JP2000508672A - 置換ベンジルアミン及びうつ病の治療のためのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ¹及びＲ²は、同じか又は異なっていてよく、それぞれ、Ｃ_6-12アリール、Ｃ_2-14ヘテロアリール、Ｃ_6-12アリールＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-14ヘテロアリールＣ_1-6アルキル（但し、アルキル、アリール又はヘテロアリール部は、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニル、Ｃ_6-12アリール、Ｃ_2-14ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6アルキル、ニトロ、Ｃ_1-6アルキルチオ、スルホンアミド、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルボキシＣ_1-6アルキル、カルボキサミド及びＣ_1-6アルキルカルボキサミドから選択された１個又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてよい）、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル及びＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル（但し、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシアルキル部は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボキサミド、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボキシ及びカルボキシＣ_1-6アルキルから選択された１個又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてよい）から選択されるか又はＲ¹及びＲ²の１個は上記定義した通りであり且つ１個はヒドロキシであり、Ｒ³及びＲ⁴は、同じか又は異なっていてよく、それぞれ、Ｃ_6-12アリール、Ｃ_2-14ヘテロアリール、Ｃ_6-12アリールＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-14ヘテロアリールＣ_1-6アルキル（但し、アルキル、アリール又はヘテロアリール部は、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニル、Ｃ_6-12アリール、Ｃ_2-14ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6アルキル、ニトロ、Ｃ_1-6アルキルチオ、スルホンアミド、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボキサミド及びカルボキサミドから選択された１個又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてよい）、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-6アルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキル、ハロＣ_2-6アルケニル、ハロＣ_2-6アルキニル、シアノ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキルカルボキシ及びカルボキシＣ_1-6アルキル（但し、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシアルキル部は、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボキサミド、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボキシ及びカルボキシＣ_1-6アルキルから選択された１個又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてよい）から選択されるか又はＲ³若しくはＲ⁴の１個は、Ｒ¹若しくはＲ²の１個及びそれが結合しているＮ原子と一緒に、５−又は６−員の複素環式環を形成し、Ｒ⁵は、ハロゲン、水素、Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6アルコキシから選択された１個又はそれ以上の環置換基を表わし、そしてＲ⁶は、式（Ａ）（式中、点線は任意に存在する結合を表わし、Ｙは酸素又は−ＮＲ⁸（Ｒ⁸は水素又はＣ_1-6アルキルである）であり、そしてＲ⁷は、水素、ハロゲン、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6アルコキシから選択された１個又はそれ以上の置換基を表わす）の単一の環置換基を表わす］のある種の新規なベンジルアミン誘導体又はその薬物的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明はまた、その調製方法、それを含有する薬剤組成物及び医学療法、特にうつ病の治療に於けるその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 置換ベンジルアミン及びうつ病の治療のためのその使用 本発明は、ある種の新規なベンジルアミン誘導体、その調製方法、それらを含 有する薬物配合物及び医学療法、特にうつ病の治療に於けるその使用に関する。 ヨーロッパ特許第０２９９３４９号明細書には、鎮痛性及び低血圧性活性を有 するある種のプロピル−１，２−ベンズイソオキサゾール誘導体が開示されてい る。メラトニネルジック系（ｍｅｌａｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）の 障害の治療又は予防に於いて有用である多数のアリールエチルアミン誘導体が、 米国特許第５，２７６，０５１号に開示されている。 抗うつ薬として活性を示し、本明細書に記載する多数のその他の状態を治療す る際に有用である一群のベンジルアミン誘導体が見出された。それで、１つの側 面によると、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容される塩若しく は溶媒和物を提供する。 ［式中、Ｒ¹及びＲ²は、同じか又は異なっていてよく、それぞれ、Ｃ_6-12アリー ル、Ｃ_2-14ヘテロアリール、Ｃ_6-12アリールＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-14ヘテロアリ ールＣ_1-6アルキル（但し、アルキル、アリール又はヘテロアリール部は、Ｃ_1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニル、 Ｃ_6-12アリール、Ｃ_2-14ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ハロ Ｃ_1-6アルキル、ニトロ、Ｃ_1-6アルキルチオ、スルホンアミド、Ｃ_1-6アルキル スルホニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、カルボキ シル、カルボキシＣ_1-6アルキル、カルボキサミド及びＣ_1-6アルキルカルボキサ ミドから選択された１個又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてよい ）、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-6ア ルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル及びＣ_1-6 アルコキシ Ｃ_1-6アルキル（但し、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケ ニル、アルキニル又はアルコキシアルキル部は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ 、Ｃ_1-6アルキルカルボキサミド、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキ シカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボキシ及びカルボキシＣ_1-6アルキルから選択 された１個又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてよい）から選択さ れるか又はＲ¹及びＲ²の１個は上記定義した通りであり且つ１個はヒドロキシで あり、 Ｒ³及びＲ⁴は、同じか又は異なっていてよく、それぞれ、Ｃ_6-12アリール、Ｃ_2-14 ヘテロアリール、Ｃ_6-12アリールＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-14ヘテロアリールＣ_{1 -6} アルキル（但し、アルキル、アリール又はヘテロアリール部は、Ｃ_1-6アルコ キシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニル、Ｃ_6-12 アリール、Ｃ_2-14ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6 アルキル、ニトロ、Ｃ_1-6アルキルチオ、スルホンアミド、Ｃ_1-6アルキルスルホ ニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、 カルボキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボキサミド及びカルボキサミドか ら選択された１個又は それ以上の置換基により任意に置換されていてよい）、水素、Ｃ_1-6アルキル、 Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-6アルキル、Ｃ_4-6シクロアルケ ニル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、ハ ロＣ_1-6アルキル、ハロＣ_2-6アルケニル、ハロＣ_2-6アルキニル、シアノ、カル ボキシル、Ｃ_1-6アルキルカルボキシ及びカルボキシＣ_1-6アルキル（但し、アル キル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル又はアルコ キシアルキル部は、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボキサミド、カル ボキサミド、カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボキ シ及びカルボキシＣ_1-6アルキルから選択された１個又はそれ以上の置換基によ り任意に置換されていてよい）から選択されるか又はＲ³若しくはＲ⁴の１個は、 Ｒ¹若しくはＲ²の１個及びそれが結合しているＮ原子と一緒に、５−又は６−員 の複素環式環を形成し、 Ｒ⁵は、ハロゲン、水素、Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6アルコキシから選択された １個又はそれ以上の環置換基を表わし、そして Ｒ⁶は、式： （式中、点線は任意に存在する結合を表わし、Ｙは酸素又は−ＮＲ⁸（但し、Ｒ⁸ は水素又はＣ_1-6アルキルである）であり、そしてＲ⁷は、水素、ハロゲン、ハロ Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6アルコキシから選択された１個又はそ れ以上の置換基を表わす） の単一の環置換基を表わす］ 本発明には更に、式（Ｉ）（但し、記号は下記の通り定義される）の化合物又 はその薬物的に許容される塩若しくは溶媒和物が含まれる。 １．Ｒ¹及びＲ²の一方は水素であり、他方はＣ_6-12アリールＣ_1-6アルキル、Ｃ_{2 -14} ヘテロアリールＣ_1-6アルキル（但し、アルキル、アリール又はヘテロアリー ル部は、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-14ヘテロアリール及びカルボキサミドから選択 された１個又はそれ以上の環置換基により任意に置換されていてよい）、水素、 Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル又はヒドロキシである。 ２．Ｒ¹及びＲ²の一方は水素であり、他方はＣ_6-12アリールＣ_1-6アルキル、Ｃ_{2 -14} ヘテロアリールＣ_1-6アルキル（但し、アルキル、アリール又はヘテロアリー ル部は、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_2-14ヘテロアリール、Ｃ_1-6アルキルカルボキサミ ド及びカルボキサミドから選択された１個又はそれ以上の環置換基により任意に 置換されていてよい）、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル又はヒドロキシ （但し、アルキル又はアルケニル部は、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボキシ 及びカルボキシＣ_1-6アルキルから選択された１個又はそれ以上の置換基により 任意に置換されていてよい）である。 ３．Ｒ¹及びＲ²は共にＣ_1-6アルキルである。 ４．Ｒ³及びＲ⁴の一方は水素であり、他方はＣ_6-12アリールＣ_1-6アルキル、水 素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、シアノである。 ５．Ｒ³及びＲ⁴の一方は水素であり、他方はＣ_6-12アリール、Ｃ_6-12アリールＣ_1-6 アルキル（但し、アリール部は、ハロゲンによって任意に置換されていてよ い）、Ｃ_1-6アルキルカルボキシ、ハロＣ_1-6アルキル、ハロＣ_2-6アルケニル、 Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-6アルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニル又は Ｃ_2-14ヘテロアリールＣ_1-6アルキルである。 ６．Ｒ⁶は、オルト位にある。 ７．Ｒ⁶は、メタ又はパラ位にある。 ８．Ｙは酸素又は−ＮＣＨ₃であり、Ｒ⁷は水素であり、点線は結合を示す。 ９．Ｒ⁷は、ハロゲン又はハロＣ_1-6アルキルである。 １０．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｙ及び点線が、上記の点１〜９に 定義された通りである。 本発明は更に、式（Ｉ）（但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵及びＲ⁶は上記の式（Ｉ）に関 して定義された通りであり、Ｒ³及びＲ⁴は、同じ又は異なっていてよく、それぞ れ、Ｃ_6-12アリール、Ｃ_2-14ヘテロアリール、Ｃ_6-12アリールＣ_1-6アルキル、 Ｃ_2-14ヘテロアリールＣ_1-6アルキル（但し、アルキル、アリール又はヘテロア リール部は、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シ クロアルケニル、Ｃ_6-12アリール、Ｃ_2-14ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、 ヒドロキシ、ハロＣ_1-6アルキル、ニトロ、Ｃ_1-6アルキルチオ、スルホンアミド 、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルカルボキサミド及びカルボキサミド から選択された１ 個又はそれ以上の環置換基により任意に置換されていてよい）、水素、Ｃ_1-6ア ルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_{2 -6} アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、シアノ、カルボキシル及びカル ボキシＣ_1-6アルキルから選択され、Ｒ⁷は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル又 はＣ_1-6アルコキシである）の化合物又はその薬物的に許容される塩若しくは溶 媒和物を提供する。 上記式（Ｉ）の化合物の別の例には、実施例１〜４０が含まれる。 本明細書で使用するとき、基又は基の一部としての用語アルキルは、直鎖又は 分枝鎖アルキル基を意味する。このようなアルキル基には、メチル、エチル、ｉ −プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチ ル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル及びネオヘキシ ルが含まれる。アルケニル基に対する参照には、Ｅ−若しくはＺ−形又はこれら の混合物であってよく、これらに少なくとも３個の炭素原子が含有されるとき、 分枝していてよい基が含まれる。特別のアルケニル基の例には、ビニル、アリル 、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキ セニル、イソヘキセニル、ネオヘキセニル及び１−メチル−２−プロペニルが含 まれる。用語アルコキシ及びアルキニルは、当業者によって理解されるような意 味を有し、これには直鎖及び分枝鎖が含まれる。アルコキシ基の例には、メトキ シ及びエトキシが含まれ、アルキニル基の例にはエチニル、プロピニル及びブチ ニルが含まれる。 本明細書で使用するとき、用語シクロアルキル及びシクロアルケニルは、当業 者によって理解されるような意味を有し、これにはシクロプロピル、シクロブチ ル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニ ル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル及びシクロヘキサジエニルが含まれる。 用語ハロゲンには、クロロ、ブロモ、フルオロ及びヨードが含まれる。用語ハ ロＣ_1-6アルキルは、１個又はそれ以上の水素がハロゲンによって置き換わり、 好ましくは１個、２個又は３個のハロゲン原子を含有するアルキル基を意味する 。このような基の例にはトリフルオロメチル及びフルオロイソプロピルが含まれ る。 本明細書で使用するとき、基又は基の一部としての用語アリ ールは、Ｃ_6-12アリール芳香族基を意味し、１個又は２個のＣ₆芳香族環を含有 する。この用語は、縮合環系並びに環が結合基、例えば−Ｎ−、−Ｃ−、−Ｏ− 若しくは−Ｓ−又は結合によって連結されている系をカバーする。このような基 の例には、フェニル、ナフチル及びビフェニルが含まれる。 本明細書で使用するとき、基又は基の一部としての用語ヘテロアリールは、水 素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_1-6アルコキシから独立に選択された１個又 はそれ以上の置換基で任意に置換されたＣ_2-14ヘテロアリール芳香族基を意味し 、これには、酸素、硫黄及び窒素から選択された、１個又はそれ以上（例えば、 １〜３個）のヘテロ原子を含有する１個又は２個のＣ_5-7芳香族環が含まれる。 この用語には、前記定義したような置換基Ｒ⁶、縮合環系並びに環が結合基、例 えば−Ｎ−、−Ｃ−、−Ｏ−若しくは−Ｓ−又は結合によって連結されている系 が含まれる。このような基の例には、１，２−ベンズイソオキサゾリル、ビリジ ル、チアジアゾリル、インダゾリル、ベンゾフリル、キノリル、チエニル及びイ ソキノリルが含まれる。 用語５−及び６−員の複素環式環は、飽和した又は部分的に飽和した５−及び ６−員環を意味する。このような飽和した基 の例にはピペリジニル及びピロリジニルが含まれ、部分的に飽和した基にはテト ラヒドロピリジニルが含まれる。 用語ハロＣ_1-6アルキルは、１個又はそれ以上の水素がハロゲンによって置き 換わり、好ましくは１個、２個又は３個のハロゲン原子を含有するアルキル基を 意味する。このような基の例にはトリフルオロブチル及びトリフルオロメチルが 含まれる。 用語ハロＣ_2-6アルケニルは、１個又はそれ以上の水素がハロゲンによって置 き換わり、好ましくは１個、２個又は３個のハロゲン原子を含有するアルケニル 基を意味する。ハロゲン原子は、飽和又は不飽和炭素原子上に存在していてよい 。このような基の例には２−クロロプロペニル、３，３−ジフルオロプロペニル 及び１，１−ジフルオロプロペニルが含まれる。 用語ハロＣ_2-6アルキニルは、１個又はそれ以上の水素がハロゲンによって置 き換わり、好ましくは１個、２個又は３個のハロゲン原子を含有するアルキニル 基を意味する。この用語には、末端ハロゲン原子を有するアルキニル基が含まれ る。このような基の例には３−クロロプロピニル及び３−ブロモプロピニルが含 まれる。 式（Ｉ）の化合物並びにその塩及び溶媒和物の幾つかには、 １個又はそれ以上のキラルの中心が含まれ、ジアステレオマー及びエナンチオマ ーを含む立体異性体として存在していてよいことが認められるであろう。本発明 には、その範囲内の上記の立体異性体並びに他のエナンチオマーを実質的に含有 しない、即ち、５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満の他のエナンチオ マーを伴う式（Ｉ）の化合物の個々の（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーのそれぞ れ並びにそれらの塩及び溶媒和物並びに実質的に等しい量のこの２種のエナンチ オマーを含有するラセミ混合物を含む全ての比率のこのようなエナンチオマーの 混合物が含まれる。好ましいエナンチオマーは（Ｓ）エナンチオマーである。 本発明による好ましい化合物には、Ｒ¹及びＲ²の一方が水素である式（Ｉ）の 化合物又はその薬物的に許容される塩若しくは溶媒和物が含まれる。 Ｒ⁶は好ましくはオルト位にある。 式（Ｉ）の別の好ましい化合物には、Ｒ¹及びＲ²の一方が水素であり、他方が Ｃ_6-12アリールＣ_1-6アルキル（但し、アルキル又はアリール部は、Ｃ_1-6アルコ キシ及びＣ_2-14ヘテロアリールから選択された１個又はそれ以上の置換基により 任意に置換されていてよい）であり、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵が水素であり、Ｙが酸素 であり、点線が結合を表わし、そしてＲ⁷が水素又はハロゲンであるもの又はそ の薬物的に許容される塩若しくは溶媒和物が含まれる。 本発明の他の好ましい実施態様に於いて、式（Ｉ）の化合物には、Ｒ¹及びＲ² が共に水素であり、Ｒ³及びＲ⁴の一方が水素であり、他方がＣ_1-6アルキル、Ｃ_{2 -6} アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル又はＣ_6-12ア リールアルキルであり、Ｒ⁵が水素であり、Ｙが酸素又は−ＮＣＨ₃であり、点線 が結合を表わし、そしてＲ⁷が水素又はハロゲンであるもの又はその薬物的に許 容される塩若しくは溶媒和物が含まれる。 本発明の別の好ましい実施態様には、Ｒ¹及びＲ²が共に水素であり、Ｒ³及び Ｒ⁴の一方が水素であり、他方がＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキ ニル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_6-12アリールアルキル、ハロＣ_1-6ア ルキル又はハロＣ_2-6アルケニルであり、Ｒ⁵が水素であり、Ｙが酸素又は−ＮＣ Ｈ₃であり、点線が結合を表わし、そしてＲ⁷が水素又はハロゲンである式（Ｉ） の化合物又はその薬物 的に許容される塩若しくは溶媒和物が含まれる。 式（Ｉ）の特に好ましい化合物には、Ｒ¹及びＲ²が共に水素であり、Ｒ³及び Ｒ⁴の一方が水素であり、他方がＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキ ニルであり、Ｒ⁵が水素であり、Ｙが酸素であり、点線が結合を表わし、そして Ｒ⁷が水素又はハロゲンであるもの又はその薬物的に許容される塩若しくは溶媒 和物が含まれる。 