 3.09 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.32 (d, 3H, J=6.4 Hz)；
13C-NMR (DMSO-d6): δ 58.50, 49.62, 48.13, 44.30, 24.48, 24.38, 15.25, 13.26。
実施例７
４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド
Figure 2013520413
 実施例５（１０．０ｇ，４８．７ｍｍｏｌｅｓ）を、２−ＭｅＴＨＦ（２００ｍＬ）にｔジャケット＝２５℃で混和した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１．０ｇ，５３．６ｍｍｏｌｅｓ，８２．１％ｗ／ｗ）を１回で加えた。この反応スラリーをゆっくりｔジャケット＝８５℃に加熱し、そしておよそ５時間後、反応スラリーをｔ反応混合物（反応混合物（reaction mixture）温度）＝２５℃に冷却した。実施例６（１３．８ｇ，５８．５ｍｍｏｌｅｓ）及びＴＥＡ（７．５５ｍＬ，５３．６ｍｍｏｌｅｓ）を反応スラリーに加えた。この反応スラリーをｔジャケット＝７０℃で３時間加熱した。試料を、Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによってグラジエント法（移動相 ２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０８５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ中），１０分稼動）を用いてＨＰＬＣによって分析すると、この時点で完全な変換を示した。この反応スラリーをｔジャケット＝４０℃に冷却した。ブライン（９０ｍＬ）中の１Ｍ Ｎａ2ＣＯ3を加えた。水相を分離し、そして有機相をブライン（２Ｌ）で洗浄した。有機相中の実施例７の分析評価を1Ｈ ＮＭＲによって決定し、そして有機相の量を１０相対容量（１５．４ｇの実施例７）に調整した。有機相をｔジャケット＝１５℃に冷却し、そしてＨ2Ｏ中の１０％Ｈ3ＰＯ4（ｐＨ２．５まで加えた，１１０ｍＬ）で抽出した。下の水相を回収し、残存する有機相をＨ2Ｏ中の１０％Ｈ3ＰＯ4（５０ｍＬ）で再び抽出した。水相を集め、これを５Ｍ ＫＯＨを用いて塩基性にしｐＨ＞１２とし、そしてＭｅＴＨＦ（２００ｍＬ，５０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を集め、これをブライン（５０ｍＬ）で抽出し、そしてろ過して無機塩を除去した。有機相中の実施例７の分析評価を1Ｈ ＮＭＲによって決定し、そして有機相の量を６相対容量（１４．４ｇの実施例７，８６ｍＬ）に減少させた。
Ｔジャケット（ジャケット温度）＝５５℃で開始して、結晶化を行なった。ｔジャケット＝４０℃に冷却した後、ヘプタン（２１．６ｍＬ）及びシード（１２８ｍｇの実施例７）を加えた。この混合物をエイジング（aging）の後、ｔジャケット＝２０℃に冷却し、ヘプタン（６４．８ｍＬ）の２回目の添加を行った。生成物はろ別し、そしてＭｅＴＨＦ／ヘプタンで２回（２*３０ｍＬ）洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、１２．６ｇの実施例７（３５．２ｍｍｏｌｅｓ，９８．７％ｗ／ｗ，７５％収率）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.91 (br s, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (br s, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.54 及び 4.36 (br s, 1H), 4.17 及び 4.01 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.20 及び 2.80 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.74 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.33 (br s, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.88 -1.53 (m, 6H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.27 (br s, 3H), 1.12 (br s, 1H)；
LC-MS (ESI): m/z 342 (M+1)。
Ｒt＝１．６８分［Xbridge C18，３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ 粒径による分析方法（移動相：５〜９０％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸を含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，８．６分稼動）を用いた］。生成物のＬＣ純度をＵＶ−検出（２５０ｎｍ）付きAtlantis T3カラム（３．０×１５０ｍｍ，３．０μｍ 粒径）によって、グラジエント法（移動相 ２〜５０％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（０．０３％ＴＦＡを含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ（０．０３％ＴＦＡを含む），３０分稼動）を用いて分析すると、１２．０６分で純度９９．４８面積％（area %）が得られた。この生成物を、ChiralPak AD-H，１０×２５０ｍｍ，５μｍ粒径を用いアイソクラティック法（移動相：５５％ＥｔＯＨ（０．１％ＤＭＥＡを含む），超臨界ＣＯ2）を用いてキラルＳＦＣ（ＵＶ検出）によって分析すると、エナンチオマー純度＞９９％ｅｅ，Ｒt＝１．９８分が得られた。
実施例８
１−シクロブチルピペラジン×２ＨＣｌ
Figure 2013520413
