PL192561B1 - Podstawione benzyloaminy, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Podstawione benzyloaminy, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL192561B1 PL192561B1 PL329348A PL32934897A PL192561B1 PL 192561 B1 PL192561 B1 PL 192561B1 PL 329348 A PL329348 A PL 329348A PL 32934897 A PL32934897 A PL 32934897A PL 192561 B1 PL192561 B1 PL 192561B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- 6alkyl
- benzisoxazol
- hydrogen
- formula
- solution
- Prior art date
Links
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- -1 amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 109
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 61
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 121
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 40
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 2
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 abstract 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 147
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 77
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 28
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- TXRRCHZIDGBYSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-benzoxazol-3-yl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 TXRRCHZIDGBYSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 13
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 9
- WWEPCBKULBKDCS-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC=C1F WWEPCBKULBKDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- APDGYQVYBWGBSD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(diethoxymethyl)benzene Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=CC=C1Br APDGYQVYBWGBSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MYANOPGERSSIQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1,2-benzoxazol-3-yl)benzaldehyde Chemical compound N=1OC2=CC(Cl)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C=O MYANOPGERSSIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SEISRZQKXBZVCG-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoro-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC(F)=CC=C1F SEISRZQKXBZVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHPSVWWHCBZFLP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(diethoxymethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=C(F)C=C1Br DHPSVWWHCBZFLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVYGPMQYLKQFNP-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1OC2OCC1(C)CO2 IVYGPMQYLKQFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZPIRRBYBHGWDRV-UHFFFAOYSA-N [2-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPIRRBYBHGWDRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PJQKEGSMTMAYPS-UHFFFAOYSA-N [2-(diethoxymethyl)phenyl]-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F PJQKEGSMTMAYPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHLOTOLVNNONDS-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-fluorophenyl)-[2-(diethoxymethyl)phenyl]methanone Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1F GHLOTOLVNNONDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WBWOPMKSGUSGIZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)C1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 WBWOPMKSGUSGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUIQFAFNPZXCBL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 IUIQFAFNPZXCBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGGYFFMOVGYCDX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 JGGYFFMOVGYCDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBYQEJJGMLIWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(diethoxymethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC(F)=CC=C1Br CBYQEJJGMLIWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJMWTTMOXWPIRW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindazol-3-yl)benzaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)N=C1C1=CC=CC=C1C=O PJMWTTMOXWPIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXMPCSSNJZZAJR-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)benzaldehyde Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C=O PXMPCSSNJZZAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYECROLIZPLTMN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoro-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1F GYECROLIZPLTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZFDKBPTVOENNB-GAFUQQFSSA-N N-[(2S)-1-[2-[(2R)-2-chloro-2-fluoroacetyl]-2-[[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]methyl]hydrazinyl]-3-(1-methylcyclopropyl)-1-oxopropan-2-yl]-5-(difluoromethyl)-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound CC1(C[C@@H](C(NN(C[C@H](CCN2)C2=O)C([C@H](F)Cl)=O)=O)NC(C2=NOC(C(F)F)=C2)=O)CC1 HZFDKBPTVOENNB-GAFUQQFSSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMOURLICDSXKGC-UHFFFAOYSA-N [2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 XMOURLICDSXKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N acetone oxime Chemical compound CC(C)=NO PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- TVAQKPOCPLOHKU-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-fluorophenyl)-[2-(diethoxymethyl)-4-fluorophenyl]methanone Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1F TVAQKPOCPLOHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKVIGLAEPYIGJS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]-2-(4-fluorophenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3ON=2)C=1C(N)CC1=CC=C(F)C=C1 KKVIGLAEPYIGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDWQSOCRDRZSJE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]-n,n-dimethylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 LDWQSOCRDRZSJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGESCCXVHDSWBF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]-n-[[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]methyl]methanamine Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CC=CC=C3CNCC=3C(=CC=CC=3)C=3C4=CC=CC=C4ON=3)=NOC2=C1 FGESCCXVHDSWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDHRJLQXMOBXRV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(diethoxymethyl)benzene Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=CC(Br)=C1 KDHRJLQXMOBXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSNEBVTOODGHZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(diethoxymethyl)benzene Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=C(Br)C=C1 BFSNEBVTOODGHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVZHAPSCOYXAMU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chloro-2-(diethoxymethyl)benzene Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC(Cl)=CC=C1Br BVZHAPSCOYXAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTSSEXHZQHZWED-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-n-methoxy-n-methylbenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1F UTSSEXHZQHZWED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAGRVLNZAGKTAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-benzoxazol-3-yl)-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(C=2C3=CC=CC=C3ON=2)=C1 HAGRVLNZAGKTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZXZGFVNRMFJSE-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-benzoxazol-3-yl)-5-chlorobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC(Cl)=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 TZXZGFVNRMFJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJTCTVTZJGGKHN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-benzoxazol-3-yl)-5-fluorobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC(F)=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 VJTCTVTZJGGKHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSKUSGAFNOEGIO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)benzaldehyde Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2ON=C1C1=CC=CC=C1C=O NSKUSGAFNOEGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRBBEKVLXLCCMY-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1,2-benzoxazol-3-yl)-5-fluorobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC(F)=CC=C1C1=NOC2=CC(Cl)=CC=C12 CRBBEKVLXLCCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWSHJABBFJHIDH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]-2-methylpent-4-enoic acid Chemical compound C=CCC(C)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 AWSHJABBFJHIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJCDMXWQQNCOPE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 KJCDMXWQQNCOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEHHOAGIGIHPBL-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]methylamino]-3-phenylpropanamide Chemical compound C=1C=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3ON=2)C=1CNC(C(=O)N)CC1=CC=CC=C1 YEHHOAGIGIHPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJUCIKJLMFVWIS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(C=O)=C1 CJUCIKJLMFVWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOUPPELZOLDUCK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-methoxy-n-methyl-4-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F NOUPPELZOLDUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHPUTIYHXQQPBX-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2-benzoxazol-3-yl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(C=2C3=CC=CC=C3ON=2)=C1 RHPUTIYHXQQPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSOLAYKMBAIBMT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-azidobut-3-ynyl)phenyl]-1,2-benzoxazole Chemical compound [N-]=[N+]=NC(CC#C)C1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 DSOLAYKMBAIBMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRMNXSCMCIZTDA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-azidoethyl)phenyl]-1,2-benzoxazole Chemical compound [N-]=[N+]=NC(C)C1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 XRMNXSCMCIZTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POCCWZYCZJRTQM-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 POCCWZYCZJRTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPUSSXAJGZPWFC-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(5-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)benzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(C=2C3=CC(F)=CC=C3ON=2)=C1 JPUSSXAJGZPWFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXAMQNZFUKJXAE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(5-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC(F)=CC=C1C1=NOC2=CC=C(F)C=C12 NXAMQNZFUKJXAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAWIBELLDDTBQI-UHFFFAOYSA-N C.BrC1=C(C=CC=C1)C12OCC(CO1)(CO2)C Chemical compound C.BrC1=C(C=CC=C1)C12OCC(CO1)(CO2)C OAWIBELLDDTBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005642 Gabriel synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHFMTEKQJGALPU-UHFFFAOYSA-N [2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 JHFMTEKQJGALPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHYLHVJPGXOWIZ-UHFFFAOYSA-N [2-(diethoxymethyl)-4-fluorophenyl]-(2,5-difluorophenyl)methanone Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC(F)=CC=C1F OHYLHVJPGXOWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEUBFGMRUMBUBG-UHFFFAOYSA-N [2-(diethoxymethyl)-4-fluorophenyl]-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F DEUBFGMRUMBUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKCOOSOTMQMLV-UHFFFAOYSA-N [2-(diethoxymethyl)-5-fluorophenyl]-(2,5-difluorophenyl)methanone Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=C(F)C=C1C(=O)C1=CC(F)=CC=C1F XWKCOOSOTMQMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWLFHYJBPHZTBZ-UHFFFAOYSA-N [2-(diethoxymethyl)-5-fluorophenyl]-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=C(F)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F LWLFHYJBPHZTBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEETZXCOMYWIRN-UHFFFAOYSA-N [2-(diethoxymethyl)phenyl]-(2,4-difluorophenyl)methanone Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1F OEETZXCOMYWIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKTBXSWGSBLVDT-UHFFFAOYSA-N [2-(diethoxymethyl)phenyl]-(2,5-difluorophenyl)methanone Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC(F)=CC=C1F PKTBXSWGSBLVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXLBBFWXBPNBIV-UHFFFAOYSA-N [2-(diethoxymethyl)phenyl]-[2-(propan-2-ylideneamino)oxyphenyl]methanone Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1ON=C(C)C NXLBBFWXBPNBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXBCNYAUIKVHCT-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-2-(diethoxymethyl)phenyl]-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F YXBCNYAUIKVHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVLGOFCAKHPSNE-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-2-(diethoxymethyl)phenyl]-(4-chloro-2-fluorophenyl)methanone Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1F LVLGOFCAKHPSNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- VGAOWLDYXGZTPH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]-2-methylpent-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(CC=C)C1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 VGAOWLDYXGZTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMIQHRLTWCTQSZ-UHFFFAOYSA-N n-benzhydryl-1-[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]methanimine Chemical compound C=1C=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3ON=2)C=1C=NC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GMIQHRLTWCTQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940075966 (+)- menthol Drugs 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N (+)-menthol Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- MFOVJVCJIWVUAE-WMQZXYHMSA-N (1R)-1-[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)-4-fluorophenyl]but-3-en-1-amine (E)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=CC[C@@H](N)C1=CC=C(F)C=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 MFOVJVCJIWVUAE-WMQZXYHMSA-N 0.000 description 1
- JOUIIVTUJAFSNJ-WMQZXYHMSA-N (1R)-1-[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)-5-fluorophenyl]but-3-en-1-amine (E)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=CC[C@@H](N)C1=CC(F)=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 JOUIIVTUJAFSNJ-WMQZXYHMSA-N 0.000 description 1
- AYDSLXXUAYWCBG-OAHLLOKOSA-N (1r)-1-[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]but-3-en-1-amine Chemical compound C=CC[C@@H](N)C1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 AYDSLXXUAYWCBG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- AYDSLXXUAYWCBG-HNNXBMFYSA-N (1s)-1-[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]but-3-en-1-amine Chemical compound C=CC[C@H](N)C1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 AYDSLXXUAYWCBG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- HGIQFKOCBOTADE-RSAXXLAASA-N (1s)-1-[2-(6-chloro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]but-3-en-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=CC[C@H](N)C1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC(Cl)=CC=C12 HGIQFKOCBOTADE-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- BEHBHYYPTOHUHX-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1Br BEHBHYYPTOHUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLQMSBJFLQPLIJ-UHFFFAOYSA-N (3-methyloxetan-3-yl)methanol Chemical compound OCC1(C)COC1 NLQMSBJFLQPLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- FQDIANVAWVHZIR-UPHRSURJSA-N (z)-1,4-dichlorobut-2-ene Chemical compound ClC\C=C/CCl FQDIANVAWVHZIR-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYPSOQXGUMIDHK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]-n-(2-phenylethyl)but-3-en-1-amine Chemical compound C=1C=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3ON=2)C=1C(CC=C)NCCC1=CC=CC=C1 GYPSOQXGUMIDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQJXOOHZZUZJLA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]-n-benzylbut-3-en-1-amine Chemical compound C=1C=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3ON=2)C=1C(CC=C)NCC1=CC=CC=C1 CQJXOOHZZUZJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTOHUDSKDODNQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]-n-methyl-2-phenylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3ON=2)C=1C(NC)CC1=CC=CC=C1 NRTOHUDSKDODNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFOHBIQMJQLTBF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]-n-methylbut-3-en-1-amine Chemical compound C=CCC(NC)C1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 MFOHBIQMJQLTBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVIRLPMPWMQPU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]-n-methylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCC1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 QCVIRLPMPWMQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYDSLXXUAYWCBG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]but-3-en-1-amine Chemical compound C=CCC(N)C1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 AYDSLXXUAYWCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STXXHVIERRTTMA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]but-3-yn-1-amine Chemical compound C#CCC(N)C1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 STXXHVIERRTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFZZDZHYEXQGAM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]pentan-1-amine Chemical compound CCCCC(N)C1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 SFZZDZHYEXQGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUFCVRPABUNDAS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-methylindazol-3-yl)phenyl]but-3-en-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)N=C1C1=CC=CC=C1C(N)CC=C GUFCVRPABUNDAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKQOJGJWCZENQD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1-methylindazol-3-yl)phenyl]but-3-en-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N(C)N=C1C1=CC=CC=C1C(N)CC=C RKQOJGJWCZENQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEICKJFKEBRYFH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(6-chloro-1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]but-3-yn-1-amine Chemical compound C#CCC(N)C1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC(Cl)=CC=C12 HEICKJFKEBRYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFOYQZYQTQDRIY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-iodopropane Chemical compound ClCCCI SFOYQZYQTQDRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FALCMQXTWHPRIH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloroprop-1-ene Chemical compound ClCC(Cl)=C FALCMQXTWHPRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWXSYDKEWORWBT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1Br DWXSYDKEWORWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFPBUXOVSZEMSW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1Br RFPBUXOVSZEMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrothiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC=CC=1[N+]([O-])=O RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZKIUZJAGILULP-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(trifluoromethyl)-1,2-benzoxazol-3-yl]benzaldehyde Chemical compound N=1OC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C=O FZKIUZJAGILULP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERJQNABGXDQLP-BTJKTKAUSA-N 2-amino-2-[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]acetonitrile;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N#CC(N)C1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 WERJQNABGXDQLP-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- QGBDJNZREUSXCZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloro-1-(diethoxymethyl)benzene Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=C(Cl)C=C1Br QGBDJNZREUSXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJOAHIKYBSZIEV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1 AJOAHIKYBSZIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFGFOJPGCOYQJK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1Br SFGFOJPGCOYQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPZDXMCOWFPQPE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1 OPZDXMCOWFPQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VTUKKVHSZDBIPA-UHFFFAOYSA-N 3,5,8-trioxabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound O1CC2COC1OC2 VTUKKVHSZDBIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXIUNHPOEYCWEO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-pyrrolidin-2-ylphenyl)-1,2-benzoxazole Chemical compound C1CCNC1C1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 FXIUNHPOEYCWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBWHYRUAHXHHFO-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)thiophene Chemical compound BrCC=1C=CSC=1 KBWHYRUAHXHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVNHHFOMVKVCJM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-2-yl)phenyl]-1,2-benzoxazole Chemical compound C1C=CCNC1C1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 DVNHHFOMVKVCJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJKDUJRRWLQXHM-UHFFFAOYSA-N 3-bromocyclohexene Chemical compound BrC1CCCC=C1 AJKDUJRRWLQXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJPURSPTLWQLOM-UHFFFAOYSA-N 3-propyl-1,2-benzoxazole Chemical class C1=CC=C2C(CCC)=NOC2=C1 KJPURSPTLWQLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFPDQYAPXSRACF-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2-benzoxazol-3-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 KFPDQYAPXSRACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLPXBWMVZANJJQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1F ZLPXBWMVZANJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUSYNHBKPCGGCI-UHFFFAOYSA-N 4-iodobut-1-ene Chemical compound ICCC=C VUSYNHBKPCGGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVXKELCLFMYEPC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(6-chloro-1,2-benzoxazol-3-yl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC(Cl)=CC=C1C1=NOC2=CC(Cl)=CC=C12 QVXKELCLFMYEPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFQFIVONXIQANL-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1,2-benzoxazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C=NOC2=C1 AFQFIVONXIQANL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXVYFIRLSWWDBP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,2-benzoxazole Chemical compound ClC1=CC=C2C=NOC2=C1 WXVYFIRLSWWDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 238000006824 Eschweiler-Clarke methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 238000007167 Hofmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- YQLIMZPELWZLSY-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.C(NCc1ccccc1-c1noc2ccccc12)c1ccccc1 Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C(NCc1ccccc1-c1noc2ccccc12)c1ccccc1 YQLIMZPELWZLSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOBNMHVIMCQFQ-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.COc1ccccc1CNCc1ccccc1-c1noc2ccccc12 Chemical compound OC(=O)C(O)=O.COc1ccccc1CNCc1ccccc1-c1noc2ccccc12 SHOBNMHVIMCQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006085 Schmidt reaction Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003833 Wallach reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- KYWWWBAUGDMAJT-UHFFFAOYSA-N [2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 KYWWWBAUGDMAJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGVHQMHLQMUDPY-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC(=C)C[Mg+] Chemical compound [Br-].CC(=C)C[Mg+] PGVHQMHLQMUDPY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N alpha-methylbenzylalcohol Natural products CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical group C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N azane;dichloromethane;methanol Chemical compound N.OC.ClCCl HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCCC JYGYEBCBALMPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N heptane;toluene Chemical compound CCCCCCC.CC1=CC=CC=C1 KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical group C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 125000004245 indazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHKJQWFHNIOUKY-UHFFFAOYSA-N iodomethylcyclopropane Chemical compound ICC1CC1 JHKJQWFHNIOUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004579 marble Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFHBPNGZDICHEI-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]methyl]-1-pyridin-3-ylmethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3ON=2)C=1CNCC1=CC=CN=C1 SFHBPNGZDICHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTYDVSRVVWSROG-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]methyl]-2-phenylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(C=2C3=CC=CC=C3ON=2)C=1CNCCC1=CC=CC=C1 YTYDVSRVVWSROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWXABJFJEXZRDG-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(1,2-benzoxazol-3-yl)phenyl]methyl]prop-2-en-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=CCNCC1=CC=CC=C1C1=NOC2=CC=CC=C12 FWXABJFJEXZRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000036403 neuro physiology Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- LURABKZOEVFURH-UHFFFAOYSA-N nitromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C[N+]([O-])=O LURABKZOEVFURH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003420 transacetalization reaction Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1. Podstawione benzyloaminy o wzorze (I) w którym R 1 oznacza wodór, metyl, benzyl, fenyloetyl lub [2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)fenylometyl; R 2 oznacza wodór, C 1-4 alkil lub fenyl; R 3 oznacza wodór, metyl, tien-3-yl lub benzyl; R 4 oznacza wodór, C 1-4 alkil, 4,4,4-trifluorobutyl, grup e CH=CH 2 , CH =CH, propen-2-yl, cyklopropyl, cy- kloheksenyl, 4-fluorobenzyl, 2-chlorofenyl, albo jeden spo sród R 3 i R 4 razem z jednym spo sród R 1 i R 2 i atomem N, do którego s a przy laczone, tworz a pier scie n pirydynylowy lub pirolidynylowy; R 5 oznacza jeden lub wi ecej podstawników w pier scieniu, wybranych z grupy obejmuj acej chlorowiec i wodór; a R 6 oznacza pojedynczy podstawnik w pier scieniu o wzorze: w którym Y oznacza tlen lub -NR 8 (gdzie R 8 oznacza wodór lub metyl), a R 7 oznacza jeden lub wi ecej podstawników wybranych z grupy obejmuj acej wodór, chlorowiec, chlorowcometyl; oraz .................................. PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek niniejszy dotyczy pewnych nowych podstawionych benzyloamin, ich zastosowania do wytwarzania leku, szczególnie do leczenia depresji oraz zawierających je kompozycji farmaceutycznych.