うつ病の治療で有用であることが見出された、本発明による特に好ましい化合 物は、 ２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンゼンメタンアミン； ２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−２−プロペニル−ベ ンゼンメタンアミン； （Ｒ）−（＋）−２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−２ −プロペニル−ベンゼンメタンアミン； （Ｓ）−（−）−２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−２ −プロペニル−ベンゼンメタンアミン； ２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−ブチル−ベンゼンメ タンアミン； ２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−２−プロビニル−ベ ンゼンメタンアミン； ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−α−２−プロペニル−ベ メタンアミン； （−）−２−（６−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α −２−プロピニル−ベンゼンメタンアミン； （Ｓ）−（−）−２−（６−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン； 並びにこれらの薬物的に許容される塩及び溶媒和物である。 治療用途のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬物的に許容される ものである。しかしながら、薬物的に許容されない酸及び塩基の塩も、例えば、 薬物的に許容される化合物の調製又は精製に於いて用途を見出すことができる。 全ての塩が、薬物的に許容されるか否かに拘わらず、本発明の範囲内に含まれる 。 本発明による塩には、アンモニウム塩、ナトリウム又はカリウムのもののよう なアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウムのもののようなアルカリ土類金 属塩、ジシクロヘキシルア ミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩並びにアルギニン 及びリシンのようなアミノ酸との塩が含まれる。薬物的に許容される酸付加塩の 例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸 のような無機酸並びに酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、 乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、プロピオ ン酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸及びメタンスルホン酸並びにｐ−ト ルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸のような有機酸から誘導されるも のが含まれる。 本発明による好ましい塩には、塩酸、フマル酸（（Ｅ）ブテン二酸塩）及びマ レイン酸（（Ｚ）ブテン二酸塩）付加塩が含まれる。 本発明による溶媒和物には水和物が含まれる。 本発明の別の側面に於いて、療法に於いて、更に特にうつ病の治療又は予防に 於いて使用するための式（Ｉ）の化合物並びにその薬物的に許容される塩及び溶 媒和物が提供される。 式（Ｉ）の化合物並びにその薬物的に許容される塩及び溶媒和物が特に有用で ある治療に於けるうつ病状態は、精神障害の診断 的及び統計的マニュアル（ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉ ｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、第 ４改訂版、米国精神医学協会(Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａ ｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ)、ワシントン、Ｄ．Ｃ．（１９９４年）で、情動障害と して分類されているものであり、これには情緒障害、他の特異情動障害並びに他 の方法で特定されない双極性障害及びうつ病障害が含まれる。 式（Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容される塩若しくは溶媒和物についての ヒト治療に於ける他の用途には、下記の状態の治療が含まれる。 ・恐怖ノイローゼ、パニックノイローゼ、不安ノイローゼ、心的外傷後ストレス 障害及び急性ストレス障害を含む、不安症。 ・注意不足障害。 ・肥満症、精神性食欲不振及び過食症を含む、摂食障害。 ・境界人格障害を含む人格障害。 ・分裂情緒的障害、希釈（ｄｉｌｕｓｉｏｎａｌ）障害、共有精神障害、短期（ ｂｒｉｅｆ）精神障害及び精神障害を含む、精神分裂病及びその他の精神障害。 ・睡眠発作−脱力発作症候群。 ・物質関連障害。 ・性機能障害。 ・睡眠障害。 本発明には更に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容される塩若 しくは溶媒和物を投薬することからなる、うつ病又は上記の障害の全てを患って いる又は患いやすい、動物、例えばヒトを含む哺乳動物の治療方法が含まれる。 更に別の側面に於いて、本発明は、うつ病又は上記の障害の全ての治療又は予 防のための薬物の製造に於ける、式（Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容される 塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。 治療効果を達成するために必要である、本明細書に於いて活性成分とも言われ る、式（Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容される塩若しくは溶媒和物の量は、 勿論、特定の化合物、投薬の経路、受薬者（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ）の年令及び状 態並びに治療されている特定の障害又は疾患によって変化するであろう。 上記の障害の全てについての適当な１日当たりの用量は、１日当たり受薬者（ 例えば、ヒト）の体重１キログラム当たり ０．０１〜１２５ｍｇの範囲内、好ましくは１日当たり体重１キログラム当たり ０．１〜５０ｍｇの範囲内、最も好ましくは１日当たり体重１キログラム当たり ０．２５〜２５ｍｇの範囲内である。所望の用量は、１日を通して適当な間隔で 投薬される、１回、２回、３回、４回、５回又はそれ以上の亜用量（ｓｕｂ−ｄ ｏｓｅ）として表わすことができる。 この活性成分について単独で投薬することが可能であるけれども、それを薬物 配合物として与えることが好ましい。従って、本発明は更に、薬物的に許容され るその坦体及び任意にその他の治療剤と一緒に、式（Ｉ）の化合物又はその薬物 的に許容される塩若しくは溶媒和物からなる薬物配合物を提供する。この坦体は 、配合物の他の成分と適合性であり、その受薬者に対して有害でないと言う意味 に於いて「許容され」なくてはならない。 配合物には、経口、直腸、鼻、局所（経皮、頬及び舌下を含む）、膣又は非経 口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内及びガラス体内（ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ） を含む）投薬のために適しているものが含まれる。この配合物は、薬物の技術分 野で公知の全ての方法により、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏら著、レミント ンの薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ ｅｎｃｅｓ）（第１８版、マック・パブリッシング社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓ ｈｉｎｇ ｃｏｍｐａｎｙ）、１９９０年、特に第８部：薬物製剤及びその製造 （Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）を参照）に記載されているもののような方法を 使用して調製することができる。このような方法には、活性成分を１種又は２種 以上の副成分を構成する坦体と一緒にする工程が含まれる。このような副成分に は、充填材、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑剤、着色剤、矯味・矯臭剤及び湿潤剤 のような、当該技術分野で一般的なものが含まれる。 経口投薬のために適している配合物は、それぞれ予定量の活性成分を含有する 丸剤、錠剤又はカプセル剤のような別々のユニットとして、粉剤又は顆粒剤とし て、水剤又は懸濁剤として与えることができる。この活性成分はまた、ボーラス （ｂｏｌｕｓ）若しくはペーストとして与えることができ又はリポソームの中に 含有させることができる。 直腸投薬のための配合物は、坐剤又は浣腸剤として与えることができる。 非経口投薬のために、適当な配合物には、水性及び非水性滅菌注射剤が含まれ る。この配合物は、部位用量又は複数回用量容器、例えば、密封したバイアル及 びアンプル内で与えることができ、使用する前に滅菌液体坦体、例えば水を添加 することのみを必要とする凍結乾燥した状態で貯蔵することができる。 鼻吸入による投薬のために適している配合物には、計量用量加圧エアゾル、ネ ブライザー又は吸入器の手段により発生させることができる微細なダスト又はミ ストが含まれる。 本発明には更に、式（Ｉ）の化合物を調製するための下記の方法が含まれる。 下記の説明に於いて、記号Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＹは 、他に記載しない限り、式（Ｉ）に於いてこれらに帰せられる意味を有する。 第一の一般的な方法Ａにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ³は前記定義した通りであ り、Ｒ⁴は水素である）の化合物は、還元アミノ化により、式（ＩＩ）： の化合物を、中間体イミンを調製するために式Ｒ¹−ＮＨ−Ｒ²（式中、Ｒ¹及び Ｒ²は共に水素ではない）のアミンと反応させることによって調製することがで きる。この反応は、蒸留により共沸的に又は塩化チタン（ＩＶ）のような乾燥剤 と共に又はより好ましくは非極性溶媒、例えば、ヘキサン、トルエン又はテトラ ヒドロフラン中でモレキュラーシーブを使用して、０℃〜１００℃の温度で行う ことができる。ｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒を添加することが有利で あろう。 得られる中間体イミンを続いて、例えば、適当な水素化触媒の存在下で水素と の反応により、不均一系又は均一系で還元する。また、亜鉛又は活性化亜鉛のよ うな金属を、酸、例えば、塩酸又はボラン又はギ酸の存在下で使用して、この還 元を行うことができる。この還元は好ましくは、シアノホウ水素化ナトリウム、 トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はホウ水素化ナトリウムのような水素化 物の存在下で、極性溶媒、好ましくは低級アルコール、例えば、メタノール又は イソプロパノール中で、０℃〜１００℃の温度で行われる。 第二の一般的な方法Ｂにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ³は前記定義した通りであ り、Ｒ⁴は水素ではない）の化合物は、上記 方法Ａで説明した方法により調製した中間体イミンを、グリニャール又はＲ⁴− Ｌ¹（式中、Ｌ¹は適当な離脱基、例えば、クロロ又はブロモ原子のようなハロゲ ンである）から誘導されるリチウム若しくは亜鉛試薬のような適当な有機金属試 薬で、ヘキサン、トルエン又はテトラヒドロフランのような非極性溶媒の存在下 で、−１００℃〜１００℃の温度で、典型的に室温で処理することによって合成 することができる。 Ｒ⁴置換基は、キラルアミン、即ち式Ｒ¹−ＮＨ−Ｒ²（式中、Ｒ¹及びＲ²はキ ラルであり、光学的に純粋である）のアミンを使用することによって立体選択的 に導入することができる。この反応は、ホモアリル性アミンのエナンチオ選択的 合成のために開発されたもの（Ａ．Ｂｏｃｏｕｍら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ ｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９３年、第１５４２〜１５４４頁）に類似の方法 で都合良く行うことができる。 また、式（Ｉ）（式中、Ｒ³は前記定義した通りであり、Ｒ⁴は水素ではなく、 Ｒ¹及びＲ²は共に水素である）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、適当なアミ ド、例えば、ビス（トリメチルシリル）アミドと、テトラヒドロフラン中で、０ ℃〜−１００℃の低い温度で反応させ、続いて上記のような適当な有機金属試 薬で処理することによって調製することができる。 第三の一般的な方法Ｃにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ¹及びＲ²は共に水素である ）の化合物は、式（Ｘ）： （式中、Ｒ¹⁰はアジド基である） の化合物を、適当な還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化 ナトリウム又はヒドラジンと、パラジウム又は錫錯体の存在下で反応させること によって調製することができる。また、この反応は、水素並びに水及びジエチル エーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒の混合物中の適当な水素化触媒又 はトリフェニルホスフィン中で、高温度、例えば、２０℃〜６０℃で行うことが できる。 また、式（Ｉ）（式中、Ｒ¹及びＲ²は共に水素である）の化合物は、式（Ｘ） （式中、Ｒ¹⁰は、メシラート、トリフラート又はハロゲン、例えばクロロ、ブロ モ又はヨード原子のような適当な離脱基である）の化合物から、ガブリエル（Ｇ ａｂｒｉｅｌ）合成により合成することができる。例えば、このガブリエル合成 を、フタルイミドカリウムを使用し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極 性非プロトン性溶媒中で、高温度、例えば、２５℃〜１４０℃で行い、続いてエ タノールのような極性溶媒中で、高温度、例えば、２５℃〜８０℃で、ヒドラジ ンで加水分解することができる。 式（Ｘ）（式中、Ｒ¹⁰は、メシラート又はトリフラート基である）の化合物は 、高等有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、 Ｍａｒｃｈ Ｇ著、第４版、第４０４〜４０５頁に記載された方法によって調製 することができる。 式（Ｘ）（式中、Ｒ¹⁰はアジド基である）の化合物は、式（Ｘ）（式中、Ｒ¹⁰ は、前記定義されたような離脱基である）の化合物から、極性溶媒中で高温度で 、無機アジド塩で置換させることによって又は式（ＸＩ） の化合物を、トルエン又はベンゼンのような非極性溶媒中で高温度、例えば２０ ℃〜６０℃で、トリフェニルホスフィン、ジ エチルアゾジカルボキシレート及びジフェニルホスホリルアジドの混合物と反応 させることによって調製することができる。 式（ＸＩ）（式中、Ｒ⁴は水素である）の化合物は、当業者に公知の方法を使 用して、式（ＩＩ）の化合物の還元によって都合良く調製することができる。適 当な還元剤には、アルキルホウ水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム又 はボラン若しくは置換ボランのような水素化物が含まれる。この反応は、ジエチ ルエーテル及び／又はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で行うこ とができる。他の適当な水素化物には、−３０℃〜１００℃の温度の、アルコー ルのような極性溶媒中のホウ水素化ナトリウムが含まれる。式（ＩＩ）（式中、 Ｒ³は水素以外である）の化合物は、キラルボラン又は光学的活性触媒及び非キ ラル還元剤を使用して非対称的に還元することができる。式（ＸＩ）（式中、Ｒ⁴ は水素以外である）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、方法Ａについて前記 した方法で適当な有機金属試薬と反応させることによって調製することができる 。 第四の方法Ｄにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ³又はＲ⁴の一方はシアノ又はカルボ キシルである）の化合物は、式（Ｉ）の化 合物からストレッカー（Ｓｔｒｅｃｋｅｒ）合成によって調製することができる 。この方法は、ＤＬ−２−アミノフェニル酢酸について記載されたもの（Ｖｏｇ ｅｌ著、実用有機化学のテキストブック（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔ ｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第５版、１９８９年、第７ ５４頁）と類似の方法で実施することができる。得られるカルボン酸は、アルコ ールとの反応によってカルボキシＣ_1-6アルキル基にエステル化することができ る。この反応は、蒸留により共沸的に、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ， Ｎ’−カルボニルジイミダゾール若しくはジエチル アゾジカルボキシレートの ような脱水剤をトリフェニルホスフィンと共に添加することにより又はモレキュ ラーシーブを添加することにより行うことができる。この反応は、酸を添加する ことによって触媒することができる。また、カルボン酸エステルは、式（Ｉ）（ 式中、Ｒ³又はＲ⁴はカルボキシルである）の化合物を、酸触媒の存在下でＣ_1-6 アルキル−ｔ−ブチルエーテルのようなアルキルエーテルで処理すること、−３ ０℃〜３０℃の温度で非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチ ルエーテル中でジアゾメタンのようなジアゾ化合物を使用するアル キル化により調製することができる。エステルはまた、当業者に公知の方法を使 用して、塩基性若しくは酸性条件下でエステル交換反応により又はカルボン酸化 合物の無機塩のアルキル化により調製することができる。 第五の方法Ｅにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ³及びＲ⁴の一方は水素であり、他方 は前記定義した通りであり、Ｒ¹及びＲ²の一方は水素であり、他方は、Ｃ_6-12ア リールＣ_1-6アルキル（但し、アリール又はアルキル部位は、前記のように置換 されていてよい）である）の化合物は、式（ＩＩ）の対応する化合物を、中間体 イミンを調製するための、アンモニア又は酢酸アンモニウムのようなアンモニウ ム塩と反応させることによる還元性ジアルキル化により調製することができる。 イミンの還元は、前記方法Ａで記載した方法に従って行うことができる。 第六の方法Ｆにより、式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の又は化学文献から 入手できる方法を使用して固相化学反応により調製することができる。例えば、 式（Ｉ）（式中、Ｒ¹及びＲ²の一方は水素であり、他方は、Ｃ_6-12アリールＣ_{1- 6} アルキル、Ｃ_2-14ヘテロアリールＣ_1-6アルキル又はＣ_1-6アルキル（但し、ア ルキル部位は、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキルカルボキサミド、カルボキサミド、カルボキシ及びカルボキシＣ_1-6ア ルキルから選択された置換基で置換されており、更にアルキル、アリール又はヘ テロアリール部位は任意に、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アル キル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニル、Ｃ_6-12アリール、Ｃ_2-14 ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6アルキル、ニトロ 、Ｃ_1-6アルキルチオ、スルホンアミド、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシ Ｃ_1-6アルキル、カルボキシル、カルボキシＣ_1-6アルキル、カルボキサミド及び Ｃ_1-6アルキルカルボキサミドから選択された１個又はそれ以上の置換基によっ て任意に置換されていてよく、Ｒ³及びＲ⁴の一方は水素であり、他方は前記定義 した通りである）の化合物は、標準的な方法（例えば、Ｄ．Ｗ．Ｇｏｒｄｏｎ及 びＪ．Ｓｔｅｅｌｅ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、 １９９５年、第５巻、第４７〜５０頁、及びＧ．Ｃ．Ｌｏｏｋら、Ｔｅｔｒａｈ ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９５５年、３６巻、２９３７〜２９４０頁を参照され たい）を使用して、式（ＩＩ）（式中、Ｒ³は水素である）の化合物による、Ｗ ａｎｇ又はＳＡＳＲＩＮ樹脂のようなベンジルアルコール樹 脂に結合したアミノ酸の還元性アルキル化、アリールアルキル化又はヘテロアリ ールアルキル化によって都合良く調製することができる。適当な還元剤には、水 素化物、例えば、シアノホウ水素化物、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又 はホウ水素化ナトリウムが含まれる。この反応は、オルトギ酸トリメチル、ジメ チルホルムアミド又はこれらの混合物中で、少量（典型的に１％ｖ／ｖ）の酢酸 の存在下で行うことができる。 式（Ｉ）の化合物は、樹脂結合ペプチドからのペプチドアミドの調製のために 使用されるもの（Ｍ．Ｍｅｒｇｌｅｒ及びＮｙｆｅｌｅｒ、固相合成(Ｓｏｌｉ ｄ Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ)、１９９２年、Ｒ．Ｅｐｔｏｎ（編）、 Ａｎｄｏｖｅｒ、４２９頁）に類似の方法で、固相をアンモニア又はメチルアミ ンのような低級アルキルアミンで処理することによって、都合良く得ることがで きる。 第七の一般的な方法Ｇにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ¹及びＲ²は共に水素であり 、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は前記定義された通りである）の化合物は、式（ＸＩＩ ） （式中、Ｒ^aはカルボキシル基である） の化合物を、カルボン酸基をアミンに転化する適当な試薬で処理することによっ て調製することができる。これは、当該技術分野で公知の又は化学文献から容易 に入手できる方法を使用して行うことができる。このような方法には、クルチウ ス転位、ホフマン転位又はシュミット反応が含まれる。 第八の一般的な方法Ｈにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は水素であ り、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は前記定義された通りである）の化合物は、加水分解によ り式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。この反応は、酸、例え ば、アセトン中の１Ｍ ＨＣｌの存在下で都合良く行うことができる。式（ＸＶ ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）のイミンから、例えば、不活性溶媒、好まし くはテトラヒドロフラン中で−１００℃〜２５℃の温度で、塩基、好ましくはカ リウムｔ−ブトキシドを添加することによって脱プロトン化し、続いて試薬Ｒ⁴ −Ｌ^a （式中、Ｌ^aは、メシラート基若しくはトリフラート基又はヨード、ブロモ若し くはクロロを含むハロ原子のような適当な離脱基である）を添加することにより 調製することができる。この一般的な方法は、Ｃ．Ｇｉａｎｆｒａｎｃｏら（Ｊ ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、第６１巻、第５１３４頁）により記載され ている。 