NO311976B1 - Substituerte benzylaminer, deres anvendelse samt farmasöytisk formulering - Google Patents

Substituerte benzylaminer, deres anvendelse samt farmasöytisk formulering Download PDF

Info

Publication number
NO311976B1
NO311976B1 NO19984836A NO984836A NO311976B1 NO 311976 B1 NO311976 B1 NO 311976B1 NO 19984836 A NO19984836 A NO 19984836A NO 984836 A NO984836 A NO 984836A NO 311976 B1 NO311976 B1 NO 311976B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzisoxazol
benzenemethanamine
phenyl
formula
solution
Prior art date
Application number
NO19984836A
Other languages
English (en)
Other versions
NO984836L (no
NO984836D0 (no
Inventor
Dirk Casimir Maria Leysen
Gerardus Stephanus Franc Ruigt
Joannes Theodorus Mari Linders
Fredericus Antonius Dijcks
Simon James Anthony Grove
Duncan Robertson Rae
Original Assignee
Akzo Nobel Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nobel Nv filed Critical Akzo Nobel Nv
Publication of NO984836D0 publication Critical patent/NO984836D0/no
Publication of NO984836L publication Critical patent/NO984836L/no
Publication of NO311976B1 publication Critical patent/NO311976B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår visse nye benzylaminderivater, anvendelse derav og farmasøytiske preparater inneholdende dem. De kan anvendes i medisinsk terapi, spesielt ved behandling av depresjon.
Europeisk patent nr. 0 299 349 beskriver visse propyl-1,2-benzisoksazol-derivater som har analgetisk og hypotensiv aktivitet. Flere aryletylamin-derivater som er nyttige ved behandling eller i forebygning av en lidelse i det melatoniner-giske system er beskrevet i US patent nr. 5.276.051.
En gruppe benzylamin-derivater har nå blitt funnet, som viser aktivitet som antidepressiva og som er nyttige ved behandling av flere andre tilstander beskrevet heri. Således, i henhold til ett aspekt, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I)
hvor
R<1> og R<2>, som kan være like eller forskjellige, hver er valgt fra fenyl, fenyl-Ci.6~alkyl, (hvor fenylgruppen eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci.6-alkoksy, tiazolyl eller benzoksazolyl, hydrogen, Ci-C6-alkyl, (hvor alkylgruppen eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci-6-alkoksykarbonyl,;
R3 og R<4>, som kan være like eller forskjellig, hver er valgt fra fenyl, fenyl-C-i-6-alkyl, (hvor fenylgruppen eventuelt kan være substituert med halogen), hydrogen, Ci.6-alkyl, C3-6-cykloalkyl-Ci^-alkyl, C4-6-cykloalkenyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, halogen-Ci.6-alkyl, cyano, karboksyl, (hvor alkyl-.eller alkenylgruppene eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra tienyl, karboksy, eller Ci.6-alkoksykarbonyl); eller én av R3 eller R4 sammen med én av R<1> eller R2 og N-atomet som den er tilknyttet danner en mettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring,
R<5> representerer halogen eller hydrogen; og
R6 representerer en enkelt ringsubstituent med formel:
hvor den strekede linjen representerer en eventuell binding; Y er oksygen eller
-NR<8>
(hvor R<8> er hydrogen eller C-i-6-alkyl) og R<7> representerer én eller flere substituenter valgt fra hydrogen, halogen, og halogen-d-6-alkyl, eller
et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre forbindelsene med formel (I), hvor: én av R<1> og R2 er hydrogen og den andre er fenyl-C-i.6-alkyl (hvor fenylgruppen eventuelt kan være substituert med én eller flere ringsubstituenter valgt fra C-i-6-alkoksy, tiazolyl og benzoksazolyl); R<3>, R4 og R<5> er hydrogen, Y er oksygen, den strekede linjen representerer en binding og R<7> er hydrogen eller halogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelsene med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1-2, hvor R<1> og R2 begge er hydrogen; én av R3 og R<4> er hydrogen og den andre er d-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, eller fenyl-Ci.6-alkyl, R<5> er hydrogen, Y er oksygen eller-NCH3, den strekede linjen representerer en binding og R<7> er hydrogen eller halogen; eller er farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Som anvendt heri betyr betegnelsen alkyl som en gruppe eller del av en gruppe en lineær eller forgrenet alkylgruppe. Slike alkylgrupper omfatter metyl, etyl, i-propyl, n-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-heksyl, isoheksyl og neoheksyl. Henvisninger til alkenylgrupper omfatter grupper som kan være i E- eller Z-formen eller en blanding derav og som, når de inne-holder minst tre karbonatomer, kan være forgrenet. Eksempler på spesielle alkenylgrupper omfatter vinyl, allyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, isopentenyl, heksenyl, isoheksenyl, neoheksenyl og 1-metyl-2-propenyl. Betegnelsene alkoksy og alkynyl har betydninger som forstås av fagfolk på området og omfatter rette og forgrenede kjeder. Eksempler på alkoksygrupper omfatter metoksy og etoksy, og eksempler på alkynylgrupper omfatter etynyl, propynyl og butynyl.
Som anvendt heri har betegnelsene cykloalkyl og cykloalkenyl betydninger som forstås av fagfolk på området og omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo-butenyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl, cykloheksyl, cykloheksenyl og cykloheksadienyl.
Betegnelsen halogen omfatter klor, brom, fluor og jod. Betegnelsen halogen-C-i-6-alkyl betyr en alkylgruppe hvor én eller flere hydrogener er erstattet med halogen og fortrinnsvis inneholdende en, to eller tre halogenatomer. Eksempler på slike grupper omfatter trifluormetyl og fluorisopropyl.
Betegnelsen 5- og 6- leddet heterocyklisk ring betyr en mettet eller delvis mettet 5- og 6-leddet ring. Eksempler på slike mettede grupper omfatter piperidinyl og pyrrolidinyl, og delvis mettede grupper omfatter tetrahydropyridinyl.
Det vil forstås at noen av forbindelsene med formel (I) og deres salter og solvater kan inneholde én eller flere sentre med chiralitet og finnes som stereoisomerer omfattende diastereomerer og enantiomerer. Foreliggende oppfinnelse omfatter ovennevnte stereoisomerer innenfor sin ramme, og hver av de individuelle (R)- og (S)-enantiomerene til forbindelsene med formel (I) og deres salter og solvater i det vesentlige fri, dvs. forbundet med mindre enn 5%, fortrinnsvis mindre enn 2%, spesielt mindre enn 1%, av den andre enantiomeren, og blandinger av slike enantiomerer i ethvert forhold, omfattende racemiske blandinger inneholdende i det vesentlige like mengder av de to enantiomerene. De foretrukne enantiomerene er (S)-enantiomerene.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser med formel (I), hvor én av R<1> og R<2> er hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
R<6> er fortrinnsvis i orto-stillingen.
Spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen, som er funnet å være nyttige ved behandling av depresjon, er: 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzenmetanamin; 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanamin; (R)-(+)-2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanamin; (S)-(-)-2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanamin; 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-butyl-benzenmetanamin; 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propynyl-benzenmetanamin; 2-(1-metyl-IH-indazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanamin; (-)-2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propynyl-benzenmetanamin;
(S)-(-)-2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzen-metanamin;
og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.
For terapeutisk anvendelse, er salter av forbindelsene med formel (I) slike hvor mot-ionet er farmasøytisk akseptabelt. Imidlertid kan salter av syrer og baser som ikke er farmasøytisk akseptable også finne anvendelse, for eksempel i fremstillingen eller rensningen av en farmasøytisk akseptabel forbindelse
Salter ifølge oppfinnelsen omfatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter så
som dem av natrium eller kalium, jordalkalimetallsalter så som dem av kalsium og magnesium, salter med organiske baser så som dicykloheksylamin og N-metyl-D-glucamin og salter med aminosyrer, så som arginin og lysin. Eksempler på farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter omfatter dem avledet fra mineralsyrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, hydrogenjodid, fosforsyre, metafosforsyre, salpetersyre og svovelsyrer og organiske syrer, så som vinsyre, eddiksyre, trifluor-eddiksyre, sitronsyre, eplesyre, melkesyre, maleinsyre, malonsyre, fumarsyre, benzosyre, askorbinsyre, propionsyre, glykolsyre, glukonsyre, ravsyre og metan-sulfonsyre og arylsulfonsyre, for eksempel p-toluensulfonsyrer.
Foretrukne salter ifølge oppfinnelsen omfatter saltsyre-, fumarsyre-((E)butendioat)- og maleinsyre((Z)butendioat)-addisjonssalter.
Solvater ifølge oppfinnelsen omfatter hydrater.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelser for anvendelse i terapi, hvilken har formel (I) som definert i henhold til et hvilket som helst av kravene 1 til 4, eller er et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav
Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, i fremstillingen av et medikament for behandling eller forebygging av depresjon.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert i henhold til et hvilket som helst av kravene 1 til 4, i fremstillingen av et medikament for behandling eller forebygging av tilstander valgt fra: angstlidelser, omfattende nevrotiske fobier, nevrotisk panikk, angstnevroser, post-traumatisk stresslidelse og akutt stresslidelse;
attention deficit disorder (ADD);
spiseforstyrrelser, omfattende fedme, anoreksi nervosa og bulimi; personlighetsforstyrrelser, omfattende borderline-personlighetsforstyrrelser; schizofreni og andre psykotiske lidelser, omfattende schizo-affektive forstyrrelser, vrangforestillinger,"shared psychotic disorder", "brief psychotic disorder" og psykotiske lidelser;
narkolepsi-katapleksi-syndrom;
substans-relaterte lidelser;
forstyrrelser i seksualfunksjonen; og
søvnforstyrrelser
Det er videre beskrevet en farmasøytisk formulering omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
Depresjonstilstander hvor forbindelsene med formel (I) og deres farma-søytisk akseptable salter og solvater er spesielt nyttige for behandling, er slike som er klassifisert som affektive lidelser i the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fourth Edition-Revised, American Psychiatric Association, Washington, D.C. (1994), omfattende forstyrrelser i humøret, andre spesifikke affektive lidelser og bipolare og depressive lidelser som ikke er spesifisert på annen måte.
Andre anvendelsesområder innen terapi for mennesker for forbindelsene med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, omfatter behandlingen av følgende tilstander: angstlidelser, omfattende nevrotiske fobier, nevrotisk panikk, angstnevroser, post-traumatisk stresslidelse og akutt stresslidelse.
Attention deficit disorder (ADD).
Spiseforstyrrelser, omfattende fedme, anoreksi nervosa og bulimi. Personlighetsforstyrrelser, omfattende borderline-personlighets-forstyrrelser.
Schizofreni og andre psykotiske lidelser, omfattende schizo-affektive forstyrrelser, vrangforestillinger, "shared psychotic disorder", "brief
psychotic disorder" og psykotisk lidelse.
Narkolepsi-katapleksi-syndrom.
Substansrelaterte lidelser.
Forstyrrelser i seksualfunksjonen.
Søvnforstyrrelser.