W europejskim opisie patentowym Nr 0 299 349 ujawniono pewne pochodne propylo-1,2-benzizoksazolu o działaniu przeciwbólowym i obniżające ciśnienie. W opisie patentowym USA nr 5,276,051 ujawniono wiele pochodnych aryloetyloaminy, które są użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom układu melatoninergicznego.
Wynalazek niniejszy dotyczy nowych pochodnych benzyloaminy, które wykazują aktywność jako środki przeciwdepresyjne i są użyteczne w leczeniu wielu innych opisanych tu stanów. Związki według wynalazku przedstawione są wzorem (I)
1 w którym R1 oznacza wodór, metyl, benzyl, fenyloetyl lub [2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)fenylometyl;
2
R2 oznacza wodór, C1-4 alkil lub fenyl;
3
R3 oznacza wodór, metyl, tien-3-yl lub benzyl;
R4 oznacza wodór, C1-4 alkil, 4,4,4-trifluorobutyl, grupę CH CH2, CH=CH, propen-2-yl, cyklopropyl, cykloheksenyl, 4-fluorobenzyl, 2-chlorofenyl, albo jeden spośród R3 i R4 razem z jednym spośród R1 i R2 i atomem N, do którego są przyłączone, tworzą pierścień pirydynylowy lub pirolidynylowy;
R5 oznacza jeden lub więcej podstawników w pierścieniu, wybranych z grupy obejmującej chlorowiec i wodór; a
R6 oznacza pojedynczy podstawnik w pierścieniu o wzorze:
w którym Y oznacza tlen lub -NR8 (gdzie R8 oznacza wodór lub metyl), a R7 oznacza jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, chlorowcometyl;
lub stanowią je farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
1
W korzystnych związkach i ich farmaceutycznie dopuszczalnych solach R1 oznacza fenyloetyl, a R2 oznacza wodór, R3, R4 i R5 oznaczają wodór, Y oznacza tlen, a R7 oznacza wodór lub chlorowiec.
Korzystne są też związki, w których obydwa R1 i R2 oznaczają wodór; jeden z R3 i R4 oznacza wodór,
R5 oznacza wodór, Y oznacza tlen lub -NHCH3, a R7 oznacza wodór lub chlorowiec oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Należy rozumieć, że niektóre związki o wzorze (I) oraz ich sole mogą zawierać jedno lub więcej niż jedno centrum chiralne i mogą występować jako stereoizomery, z diastereomerami i enancjomerami włącznie. Wynalazek obejmuje wszystkie takie stereoizomery i pojedyncze enancjomery (R) i (S) związków o wzorze (I) oraz ich sole zasadniczo wolne, tzn. występujące z mniej niż 5%, korzystnie mniej niż 2%, a zwłaszcza mniej niż 1% innego enancjomeru, oraz mieszaniny takich enancjomerów w dowolnych stosunkach, łącznie z mieszaninami racemicznymi, zawierającymi zasadniczo równe ilości dwóch enancjomerów. Korzystnymi enancjomerami są enancjomery (S).
PL 192 561 B1
Korzystne związki według niniejszego wynalazku obejmują związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza fenyloetyl, a R2 oznacza wodór, R3, R4 i R5 oznaczają wodór, Y oznacza tlen, a R7 oznacza wodór lub chlorowiec lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
R6 korzystnie jest w położeniu orto.
Inne korzystne związki o wzorze (I) obejmują takie, w których obydwa R1 i R2 oznaczają wodór; jeden z R3 i R4 oznacza wodór, R5 oznacza wodór, Y oznacza tlen lub -NHCH3, a R7 oznacza wodór lub chlorowiec; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku, których przydatność stwierdzono w leczeniu depresji, są:
2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzenometanamina;
2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzenometanamina;
(R) -(+)-2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzenometanamina;
(S) -(-)-2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzenometanamina;
2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-butylo-benzenometanamina;
2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propynylo-benzenometanamina;
2-(1-metylo-1H-indazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzenometanamina;
(-)-2-(6-chloro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propynylobenzenometanamina;
(S)-(-)-2-(6-chloro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylobenzenometanamina; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Solami związków o wzorze (I) do stosowania terapeutycznego są sole, w których przeciwjon jest farmaceutycznie dopuszczalny. Jednakże, do wytwarzania lub oczyszczania farmaceutycznie dopuszczalnego związku mogą również znaleźć zastosowanie sole z kwasami i zasadami, które nie są farmaceutycznie dopuszczalne.
Sole według wynalazku obejmują sole amonowe, sole metali alkalicznych, takie jak sole sodu i potasu, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapnia i magnezu, sole z organicznymi zasadami, takimi jak dicykloheksyloamina i N-metylo-D-glukamina, oraz sole z aminokwasami, takimi jak arginina i lizyna. Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami obejmują sole utworzone z kwasami mineralnymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, fosforowy, metafosforowy, azotowy i siarkowy, oraz z kwasami organicznymi, takimi jak kwas winowy, octowy, trifluorooctowy, cytrynowy, jabłkowy, mlekowy, maleinowy, malonowy, fumarowy, benzoesowy, askorbinowy, propionowy, glikolowy, glukonowy, bursztynowy, metanosulfonowy i arylosulfonowy, na przykład p-toluenosulfonowy.
Korzystnymi solami według wynalazku są sole addycyjne z kwasem solnym, fumarowym ((E)butenodioan) i maleinowym ((Z)butenodioan).
W następnym aspekcie wynalazek dostarcza związków o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do stosowania jako środek medyczny, a szczególnie w leczeniu lub zapobieganiu depresji.
Stanami depresyjnymi, w których leczeniu związki o wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są szczególnie użyteczne, są stany sklasyfikowane w Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, wyd. czwarte-poprawione, American Psychiatric Association, Washington, D.C. (1994), jako choroby psychiczne z kręgu cyklofrenii, obejmujące zaburzenia nastroju, inne zaburzenia afektywne i dwubiegunowe oraz zaburzenia depresyjne, nie zaklasyfikowane inaczej.
W zakres wynalazku wchodzi też zastosowanie związków o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania depresji oraz do leczenia lub zapobiegania następującym stanom:
- stany lękowe, obejmujące nerwice związane z fobią, nerwice z atakami paniki, nerwice lękowe, nerwice pourazowe i zaburzenia związane z silnym stresem,
- zaburzenia związane z deficytem uwagi,
- zaburzenia w przyjmowaniu pokarmów obejmujące otyłość, jadłowstręt psychiczny i bulimię,
- zaburzenia osobowości, obejmujące zaburzenia w kręgu osobowości granicznej,
- schizofrenia i inne zaburzenia psychotyczne obejmujące stany schizoafektywne, zaburzenia urojeniowe, zaburzenia rozszczepienne, zaburzenia o charakterze krótkiego epizodu psychotycznego,
- zespół narkolepsji i katalepsji,
- zaburzenia związane z substancjami odurzającymi
- zaburzenia funkcji seksualnych,
- zaburzenia snu.
PL 192 561 B1
Ilość związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, określanych tu jako składnik czynny, która wymagana jest do uzyskania efektu terapeutycznego, zależeć będzie od wielu czynników, takich jak konkretny związek, droga podawania, wiek i stan pacjenta, konkretne zaburzenie lub choroba, która ma być leczona.
Dawka dzienna, odpowiednia do leczenia wymienionych wyżej zaburzeń, mieścić się będzie w zakresie 0,01 do 125 mg na kilogram wagi ciała pacjenta (np. czł owieka) dziennie, korzystnie w zakresie 0,1 do 50 mg, a najkorzystniej w zakresie 0,25 do 25 mg na kilogram wagi ciała pacjenta dziennie. Żądaną dawkę można podawać pojedynczo lub jako dwie, trzy, cztery, pięć lub więcej poddawek podawanych w odpowiednich odstępach w ciągu dnia.
Aczkolwiek możliwe jest podawanie składnika czynnego samego, korzystnie podaje się go w postaci kompozycji farmaceutycznej. Tak wię c, przedmiotem wynalazku jest też kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Nośnik musi być „dopuszczalny”, co oznacza, że jest on kompatybilny z innymi składnikami kompozycji i nieszkodliwy dla biorcy.
Kompozycje obejmują preparaty nadające się do podawania doustnego, doodbytniczego, donosowego, miejscowego (łącznie z przezskórnym, dopoliczkowym lub podjęzykowym), dopochwowego lub pozajelitowego (łącznie z podskórnym, domięśniowym, dożylnym, przezskórnym i do ciała szklistego). Kompozycje można wytwarzać dowolnymi znanymi w farmacji metodami, na przykład, stosując sposoby opisane przez Gennaro i in., Remington's Pharmaceutical Sciences (wyd. 18, Mack Publishing Company, 1990, patrz zwłaszcza Część 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture). Sposoby takie obejmują etap łączenia składnika czynnego z nośnikiem, który składa się z jednego lub więcej niż jednego składnika pomocniczego. Składniki te obejmują substancje znane w technice, takie jak wypełniacze, substancje wiążące, rozcieńczalniki, środki ułatwiające rozpadanie, substancje poślizgowe, barwniki, środki smakowo-zapachowe i środki zwilżające.
Kompozycje odpowiednie do podawania doustnego mogą występować w postaci dawek jednostkowych, takich jak pigułki, tabletki lub kapsułki, z których każda zawiera wstępnie określoną ilość składnika czynnego; w postaci proszków lub granulek; w postaci roztworu lub zawiesiny. Składnik czynny może również być w postaci bolusa lub pasty, albo może być zawarty w liposomach.
Kompozycje do podawania doodbytniczego mogą być w postaci czopków lub wlewów.
Kompozycje do podawania pozajelitowego obejmują wodne i niewodne sterylne preparaty do wstrzyknięć. Kompozycje mogą występować w pojemnikach do dawek pojedynczych lub wielokrotnych, na przykład w szczelnych fiolkach lub ampułkach i można je przechowywać w stanie liofilizowanym, wymagającym jedynie dodania tuż przed użyciem sterylnego ciekłego nośnika, na przykład wody.
Kompozycje do podawania przez wdmuchiwanie do nosa obejmują subtelnie rozdrobnione proszki lub pyły, które można wytwarzać z aerozoli znajdujących się w ciśnieniowym pojemniku, rozpylaczu lub insuflatorze z dozownikiem.
Związki o wzorze (I) według wynalazku wytwarza się następującymi sposobami.
Zgodnie z pierwszym ogólnym sposobem A, związki o wzorze (I), w którym R3 ma uprzednio podane znaczenie, a R4 oznacza wodór, wytwarza się przez redukcyjne aminowanie, poddając reakcji związek o wzorze (II)
z aminą o wzorze R1NH-R2, w którym R1 i R2 nie oznaczają równocześnie wodoru, z wytworzeniem przejściowej iminy. Reakcję można prowadzić na drodze destylacji azeotropowej albo stosując środek osuszający, taki jak chlorek tytanu (IV) lub, bardziej korzystnie, stosując sita molekularne w apolarnym rozpuszczalniku, na przykł ad w heksanie, toluenie lub tetrahydrofuranie; w temperaturze 0°C do 110°C. Korzystne może być dodanie katalizatora kwasowego, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy.
Wytworzoną przejściową iminę redukuje się następnie, na przykład przez reakcję z wodorem w obecnoś ci odpowiedniego, heterogenicznego lub homogenicznego, katalizatora uwodorniania.
PL 192 561 B1
Alternatywnie, w celu przeprowadzenia redukcji stosować można metale, takie jak cynk lub aktywowany cynk w obecności kwasu, na przykład kwasu solnego, albo boranu lub kwasu mrówkowego. Redukcję korzystnie prowadzi się w obecności wodorku, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu lub borowodorek sodu, w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w niższym alkoholu, na przykład w metanolu lub izopropanolu, w temperaturze 0°C do 100°C.
Zgodnie z drugim ogólnym sposobem B, związki o wzorze (I), w którym R3 ma uprzednio podane znaczenie, a R4 ma znaczenie inne niż wodór, można zsyntetyzować działając na przejściowe iminy, wytworzone metodą opisaną w powyższym sposobie A, odpowiednim reagentem metaloorganicznym, takim jak odczynnik Grignarda, lub reagent litowy lub cynkowy pochodzący od R4-L1, w którym L1 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, na przykład chlorowiec, taki jak atom chloru lub bromu, w obecnoś ci apolarnego rozpuszczalnika, takiego jak heksan, toluen lub tetrahydrofuran, w temperaturze -100°C do 100°C, a zwłaszcza w temperaturze pokojowej.