式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＩＩ）（式中、Ｒ³は水素であり、Ｒ⁵及びＲ⁶ は前記定義された通りである）の化合物をジフェニルメタンアミンと反応させる ことによって調製することができる。この反応は、蒸留により共沸的に又は非極 性溶媒中の塩化チタン（ＩＶ）又はモレキュラーシーブ、好ましくは塩化メチレ ン中の硫酸マグネシウムのような乾燥剤と共に行うことができる。 式（Ｉ）（式中、Ｒ³又はＲ⁴の一方は、Ｒ¹又はＲ²の一方及びそれが結合して いるＮ原子と共に、５−又は６−員の複素 環式環を形成する）の化合物は同様に、上記のように式（ＸＶＩＩＩ）の化合物 の加水分解によって調製することができる。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ ＸＩＸ）の化合物と、式（ＸＸ）（式中、Ｌ^b及びＬ^cは、同じか又は異なってい てよく、メシラート−若しくはトリフラート基又はヨード、ブロモ、クロロ若し くはフルオロを含むハロ原子のような離脱基であり、Ｒ^dはＣ_6-12アリール、Ｃ_{2 -14} ヘテロアリール、Ｃ_6-12アリールＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-14ヘテロアリールＣ_{1- 6} アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル又はＣ_4-6シクロアルケニルである） の化合物とを反応させることによって調製することができる。 必要な場合又は所望する場合、上記の方法Ａ〜Ｈの１個又はそれ以上に続いて 、下記の別の工程の何れか１個又はそれ以上を、全ての順序で実施することがで きる。 （ｉ）全ての残留する保護基（群）を除去する工程； （ｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその保護形を、式（Ｉ）の別の化合物又はその保 護形に転化する工程； （ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物又はその保護形を、式（Ｉ）の化 合物又はその保護形の薬物的に許容される塩又は溶媒和物に転化する工程； （ｉｖ）式（Ｉ）の化合物又はその保護形の薬物的に許容される塩又は溶媒和物 を、式（Ｉ）の化合物又はその保護形に転化する工程； （ｖ）式（Ｉ）の化合物又はその保護形の薬物的に許容される塩又は溶媒和物を 、式（Ｉ）の他の薬物的に許容される塩又は溶媒和物に転化する工程； （ｖｉ）式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物として得 られる場合、この混合物を分割して、所望のエナンチオマーを得る工程； （ｖｉｉ）固相樹脂から式（Ｉ）の化合物を開裂する工程。 上記式（ＩＩ）（式中、Ｒ⁶は、ベンズイソオキサゾール−３−イル基である ）の化合物は、式（ＩＩＩ） （式中、Ｌ²は、ニトロ又はハロゲンのような離脱基、好ましくはフルオロ原子 であり、Ｒ⁹はＣ_1-4アルキル、例えば、メチル又はエチルである） の化合物から、３−フェニル−１，２−ベンズイソオキサゾールの合成のための Ｓｈｕｔｓｋｅ Ｇ．Ｍ．により記載された方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１ ９８４年、第４９巻、第１８０〜１８３頁）を使用して、式（ＩＶ） の中間体化合物を経て、調製することができる。アルデヒドへの加水分解は、種 々の触媒、例えば、塩化水素のような希酸を使用して、高温度、例えば、２０℃ 〜１００℃で行うことができる。 式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ） の対応する化合物の酸化により調製することができる。 この酸化は、過マンガン酸カリウム、臭素、四酸化ルテニウム又はクロム試薬 、例えば、ジョーンズ又はコーリイ試薬（Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ Ｃｏｒｅｙ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）、好ましくはピリジン中の三酸化クロムのような強酸化剤の 存在下で行うことができる。この反応は、０℃〜４０℃の温度でジクロロメタン のような非極性溶媒中で行うことができる。 式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から、当業者に公知の方法を使 用して誘導された有機金属試薬を、式（ＸＸＩ）（式中、Ｌ²は前記定義された 通りである）の化合物に添加することにより調製することができる。この添加は 典型的に、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒 の存在下で、低い温度、例えば、−１００−０℃で行われる。 式（ＸＸＩ）の化合物は、商業的に得るか又はＳ．Ｎａｈｍ 及びＳ．Ｗｅｉｎｒｅｂ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９８１年、 第２２巻、第３８１５頁）に記載されている一般的な方法を使用し、当業者に公 知の方法を使用して商業的化合物から調製することができる。 式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ） （式中、Ｒ⁹は前記定義された通りであり、Ｌ¹はニトロ−、メシラート−若しく はトリフラート−基又はヨード、フルオロ、ブロモ若しくはクロロを含むハロ原 子のような適当な離脱基である） の化合物から当業者に公知の方法を使用して誘導されたグリニャール又はアリー ルリチウムのような有機金属試薬を、式（ＶＩＩ） （式中、Ｌ²は前記定義された通りである） のアルデヒドに添加することによって調製することができる。 この添加は典型的に、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような非プロ トン性溶媒の存在下で、低い温度、例えば、−１００−０℃で行われる。 式（ＶＩＩ）のアルデヒドは、商業的に得るか又は当業者に公知の方法又は化 学文献から容易に入手できる方法により調製することができる。 式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ） （式中、Ｌ¹は前記定義された通りである） の化合物から、当業者に公知の方法により調製することができる。この転化は、 例えば、エタノール又はメタノールのようなアルコールを、酸触媒、例えば、ト ルエンスルホン酸の存在下で又は酸化アルミニウム若しくはモレキュラーシーブ のような乾燥剤の使用を伴って、添加することによって行うことができる。また 、この転化は、塩化アンモニウムのような酸触媒の存在下で、０℃〜８０℃の温 度で、オルトギ酸トリエチルのようなオルトエステルを使用してアセタール交換 反応を行うことが できる。 式（ＶＩＩＩ）のアルデヒドは、商業的に得るか又は当業者に公知の方法又は 化学文献から容易に入手できる方法により調製することができる。 上記方法Ｇのために、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ） （式中、Ｒ^bは、カルボキシＣ_1-16アルキル、例えばメチル、エチル又はキラル エステル（（＋）−又は（−）−メントールから誘導されるようなもの）である ） の化合物から、６０℃〜１２５℃のような高温度で、２−メトキシエタノールの ような溶媒中の１０Ｍ水酸化カリウムのような苛性水溶液と反応させることによ って調製することができる。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物 から、当業者に公知の文献記載の方法により、例えば、酸クロライド生成し、次 いでエステル化することによって調製することができる。 式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ及び Ｊ．Ｐ．Ｇｉｌｄａｙ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８８年、第５３巻、第４ ９７２頁）により記載された一般的な方法により、式（ＸＩＶ）の化合物を、リ チウムジイソプロピルアミド及び式Ｒ⁴−Ｌ^a（式中、Ｒ⁴は前記定義された通り であり、Ｌ^aは前記定義された通りである）の化合物で、−７８℃〜２５℃の温 度で処理することによって調製することができる。 式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ） （式中、Ｒ^b、Ｒ⁵及びＲ⁶は前記定義された通りである） の化合物から、リチウムジイソブロビルアミド及び式Ｒ³−Ｌ^a（式中、Ｒ³及び Ｌ^aは前記定義された通りである）の化合物で、−７８℃〜２５℃の温度で処理 することによって調製する ことができる。 式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ） （式中、Ｒ^cは、トリメチルオルトエステル、トリエチルオルトエステル又はＥ ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ及びＮ．Ｒａｊｕ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１ ９８３年、第２４巻、第５５７１頁）に記載されているような２，６，７−トリ オキサビシクロ［２．２．２］オクタンであり、Ｒ⁵、Ｒ⁷及びＬ²は前記に定義 された通りである） の化合物から、３−フェニル−１，２−ベンズイソオキサゾールの合成のために Ｇ．Ｍ．Ｓｈｕｔｓｋｅ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４年、第４９巻、第１ ８０頁）により記載された一般的な方法により、式（ＩＩ）（式中、Ｒ⁶はベン ズイソオキサゾール−３−イル基である）の化合物への式（Ｖ）の化合物の転化 のために本明細書に記載した方法を使用して調製することが できる。 式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ） の化合物から、当業者に公知の方法を使用して誘導された有機金属試薬を、前記 定義された式（ＶＩＩ）の化合物に添加することにより調製することができる。 この添加は典型的に、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような非プロ トン性溶媒の存在下で、低い温度、例えば、−１００〜０℃で行われる。 式（ＸＶＩＩ）の化合物は、市販の出発物質から出発して、当業者に公知の方 法により調製することができる。 式（ＩＩ）（式中、Ｒ⁶は、インダゾール−３−イル又は１−Ｃ_1-6アルキルベ ンゾピラゾール−３−イル基である）の化合物は、式（ＩＸ） （式中、Ｒ⁹は前記定義した通りである） の化合物から、加水分解により調製することができる。加水分解は、式（ＩＩＩ ）の化合物の加水分解について前記した条件下で行うことができる。式（ＩＸ） のこのような化合物は、前記式（ＩＩＩ）の化合物から、Ｂ．Ｂｒａｄｌｅｙ（ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４年、１８９４〜１８９７頁）の方法に従って調 製することができる。 本発明による塩は、式（Ｉ）の化合物を、適当な塩基、例えば、水酸化アルカ リ金属、水酸化アルカリ土類金属若しくは水酸化アンモニウム又は塩酸、フマル 酸若しくはマレイン酸のような適当な有機若しくは無機酸で処理することによっ て調製することができる。 上記の方法の全てによって調製された式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方 法又は化学文献から容易に入手できる方法により式（Ｉ）の他の化合物に転化さ せることができる。例えば、式（Ｉ）（式中、Ｒ¹及び／又はＲ²は水素である） の化合物は、適当なアルキル化剤と反応させることによって、Ｒ¹及び／又はＲ² が前記定義されたようなアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキ ル基である化合物に転化させるこ とができる。適当なアルキル化剤には、ハロゲン化物並びに有機及び無機エステ ルが含まれる。この反応は、エタノール又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよ うな極性溶媒中で塩基の存在下で高温度で行うことができる。 また、これらの化合物は、還元性アルキル化、例えば、ケトン若しくはアルデ ヒド及びギ酸若しくはホルムアミドのようなカルボニル化合物を使用するロイカ ルト−ワーラッハ反応又はエッシュワイラー−クラーク反応により調製すること ができる。 式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマーは、前記のようにして調製すること ができるか又はこのような異性体をその構成エナンチオマーに分離するための当 該技術分野で公知の全ての方法を使用して、立体異性体の混合物から得ることが できる。例えば、有機化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏ ｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ． Ｗｉｌｅｎ著、第７章、１９９４年に記載されている方法を使用して。特に、こ れらは、ジアステレオマーに転化し、続いて光学活性酸との塩形成のような方法 によって構成ジアステレオマーを分離し、続いて分別結晶又はキラル物質を充填 したカラムを使用する示差吸収、例えば、分取キラル液体 又はガスクロマトグラフィーによって得ることができる。 本発明には更に、前記の全ての新規な中間体、特に式（ＩＩ）の化合物（但し 、式（ＩＩ）の化合物は、４−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル） −ベンズアルデヒド又は４−（６−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール− ３−イル）−ベンズアルデヒドではない）が含まれる。式（ＩＩ）の好ましい化 合物には、Ｒ⁵及びＲ⁶が本明細書に於いて前記定義した通りであり、Ｒ³が水素 、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6 アルキル又はＣ_6-12アリールアルキルであるものが含まれる。 また、式（Ｘ）及び（ＸＩ）の中間体（但し、式（Ｘ）の化合物は、３−（４ −ブロモメチル−フェニル）−１，２−ベンズイソオキサゾール又は３−（４− ブロモメチル−フェニル）−６−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾールでは ない）が含まれる。 本発明による特に好ましい中間体には下記のものが含まれる。 ２−（ジエトキシメチル）−α−（２−フルオロフェニル）−ベンゼンメタノー ル ［２−（ジエトキシメチル）フェニル］（２−フルオロフェニ ル）−メタノン Ｏ−［２−［２−（ジエトキシメチル）ベンゾイルフェニル］オキシム−２−プ ロパノン ２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデヒド ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ベンズアルデヒド （Ｓ）−Ｎ−［１−［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）フェ ニル］−３−ブテニル］−Ｌ−バリンメチルエステル ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−２−［［１−［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール −３−イル）フェニル］−３−ブテニル］アミノ］−３−メチル−１−ブタノー ル ２−（１，２−べンズイソオキサゾール−３−イル）−α−２−プロペニル−ベ ンゼンメタノール ３−［２−（１−アジド−３−ブチニル）フェニル］−１，２−ベンズイソオキ サゾール ２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンゼンメタノール ２−［［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）フェニル］メチル ］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−クロロ−２−フルオロベンズアミド ［２−（ジエトキシメチル）−フェニル］（４−クロロ−２−フルオロフェニル ）−メタノン ２−（６−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズアル デヒド （Ｓ）−Ｎ−［１−［２−（６−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３ −イル）フェニル］−３−ブテニル］−Ｌ−バリンメチルエステル ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−２−［［１−［２−（６−クロロ−１，２−ベンズイソ オキサゾール−３−イル）フェニル］−３−ブテニル］アミノ］−３−メチル− １−ブタノール Ｎ−［２−（６−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベン ジリデン］−１，１−ジフェニルメタンアミン。 下記の実施例は、例示することのみを意図し、如何なる方法 に於いても本発明の範囲を限定することを意図しない。 実施例１：２−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタール ４００ｍｌのエタノール中の６３４ｇの２−ブロモベンズアルデヒド及び７． １７ｇの塩化アンモニウムの溶液に、６３３ｍｌのオルトギ酸トリエチルを添加 した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。残留する塩を濾過した後、濾液を 減圧下で乾固するまで蒸発させて、８９４ｇの油を得た。減圧下で蒸留して、２ ７０Ｐａで１３５〜１４０℃で沸騰する液体として、２−ブロモベンズアルデヒ ドジエチルアセタールを得た。 実施例２：２−（ジエトキシメチル）−α−（２−フルオロフェニル）−ベンゼ ンメタノール ３Ｌの乾燥テトラヒドロフラン中の３４５ｇの２−ブロモベンズアルデヒドジ エチルアセタールの１．６Ｍ溶液を、−４０℃に冷却した。少しずつ、９１３ｍ ｌのヘキサン中のブチルリチウムの溶液を、激しく撹拌しながら添加した。得ら れた溶液を−２５℃で０．５時間撹拌し、その後３５０ｍｌのテトラヒドロフラ ン中の１４０ｍｌの２−フルオロベンズアルデヒドの溶液を滴下により添加した 。４時間で、この混合物を室温に到達させた。得られた混合物を氷−水の上に注 ぎ、酢酸エチルで数 回抽出した。有機層を一緒にし、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下で乾固するまで蒸発させて、油として４０４ｇの２−（ジエトキシメチル）− α−（２−フルオロフェニル）−ベンゼンメタノール、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（ Ｍ／Ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］⁺を得た。 実施例３：［２−（ジエトキシメチル）フェニル］（２−フルオロフェニル）− メタノン 窒素雰囲気下で、７５８ｍｌのピリジン及び４６９ｇのジカライト（ｄｉｃａ ｌｉｔｅ）を、６Ｌの乾燥ジクロロメタンに添加した。少しずつ、４６９ｇの三 酸化クロムを激しく撹拌しながら添加した。得られた混合物を室温で０．５時間 撹拌し、その後６００ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の２３８ｇの２−（ジエトキ シメチル）−α−（２−フルオロフェニル）−ベンゼンメタノールの溶液を添加 した。室温で２時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を３×１Ｌの、水中の １Ｎ水酸化ナトリウム及び１Ｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下で乾固するまで蒸発させて、油として２２４ｇの［２−（ジエトキシメチル） フェニル］（２−フルオロフェニル）−メタノン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／ Ｚ）：３０３［Ｍ＋Ｈ］⁺ を得た。 実施例４：Ｏ−［２−［２−（ジエトキシメチル）ベンゾイルフェニル］オキシ ム ２−プロパノン ２Ｌの乾燥テトラヒドロフラン中の６３．７６ｇのアセトンオキシムの撹拌し た溶液に、９７．９３ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを窒素雰囲気下で添加 した。室温で０．５時間撹拌した後、得られた懸濁液を、１Ｌのテトラヒドロフ ラン中の２４２ｇの［２−（ジエトキシメチル）フェニル］（２−フルオロフエ ニル）メタノンの溶液で処理した。この混合物を還流下で２４時間加熱した。室 温にまで冷却した後、水を添加した。この混合物を酢酸エチルで数回抽出し、有 機層を収集し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで 蒸発させて、２６９．５ｇのＯ−［２−［２−（ジエトキシメチル）ベンゾイル フェニル］オキシム ２−プロパノン、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３５ ６［Ｍ＋Ｈ］⁺を得た。 実施例５：２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデ ヒド ７１０ｍｌのエタノール中の２５２ｇのＯ−［２−［２−（ジエトキシメチル ）ベンゾイルフェニル］オキシム ２−プロパ ノンの溶液に、７１０ｍｌの塩化水素の２Ｎ水溶液を添加した。この混合物を７ ０℃で１時間撹拌し、室温にまで冷却させた。溶液のｐＨを炭酸カリウムの水溶 液で７に調節した。沈殿物を濾過して取り除き、乾燥して、１５９ｇの固体を得 た。この化合物をエタノール／ヘキサンから再結晶して、１４９℃で溶融する、 純粋な２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデヒド を得た。 実施例６：２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ベンズアルデ ヒド ５０ｍｌのトルエン中の１．５ｇの［２−（ジエトキシメチル）フェニル］（ ２−フルオロフェニル）−メタノン及び０．５ｇのメチルヒドラジンの溶液を、 ２４時間還流させた。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒に した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するま で蒸発させて、油として１．１２ｇの２．１を得た。 ５０ｍｌのエタノール中の１．１ｇのこの油の溶液に、５０ｍｌの塩化水素の ２Ｎ水溶液を添加した。この混合物を７０℃で１時間撹拌し、室温にまで冷却さ せた。溶液のｐＨを炭酸カリウムの水溶液で７に調節した。この溶液を、ジクロ ロメタン で数回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、１０６℃で溶融する固体として０．７８ ｇの２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ベンズアルデヒドを 得た。 実施例７：２−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドジエチルアセタール ２５ｍｌのエタノール中の６．５ｇの２−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアル デヒド（Ｖ．Ｊ．Ｂａｕｅｒ、Ｂ．Ｊ．Ｄｕｆｆｙ、Ｄ．Ｈｏｆｆｍａｎ、Ｓ． Ｓ．Ｋｌｉｏｚｅ、Ｒ．Ｗ．Ｋｏｓｌｅｙ，Ｊｒ．、Ａ．Ｒ．ＭｃＦａｄｄｅｎ 、Ｌ．Ｌ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｈ．Ｈ．Ｏｎｇ及びＨ．Ｍ．Ｇｅｙｅｒ ＩＩＩ、Ｊ ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、第１９巻、第１３１５頁に報告された方法 によって２−ブロモ−４−フルオロ−トルエンの酸化によって調製した）の溶液 に、オルトギ酸トリエチルを添加し、続いて０．