Mengden av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat, også henvist til heri som den aktive bestanddel, som kreves for å oppnå en terapeutisk effekt vil selvfølgelig variere med den spesielle forbindelse, administreringsmåten, alderen og tilstanden til mottageren og den spesielle lidelse eller sykdom som behandles.
En egnet daglig dose for en hvilken som helst av de ovenfor nevnte lidelser vil være i området 0,01 til 125 mg pr. kilogram kroppsvekt til mottageren (f.eks. et menneske) pr. dag, fortrinnsvis i området 0,1 til 50 mg pr. kilogram kroppsvekt pr. dag, og mest foretrukket i området 0,25 til 25 mg pr. kilogram kroppsvekt pr. dag. Den ønskede dose kan presenteres som en, to, tre, fire, fem eller mer enkeltdoser administrert med passende intervaller i løpet av dagen.
Mens det er mulig for den aktive bestanddel å administreres alene, er den fortrinnsvis til stede som en farmasøytiske formulering. Bæreren må være "akseptabel" i den forstand at den erforlikelig med de andre bestanddelene i formuleringen, og ikke skadelig for mottagerne derav.
Preparater omfatter slike som er egnet for oral, rektal, nasal, topisk (omfattende transdermal, bukkal og sublingual), vaginal eller parenteral
(omfattende subkutan, intramuskulær, intravenøs, intradermal og intravitreal)
administrering. Preparatene kan fremstilles ved hvilke som helst metoder som er velkjent innen fagområdet farmasi, for eksempel ved anvendelse av metoder så som dem beskrevet i Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18. utg., Mack Publishing company, 1990, se spesielt Del 8 : Pharmaceutical Preparations og their Manufacture). Slike metoder omfatter det trinn å bringe den aktive bestanddel i kontakt med bæreren som utgjør én eller flere ytterligere bestanddeler. Slike ytterligere bestanddeler omfatter slike som er konvensjonelle på fagområdet, som fyllmidler, bindemidler, fortynningsmidler, sprengningsmidler, smøremidler, farvemidler, smaksmidler og fuktemidler.
Preparater egnet for oral administrering kan være fremstilt som adskilte enheter så som piller, tabletter eller kapsler, hver inneholdende en forutbestemt mengde av aktiv bestanddel; som et pulver eller granuler; som en løsning eller suspensjon. Den aktive bestanddel kan også være fremstilt som et bolus eller en pasta eller kan være inne i liposomer.
Preparater for rektal administrering kan være fremstilt som en stikkpille eller et klyster.
For parenteral administrering omfatter egnede preparater vandig og ikke-vandig, steril injeksjon. Preparatene kan være fremstilt i enhets-dose- eller multi-dose-beholdere, for eksempel forseglede, små medisinglass og ampuller og kan være lagret i en frysetørret (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetning av den sterile, flytende bærer, for eksempel vann, før anvendelse.
Preparater egnet for administrering ved nasal inhalering omfatter fint støv eller damp som kan være frembragt ved hjelp av en tilmålt dose av aerosoler under trykk, forstøvere eller inhalasjonsapparater.
Nedenfor er prosesser for fremstilling av forbindelser med formel(l). angitt.
I den følgende beskrivelse har symbolene R<1>, R<2>, R<3>, R4, R5 og R6 betydningene tildelt dem i formel (I) hvis ikke annet er angitt.
I henhold til en første, generell prosess A, kan forbindelser med formel (I), hvor R er som definert ovenfor og R er hydrogen, fremstilles ved reduktiv aminering ved omsetning av forbindelsen med formel (II)
med et amin med formel R<1->NH-R<2>, hvor R<1> og R<2> ikke begge er hydrogen, for å fremstille et mellomprodukt-imin. Reaksjonen kan utføres azeotropisk ved destillasjon eller med et tørkemiddel så som titan(IV)klorid, eller mer foretrukket ved anvendelse av molekylsikter i et apolart oppløsningsmiddel, for eksempel heksan, toluen eller tetrahydrofuran, ved en temperatur på 0° til 110°C. Tilsetning av en syrekatalysator så som p-toluensulfonsyre kan være fordelaktig.
Det resulterende mellomprodukt-imin reduseres deretter, for eksempel ved omsetning med hydrogen i nærvær av en egnet hydrogeneringskatalysator, enten heterogen eller homogen. Alternativt kan metaller så som sink eller aktivert sink i nærvær av en syre, for eksempel saltsyre eller boran eller maursyre, anvendes til å utføre reduksjonen. Reduksjonen er fortrinnsvis utført i nærvær av et hydrid, så som natrium-cyanoborhydrid, natrium-triacetoksyborhydrid eller natrium-borhydrid i et polart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en lavere alkohol, for eksempel metanol eller isopropanol, ved en temperatur på 0° til 100°C.
I henhold til en andre generell prosess B, kan forbindelser med formel (I), hvor R3 er som definert ovenfor og R<4> ikke er hydrogen, syntetiseres ved behandling av mellomprodukt-iminene fremstilt på måten beskrevet i prosess A ovenfor, med et passende organometallisk reagens, så som et Grignard- eller et litium- eller sink-reagens avledet fra R<4->L<1>, hvor L<1> er en egnet utgående gruppe, for eksempel et halogen, så som et klor- eller bromatom, i nærvær av et apolart oppløsningsmiddel så som heksan, toluen eller tetrahydrofuran, ved en temperatur på -100°C til 100°C, typisk ved romtemperatur.
R<4->substituenten kan være innført stereoselektivt ved anvendelse av chirale aminer, dvs. aminer med formel R<1->NH-R<2>, hvor R<1> og R<2> er chirale og optisk rene. For eksempel chiralt rene aminosyre-estere så som valin eller alanin. Denne reaksjonen kan hensiktsmessig utføres på en måte som er analog med den utviklet for den enantioselektive syntese av homoallyl-aminer (A. Bocoum et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1993, 1542-1544).
Alternativt kan forbindelser med formel (I), hvor R<3> er som ovenfor definert, R<4> ikke er hydrogen og R<1> og R2 begge er hydrogen, fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (II) med et egnet amid, for eksempel bis(trimetylsilyl)-amid i tetrahydrofuran ved en redusert temperatur på 0° til -100 °C, fulgt av behandling med et passende organometallisk reagens som beskrevet ovenfor.
I henhold til en tredje prosess C, kan forbindelser med formel (I), hvor én av R<3> eller R4 er cyano eller karboksyl, fremstilles fra en forbindelse med formel (I) ved en Strecker-syntese. Denne prosessen kan utføres på en måte som er analog med den som er beskrevet for DL-2-aminofenyl-eddiksyre (Vogel, Textbook of Practical Organic Chemistry, 5. utg., 1989, s. 754). Karboksylsyren oppnådd kan være forestret til karboksy-Ci-6-alkylgrupper ved omsetning med en alkohol. Reaksjonen kan utføres azeotropisk ved destillasjon, ved tilsetning av et dehydratiseringsmiddel så som dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-karbonyldiimidazol eller dietylazodikarboksylat med trifenylfosfin eller ved tilsetning av molekylsikter. Denne reaksjonen kan være katalysert ved tilsetning av en syre. Alternativt kan karboksylsyreestere fremstilles ved behandling av forbindelsen med formel (I), hvor R<3> eller R4 er en karboksylgruppe med en alkyleter så som Cr6-alkyl-t-butyl-etere i nærvær av en syrekatalysator, alkylering ved anvendelse av en diazo-forbindelse så som diazometan i aprotisk oppløsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran eller dietyleter ved en temperatur på -30°C til 30°C. Estere kan også fremstilles ved omestring under basiske eller sure betingelser eller ved alkylering av de uorganiske saltene av karboksylsyreforbindelsen ved anvendelse av metoder kjent for en fagmann på området.
Forbindelsen med formel (I) kan hensiktsmessig oppnås ved behandling av faststoff-fasen med ammoniakk eller et lavere alkylamin så som metylamin, på en måte som er analog med den anvendt for fremstilling av peptidamider fra harpiksbundne peptider (M. Mergler and Nyfeler, Solid Phase Synthesis, 1992, R. Epton (Ed), Andover, s. 429).
I henhold til en fjerde generell prosess D, kan forbindelser med formel (I), hvor R<1> og R2 begge er hydrogen og R3, R<4>, R5 og R<6> er som definert ovenfor, fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel (XII)
hvor Ra er en karboksylgruppe, med et egnet middel som omdanner karboksyl-syregruppen til et amin. Dette kan utføres ved anvendelse av metoder som er velkjente på fagområdet eller lett tilgjengelige fra den kjemiske litteratur. Slike metoder omfatter Curtius-omleiring, Hofmann-omleiring eller Schmidt-reaksjon.
I henhold til en femterell prosess E, kan forbindelser med formel (I), hvor R<1>, R2 og R3 og er hydrogen og R<4>, R5 og R<6> er som definert ovenfor, fremstilles fra forbindelser med formel (XVIII) ved hydrolyse. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i nærvær av en syre, for eksempel 1M HCI i aceton. Forbindelser med formel (XVIII) kan fremstilles fra iminet med formel (XIX), for eksempel ved deprotonering ved tilsetning av en base, fortrinnsvis kalium-tert.butoksyd i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran, ved en temperatur på -100° til 25°C, fulgt av tilsetning av et reagens R<4->La, hvor La er en egnet utgående gruppe så som en mesylat- eller triflatgruppe eller et halogenatom, omfattende jod, brom eller klor. Denne generelle prosess er beskrevet av C. Gianfranco et al (J. Org. Chem., 1996, 61, 5134).
Forbindelser med formel (XIX) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (II), hvor R3 er hydrogen og R<5> og R<6> er definert ovenfor med difenyl-metanamin. Reaksjonen kan utføres azeotropisk ved destillasjon eller med et tørkemiddel så som titan(IV)klorid eller molekylsikter i et apolart oppløsnings-middel, fortrinnsvis magnesiumsulfat i metylenklorid.
Forbindelser med formel (I), hvor én av R3 eller R<4> sammen med én av R<1 >eller R2 og N-atomet som den er tilknyttet danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, kan på samme måte fremstilles ved hydrolyse av en forbindelse med formel (XVIII), som beskrevet ovenfor. Forbindelser med formel (XVIII) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XIX) og en forbindelse med formel (XX), hvor Lb og L<c> kan være like eller forskjellige og er utgående grupper så som en mesylat- eller triflat-gruppe eller et halogenatom, omfattende jod, brom, klor eller fluor, og Rd er et C6-i2-aryl, C2-i4-heteroaryl, C6-i2-aryl-Ci-6-alkyl, C2-14-heteroaryl-Ci-6-alkyl, C3-6-cyklo-alkyl, C4-6-cykloalkenyl.