Podstawnik R4 można wprowadzić stereoselektywnie stosując chiralne aminy, tj. aminy o wzorze R1-NH-R2, w którym R1 i R2 są chiralne i optycznie czyste, na przykład chiralnie czyste estry aminokwasów, takich jak walina lub alanina. Reakcję dogodnie można prowadzić w sposób analogiczny do prowadzonego przy enancjoselektywnej syntezie homoallilicznych amin (A. Bocoum i in., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1993, 1542-1544).
Alternatywnie, związki o wzorze (I), w którym R3 ma uprzednio podane znaczenie, R4 ma znaczenie inne niż wodór, a obydwa R1 i R2 oznaczają wodór, można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze (II) z odpowiednim amidkiem, na przykł ad z amidkiem bis(trimetylosililu) w tetrahydrofuranie w obniż onej temperaturze 0°C do -100°C, a nastę pnie przez dział anie odpowiednim reagentem metaloorganicznym, jak opisany powyżej.
Zgodnie z trzecim ogólnym sposobem C, związki o wzorze (I), w którym obydwa R1 i R2 oznaczają wodór, można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze (X)
w którym R10 oznacza grupę azydową, z odpowiednim środkiem redukującym, na przykład wodorkiem litowo-glinowym, borowodorkiem sodu lub hydrazyną, w obecności palladu lub kompleksów cyny. Alternatywnie, reakcję można prowadzić stosując wodór i odpowiedni katalizator uwodorniania lub trifenylofosfinę w mieszaninie rozpuszczalników, takich jak woda i eter dietylowy lub tetrahydrofuran, w podwyższonej temperaturze, na przykład 20°C do 60°C.
Alternatywnie, związki o wzorze (I), w którym obydwa R1 i R2 oznaczają wodór, można zsyntetyzować ze związków o wzorze (X), w którym R10 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak mesylan, trifluorometanosulfonian lub chlorowiec, na przykład atom chloru, bromu lub jodu, metodą syntezy Gabriela. Przykładowo, syntezę Gabriela można prowadzić stosując ftalimid potasu w polarnym aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid w podwyższonej temperaturze, na przykład 25°C do 140°C, a następnie przez hydrolizę hydrazyną w polarnym rozpuszczalniku, takim jak etanol, w podwyższonej temperaturze, na przykład 25°C do 80°C.
Związki o wzorze (X), w którym R10 oznacza grupę mesylanową lub trifluorometanosulfonową, można wytworzyć sposobami opisanymi w Advanced Organic Chemistry, G. March, wyd. 4, strony 404-405.
Związki o wzorze (X), w którym R10 oznacza grupę azydową można wytworzyć ze związków o wzorze (X), w którym R10 oznacza grupę opuszczają cą , jak określona powyżej, przez zastąpienie nieorganicznymi solami azydkowymi w polarnym rozpuszczalniku w podwyższonej temperaturze lub przez reakcję związku o wzorze (XI)
PL 192 561 B1
z mieszaniną trifenylofosfiny, azodikarboksylanu dietylu i azydku difenylofosforylu, w apolarnym rozpuszczalniku, takim jak toluen lub benzen, w podwyższonej temperaturze, na przykład 20°C do 60°C.
Związki o wzorze (XI), w którym R4 oznacza wodór, można dogodnie wytworzyć przez redukcję związku o wzorze (II) metodami znanymi w technice. Odpowiednie środki redukujące obejmują wodorki, takie jak alkiloborowodorek litu, wodorek litowo-glinowy lub boran albo podstawione borany. Reakcję można prowadzić w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy i/lub tetrahydrofuran. Inne odpowiednie wodorki obejmują borowodorek sodu w polarnym rozpuszczalniku, takim jak alkohol, w temperaturach -30°C do 100°C. Związki o wzorze (II), w którym R3 ma znaczenie inne niż wodór, można asymetrycznie redukować stosując chiralne borany lub optycznie czynne katalizatory i achiralne środki redukujące. Związki o wzorze (XI), w którym R4 ma znaczenie inne niż wodór, moż na wytworzyć przez reakcję związku o wzorze (II) w z odpowiednim reagentem metaloorganicznym w sposób podobny do opisanego w odniesieniu do procesu A.
Zgodnie z czwartym sposobem D, związki o wzorze (I), w którym jeden z R3 i R4 oznacza wodór, a drugi ma uprzednio podane znaczenie, oraz jeden z R1 i R2 oznacza wodór, a drugi oznacza C1-2alkil ewentualnie podstawiony, jak opisano powyżej, można wytworzyć na drodze redukcyjnego dialkilowania przez reakcję odpowiedniego związku o wzorze (II) z amoniakiem lub solą amonową, taką jak octan amonu, z wytworzeniem przejściowej iminy. Redukcję iminy można prowadzić zgodnie z procedurą opisaną powyżej przy omawianiu sposobu A.
Zgodnie z piątym sposobem E, związki o wzorze (I) można wytworzyć metodą syntezy w fazie stałej, stosując procedury znane specjalistom w tej dziedzinie lub opisane w literaturze chemicznej. Przykładowo, związki o wzorze (I), w których jeden z R1 i R2 oznacza wodór, a drugi oznacza C1-4alkil ewentualnie podstawiony, jak opisano powyżej, a jeden z R3 i R4 oznacza wodór, zaś drugi ma uprzednio podane znaczenie, można dogodnie wytworzyć przez redukcyjne alkilowanie, aryloalkilowanie lub heteroaryloalkilowanie aminokwasu związanego z żywicą typu alkoholu benzylowego, taką jak Wang lub SASRIN, stosując związek o wzorze (II), w którym R3 oznacza wodór, standardowymi metodami (patrz na przykład D.W. Gordon i J. Steele, Bioorganic Med. Chem. Lett. 1995, 5, 47-50 & G.C. Look i in., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2937-2940). Odpowiednie środki redukujące obejmują wodorki, na przykład cyjanoborowodorek, triacetoksyborowodorek lub borowodorek sodu. Reakcję można prowadzić w ortomrówczanie trimetylu, dimetyloformamidzie lub ich mieszaninach, w obecności małej ilości kwasu octowego (zwykle 1% obj./obj.).
Związek o wzorze (I) można dogodnie wytworzyć przez działanie na fazę stałą amoniakiem lub niższą alkiloaminą, taką jak metyloamina, w sposób analogiczny do stosowanego przy wytwarzaniu peptydowych amidów z peptydów związanych z żywicą (M. Mergler i Nyfeler, Solid Phase Synthesis, 1992, R. Epton (wyd.), Andover, str. 429).
Zgodnie z szóstym ogólnym sposobem F, związki o wzorze (I), w którym obydwa R1 i R2 oznaczają wodór, a R3, R4, R5 i R6 mają uprzednio podane znaczenia, można wytworzyć przez działanie na związek o wzorze (XII)
PL 192 561 B1 w którym Ra oznacza grupę karboksylową , odpowiednim środkiem, który przekształca grupę kwasu karboksylowego w grupę aminową. Można to przeprowadzić sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie lub łatwo dostępnymi z opisów w literaturze chemicznej. Sposoby te obejmują przegrupowanie Curtiusa, przegrupowanie Hofmanna lub reakcję Schmidta.
Zgodnie z siódmym ogólnym sposobem G, związki o wzorze (I), w którym R1, R2 i R3 oznaczają wodór, a R4, R5 i R6 mają uprzednio podane znaczenia, można wytworzyć ze związków o wzorze (XVIII) na drodze hydrolizy. Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności kwasu, na przykład 1M roztworu HCl w acetonie. Związki o wzorze (XVIII) można wytworzyć z iminy o wzorze (XIX), na przykład stosując deprotonowanie przez dodanie zasady, korzystnie tert-butanolanu potasu w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w tetrahydrofuranie, w temperaturze -100°C do 25°C, a następnie przez dodanie reagenta R4-La, w którym La oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak grupa mesylanowa lub trifluorometanosulfonowa lub atom chlorowca, obejmujący atom jodu, bromu lub chloru. Ten ogólny proces opisali C. Gianfranco i in. (J. Org. Chem., 1996, 61, 5134).
Związki o wzorze (XIX) można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze (II), w którym R3 oznacza wodór, a R5 i R6 mają uprzednio podane znaczenia, z difenylometanoaminą. Reakcję można prowadzić przez destylację azeotropową lub stosując środek osuszający, taki jak chlorek tytanu (IV) lub sita molekularne w apolarnym rozpuszczalniku, a korzystnie stosując siarczan magnezu w chlorku metylenu.
Związki o wzorze (I), w którym jeden z R3 i R4 razem z jednym z R1 i R2 i z atomem N, do którego jest on przyłączony, tworzą pierścień pirydynylowy lub pirolidynylowy, można podobnie wytworzyć przez hydrolizę związku o wzorze (XVIII), jak opisano powyżej. Związki o wzorze (XVIII) można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze (XIX) i związku o wzorze (XX), w którym Lb i Lc mogą być takie same lub różne i oznaczają grupy opuszczające, takie jak grupa mesylanowa lub grupa trifluorometanosulfowa albo atom chlorowca obejmujący atom jodu, bromu, chloru lub fluoru, a Rd oznacza C6-12aryl, C2-14heteroaryl, C6-12arylo-C1-6alkil, C6-12heteroarylo-C1-6alkil, C3-5cykloalkil, C4.6cykloalkenyl.
Lb— CH2—Rd—CH2—Lc (XX)
W razie potrzeby lub koniecznoś ci, po jednym lub wię cej niż jednym z powyż szych sposobów A do G, można przeprowadzić w dowolnej kolejności jeden lub więcej z następujących etapów:
(i) usunięcie pozostałej lub pozostałych grup ochronnych;
(ii) przeprowadzenie związku o wzorze (I) lub jego chronionej postaci w inny związek o wzorze (I) lub jego chronioną postać;
(iii) przeprowadzenie związku o wzorze (I) lub jego chronionej postaci w farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat związku o wzorze (I) lub ich chronioną postać;
(iv) przeprowadzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu związku o wzorze (I) lub ich chronionych postaci w związek o wzorze (I) lub ich chronioną postać;
(v) przeprowadzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu związku o wzorze (I) lub ich chronionych postaci w inne farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty związku o wzorze (I);
(vi) gdy otrzymany związek o wzorze (I) jest w postaci mieszaniny enancjomerów (R) i (S), rozdzielenie tej mieszaniny i uzyskanie żądanego enancjomeru;
PL 192 561 B1 (viii) odszczepienie związku o wzorze (I) od żywicy w fazie stałej.
Powyższe związki o wzorze (II), w którym R6 oznacza grupę benzizoksazol-3-ilową, można wytworzyć ze związku o wzorze (III)
2 w którym L2 oznacza grupę opuszczają c ą, taką jak grupa nitrowa lub chlorowiec, korzystnie atom fluoru, a R9 oznacza C1-4alkil, na przykład metyl lub etyl, przez związek pośredni o wzorze (IV)
sposobem opisanym przez G.M. Shutske (J. Org. Chem. 1984, 49, 180-183) dla syntezy 3-fenylo-1,2-benzizoksazolu. Hydrolizę do aldehydu można prowadzić stosując różne katalizatory, na przykład rozcieńczone kwasy, takie jak chlorowodór, w podwyższonej temperaturze, na przykład 20° do 100°C.
Związki o wzorze (III) można wytworzyć przez utlenianie odpowiedniego związku o wzorze (V)
Utlenianie można prowadzić w obecności silnego środka utleniającego, takiego jak nadmanganian potasu, brom, tetra-tlenek rutenu lub reagenty chromowe, na przykład reagent Jonesa lub Coreya, a korzystnie tritlenek chromu w pirydynie. Reakcję moż na prowadzić w temperaturze 0°C do 40°C, w apolarnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan.
Związki o wzorze (III) można wytworzyć sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie przez dodanie pochodzącego od związku o wzorze (VI) reagenta metaloorganicznego do związku o wzorze (XXI), w którym L2 ma wyżej podane znaczenie. Dodawanie zwykle prowadzi się w obecności aprotonowego rozpuszczalnika, takiego jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, w obniżonej temperaturze, na przykład -100°C do 0°C.
PL 192 561 B1
Związki o wzorze (XXI) są dostępne na rynku lub można je wytworzyć z dostępnych w handlu związków stosując ogólny sposób opisany przez S. Nahm i S. Weinreb (Tetrahedron Lett., 1981,22, 3815) i procedury znane specjalistom w tej dziedzinie techniki.
Związki o wzorze (V) można wytworzyć znanymi sposobami przez dodanie reagenta metaloorganicznego, takiego jak odczynnik Grignarda lub arylolit, pochodzącego od związku o wzorze (VI), ^L1 R50^or’ (VI)
OR9 w którym R9 ma uprzednio opisane znaczenie, a L1 oznacza odpowiednią grupę opuszczając ą, taką jak nitrowa, mesylanowa lub trifluorometanosulfonowa albo atom chlorowca, obejmujący atom jodu, fluoru, bromu lub chloru, do aldehydu o wzorze (VII)
(VII) w którym L2 ma uprzednio podane znaczenie. Dodawanie zwykle prowadzi się w obecnoś ci aprotonowego rozpuszczalnika, takiego jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, w obniżonej temperaturze, na przykład -100°C do 0°C.
Aldehydy o wzorze (VII) są dostępne na rynku lub można je wytworzyć sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie lub opisanymi w literaturze chemicznej.
Związki o wzorze (VI) można wytworzyć ze związków o wzorze (VIII)
w którym L1 ma uprzednio podane znaczenie, sposobami znanymi specjalistom. Konwersję tę można prowadzić, na przykład, przez dodanie alkoholu, takiego jak etanol lub metanol, w obecności katalizatora, na przykład kwasu toluenosulfonowego lub stosując środek osuszający, taki jak tlenek glinu lub sita molekularne. Alternatywnie, konwersję można prowadzić przez transacetalowanie, stosując ortoester, taki jak orto-mrówczan trietylu, w obecności katalizatora kwasowego, takiego jak chlorek amonu, w temperaturze 0°C do 80°C.
Aldehydy o wzorze (VIII) są dostępne na rynku lub można je wytworzyć sposobami znanymi specjalistom lub opisanymi w literaturze chemicznej.
W powyższym sposobie F związki o wzorze (XII) można wytworzyć ze związków o wzorze (XIII)
PL 192 561 B1
w którym Rb oznacza karboksy-C1-6alkil, na przykł ad metyl, etyl lub chiralny ester (taki jak utworzony od (+)- lub (-)-mentolu), przez reakcję z wodnym alkalicznym roztworem, takim jak 10M roztwór wodorotlenku potasu w rozpuszczalniku, takim jak 2-metoksyetanol, w podwyższonej temperaturze, takiej jak 60°C do 125°C. Związki o wzorze (XIII) można wytworzyć ze związków o wzorze (XII) sposobami dobrze znanymi specjalistom z literatury, na przykład przez wytwarzanie chlorków kwasowych, a następnie estryfikację.
Związki o wzorze (XIII) można wytworzyć stosując ogólny sposób opisany przez L.A. Paquette i J.P. Gilday (J. Org. Chem., 1988, 53, 4972) przez dzia ł anie na związek o wzorze (XIV) diizopropyloamidkiem litu i związkiem o wzorze R4-La, w którym R4 i La mają wyżej podane znaczenia, w temperaturze -78°C do 25°C.
Związki o wzorze (XIV) można wytworzyć ze związku o wzorze (XV)
w którym Rb, R5 i R6 mają wyżej podane znaczenie, przez działanie diizopropyloamidkiem litu 3 a 3 a i związkiem o wzorze R3-La, w którym R3 i La mają wyżej podane znaczenia, w temperaturze -78° do 25°C. Związki o wzorze (XV) można wytworzyć ze związku o wzorze (XVI)
PL 192 561 B1 w którym Rc oznacza C1-6 ortoester, taki jak ortoester trimetylu, ortoester trietylu lub 2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]-oktan, taki jak opisany przez E. J. Corey i N. Raju (Tetrahedron Lett., 1983, 24, 5571), a R5, R7 i L2 mają uprzednio podane znaczenia, stosując ogólny sposób opisany przez G.M. Shutske (J. Org. Chem., 1984, 49, 180) dla syntezy 3-fenylo-1,2-benzizoksazolu i sposoby opisane w odniesieniu do konwersji związków o wzorze (V) do związków o wzorze (II), w którym R6 oznacza grupę benzizoksazol-3-ilową.