０５ｇのｐ−トルエンスルホン 酸を添加した。この溶液を室温で２．２５時間撹拌し、次いで１００ｍｌの５％ 炭酸ナトリウム溶液で希釈し、２個の１００ｍｌ部分のエーテルで抽出した。一 緒にした有機層を５０ｍｌの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を蒸発させて、 油として８．８ｇの２−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドジエチルアセ タール、¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ_H５．６０（ＣＨＯ₃）を得 た。 同様の方法で下記の化合物を調製した。 １．２−ブロモ−５−フルオロ−ベンズアルデヒドジエチルアセタール；２−ブ ロモ−５−フルオロ−ベンズアルデヒド（Ｆ．Ｂ．Ｍａｌｌｏｒｙ、Ｃ．Ｗ．Ｍ ａｌｌｏｒｙ、Ｗ．Ｍ．Ｒｉｃｋｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８５年、 第５０巻、第４頁）から出発して、¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ_H ５．６０（ＣＨＯ₃）。 ２．２−ブロモ−４−クロロ−ベンズアルデヒドジエチルアセタール；２−ブロ モ−４−クロロ−ベンズアルデヒド（Ｋ．Ｍｕｒａｋａｍｉ、Ｓ．Ｓｈｕｈｅｉ 、Ｔ．Ｙａｎｏ、Ｍ．Ｉｔｏｈ、ヨーロッパ特許出願第ＥＰ６８４２３５Ａ１号 ９５１１２９）から出発して、¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ_H５ ．６０（ＣＨＯ₃）。 ３．３−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタール；３−ブロモベンズアルデ ヒドから出発して、２．５ｍｍＨｇで１０２〜１１０℃で沸騰。 ４．４−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセタール；４−ブロモベンズアルデ ヒドから出発して、¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ_H５．４８（Ｃ ＨＯ₃） 実施例８：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−クロロ−２−フルオロベンズアミド ８０ｍｌの塩化チオニル中の１９．７ｇの４−クロロ−２−フルオロ安息香酸 の懸濁液を、１．５時間還流させた。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去して、 油として粗製中間体酸クロライドを得た。この粗製酸クロライドを３００ｍｌの 塩化メチレン中に溶解し、２０ｍｌのピリジンを添加した。この溶液を０℃にま で冷却し、１２．９ｇのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を少しずつ 添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、次いで２００ｍｌの塩化メチレンで希 釈し、それぞれ１００ｍｌの水、２Ｍ塩酸、５％炭酸ナトリウム溶液及び食塩水 で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、ゴムとして、２３ ．５ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−クロロ−２−フルオロベンズアミド、 ＧＣ−Ｍ．Ｓ．（Ｅ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：２１７［Ｍ］⁺を得た。 同様の方法で下記の化合物を調製した。 １．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フルオロベンズアミド、¹Ｈ ＮＭＲ（２ ００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ_H３．６０，３．３５（ＣＨ₃）。 ２．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２，４−ジフルオロベンズアミド、¹Ｈ ＮＭ Ｒ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ_H３．５６，３．３５（ＣＨ₃）。 ３．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２，５−ジフルオロベンズアミド、¹Ｈ ＮＭ Ｒ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ_H３．５５，３．３６（ＣＨ₃）。 ４．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−クロロ−２−フルオロベンズアミド、¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ_H３．５６，３．３５（ＣＨ₃）。 ５．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチル−２−フルオロベンズ アミド、¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ_H３．５３，３．３８（Ｃ Ｈ₃）。 実施例９：［２−（ジエトキシメチル）−フェニル］（４−クロロ−２−フルオ ロフェニル）−メタノン １００ｍｌのジエチルエーテル中の１０．６ｇの２−ブロモベンズアルデヒド ジエチルアセタールの撹拌した溶液を、 −４０℃に冷却した。この冷却した溶液に、４６ｍｌの、ヘキサン中のブチルリ チウムの１．２Ｍ溶液を急速に添加した。この溶液を３０分間かけて０℃にまで 加温した。この溶液を−４０℃にまで冷却し、１００ｍｌのジエチルエーテル中 の１１．９ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−クロロ−２−フルオロベンズア ミドの溶液を、カニューレによって添加した。この溶液を０℃に加温し、０．７ ５時間撹拌し、次いで１００ｍｌの水及び２００ｍｌの追加したエーテルを添加 することによって急冷した。有機層を分離し、水層を２００ｍｌのエーテルで抽 出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、ゴムとして 、１９．６ｇの粗製［２−（ジエトキシメチル）−フェニル］（４−クロロ−２ −フルオロフェニル）−メタノン、ＧＣ−Ｍ．Ｓ．（Ｅ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３ ３６［Ｍ］⁺を得た。 同様の方法で下記の化合物を調製した。 １．［２−（ジエトキシメチル）−フェニル］（２，４−ジフルオロフェニル） −メタノン；Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２，４−ジフルオロベンズアミド及び ２−ブロモベンズアルデヒドから出発して、２．［２−（ジエトキシメチル）− フェニル］ （２，５−ジフルオロフェニル）−メタノン；Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２， ５−ジフルオロベンズアミド及び２−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセター ルから出発して、¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ_H５．７７（ＣＨ Ｏ₂）。 ２．[２−（ジエトキシメチル）−５−フルオロフェニル]（２−フルオロフェニ ル）−メタノン；Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フルオロベンズアミド及び２ −ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドジエチルアセタールから出発して、¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ_H５．８３（ＣＨＯ₂）。 ３．[２−（ジエトキシメチル）−４−フルオロフェニル]（２−フルオロフェニ ル）−メタノン；Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フルオロベンズアミド及び２ −ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドジエチルアセタールから出発して、¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ_H５．６２（ＣＨＯ₂）。 ４．［４−クロロ−２−（ジエトキシメチル）フェニル］（２−フルオロフェニ ル）−メタノン；Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フルオロベンズアミド及び２ −ブロモ−５−クロロベンズアルデヒドジエチルアセタールから出発して、¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ_H５．７６（ＣＨＯ₂）。 ５．[２−（ジエトキシメチル）−５−フルオロフェニル]（２，５−ジフルオロ フェニル）−メタノン；Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２，５−ジフルオロベンズ アミド及び２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドジエチルアセタールから 出発して、¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ_H５．６８（ＣＨＯ₂）。 ６．[２−（ジエトキシメチル）−４−フルオロフェニル]（２，５−ジフルオロ フェニル）−メタノン；Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２，５−ジフルオロベンズ アミド及び２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドジエチルアセタールから 出発して、¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ_H５．８０（ＣＨＯ₂）。 ７．[２−（ジエトキシメチル）−４−フルオロフェニル]（４−クロロ−２−フ ルオロフェニル）−メタノン；Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−クロロ−２−フ ルオロベンズアミド及び２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドジエチルア セタールから出発して、¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ_H５．７７ （ＣＨＯ₂）。 ８．［４−クロロ−２−（ジエトキシメチル）フェニル］（４−クロロ−２−フ ルオロフェニル）−メタノン；Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−クロロ−２−フ ルオロベンズアミド及び２ −ブロモ−５−クロロベンズアルデヒドジエチルアセタールから出発して、¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ_H５．７３（ＣＨＯ₂）。 ９．［（２−ジエトキシメチル）−４−トリフルオロメチルフェニル］（２−フ ルオロフェニル）−メタノン；Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−トリフルオロメ チル−２−フルオロベンズアミド及び２−ブロモベンズアルデヒドジエチルアセ タールから出発して、¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ_H５．７６（ ＣＨＯ₂）。 １０．［（２−ジエトキシメチル）フェニル］（２−フルオロフェニル）−メタ ノン；Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フルオロベンズアミド及び２−ブロモベ ンズアルデヒドジエチルアセタールから出発して、¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ ；ＣＤＣｌ₃）δ_H５．７５（ＣＨＯ₂）。 １１．［（３−ジエトキシメチル）フェニル］（２−フルオロフェニル）−メタ ノン；Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フルオロベンズアミド及び３−ブロモベ ンズアルデヒドジエチルアセタールから出発して、¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ ；ＣＤＣｌ₃）δ_H５．５５（ＣＨＯ₂）。 １２．［（４−ジエトキシメチル）フェニル］（２−フルオロフェニル）−メタ ノン；Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フルオロベンズアミド及び４−ブロモベ ンズアルデヒドジエチルアセタールから出発して、¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ ；ＣＤＣｌ₃）δ_H５．５６（ＣＨＯ₂）。 実施例１０：２−（６−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル） −ベンズアルデヒド ８０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の３．３ｇのアセトンオキシムの溶液に 、５．３ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。この懸濁液を３０分間 撹拌し、次いで、２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１４．５ｇの粗製［２−（ ジエトキシメチル）−フェニル］（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−メタ ノンの溶液を添加し、この溶液を３．５時間還流させた。この溶液を室温にまで 冷却し、２００ｍｌの水で希釈し、次いで４００ｍｌ次いで２００ｍｌ部分の酢 酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を、２００ｍｌの食塩水で洗浄し、次い で硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、１４．６ｇの粗製Ｏ−［(２−（ジエ トキシメチル）ベンゾイル)−４−クロロフェニル］オキシム ２−プロパノン をゴムとして得た。この物質を４０ ｍｌのエタノール中に懸濁させ、加熱した。この懸濁液に、８０ｍｌのメタノー ルを添加し、溶液を還流するまで加熱した。この溶液に、２７ｍｌの２Ｍ塩酸を 少しずつ添加した。固体が分離析出し、冷却してこれを濾過し、水で洗浄し、シ リカゲルで真空中で乾燥して、６．３ｇの１６０〜１６２℃で溶融する２−（６ −クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデヒドを 得た。 同様の方法で下記の化合物を調製した。 １．２−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベン ズアルデヒド；［２−（ジエトキシメチル）−フェニル］（２，４−ジフルオロ フェニル）−メタノンから出発して、１６８〜１７０℃で溶融。 ２．２−（５−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベン ズアルデヒド；［２−（ジエトキシメチル）−フェニル］（２，５−ジフルオロ フェニル）−メタノンから出発して、１４０〜１４２℃で溶融。 ３．２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−４−フルオロ−ベン ズアルデヒド；［２−（ジエトキシメチル）−５−フルオロフェニル］（２−フ ルオロフェニル）−メタノ ンから出発して、１２６〜１２９℃で溶融。 ４．２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−５−フルオロ−ベン ズアルデヒド；［２−（ジエトキシメチル）−４−フルオロフェニル］（２−フ ルオロフェニル）−メタノンから出発して、１４９〜１５４℃で溶融。 ５．２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−５−クロロ−ベンズ アルデヒド；［４−クロロ−２−（ジエトキシメチル）フェニル］（２−フルオ ロフェニル）−メタノンから出発して、１７８〜１７９℃で溶融。 ４−フルオロ−２−（５−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル）−ベンズアルデヒド；［２−（ジエトキシメチル）−５−フルオロフェニル ］（２，５−ジフルオロフェニル）−メタノンから出発して、１６５〜１６６℃ で溶融。 ６．３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３ −イル）−ベンズアルデヒド；［２−（ジエトキシメチル）−４−フルオロフェ ニル］（２，５−ジフルオロフェニル）−メタノンから出発して、１６７〜１７ ３℃で溶融。 ７．２−（６−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３ −イル）−５−フルオロ−ベンズアルデヒド；［２−（ジエトキシメチル）−４ −フルオロフェニル］（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−メタノンから出 発して、１８８〜１９２℃で溶融。 ８．３−クロロ−６−（６−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル）−ベンズアルデヒド；［４−クロロ−２−（ジエトキシメチル）フェニル］ （４−クロロ−２−フルオロフェニル）−メタノンから出発して、２２５〜２２ ８℃で溶融。 ９．２−（６−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル）−ベンズアルデヒド；［（２−ジエトキシメチル）−４−トリフルオロメチ ルフェニル］（２−フルオロフェニル）−メタノンから出発して、１０５〜１０ ６℃で溶融。 １０．２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデヒド ；［（２−ジエトキシメチル）フェニル］（２−フルオロフェニル）−メタノン から出発して、１４９〜１５５℃で溶融。 ３−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズ アルデヒド；［（３−ジエトキシメチル）フェニル］（２−フルオロフェニル） −メタノンから出発して、¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ_H１ ０．１５（ＣＨＯ） １１．４−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデヒド ；［（４−ジエトキシメチル）フェニル］（２−フルオロフェニル）−メタノン から出発して、１１６〜１１７℃で溶融。 実施例１１：２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−２−プ ロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩 窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した、５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の ４．１ｇの２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデ ヒドの溶液に、２０ｍｌの、ヘキサン中のリチウムビス（トリメチルシリル）ア ミドの１Ｍ溶液を添加した。この混合物を１時間内に室温にまで加温した。−７ ８℃に冷却した後、この反応混合物を、２０ｍｌの、窒素雰囲気下で−７８℃に 冷却した、テトラヒドロフラン中の臭化アリルマグネシウムの１Ｍ溶液に滴下に より添加した。得られた懸濁液を２時間で室温にまで加温し、撹拌した。水を添 加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、４．７ ｇの固体を得た。この化合物を、トルエン中の５％エタノールで溶離する、シリ カゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。この固体をエタノール中に溶 解し、ジエチルエーテル中の塩化水素の溶液と共に粉砕した。沈殿した塩酸塩を 濾過して取り除き、エタノール／ジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶して、 １９１℃で溶融する、２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α −２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩を得た。 同様の方法で下記の化合物を調製した。 １．２−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベン ズアルデヒドから出発して、２−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、１９２ 〜１９５℃で溶融。 ２．２−（６−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズ アルデヒドから出発して、２−（６−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール −３−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、１７４〜１ ８５℃で 溶融。 ３．２−（５−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベン ズアルデヒドから出発して、２−（５−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、２０９ 〜２１４℃で溶融。 ４．２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−４−フルオロ−ベン ズアルデヒドから出発して、２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル ）−４−フルオロ−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテン 二酸塩（２：１塩）、１６８〜１７６℃で溶融。 ５．２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−５−フルオロ−ベン ズアルデヒドから出発して、２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル ）−５−フルオロ−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテン 二酸塩、１７６〜１８０℃で溶融。 ６．２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−５−クロロ−ベンズ アルデヒドから出発して、２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル） −５−クロロ−α−２−プ ロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテン二酸塩、１７４〜１７７℃で溶 融。 ７．３−フルオロ−６−（５−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾ−ル−３ −イル）−ベンズアルデヒドから出発して、３−フルオロ−６−（５−フルオロ −１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−（２−プロペニル）−ベ ンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテン二酸塩、１６８〜１７３℃で溶融。 ８．４−フルオロ−６−（５−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３ −イル）−ベンズアルデヒドから出発して、４−フルオロ−６−（５−フルオロ −１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−（２−プロペニル）−ベ ンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテン二酸塩、１６４〜１６９℃で溶融。 ９．２−（６−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−５−フ ルオロ−ベンズアルデヒドから出発して、２−（６−クロロ−１，２−ベンズイ ソオキサゾ−ル−３−イル）−５−フルオロ−α−（２−プロペニル）−ベンゼ ンメタンアミン（Ｚ）−ブテン二酸塩、１６２〜１６４℃で溶融。 １０．２−（６−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−３− イル）−５−フルオロ−ベンズアルデヒドか ら出発して、２−（６−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール −３−イル）−α−（２−プロペニル）−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテン 二酸塩、１７９〜１８６℃で溶融。 １１．２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデヒド 及び塩化クロチルマグネシウムから出発して、¹Ｈ ＮＭＲによるジアステレオ マーの８：２混合物として、２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル ）−α−（１−メチル−２−プロペニル）−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、¹Ｈ −ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ_H４．４８，４．４２（ＣＨＮＨ₂ ） １２．２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデヒド 及び２−メチル−２−プロペニルマグネシウムブロミドから出発して、２−（１ ，２−ベンズイソオキサゾ−ル−３−イル）−α−（２−メチル−２−プロペニ ル）−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、１７０〜２００℃で溶融。 １３．３−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデヒド から出発して、３−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−（２ −プロペニル）−ベンゼン メタンアミン（Ｚ）−ブテン二酸塩、１４８〜１５０℃で溶融。 実施例１２：（Ｒ）−２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α −２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩 合計で３グラムの２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α− ２−プロペニル−ベンゼンメタンアミンを、キラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）ＯＪ ２５０×４．６ｍｍカラム（ベイカー（Ｂａｋｅｒ））を使用し、０．１〜０ ．２％のジエチルアミンを含有するヘキサン／エタノール：９０／１０で、１ｍ ｌ／分の流速で室温で溶離する、キラルＨＰＬＣにより分離した。第一のフラク ションを一緒にし、減圧下で乾固するまで蒸発させ、メタノール中の１当量の塩 酸を添加することによってその塩酸塩に転化した。エタノール／ジエチルエーテ ルから再結晶して、１．０２ｇの（Ｒ）−２−（１，２−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、１９１℃ で溶融、α（メタノール中ｃ＝０．５）：＋１９．０を得た。 同様の方法で下記の化合物を分割した。 １．（Ｒ）−（＋）−２−（６−フルオロ−１，２−ベンズイ ソオキサゾール−３−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸 塩、１４８〜１５０℃で溶融、α（メタノール中ｃ＝０．５）＋１０．７。 ２．（Ｒ）−（＋）−２−（６−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３ −イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、１４４〜１５９ ℃で溶融、α（メタノール中ｃ＝０．７）＋２１．０。 ３．（Ｒ）−（＋）−２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−４ −フルオロ−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテン二酸塩 、１０４〜１０９℃で溶融、α（メタノール中ｃ＝０．５）＋９．４。 ４．（Ｒ）−（＋）−２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−５ −フルオロ−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテン二酸塩 、１７１〜１７３℃で溶融、α（メタノール中ｃ＝０．５）＋１４．０。 ５．（＋）−２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−２−プ ロピニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテン二酸塩、１６５〜１７０℃で溶 融、α（メタノール中ｃ＝０．７）＋９．４。 ６．（＋）−２−（６−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル） −α−２−プロピニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテン二酸塩（２：１塩 ）、１７６〜１７９℃で溶融、α（メタノール中ｃ＝０．５）＋２０．７。 実施例１３：（Ｓ）−２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α −２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩 実施例１２に記載したキラルＨＰＬＣ分離の第二のフラクションを一緒にし、 減圧下で乾固するまで蒸発させ、メタノール中の１当量の塩酸を添加することに よってその塩酸塩に転化した。エタノール／ジエチルエーテルから再結晶して、 １．０ｇの（Ｓ）−２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α− ２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、１９１℃で溶融、α（メタノー ル中ｃ＝０．５）：−１９．５を得た。 同様の方法で下記の化合物を分割した。 １．（Ｓ）−（−）−２−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール− ３−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテン二酸塩 、１４６〜１４９℃で溶融、α（メタノール中ｃ＝０．５）：−９．４。 ２．（Ｓ）−（−）−２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−４ −フルオロ−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテン二酸塩 、９７〜１０８℃で溶融、α（メタノール中ｃ＝０．５）：−１０．９。 ３．（Ｓ）−（−）−２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−５ −フルオロ−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテン二酸塩 、１７４〜１７６℃で溶融、α（メタノール中ｃ＝０．５６）：−１２．６。 ４．（−）−２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−２−プ ロピニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテン二酸塩、１６１〜１６９℃で溶 融、α（メタノール中ｃ＝０．８）：−１０．４。 ５．（−）−２−（６−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル） −α−２−プロピニル−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテン二酸塩（２：１塩 ）、１９８〜２０２℃で溶融、α（メタノール中ｃ＝０．５）：−１９．７。 実施例１４：２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−α−２−プ ロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩 実施例７に記載した方法に従って、０．６ｇの２−（１−メ チル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ベンズアルデヒドから出発して、０． ４８ｇの２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−α−２−プロペ ニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩を、１３７℃で溶融する固体として得た。 実施例１５：２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−ブチル −ベンゼンメタンアミン塩酸塩 実施例１１に記載したのと同様の方法で、２−（１，２−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル）−α−ブチル−ベンゼンメタンアミンを、臭化アリルマグネシ ウムの代わりにブチルリチウムを使用することによって調製した。その塩酸塩は １５２℃で溶融した。 実施例１６：α−［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）フェニ ル］−Ｎ−メチル−ベンゼンエタンアミン塩酸塩 ２０ｇの４Åモレキュラーシーブを含有する、２５０ｍｌの乾燥トルエン中の ４．９ｇの２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデ ヒドの溶液を、−１０℃にまで冷却した。この溶液の中に、水酸化カリウムで乾 燥したモノメチルアミンを、０．５時間ゆっくりバブリングさせた。室 温で２時間撹拌した後、溶液を濾過した。濾液を減圧下で乾固するまで蒸発させ て、５．１ｇの粗製メチルイミンを得た。 また、２ｇの２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズア ルデヒド、０．９６ｇのベンジルアミン、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸及び ５０ｍｌの乾燥メタノールを含有する混合物を、窒素下で室温で撹拌した。３時 間後に、この混合物を減圧下で乾固するまで蒸発させ、水を添加し、この混合物 を酢酸エチルで数回抽出した。有機層を一緒にし、水で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、２．７ｇの粗製ベンジルイミン を得た。 窒素雰囲気下で、１０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解した０．５３ｇ の粗製メチルイミン（又は代わりに、０．７ｇの粗製ベンジルイミン）を、４０ ｍｌの乾燥テトラヒドロフランで希釈した２．２５ｍｌの、乾燥テトラヒドロフ ラン中の塩化ベンジルマグネシウムの２Ｎ溶液の溶液に、滴下により添加した。 この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。塩化アンモニウムの水溶液を添加し 、混合物を酢酸エチルで数回抽出した。有機層を一緒にし、水で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させた。残渣を、ヘプタン中の １％酢酸エチルで溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し た。これによって、０．２８ｇの純粋な化合物を得、これをエタノール中に溶解 し、エタノール中の塩化水素の溶液を添加することによって、その塩酸塩に転化 し、ジエチルエーテルを添加することによって沈殿させた。この沈殿した塩を濾 過して取り除き、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶して、０．２ｇの、 １７５℃で溶融するα−［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル） フェニル］−Ｎ−メチル−ベンゼンエタンアミン塩酸塩を得た。 同様の方法で下記の化合物を調製した。 １．２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−α−２ −プロペニル−ベンゼンメタンアミン：メチルアミン及び臭化アリルマグネシウ ムを使用、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］⁺。 ２．α−［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）フェニル］−Ｎ −ベンジル−ベンゼンエタンアミン：ベンジルアミン及び臭化ベンジルマグネシ ウムを使用、１５３℃で溶融。 ３．２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ベンジル−α− ２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン：ベ ンジルアミン及び臭化アリルマグネシウムを使用、１３２℃で溶融。 ４．２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−フェニルエチル −α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン：フェニルエチルアミン及び臭化 アリルマグネシウムを使用、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｈ ］⁺。 実施例１７：（Ｓ）−Ｎ−［１−［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３ −イル）フェニル］−３−ブテニル］−Ｌ−バリンメチルエステル ２５０ｍｌのエタノール中に、２８ｇの２−（１，２−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル）−ベンズアルデヒド及び２１ｇのＬ−バリンメチルエステル塩酸 塩を懸濁させた。１７．５ｍｌのトリエチルアミンを添加した後、混合物を４０ ℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で乾固するまで蒸発させた。この 残渣に、２５０ｍｌの乾燥ジエチルエーテルを添加した。室温で０．５時間撹拌 した後、沈殿物を濾過して取り除き、濾液を減圧下で乾固するまで蒸発させて、 ４２ｇの固体を得た。窒素の雰囲気下で、３６ｇのこの固体を、２７０ｍｌの乾 燥テトラヒドロフラン中に溶解し、その後１３．９５ｇの亜鉛及び １３．９５ｍｌの臭化アリルを添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌し、 その後沈殿物を濾過して取り除いた。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出 した。一緒にした有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾 固するまで蒸発させて、３９．８ｇの（Ｓ）−Ｎ−［１−［２−（１，２−ベン ズイソオキサゾール−３−イル）フェニル］−３−ブテニル］−Ｌ−バリンメチ ルエステルを固体として得た。 同様の方法で下記の化合物を調製した。 （Ｓ）−Ｎ−［１−［２−（６−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３ −イル）フェニル］−３−ブテニル］−Ｌ−バリンメチルエステル：２−（６− クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデヒドから 出発。 （Ｓ）−Ｎ−［１−［２−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール− ３−イル）フェニル］−３−ブテニル］−Ｌ−バリンメチルエステル：２−（６ −フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデヒド から出発。 実施例１８：［Ｓ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−２−［［１−［２−（１，２−ベンズイソ オキサゾール−３−イル）フェニル］−３−ブテニル］アミノ］−３−メチル− １−ブタノール 窒素の雰囲気下で、５．６ｇの水素化アルミニウムリチウムを、５００ｍｌの 乾燥テトラヒドロフランに添加した。この混合物を−１０℃にまで冷却し、５０ ０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の３０ｇの（Ｓ）−Ｎ−［１−［２−（１， ２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）フェニル］−３−ブテニル］−Ｌ−バ リンメチルエステルの溶液をゆっくり添加した。この混合物を−１０℃で１６時 間撹拌し、その後２２ｍｌの水をゆっくり添加した。室温で０．５時間撹拌した 後、硫酸マグネシウムを添加した。固体を濾過して取り除き、濾液を減圧下で乾 固するまで蒸発させて、２５ｇの［Ｓ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−２−［［１−［２−（ １，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）フェニル］−３−ブテニル］アミ ノ］−３−メチル−１−ブタノールを得た。 同様の方法で下記の化合物を調製した。 ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−２−｛｛１−［２−（６−クロロ−１，２−ベンズイソ オキサゾール−３−イル）フェニル］−３−ブテニル］アミノ］−３−メチル− １−ブタノール：（Ｓ）−Ｎ−［１−［２−（６−クロロ−１，２−ベンズイソ オキサゾール−３−イル）フェニル］−３−ブテニル］−Ｌ−バリン メチルエステルから出発。 ［Ｓ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−２−｛｛１−［２−（６−フルオロ−１，２−ベンズイ ソオキサゾール−３−イル）フェニル］−３−ブテニル］アミノ］−３−メチル −１−ブタノール：（Ｓ）−Ｎ−［１−［２−（６−フルオロ−１，２−ベンズ イソオキサゾール−３−イル）フェニル］−３−ブテニル］−Ｌ−バリンメチル エステルから出発。 実施例１９：（Ｓ）−２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α −２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩 ３１０ｍｌのメタノール中の１８ｇの［Ｓ−（Ｒ^*，Ｒ^*）］−２−［［１−［ ２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）フェニル］−３−ブテニル ］アミノ］−３−メチル−１−ブタノールの溶液に、３４．４ｍｌの４０％水性 メチルアミン及び２７６ｍｌの水を添加した。この混合物に、６１．６ｇの過ヨ ウ素酸をゆっくり添加した。室温で４時間撹拌した後、この混合物をジエチルエ ーテルで数回抽出した。一緒にした有機層に、１００ｍｌの４Ｎ水性ＨＣｌを添 加した。ジエチルエーテルの量を減圧下でその元の体積の２０％まで減少させた 。 室温で０．５時間撹拌した後、残留する混合物を０℃〜５℃にまで冷却し、４Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって、ｐＨを７に調節した。この混 合物を酢酸エチルで数回抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、１４ｇの固体を得た。この 固体をエタノール中に溶解し、エタノール中の塩化水素の溶液を、得られた溶液 のｐＨが僅かに酸性になるまで添加した。この混合物を減圧下で乾固するまで蒸 発させ、得られた残渣を２５ｍｌの乾燥エタノール中に溶解し、５０ｍｌの乾燥 ジエチルエーテルを添加した。室温で１６時間撹拌した後、沈殿物を収集し、乾 燥して、６．５ｇの固体を得、これをエタノール／ジエチルエーテルから再結晶 して、６．２ｇの純粋な（Ｓ）−２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３− イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、融点１９１℃、α （メタノール中ｃ＝０．５）：−１９．５を得た。 同様の方法で下記の化合物を調製した。 １．（Ｓ）−（−）−２−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール− ３−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、１６６〜１７ ４℃で溶融、α（メタノー ル中ｃ＝０．４）：−１１．２。 ２．（Ｓ）−（−）−２−（６−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３ −イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、１６９〜１７８ ℃で溶融、α（メタノール中ｃ＝０．９）：−７．８。 実施例２０：２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジ メチル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩 少しずつ、合計で２．０ｇの２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル）−ベンズアルデヒドを、７０ｍｌのメタノール中の８．０ｇのジメチルアミ ン塩酸塩の溶液に添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、 ２．０ｇのホウ水素化ナトリウムを添加した。室温で更に２４時間撹拌した後、 固体を濾過して取り除き、残渣をジクロロメタンで洗浄した。一緒にした濾液を 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させた。得られた固体を 、酢酸エチルで溶離する、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、 ０．８９ｇを得た。この固体を酢酸エチル中に溶解し、メタノール中の塩化水素 の溶液と共に粉砕した。この溶液を減圧下で乾固するまで蒸発させて、残渣をエ タノール／ジエチルエーテ ル／ヘキサンから再結晶して、０．５４ｇの１９０℃で溶融する、純粋な２−（ １，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンメ タンアミン塩酸塩を得た。 実施例２１ 第一級アミンを使用することによって調製した中間体イミンは、実施例１６に 記載したようにして単離し、その後ホウ水素化ナトリウムにより還元することが できる。 同様の方法で下記の化合物を調製した。 １．