Hvor det er nødvendig eller ønskelig, ved å følge én eller flere av prosesser A til H ovenfor, kan en hvilken som helst eller flere av de følgende ytterligere trinn i en hvilken som helst rekkefølge, utføres: (i) fjerne (en) eventuelt/eventuelle beskyttelsesgruppe(r); (ii) omdanne en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til en ytterligere forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (iii) omdanne en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (iv) omdanne et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav; (v) omdanne et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av en forbindelse med formel (I) eller en beskyttet form derav til et annet farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat med formel (I); (vi) , når forbindelsen med formel (I) blir oppnådd som en blanding av (R)- og (S)-enantiomerer oppløse blandingen for å oppnå de ønskede enantiomer. (vii) spaltning av en forbindelse med formel (I) fra en faststoffase-harpiks. Forbindelser med formel (II) ovenfor, hvor R<6> er en benzisoksazol-3-yl- gruppe, kan fremstilles fra en forbindelse med formel (III) hvor L<2> er en utgående gruppe så som et nitro eller halogen, fortrinnsvis et fluoratom, og R<9> er et Ci^-alkyl, for eksempel metyl eller etyl, via mellomprodukt-forbindelsen med formel (IV) ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet av Shutske G. M. (J. Org. Chem., 1984, 49, 180-183) for syntesen av 3-fenyl-1,2-benzisoksazol. Hydrolyse til aldehydet kan utføres ved anvendelse av forskjellige katalysatorer, foreksempel fortynnede syrer så som hydrogenklorid, ved forhøyet temperatur, for eksempel 20° til 100°C. Forbindelser med formel (III) kan fremstilles ved oksydasjon av den tilsvarende forbindelse med formel (V)
Oksydasjonen kan utføres i nærvær av et sterkt oksyderende middel så som kaliumpermanganat, brom, ruteniumtetroksyd eller kromreagenser, foreksempel Jones eller Corey's reagens, fortrinnsvis kromtrioksyd i pyridin. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur på 0° til 40°C , i et apolart oppløsningsmiddel så som diklormetan.
Forbindelser med formel (III) kan fremstilles ved tilsetning av et organometallisk reagens avledet, ved anvendelse av metoder velkjent for en fagmann på området, fra en forbindelse med formel (VI), til en forbindelse med formel (XXI), hvor L<2> er som ovenfor definert. Tilsetningen utføres typisk i nærvær av et aprotisk oppløsningsmiddel så som dietyleter eller tetrahydrofuran ved redusert temperatur, for eksempel -100 til 0°C.
Forbindelser med formel (XXI) kan oppnås kommersielt eller fremstilles fra kommersielle forbindelser ved anvendelse av den generelle prosess beskrevet av S. Nahm og S. Weinreb (Tetrahedron Lett., 1981, 22, 3815) ved anvendelse av metoder velkjent for en fagmann.
Forbindelser med formel (V) kan fremstilles ved tilsetning av et organometallisk reagens så som Grignard eller aryllitium, avledet ved anvendelse av metoder velkjent for en fagmann på området fra en forbindelse med formel (VI)
hvor R<9> er som definert ovenfor og L<1> er en egnet utgående gruppe, så som en nitro-, mesylat- eller triflatgruppe eller et halogenatom, omfattende jod, fluor, brom eller klor, til et aldehyd med formel (VII)
hvor L2 er som ovenfor definert. Tilsetningen utføres typisk i nærvær av et aprotisk oppløsningsmiddel så som dietyleter eller tetrahydrofuran ved redusert temperatur, for eksempel -100°C til 0°C.
Aldehyder med formel (VII) kan oppnås kommersielt eller fremstilles ved metoder velkjent for en fagmann på området eller lett tilgjengelig fra den kjemiske litteratur.
Forbindelser med formel (VI) kan fremstilles fra forbindelser med formel
(VIII)
hvor L<1> er som definert foran, ved metoder velkjent for en fagmann. Denne omdannelsen kan for eksempel utføres ved tilsetning av en alkohol så som etanol eller metanol i nærvær av en syrekatalysator, for eksempel toluensulfonsyre eller med anvendelse av et tørkemiddel så som aluminiumoksyd eller molekylsikter. Alternativt kan omdannelsen utføres ved transacetalisering ved anvendelse av en orto-ester så som trietyl-ortoformat i nærvær av en syrekatalysator så som ammoniumklorid, ved en temperatur på 0° til 80°C.
Aldehyder med formel (VIII) kan oppnås kommersielt eller fremstilles ved metoder velkjent for en fagmann på området eller lett tilgjengelig fra den kjemiske litteratur.
Forbindelser med formel (XII) kan fremstilles fra forbindelser med formel
(XIII)
hvor R<b> er et karboksy-Ci-i6-alkyl, for eksempel metyl, etyl eller en chiral ester (så som den avledet fra (+)- eller (-)-mentol) ved omsetning med en vandig kaustisk løsning så som 10M kaliumhydroksyd i et oppløsningsmiddel så som 2-metoksyetanol, ved forhøyet temperatur, så som 60° til 125°C. Forbindelser med formel (XIII) kan fremstilles fra forbindelser med formel (XII) ved metoder fra litteraturen som er velkjent for en fagmann på området, for eksempel syreklorid-dannelse fulgt av forestring.
Forbindelser med formel (XIII) kan fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel (XIV) med litium-diisopropylamid og en forbindelse med formelen R<4->La, hvor R4 er som definert ovenfor og La er som ovenfor definert, ved en temperatur på -78° til 25°C ved den generelle prosess beskrevet av L. A. Paquette og J. P. Gilday (J. Org. Chem., 1988, 53, 4972.). Forbindelser med formel (XIV) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (XV)
hvor R<b>, R5 og R6 er definert ovenfor, ved behandling med litium-diisopropylamid og en forbindelse med formelen R<3->La, hvor R3 og La er som definert ovenfor, ved en temperatur på -78° til 25°C.
Forbindelser med formel (XV) kan fremstilles fra en forbindelse med formel
(XVI)
hvor R<c> er en Ci.6-orto-ester, så som en trimetyl-orto-ester, trietyl-orto-ester eller en 2,6,7-trioksabicyklo[2,2,2]oktan så som beskrevet av E. J. Corey and N. Raju (Tetrahedron Lett., 1983, 24, 5571) og R<5>, R7 og L2 er blitt definert ovenfor, ved den generelle prosess beskrevet av G. M. Shutske (J. Org. Chem., 1984, 49, 180) for syntesen av 3-fenyl-1,2-benzisoksazol og ved anvendelse av metoder beskrevet heri for omdannelsen av forbindelser med formel (V) til forbindelser med formel (II), hvor R<6> er en benzisoksazol-3-yl-gruppe. Forbindelser med formel (XVI) kan fremstilles ved tilsetning av et organometallisk reagens avledet ved anvendelse av metoder velkjent for en fagmann på området fra en forbindelse med formel (XVII)
til en forbindelse med formel (VII) definert ovenfor. Tilsetningen utføres typisk i nærvær av et aprotisk oppløsningsmiddel så som dietyleter eller tetrahydrofuran ved redusert temperatur, for eksempel -100 til 0°C.
Forbindelser med formel (XVII) kan fremstilles ved metoder velkjent for en fagmann på området, ved å starte med kommersielt tilgjengelige utgangs-materialer.
Forbindelser med formel (II), hvor R<6> er en indazol-3-yl- eller 1-Ci.6-alkyl-benzopyrazol-3-yl-gruppe, kan fremstilles fra forbindelser med formel (IX)
hvor R<9> er som ovenfor definert, ved hydrolyse. Hydrolyse kan utføres under betingelser beskrevet ovenfor for hydrolysen av forbindelsen med formel (III). Slike forbindelser med formel (IX) kan fremstilles fra forbindelser med formel (III) ovenfor, i henhold til metoden til B. Bradley (J. Chem. Soc, 1954, 1894-1897.).
Salter ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel (I) med en passende base, for eksempel et alkalimetall, jordalkalimetall eller ammoniumhydroksyd, eller en passende organisk eller uorganisk syre så som saltsyre, fumarsyre eller maleinsyre.
Forbindelser med formel (I), fremstilt ved en hvilken som helst av metodene beskrevet ovenfor, kan omdannes til andre forbindelser med formel (I) ved metoder velkjent for en fagmann på området eller lett tilgjengelig fra den kjemiske litteratur. For eksempel kan forbindelser med formel (I), hvor R<1> og/eller R2 er hydrogen, omdannes til forbindelser hvor R<1> og/eller R2 er alkyl-, arylalkyl- eller heteroarylalkyl-grupper som definert ovenfor, ved omsetning med det passende alkyleringsmiddel. Egnede alkyleringsmidler omfatter halogenider og organiske og uorganiske estere. Reaksjonen kan utføres i nærvær av en base i et polart opp-løsningsmiddel så som etanol eller N,N-dimetylformamid ved forhøyet temperatur.
Alternativt kan disse forbindelser fremstilles ved reduktiv alkylering, for eksempel Leuchart-Wallach-reaksjonen, ved anvendelse av karbonylforbindelser så som ketoner eller aldehyder og maursyre eller formamider eller Eschweiler-Clarke-reaksjonen.
De individuelle enantiomerene av forbindelser med formel (I) kan fremstilles som beskrevet ovenfor eller oppnådd fra en blanding av stereoisomerer ved anvendelse av en hvilken som helst metode som er velkjent på fagområdet, for å adskille slike isomerer til enantiomerene de utgjøres av. For eksempel ved anvendelse av metoder beskrevet i Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel og S.H. Wilen, kap. 7, 1994. Spesielt kan de oppnås ved omdannelse til diastereomerer fulgt av adskillelse av diastereomerene de utgjøres av ved metoder så som saltdannelse med optisk aktive syrer fulgt av fraksjons-krystallisasjon eller ved differensialabsorpsjon ved anvendelse av kolonner pakket med chiralt materiale, for eksempel preparativ chiral væske- eller gass-kromatografi.
De følgende eksempler er ment som illustrasjon.
Eksempel 1: 2-brombenzaldehyd-dietylacetal.
Til en oppløsning av 634 g 2-brombenzaldehyd og 7,17 g ammoniumklorid i 400 ml etanol, ble det tilsatt 633 ml trietyl-otroformat. Blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Etter filtrering av de gjenværende salter ble filtratet inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 894 g av en olje. Destillering under redusert trykk ga 2-brombenzaldehyd-dietylacetal som en væske som kokte ved 135-140°C ved 270 Pa.
Eksempel 2 : 2-(dietoksymetyl)-a-(2-fluorfenyl)benzenmetanol.
En oppløsning av 345 g 2-brombenzaldehyd-dietylacetal i 3 I tørt tetrahydofuran ble avkjølt til -40°C. I én porsjon ble 913 ml av en 1,6 M løsning av butyllitium i heksan tilsatt under kraftig omrøring. Den resulterende løsning ble omrørt i 0,5 time ved -25°C, hvoretter en oppløsning av 140 ml 2-fluorbenzaldehyd i 350 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. I løpet av 4 timer fikk blandingen nå romtemperatur. Den resulterende blanding ble hellet i is-vann og ekstrahert flere ganger med etylacetat. De organiske lag ble samlet, vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 404 g 2-(dietoksymetyl)-a-(2-fluorfenyl)benzenmetanol som en olje, M.S. (Cl.) (M/Z): 305
[M+H]<+>.