Związki o wzorze (XVI) można wytworzyć sposobami dobrze znanymi specjalistom w tej dziedzinie, przez dodanie reagentu metaloorganicznego pochodzącego od związku o wzorze (XVII)
do określonego uprzednio związku o wzorze (VII). Dodawanie zazwyczaj prowadzi się w obecności aprotonowego rozpuszczalnika, takiego jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, w obniżonej temperaturze, na przykład -100 do 0°C.
Związki o wzorze (XVII) można wytworzyć sposobami dobrze znanymi specjalistom z dostępnych na rynku substancji wyjściowych.
Związki o wzorze (II), w którym R6 oznacza grupę indazol-3-ilową lub 1-C1-6alkilobenzopirazol-3-ilową, można wytworzyć ze związków o wzorze (IX)
w którym R9 ma wyżej podane znaczenie, przez hydrolizę. Hydrolizę można prowadzić w warunkach opisanych wyżej w odniesieniu do hydrolizy związku o wzorze (III). Związki o wzorze (IX) można wytworzyć ze związków o wzorze (III), zgodnie ze sposobem B. Bradley'a (J. Chem. Soc. 1954, 1894-1897).
Sole według wynalazku można wytworzyć przez działanie na związek o wzorze (I) odpowiednią zasadą, na przykład wodorotlenkiem metalu alkalicznego, metalu ziem alkalicznych lub amonu, albo odpowiednim organicznym lub nieorganicznym kwasem, takim jak kwas solny, fumarowy lub maleinowy.
Związki o wzorze (I), wytworzone dowolnym z opisanych powyżej sposobów, można przeprowadzić w inne związki o wzorze (I) sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki lub opisanymi w literaturze chemicznej. Przykładowo, związki o wzorze (I), w którym R1 i/lub R2 oznaczają wodór, można przeprowadzić w związki, w których R1 i/lub R2 oznaczają grupy alkilowe, aryloalkilowe lub heteroaryloalkilowe, jak opisano powyżej, przez reakcję z odpowiednim środkiem alkilującym. Odpowiednie środki alkilujące obejmują halogenki oraz organiczne i nieorganiczne estry. Reakcję można prowadzić w obecności zasady, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak etanol lub N,N-dimetyloformamid, w podwyższonej temperaturze.
Alternatywnie, związki takie można wytworzyć przez redukcyjne alkilowanie, na przykład przez reakcję Leucharta-Wallacha, stosując związki karbonylowe, takie jak ketony lub aldehydy i kwas mrówkowy lub formamidy, albo przez reakcję Eschweilera-Clarke.
Pojedyncze enancjomery związków o wzorze (I) można wytworzyć, jak opisano powyżej, lub otrzymać z mieszaniny stereoizomerów, stosując dowolny ze znanych sposobów rozdzielania takich
PL 192 561 B1 izomerów na poszczególne enancjomery. Na przykład, można stosować sposoby opisane w Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel i S.H. Wilen, rozdział 7, 1994. Zwłaszcza można je otrzymać przez konwersję do diastereomerów, a następnie rozdzielenie składowych diastereomerów metodami takimi jak wytwarzanie soli z optycznie czynnymi kwasami, a następie krystalizacja frakcyjna lub absorpcja różnicowa na kolumnach wypełnionych chiralnym materiałem, na przykład metodą preparatywnej chiralnej chromatografii cieczowej lub chromatografii gazowej.
Następujące przykłady zamieszczono jedynie w celu zilustrowania wynalazku.
P r z y k ł a d 1: Acetal dietylowy 2-bromobenzaldehydu
Do roztworu 634 g 2-bromobenzaldehydu i 7,17 g chlorku amonu w 400 ml etanolu dodano 633 ml ortomrówczanu trietylu. Mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po odsączeniu utworzonych soli, przesącz odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 894 g oleju. Po destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano acetal dietylowy 2-bromobenzaldehydu w postaci cieczy o temperaturze wrzenia 135-140°C pod ciśnieniem 270 Pa.
P r z y k ł a d 2: 2-(dietoksymetylo)-a-(2-fluorofenylo)-benzenometanol
Roztwór 345 g acetalu dietylowego 2-bromobenzaldehydu w 3 l suchego tetrahydrofuranu oziębiono do temperatury -40°C. W jednej porcji podczas energicznego mieszania dodano 913 ml 1,6 M roztworu butylolitu w heksanie. Wytworzony roztwór mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze -25°C, po czym wkroplono roztwór 140 ml 2-fluorobenzaldehydu w 350 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej na 4 godziny. Wytworzoną mieszaninę przelano do wody z lodem i ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 404 g 2-(dietoksymetylo)-a-(2-fluorofenylo)-benzenometanolu w postaci oleju, M. S. (C.I.) (M/Z): 305 [M+H]+.
P r z y k ł a d 3: [2-(dietoksymetylo)fenylo](2-fluorofenylo)-metanon
Do 6 l suchego dichlorometanu w atmosferze azotu dodano 758 ml pirydyny i 469 g dicalite. W jednej porcji podczas energicznego mieszania dodano 469 g tritlenku chromu. Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny, po czym dodano roztworu 238 g 2-(dietoksymetylo)-a-(2-fluorofenylo)-benzenometanolu w 600 ml suchego dichlorometanu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny mieszaninę przesączono. Przesącz przemyto 3 x 1 l 1N roztworu wodorotlenku sodu w wodzie i 1 l wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 224 g [2-(dietoksymetylo)fenylo](2-fluorofenylo)-metanonu w postaci oleju, M. S. (C.I.) (M/Z): 303 [M+H]+.
P r z y k ł a d 4: O-[2-[2-(dietoksymetylo)benzoilofenylo]oksym 2-propanonu
Do roztworu 63,76 g oksymu acetonu w 2 l suchego tetrahydrofuranu w atmosferze azotu dodano 97,93 g tert-butanolanu potasu. Po mieszaniu przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej wytworzoną zawiesinę potraktowano roztworem 242 g [2-(dietoksymetylo)fenylo](2-fluorofenylo)-metanonu w 1 l tetrahydrofuranu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej dodano wody. Mieszaninę ekstrahowano kilka razy octanem etylu, warstwy organiczne zebrano, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 269,5 g O-[2-[2-(dietoksymetylo)benzoilo]fenylo]oksymu 2-propanonu, M.S. (C.I.) (M/Z): 356 [M+H]+.
P r z y k ł a d 5: 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehyd
Do roztworu 252 g O-[2-[2-(dietoksymetylo)benzoilo]-fenylo]oksymu 2-propanonu w 710 ml etanolu dodano 710 ml 2N wodnego roztworu chlorowodoru. Mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 1 godzinę, po czym pozostawiono, aby oziębiła się do temperatury pokojowej. pH roztworu doprowadzono do wartości 7 dodatkiem wodnego roztworu węglanu potasu. Wytrącony osad odsączono i wysuszono, uzyskując 159 g substancji stałej. Związek rekrystalizowano z mieszaniny etanol/heksan i otrzymano czysty 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehyd, temp. topn. 149°C.
P r z y k ł a d 6: 2-(1-metylo-1H-indazol-3-ilo)-benzaldehyd
Roztwór 1,5 g [2-(dietoksymetylo)fenylo](2-fluorofenylo)-metanonu i 0,5 g metylohydrazyny w 50 ml toluenu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Dodano wody i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,12 g 2.1. w postaci oleju.
Do roztworu 1,1 g tego oleju w 50 ml etanolu dodano 50 ml 2N wodnego roztworu chlorowodoru. Mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 1 godzinę i pozostawiono, aby oziębiła się do
PL 192 561 B1 temperatury pokojowej. pH roztworu doprowadzono do wartości 7 dodatkiem wodnego roztworu węglanu potasu. Roztwór ten ekstrahowano kilka razy dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,78 g 2-(1-metylo-1H-indazol-3-ilo)-benzaldehydu w postaci substancji stałej, temp. topn. 106°C.
P r z y k ł a d 7: Acetal dietylowy 2-bromo-4-fluoro-benzaldehydu.
Do roztworu 6,5 g 2-bromo-4-fluoro-benzaldehydu (wytworzonego przez utlenianie 2-bromo-4-fluoro-toluenu sposobem opisanym przez V.J. Bauer, B.J. Duffy, D. Hoffman, S.S. Klioze, R.W. Kosley, Jr., A.R. McFadden, L.L. Martin, H.H. Ong i H.M. Geyer III, J. Med. Chem., 1976, 19, 1315) w 25 ml etanolu dodano ortomrówczanu trietylu, a nastę pnie 0,05 g kwasu p-toluenosulfonowego. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,25 godziny, po czym rozcieńczono 100 ml 5% roztworu węglanu sodu i ekstrahowano dwoma 100 ml porcjami eteru. Połączone warstwy organiczne przemyto 50 ml solanki i wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 8,8 g acetalu dietylowego 2-bromo-4-fluoro-benzaldehydu w postaci oleju. 1H NMR (200 MHz; CDCl3) δΗ 5,60 (CHO3).
W podobny sposób wytworzono:
1. Acetal dietylowy 2-bromo-5-fluoro-benzaldehydu: wychodząc z 2-bromo-5-fluoro-benzaldehydu (F.B. Mallory, C.W. Mallory, W.M. Ricker, J. Org. Chem., 1985, 50, 4), 1H NMR (200 MHz; CDCl3) δΗ 5,60 (CHO3).
2. Acetal dietylowy 2-bromo-4-chloro-benzaldehydu: wychodząc z 2-bromo-4-chloro-benzaldehydu (K. Murakami, S. Shuhei, T. Yano, M. Itoh, europejskie zgłoszenie patentowe EP 684235 Al
951129), 1H NMR (200 MHz; CDCl3) δΗ 5,60 (CHO3).
3. Acetal dietylowy 3-bromobenzaldehydu: wychodząc z 3-bromobenzaldehydu, temperatura wrzenia 102-110°C pod ciśnieniem 2,5 mm Hg.
4. Acetal dietylowy 4-bromobenzaldehydu: wychodząc z 4-bromobenzaldehydu, 1H NMR (200 MHz; CDCl3) δΗ, 5,48 (CHO3).
P r z y k ł a d 8: N-metoksy-N-metylo-4-chloro-2-fluorobenzamid
Zawiesinę 19,7 g kwasu 4-chloro-2-fluorobenzoesowego w 80 ml chlorku tionylu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Nadmiar chlorku tionylu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano surowy pośredni chlorek kwasowy w postaci oleju. Otrzymany chlorek rozpuszczono w 300 ml chlorku metylenu i dodano 20 ml pirydyny. Roztwór oziębiono do temperatury 0°C i w jednej porcji dodano 12,9 g chlorowodorku N,O-dimetylohydroksyloaminy. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym rozcieńczono 200 ml chlorku metylenu i przemyto 100 ml porcjami wody, 2M kwasu solnego, 5% roztworu węglanu sodu i solanki. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując 23,5 g N-metoksy-N-metylo-4-chloro-2-fluorobenzamidu w postaci żywicy, GC-M.S. (E.I.) (M/Z): 217 [M]+.
W podobny sposób wytworzono:
1. N-metoksy-N-metylo-2-fluorobenzamid; 1H NMR (200 MHz; CDCl3) SH 3,60, 3,35 (CH3).
2. N-metoksy-N-metylo-2,4-difluorobenzamid, 1H NMR (200 MHz; CDCl3) δH 3,56, 3,35 (CH3).
3. N-metoksy-N-metylo-2,5-difluorobenzamid, 1H NMR (200 MHz; CDCl3) SH 3,55, 3,36 (CH3).
4. N-metoksy-N-metylo-4-chloro-2-fluorobenzamid, 1H NMR (200 MHz; CDCl3) SH 3,56, 3,35 (CH3).
5. N-metoksy-N-metylo-4-trifluorometylo-2-fluorobenzamid, 1H NMR (200 MHz; CDCl3) SH 3,53, 3,38 (CH3).
P r z y k ł a d 9: [2-(dietoksymetylo)-fenylo](4-chloro-2-fluorofenylo)-metanon
Roztwór 10,6 g acetalu dietylowego 2-bromobenzaldehydu w 100 ml eteru dietylowego podczas mieszania oziębiono do temperatury -40°C. Do zimnego roztworu dodano szybko 46 ml 1,2 M roztworu butylolitu w heksanie. Roztwór ogrzano do temperatury 0°C przez 30 minut. Roztwór oziębiono do temperatury -40°C i przez rurkę dodano roztworu 11,9 g N-metoksy-N-metylo-2-fluorobenzamidu w 100 ml eteru dietylowego. Roztwór ogrzano do temperatury 0°C i mieszano przez 0,75 godziny, po czym reakcję przerwano dodatkiem 100 ml wody i dodano 200 ml eteru. Warstwę organiczną oddzielono a warstwę wodną ekstrahowano 200 ml eteru. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Otrzymano 19,6 g surowego [2-(dietoksymetylo)fenylo](4-chloro-2-fluorofenylo)-metanonu w postaci żywicy, GC-M.S. (E.L.) (M/Z): 336 [M]+.
PL 192 561 B1
W podobny sposób wytworzono:
1. [2-(dietoksymetylo)-fenylo](2,4-difluorofenylo)-metanon; wychodząc z N-metoksy-N-metylo-2,4-difluorobenzamidu i 2-bromobenzaldehydu. 2. [2-(dietoksymetylo)-fenylo](2,5-difluorofenylo)-metanon;
wychodząc z N-metoksy-N-metylo-2,5-difluorobenzamidu i acetalu dietylowego 2-bromobenzaldehydu, 1H NMR (200 MHz; CDCl3) δΗ 5,77 (CHO2).
2. [2-(dietoksymetylo)-5-fluorofenylo](2-fluorofenylo)-metanon; wychodząc z N-metoksy-N-metylo-2-fluorobenzamidu i acetalu dietylowego 2-bromo-4-fluorobenzaldehydu, 1H NMR (200 MHz; CDCl3) δΗ 5,83 (CHO2).
3. [2-(dietoksymetylo)-4-fluorofenylo](2-fluorofenylo)-metanon; wychodząc z N-metoksy-N-metylo-2-fluorobenzamldu i acetalu dietylowego 2-bromo-5-fluorobenzaldehydu, 1H NMR (200 MHz; CDCl3) δΗ 5,62 (CHO2).
4. [4-chloro-2-(dietoksymetylo)fenylo](2-fluorofenylo)-metanon; wychodząc z N-metoksy-N-metylo-2-fluorobenzamidu i acetalu dietylowego 2-bromo-5-chlorobenzaldehydu, 1H NMR (200 MHz; CDCl3) δ,-ι 5,76 (CHO2).
5. [2-(dietoksymetylo)-5-fluorofenylo](2,5-difluorofenylo)-metanon; wychodząc z N-metoksy-N-metylo-2,5-difluorobenzamidu i acetalu dietylowego 2-bromo-4-fluorobenzaldehydu, 1H NMR (200 MHz; CDCl3) δ,-ι 5,68 (CHO2).
6. [2-(dietoksymetylo)-4-fluorofenylo](2,5-difluorofenylo)-metanon; wychodząc z N-metoksy-N-metylo-2,5-difluorobenzamidu i acetalu dietylowego 2-bromo-5-fluorobenzaldehydu, 1H NMR (200 MHz; CDCl3) δ,-ι 5,80 (CHO2).
7. [2-(dietoksymetylo)-4-fluorofenylo](4-chloro-2-fluorofenylo)-metanon; wychodząc z N-metoksy-N-metylo-4-chloro-2-fluorobenzamidu i acetalu dietylowego 2-bromo-5-fluoro-benzaldehydu, 1H
NMR (200 MHz; CDCl3) δH 5,77 (CHO2).