 SAFCから商業的に入手可能であるＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン（４６ｇ，０．２５ｍｏｌｅｓ）を、ｔジャケット＝２０℃でＥｔＯＨ（４１５ｍＬ）中に溶解した。酢酸（１４０ｍＬ）を１回で加え、引き続いてシクロブタノン（２６．５ｇ，０．３７ｍｏｌｅｓ）を添加した、充填容器をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）でリンスし、そして淡黄色溶液をｔジャケット＝２０℃で１時間撹拌したままにした。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（８０ｇ，０．３６ｍｏｌｅｓ，９５％ｗ／ｗ）を２時間にわたって２０回にわけて加えた。ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）をリンスするために使用した。この反応混合物を２時間撹拌したままにした。試料を、グラジエント法（６０℃（２分），次いで２５℃／分（８分間）、次いで２６０℃（２分））で、ＨＰ−５ＭＳカラム（長さ２５ｍ，ＩＤ０．３２ｍｍ，フィルム０．５２μｍ）を用いてＧＣによって分析すると、この時点で完全に変換されていることが示された。ガスとしてヘリウム（He）を用い、フロント注入口温度＝２００℃、そして検出器温度＝３００℃であった。Ｈ2Ｏ（２３０ｍＬ）中に希釈したＮＡＯＨ（２９６ｇ，３．７０ｍｏｌｅｓ，５０％ｗ／ｗ）を、ｔインナーが３５℃を超えないような速度で加えた。
ＥｔＯＨを、ｔジャケット＝４５℃でおよそ６５０ｍＬまで真空下にて留去した。水相をｔジャケット＝４５℃でトルエン（５５０ｍＬ）で抽出し、そして得られた有機相を真空下にてｔジャケット＝４５℃でおよそ２５０ｍＬまで濃縮した。このトルエン溶液をｔジャケット＝２０℃にて２−プロパノール（１４０ｍＬ）で希釈し、そしてＨ2Ｏ（２．２ｍＬ，０．１２ｍｏｌｅｓ）を加えた。２−プロパノール（１４０ｍＬ）で希釈した２−プロパノール中のＨＣｌ（８２ｍＬ，０．４９ｍｏｌｅｓ，６Ｍ）をｔジャケット＝２０℃で３０分にわたって加えた。この反応溶液をｔジャケット＝４８℃に加熱した。２−プロパノール（２７６ｍＬ）中に希釈した２−プロパノール中のＨＣｌ（１６４ｍＬ，０．９９ｍｏｌｅｓ，６Ｍ）を、ｔインナー＝４６℃で２時間にわたって加えた。この反応溶液を、ｔジャケット＝４８℃で更に４時間維持し、その後ｔジャケット＝１０℃で１時間にわたって冷却した。この生成物をろ別し、そして冷却した２−プロパノール（２×２３０ｍＬ）で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、４４ｇの実施例８（０．２０ｍｏｌｅｓ，９５．９％ｗ／ｗ）が、収率８０％で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.46 (s, 1H), 10.07 (s, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.05-3.61 (m, 8
H), 2.37 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.70 (m, 2H)；
13C-NMR (DMSO-d6): δ 58.05, 44.67, 39.59, 24.38, 13.18。
実施例９
４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド
Figure 2013520413
 実施例５（５．５２ｇ，２６．７ｍｍｏｌｅｓ，９９．１％ｗ／ｗ）及び実施例８（６．０７ｇ，２８．０ｍｍｏｌｅｓ，９８．４０％ｗ／ｗ）を、ｔジャケット＝２２℃でＤＭＳＯ（８２ｍＬ）中に混ぜ入れた。Ｎ−メチルモルホリン（２．９４ｍＬ，２７．２ｍｍｏｌｅｓ）を５分にわたって加えた。充填容器をＤＭＳＯ（２．８ｍＬ）でリンスした。ＨＯＢｔ／ＮＭＭ溶液（１．８０ｇ，２．６６ｍｍｏｌｅｓ，２０％ｗ／ｗ）を１回で加えた。充填容器をＤＭＳＯ（２．８ｍＬ）でリンスした。ＥＤＣＩ×ＨＣｌ（７．１６ｇ，３８．０ｍｍｏｌｅｓ）を１０分にわたってｔジャケット＝２２℃で加えた。この反応は２時間後に完結した。分析のため次のグラジエント法が用いられた：Chromolith Performance RP-18e，４．６×１００ｍｍによるグラジエント法（移動相２０〜９５％Ｂ；Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ（０．０５％ギ酸を含むＨ2Ｏ中），Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ（０．０５％ギ酸を含むＨ2Ｏ中），８分稼動）。この反応溶液を６０℃に加熱し、そしてｐＨを、ＴＥＡ（５．１８ｇｇ，５１．２ｍｍｏｌ）を用いてｐＨ約８に調整した。この固体混合物を２０℃に冷却し、その後Ｈ2Ｏ（６９．８ｍＬ）を加え、そして１６時間撹拌したままにした。この生成物をろ別し、そしてスラリーを冷却したＨ2Ｏ（２×３３ｍＬ）で洗浄した。真空下にて４０℃で乾燥すると、７．５３ｇの実施例９（２２．８ｍｍｏｌｅｓ，９９．０％ｗ／ｗ）が収率８５％で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7.91 (br s, 1H ), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.68-3.39 (m, 4H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 2H),
2.26-2.12 (m, 4H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H)；
LC-MS (ESI): m/z 328 (M+1)。
Ｒt＝１．６２分［Xbridge C18，３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ 粒径による分析方法（移動相：５〜９０％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（０．１％ギ酸を含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ，８．６分稼動）］。この生成物のＬＣ純度を、グラジエント法（移動相 ２〜５０％Ｂ；Ａ：Ｈ2Ｏ（０．０３％ＴＦＡを含む），Ｂ：ＣＨ3ＣＮ（０．０３％ＴＦＡを含む），３０分稼動）を用いるＵＶ検出（２５０ｎｍ）付きAtlantis T3カラム（３．０×１５０ｍｍ，３．０μｍ 粒径）によって分析すると、１１．１０分で９７．８３面積％の純度が得られた。この生成物のキラル純度を、ChiralPak AD-H，４．６×１５０ｍｍを使用し、アイソクラティック法（移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ（８０／２０）＋０．１％ジエチルアミン）を用いて、ＵＶ検出（２５０ｎｍ）付きキラルカラムによって分析すると、エナンチオマー純度＞９９％ｅｅが得られた。