Eksempel 3: [2-(dietoksymetyl)fenyl](2-fluorfenyl)metanon.
I nitrogen-atmosfære ble 758 ml pyridin og 469 g "dicalite" tilsatt til 6 I tørr diklormetan. I én porsjon ble 469 g kromtrioksyd tilsatt under kraftig omrøring. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time, hvoretter en oppløsning av 238 g 2-(dietoksymetyl)-a-(2-fluorfenyl)benzenmetanol i 600 ml tørr diklormetan ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble blandingen filtrert. Filtratet ble vasket med 3x1 MN natriumhydroksyd i vann og 1 I vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 224 g [2-(dietoksymetyl)fenyl](2-fluorfenyl)metanon som en olje, M.S. (Cl.)
(M/Z): 303 [M+H]<+>.
Eksempel 4: 0-[2-[2-(dietoksymetyl)benzoylfenyl]oksim-2-propanon.
Til en omrørt løsning av 63,76 g acetonoksim i 2 I tørt tetrahydrofuran, ble det tilsatt 97,93 g kalium-tert.butoksyd i nitrogen-atmosfære. Etter omrøring i 0,5 time ved romtemperatur ble den resulterende suspensjon behandlet med en oppløsning av 242 g [2-(dietoksymetyl)fenyl](2-fluorfenyl)metanon i 1 I tetrahydrofuran. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann tilsatt. Blandingen ble ekstrahert flere ganger med etylacetat, de organiske lag ble oppsamlet, vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 269,5 g 0-[2-[2-(dietoksymetyl)benzoylfenyl]oksim-2-propanon, M.S. (Cl.) (M/Z): 356
[M+H]<+.>
Eksempel 5: 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd.
Til en oppløsning av 252 g 0-[2-[2-(dietoksymetyl)benzoylfenyl]oksim-2-propanon i 710 ml etanol ble det tilsatt 710 ml av en 2N vandig løsning av hydrogenklorid. Blandingen ble omrørt ved 70°C i 1 time og fikk avkjøles til romtemperatur. pH i løsningen ble regulert til 7 med en vandig løsning av kaliumkarbonat. Fellingen ble filtrert fra og tørret, hvilket ga 159 g av et fast stoff. Forbindelsen ble omkrystallisert fra etanol/heksan, hvilket ga rent 2-(1,2-benz-isoksazol-3-yl)benzaldehyd, som smeltet ved 149°C.
Eksempel 6: 2-(1-metyl-1H-indazol-3-yl)benzaldehyd.
En oppløsning av 1,5 g [2-(dietoksymetyl)fenyl](2-fluorfenyl)metanon og 0,5 g metylhydrazin i 50 ml toluen ble tilbakeløpskokt i 24 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 1,12 g 2,1. som en olje.
Til en oppløsning av 1,1 g av denne oljen i 50 ml etanol ble det tilsatt 50 ml av en 2N vandig løsning av hydrogenklorid. Blandingen ble omrørt ved 70°C i 1 time og fikk avkjøles til romtemperatur. pH i løsningen ble regulert til 7 med en vandig løsning av kaliumkarbonat. Denne løsning ble ekstrahert flere ganger med diklormetan. De samlede organisk lag ble vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 0,78 g 2-(1-metyl-1H-indazol-3-yl)benzaldehyd som et fast stoff, som smeltet ved 106°C.
Eksempel 7: 2-brom-4-fluorbenzaldehyd-dietylacetal.
Til en oppløsning av 6,5 g 2-brom-4-fluorbenzaldehyd (fremstilt ved oksydering av 2-brom-4-fluortoluen ved metoden rapportert av V. J. Bauer, B. J. Duffy, D. Hoffman, S. S. Klioze, R. W. Kosley, Jr., A. R. McFadden, L. L. Martin, H. H. Ong og H. M. Geyer III, J. Med. Chem., 1976, 19, 1315) i 25 ml etanol, ble det tilsatt trietylortoformat, fulgt av 0,05 g p-toluensulfonsyre. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2,25 time, deretter fortynnet med 100 ml av en 5% natriumkarbonatløsning og ekstrahert med to 100 ml porsjoner av eter. De samlede organiske lag ble vasket med 50 ml saltvann og tørret over natriumsulfat. Inndamping av oppløsningsmidlet ga 8,8 g 2-brom-4-fluorbenzaldehyd-dietylacetal som en olje, <1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 5H 5,60 (CH03).
På lignende måte ble det fremstilt:
1. 2-brom-5-fluorbenzaldehyd-dietylacetal: det ble startet med 2-brom-5-fluorbenzaldehyd (F. B. Mallory, C. W. Mallory, W. M. Ricker, J. Org Chem., 1985, 50, 4), <1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 5H 5,60 (CH03). 2. 2-brom-4-klorbenzaldehyd-dietylacetal: det ble startet med 2-brom-4-klor-benzaldehyd (K. Murakami, S. Shuhei, T. Yano, M. Itoh, eur. pat.søkn. EP 684235 A1 951129), <1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 8H 5,60 (CH03). 3. 3-brombenzaldehyd-dietylacetal; det ble startet med 3-brombenzaldehyd, som kokte ved 102-110°C ved 2,5 mmHg, 4. 4-brombenzaldehyd-dietylacetal; det ble startet med 4-brombenzaldehyd, <1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 5H 5,48 (CH03).
Eksempel 8: N-metoksy-N-metyl-4-klor-2-fluorbenzamid.
En suspensjon av 19,7 g 4-klor-2-fluorbenzosyre i 80 ml tionylklorid ble tilbakeløpskokt i 1,5 time. Overskudd av tionylklorid ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga det rå syreklorid-mellomprodukt som en olje. Dette rå syreklorid ble oppløst i 300 ml metylenklorid og 20 ml pyridin ble tilsatt. Løsningen ble avkjølt til 0°C og 12,9 g N.O-dimetylhydroksylamin-hydroklorid ble tilsatt i én porsjon. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over, deretter fortynnet med 200 ml metylenklorid og vasket med 100 ml hver av vann, 2M saltsyre, 5% natrium-karbonatløsning og saltvann. Det organiske laget ble tørret over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 23,5 g N-metoksy-N-metyl-4-klor-2-fluorbenzamid som en gummi, GC-M.S. (E.l.) (M/Z): 217 [M]<+>.
På lignende måte ble det fremstilt:
1. N-metoksy-N-metyl-2-fluorbenzamid, <1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 5H 3,60, 3,35 (CH3). 2. N-metoksy-N-metyl-2,4-difluorbenzamid, <1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 5H 3,56, 3,35 (CH3). 3. N-metoksy-N-metyl-2,5-difluorbenzamid, <1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 8H 3.55, 3,36 (CH3). 4. N-metoksy-N-metyl-4-klor-2-fluorbenzamid, <1>H NMR (200 MHz; CDCI3) SH 3.56, 3,35 (CH3). 5. N-metoksy-N-metyl-4-trifluormetyl-2-fluorbenzamid, <1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 8H 3,53, 3,38 (CH3).
Eksempel 9: [2-(dietoksymetyl)fenyl](4-klor-2-fluorfenyl)metanon.
En omrørt løsning av 10,6 g 2-brombenzaldehyd-dietylacetal i 100 ml dietyleter ble avkjølt til -40°C. Til denne kalde cold løsning ble det raskt tilsatt 46 ml av en 1,2 M løsning av butyllitium i heksan. Løsningen ble oppvarmet til 0°C i løpet av 30 min. Løsningen ble avkjølt til -40°C og en oppløsning av 11,9 g N-metoksy-N-metyl-4-klor-2-fluorbenzamid i 100 ml dietylet tilsatt med kanyle. Løsningen ble oppvarmet til 0°C og omrørt i 0,75 time, deretter bråavkjølt ved tilsetning av 100 ml vann, og 200 ml eter tilsatt. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med 200 ml eter. De samlede organiske lag ble tørret over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 19,6 g rått [2-(dietoksy-metyl)fenyl](4-klor-2-fluorfenyl)metanon som en gummi, GC-M.S. (E.l.) (M/Z): 336
[M]<+.>
På lignende måte ble det fremstilt:
1. [2-(dietoksymetyl)fenyl](2,4-difluorfenyl)metanon; idet ble startet med N-metoksy-N-metyl-2,4-difluorbenzamid og 2-brombenzaldehyd 2. [2-(dietoksymetyl)fenyl](2,5-difluorfenyl)metanon; idet det ble startet med N-metoksy-N-metyl-2,5-difluorbenzamid og 2-brombenzaldehyd-dietylacetal, <1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 5H 5,77 (CH02). 2. [2-(dietoksymetyl)-5-fluorfenyl](2-fluorfenyl)metanon; idet det ble startet med N-metoksy-N-metyl-2-fluorbenzamid og 2-brom-4-fluorbenzaldehyd-dietylacetal, <1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 5H 5,83 (CH02). 3. [2-(dietoksymetyl)-4-fluorfenyl](2-fluorfenyl)metanon; idet det ble startet med N-metoksy-N-metyl-2-fluorbenzamid og 2-brom-5-fluorbenzaldehyd-dietylacetal, <1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 8H 5,62 (CH02). 4. [4-klor-2-(dietoksymetyl)fenyl](2-fluofrenyl)metanon; idet ble det startet med N-metoksy-N-metyl-2-fluorbenzamid og 2-brom-5-klorbenzaldehyd-dietylacetal, <1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 5H 5,76 (CH02). 5. [2-(dietoksymetyl)-5-fluorfenyl](2,5-difluorfenyl)metanon; idet det ble startet med N-metoksy-N-metyl-2,5-difluorbenzamid og 2-brom-4-fluorbenzaldehyd-dietylacetal, <1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 5H 5,68 (CH02). 6. [2-(dietoksymetyl)-4-fluorfenyl](2,5-difluorfenyl)metanon; idet det ble startet med N-metoksy-N-metyl-2,5-difluorbenzamid og 2-brom-5-fluorbenzaldehyd-dietylacetal, <1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 6H 5,80 (CH02). 7. [2-(dietoksymetyl)-4-fluorfenyl](4-klor-2-fluorfenyl)metanon; idet det ble startet med N-metoksy-N-metyl-4-klor-2-fluorbenzamid og 2-brom-5-fluorbenzaldehyd-dietylacetal, <1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 5H 5,77 (CH02). 8. [4-klor-2-(dietoksymetyl)fenyl](4-klor-2-fluorfenyl)metanon; idet det ble startet med N-metoksy-N-metyl-4-klor-2-fluorbenzamid og 2-brom-5-klorbenz-aldehyd-dietylacetal, <1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 8H 5,73 (CH02). 9. [(2-dietoksymetyl)-4-trifluormetylfenyl](2-fluorfenyl)metanon; idet det ble startet med N-metoksy-N-metyl-4-trifluormetyl-2-fluorbenzamid og 2-brombenzaldehyd-dietylacetal, <1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 5H 5,76 (CH02). 10. [(2-dietoksymetyl)fenyl](2-fluorfenyl)metanon; idet det ble startet med N-metoksy-N-metyl-2-fluorbenzamid og 2-brombenzaldehyd-dietylacetal, <1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 6H 5,75 (CH02). 11. [(3-dietoksymetyl)fenyl](2-fluorfenyl)metanon; idet det ble startet med N-metoksy-N-metyl-2-fluorbenzamid og 3-brombenzaldehyd-dietylacetal, <1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 6H 5,55 (CH02). 12. [(4-dietoksymetyl)fenyl](2-fluorfenyl)metanon; idet det ble startet med N-metoksy-N-metyl-2-fluorbenzamid og 4-brombenzaldehyd-dietylacetal, <1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 5H 5,56 (CH02).