8. [4-chloro-2-(dietoksymetylo)fenylo](4-chloro-2-fluorofenylo)-metanon; wychodząc z N-metoksy-N-metylo-2-fluorobenzamidu i acetalu dietylowego 2-bromo-5-chloro-benzaldehydu, 1H NMR (200 MHz; CDCl3) δH 5,73 (CHO2).
9. [(2-dietoksymetylo)-4-trifluorometylofenylo](2-fluorofenylo)-metanon; wychodząc z N-metoksy-N-metylo-4-trifluorometylo-2-fluorobenzamidu i acetalu dietylowego 2-bromobenzaldehydu, 1H
NMR (200 MHz; CDCl3) δH 5,76 (CHO2).
10. [(2-dietoksymetylo)fenylo](2-fluorofenylo)-metanon; wychodząc z N-metoksy-N-metylo-2-fluorobenzamidu i acetalu dietylowego 2-bromobenzaldehydu, 1H NMR (200 MHz; CDCl3) SH 5,75 (CHO2).
11. [(3-dietoksymetylo)fenylo](2-fluorofenylo)-metanon; wychodząc z N-metoksy-N-metylo-2-fluorobenzamidu i acetalu dietylowego 3-bromobenzaldehydu, 1H NMR (200 MHz; CDCl3) SH 5,55 (CHO2).
12. [(4-dietoksymetylo)fenylo](2-fluorofenylo)-metanon; wychodząc z N-metoksy-N-metylo-2-fluorobenzamidu i acetalu dietylowego 4-bromobenzaldehydu, 1H NMR (200 MHz; CDCl3) SH 5,56 (CHO2).
P r z y k ł a d 10: 2-(6-chloro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehyd
Do roztworu 3,3 g oksymu acetonu w 80 ml tetrahydrofuranu dodano 5,3 g tert-butanolanu potasu. Zawiesinę mieszano przez 30 minut, a następnie dodano roztworu 14,5 g surowego [2-(dietoksymetylo)-fenylo](4-chloro-2-fluorofenylo)-metanonu w 20 ml tetrahydrofuranu i roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny. Roztwór oziębiono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 200 ml wody, po czym ekstrahowano 400 ml, a następnie 200 ml porcją octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto 200 ml solanki, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując 14,6 g surowego O-[(2-(dietoksymetylo)benzoilo)-4-chlorofenylo]oksymu 2-propanonu w postaci żywicy. Substancję tę zawieszono w 40 ml etanolu i ogrzewano. Do wytworzonej zawiesiny dodano 80 ml 30 metanolu i roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Do roztworu w jednej porcji dodano 27 ml 2M kwasu solnego. Wytrąciła się substancja stała, którą po oziębieniu przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią na żelu krzemionkowym. Otrzymano 6,3 g 2-(6-chloro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu o temp. topn. 160-162°C.
W podobny sposób wytworzono:
1. 2-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehyd; wychodząc z [2-(dietoksymetylo)-fenylo]-(2,4-difluorofenylo)-metanonu, temp. topn. 168-170°C.
2. 2-(5-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehyd; wychodząc z [2-(dietoksymetylo)-fenylo]-(2,5-difluorofenylo)-metanonu, temp. topn. 140-142°C.
3. 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-4-fluoro-benzaldehyd; wychodząc z [2-(dietoksymetylo)-5-fluorofenylo](2-fluorofenylo)-metanonu, temp. topn. 126-129°C.
PL 192 561 B1
4. 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-5-fluoro-benzaldehyd; wychodząc z [2-(dietoksymetylo)-4-fluorofenylo](2-fluorofenylo)-metanonu, temp. topn. 149-154°C.
5. 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-5-chloro-benzaldehyd; wychodząc z [4-chloro-2-(dietoksymetylo)fenylo](2-fluorofenylo)-metanonu, temp. topn. 178-179°C.
4-fluoro-2-(5-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehyd; wychodząc z [2-(dietoksymetylo)-5-fluorofenylo](2,5-difluorofenylo)-metanonu, temp. topn. 165-166°C.
6. 3-fluoro-6-(5-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehyd; wychodząc z [2-(dietoksymetylo)-4-fluorofenylo]-(2,5-difluorofenylo)-metanonu; temp. topn. 167-173°C.
7. 2-(6-chloro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-5-fluorobenzaldehyd; wychodząc z [2-(dietoksymetylo)-4-fluorofenylo]-(4-chloro-2-fluorofenylo)-metanonu, temp. topn. 188-192°C.
8. 3-chloro-6-(6-chloro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehyd; wychodząc z [4-chloro-2-(dietoksymetylo)fenylo]-(4-chloro-2-fluorofenylo)-metanonu, temp. topn. 225-228°C.
9. 2-(6-trifluorometylo-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehyd; wychodząc z [(2-dietoksymetylo)-4-trifluoro-metylofenylo](2-fluorofenyo)-metanonu, temp. topn. 105-106°C.
10. 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehyd; wychodząc z [(2-dietoksymetylo)fenylo](2-fluorofenylo)-metanonu, temp. topn. 149-155°C.
3-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehyd; wychodząc z [(3-dietoksymetylo)fenylo](2-fluorofenylo)-metanonu, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δΗ 10,15 (CHO).
11. 4-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehyd; wychodząc z [(4-dietoksymetylo)fenylo](2-fluorofenylo)-metanonu, temp. topn. 116-117°C.
Przykład 11: Chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzenometanaminy
Do oziębionego do temperatury -78°C w atmosferze azotu roztworu 4,1 g 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu w 50 ml suchego tetrahydrofuranu dodano 20 ml 1M roztworu bis(trimetylosililo)amidku litu w heksanie. Mieszaninę pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny. Po oziębieniu do temperatury -78°C mieszaninę reakcyjną wkroplono do 20 ml 1M roztworu bromku allilomagnezu w tetrahydrofuranie i w atmosferze azotu oziębiono do temperatury -78°C. Wytworzoną zawiesinę pozostawiono aby ogrzała się i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano wody i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,7 g substancji stałej. Związek oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 5% roztworem etanolu w toluenie. Substancję stałą rozpuszczono w etanolu i roztarto z roztworem chlorowodoru w eterze dietylowym. Wytrącony chlorowodorek odsączono i rekrystalizowano z mieszaniny etanol/eter dietylowy/heksan, otrzymując chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzenometanaminy, temp. topn. 191°C.
W podobny sposób wytworzono następujące związki:
1. Chlorowodorek 2-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzenometanaminy, wychodząc z 2-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu, temp. topn. 192-195°C,
2. Chlorowodorek 2-(6-chloro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzenometanaminy, wychodząc z 2-(6-chloro-1,2- benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu, temp. topn. 174-185°C,
3. Chlorowodorek 2-(5-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzenometanaminy, wychodząc z 2-(5-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu, temp. topn. 209-214°C,
4. (E)-butenodioan 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-4-fluoro-a-2-propenylo-benzenometanaminy (2:1 sól), wychodząc z 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-4-fluoro-benzaldehydu, temp. topn. 168-176°C,
5. (E)-butenodioan 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-5-fluoro-a-2-propenylo-benzenometanaminy, wychodząc z 2-(1,2- benzizoksazol-3-ilo)-5-fluoro-benzaldehydu, temp. topn. 176-180°C,
6. (E)-butenodioan 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-5-chloro-a-2-propenylo-benzenometanaminy, wychodząc z 2-(1,2- benzizoksazol-3-ilo)-5-chloro-benzaldehydu, temp. topn. 174-177°C,
7. (E)-butenodioan 3-fluoro-6-(5-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-(2-propenylo)-benzenometanaminy, wychodząc z 3-fluoro-6-(5-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu, temp. topn. 168-173°C,
8. (E)-butenodioan 4-fluoro-6-(5-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-(2-propenylo)-benzenometanaminy, wychodząc z 4-fluoro-6-(5-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu, temp. topn. 164-169°C,
9. (Z)-butenodioan 2-(6-chloro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-5-fluoro-a-(2-propenylo)-benzenometanaminy, wychodząc z 2-(6-chloro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-5-fluoro-benzaldehydu, temp. topn. 162-164°C,
10. (E)-butenodioan 2-(6-trifluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-(2-propenylo)-benzenometanaminy, wychodząc z 2-(6-trifluorometylo-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-5-fluoro-benzaldehydu, temp. topn. 179-186°C,
PL 192 561 B1
11. Chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-(1-metylo-2-propenylo)-benzenometanaminy w postaci mieszaniny diastereomerów, 8:2, jak określono metodą 1H NMR, wychodząc z 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu i chlorku krotylomagnezu, 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δΗ 4,48, 4,42 (CHNH2),
12. Chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-(2-metylo-2-propenylo)-benzenometanaminym, wychodząc z 2-(1,2- benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu i bromku 2-metylo-2-propenylomagnezu, temp. topn. 170-200°C,
13. (Z)-butenodioan 3-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-(2-propenylo)-benzenometanaminy, wychodząc z 3-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu, temp. topn. 148-150°C.
P r z y k ł a d 12: Chlorowodorek (R)-2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzenometanaminy
2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzeno-metanaminę w całkowitej ilości 3 gramów rozdzielono metodą chiralnej HPLC, stosując kolumnę Chiracel OJ 250 x 4,6 mm (Baker) i eluując mieszaniną heksan/etanol, 90/10, zawierającą 0,1-0,2% dietyloaminy przy szybkości przepływu 1 ml/min, w temperaturze pokojowej. Pierwsze frakcje połączono, odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem i przeprowadzono w chlorowodorek przez dodanie 1 równoważnika kwasu solnego w metanolu. Po rekrystalizacji z mieszaniny etanol/eter dietylowy otrzymano 1,02 g chlorowodorku (R)-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzenometanaminy, temp. topn. 191°C, α (c=0,5 w metanolu): +19,0.
W podobny sposób wyodrębniono następujące związki:
1. Chlorowodorek (R)-(+)-2-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzenometanaminy, temp. topn. 148-150°C, α (c=0,5 w metanolu) +10,7,
2. Chlorowodorek (R)-(+)-2-(6-chloro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzenometanaminy, temp. topn. 144-159°C, α (c=0,7 w metanolu) +21,0,
3. (E)-butenodioan (R)-(+)-2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-4-fluoro-a-2-propenylo-benzenometanaminy, temp. topn. 104-109°C, α (c=0,5 w metanolu) +9,4,
4. (E)-butenodioan (R)-(+)-2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-5-fluoro-a-2-propenylo-benzenometanaminy, temp. topn. 171-173°C, α (c=0,5 w metanolu) +14,0,
5. (E)-butenodioan (+)-2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propynylo-benzenometanaminy, temp. topn. 165-170°C, α (c=0,7 w metanolu) +9,4,
6. (E)-butenodioan (+)-2-(6-chloro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propynylo-benzenometanaminy (2:1, sól), temp. topn. 176-179°C, α (c=0,5 w metanolu) +20,7.
Przykład 13: Chlorowodorek (S)-2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylobenzenometanaminy
Uzyskane z rozdzielania metodą chiralnej HPLC, jak opisano w przykładzie 12, drugie frakcje połączono, odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem i przeprowadzono w chlorowodorek przez dodanie 1 równoważnika kwasu solnego w metanolu. Po rekrystalizacji z mieszaniny etanol/eter dietylowy otrzymano 1,0 g chlorowodorku (S)-2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzenometanaminy, temp. topn. 191°C, α (c=0,5 w metanolu): -19,5.
W podobny sposób wyodrębniono następujące związki:
1. (E)-butenodioan (S)-(-)-2-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzenometanaminy, temp. topn. 146-149°C, α (c=0,5 w metanolu): -9,4,
2. (E)-butenodioan (S)-(-)-2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-4-fluoro-a-2-propenylo-benzenometanaminy, temp. topn. 97-108°C, α (c=0,5, w metanolu): -10,9,
3. (E)-butenodioan (S)-(-)-2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-5-fluoro-a-2-propenylo-benzenometanaminy, temp. topn. 174-176°C, α (c=0,56, w metanolu): -12,6,
4. (E)-butenodioan (-)-2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propynylo-benzenometanaminy, temp. topn. 161-169°C, α (c=0,8 w metanolu): -10,4,
5. (E)-butenodioan (-)-2-(6-chloro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propynylo-benzenometanaminy (2:1 sól), temp. topn. 198-202°C, α (c=0,5 w metanolu): -19,7.
Przykład 14: Chlorowodorek 2-(1-metylo-1H-indazol-3-ilo)-a-2-propenylobenzenometanaminy
Chlorowodorek 2-(1-metylo-1H-indazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzenometanaminy w postaci substancji stałej wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 7, wychodząc z 0,6 g 2-(1-metylo-1H-indazol-3-ilo)-benzaldehydu, temp. topn. 137°C.
PL 192 561 B1
P r z y k ł a d 15: Chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-butylo-benzenometanaminy
W sposób podobny do opisanego w przykładzie 11, stosując butylolit zamiast bromku allilomagnezu, wytworzono 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-butylo-benzenometanaminę. Chlorowodorek topi się w temperaturze 152°C.
P r z y k ł a d 16: Chlorowodorek a-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-fenylo]-N-metylo-benzenoetanaminy
Roztwór 4,9 g 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu w 250 ml suchego toluenu, zawierający 20 g 4 A sit molekularnych, oziębiono do temperatury -10°C. Przez roztwór ten powoli w ciągu 0,5 godziny barbotowano wysuszoną nad wodorotlenkiem potasu monometyloaminę. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny roztwór przesączono. Przesącz odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 5,1 g surowej metyloiminy.
Alternatywnie, mieszaninę zawierającą 2 g 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu, 0,96 g benzyloaminy, katalityczną ilość kwasu p-toluenosulfonowego i 50 ml suchego metanolu mieszano w temperaturze pokojowej pod azotem. Po 3 godzinach mieszaninę odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wody i mieszaninę ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,1 g surowej benzyloiminy.
W atmosferze azotu 0,53 g surowej metyloiminy (lub alternatywnie 0,7 g surowej benzyloiminy) rozpuszczono w 10 ml suchego tetrahydrofuranu i wkroplono do roztworu 2,25 ml 2N roztworu chlorku benzylomagnezu w suchym tetrahydrofuranie rozcieńczonego 40 ml suchego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano wodnego roztworu chlorku amonu i mieszaninę ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Warstwy organiczne połączono, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 1% octanu etylu w heptanie. Otrzymano 0,28 g czystego związku, który rozpuszczono w etanolu i przeprowadzono w chlorowodorek za pomocą dodatku roztworu chlorowodoru w etanolu i wytrącono dodatkiem eteru dietylowego. Wytrąconą sól odsączono i rekrystalizowano z mieszaniny etanol/eter dietylowy, otrzymując 0,2 g chlorowodorku a-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)fenylo]-N-metylo-benzenoetanaminy, temp. topn. 175°C.
W podobny sposób wytworzono:
1. 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-N-metylo-a-2-propenylo-benzenometanaminę: stosując metyloaminę i bromek allilomagnezu, M.S. (C.I.) (M/Z): 279 [M+H]+,
2. a-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-N-benzylo-benzenoetanaminę: stosując benzyloaminę i bromek benzylomagnezu, temp. topn. 153°C,
3. 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-N-benzylo-a-2-propenylo-benzenometanaminę: stosując benzyloaminę i bromek allilomagnezu, temp. topn. 132°C,
4. 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-N-fenyloetylo-a-2-propenylobenzenometanaminę: stosując fenyloetyloaminę i bromek allilomagnezu, M.S. (C.I.) (M/Z): 369 [M+H]+.