Claims (23)

  1. 式Ｉａ：
    Figure 2013520413
     の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  2. 式ＩＸ：
    Figure 2013520413
     の化合物を、（１）塩基及び過酸化物；次いで（２）酸性溶液と反応させることを含んでなる、請求項１に記載の化合物の製造方法。
  3. 前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項２に記載の方法。
  4. 前記過酸化物が過酸化水素である、請求項２又は３に記載の方法。
  5. 前記酸性溶液が硫酸水素ナトリウムの水溶液である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 式ＩＸの化合物が、式ＶＩＩＩ：
    Figure 2013520413
     （式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである）
    の化合物を、金属、金属シアン化物、及び触媒と反応させることによって製造されることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
  7. ＸがＢｒである、請求項６に記載の方法。
  8. 前記金属が亜鉛である、請求項６又は７に記載の方法。
  9. 前記金属シアン化物がシアン化亜鉛（ＩＩ）である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記触媒がビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）である、請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 式ＶＩＩＩの化合物が、式ＶＩＩ：
    Figure 2013520413
     （式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである）
    の化合物を、（１）第一の塩基及びトリＣ1-6アルキルホスホノアセタートの混合物；次いで（２）第二の塩基と反応させることによって製造される、請求項６に記載の方法。
  12. 式ＶＩＩの化合物が、式ＶＩ：
    Figure 2013520413
     （式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、そしてＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、ブロシラート、ノシラート、メシラート、又はトリフラートである）
    の化合物を、塩基と反応させることによって製造される、請求項１１に記載の方法。
  13. 式ＶＩの化合物が、式Ｖ：
    Figure 2013520413
     （式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、そしてＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、ブロシラート、ノシラート、メシラート、又はトリフラートである）
    の化合物を、還元剤及びキラルなオキサザボロリジンと反応させることによって製造される、請求項１２に記載の方法。
  14. 式Ｉｂ：
    Figure 2013520413
     の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
    その方法が、式Ｉａ：
    Figure 2013520413
     の化合物を、（１）活性化剤、及び（２）式ＩＶａ：
    Figure 2013520413
     の化合物、又はその適切な塩と反応させることを含んでなる、上記方法。
  15. 前記活性化剤が、１，１’−カルボニルジイミダゾールである、請求項１４に記載の方法。
  16. 式ＩＶａの化合物、又はその適切な塩が、式ＩＩＩａ：
    Figure 2013520413
     の化合物を酸と反応させることによって製造されることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
  17. 式ＩＩＩａの化合物が、式ＩＩａ：
    Figure 2013520413
     の化合物を、シクロブタノン及び還元剤と反応させることによって製造される、請求項１６に記載の方法。
  18. 式Ｉｃ：
    Figure 2013520413
     の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を製造する方法であって、その方法が、式Ｉａ：
    Figure 2013520413
     の化合物を、（１）活性化剤及び式ＩＶｂ：
    Figure 2013520413
     の化合物、又はその適切な塩、及び（２）塩基と反応させることを含んでなる、上記方法。
  19. 活性化剤が、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の混合物である、請求項１８に記載の方法。
  20. 式ＩＶｂの化合物が、式ＩＩＩｂ：
    Figure 2013520413
     の化合物を酸と反応させることによって製造される、請求項１８に記載の方法。
  21. 前記酸が塩酸である、請求項１６又は２０に記載の方法。
  22. 式ＩＩＩｂの化合物が、式ＩＩｂ：
    Figure 2013520413
     の化合物を、シクロブタノン及び還元剤と反応させることによって製造されることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
  23. 前記還元剤がトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１７又は２２に記載の方法。
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EP (2) EP2536702A4 (ja)