Eksempel 10: 2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd.
Til en oppløsning av 3,3 g acetonoksim i 80 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 5,3 g kalium-tert.butoksyd. Suspensjonen ble omrørt i 30 min., deretter die en oppløs-ning av 14,5 g rått [2-(dietoksymetyl)fenyl](4-klor-2-fluorfenyl)metanon i 20 ml tetrahydrofuran tilsatt og løsningen ble tilbakeløpskokt i 3,5 time. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 200 ml vann, deretter ekstrahert med 400 ml, deretter 200 ml porsjoner av etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med 200 ml saltvann, deretter tørret over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 14,6 g rå 0-[(2-(dietoksymetyl)benzoyl)-4-klorfenyl]oksim-2-propanon som en gummi. Dette materiale ble oppslemmet i 40 ml etanol og oppvarmet. Til denne suspensjonen ble det tilsatt 80 ml metanol og løsningen oppvarmet til tilbakeløp. Til denne løsning ble det tilsatt 27 ml 2M saltsyre i én porsjon. Et fast stoff ble utfelt, og etter avkjøling ble dette filtrert, vasket med vann og tørret i vakuum over silikagel, hvilket ga 6,3 g 2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd, som smeltet ved 160-162°C.
På lignende måte ble det fremstilt:
1. 2-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd; idet det ble startet med [2-(dietoksymetyl)fenyl](2,4-difluorfenyl)metanon, som smeltet ved 168-170°C. 2. 2-(5-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd; idet det ble startet med [2-(dietoksymetyl)fenyl](2,5-difluorfenyl)metanon, som smeltet ved 140-142°C. 3. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-4-fluorbenzaldehyd; idet det ble startet med [2-(dietoksymetyl)-5-fluorfenyl](2-fluorfenyl)metanon, som smeltet ved 126-129X. 4. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-5-fluorbenzaldehyd; idet det ble startet med [2-(dietoksymetyl)-4-fluorfenyl](2-fluorfenyl)metanon, som smeltet ved 149-154°C. 5. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-5-klor-benzaldehyd; idet det ble startet med [4-klor-2-(dietoksymetyl)fenyl](2-fluorfenyl)metanon, som smeltet ved 178-179°C. 4-fluor-2-(5-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd; idet det ble startet med [2-(dietoksymetyl)-5-fluorfenyl](2,5-difluorfenyl)metanon, som smeltet ved 165-166°C. 6. 3-fluor-6-(5-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd; idet det ble startet med [2-(dietoksymetyl)-4-fluorfenyl](2,5-difluorfenyl)metanon, som smeltet ved 167-173X. 7. 2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-5-fluorbenzaldehyd; idet det ble startet med [2-(dietoksymetyl)-4-fluorfenyl](4-klor-2-fluorfenyl)metanon) som smeltet ved 188-192°C. 8. 3-klor-6-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd; idet det ble startet med [4-klor-2-(dietoksymetyl)fenyl](4-klor-2-fIuofrenyl)metanon, som smeltet ved 225-228°C. 9. 2-(6-trifluormetyl-1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd; idet det ble startet med [(2-dietoksymetyl)-4-trifluormetylfenyl](2-fluorfenyl)metanon, som smeltet ved 105-106°C. 10. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd; idet det ble startet med [(2-di-etoksymetyl)fenyl](2-fluorfenyl)metanon, som smeltet ved 149-155°C.
3-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd; idet det ble startet med [(3-di-etoksymetyl)fenyl](2-fluorfenyl)metanon, <1>H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) 5H 10,15
(CHO),
11. 4-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd; idet det ble startet med [(4-dietoksymetyl)fenyl](2-fluorfenyl)metanon, som smeltet ved 116-117°C.
Eksempel 11: 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanamin-hydroklorid.
Til en oppløsning av 4,1 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd i 50 ml tørt tetrahydrofuran, avkjølt ved -78°C under nitrogen-atmosfære, ble det tilsatt 20 ml av en 1 M løsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid i heksan. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 1 time. Etter avkjøling til -78°C ble denne reaksjonsblanding dråpevis tilsatt til 20 ml av en 1 M løsning av allylmagnesium-bromid i tetrahydrofuran, avkjølt ved -78°C, under nitrogen-atmosfære. Den resulterende suspensjon fikk oppvarmes og ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 4,7 g av et fast stoff. Forbindelsen ble renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med 5% etanol i toluen. Det faste stoffet ble oppløst i etanol og utgnidd med en oppløsning av hydrogenklorid i dietyleter. Det utfelte hydrokloridsalt ble filtrert fra og omkrystallisert fra etanol/- dietyleter/heksan, hvilket ga 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzen-metanamin-hydroklorid, som smeltet ved 191°C.
På lignende måte ble følgende forbindelser fremstilt:
1. 2-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanamin-hydroklorid, idet det ble startet med 2-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd, som smeltet ved 192-195°C, 2. 2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanamin-hydroklorid, idet det ble startet med 2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd, som smeltet ved 174-185°C, 3. 2-(5-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanamin-hydroklorid, idet det ble startet med 2-(5-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd, som smeltet ved 209-214°C, 4. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-4-fluor-a-2-propenyl-benzenmetanamin(E)buten-dioat (2:1 salt), idet det ble startet med 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-4-fluorbenzaldehyd, som smeltet ved 168-176°C, 5. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-5-fluor-a-2-propenyl-benzenmetanamin(E)buten-dioat, idet det ble startet med 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-5-fluorbenzaldehyd, som smeltet ved 176-180°C, 6. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-5-klor-a-2-propenyl-benzenmetanamin(E)buten-dioat, idet det ble startet med 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-5-klorbenzaldehyd, som smeltet ved 174-177°C, 7. 3-fluor-6-(5-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-(2-propenyl)benzenmetanamin-(E)butendioat, idet det ble startet med 3-fluor-6-(5-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-benzaldehyd, som smeltet ved 168-173°C, 8. 4-fluor-6-(5-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-(2-propenyl)benzenmetanamin-(E)butendioat, idet det ble startet med 4-fluor-6-(5-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-benzaldehyd, som smeltet ved 164-169°C, 9. 2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-5-fluor-a-(2-propenyl)benzenmetanamin-(Z)butendioat, idet det ble startet med 2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-5-fluorbenzaldehyd, som smeltet ved 162-164°C, 10. 2-(6-trifluormetyl-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-(2-propenyl)benzenmetanamin-(E)butendioat, idet det ble startet med 2-(6-trifluormetyl-1,2-benzisoksazol-3-yl)-5-fluorbenzaldehyd, som smeltet ved 179-186X, 11. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-(1 -metyl-2-propenyl)benzenmetanaminhydro-klorid som en 8:2-blanding av diastereomerer ved <1>H NMR, idet det ble startet med 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd og crotylmagnesiumklorid, <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6H 4,48, 4,42 (CHNH2), 12. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-(2-metyl-2-propenyl)benzenmetanamin-hydroklorid, idet det ble startet med 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd og 2-metyl-2-propenylmagnesium-bromid, som smeltet ved 170-200°C, 13. 3-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-(2-propenyl)benzenmetanamin(Z)butendioat, idet det ble startet med 3-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd, som smeltet ved 148-150°C,
Eksempel 12: (R)-2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmetan-amin-hydroklorid.
Totalt 3 gram 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanamin ble separert ved chiral HPLC ved anvendelse av en Chiracel OJ 250x4,6 mm kolonne (Baker) og under eluering med heksan/etanol: 90/10, inneholdende 0,1-0. 2. dietylamin med en flyt på 1 ml/min ved romtemperatur. De første fraksjonene ble samlet, inndampet til tørrhet under redusert trykk og omdannet til sitt saltsyresalt ved tilsetning av én ekvivalent saltsyre i metanol. Omkrystallisasjon fra etanol/dietyleter ga 1,02 g (R)-2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzen-metanamin-hydroklorid, som smeltet ved 191°C, a (c=0,5 i metanol): +19,0.
På lignende måte ble de følgende forbindelser ble oppløst:-
1. (R)-(+)-2-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenylbenzenmetanamin-hydroklorid, som smeltet ved 148-150°C, a (c= 0,5 i metanol) +10,7, 2. (R)-(+)-2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanamin-hydroklorid, som smeltet ved 144-159°C, a (c= 0,7 i metanol) +21,0, 3. (R)-(+)-2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-4-fluor-a-2-propenyl-benzenmetanam
(E)butendioat, som smeltet ved 104-109°C, a (c= 0,5 i metanol) +9,4,
4- (R)-(+)-2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-5-fluor-a-2-propenyl-benzenmetanamin-(E)butendioat, som smeltet ved 171-173X, a (c= 0,5 i metanol) +14,0, 5. (+)-2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propynyl-benzenmetanamin(E)buten-dioat, som smeltet ved 165-170X, a (c= 0,7 i metanol) +9,4, 6. (+)-2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propynyl-benzenmetanamin(E)-butendioat (2:1 salt), som smeltet ved 176-179°C, a (c= 0,5 i metanol) +20,7,
Eksempel 13: (S)-2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetan-amin-hydroklorid.
De andre fraksjonene av chiral HPLC-separering beskrevet under eksempel 12 ble samlet, inndampet til tørrhet under redusert trykk og omdannet til sitt saltsyresalt ved tilsetning av én ekvivalent saltsyre i metanol. Omkrystallisasjon fra etanol/dietyleter ga 1,0 g (S)-2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanamin-hydroklorid, som smeltet ved 191°C, a (c=0,5 i metanol): -19,5.
På lignende måte ble følgende forbindelser oppløst:
1. (S)-(-)-2-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanamin-(E)butendioat, som smeltet ved 146-149X, a (c= 0,5 i metanol): -9,4, 2. (S)-(-)-2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-4-fluor-a-2-propenyl-benzenmetanamin-(E)butendioat, som smeltet ved 97-108X, a (c= 0,5 i metanol): -10,9, 3. (S)-(-)-2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-5-fluor-a-2-propenyl-benzenmetanamin-(E)butendioat, som smeltet ved 174-176X, a (c= 0,56 i metanol): -12,6, 4. (-)-2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propynyl-benzenmetanamin(E)buten-dioat, som smeltet ved 161-169X, a (c= 0,8 i metanol) -10,4, 5. (-)-2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propynyl-benzenmetanamin(E)-butendioat (2:1 salt), som smeltet ved 198-202X, a (c= 0,5 i metanol) -19,7,
Eksempel 14: 2-(1-metyl-1 H-indazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanamin-hydroklorid.