２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼ ンメタンアミン塩酸塩、２３０℃で溶融。 ２．２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−２−プロペニル −ベンゼンメタンアミン塩酸塩、１７６℃で溶融。 ３．２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ベンジル−ベン ゼンメタンアミンエタン二酸塩、１６５℃で溶融。 ４．２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［（２−メトキ シフェニル）メチル］−ベンゼンメタンアミンエタン二酸塩、１８４℃で溶融。 ５．２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［［４−（１， ２，３−チアゾール−４−イル）フェニル］メチル］−ベンゼンメタンアミン塩 酸塩、１７６℃で溶融。 ６．Ｎ−［［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）フェニル］メ チル］−３−ピリジンメタンアミン二塩酸塩、１５４℃で溶融。 ７．Ｎ−［［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）フェニル］メ チル］−ベンゼンエタンアミン塩酸塩、１９２℃で溶融。 実施例２２：２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−［［２ −（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）フェニル］メチル］−ベンゼ ンメタンアミン ２００ｍｌの乾燥メタノール中の２．０ｇの２−（１，２−ベンズイソオキサ ゾール−３−イル）−ベンズアルデヒド及び７．０ｇの酢酸アンモニウムの混合 物を、３Ａモレキュラーシーブの存在下で１２時間還流させ、その後２．０ｇの ボロ水素化ナトリウムを添加した。室温で更に２４時間撹拌した後、固体を濾過 して取り除き、残渣をジクロロメタンで洗浄した。一緒にした濾液を硫酸マグネ シウムで乾燥し、減圧下で乾固する まで蒸発させて、３．５ｇの油を得た。ジエチルエーテルからの結晶化により、 １．７ｇの、１３８℃で溶融する、２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３ −イル）−Ｎ−［［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）フェニ ル］メチル］−ベンゼンメタンアミンを得た。 実施例２３：α−アミノ−２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル） −ベンゼンアセトニトリル［Ｚ］−２−ブテン二酸塩 ４０ｍｌの水中に、１０ｇのシアン化ナトリウム及び１１ｇの塩化アンモニウ ムを溶解した。４０ｍｌのメタノール中の４４．６ｇの２−（１，２−ベンズイ ソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデヒドの懸濁液を添加し、得られた反 応混合物を２時間激しく撹拌した。全部で１００ｍｌの水を添加し、混合物をト ルエンで数回抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、２個の２００ｍｌ部分 の２ＮＨＣｌで抽出した。水層を一緒にし、ｐＨを炭酸水素ナトリウムでｐＨ７ に調節し、得られた混合物をジエチルエーテルで数回抽出した。一緒にした有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、４．７ｇの 固体を得、これをジエチルエーテル中に溶 解した。この溶液に、ジエチルエーテル中に溶解させた２．２ｇのマレイン酸を 添加した。生成した沈殿物を濾過して取り除き、乾燥して、３ｇの、１２６℃で 溶解するα−アミノ−２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベ ンゼンアセトニトリル［Ｚ］−２−ブテン二酸塩を得た。 実施例２４：メチル α−アミノ−２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３ −イル）−ベンゼンアセテート ６ｍｌの濃塩酸及び６ｍｌの水の混合物に、２．０ｇのα−アミノ−２−（１ ，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンゼンアセトニトリル［Ｚ］− ２−ブテン二酸塩を添加した。この混合物を還流下に２０時間加熱し、室温にま で冷却し、ｐＨを濃アンモニア水溶液で８に調節した。沈殿物を濾過して取り除 き、水で洗浄し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に溶解した。この溶液をジエチ ルエーテルで洗浄し、２Ｎ塩酸水溶液で中和し、ジエチルエーテルで数回抽出し た。一緒にした有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固するまで 蒸発させた。残渣を８ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び５ｍｌのエタノー ルの混合物中に溶解し、０．５ｇの脱色炭を添加し、混合物をスチーム浴上で加 熱し、濾過した。濾液を、５ Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。生成した沈殿物を濾過して取り除き、水で洗浄した 。得られたアミノ酸を更に精製しないで、２０ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中に 溶解した。この溶液中に、６ｍｌのエタノール中の１ｇのＮ−メチル−Ｎ−ニト ロソ−ｐ−トルエンスルホンアミドの懸濁液に３３％水酸化ナトリウム水溶液を 添加することによって得られた、ジアゾメタンをバブリングさせた。反応混合物 を室温で窒素下で２時間撹拌した後、１ｍｌの濃酢酸を添加した。室温で０．５ 時間後に、５０ｍｌの２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を添加した。有機層を収集し、 水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾固するまで蒸発させて、０．６ｇの メチル α−アミノ−２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベ ンゼンアセテートを得た。 実施例２５：２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンゼンメ タノール ８００ｍｌのエタノール中の１０ｇの２−（１，２−ベンズイソオキサゾール −３−イル）−ベンズアルデヒド及び３．４ｇのホウ水素化ナトリウムの懸濁液 を、窒素の雰囲気下で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタン で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、８．５ｇの固体を得、これをヘキサ ン中の１％酢酸エチルで溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより 精製して、７．０ｇの、５５℃で溶融する２−（１，２−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル）−ベンゼンメタノールを得た。 実施例２６：２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−２−プ ロペニル−ベンゼンメタノール ５ｍｌの酢酸に、３．０ｇの亜鉛ウール及び０．３ｇの酢酸銅（ＩＩ）一水和 物を添加した。この混合物を室温で０．５時間撹拌した。固体を濾過して取り除 き、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランで洗浄した。この固体を１５ｍｌ のテトラヒドロフラン中に懸濁させ、１５ｍｌのテトラヒドロフラン中の５．０ ｇの２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデヒド及 び３．７５ｇの臭化プロパルギルの溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を 還流下で１時間加熱し、室温にまで冷却し、１０ｍｌの２Ｎ塩酸水溶液で急冷し た。得られた混合物をジエチルエーテルで数回抽出し、一緒にした有機層を水で 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、油とし て４．８ｇの２−（１，２ −ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタノ ール、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：２６４［Ｍ＋Ｈ］⁺、２４６（１００ ％）［Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ］⁺を得た。 実施例２７：２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−メチル −ベンゼンメタノール ５００ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中に、窒素下で９．２５ｇの２，６−ジ− ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノールを溶解させた。この溶液に、２１ｍｌ の、トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液をゆっくり添加した。この 混合物を室温で１時間撹拌し、その後５００ｍｌの乾燥トルエン中の６．２５ｇ の２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデヒドの溶 液をゆっくり添加した。この混合物を室温で６０時間撹拌した後、水をゆっくり 添加し、混合物をジエチルエーテルで数回抽出した。一緒にした有機層を水で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、１３．８ ｇの固体を得、これをトルエンで溶離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィ ーにより精製して、５．０ｇの２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル）−α −メチル−ベンゼンメタノール、Ｍ．Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：２４０［Ｍ ＋Ｈ］＋、２２２（１００％）［Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ］⁺を得た。 実施例２８：１−［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）フェニ ル］−エタノン ４６ｍｌの乾燥ビリジン中に、４．６ｇの２−（１，２−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル）−α−メチル−ベンゼンメタノールを溶解させた。窒素の雰囲 気下で、４．６ｇの三酸化クロムを、室温でゆっくり添加した。室温で４時間撹 拌した後、２００ｍｌのジエチルエーテルをこの反応混合物に添加した。沈殿物 を濾過して取り除き、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を５部分の１００ｍｌ の２Ｎ塩酸水溶液及び２部分の２００ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥し、乾固するまで蒸発させて、４．５ｇの、１０８℃で溶融する１−［２−（ １，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）フェニル］−エタノンを得た。 実施例２９：２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α，Ｎ−ジ メチル−ベンゼンメタンアミンエタン二酸塩 ２０ｍｌの乾燥ジエチルエーテル中の２グラムの１−［２− （１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）フェニル］−エタノンの溶液に 、２０ｍｌのモノメチルアミンを−７８℃で添加した。２ｍｌの四塩化チタンを 添加した後、反応混合物を加温させた。室温で更に１６時間撹拌した後、沈殿物 を濾過して取り除いた。得られた濾液を乾固するまで蒸発させて、１．８ｇの油 を得た。窒素の雰囲気下で、得られた油を１００ｍｌの乾燥エタノール中に溶解 させ、１．５ｇのホウ水素化ナトリウムをゆっくり添加した。室温で４８時間撹 拌した後、固体を濾過して取り除き、残渣をジクロロメタンで洗浄した。一緒に した濾液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、１ ．６７ｇの固体を得、これを５ｍｌの乾燥エタノール中に溶解させ、エタノール 中の０．８４ｇのエタン二酸の溶液で処理した。沈殿物を濾過して取り除き、エ タノールから再結晶して、２．０ｇの、１８５℃で溶融する２−（１，２−ベン ズイソオキサゾール−３−イル）−α，Ｎ−ジメチル−ベンゼンメタンアミンエ タン二酸塩を得た。 実施例３０：２−［［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）フェ ニル］メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン 窒素の雰囲気下で、２４ｍｌのメタンスルホニルクロライドを、０℃の１００ ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の６．６ｇの２−（１，２−ベンズイソオキサゾー ル−３−イル）−ベンゼンメタノールの溶液に、滴下により添加した。反応混合 物を室温で４時間撹拌した後、水を添加した。有機層を収集し、食塩水で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、固体を得、こ れをヘプタン中の２０％の酢酸エチルで溶離する、シリカゲル上でのクロマトグ ラフィーにより精製して、４ｇの固体を得た。 この固体を、１００ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、３ ．２ｇのカリウムフタルイミドを添加した。この反応混合物を１００℃で窒素下 で３時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を氷−水中に注ぎ、酢酸エチ ルで数回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧下で乾固するまで蒸発させて、５．３ｇの固体を得、これを酢酸エチ ル／ジエチルエーテルから結晶化して、４．９ｇの、１４２℃で溶融する２−［ ［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）フェニル］メチル］−１ Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを得た。 実施例３１：２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンゼンメ タンアミン塩酸塩 １００ｍｌの乾燥エタノール、４．８ｇの２−［［２−（１，２−ベンズイソ オキサゾール−３−イル）フェニル］メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３ （２Ｈ）−ジオン及び４．１ｇのヒドラジン−水和物の混合物を、４時間還流さ せた。室温にまで冷却した後、酢酸エチル及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添 加した。有機層を収集し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下 で乾固するまで蒸発させて、固体を得、これをメタノール中の塩酸の溶液と共に 粉砕した。酢酸エチル／エタノール／ジエチルエーテルからの結晶化により、２ ．２ｇの、２３３℃で溶融する２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル）−ベンゼンメタンアミン塩酸塩を得た。 実施例３２：３−［２−（１−アジド−３−ブチニル）フェニル］−１，２−ベ ンズイソオキサゾール ５０ｍｌのベンゼン中に、４．０ｇの２−（１，２−ベンズイソオキサゾール −３−イル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタノール、４．３２ｇのトリフ ェニルホスフィン、２．６１ｇアゾジカルボン酸ジエチル及び４．１２ｇのジフ ェニルホス ホリルアジドを含有する混合物を、室温で２４時間撹拌した。減圧下に溶媒を蒸 発させて固体を得、これをトルエン中の５％エタノールで溶離する、シリカゲル 上でのクロマトグラフィーにより精製して、油として１．５ｇの３−［２−（１ −アジド−３−ブチニル）フェニル］−１，２−べンズイソオキサゾール、Ｍ． Ｓ．（Ｃ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：２８９［Ｍ＋Ｈ］⁺を得た。 実施例３３：２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−２−プ ロピニル−ベンゼンメタンアミンエタン二酸塩 １．０ｇの３−［２−（１−アジド−３−ブチニル）フェニル］−１，２−べ ンズイソオキサゾール、１．０ｇのトリフェニルホスフィン、１０ｍｌのジエチ ルエーテル、１０ｍｌのテトラヒドロフラン及び５ｍｌの水を含有する混合物を 、室温で１６時間撹拌した。水を添加し、この混合物をジエチルエーテルで数回 抽出した。有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧下で乾固するまで蒸発させた。残渣をジエチルエーテル／酢酸エチルの混合物 中に溶解し、０．３２ｇのシュウ酸で処理した。沈殿物を濾過して取り除き、乾 燥して、０．８２ｇの２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α −２−プロピニル−ベンゼンメタンアミンエタン二酸塩、融点＞２５０℃を得た 。 実施例３４：２−［２−（１，２−べンズイソオキサゾール−３−イル）−べン ジルアミノ］−３−フェニループロピオンアミド ２５ｍｌのジクロロメタン及び１５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混 合物中の３．８７ｇのＮ−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ−フェニループ ロピオンアミド（Ｆｍｏｃ−ＬＰｈｅ−ＯＨ、ベイケム（Ｂａｃｈｅｍ））の溶 液に、０．６３ｇのジイソプロピルカルボジイミドを添加した。０．５時間撹拌 した後、ジクロロメタンを蒸発によって除去し、１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド中に懸濁させた０．５ｇのワング（Ｗａｎｇ）樹脂（ベイケム、０． ９８ミリモル／ｇを含有）を添加した。この懸濁液を室温で１時間撹拌し、樹脂 を濾過し、５×１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。この樹脂 を、１０ｍｌの、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２５％ピペリジン中に懸濁 させ、１０分間撹拌した。この樹脂を濾過し、１０ｍｌの、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド中の２５％ピペリジン中に再懸濁させ、１０分間撹拌した。この樹脂 を濾過し、中性になるまでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。 この樹脂を５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁させ、４００ｍｇ の２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデヒドを添 加し、続いて１５ｍｌのオルトギ酸トリメチルを添加し、得られた懸濁液を１時 間撹拌した。次いで、３３０ｍｇのシアノホウ水素化ナトリウムを添加し、続い て１５分後に４００μＬの酢酸を添加した。１時間撹拌した後、樹脂を濾過し、 ５×１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び５×１０ｍｌのエタノールで 洗浄した。この樹脂に、１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び１０ｍｌの 、メタノール中のメチルアミンの９Ｍ溶液を添加し、この懸濁液を一晩撹拌した 。樹脂を濾過し、３×５ｍｌのメタノールで洗浄した。一緒にした濾液及び洗液 を、乾固するまで蒸発させた。得られた物質を０．１Ｍ塩酸中に溶解し、凍結乾 燥して、１２０ｍｇの２−［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル ）−ベンジルアミノ］−３−フェニループロピオンアミド（６５％、ＦＡＢ−Ｍ Ｓ［Ｍ＋Ｈ］３８５、約２０％のジアルキル化物質 存在（［Ｍ−Ｈ］６０８）を得た。この物質は、分取ＨＰＬＣにより精製するこ とができる。 実施例３５：２−（１，２−べンズイソオキサゾール−３−イル）−α−メチル −α−（２−プロペニル）−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテン二酸塩 （２−ブロモフェニル）（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２． ２．２］オクタン）メタン １００ｍｌの塩化チオニル中の２５．６ｇの２−ブロモフェニル酢酸の懸濁液 を、３時間還流させた。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去して、３０ｇの粗製 中間体２−ブロモフェニルアセトイルクロライドを油として得た。この粗製酸ク ロライドを１００ｍｌの塩化メチレン中に溶解し、０℃の３００ｍｌの塩化メチ レン中の１９．３ｍｌのビリジン及び１２．５ｍｌの３−メチル−３−オキセタ ンメタノールの溶液に添加した。この溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に 加温し、４時間撹拌した。この反応物を６００ｍｌの塩化メチレンで希釈し、次 いでそれぞれ４００ｍｌの、水、２Ｍ塩酸、５％炭酸ナトリウム溶液、水及び食 塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、３３．８ｇの 粗製３−メチル−３−オキ セタンメチル ２−ブロモフェニルアセテートを得た。この粗製エステルを、１ ００ｍｌの塩化メチレン中に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、７ｍｌの三 フッ化ホウ素エーテラートを添加し、この溶液を１時間撹拌し、次いで３０ｍｌ のトリエチルアミン続いて３００ｍｌのエーテルを添加することによって急冷し た。結晶性固体を濾過して取り除き、濾液を蒸発させて、ゆっくり固化するゴム として、３４．８ｇの（２−ブロモフェニル）（４−メチル−２，６，７−トリ オキサビシクロ［２．２．２］オクタン）メタン、ＧＣ−Ｍ．Ｓ．（Ｅ．Ｉ．） （Ｍ／Ｚ）：２９８［Ｍ］⁺を得た。 （２−フルオロフェニル）［（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［ ２．２．２］オクタン）メチル］−メタノン ５００ｍｌのテトラヒドロフラン中の２７．４ｇの（２−ブロモフェニル）（ ４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン）メタン の機械的に撹拌した溶液を、−６５℃にまで冷却した。この冷たい溶液に、６７ ｍｌの、ヘキサン中のブチルリチウムの１．５Ｍ溶液を急速に添加した。この溶 液を−２０℃にまで加温し、２０分間撹拌した。この溶液を−４０℃にまで冷却 し、５０ｍｌのテトラヒドロフラン中 の１７．２ｇの２−フルオロベンズアルデヒドの溶液をカニューレによって添加 した。