JP (3) JP2013520414A (ja)
KR (2) KR20130004296A (ja)
CN (2) CN103168027B (ja)
AR (2) AR080204A1 (ja)
AU (2) AU2011218492B2 (ja)
BR (2) BR112012020629A2 (ja)
CA (2) CA2788444A1 (ja)
CL (2) CL2012002259A1 (ja)
CO (1) CO6592109A2 (ja)
ES (1) ES2541857T3 (ja)
HK (1) HK1178142A1 (ja)
IL (1) IL221431A (ja)
MX (2) MX336333B (ja)
NZ (2) NZ601920A (ja)
RU (2) RU2012139082A (ja)
SG (3) SG183274A1 (ja)
TW (2) TWI494301B (ja)
WO (2) WO2011102794A1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2697256C (en) 2007-08-22 2013-10-15 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
JP2013520414A (ja) * 2010-02-18 2013-06-06 アストラゼネカ・アクチエボラーグ シクロプロピルベンズアミド誘導体の新規な結晶形態
SG183231A1 (en) * 2010-02-18 2012-09-27 Astrazeneca Ab Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative
KR102256770B1 (ko) * 2013-03-22 2021-05-26 메르크 파텐트 게엠베하 유기 전계발광 소자용 재료의 제조를 위한 합성 빌딩 블록
FR3003466B1 (fr) * 2013-03-22 2015-08-07 Servier Lab Utilisation du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide pour le traitement des douleurs neuropathiques
CN103342655A (zh) * 2013-07-02 2013-10-09 扬州大学 取代乙二酮双苯胺希夫碱合成取代酰胺的新方法

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000075114A1 (en) * 1999-06-04 2000-12-14 Novartis Ag Beta2-adrenoceptor agonists
WO2006079916A1 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Thieno [2,3-d] pyrimidine compounds as inhibitors of adp-mediated platelets aggregation
WO2008018823A1 (en) * 2006-08-05 2008-02-14 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active cyclopropylamines
WO2008024284A2 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Merck & Co., Inc. Sulfonylated piperazines as cannabinoid-1 receptor modulators
WO2008064817A2 (de) * 2006-11-30 2008-06-05 Archimica Gmbh Verfahren zur stereoselektiven synthese von chiralen epoxiden durch adh-reduktion von alpha-abgangsgruppen-substituierten ketonen und cyclisierung
JP2009502733A (ja) * 2005-07-22 2009-01-29 田辺三菱製薬株式会社 医薬の合成中間体化合物およびその製法
WO2009024823A2 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors
WO2009117659A1 (en) * 2008-03-20 2009-09-24 Forest Laboratories Holdings Limited Novel piperazine derivatives as inhibitors of stearoyl-coa desaturase
JP2010540586A (ja) * 2007-10-04 2010-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー シクロプロピルアリールアミド誘導体及びその使用
JP2013520414A (ja) * 2010-02-18 2013-06-06 アストラゼネカ・アクチエボラーグ シクロプロピルベンズアミド誘導体の新規な結晶形態
JP5666480B2 (ja) * 2009-02-20 2015-02-12 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ ヒスタミンｈ３受容体を標的とするシクロプロピルアミド誘導体

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637271A (ja) * 1963-04-04 1900-01-01
NL128365C (ja) 1963-11-05
US3449427A (en) * 1965-06-03 1969-06-10 Smithkline Corp Aminocyclopropane derivatives of 5h-dibenzo(a,d)cycloheptenes
US3697506A (en) * 1970-08-07 1972-10-10 Pfizer Crystalline alkali metal salts of {60 -carboxybenzylpenicillin and process therefor