Idet det ble startet med 0,6 g 2-(1-metyl-1H-indazol-3-yl)benzaldehyd, i henhold til fremgangsmåten beskrevet for eksempel 7, ble 0,48 g 2-(1-metyl-1H-indazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanamin-hydroklorid oppnådd som et fast stoff, som smeltet ved 137°C.
Eksempel 15: 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-butyl-benzenmetanamin-hydroklorid.
På lignende måte, som beskrevet for eksempel 11, ble 2-(1,2-benzisoks-azol-3-yl)-a-butyl-benzenmetanamin fremstilt ved anvendelse av butyllitium istedenfor allylmagnesiumbromid. Hydrokloridsaltet smeltet ved 152°C.
Eksempel 16: a-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]-N-metyl-benzenetanamin-hydroklorid.
En oppløsning av 4,9 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd i 250 ml tørr toluen, inneholdende 20 g 4Å molekylsikter, blir avkjølt til -10°C. Inn i denne løsning ble monometylamin, tørret over kaliumhydroksyd, langsomt boblet i løpet av 0,5 time. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble løsningen filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 5,1 g rått metylimin.
Alternativt ble en blanding inneholdende 2 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benz-aldehyd, 0,96 g benzylamin, en katalytisk mengde av p-toluensulfonsyre og 50 ml tørr metanol omrørt ved romtemperatur under nitrogen. Etter 3 timer ble blandingen inndampet til tørrhet under redusert trykk, vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert flere ganger med etylacetat. De organiske lag ble samlet, vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 2,7 g rått benzylimin.
Under nitrogen-atmosfære ble 0,53 g av det rå metylimin (eller alternativt 0,7 g av det rå benzylimin) oppløst i 10 ml tørt tetrahydrofuran, tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2,25 ml av en 2N løsning av benzylmagnesiumklorid i tørt tetrahydrofuran fortynnet med 40 ml tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. En vandig løsning av ammoniumklorid ble tilsatt og blandingen ekstrahert flere ganger med etylacetat. De organiske lag ble samlet, vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med 1% etylacetat i heptan. Dette ga 0,28 g ren forbindelse, som ble oppløst i etanol og omdannet til dens hydrokloridsalt ved tilsetning av en opp-løsning av hydrogenklorid i etanol og utfelt ved tilsetning av dietyleter. Det utfelte salt ble filtrert fra og omkrystallisert fra etanol/dietyleter, hvilket ga 0,2 g a-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]-N-metyl-benzenetanamin-hydroklorid, som smeltet ved 175°C.
På lignende måte ble det fremstilt:
1. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-N-metyl-a-2-propenyl-benzenmetanamin : ved anvendelse av metylamin og allylmagnesium-bromid, M.S. (Cl.) (M/Z): 279
[M+H]<+>,
2. a-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]-N-benzyl-benzenetanamin : ved anvendelse av benzylamin og benzylmagnesium-bromid, som smeltet ved 153°C, 3. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-N-benzyl-a-2-propenyl-benzenmetanamin : ved anvendelse av benzylamin og allylmagnesium-bromid, som smeltet ved 132°C, 4. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-N-fenyletyl-a-2-propenyl-benzenmetanamin : ved anvendelse av fenyletylamin og allylmagnesium-bromid, M.S. (Cl.) (M/Z): 369
[M+H]<+>.
Eksempel 17: (S)-N-[1-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]-L-valin-metylester.
I 250 ml etanol ble 28 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd og 21 g L-valinmetylester-hydroklorid oppslemmet. Etter tilsetning av 17,5 ml trietylamin ble blandingen omrørt ved 40°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Til denne resten ble 250 ml tørr dietyleter tilsatt. Etter omrøring i 0,5 time ved romtemperatur ble fellingen filtrert fra og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 42 g av et fast stoff.
Under en atmosfære av nitrogen ble 36 g av dette faste stoff oppløst i 270 ml tørt tetrahydrofuran, hvoretter 13,95 g sink og 13,95 ml allylbromid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, hvoretter fellingen ble filtrert fra. Filtratet ble fortynnet med vann og ekstrahert flere ganger med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 39,8 g (S)-N-[1-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]-L-va!inmetylester som et fast stoff.
På lignende måte ble det fremstilt: (S)-N-[1 -[2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]-L-valinmetylester; idet det ble startet med 2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd.
(S)-N-[1-[2-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]-L-valinmetylester; idet det ble startet med 2-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd.
Eksempel 18: [S-(R<*>,R<*>)]-2-[[1-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]-amino]-3-metyl-1-butanol.
Under en atmosfære av nitrogen ble 5,6 g litiumaluminumhydrid tilsatt til 500 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen ble avkjølt til -10°C, og en oppløsning av 30 g (S)-N-[1-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]-L-valinmetylester i 500 ml tørt tetrahydrofuran ble langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -10°C i 16 timer, hvoretter 22 ml vann langsomt ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 0,5 time ble magnesiumsulfat tilsatt. Faststoffene ble filtrert fra og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 25 g [S-(R<*>,R<*>)]-2-[[1-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]amino]-3-metyl-1-butanol.
På lignende måte ble det fremstilt:
[S-(R<*>. R<*>)]-2-{{1-[2-(6-Klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]amino]-3-metyl-1-butanol; idet det ble startet med (S)-N-[1-[2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]-L-valinmetylester.
[S-(R<*>, R*)]-2-{{1 -[2-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]amino]-3-metyl-1-butanol; idet det ble startet med (S)-N-[1-[2-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]-L-valinmetylester.
Eksempel 19: (S)-2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-ct-2-propenyl-benzenmetan-amin-hydroklorid.
Til en oppløsning av 18 g [S-(R<*>,R<*>)]-2-[[1-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]-3-butenyl]amino]-3-metyl-1-butanol i 310 ml metanol ble det tilsatt 34,4 ml 40% vandig metylamin og 276 ml vann. Til denne blandingen ble det langsomt tilsatt 61,6 g perjodsyre. Etter omrøring ved romtemperatur i 4 timer, ble blandingen ekstrahert flere ganger med dietyleter. Til de samlede organiske lag ble det tilsatt 100 ml 4N vandig HCI. Mengden av dietyleter ble redusert under redusert trykk til 20% av sitt opprinnelige volum. Etter omrøring ved romtemperatur i 0,5 time, ble den gjenværende blanding avkjølt til 0°C-5°C, og pH ble regulert til 7 ved tilsetning av 4N vandig natriumhydroksyd. Blandingen ble ekstrahert flere ganger med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 14 g av et fast stoff. Dette faste stoff ble oppløst i etanol, og en oppløsning av hydrogenklorid i etanol ble tilsatt inntil pH i den resulterende løsningen ble lett sur. Blandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk og den resulterende rest ble oppløst i 25 ml tørr etanol, og 50 ml tørr dietyleter ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 16 timer ble fellingen oppsamlet og tørret, hvilket ga 6,5 g av et fast stoff som ble omkrystallisert fra etanol/dietyleter, hvilket ga 6,2 g rent (S)-2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanamin-hydroklorid, Smp. 191°C, a (c=0,5 i metanol): -19,5.
På lignende måte ble det fremstilt:
1. (S)-(-)-2-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanamin-hydroklorid, som smeltet ved 166-174°C, a (c= 0,4 i metanol): -11,2, 2. (S)-(-)-2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanamin-hydroklorid, som smeltet ved 169-178°C, a (c= 0,9 i metanol) -7,8.
Eksempel 20 : 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-N,N-dimetyl-benzenmetanamin-hydroklorid.
I én porsjon ble totalt 2,0 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd tilsatt til en oppløsning av 8,0 g dimetylamin-hydroklorid i 70 ml metanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, hvoretter 2,0 g natriumborhydrid ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i ytterligere 24 timer, ble faststoffene filtrert fra og resten ble vasket med diklormetan. Det samlede filtrat ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Det resulterende faststoff ble renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med etylacetat, hvilket ga 0,89 g. Dette faststoff ble oppløst i etylacetat og utgnidd med en oppløsning av hydrogenklorid i metanol. Denne løsning ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og resten ble krystallisert fra etanol/dietyleter/heksan, hvilket ga 0,54 g rent 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-N,N-dimetyl-benzenmetanamin-hydroklorid, som smeltet ved 190°C.
Eksempel 21
Mellomprodukt-iminene, fremstilt ved anvendelse av primære aminer, kan isoleres som beskrevet under eksempel 16, før reduksjonen med natriumborhydrid.
På lignende måte ble det fremstilt:
1. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-N-metyl-benzenmetanamin-hydroklorid, som smeltet ved 230°C, 2. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-N-2-propenyl-benzenmetanamin-hydroklorid, som smeltet ved 176°C, 3. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-N-benzyl-benzenmetanamin-etandioat, som smeltet ved 165°C, 4. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-N-[(2-metoksyfenyl)metyl]-benzenmetanamin-etandioat, som smeltet ved 184°C, 5. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-N-[[4-(1,2,3-tiazol-4-yl)fenyl]metyl]-benzen-metanamin-hydroklorid, som smeltet ved 176°C, 6. N-[[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]metyl]-3-pyridinemetanamin-dihydro-klorid, som smeltet ved 154°C, 7. N-[[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]metyl]-benzenetanamin-hydroklorid som smeltet ved 192°C.
Eksempel 22 : 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-N-[[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-fenyl]metyl]benzenmetanamin.
En blanding av 2,0 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd og 7,0 g ammoniumacetat i 200 ml tørr metanol ble tilbakeløpskokt i nærvær av 3 Å molekylsikter i 12 timer, hvoretter 2,0 g natrium-borhydrid ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i ytterligere 24 timer, ble faststoffene filtrert fra og resten vasket med diklormetan. Det samlede filtrat ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 3,5 g av en olje. Krystallisasjon fra dietyleter ga 1,7 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-N-[[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]metyl]benzenmetanamin, som smeltet ved 138°C.
Eksempel 23: ct-amino-2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzenacetonitril[Z]-2-butendioat.
I 40 ml vann ble 10 g natriumcyanid og 11 g ammoniumklorid oppløst. En oppslemming av 44,6 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd i 40 ml metanol ble tilsatt, og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt kraftig i 2 timer. Totalt 100 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert flere ganger med toluen. De samlede organiske lag ble vasket med vann og ekstrahert med to 200 ml porsjoner av 2N HCI. De vandige lagene ble samlet, pH regulert til pH 7 med natriumhydrogenkarbonat, og den resulterende blanding ble ekstrahert flere ganger med dietyleter. De samlede organiske lag ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 4,7 g av et fast stoff, som ble oppløst i dietyleter. Til denne løsning ble 2,2 g maleinsyre oppløst i dietyleter tilsatt. Fellingen som dannet seg ble filtrert fra og tørret, hvilket ga 3 g a-amino-2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzenacetonitril[Z]-2-butendioat, som smeltet ved 126°C.
Eksempel 24 : Metyl-a-amino-2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzenacetat.