この溶液を０℃にまで加温し、１．５時間撹拌し、次いで２００ｍｌの水 を添加することによって急冷し、１００ｍｌのエーテルを添加した。有機層を分 離し、水層を１００ｍｌのエーテルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリ ウムで乾燥し、蒸発させて、固化するゴムとして３０．９ｇの粗製［（４−メチ ル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン）メチル］−α− （２−フルオロフェニル）−ベンゼンメタノールを得た。この物質に、４００ｍ ｌのトルエン及び１３８．３ｇの二酸化マンガンを添加した。この懸濁液をディ ーンーシュタルク条件下で一晩還流させ、次いで室温にまで冷却し、ジカライト を通して濾過した。残渣を２００ｍｌのテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を蒸 発させて、ゴムとして２０．４ｇの（２−フルオロフェニル）［（４−メチル− ２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン）メチル］−メタノン 、ＧＣ−Ｍ．Ｓ．（Ｅ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３４２［Ｍ］⁺を得た。 エチル［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−フェニル］アセ テート ２５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の４．７８ｇのアセトンオキシムの溶液に 、７．３８ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。この懸濁液を２０分 間撹拌し、次いで１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の２０．４ｇの（２−フル オロフェニル）［（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２ ］オクタン）メチル］−メタノンの溶液を添加し、この溶液を１８時間還流させ た。この溶液を室温にまで冷却し、２００ｍｌの水で希釈し、次いで２個の５０ ０ｍｌ部分の酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を２００ｍｌの食塩水で 洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、２２．１ｇの粗製Ｏ−［ （２−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタン ）メチル）ベンゾイルフェニル］オキシム２−プロパノンを得た。１００ｍｌの エタノール中の９．２ｇの粗製Ｏ−［（２−（４−メチル−２，６，７−トリオ キサビシクロ［２．２．２］オクタン）エチル）ベンゾイルフェニル］オキシム ２−プロパノンの溶液に、１５ｍｌの濃硫酸を非常に注意を払って添加した。こ の溶液を４５分間還流させ、次いで室温に冷却し、次いで氷の上に注ぎ、２個の ５００ｍｌ部分のエーテルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナト リウムで乾燥し、蒸発させて、褐色のゴムを得、これを塩化メチレンで次いでヘ プタンーアセトン（４：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより２ 回精製して、油として、１．０１ｇのエチル［２−（１，２−ベンズイソオキサ ゾール−３−イル）−フェニル］アセテート、ＧＣ−Ｍ．Ｓ．（Ｅ．Ｉ．）（Ｍ ／Ｚ）：２８１［Ｍ］⁺を得た。 エチル ２−［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−フェニル ］−２−メチル−４−ペンテノエート １５ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．７５ｍｌのジイソプロピルアミンの溶 液を０℃にまで冷却し、３．５５ｍｌの、ヘキサン中のブチルリチウムの１．５ Ｍ溶液を滴下により添加した。この溶液をこの温度で１０分間撹拌し、次いでア セトン−カーダイス（ｃａｒｄｉｃｅ）浴で−６０℃以下に冷却し、１０ｍｌの テトラヒドロフラン中に溶解した１ｇのエチル［２−（１，２−ベンズイソオキ サゾール−３−イル）−フェニル］アセテートの溶液を滴下により添加した。こ の濃橙色溶液を４５分間撹拌し、次いで０．４５ｍｌの臭化アリルを滴下により 添加した。この溶液を−６０℃より低い温度で０．５時間撹拌し、次いで０．５ 時間かけて０℃より下にまで加温し、 この温度で１．５時間撹拌した。この反応物を、２０ｍｌの飽和塩化アンモニウ ム溶液を添加することによって急冷し、次いで３個の５０ｍｌ部分の、硫酸ナト リウムで乾燥したエーテルで抽出した。蒸発、続いて８：２ヘプタン−酢酸エチ ルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、薄黄色ゴムとして、０． ９１ｇの中間体エチル １−［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル）−フェニル］−４−ペンテノエートを得た。５ｍｌのテトラヒドロフラン中 に溶解した０．９ｇのこの中間体の溶液を、１５ｍｌのテトラヒドロフラン、２ ．８ｍｌの、ヘキサン中のブチルリチウムの１．５Ｍ溶液及び０．５５ｍｌのジ イソプロピルアミンから調製したリチウムジイソプロピルアミドの溶液に添加し 、この混合物を−６０℃より低い温度で（アセトン−カーダイス浴）撹拌した。 この溶液を４５分間撹拌し、次いでヨウ化メチルを添加し、この溶液をこの温度 で１０分間撹拌した。この溶液を１５分間かけて０℃にまで加温し、次いでこの 温度で１．２５時間撹拌した。この反応物を、２０ｍｌの飽和塩化アンモニウム 溶液を添加することによって急冷し、次いで３個の５０ｍｌ部分の、硫酸ナトリ ウムで乾燥したエーテルで抽出した。蒸発、続いて８：２ヘプタンー酢酸 エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって、薄黄色ゴムとして、 ０．７６ｇのエチル１−［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル） −フェニル］−１−メチル−４−ペンテノエート、ＧＣ−Ｍ．Ｓ．（Ｅ．Ｉ．） （Ｍ／Ｚ）：３３４［Ｍ−Ｈ］⁺；δ_H（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）１．６１（ ＣＨ₃）を得た。 ２−［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−４− ペンテン酸 １０ｍｌの２−メトキシエタノール中の０．７５ｇのエチル２−［２−（１， ２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−フェニル］−２−メチル−４−ペン テノエートの溶液に、５ｍｌの１０Ｍ水酸化カリウム溶液を添加した。この溶液 を一晩還流させ、次いで室温にまで冷却し、氷の上に注いだ。この水溶液を５Ｍ 塩酸で酸性にし、３個の１００ｍｌ部分のエーテルで抽出した。抽出液を蒸発さ せ、トルエンと共に共沸させた。塩化メチレン中の０〜１０％メタノールで溶離 する、残渣のフラッシュクロマトグラフィーによって、ゴムとして、０．５２ｇ の２−［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−フェニル］−２ −メチル−４−ペンテン酸、¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ_H１．５２（Ｍｅ）を得た。 ２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−メチル−α−（２− プロペニル）−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテン二酸塩 ５ｍｌのトルエン中の２−［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル）−フェニル］−２−メチル−４−ペンテン酸の溶液に、０．３６ｍｌのジフ ェニルホスホリルアジド及び０．２４ｍｌのトリエチルアミンを添加した。この 溶液を９０℃で１時間撹拌し、次いで５０ｍｌのトルエンで希釈し、それぞれ２ ５ｍｌの、２Ｍ塩酸、５％炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄した。この溶液を０ ．５５ｇの部分的に固体のゴムまで蒸発させた。０．２１ｇのこの物質のサンプ ルを３ｍｌの２−メトキシエタノール及び２ｍｌの１０Ｍ水酸化カリウム溶液で 処理した。この溶液を一晩還流させ、次いで室温にまで冷却し、１０ｍｌの水で 希釈し、３個の２５ｍｌ部分の塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機層を５ ０ｍｌの食塩水で洗浄し、蒸発させ、トルエンと共に共沸させた。塩化メチレン −メタノールの９：１混合物で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーによっ て、６８ｍｇの生成物を得た。これを（Ｅ）−ブテン二 酸塩に転化させ、メタノール−エーテルから結晶化させて、７８ｍｇの、１９６ 〜２００℃で溶融する２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α −メチル−α−（２−プロペニル）−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテン二酸 塩を得た。 実施例３６：２−（１，２−べンズイソオキサゾール−３−イル）−α−（４− フルオロベンジル）−べンゼンメタンアミン塩酸塩 ２５ｍｌの塩化メチレン中の２．２３ｇの２−（１，２−べンズイソオキサゾ ール−３−イル）−べンズアルデヒド及び２．６ｇの硫酸マグネシウムの撹拌し た懸濁液に、１．７ｍｌのジフェニルメタンアミンを添加し、一晩撹拌を続けた 。この反応混合物をジカライトを通して濾過し、濾液を蒸発させて、３．９ｇの 、ゆっくり固化するゴムとして、粗製Ｎ−［２−（１，２−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル）−ベンジリデン］−１，１−ジフェニルメタンアミンを得た。 １５ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．７５ｇのＮ−［２−（１，２−べンズイ ソオキサゾール−３−イル）−べンジリデン］−１，１−ジフェニルメタンアミ ンの撹拌した溶液を、−６５℃にまで冷却し、２．５ ｍｌの、テトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液を滴 下により添加した。この紫色の溶液を５分間撹拌し、次いで４−フルオロベンジ ルブロミドを急速に添加し、反応物を室温にまでゆっくり加温させた。この反応 物を２５ｍｌの水で希釈し、次いで１００ｍｌ次いで５０ｍｌの塩化メチレンで 抽出した。一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させて 、１．１８ｇの粗製Ｎ−（ジフェニルメチリデン）−２−（１，２−ベンズイソ オキサゾール−３−イル）−α−（４−フルオロベンジル）−ベンゼンメタンア ミン（これは不安定であるために特性化できなかった）を得た。２０ｍｌのアセ トン中の１．１ｇのＮ−（ジフェニルメチリデン）−２−（１，２−ベンズイソ オキサゾール−３−イル）−α−（４−フルオロベンジル）−ベンゼンメタンア ミンの溶液に、９ｍｌの１Ｍ塩酸を添加した。この溶液を一晩撹拌し、次いで蒸 発させ、１５ｍｌの４Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加した。この溶液を１００ｍ ｌ次いで５０ｍｌの塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を乾燥し、油にまで蒸 発させ、この油を塩化メチレン−メタノールの１９：１混合物で溶離するフラッ シュクロマトグラフィーによって精製して、純粋なアミン遊離塩 基を得、これをメタノール中に溶解し、メタノール中の塩化水素の溶液で酸性に し、蒸発させ、メタノール−エーテルから結晶化させて、０．１８ｇの、２３８ 〜２４１℃で溶融する２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α −（４−フルオロベンジル）−ベンゼンメタンアミン塩酸塩を得た。 下記の第一級アミン塩を同様にして調製した。 １．２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−べンジル−べン ゼンメタンアミン塩酸塩、２１０〜２４６℃で溶融（分解）。 ２．３−（ブロモメチル）チオフェン（「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 」、Ｃｏｌｌ．第ＩＶ巻、１９６３年、第９２１頁に、Ｅ．Ｃａｍｐａｉｇｎｅ 及びＢ．Ｆ．Ｔｕｌｌａｒにより記載された方法により、ベンゼンの代わりに四 塩化炭素を使用して調製した）を使用して、２−（１，２−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル）−α−［（チエン−３−イル）−メチル］−ベンゼンメタンア ミン塩酸塩、２６４〜２６７℃で溶融。 ３．４−ブロモ−２−メチル−２−ブテンを使用して、２−（１，２−べンズイ ソオキサゾール−３−イル）−α−（３−メチル −２−ブテニル）−ベンゼンメタンアミン（Ｚ）−ブテン二酸塩、１３２〜１３ ５℃で溶融。 ４．１−ブロモ−２−ブテンを使用して、Ｅ／Ｚ幾何異性体の３：７混合物とし て２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−（２−ブテニル） −ベンゼンメタンアミン塩酸塩、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ_H１．３８（ＣＨ₃），１．３４（ＣＨ₃）。 ５．１−ヨード−３−ブテン（Ｌ．Ｋａｐｌａｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃ ｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９６８年、７５４頁の方法により調製した）を使用 して、２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−（３−ブテニ ル）−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ− ｄ₆）δ_H４．５５（ＣＨＮＨ₂）。 ６．シクロプロピルメチルヨーダイド（Ｊ．Ｓａｎ Ｆｉｌｉｐｐｏ，Ｊｒ．、 Ｊ．Ｓｉｌｂｅｒｍａｎｎ及びＰ．Ｊ．Ｆａｇａｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ ｃ．、１９７８年、第１００巻、４８３４頁の方法により調製した）を使用して 、２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−（シクロプロピル メチル）−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ_H４．６２（ＣＨＮＨ₂）。 ７．２，３−ジクロロ−１−プロペンを使用して、２−（１，２−ベンズイソオ キサゾール−３−イル）−α−（２−クロロプロペニル）−ベンゼンメタンアミ ン塩酸塩、¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ_H４．９３（ＣＨＮ Ｈ₂）。 ８．２−（６−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズ アルデヒドから出発して、１−ヨード−４，４，４−トリフルオロブタンを使用 して、２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−（４，４，４ −トリフルオロブチル）−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテン二酸塩、２０３ 〜２１０℃で溶融。 ９．２−（６−クロロ−１，２−べンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズ アルデヒドから出発して、ヨウ化ブチルを使用して、２−（６−クロロ−１，２ −ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−ブチル−ベンゼンメタンアミン塩 酸塩、２０９〜２１４℃で溶融。 １０．２−（６−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベン ズアルデヒドから出発して、臭化プロパルギルを使用して、２−（６−クロロ− １，２−ベンズイソオキサ ゾール−３−イル）−α−（２−プロピニル）−ペンゼンメタンアミン塩酸塩、 ２０９〜２１４℃で溶融。 下記の第二級アミン塩を同様にして調製した。 １１．１−クロロ−３−ヨードプロパンから出発して、２−［２−（１，２−ベ ンズイソオキサゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，６−テトラヒド ロピリジン、２４２〜２６８℃で溶融。 １２．シス−１，４−ジクロロ−２−ブテンから出発して、２−［２−（１，２ −ぺンズイソオキサゾール−３−イル）−フェニル］−ピロリジン、２５３〜２ ６１℃で溶融。 実施例３７：２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−（３− シクロヘキセニル）−ベンゼンメタンアミン塩酸塩 ２５ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．５ｇの２−（１，２−ベンズイソオキ サゾール−３−イル）−ベンズアルデヒドの撹拌した溶液を０℃にまで冷却し、 ２．４ｍｌの、ヘキサン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶 液を滴下により添加した。この混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで０．３ ６ｍｌの３−ブロモシクロヘキセンを添加し、次いで 溶液全体を５ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．３ｇの亜鉛粉末の懸濁液に添加 した。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応物を５ｍｌの水を添加することに よって急冷し、混合物を濾過した。この混合物を６０ｍｌの塩化メチレンで抽出 し、有機抽出液を３個の３０ｍｌ部分の水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン−メタノールの１９：１混 合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を メタノール中の塩化水素ガスで酸性にし、蒸発させた残渣をヘプタンと共に粉砕 して、０．４１ｇの２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α− （３−シクロヘキセニル）−ベンゼンメタンアミン塩酸塩、¹Ｈ ＮＭＲ（４０ ０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ_H４．３３（ＣＨＮＨ₂）を得た。 同様の方法で、下記の化合物を調製した。 １．２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデヒドか ら出発して、臭化プロパルギルを使用して、２−（１，２−ベンズイソオキサゾ ール−３−イル）−α−（２−プロピニル）−ベンゼンメタンアミンエタン二酸 塩、２３０〜２４３℃で溶融。 実施例３８：２２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−プロ ピルーペンゼンメタンアミン塩酸塩 ５０ｍｌのトルエン中の１．１６ｇの２−（１，２−ベンズイソオキサゾール −３−イル）−α−（２−プロペニル）−ベンゼンメタンアミンの溶液に、０． ０６ｇの炭酸カルシウム上１０％パラジウムを添加し、この混合物を大気圧下で １６時間水素化した。この混合物をジカライトを通して濾過し、濾液を蒸発させ 、塩化メチレン−メタノール−アンモニア溶液の１９：１：０．２混合物で溶離 するフラッシュクロマトグラフィーに付して、純粋なアミン画分を得た。これら の画分を蒸発させ、メタノール中の塩化水素の溶液で酸性にし、ゴムにまで蒸発 させ、アセトン−エーテルから結晶化させて、０．２ｇの、１１８〜１２６℃で 溶融する２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−プロピル− ベンゼンメタンアミン塩酸塩を得た。 同様の方法で、下記の化合物を調製した。 １．２−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α− （２−メチル−プロピル）−ベンゼンメタンアミン（Ｅ）−ブテン二酸塩：２− （６−フルオロ−１，２− ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−（２−メチル−２−プロペニル）− ベンゼンメタンアミン塩酸塩から出発して、１７４〜１８４℃で溶融。 実施例３９：２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−メチル −べンゼンメタンアミン塩酸塩 ２−［２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル］−α−メチル−ベン ジルアルコール ０℃の２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．０７ｇの２−（１，２−ベンズ イソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデヒドの撹拌した溶液に、１．８ｍ ｌの、エーテル中の臭化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液を滴下により添加した。 この溶液を５０分間撹拌し、次いで室温にまで加温し、一晩撹拌した。反応物を ２５ｍｌの飽和塩化アンモニウムを添加することによって急冷し、この混合物を １００ｍｌ次いで５０ｍｌのエーテルで抽出した。一緒にした有機抽出液を硫酸 ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、ゴムとして１．１７ｇの２−［２−（１，２ −ベンズイソオキサゾール−３−イル］−α−メチル−ベンジルアルコール、¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ_H１．５４（ＣＨ₃）を得た。 ３−［２−（１−アジドエチル）−フェニル］−１，２−ベンズイソオキサゾー ル ０℃の１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．６ｇの２−［２−（１，２−ベ ンズイソオキサゾール−３−イル］−α−メチルベンジルアルコール及び０．６ ５ｇのトリフェニルホスフィンの撹拌した溶液に、０．３９ｍｌのジエチルアゾ ジカルボキシレートを添加し、続いて５ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．５４ ｍｌのジフェニルホスホリルアジドの溶液を添加した。この溶液を室温にまで加 温し、１．５時間撹拌した。反応物を蒸発させ、１：１トルエン−ヘプタンで溶 離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色のゴムとして０． ２７ｇの３−［２−（１−アジドエチル）−フェニル］−１，２−ベンズイソオ キサゾール、¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ_H５．１０（ＣＨＮ₃） を得た。 ２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−メチル−ベンゼンメ タンアミン塩酸塩 １０ｍｌのテトラヒドロフラン及び０．１ｍｌの水中の０．