US3686335A (en) * 1970-12-21 1972-08-22 Smith Kline French Lab 5-vinyl-5h-di benzo(a,d)cycloheptenes
US4432987A (en) * 1982-04-23 1984-02-21 Pfizer Inc. Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin
US4547505A (en) * 1983-03-25 1985-10-15 Degussa Aktiengesellschaft N-Phenyl-N-'-cycloalkylalkanoylpiperazine useful as analgetics and process for its production
CS244821B2 (en) 1983-06-16 1986-08-14 Boehringer Ingelheim Ltd Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas
DE3418167A1 (de) 1984-05-16 1985-11-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen heteroaryloxyacetamiden
DE3600288A1 (de) 1986-01-08 1987-07-16 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonylharnstoff-derivaten
DE3618004A1 (de) 1986-05-28 1987-12-03 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonyliso(thio)-harnstoff-derivaten
JPH05503517A (ja) 1989-12-18 1993-06-10 バージニア・コモンウェルス・ユニバーシティ シグマレセプターリガンド及びその用途
EP0435320B1 (en) * 1989-12-29 1994-10-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2(2-Cyclopropylpyrrolidin-4-ylthio)-carbapenem derivatives
CA2115567A1 (en) 1991-08-22 1993-03-04 Brett Hayden Bussler Safening herbicidal pyrazolylsulfonylureas
DE4131139A1 (de) * 1991-09-19 1993-03-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-fluor-cyclopropan-1-carbonsaeure
KR100296810B1 (ko) * 1993-03-12 2001-10-24 로렌스 티. 마이젠헬더 결정성세프티오퍼유리산
AU4368996A (en) 1994-11-23 1996-06-17 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5859246A (en) 1997-01-30 1999-01-12 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
WO1998037077A1 (en) 1997-02-24 1998-08-27 Zymogenetics, Inc. Calcitonin mimetics
US6160134A (en) 1997-12-24 2000-12-12 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines
DE69934093T2 (de) 1998-01-27 2007-06-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. SUBSTITUIERTE OXOAZAHETEROCYCLYL FAKTOR Xa HEMMER
US6268367B1 (en) 1998-02-23 2001-07-31 Zymogenetics, Inc. Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions
US6383520B1 (en) * 1998-06-26 2002-05-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Fine powder of L-α-aminoadipic acid derivative, oral solid preparations containing the same, and method for treatment of bulk powders
NZ512772A (en) 1999-01-08 2003-11-28 Neurogen Corp 1-Phenyl-4-(1-[2-aryl]cyclopropyl) methylpiperazines useful as dopamine receptor ligands
US6284761B1 (en) * 1999-01-08 2001-09-04 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-(1-[2-aryl]cyclopropyl)methylpiperazines: dopamine receptor ligands
WO2000076993A1 (fr) 1999-06-16 2000-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de benzazepine, procede de preparation de ces derives et utilisation
WO2001022963A1 (en) 1999-09-27 2001-04-05 Merck & Co., Inc. Method of preventing osteoporosis
CZ20022332A3 (cs) * 2000-01-07 2003-01-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sestava vzorků