Til en blanding av 6 ml konsentrert saltsyre og 6 ml vann ble det tilsatt 2,0 g a-amino-2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzenacetonitril[Z]-2-butendioat. Denne blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 20 timer, avkjølt til romtemperatur, og pH regulert til 8 med konsentrert vandig ammoniakk. Fellingen ble filtrert fra, vasket med vann og oppløst i 1N vandig natriumhydroksyd. Denne løsningen ble vasket med dietyleter, nøytralisert med 2N vandig saltsyre og ekstrahert flere ganger med dietyleter. De samlede organiske lag ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i en blanding av 8 ml 1N vandig natriumhydroksyd og 5 ml etanol, 0,5 g avfargningskull ble tilsatt, blandingen ble oppvarmet over et dampbad og filtrert. Filtratet ble surgjort med 5N vandig saltsyre. Fellingen dannet ble filtrert fra og vasket med vann. Den oppnådde aminosyre ble ikke renset videre, men ble oppløst i 20 ml tørr dietyleter. Inn i denne løsning ble det blåst diazometan, oppnådd ved å tilsette 33% vandig natriumhydroksyd til en suspensjon av 1 g N-metyl-N-nitroso-p-toluensulfonamid i 6 ml etanol. Etter omrøring av reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 2 timer under nitrogen, ble 1 ml konsentrert eddiksyre tilsatt. Etter 0,5 time ved romtemperatur ble 50 ml 2N vandig natriumkarbonat tilsatt. Det organiske laget ble oppsamlet, vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet, hvilket ga 0,6 g metyl-a-amino-2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzenacetat.
Eksempel 25: 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzenmetanol.
En suspensjon av 10 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd og 3,4 g natriumborhydrid i 800 ml etanol ble omrørt i 16 timer i en atmosfære av nitrogen. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 8,5 g av et fast stoff som ble renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med 1% etylacetat i heksan, hvilket ga 7,0 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzenmetanol, som smeltet ved 55°C.
Eksempel 26: 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanol.
Til 5 ml eddiksyre ble det tilsatt 3,0 g sink-ull og 0,3 g kobber(ll)acetat-monohydrat. Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Faststoffene ble filtrert fra og vasket med dietyleter og tetrahydrofuran. Dette faststoffet ble oppslemmet i 15 ml tetrahydrofuran og en oppløsning av 5,0 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd og 3,75 g propargylbromid i 15 ml tetrahydrofuran ble langsomt tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time, avkjølt til romtemperatur og bråavkjølt med 10 ml 2N vandig saltsyre. Den resulterende blanding ble ekstrahert flere ganger med dietyleter, de samlede organisk lag ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 4,8 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanol som en olje, M.S. (Cl.) (M/Z): 264 [M+H]<+>, 246 (100%) [M+H-H20]+.
Eksempel 27: 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-metyl-benzenmetanol.
I 500 ml tørr dietyleter ble det oppløst 9,25 g 2,6-di-tert.butyl-4-metylfenol under nitrogen. Til denne løsning ble det langsomt tilsatt 21 ml av en 2M løsning av trimetylaluminium i toluen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter en oppløsning av 6,25 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd i 500 ml tørr toluen langsomt ble tilsatt. Etter omrøring av blandingen ved romtemperatur i 60 timer ble vann langsomt tilsatt, og blandingen ble ekstrahert flere ganger med dietyleter. De samlede organiske lag ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 13,8 g av et fast stoff som ble renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med toluen, hvilket ga 5,0 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-metylbenzenmetanol, M.S.
(Cl.) (M/Z) : 240 [M+H]<+>, 222 (100%) [M+H-H20]<+>.
Eksempel 28:1-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]etanon.
I 46 ml tørr pyridin ble det oppløst 4,6 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-metyl-benzenmetanol. I en atmosfære av nitrogen ble 4,6 g kromtrioksyd langsomt tilsatt ved romtemperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i 4 timer ble 200 ml dietyleter tilsatt til reaksjonsblandingen. Fellingene ble filtrert fra og vasket med dietyleter. Filtratet ble vasket med 5 porsjoner av 100 ml 2N vandig saltsyre og 2 porsjoner av 200 ml vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet, hvilket ga 4,5 g 1-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]etanon, som smeltet ved 108°C
Eksempel 29: 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a,N-dimetyl-benzenmetanamin-etandioat.
Til en oppløsning av 2 gram av 1-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]etanon i 20 ml tørr dietyleter, ble det tilsatt 20 ml monometylamin ved -78°C Etter tilsetning av 2 ml titantetraklorid fikk reaksjonsblandingen oppvarmes. Etter omrøring ved romtemperatur i ytterligere 16 timer, ble fellingen filtrert fra. Det resulterende filtrat ble inndampet til tørrhet, hvilket ga 1,8 g av en olje. Under en atmosfære av nitrogen ble den oppnådde oljen oppløst i 100 ml tørr etanol, og 1,5 g natrium-borhydrid ble langsomt tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 48 timer ble faststoffene filtrert fra og resten ble vasket med diklormetan. Det samlede filtrat ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 1,67 av et faststoff som ble oppløst i 5 ml tørr etanol og behandlet med en oppløsning av 0,84 g etandikarboksylsyre i etanol. Fellingen ble filtrert fra og omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 2,0 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a,N-dimetyl-benzenmetanamin-etandioat, som smeltet ved 185°C.
Eksempel 30: 2-[[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]metyl]-1 H-isoindol-1,3-(2H)dion.
Under en atmosfære av nitrogen ble 24 ml metansulfonylklorid tilsatt dråpevis til en oppløsning av 6,6 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzenmetanol i 100 ml tørr diklormetan ved 0°C. Etter omrøring av reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 4 timer ble vann ble tilsatt. Det organiske laget ble oppsamlet, vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga et fast stoff som ble renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med 20% etylacetat i heptan, hvilket ga 4 g av et fast stoff. Dette faststoffet ble oppløst i 100 ml tørr N,N,-dimetylformamid, og 3,2 g kaliumftalimid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C under nitrogen i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen hellet i is-vann og ekstrahert flere ganger med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 5,3 g av et fast stoff, som ble krystallisert fra etylacetat/dietyleter, hvilket ga 4,9 g 2-[[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]metyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)dion, som smeltet ved 142°C.
Eksempel 31: 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzenmetanamin-hydroklorid.
En blanding av 100 ml tørr etanol, 4,8 g 2-[[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]-metyl]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion og 4,1 g hydrazin-monohydrat ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble etylacetat og 1 N vandig natriumhydroksyd tilsatt. Det organiske laget ble oppsamlet, vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga et fast stoff, som ble utgnidd med en oppløsning av saltsyre i metanol. Krystallisasjon fra etylacetat/etanol/dietyleter ga 2,2 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzen-metanamin-hydroklorid, som smeltet ved 233°C.
Eksempel 32: 3-[2-(1-Azido-3-butynyl)fenyl]-1,2-benzisoksazol.
En blanding inneholdende 4,0 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanol, 4,32 g trifenylfosfin, 2,61 g dietyl-azodikarboksylat og 4,12 g difenylfosforylazid i 50 ml benzen, ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Inndamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk ga et fast stoff som ble renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med 5% etanol i toluen, hvilket ga 1,5 g 3-[2-(1-azido-3-butynyl)fenyl]-1,2-benzisoksazol som en olje, M.S. (Cl.)
(M/Z): 289 [M+H]<+>.
Eksempel 33: 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propynyl-benzenmetanamin-etandioat.
En blanding inneholdende 1,0 g 3-[2-(1-azido-3-butynyl)fenyl]-1,2-benz-isoksazol, 1,0 g trifenylfosfin, 10 ml dietyleter, 10 ml tetrahydrofuran og 5 ml vann, ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert flere ganger med dietyleter. De organiske lag ble samlet, vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i en blanding av dietyleter/etylacetat og behandlet med 0,32 g oksalsyre. Fellingen ble filtrert fra og tørret, hvilket ga 0,82 g 2-(1,2-benz-isoksazol-3-yl)-a-2-propynyl-benzenmetanamin-etandioat, smeltepunkt > 250°C
Eksempel 34: 2-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzylamino]-3-fenylpropion-amid.
Til en oppløsning av 3,87 g N-fluorenylmetoksykarbonyl-L-fenyl-propion-amid (Fmoc-LPhe-OH, Bachem), i en blanding av 25 ml diklormetan og 15 ml N,N-dimetylformamid, ble det tilsatt 0,63 g diisopropylkarbodiimid. Etter omrøring i 0,5 time ble diklormetan fjernet ved inndamping, og 0,5 g Wang-harpiks (Bachem, belastning 0,98 mmol/g) oppslemmet i 10 ml N,N-dimetylformamid tilsatt. Suspensjonen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, harpiksen ble filtrert og vasket med 5x10 ml N,N-dimetylformamid. Harpiksen ble oppslemmet i 10 ml 25% piperidin i N,N-dimetylformamid og omrørt i 10 min. Harpiksen ble filtrert og gjenoppslemmet i 10 ml 25% piperidin i N,N-dimetylformamid og omrørt i 10 min. Harpiksen ble filtrert og vasket med N,N-dimetylformamid inntil nøytral.
Harpiksen ble oppslemmet i 5 ml N,N-dimetylformamid, 400 mg 2-(1,2-benzisoks-azol-3-yl)benzaldehyd ble tilsatt, fulgt av 15 ml trimetyl-ortoformat, og den resulterende suspensjon ble omrørt i 1 time. Deretter ble 330 mg natrium-cyanoborhydrid tilsatt, fulgt, etter 15 min, av 400 pl eddiksyre. Etter omrøring i 1 time ble harpiksen filtrert og vasket med 5x10 ml N,N-dimetylformamid og 5x10 ml etanol. Til harpiksen ble det tilsatt 1 ml N,N-dimetylformamid og 10 ml av en 9 M løsning av metylamin i metanol, og suspensjonen ble omrørt natten over. Harpiksen ble filtrert og vasket med 3x5 ml metanol. Det samlede filtrat og vaskevæskene ble inndampet till tørrhet. Det resulterende materiale ble oppløst i 0,1 M saltsyre og lyofilisert, hvilket ga 120 mg 2-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzylamino]-3-fenyl-propionamid (65%, FAB-MS [M+H] 385, omtrent 20% dialkylert materiale til stede ([M-H] 608). Dette materiale kan renses ved preparativ HPLC.
Eksempel 35: 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-metyl-a-(2-propenyl)benzen-metanamin(E)butendioat.
(2-bromfenyl)(4-metyl-2,6,7-trioksabicyklo[2,2,2]oktan)metan.