６４ｇの３−［２ −（１−アジドエチル）−フェニル］−１，２−ベンズイソオキサゾールの撹拌 した溶液に、０．７１ｇのトリ フェニルホスフィンを添加した。この溶液を２日間撹拌し、次いで２５ｍｌの水 で希釈し、この溶液を２個の５０ｍｌ部分のエーテルで抽出し、有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥し、次いで蒸発させて、薄黄色ゴムを得た。この残渣を少量のメ タノールに溶解し、０．３７ｇのシュウ酸を添加し、加温して溶解させた。エー テルを添加し、生成した白色固体を分離し、メタノール−エーテルから再結晶し た。この固体に、２５ｍｌの炭酸ナトリウムの５％水溶液を添加し、この溶液を ５０ｍｌ及び次いで２５ｍｌの塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機層を、 ２５ｍｌの水、２５ｍｌの食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。 蒸発させて無色の油を得、この油をメタノールに溶解し、メタノール中の塩化水 素を溶液が酸性になるまで添加した。蒸発させ、エーテルを添加して、２２９〜 ２３６℃で溶融する、２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α −メチル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩を得た。 同様の方法で、下記の化合物を調製した。 １．２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−エチル−ベンゼ ンメタンアミン塩酸塩、１９０〜２０４℃で溶融。 実施例４０：２−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル ）−α−フェニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩 ２−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−フェ ニル−フェニルメチルアルコール ０℃の２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．０ｇの２−（６−フルオロ−１ ，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンズアルデヒドの撹拌した溶液 に、４．６ｍｌの、テトラヒドロフラン中の臭化フェニルマグネシウムの１Ｍ溶 液を滴下により添加した。この溶液を１．２５時間撹拌し、次いで２０ｍｌの飽 和塩化アンモニウムを添加し、続いて１２０ｍｌの水を添加することによって急 冷した。この混合物を３個の３０ｍｌ部分の酢酸エチルで抽出し、次いで一緒に した有機層を２個の３０ｍｌ部分の水で洗浄した。一緒にした有機抽出液を硫酸 ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、ゴムとして１．３４ｇの２−［２−（１，２ −ベンズイソオキサゾール−３−イル］−α−フェニル−フェニルメチルアルコ ール、¹Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δＨ３．９０（ＣＨＯＨ）を得 た。 ［２−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３ −イル）−フェニル］（フェニル）−メタノン ディーン−シュタルクトラップを取り付けたフラッシュ（ｆｌａｓｈ）中の、 １２５ｍｌのトルエン中の１．２３ｇの［２−（６−フルオロ−１，２−ベンズ イソオキサゾール−３−イル）−フェニル］（フェニル）−メタノンの撹拌した 溶液に、６ｇの二酸化マンガンを添加し、この懸濁液を１．２５時間還流させ、 次いで室温にまで冷却し、ジカライトを通して濾過した。残渣を１２５ｍｌのト ルエンで洗浄し、濾液を蒸発させて、１．０８ｇの［２−（６−フルオロ−１， ２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−フェニル］（フェニル）−メタノン 、ＧＣ−Ｍ．Ｓ．（Ｅ．Ｉ．）（Ｍ／Ｚ）：３１７［Ｍ］⁺を得た。 ２−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−フェ ニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩 １０ｍｌのホルムアミド中の［２−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキ サゾール−３−イル）−フェニル］（フェニル）−メタノンの溶液に、５ｍｌの ギ酸を添加し、この溶液を５日間還流させた。この混合物を室温にまで冷却し、 次いで１５０ｍｌの氷−水の上に注ぎ、分離した固体を濾過し、水で 洗浄し、１００ｍｌの塩化メチレンに溶解させた。この溶液を５０ｍｌの炭酸ナ トリウムの５％ｗ／ｖ溶液で、次いで２個の５０ｍｌ部分の水で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣を９：１塩化メチレン−エーテルの混合物で 溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付した。この生成物を塩酸の１Ｍ溶液 中に懸濁させ、１００℃の温度で３時間撹拌し、次いで１２ｍｌのエタノールを 添加し、懸濁液を更に２．２５時間撹拌した。この熱い溶液を濾過し、濾液を蒸 発させ、冷却し、次いで固体炭酸カリウムで塩基性にした。固体生成物を濾過し て取り除き、水で洗浄し、エーテル中に溶解させた。この溶液を炭酸ナトリウム の５％ｗ／ｖ溶液で次いで２部分の水で洗浄した。この有機溶液を硫酸ナトリウ ムで乾燥し、蒸発させて、ゴムとして０．１６ｇの生成物を得た。この物質を５ ｍｌのメタノール中に溶解させ、メタノール中の塩化水素の溶液で酸性にした。 エーテル続いてヘプタンを添加すると、０．１５ｇの、１２５〜１３５℃で溶融 する２−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α− フェニル−ベンゼンメタンアミン塩酸塩が生成した。 実施例４１ ラット睡眠分析 雄ウイスター系ラットのレム睡眠の抑制を、Ｒｕｉｇｔらによって記載された 方法（Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９８９年、第７３巻、第５２〜６３及び ６４〜７１頁）を使用して、本発明による化合物又は参照抗うつ薬で処理した後 測定した。 表１に示す値は、薬物投与の後の最初の３時間内でのレム睡眠の量について、 プラセボを越える変化パーセントとして表わされる。 ＩＰ＝腹腔内 Ａｍ＝アミトリプチリン Ｉｍ＝イミプラミン Ｖｅ＝ベンラファキシン（Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ） Ｆｌ＝フルボキサミン（Ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ） Ｍｏ＝モクロベミド（Ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ） 実施例４２ マウス・マーブル・バリング・アッセイ（Ｔｈｅ Ｍｏｕｓｅ Ｍ ａｒｂｌｅ Ｂｕｒｙｉｎｇ Ａｓｓａｙ） このアッセイは、本質的に、Ｔｒｅｉｔら、（１９８１年）Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ；第１５巻、第６１９〜６２６頁に記載されて いる方法に従って行った。 その結果をＢＵＲ ＥＤ₅₀（ｓｃ）として表わす。これは、対照のマウスに比 較したバリングの５０％抑制を起こす有効用量である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｋ 31/42 Ｃ０７Ｄ 261/20 Ｃ０７Ｄ 261/20 (72)発明者 リンデルス，ヨアンネス・テオドルス・マ リア オランダ国、エヌ・エル―5343・セー・ハ ー・オツス ワーヘナールストラート・ 309 (72)発明者 デイクス，フレデリクス・アントニウス・ オランダ国、エヌ・エル―5343・イツク ス・ベー・オツス、ドレイフエルシヨフ・ 38 (72)発明者 グローブ，サイモン・ジエイムズ・アンソ ニー イギリス国、グラスゴー・ジー・11・７・ ピー・エイチ、ソーンウツド・アベニユ ー・21、フラツト・２／１ (72)発明者 レイ，ダンカン・ロバートソン イギリス国、ラナークシヤー・エム・エ ル・11・７・キユー・アール、ラナーク、 クレグホーン・ロード・17 【要約の続き】_1-6 アルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニル、Ｃ_2-6アルケニ ル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキ ル、ハロＣ_1-6アルキル、ハロＣ_2-6アルケニル、ハロＣ_2-6 アルキニル、シアノ、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキル カルボキシ及びカルボキシＣ_1-6アルキル（但し、アル キル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニ ル、アルキニル又はアルコキシアルキル部は、アミノ、 ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボキサミド、カルボキ サミド、カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボキシ及びカルボキシＣ_1-6アルキルか ら選択された１個又はそれ以上の置換基により任意に置 換されていてよい）から選択されるか又はＲ³若しくは Ｒ⁴の１個は、Ｒ¹若しくはＲ²の１個及びそれが結合し ているＮ原子と一緒に、５−又は６−員の複素環式環を 形成し、Ｒ⁵は、ハロゲン、水素、Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6 アルコキシから選択された１個又はそれ以上の環置 換基を表わし、そしてＲ⁶は、式（Ａ）（式中、点線は 任意に存在する結合を表わし、Ｙは酸素又は−ＮＲ⁸ （Ｒ⁸は水素又はＣ_1-6アルキルである）であり、そし てＲ⁷は、水素、ハロゲン、ハロＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキル及びＣ_1-6アルコキシから選択された１個又は それ以上の置換基を表わす）の単一の環置換基を表わ す］のある種の新規なベンジルアミン誘導体又はその薬 物的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。本発明 はまた、その調製方法、それを含有する薬剤組成物及び 医学療法、特にうつ病の治療に於けるその使用に関す る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容される塩若しくは溶媒和物。 ［式中、Ｒ¹及びＲ²は、同じか又は異なっていてよく、それぞれ、Ｃ_6-12アリー ル、Ｃ_2-14ヘテロアリール、Ｃ_6-12アリールＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-14ヘテロアリ ールＣ_1-6アルキル（但し、アルキル、アリール又はヘテロアリール部は、Ｃ_1-6 アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニル、 Ｃ_6-12アリール、Ｃ_2-14ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ハロ Ｃ_1-6アルキル、ニトロ、Ｃ_1-6アルキルチオ、スルホンアミド、Ｃ_1-6アルキル スルホニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、カルボキ シル、カルボキシＣ_1-6アルキル、カルボキサミド及びＣ_1-6アルキルカルボキサ ミドから選択さ れた１個又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてよい）、水素、Ｃ_{1- 6} アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニル、Ｃ_2-6アルケニル、 Ｃ_2-6アルキニル及びＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル（但し、アルキル、シクロ アルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル又はアルコキシアルキル 部は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボキサミド、カルボ キサミド、カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボキシ 及びカルボキシＣ_1-6アルキルから選択された１個又はそれ以上の置換基により 任意に置換されていてよい）から選択されるか又はＲ¹及びＲ²の１個は上記定義 した通りであり且つ１個はヒドロキシであり、 Ｒ³及びＲ⁴は、同じか又は異なっていてよく、それぞれ、Ｃ_6-12アリール、Ｃ_2-14 ヘテロアリール、Ｃ_6-12アリールＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-14ヘテロアリールＣ_{1 -6} アルキル（但し、アルキル、アリール又はヘテロアリール部は、Ｃ_1-6アルコ キシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニル、Ｃ_6-12 アリール、Ｃ_2-14ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6 アルキル、ニトロ、 Ｃ_1-6アルキルチオ、スルホンアミド、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルボキシＣ_1-6ア ルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボキサミド及びカルボキサミドから選択、された１ 個又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてよい）、水素、Ｃ_1-6アル キル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-6アルキル、Ｃ_4-6シクロ アルケニル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキ ル、ハロＣ_1-6アルキル、ハロＣ_2-6アルケニル、ハロＣ_2-6アルキニル、シアノ 、カルボキシル、Ｃ_1-6アルキルカルボキシ及びカルボキシＣ_1-6アルキル（但し 、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル又は アルコキシアルキル部は、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボキサミド 、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカ ルボキシ及びカルボキシＣ_1-6アルキルから選択された１個又はそれ以上の置換 基により任意に置換されていてよい）から選択されるか又はＲ³若しくはＲ⁴の１ 個は、Ｒ¹若しくはＲ²の１個及びそれが結合しているＮ原子と一緒に、５−又は ６−員の複素環式環を形成し、 Ｒ⁵は、ハロゲン、水素、Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6アルコキシから選択された １個又はそれ以上の環置換基を表わし、そして Ｒ⁶は、式： （式中、点線は場合により存在する結合を表わし、Ｙは酸素又は−ＮＲ⁸（Ｒ⁸は 水素又はＣ_1-6アルキルである）であり、そしてＲ⁷は、水素、ハロゲン、ハロＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6アルコキシから選択された１個又はそれ 以上の置換基を表わす） の単一の環置換基を表わす］。 ２．Ｒ¹及びＲ²が、同じか又は異なっていてよく、それぞれ独立に、Ｃ_6-12アリ ール、Ｃ_2-14へテロアリール、Ｃ_6-12アリールＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-14ヘテロア リールＣ_1-6アルキル（但し、アルキル、アリール又はヘテロアリール部は、Ｃ_{1 -6} アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニル 、Ｃ_6-12アリール、Ｃ_2-14ヘテロ アリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ハロＣ_1-6アルキル、ニトロ、Ｃ_1-6 アルキルチオ、スルホンアミド、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-6ア ルキル、カルボキシル、ルボキシＣ_1-6アルキル、カルボキサミド及びＣ_1-6アル キルカルボキサミドから選択された１個又はそれ以上の置換基により任意に置換 されていてよい）、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロ アルケニル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル及びＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アル キル（但し、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキニル又はア ルコキシアルキル部は、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボキサミド、 カルボキサミド、カルボキシ及びカルボキシＣ_1-6アルキルから選択された１個 又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてよい）から選択されるか又は Ｒ¹及びＲ²の１個は上記定義した通りであり且つ１個はヒドロキシであり、 Ｒ³及びＲ⁴が、同じか又は異なっていてよく、それぞれ独立に、Ｃ_6-12アリー ル、Ｃ_2-14へテロアリール、Ｃ_6-12アリールＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-14ヘテロアリ ールＣ_1-6アルキル（但し、アルキル、アリール又はヘテロアリール部は、 Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニ ル、Ｃ_6-12アリール、Ｃ_2-14ヘテロアリール、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、 ハロＣ_1-6アルキル、ニトロ、Ｃ_1-6アルキルチオ、スルホンアミド、Ｃ_1-6アル キルスルホニル、カルボキサミド及びＣ_1-6アルキルカルボキサミドから選択さ れた１個又はそれ以上の置換基により任意に置換されていてよい）、水素、Ｃ_{1- 6} アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルケニル、Ｃ_2-6アルケニル、 Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、シアノ、カルボキシル及び カルボキシＣ_1-6アルキルから選択され、 Ｒ⁵が、ハロゲン、水素、Ｃ_1-6アルキル及びＣ_1-6アルコキシから選択された １個又はそれ以上の環置換基を表わし、そして Ｒ⁶が、式： （式中、点線は場合により存在する結合を表わし、Ｙは酸素又は−ＮＲ⁸（Ｒ⁸は 水素又はＣ_1-6アルキルである）であり、 そしてＲ⁷は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_1-6アルコキシである） の単一の環置換基を表わす、請求項１に記載の化合物又はその薬物的に許容され る塩若しくは溶媒和物。 ３．Ｒ¹及びＲ²の一方が水素であり、他方がＣ_6-12アリールＣ_1-6アルキル（但 し、アルキル又はアリール部は、Ｃ_1-6アルコキシ及びＣ_2-14ヘテロアリールか ら選択された１個又はそれ以上の環置換基により任意に置換されていてよい）で あり、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵が水素であり、Ｙが酸素であり、点線が結合を表わし、 そしてＲ⁷が、水素又はハロゲンである、請求項１又は２に記載の化合物又はそ の薬物的に許容される塩若しくは溶媒和物。 ４．Ｒ¹及びＲ²が共に水素であり、Ｒ³及びＲ⁴の一方が水素であり、他方がＣ_{1- 6} アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキ ル又はＣ_6-12アリールアルキルであり、Ｒ⁵が水素であり、Ｙが、酸素又は−Ｎ ＣＨ₃であり、点線が結合を表わし、そしてＲ⁷が、水素又はハロゲンである、請 求項１から３の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容される塩 若しくは溶媒和物。 ５．２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−ベンゼンメタンアミ ン； ２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−２−プロペニル−ベ ンゼンメタンアミン； （Ｒ）−（＋）−２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−２ −プロペニル−ベンゼンメタンアミン； （Ｓ）−（−）−２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−２ −プロペニル−ベンゼンメタンアミン； ２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−ブ チル−ベン ゼンメタンアミン； ２−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α−２−プロピニル−ベ ンゼンメタンアミン； ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−α−２−プロペニル−ベ ンゼンメタンアミン； （−）−２−（６−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−α −２−プロピニル−ベンゼンメタンアミン； （Ｓ）−（−）−２−（６−クロロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イ ル）−α−２−プロペニル−ベンゼンメタンアミン から選択される、請求項１に記載の化合物並びにその薬物的に許容される塩及び 溶媒和物。 ６．治療で使用するための請求項１から５４の何れかにより定義されるような、 式（Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容される塩若しくは溶媒和物。 ７．うつ病の治療又は予防のための医薬の製造に於ける、請求項１から５の何れ かにより定義されるような、式（Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容される塩若 しくは溶媒和物の使用。 ８．・恐怖ノイローゼ、パニックノイローゼ、不安ノイローゼ、心的外傷後スト レス障害及び急性ストレス障害を含む、不安症； ・注意不足障害； ・肥満症、精神性食欲不振及び過食症を含む、摂食障害； ・境界人格障害を含む人格障害； ・分裂情緒的障害、希釈障害、共有精神障害、短期精神障害及び精神障害を含む 、精神分裂病及びその他の精神障害； ・睡眠発作−脱力発作症候群； ・物質関連障害； ・性機能障害； ・睡眠障害； から選択された状態の治療又は予防のための医薬の製造に於ける、請求項１から ５の何れかにより定義されるような、式（Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容さ れる塩若しくは溶媒和物の使用。 ９．薬物的に許容されるその坦体と共に、請求項１から４項の何れかにより定義 されるような、式（Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容される塩若しくは溶媒和 物を含む薬剤組成物。