US6521619B2 (en) * 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
AU6872401A (en) 2000-06-29 2002-01-14 Abbott Lab Aryl phenycyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
US6723730B2 (en) 2000-07-20 2004-04-20 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
EP1346972A4 (en) 2000-12-25 2005-06-01 Ajinomoto Kk PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE HALOHYDRIN COMPOUND
WO2002068409A1 (en) 2001-02-23 2002-09-06 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/nr2b antagonists
DE60234453D1 (de) 2001-07-02 2009-12-31 High Point Pharmaceuticals Llc Substituierte piperazin- und diazepanderivate zur verwendung als histamin h3 rezeptormodulatoren
WO2003014110A1 (fr) 2001-08-08 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive de benzazepine, son procede de preparation et d'utilisation
JP2005508321A (ja) * 2001-09-26 2005-03-31 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 結晶形態のエルタペネムナトリウム
AU2002363236A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
US6861432B2 (en) * 2001-11-23 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors
AU2003210055A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-08 Lg Life Sciences Ltd. New crystalline forms of (2S)-N-5-[amino(imino)methyl]-2-thienylmethyl-1-(2R)-2-[(carboxymethyl)amino]-3,3-diphenylpropanoyl-2-pyrrolidinecarboxamide nH20
AU2003236686A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 Altana Pharma Ag 4,5-dihydro-imidazo(4,5,1-j) quinolin-6-ones as parp inhibitors
US20040077618A1 (en) 2002-10-22 2004-04-22 Bennani Youssef L. Cycloalkylamides and their therapeutic applications
US20040209858A1 (en) * 2002-10-22 2004-10-21 Bennani Youssef L. Cycloalkylamides and their therapeutic applications
WO2004046110A1 (ja) 2002-11-15 2004-06-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
AU2003296993A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Cyclopropyl compounds as ccr5 antagonists
DK1615909T3 (da) * 2003-04-23 2008-11-17 Glaxo Group Ltd Piperazin-derivater og deres anvendelse til behandling af neurologiske og psykiatriske sygdomme
DK1618092T3 (da) 2003-05-01 2011-01-31 Bristol Myers Squibb Co Aryl-substituerede pyrazol-amidforbindelser, der er anvendelige som kinasehæmmere
AR045595A1 (es) * 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
ZA200605248B (en) 2003-12-15 2007-10-31 Japan Tobacco Inc Cyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
CN1997371A (zh) 2004-07-06 2007-07-11 泽农医药公司 烟酰胺衍生物及其作为治疗剂的用途
AR050865A1 (es) 2004-09-09 2006-11-29 Sanofi Aventis Derivados de 2- morfolino-4-pirimidona
BRPI0515851A (pt) 2004-09-29 2008-08-12 Mitsubishi Pharma Corp composto de pirimidona
AR051391A1 (es) 2004-10-15 2007-01-10 Glaxo Group Ltd Compuesto de pirrolidina antagonista del receptor h3; composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurologicas y un procedimiento para su elaboracion.