Przykład 17: Chlorowodorek (S)-2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzenometanaminy
Do roztworu 18 g [S-(R*,R*)]-2-[[1-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)fenylo]-3-butenylo]amino]-3-metylo-1-butanolu w 310 ml metanolu dodano 34,4 ml 40% wodnego roztworu metyloaminy i 276 ml wody. Do mieszaniny tej powoli dodano 61,6 g kwasu nadjodowego. Po mieszaniu przez 4 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę ekstrahowano kilka razy eterem dietylowym. Do połączonych warstw organicznych dodano 100 ml 4N wodnego HCl. Ilość eteru dietylowego zmniejszono pod zmniejszonym ciśnieniem do 20% początkowej objętości. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny, pozostałą mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C-5°C i pH doprowadzono do wartości 7 dodatkiem 4N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 14 g substancji stałej. Substancję tę rozpuszczono w etanolu i dodawano roztworu chlorowodoru w etanolu aż pH wytworzonego roztworu stało się lekko kwaśne. Mieszaninę odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem i wytworzoną pozostałość rozpuszczono w 25 ml suchego etanolu i dodano 50 ml suchego eteru dietylowego. Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, osad zebrano i wysuszono, otrzymując 16,5 g substancji stałej, którą rekrystalizowano z mieszaniny etanol/eter dietylowy. Uzyskano 6,2 g czyste18
PL 192 561 B1 go chlorowodorku (S)-2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzeno-metanaminy, temp. topn. 191°C, α (c=0,5 w metanolu): - 19,5.
W podobny sposób wytworzono:
1. Chlorowodorek (S)-(-)-2-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzenometanaminy, temp. topn. 166-174°C, α (c=0,4 w metanolu): -11,2,
2. Chlorowodorek (S)-(-)-2-(6-chloro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzenometanaminy, temp. topn. 169-178°C, α (c=0,9 w metanolu): -7,8,
P r z y k ł a d 18: Chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-N,N-dimetylo-benzenometanaminy
Do roztworu 8,0 g chlorowodorku dimetyloaminy w 70 ml metanolu w jednej porcji dodano łącznie 2,0 g 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym dodano 2,0 g borowodorku sodu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej jeszcze przez 24 godziny, substancje stałe odsączono i pozostałość przemyto dichlorometanem. Połączony przesącz wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną substancję stałą oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu i uzyskano 0,89 g produktu. Substancję tę rozpuszczono w octanie etylu i roztarto z roztworem chlorowodoru w metanolu. Roztwór ten odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z mieszaniny etanol/eter dietylowy/heksan, otrzymując 0,54 g czystego chlorowodorku 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-N,N-dimetylobenzenometanaminy, temp. topn. 190°C.
P r z y k ł a d 19
Przejściowe iminy, wytworzone przy użyciu pierwszorzędowych amin, można wyodrębnić tuż przed redukcją borowodorkiem sodu, jak opisano w przykładzie 16.
W podobny sposób wytworzono:
1. chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-N-metylo-benzenometanaminy, temp. topn. 230°C,
2. chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-N-2-propenylo-benzenometanaminy, temp. topn. 176°C,
3. etanodioan 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-N-benzylo-benzenometanaminy, temp. topn. 165°C,
4. etanodioan 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-N-[(2-metoksy-fenylo)metylo]-benzenometanaminy, temp. topn. 184°C,
5. chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-N-[[4-(1,2,3-tiazol-4-ilo)fenylo]metylo]-benzenometanaminy, temp. topn. 176°C,
6. dichlorowodorek N-[[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-fenylo]metylo]-3-pirydynometanaminy, temp. topn. 154°C,
7. chlorowodorek N-[[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-fenylo]metylo]-benzenoetanaminy, temp. topn. 192°C.
P r z y k ł a d 20: 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-N-[[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)fenylo]metylo]-benzenometanamina
Mieszaninę 2,0 g 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu i 7,0 g octanu amonu w 200 ml suchego metanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w obecności 3 A sit molekularnych przez 12 godzin, po czym dodano 2,0 g borowodorku sodu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 24 godziny, po czym substancje stałe odsączono, a pozostałość przemyto dichlorometanem. Połączony przesącz wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 3,5 g oleju. Po krystalizacji z eteru dietylowego otrzymano 1,7 g 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-N-[[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)fenylo]metylo]-benzenometanaminy, temp. topn. 138°C.
P r z y k ł a d 21: [Z]-2-butenodioan ot-amino-2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzenoacetonitrylu g cyjanku sodu i 11 g chlorku amonu rozpuszczono w 40 ml wody. Dodano zawiesiny 44,6 g 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu w 40 ml metanolu i wytworzoną mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie przez 2 godziny. Dodano łącznie 100 ml wody i mieszaninę ekstrahowano kilka razy toluenem. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i ekstrahowano dwoma 200 ml porcjami 2N HCl. Warstwy wodne połączono, pH doprowadzono do wartości 7 dodatkiem wodorowęglanu sodu i wytworzoną mieszaninę ekstrahowano kilka razy eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4,7 g substancji stałej, którą rozpuszczono w eterze dietylowym. Do roztworu tego dodano 2,2 g kwasu maleinowego rozpuszczonego w eterze dietylowym. Wytworzony osad
PL 192 561 B1 odsączono i wysuszono, uzyskując 3 g [Z]-2-butenodioanu a-amino-2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzeno-acetonitrylu, temp. topn. 126°C.
P r z y k ł a d 22: 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzenometanol
Zawiesinę 10 g 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu i 3,4 g borowodorku sodu w 800 ml etanolu mieszano przez 16 godzin w atmosferze azotu. Dodano wody i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 8,5 g substancji stałej, którą oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 1% octanu etylu w heksanie. Otrzymano 7,0 g 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzenometanolu, temp. topn. 55°C.
P r z y k ł a d 23: 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzenometanol
Do 5 ml kwasu octowego dodano 3,0 g wełny cynkowej i 0,3 g monohydratu octanu miedzi(II). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny. Substancje stałe odsączono i przemyto eterem dietylowym i tetrahydrofuranem. Tę substancję stałą zawieszono w 15 ml tetrahydrofuranu i powoli dodano roztworu 5,0 g 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu i 3,75 g bromku propargilu w 15 ml tetrahydrofuranu. Wytworzoną mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, oziębiono do temperatury pokojowej i reakcję przerwano dodatkiem 10 ml 2N wodnego roztworu kwasu solnego. Wytworzoną mieszaninę ekstrahowano kilka razy eterem dietylowym, połączone warstwy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4,8 g 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzenometanolu w postaci oleju, M.S. (C.I.) (M/Z): 264 [M+H]+, 246 (100%) [M+H-H2O]+.
P r z y k ł a d 24: 2 -(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-metylo-benzeno-metanol
W 500 ml suchego eteru dietylowego rozpuszczono pod azotem 9,25 g 2,6-di-tert-butylo-4-metylofenolu. Do roztworu tego powoli dodano 21 ml 2M roztworu trimetyloglinu w toluenie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym powoli dodano roztworu 6,25 g 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu w 500 ml suchego toluenu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 60 godzin, po czym do mieszaniny powoli dodano wody i mieszaninę ekstrahowano kilka razy eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 13,8 g substancji stałej, którą oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując toluenem. Uzyskano 5,0 g 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-metylo-benzenometanolu, M.S. (C.I.) (M/Z): 240 [M+H]+, 222 (100%) [M+H-H2O]+.
P r z y k ł a d 25: 1-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)fenylo]-etanon
W 46 ml suchej pirydyny rozpuszczono 4,6 g 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-metylobenzenometanolu. W atmosferze azotu i w temperaturze pokojowej powoli dodano 4,6 g tritlenku chromu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 200 ml eteru dietylowego. Osad odsączono i przemyto eterem dietylowym. Przesącz przemyto 5 porcjami po 100 ml 2N wodnego roztworu kwasu solnego i 2 porcjami po 200 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do suchości. Otrzymano 4,5 g 1-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)fenylo]-etanonu, temp. topn. 108°C.
P r z y k ł a d 26: Etanodioan 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a,N-dimetylo-benzenometanaminy
Do roztworu 2 g 1-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)fenylo]-etanonu w 20 ml suchego eteru dietylowego w temperaturze -78°C dodano 20 ml monometyloaminy. Po dodaniu 2 ml tetrachlorku tytanu mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania. Mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 16 godzin, a następnie odsączono osad. Wytworzony przesącz odparowano do suchości i otrzymano
1,8 g oleju. W atmosferze azotu uzyskany olej rozpuszczono w 100 ml suchego etanolu i powoli dodano 1,5 g borowodorku sodu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 48 godzin substancje stałe odsączono i pozostałość przemyto dichlorometanem. Połączony przesącz wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,67 g substancji stałej, którą rozpuszczono w 5 ml suchego etanolu i potraktowano roztworem 0,84 g kwasu etanodiowego w etanolu. Osad odsączono i rekrystalizowano z etanolu, uzyskując 2,0 g etanodioanu 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a,N-dimetylo-benzenometanaminy, temp. topn. 185°C.
P r z y k ł a d 27: 2-[[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)fenylo]metylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dion
Do roztworu 6,6 g 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzeno-metanolu w 100 ml suchego dichlorometanu w temperaturze 0°C i w atmosferze azotu dodano 24 ml chlorku metanosulfonylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po czym dodano wody. Warstwę
PL 192 561 B1 organiczną zebrano, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując substancję stałą, którą oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 20% octanem etylu w heptanie. Otrzymano 4 g substancji stałej.
Substancję tę rozpuszczono w 100 ml suchego N,N-dimetyloformamidu i dodano 3,2 g ftalimidu potasu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C pod azotem przez 3 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę przelano do wody z lodem i ekstrahowano kilka razy octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 5,3 g substancji stałej, którą rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/eter dietylowy, otrzymując 4,9 g 2-[[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)fenylo]-metylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu, temp. topn. 142°C.
P r z y k ł a d 28: Chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzenometanaminy
Mieszaninę 100 ml suchego etanolu, 4,8 g 2-[[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)fenylo]metylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu i 4,1 g monohydratu hydrazyny ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej dodano octanu etylu i 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną zebrano, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując substancję stałą, którą roztarto z roztworem kwasu solnego w metanolu. Po krystalizacji z mieszaniny octan etylu/etanol/eter dietylowy otrzymano 2,2 g chlorowodorku 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzenometanaminy, temp. topn. 233°C.
P r z y k ł a d 29: 3-[2-(1-azydo-3-butynylo)fenylo]-1,2-benzizoksazol
Mieszaninę zawierającą 4,0 g 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propenylo-benzenometanolu, 4,32 g trifenylofosfiny, 2,61 g azodikarboksylanu dietylu i 4,12 g azydku difenylofosforylu w 50 ml benzenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano substancję stałą, którą oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 5% etanolem w toluenie. Uzyskano 1,5 g 3-[2-(1-azydo-3-butynylo)fenylo]-1,2-benzizoksazolu w postaci oleju, M.S. (C.I.) (M/Z): 289 [M+H]+.
P r z y k ł a d 30: Etanodioan 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propynylo-benzenometanaminy
Mieszaninę zawierającą 1,0 g 3-[2-(1-azydo-3-butylo)-fenylo]-1,2-benzizoksazolu, 1,0 g trifenylofosfiny, 10 ml eteru dietylowego, 10 ml tetrahydrofuranu i 5 ml wody mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Dodano wody i mieszaninę ekstrahowano kilka razy eterem dietylowym. Warstwy organiczne połączono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie eter dietylowy/octan etylu i potraktowano 0,32 g kwasu szczawiowego. Osad odsączono i wysuszono, uzyskując 0,82 g etanodioanu 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-2-propynylo-benzenometanaminy, temp. topn. > 250°C.
P r z y k ł a d 31: 2-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzyloamino]-3-fenylopropionamid
Do roztworu 3,87 g N-fluorenylometoksykarbonylo-L-fenylo-propionamidu (Fmoc-LPhe-OH, Bachem) w mieszaninie 25 ml dichlorometanu i 15 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 0,63 g diizopropylokarbodiimidu. Po mieszaniu przez 0,5 godziny, dichlorometan usunięto przez odparowanie i dodano 0,5 g żywicy Wang (Bachem, obciążenie 0,98 mmola/g) zawieszonej w 10 ml N,N-dimetyloformamidu. Zawiesinę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, żywicę przesączono i przemyto 5x10 ml N,N-dimetyloformamidu. Żywicę zawieszono w 10 ml 25% roztworu piperydyny w N,N-dimetyloformamidzie i mieszano przez 10 minut. Żywicę przesączono i ponownie zawieszono w 10 ml 25% roztworu piperydyny w N,N-dimetyloformamidzie i mieszano przez 10 minut. Żywicę przesączono i przemywano N,N-dimetyloformamidem aż do zobojętnienia.
Żywicę zawieszono w 5 ml N,N-dimetyloformamidu, dodano 400 mg 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu, a następnie 15 ml ortomrówczanu trimetylu i wytworzoną zawiesinę mieszano przez 1 godzinę. Następnie dodano 330 mg cyjanoborowodorku sodu, a po 15 minutach 400 μl kwasu octowego. Po mieszaniu przez 1 godzinę żywicę przesączono i przemyto 5x10 ml N,N-dimetyloformamidu i 5x10 ml etanolu. Do żywicy dodano 1 ml N,N-dimetyloformamidu i 10 ml 9 M roztworu metyloaminy w metanolu i zawiesinę mieszano przez noc. Żywicę przesączono i przemyto 3x5 ml metanolu. Połączony przesącz i przemywki odparowano do suchości. Wytworzony materiał rozpuszczono w 0,1M kwasie solnym i liofilizowano, otrzymując 120 mg 2-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzyloamino]-3-fenylo-propionamidu (65%, FAB-MS [M+H] 385, z obecnością około 20% dialkilowanego materiału ([M-H] 608). Materiał ten można oczyścić metodą preparatywnej HPLC.
PL 192 561 B1
Przykład 32: (E)-butenodioan 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-metylo-a-(2-propenylo)benzenometanaminy (2-bromofenylo)(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]-oktano)metan
Zawiesinę 25,6 g kwasu 2-bromofenylooctowego w 100 ml chlorku tionylu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Nadmiar chlorku tionylu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 30 g surowego przejściowego chlorku 2-bromofenyloacetoilu w postaci oleju. Ten surowy chlorek kwasowy rozpuszczono w 100 ml chlorku metylenu i w temperaturze 0°C dodano do roztworu 19,3 ml pirydyny i 12,5 ml 3-metylo-3-oksetanometanolu w 300 ml chlorku metylenu. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, po czym ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 600 ml chlorku metylenu, a następnie przemyto każdorazowo 400 ml wody, 2M kwasu solnego, 5% roztworu węglanu sodu, wody i solanki. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując 33,8 g surowego 2-bromofenylooctanu 3-metylo-3-oksetanometylu. Ten surowy ester rozpuszczono w 100 ml chlorku metylenu i oziębiono do temperatury 0°C. Do roztworu tego dodano 7 ml eteratu trifluorku boru, roztwór mieszano przez 1 godzinę, po czym reakcję przerwano dodatkiem 30 ml trietyloaminy, a następnie 300 ml eteru. Krystaliczną substancję stałą odsączono i przesącz odparowano, uzyskując 34,8 g (2-bromofenylo)(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktano)metanu w postaci żywicy, która zestaliła się powoli, GC-M.S. (E.l.) (M/Z): 298 [M]+.
(2-fluorofenylo)[(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]-oktano)metylo]metanon
Roztwór 27,4 g (2-bromofenylo)(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktano)metanu w 500 ml tetrahydrofuranu podczas mechanicznego mieszania oziębiono do temperatury -65°C. Do zimnego roztworu szybko dodano 67 ml 1,5 M roztworu butylolitu w heksanie. Roztwór ogrzano do temperatury 20°C i mieszano przez 20 minut. Roztwór oziębiono do temperatury -40°C i przez rurkę dodano roztworu 17,2 g 2-fluorobenzaldehydu w 50 ml tetrahydrofuranu. Roztwór ogrzano do temperatury 0°C i mieszano przez 1,5 godziny, po czym reakcję przerwano dodatkiem 200 ml wody i 100 ml eteru. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano 100 ml eteru. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując 30,9 g surowego [(4-metylo2,6,7-trioksabicyklo-[2.2.2]oktano)metylo]-a-(2-fluorofenylo)-benzenometanolu w postaci żywicy, która zestaliła się. Do materiału tego dodano 400 ml toluenu i 138,3 g ditlenku manganu. Zawiesinę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną Deana-Starka przez noc, a następnie oziębiono do temperatury pokojowej i przesączono przez dicalite. Pozostałość przemyto 200 ml tetrahydrofuranu i przesączę odparowano, uzyskując 20,4 g (2-fluorofenylo)[(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktano)metylo]metanonu w postaci żywicy, GC-M.S. (E.L.) (M/Z): 342 [M]+.
[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-fenylo]octan etylu
Do roztworu 4,78 g oksymu acetonu w 250 ml tetrahydrofuranu dodano 7,38 g tert-butanolanu potasu. Zawiesinę mieszano przez 20 minut, po czym dodano roztworu 20,4 g (2-fluorofenylo) [(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktano)metylo]-metanonu w 100 ml tetrahydrofuranu i roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Roztwór oziębiono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 200 ml wody, po czym ekstrahowano dwoma 500 ml porcjami octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto 200 ml solanki, po czym wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując 22,1 g surowego O-[(2-(4-metylo-2,6,7-trioksabicyklo[2.2.2]oktano)-metylo)benzoilofenylo]oksymu 2-propanonu. Do 9,2 g wytworzonego surowego oksymu w 100 ml etanolu ze szczególną ostrożnością dodano 15 ml stężonego kwasu siarkowego. Roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut, po czym oziębiono do temperatury pokojowej, a następnie przelano do lodu i ekstrahowano dwoma 500 ml porcjami eteru. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do brązowej żywicy, którą dwukrotnie oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując chlorkiem metylenu, a następnie mieszaniną heptan-aceton (4:1). Otrzymano 1,01 g [2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-fenylo]octanu etylu w postaci oleju, GC-M.S. (E.I.) (M/Z): 281 [M]+.
2-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)fenylo]-2-metylo-4-pentenian etylu
Roztwór 0,75 ml diizopropyloaminy w 15 ml tetrahydrofuranu oziębiono do temperatury 0°C i wkroplono 3,55 ml 1,5M roztworu butylolitu w heksanie. Roztwór mieszano w tej temperaturze przez 10 minut, po czym oziębiono do temperatury poniżej -60°C w łaźni aceton-suchy lód i wkroplono roztwór 1 g [2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-fenylo]octanu etylu rozpuszczonego w 10 ml tetrahydrofuranu. Zabarwiony na intensywny pomarańczowy kolor roztwór mieszano przez 45 minut, po czym wkroplono 0,45 ml bromku allilu. Roztwór mieszano w temperaturze poniżej -60°C przez 0,5 godziny, a następnie w ciągu 0,5 godziny ogrzano do temperatury poniżej 0°C i mieszano w tej temperaturze przez 1,5 godzi22
PL 192 561 B1 ny. Reakcję przerwano dodatkiem 20 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, a następnie ekstrahowano trzema 50 ml porcjami eteru wysuszonymi nad siarczanem sodu. Po odparowaniu i szybkiej chromatografii z eluowaniem mieszaniną heptan-octan etylu, 8:2, otrzymano 0,91 g przejściowego 1-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-fenylo]-4-pentenianu etylu w postaci bladożółtej żywicy. Roztwór 0,9 g tego produktu przejściowego w 5 ml tetrahydrofuranu dodano do roztworu diizopropyloamidku litu, wytworzonego z 15 ml tetrahydrofuranu, 2,8 ml 1,5M roztworu butylolitu w heksanie i 0,55 ml diizopropyloaminy, i mieszaninę mieszano w temperaturze poniżej -60°C (łaźnia aceton-suchy lód). Roztwór mieszano przez 45 minut, a następnie dodano jodku metylu i roztwór mieszano w tej temperaturze przez 10 minut. Roztwór ogrzano do temperatury 0°C w ciągu 15 minut, a następnie mieszano w tej temperaturze przez 1,25 godziny. Reakcję przerwano dodatkiem 20 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, po czym ekstrahowano trzema 50 ml eteru, które wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu i szybkiej chromatografii z eluowaniem mieszaniną heptan-octan etylu, 8:2, otrzymano 0,76 g
1- [2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-fenylo]-1-metylo-4-pentenianu etylu w postaci bladożółtej żywicy, GCM.S. (E.I.) (M/Z): 334 [M-H]+; δΜ (400 MHz, CDCl3) 1,61 (CH3).
Kwas 2-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-2-metylo-4-pentenowy
Do roztworu 0,75 g 2-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-fenylo]-2-metylo-4-pentenianu etylu w 10 ml
2- metoksyetanolu dodano 5 ml 10M roztworu wodorotlenku potasu. Roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, po czym oziębiono do temperatury pokojowej i przelano do lodu. Ten wodny roztwór zakwaszono 5M kwasem solnym i ekstrahowano trzema 100 ml porcjami eteru. Ekstrakty odparowano i poddano destylacji azeotropowej z toluenem. Po szybkiej chromatografii pozostałości, z eluowaniem 10% metanolem w chlorku metylenu, otrzymano 0,52 g kwasu 2-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-fenylo]-2-metylo-4-pentenowego w postaci żywicy, 1H NMR (400 MHz; CDCl3) SH 1,52 (Me).
(E)-butenodioan 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-metylo-a-(2-propenylo)-benzenometanaminy
Do roztworu kwasu 2-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)fenylo]-2-metylo-4-pentenowego w 5 ml toluenu dodano 0,36 ml azydku difenylofosforylu i 0,24 ml trietyloaminy. Roztwór mieszano w temperaturze 90°C przez 1 godzinę, po czym rozcieńczono 50 ml toluenu i przemyto każdorazowo 25 ml porcją 2M kwasu solnego, 5% roztworu węglanu sodu i solanki. Roztwór odparowano do 0,55 g częściowo stałej żywicy. Próbkę 0,21 g tego materiału potraktowano 3 ml 2-metoksyetanolu i 2 ml 10M roztworu wodorotlenku potasu. Roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc, po czym oziębiono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 10 ml wody i ekstrahowano trzema 25 ml porcjami chlorku metylenu. Połączone warstwy organiczne przemyto 50 ml solanki, odparowano i poddano destylacji azeotropowej z toluenem. Po szybkiej chromatografii, z eluowaniem mieszaniną chlorek metylenu-metanol, 9:1, otrzymano 68 mg produktu. Produkt ten przeprowadzono w (E)-butenodioan i krystalizowano z mieszaniny metanol-eter, uzyskując 78 mg (E)-butenodioanu 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-metylo-a-(2-propenylo)-benzenometanaminy, temp. topn. 196-200°C.
Przykład 33: Chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-(4-fluorobenzylo)benzenometanaminy
Do zawiesiny 2,23 g 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu i 2,6 g siarczanu magnezu w 25 ml chlorku metylenu podczas mieszania dodano 1,7 ml difenylometanaminy i mieszano dalej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez dicalite i przesącz odparowano, uzyskując 3,9 g surowej N-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzylideno]-1,1-difenylometanaminy w postaci żywicy, która zestaliła się powoli. Roztwór 0,75 g N-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzylideno]-1,1-difenylometanaminy w 15 ml tetrahydrofuranu podczas mieszania oziębiono do temperatury -65°C i wkroplono 2,5 ml 1N roztworu tert-butanolanu potasu w tetrahydrofuranie. Zabarwiony na purpurowo roztwór mieszano przez 5 minut, a następnie szybko dodano bromku 4-fluorobenzylu i mieszaninę pozostawiono, aby powoli ogrzała się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 25 ml wody, po czym ekstrahowano 100 ml, a następnie 50 ml chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, po czym odparowano, uzyskując 1,18 g surowej N-(difenylometylideno)-2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-(4-fluorobenzylo)-benzenometanaminy, której nie charakteryzowano, z uwagi na jej nietrwałość. Do roztworu 1,1 g N-(difenylometylideno)-2-(1,2-benzizoksazol3- ilo) -a-(4-fluorobenzylo)-benzenometanaminy w 20 ml acetonu dodano 9 ml 1M kwasu solnego. Roztwór mieszano przez noc, po czym odparowano i dodano 15 ml 4M roztworu wodorotlenku sodu, Roztwór ekstrahowano 100 ml, a potem 50 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne wysuszono i odparowano do oleju, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując mieszaniną chlorek metylenu-metanol, 19:1. Otrzymano czystą aminę w postaci wolnej zasady, którą rozpuszczono
PL 192 561 B1 w metanolu i zakwaszono roztworem chlorowodoru w metanolu, odparowano i krystalizowano z mieszaniny metanol-eter. Uzyskano 0,18 g chlorowodorku 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-(4-fluorobenzylo)benzenometanaminy, temp. topn. 238-241°C.
W podobny sposób wytworzono następujące sole pierwszorzędowych amin:
1. chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-benzylobenzenometanaminy, temp. topn. 210-246°C (rozkład),
2. chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-[(tien-3-ylo)-metylo)-benzenometanaminy, stosując 3-(bromometylo)tiofen (wytworzony sposobem opisanym przez E. Campaigne i B.F. Tullar w „Organic Synthesis, Coll. vol. IV, 1963, str. 921 przy użyciu tetrachlorku węgla zamiast benzenu), temp. topn. 264-267°C,
3. (Z)-butenodioan 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-(3-metylo-2-butenylo)-benzenometanaminy, stosując 4-bromo-2-metylo-2-buten, temp. topn. 132-135°C,
4. chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-(2-butenylo)-benzenometanaminy, w postaci mieszaniny izomerów geometrycznych E/Z, 3:7, stosując 1-bromo-2-buten, 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δH 1,38 (CH3), 1,34 (CH3),
5. chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-(3-butenylo)-benzenometanaminy, stosując 1-jodo-3-buten (wytworzony sposobem opisanym przez L. Kapłan, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1968), 754. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δH 4,55 (CHNH2),
6. chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-(cyklopropylo)-benzenometanaminy, stosując jodek cyklopropylometylu (wytworzony sposobem opisanym przez J. San Filippo, Jr., J. Silbermann i P.J. Fagan, J. Am. Chem. Soc., 1978, 100 4834), 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δH 4,62 (CHNH2),
7. chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-(2-chlorofenylo)-benzenometanaminy, stosując 2,3-dichloro-1-propen, 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δH 4,93 (CHNH2),
8. (E)-butenodioan 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-(4,4,4-trifluorobutylo)-benzenometanaminy, wychodząc z 2-(6-chloro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu i stosując 1-jodo-4,4,4-trifluoroburan, temp. topn. 203-210°C,
9. chlorowodorek 2-(6-chloro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-butylo-benzenometanaminy, wychodząc z 2-(6-chloro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu i stosując jodek butylu, temp. topn. 209-214°C,
10. chlorowodorek 2-(6-chloro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-(2-propynylo)-benzenometanaminy, wychodząc z 2-(6-chloro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu i stosując bromek propargilu, temp. topn. 209-214°C.
W podobny sposób wytworzono następujące sole drugorzędowych amin:
11. 2-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna, wychodząc z 1-chloro-3-jodopropanu, temp. topn. 242-268°C,
12. 2-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-fenylo]-pirolidyna, wychodząc z cis-1,4-dichloro-2-butenu, temp. topn. 253-261°C.
P r z y k ł a d 34: Chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-(3-cykloheksenylo)-benzenometanaminy
Roztwór 0,5 g 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu w 25 ml tetrahydrofuranu podczas mieszania oziębiono do temperatury 0°C i wkroplono 2,4 ml 1M roztworu bis(trimetylosililo)amidku litu w heksanach. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę, po czym dodano 0,36 ml 3-bromocykloheksenu i następnie cały roztwór dodano do zawiesiny 0,3 g sproszkowanego cynku w 5 ml tetrahydrofuranu. Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję przerwano dodatkiem 5 ml wody i mieszaninę przesączono. Mieszaninę ekstrahowano 60 ml chlorku metylenu i ekstrakty organiczne przemyto trzema 30 ml porcjami wody, po czym wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując mieszaniną 19:1 chlorku metylenu i metanolu. Czyste frakcje zakwaszono gazowym chlorowodorem w metanolu i odparowaną pozostałość roztarto z heptanem. Otrzymano 0,41 g chlorowodorku 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-(3-cykloheksenylo)-benzenometanaminy, 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δH 4,33 (CHNH2).
W podobny sposób wytworzono:
1. etanodioan 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-(2-propynylo)-benzenometanaminy: wychodząc z 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu i stosując bromek propargilu, temp. topn. 230-243°C.
P r z y k ł a d 35: Chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-propylo-benzenometanaminy
PL 192 561 B1
Do roztworu 1,16 g 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-(2-propenylo)-benzenometanaminy w 50 ml toluenu dodano 0,06 g 10% palladu na węglanie wapnia i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono przez dicalite, przesącz odparowano i poddano szybkiej chromatografii, eluując mieszaniną 19:1:0,2 chlorek metylenu-metanol-roztwór amoniaku, z wytworzeniem frakcji czystej aminy. Frakcje te odparowano i zakwaszono roztworem chlorowodoru w metanolu, odparowano do żywicy i krystalizowano z mieszaniny aceton-eter. Otrzymano 0,2 g chlorowodorku 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-propylo-benzenometanaminy, temp. topn. 118-126°C.
W podobny sposób wytworzono:
1. (E)-butenodioan 2-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-(2-metylo-propylo)-benzenometanaminy: wychodząc z 2-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-(2-metylo-2-propenylo)-benzenometanaminy, temp. topn. 174-184°C.
P r z y k ł a d 36: Chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo]-a-metylo-benzenometanaminy
Alkohol 2-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-metylo-benzylowy
Do roztworu 1,07 g 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu w 20 ml tetrahydrofurnu w temperaturze 0°C wkroplono 1,8 ml 3M roztworu bromku metylo-magnezu w eterze. Roztwór mieszano przez 50 minut, po czym ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Reakcję przerwano dodatkiem 25 ml nasyconego roztworu chlorku amonu i mieszaninę ekstrahowano 100 ml, a potem 50 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując 1,17 g alkoholu 2-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo]-a-metylo-benzylowego w postaci żywicy, 1H NMR (200 MHz; CDCl3) δH 1,54 (CH3).
3-[2-(1-azydoetylo)-fenylo]-1,2-benzizoksazol
Do roztworu 0,6 g alkoholu 2-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)]-a-metylobenzylowego i 0,65 g trifenylofosfiny w 10 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C dodano 0,39 ml azodikarboksylanu dietylu, a następnie roztworu 0,54 ml azydku difenylofosforylu w 5 ml tetrahydrofuranu. Roztwór ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii, eluując mieszaniną toluen-heptan, 1:1. Otrzymano 0,27 g 3-[2-(1-azydoetylo)-fenylo]-1,2-benzizoksazolu w postaci bezbarwnej żywicy, 1H NMR (200 MHz; CDCl3) SH 5,10 (CHN3).
Chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-metylo-benzeno-metanaminy
Do roztworu 0,64 g 3-[2-(1-azydometylo)-fenylo]-1,2-benzizoksazolu w 10 ml tetrahydrofuranu i 0,1 ml wody dodano 0,71 g trifenylofosfiny. Roztwór mieszano przez 2 dni, po czym rozcieńczono 25 ml wody i roztwór ekstrahowano dwoma 50 ml porcjami eteru. Warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, a następnie odparowano z otrzymaniem bladożółtej żywicy. Pozostałość tę rozpuszczono w małej ilości metanolu, dodano 0,37 g kwasu szczawiowego i ogrzewano aż do rozpuszczenia. Dodano eteru, wytworzoną białą substancję stałą oddzielono i rekrystalizowano z mieszaniny metanol-eter. Do otrzymanej substancji stałej dodano 25 ml 5% wodnego roztworu węglanu sodu i roztwór ekstrahowano 50 ml, a potem 25 ml chlorku metylenu. Połączone warstwy organiczne przemyto 25 ml wody, 25 ml solanki, po czym wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu otrzymano bezbarwny olej, który rozpuszczono w metanolu i dodawano chlorowodoru w metanolu aż do zakwaszenia. Po odparowaniu i dodaniu eteru otrzymano chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-metylo-benzenometanaminy, temp. topn. 229-236°C.