AU2005322173A1 (en) 2004-12-27 2006-07-06 Astrazeneca Ab Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders
ATE517867T1 (de) 2005-02-15 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Verbindungen, die den glutamatrezeptor verstärken und anwendungen davon in der medizin
TWI385164B (zh) 2005-02-17 2013-02-11 Astellas Pharma Inc Pyridyl non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic-1-carboxylate derivatives (II)
CA2602358A1 (en) 2005-03-25 2006-09-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc 4-piperazinnylthieno [2,3-d] pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors
EP1866317A1 (en) 2005-03-28 2007-12-19 Pharmacia & Upjohn Company LLC 4-piperazinothieno [2, 3-d] pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors
CA2603041A1 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Pharmacia & Upjohn Company Llc 4-piperazinylthieno [2, 3-d] pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors
EP1869051A1 (en) 2005-03-28 2007-12-26 Pharmacia & Upjohn Company LLC 4-piperazinylthieno ý2,3-d¨pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors
US20070032502A1 (en) 2005-07-15 2007-02-08 Schering Corporation Quinazoline derivatives useful in cancer treatment
US7851474B2 (en) 2005-08-02 2010-12-14 Neurogen Corporation Dipiperazinyl ketones and related analogues
EA014370B1 (ru) 2005-09-16 2010-10-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Циклопропиламины в качестве модуляторов рецептора гистамина н
US8158673B2 (en) 2005-10-27 2012-04-17 Pfizer Inc. Histamine-3 receptor antagonists
JP5185822B2 (ja) 2005-10-31 2013-04-17 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ シクロプロピル−アミド誘導体の製造方法
NZ569694A (en) 2005-12-21 2011-06-30 Vertex Pharma Heterocyclic derivatives as modulators of ion channels
WO2007076140A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 University Of Cincinnati Treatment methods employing histamine h3 receptor antagonists, including betahistine
RU2008132966A (ru) * 2006-01-13 2010-02-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные циклогексилпиперазинилметанона и их применение в качестве модуляторов гистамин н3 рецептора
CN101384581B (zh) * 2006-02-17 2013-09-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为5ht2/d3调节剂的苯甲酰基-哌啶衍生物
AU2007219709B2 (en) 2006-03-01 2012-08-16 Cementech Pty Ltd Matrix for masonry elements and method of manufacture thereof
JP2009132621A (ja) 2006-03-13 2009-06-18 Ajinomoto Co Inc シクロプロピルアミド化合物の製造方法
JP2009530390A (ja) 2006-03-23 2009-08-27 アムゲン インコーポレイティッド １−フェニルスルホニル−ジアザ複素環アミド化合物およびヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ調節因子としてのその使用
WO2007138928A1 (ja) 2006-05-26 2007-12-06 Kaneka Corporation 光学活性３－アミノ－２－ヒドロキシプロピオン酸シクロプロピルアミド誘導体およびその塩の製造方法
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
KR20090024811A (ko) * 2006-06-23 2009-03-09 아보트 러보러터리즈 히스타민 ｈ3 수용체 조절제로서의 사이클로프로필 아민 유도체
CA2657702A1 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs Wetenschappelijk Onderzoek E N Patieentenzorg Quinazolines and related heterocyclic comp0unds, and their therapeutic use
TW200828371A (en) * 2006-09-21 2008-07-01 Matsushita Electric Ind Co Ltd Chip-type filter
US7737149B2 (en) * 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
WO2008147864A2 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using piperazine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
AU2008260647A1 (en) 2007-05-23 2008-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists
CA2688585A1 (en) 2007-06-11 2008-12-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclohexyl derivatives