W podobny sposób wytworzono:
1. chlorowodorek 2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-etylo-benzenometanaminy, temp. topn. 190-204°C.
P r z y k ł a d 37: Chlorowodorek 2-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-fenylo-benzenometanaminy
Alkohol 2-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-fenylo-fenylometylowy
Do roztworu 1,0 g 2-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-benzaldehydu w 20 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C wkroplono 4,6 ml 1M roztworu bromku fenylomagnezu w tetrahydrofuranie. Roztwór mieszano przez 1,25 godziny, po czym reakcję przerwano dodatkiem 20 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, a następnie 120 ml wody. Mieszaninę ekstrahowano trzema 30 ml porcjami octanu etylu, po czym połączone warstwy organiczne przemyto dwoma 30 ml porcjami wody. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Otrzymano 1,34 g alkoholu 2-[2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)]-a-fenylo-fenylometylowego w postaci żywicy, 1H NMR (200 MHz; CDCl3) SH 3,90 (CHOH).
PL 192 561 B1
[2-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-fenylo](fenylo)-metanon
Do roztworu 1,23 g [2-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)fenylo](fenylo)-metanonu w 125 ml toluenu w kolbie wyposażonej w łapacz Dean-Starka dodano 6 g ditlenku manganu i zawiesinę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,25 g, po czym oziębiono do temperatury pokojowej i przesączono przez dicalite. Pozostałość przemyto 125 ml toluenu i przesącze odparowano, uzyskując 1,08 g [2-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)fenylo](fenylo)-metanonu, GC-M.S. (E.I.) (M/Z): 317 [M]+.
Chlorowodorek 2-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-fenylo-benzenometanaminy
Do roztworu [2-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-fenylo](fenylo)-metanonu w 10 ml formamidu dodano 5 ml kwasu mrówkowego i roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 dni. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej, a następnie przelano do 150 ml wody z lodem i oddzielono substancje stałe przesączono, przemyto wodą i rozpuszczono w 100 ml chlorku metylenu. Roztwór przemyto 50 ml 5% wag./obj. roztworem węglanu sodu, następnie dwoma 50 ml porcjami wody, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość poddano szybkiej chromatografii eluując mieszaniną 9:1 chlorek metylenu-eter. Otrzymany produkt zawieszono w 1M roztworze kwasu solnego i mieszano w temperaturze 100°C przez 3 godziny, po czym dodano 12 ml etanolu i zawiesinę mieszano jeszcze przez 2,25 godziny. Gorący roztwór przesączono i przesącz odparowano, oziębiono, a następnie zalkalizowano stałym węglanem potasu. Produkt w postaci substancji stałej odsączono, przemyto wodą i rozpuszczono w eterze. Roztwór przemyto 5% wag./obj. roztworem węglanu sodu, a potem dwoma porcjami wody. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując 0,16 g produktu w postaci żywicy. Materiał ten rozpuszczono w 5 ml metanolu i zakwaszono roztworem chlorowodoru w metanolu. Po dodaniu eteru, a następnie heptanu otrzymano chlorowodorek 0,15 g 2-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ilo)-a-fenylo-benzenometanaminy, temp. topn. 125-135°C.
P r z y k ł a d 38. Analiza snu u szczura
Zahamowanie fazy snu REM u samców szczura rasy Wistar mierzono po podaniu związków według wynalazku lub znanych środków przeciwdepresyjnych, metodami opisanymi przez Ruigt i in. (Electroencephalography and clinical Neurophysiology, 1989, 73, strony 52-63 i 64-71).
Przedstawione w tabeli 1 wartości wyrażono jako procent zmiany ilości fazy REM snu w ciągu pierwszych 3 godzin po podaniu leku w stosunku do placebo.
| Prz. | Droga | Dawka (mg/ kg) | |||||||||
| 0,1 | 0,32 | 0,46 | 1 | 2,2 | 3,2 | 4,6 | 10 | 22 | 32 | ||
| 13 | IP | -17 | -26 | -100 | |||||||
| 11 | IP | -44 | -88 | ||||||||
| Am | IP | -22 | -100 | ||||||||
| Im | IP | -100 | |||||||||
| Ve | -77 | ||||||||||
| Fl | IP | 40 | -100 | ||||||||
| Mo | IP | -61 | -100 |
IP = dootrzewnowe, Am = amitryptylina, Im = imipramina, Ve = wenlafaksyna, Fl = fluwoksamina, Mo = moklobemid
P r z y k ł a d 39. Test zagrzebywania kulek („Marble Burying”) na myszach
Badanie prowadzono zasadniczo zgodnie z procedurą opisaną przez Treit i in. (1981) Pharmacol. Biochem. Behav; 15: 619-626.
PL 192 561 B1
Wyniki przedstawiono jako wartości BUR ED50 (sc.). Jest to skuteczna dawka powodująca 50% zahamowanie „zagrzebywania” w porównaniu z myszami kontrolnymi.
| Nr przykładu | BUR ED50 (sc) |
| 11 | 1,04 |
| 11(2) | 0,70 |
| 11(3) | 2,68 |
| 12(2) | 3,40 |
| 13 | 0,39 |
| 13(1) | 1,00 |
| 13(5) | 0,40 |
| 36 | 2,80 |
| 36(1) | 2,50 |
| 36(2) | 1,20 |
| 36(6) | 1,50 |
| 37 | 3,10 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (7)
1. Podstawione benzyloaminy o wzorze (I) w którym R1 oznacza wodór, metyl, benzyl, fenyloetyl lub [2-(1,2-benzizoksazol-3-ilo)fenylometyl;
R2 oznacza wodór, C1-4 alkil lub fenyl;
R3 oznacza wodór, metyl, tien-3-yl lub benzyl;
R4 oznacza wodór, C1-4 alkil, 4,4,4-trifluorobutyl, grupę CH=CH2, CHhCH, propen-2-yl, cyklopropyl, cykloheksenyl, 4-fluorobenzyl, 2-chlorofenyl, albo jeden spośród R3 i R4 razem z jednym spośród R1 i R2 i atomem N, do którego są przyłączone, tworzą pierścień pirydynylowy lub pirolidynylowy;
R5 oznacza jeden lub więcej podstawników w pierścieniu, wybranych z grupy obejmującej chlorowiec i wodór; a
R6 oznacza pojedynczy podstawnik w pierścieniu o wzorze:
PL 192 561 B1 w którym Y oznacza tlen lub -NR8 (gdzie R8 oznacza wodór lub metyl), a R7 oznacza jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, chlorowcometyl; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza fenylo-etyl, a R2 oznacza wodór, R3, R4 i R5 oznaczają wodór, Y oznacza tlen, a R7 oznacza wodór lub chlorowiec; lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
3. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, w którym obydwa R1 i R2 oznaczają wodór; jeden z R3 i R4 oznacza wodór, R5 oznacza wodór, Y oznacza tlen lub -NHCH3, a R7 oznacza wodór lub chlorowiec; albo jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
4. Związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, określony w zastrz. 1 do stosowania jako środek medyczny.
5. Zastosowanie związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli określonych w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania depresji.
6. Zastosowanie związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli określonych w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania następującym stanom: - stany lękowe, obejmujące nerwice związane z fobią, nerwice z atakami paniki, nerwice lękowe, nerwice pourazowe i zaburzenia związane z silnym stresem,
- zaburzenia związane z deficytem uwagi,
- zaburzenia w przyjmowaniu pokarmów obejmujące otyłość, jadłowstręt psychiczny i bulimię,
- zaburzenia osobowości, obejmujące zaburzenia w kręgu osobowości granicznej,
- schizofrenia i inne zaburzenia psychotyczne obejmujące stany schizoafektywne, zaburzenia urojeniowe, zaburzenia rozszczepienne, zaburzenia o charakterze krótkiego epizodu psychotycznego,
- zespół narkolepsji i katalepsji,
- zaburzenia związane z substancjami odurzającymi,
- zaburzenia funkcji seksualnych,
- zaburzenia snu.
7. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, określone w zastrz. 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96201065 | 1996-04-19 | ||
| PCT/EP1997/001904 WO1997040027A1 (en) | 1996-04-19 | 1997-04-15 | Substituted benzylamines and their use for the treatment of depression |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL329348A1 PL329348A1 (en) | 1999-03-29 |
| PL192561B1 true PL192561B1 (pl) | 2006-11-30 |
Family
ID=8223896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL329348A PL192561B1 (pl) | 1996-04-19 | 1997-04-15 | Podstawione benzyloaminy, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0898566B1 (pl) |
| JP (1) | JP4008033B2 (pl) |
| CN (1) | CN1139580C (pl) |
| AR (1) | AR006719A1 (pl) |
| AT (1) | ATE227278T1 (pl) |
| AU (1) | AU725847B2 (pl) |
| BR (1) | BR9708790A (pl) |
| CA (1) | CA2251820C (pl) |
| CZ (1) | CZ295747B6 (pl) |
| DE (1) | DE69716896T2 (pl) |
| DK (1) | DK0898566T3 (pl) |
| ES (1) | ES2186888T3 (pl) |
| HU (1) | HU224637B1 (pl) |
| ID (1) | ID17723A (pl) |
| IL (1) | IL120669A (pl) |
| NO (1) | NO311976B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ332334A (pl) |
| PL (1) | PL192561B1 (pl) |
| PT (1) | PT898566E (pl) |
| RU (1) | RU2179553C2 (pl) |
| TR (1) | TR199802104T2 (pl) |
| TW (1) | TW498070B (pl) |
| WO (1) | WO1997040027A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA973209B (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6080773A (en) | 1997-10-14 | 2000-06-27 | Akzo Nobel, N.V. | Benzylamine derivatives which are useful in treating psychiatric disorders |
| US6342533B1 (en) * | 1998-12-01 | 2002-01-29 | Sepracor, Inc. | Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same |
| US7125903B1 (en) | 1999-09-14 | 2006-10-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists |
| US7091199B1 (en) | 1999-09-14 | 2006-08-15 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists |
| CZ2002898A3 (cs) * | 1999-09-14 | 2002-07-17 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl- a benzthienylfenoxyderiváty a jejich pouľití jako antagonistů D4 |
| US7253165B2 (en) | 1999-09-14 | 2007-08-07 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists |
| BR0313000A (pt) * | 2002-07-19 | 2005-07-12 | Memory Pharm Corp | Compostos, composição farmacêutica e método para efetuar a inibição da enzima pde4, realçar a cognição e/ou tratar a psicose em um paciente |
| JP2007502257A (ja) * | 2003-08-14 | 2007-02-08 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | γアミノ酪酸作動性モジュレーター |
| GB0321538D0 (en) * | 2003-09-13 | 2003-10-15 | Glaxo Group Ltd | Therapeutically useful compounds |
| KR101294014B1 (ko) * | 2006-01-06 | 2013-08-09 | 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 모노아민 재흡수 저해제로서의 시클로알킬아민 |
| EP1925305A1 (en) * | 2006-10-23 | 2008-05-28 | N.V. Organon | Ih channel inhibitors for the promotion of wakefulness |
| US8013165B2 (en) | 2008-12-24 | 2011-09-06 | Astrazeneca Ab | Ethanamine compounds and methods of using the same 545 |
| ES2432216T3 (es) | 2009-07-07 | 2013-12-02 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Derivados de 2-(1,2-Bencisoxazol-3-il)bencilaminas |
| CN102942464B (zh) * | 2012-12-06 | 2015-04-08 | 西北师范大学 | 化合物1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成方法 |
| CN112300061B (zh) * | 2020-10-06 | 2022-02-18 | 大连理工大学 | 一种含氮杂环二芳酮化合物的制备方法 |
| GB202103012D0 (en) | 2021-03-03 | 2021-04-14 | King S College London | Compounds |
| GB202103008D0 (en) | 2021-03-03 | 2021-04-14 | King S College London | Compounds |
| GB202103017D0 (en) | 2021-03-03 | 2021-04-14 | King S College London | Compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4980365A (en) * | 1987-07-13 | 1990-12-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents |
| FR2680366B1 (fr) * | 1991-08-13 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1997
- 1997-04-15 IL IL12066997A patent/IL120669A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-15 AT AT97919371T patent/ATE227278T1/de active
- 1997-04-15 DE DE69716896T patent/DE69716896T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-15 RU RU98120691/04A patent/RU2179553C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-15 JP JP53769997A patent/JP4008033B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-15 DK DK97919371T patent/DK0898566T3/da active
- 1997-04-15 PT PT97919371T patent/PT898566E/pt unknown
- 1997-04-15 CA CA002251820A patent/CA2251820C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-15 ZA ZA9703209A patent/ZA973209B/xx unknown
- 1997-04-15 ES ES97919371T patent/ES2186888T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-15 WO PCT/EP1997/001904 patent/WO1997040027A1/en not_active Ceased
- 1997-04-15 TR TR1998/02104T patent/TR199802104T2/xx unknown
- 1997-04-15 HU HU9901434A patent/HU224637B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-04-15 BR BR9708790A patent/BR9708790A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-15 PL PL329348A patent/PL192561B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-15 NZ NZ332334A patent/NZ332334A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-15 EP EP97919371A patent/EP0898566B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-15 CN CNB971947376A patent/CN1139580C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-15 CZ CZ19983349A patent/CZ295747B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-15 AU AU23870/97A patent/AU725847B2/en not_active Expired
- 1997-04-19 TW TW086105111A patent/TW498070B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-21 ID IDP971328A patent/ID17723A/id unknown
- 1997-04-21 AR ARP970101597A patent/AR006719A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-10-16 NO NO19984836A patent/NO311976B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192561B1 (pl) | Podstawione benzyloaminy, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna | |
| AU641005B2 (en) | Heterocyclic N-substituted derivatives, their preparation and thepharmaceutical compositions containing them | |
| US5352788A (en) | N-substituted heterocyclic derivatives | |
| JP7221861B2 (ja) | オルトミクソウイルス感染症を治療するのに有用な縮合三環式ピリダジノン化合物 | |
| LU84070A1 (fr) | Derives phenylcyclobutyliques,leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| KR20040068286A (ko) | Ｃｂ１ 길항물질로서의 5,6-디아릴-피라진-2-아미드 유도체 | |
| CZ322592A3 (en) | 2-aminomethyl-chromans | |
| WO2005084296A2 (en) | Fused tricyclic compounds as inhibitors of 17beta-hydroxysteroid dehydrogernase 3 | |
| JP2009526037A (ja) | トリアゾロピリジン化合物 | |
| WO2014146246A1 (en) | Cycloalkyl nitrile pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors | |
| SK105294A3 (en) | Indole derivatives, method of their preparation, intermediates of this process, pharmaceutical agents containing these derivatives and use of these derivatives | |
| KR20010015787A (ko) | 테트라히드로피리도피리미디논의 제3 위치 치환 유도체,그의 제조 방법 및 용도 | |
| CA2591079A1 (en) | Bridged ring nk1 antagonists | |
| CN111801333B (zh) | 作为正粘病毒复制抑制剂用于治疗流感的化合物 | |
| EP0362941B1 (en) | 4-Methyl and 4-ethyl substituted pyrrolidin-2-ones | |
| JP4339939B2 (ja) | テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン誘導体 | |
| JP6368043B2 (ja) | 三環式ラクタム化合物の製造法 | |
| KR100498823B1 (ko) | 치환된벤질아민및이를우울증의치료에사용한방법 | |
| JP2008503560A (ja) | ジアザビシクロ系のヒスタミン−３受容体アンタゴニスト | |
| HK1018271B (en) | Substituted benzylamines and their use for the treatment of depression | |
| Madkour | Simple one-step syntheses of heterocyclic systems from 2-phenyl-4-thienylmethylidene-5 (4H)-oxazolone | |
| MXPA00002601A (en) | 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives, method for producing the same, and their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120415 |