AR070107A1 (es) * 2008-01-15 2010-03-17 Lilly Co Eli R-2-(4-ciclopropansulfonil-fenil)-n-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamida en forma cristalina, composicion farmaceutica que la comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para la prevencion o tratamiento de hiperglicemia
DE102008049371A1 (de) 2008-03-06 2009-09-10 Mühlbauer Ag Einrichtung mit einem RFID-Transponder in einem elektrisch leitfähigen Gegenstand und Herstellungsverfahren hierfür
CA2721303C (en) 2008-05-08 2016-06-28 Evotec Ag Azetidines and cyclobutanes as histamine h3 receptor antagonists
US8586607B2 (en) 2008-07-28 2013-11-19 Syddansk Universitet Compounds for the treatment of metabolic diseases
CN101462980B (zh) * 2009-01-05 2013-01-09 扬州天辰精细化工有限公司 2，6—二氟苯甲酰胺的工业化生产方法
SG183231A1 (en) * 2010-02-18 2012-09-27 Astrazeneca Ab Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000075114A1 (en) * 1999-06-04 2000-12-14 Novartis Ag Beta2-adrenoceptor agonists
WO2006079916A1 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Thieno [2,3-d] pyrimidine compounds as inhibitors of adp-mediated platelets aggregation
JP2009502733A (ja) * 2005-07-22 2009-01-29 田辺三菱製薬株式会社 医薬の合成中間体化合物およびその製法
WO2008018823A1 (en) * 2006-08-05 2008-02-14 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active cyclopropylamines
WO2008024284A2 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Merck & Co., Inc. Sulfonylated piperazines as cannabinoid-1 receptor modulators
WO2008064817A2 (de) * 2006-11-30 2008-06-05 Archimica Gmbh Verfahren zur stereoselektiven synthese von chiralen epoxiden durch adh-reduktion von alpha-abgangsgruppen-substituierten ketonen und cyclisierung
WO2009024823A2 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors
JP2010540586A (ja) * 2007-10-04 2010-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー シクロプロピルアリールアミド誘導体及びその使用
WO2009117659A1 (en) * 2008-03-20 2009-09-24 Forest Laboratories Holdings Limited Novel piperazine derivatives as inhibitors of stearoyl-coa desaturase
JP5666480B2 (ja) * 2009-02-20 2015-02-12 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ ヒスタミンｈ３受容体を標的とするシクロプロピルアミド誘導体
JP2013520414A (ja) * 2010-02-18 2013-06-06 アストラゼネカ・アクチエボラーグ シクロプロピルベンズアミド誘導体の新規な結晶形態

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6015008165; ＢＵＣＫ，Ｊ．　Ｓ．，ＥＴ　ＡＬ．: '"４-ＡＭＩＮＯＶＥＲＡＴＲＯＬＥ　（Ａｎｉｌｉｎｅ，　３，４-ｄｉｍｉｔｈｏｘｙ-）"' ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ＣＯＬＬ．ＶＯＬ．２, 1943, ＰＰ．４４-４６, ＪＯＨＮ　ＷＩＬＬＥＹ　＆　ＳＯＮＳ *
JPN6015008168; ＺＡＲＡＧＯＺＡ，ＦＬＯＲＥＮＣＩＯ，ＥＴ　ＡＬ．: '"１-Ａｌｋｙｌ-４-ａｃｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ　ａｓ　ａ　Ｎｅｗ　Ｃｌａｓｓ　ｏｆ　Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ-Ｆｒｅｅ　Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　Ｈ３　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ"' ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＶＯＬ．４７，ＮＯ．１１, 2004, ＰＰ．２８３３-２８３８ *
JPN6015008170; ＡＲＭＳＴＲＯＮＧ，ＡＬＡＮ，ＥＴ　ＡＬ．: '"Ｓｔｅｒｅｏｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　３-（ｔｒａｎｓ-２-Ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ａｌａｎｉｎｅ，　ａ　Ｋｅｙ　Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ　ｏｆ　Ｂｅｌａｃｔｏｓｉｎ　Ａ"' ＯＲＧＡＮＩＣ　ＬＥＴＴＥＲＳ ＶＯＬ．５，ＮＯ．１, 2003, ＰＰ．２３３１-２３３４ *
JPN6015008172; ＣＯＲＥＹ，Ｅ．　Ｊ．，ＥＴ　ＡＬ．: '"Ａ　Ｓｔａｂｌｅ　ａｎｄ　Ｅｅａｓｉｌｙ　Ｐｒｅｐａｒｅｄ　Ｃａｔａｌｙｓｔ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｋｅｔｏｎｅｓ．　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ' ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＴＨＥ　ＡＭＥＲＩＣＡＮ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ　ＳＯＣＩＥＴＹ ＶＯＬ．１０９，ＮＯ．２５, 1987, ＰＰ．７９２５-７９２６ *

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