En suspensjon av 25,6 g 2-bromfenyleddiksyre i 100 ml tionylklorid ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Overskuddet av tionylklorid ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga 30 g av det rå mellomproduktet 2-bromfenylacetoylklorid som en olje. Dette rå syreklorid ble oppløst i 100 ml metylenklorid og tilsatt til en oppløsning av 19,3 ml pyridin og 12,5 ml 3-metyl-3-oksetanmetanol i 300 ml metylenklorid ved 0°C. Løsningen ble omrørt ved 0°C i 1 time deretter oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 4 timer. Reaksjonen ble fortynnet med 600 ml metylenklorid, deretter vasket med 400 ml hver av vann, 2M saltsyre, 5% natriumkarbonatløsning, vann og saltvann. Det organiske laget ble tørret over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 33,8 g av det rå 3-metyl-3-oksetanmetyl-2-bromfenylacetat. Denne rå ester ble oppløst i 100 ml metylenklorid og avkjølt til 0°C. Til denne løsning ble det tilsatt 7 ml bortrifluorid-eterat, løsningen ble omrørt i 1 time, deretter bråavkjølt ved tilsetning av 30 ml trietylamin, fulgt av 300 ml eter. Det krystallinske faststoff ble filtrert fra og filtratet inndampet, hvilket ga 34,8 g (2-bromfenyl)(4-metyl-2,6,7-trioksabicyklo[2,2,2]oktan)metan som en gummi som langsomt stivner, GC-M.S. (E.l.) (M/Z): 298 [M]<+>.
(2-fluorfenyl)[(4-metyl-2,6,7-trioksabicyklo[2,2,2]oktan)metyl]metanon.
En mekanisk omrørt løsning av 27,4 g (2-bromfenyl)(4-metyl-2,6,7-trioksabicyklo[2,2,2]oktan)metan i 500 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til -65°C. Til denne kalde løsning ble det raskt tilsatt 67 ml av en 1,5 M løsning av butyllitium i heksan. Løsningen ble oppvarmet til -20°C og omrørt i 20 min. Løsningen ble avkjølt til -40°C, og en oppløsning av 17,2 g 2-fluorbenzaldehyd i 50 ml tetrahydrofuran tilsatt med kanyle. Løsningen ble oppvarmet til 0°C og omrørt i 1,5 time, deretter bråavkjølt ved tilsetning av 200 ml vann, og 100 ml eter ble tilsatt. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ekstrahert med 100 ml eter. De samlede organiske lag ble tørret over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 30,9 g rå [(4-metyl-2,6,7-trioksabicyklo[2,2,2]oktan)metyl]-a-(2-fluorfenyl)benzen-metanol som en gummi som stivner. Til dette materiale ble det tilsatt 400 ml toluen og 138,3 g mangandioksyd. Suspensjonen ble tilbakeløpskokt natten over under Dean-Star-betingelser, deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom "dicalite". Resten ble vasket med 200 ml tetrahydrofuran og filtratene inndampet, hvilket ga 20,4 g (2-fluorfenyl)[(4-metyl-2,6,7-trioksabicyklo[2,2,2]oktan)metyl]-metanon som en gummi, GC-M.S. (E.l.) (M/Z): 342 [M]<+>.
Etyl[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]acetat.
Til en oppløsning av 4,78 g acetonoksim i 250 ml tetrahydrofuran, ble det tilsatt 7,38 g kalium-tert.butoksyd. Suspensjonen ble omrørt i 20 min., deretter ble en oppløsning av 20,4 g (2-fluorfenyl)[(4-metyl-2,6,7-trioksabicyklo[2,2,2]oktan)-metyljmetanon i 100 ml tetrahydrofuran tilsatt, og løsningen tilbakeløpskokt i 18 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 200 ml vann, deretter ekstrahert med to 500 ml porsjoner av etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med 200 ml saltvann, deretter tørret over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 22,1 g rå 0-[(2-(4-metyl-2,6,7-trioksabicyklo[2,2,2]oktan)metyl)-benzoylfenyl]oksim-2-propanon. Til en oppløsning av 9,2 g av det rå 0-[(2-(4-metyl-2,6,7-trioksabicyklo[2,2,2]oktan)etyl)benzoylfenyl]oksim-2-propanon i 100 ml etanol, ble det tilsatt 15 ml konsentrert svovelsyre med ekstrem varsomhet. Løsningen ble tilbakeløpskokt i 45 min., deretter avkjølt til romtemperatur, deretter hellet over på is og ekstrahert med to 500 ml porsjoner av eter. De samlede organiske lag ble tørret over natriumsulfat og inndampet til en brun gummi som ble renset to ganger ved flash-kromatografi under eluering med metylenklorid, deretter med heptan/aceton (4:1), hvilket ga 1,01 g etyl [2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]acetat som en olje, GC-M.S. (E.l.) (M/Z) : 281 [Mf.
Etyl-2-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl) fenyl]-2-metyl-4-pentenoat.
En oppløsning av 0,75 ml diisopropylamin i 15 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til fJ°C, og 3,55 ml av en 1,5 M løsning av butyllitium i heksan ble tilsatt dråpevis. Løsningen ble omrørt ved denne temperatur i 10 min., deretter avkjølt under -60°C med et aceton-karbondioksyd-bad, og en oppløsning av 1 g etyl [2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]acetat oppløst i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Den dyp oransje-fargede løsning ble omrørt i 45 min., deretter ble 0,45 ml allylbromid tilsatt dråpevis. Løsningen ble omrørt ved en temperatur under - 60°C i 0,5 time, deretter oppvarmet til under 0°C i løpet av 0,5 time, og omrørt ved denne temperatur i 1,5 time. Reaksjonen ble bråavkjølt ved tilsetning av 20 ml mettet ammoniumkloridløsning deretter ekstrahert med tre 50 ml porsjoner av eter som ble tørret over natriumsulfat. Inndamping fulgt av flash-kromatografi under eluering med 8:2 heptan-etylacetat, ga 0,91 g av mellomproduktet etyl-1-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]-4-pentenoat som en blekgul gummi. En oppløsning av 0,9 g av dette mellomprodukt oppløst i 5 ml tetrahydrofuran, ble tilsatt til en oppløsning av litium-diisopropylamid fremstilt av 15 ml tetrahydrofuran, 2,8 ml av en 1,5 M løsning av butyllitium i heksan og 0,55 ml diisopropylamin, og blandingen ble omrørt ved en temperatur under -60°C (aceton-karbondioksyd-bad). Løsningen ble omrørt i 45 min., deretter ble metyljodid tilsatt, og løsningen omrørt ved denne temperatur i 10 min. Løsningen ble oppvarmet til 0°C i løpet av 15 min., deretter omrørt ved denne temperatur i 1,25 time. Reaksjonen ble bråavkjølt ved tilsetning av 20 ml mettet ammoniumkloridløsning, deretter ekstrahert med tre 50 ml porsjoner av eter, som ble tørret over natriumsulfat. Inndamping fulgt av flash-kromatografi under eluering med 8:2 heptan-etylacetat, ga 0,76 g etyl 1-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]-1-metyl-4-pentenoat som en blekgul gummi, GC-M.S. (E.l.) (M/Z) : 334 [M-H]<+>; 5H (400 MHz; CDCI3) 1,61 (CH3).
2-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-2-metyl-4-pentensyre.
Til en oppløsning av 0,75 g etyl-2-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]-2-metyl-4-pentenoat i 10 ml 2-metoksyetanol, ble det tilsatt 5 ml 10M kaliumhydroksyd-løsning. Løsningen ble tilbakeløpskokt natten over, deretter avkjølt til romtemperatur og hellet over på is. Denne vandige løsning ble surgjort med 5M saltsyre og ekstrahert med tre 100 ml porsjoner av eter. Ekstraktene ble inndampet og azeotropdestillert med toluen. Flash-kromatografi av resten, under eluering med 0 til 10% metanol i metylenklorid, ga 0,52 g 2-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]-2-metyl-4-pentensyre som en gummi, <1>H NMR (400 MHz; CDCI3) 6H 1,52 (Me).
2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-metyl-a-(2-propenyl)benzenmetanamin(E)-butendioat.
Til en oppløsning av 2-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]-2-metyl-4-penten-syre i 5 ml toluen, ble det tilsatt 0,36 ml difenylfosforylazid og 0,24 ml trietylamin. Løsningen ble omrørt ved 90°C i 1 time, deretter fortynnet med 50 ml toluen og vasket med 25 ml hver av 2M saltsyre, 5% natriumkarbonat og saltvann. Løsningen ble inndampet til 0,55 g av en delvis fast gummi. En prøve av 0,21 g av dette materiale ble behandlet med 3 ml 2-metoksyetanol og 2 ml 10M kalium-hydroksydløsning. Denne løsning ble tilbakeløpskokt natten over, deretter avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 10 ml vann og ekstrahert med tre 25 ml porsjoner av metylenklorid. De samlede organiske lag ble vasket med 50 ml saltvann, inndampet og azeotropdestillert med toluen. Flash-kromatografi, under eluering med en 9:1 blanding av metylenklorid-metanol, ga 68 mg produkt. Dette ble omdannet til (E)butendioatsaltet og krystallisert fra metanol-eter, hvilket ga 78 mg 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-metyl-a-(2-propenyl)benzenmetanamin(E)butendioat, som smeltet ved 196-200°C.
Eksempel 36: 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-(4-fluorbenzyl)benzenmetan-amin-hydroklorid.
Til en omrørt suspensjon av 2,23 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd og 2,6 g magnesiumsulfat i 25 ml metylenklorid, ble det tilsatt 1,7 ml difenylmetan-amin, og omrøringen fortsatt natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "dicalite" og filtratet inndampet, hvilket ga 3,9 g rå N-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzyliden]-1,1-difenylmetanamin som en gummi som langsomt stivnet. En omrørt løsning av 0,75 g N-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzyliden]-1,1-difenyl-metanamin i 15 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til -65°C, og 2,5 ml av en 1M løsning av kalium-tert.butoksyd i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Den blårød-farvede løsning ble omrørt i 5 min., deretter ble 4-fluorbenzylbromid tilsatt raskt, og reaksjonsblandingen fikk langsomt oppvares til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 25 ml vann, deretter ekstrahert med 100 ml, deretter 50 ml metylenklorid. De samlede organiske ekstrakter ble tørret over natriumsulfat, deretter inndampet, hvilket ga 1,18 g rått N-(difenylmetyliden)-2-(1,2-benzisoks-azol-3-yl)-a-(4-fluorbenzyl)benzenmetanamin, som ble ikke karakterisert på grunn av instabilitet. Til en oppløsning av 1,1 g N-(difenylmetyliden)-2-(1,2-benzisoks-azol-3-yl)-a-(4-fluorbenzyl)benzenmetanamin i 20 ml aceton, ble det tilsatt 9 ml 1M saltsyre. Løsningen ble omrørt natten over, deretter inndampet, og 15 ml 4M natriumhydroksydløsning tilsatt. Løsningen ble ekstrahert med 100 ml, deretter 50 ml metylenklorid. De organiske ekstrakter ble tørret og inndampet til en olje som ble renset ved flash-kromatografi under eluering med en 19:1 blanding av metylenklorid-metanol, hvilket ga den rene, aminfrie base som ble oppløst i metanol og surgjort med en oppløsning av hydrogenklorid i metanol, inndampet og krystallisert fra metanol-eter, hvilket ga 0,18 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-(4-fluorbenzyl)benzenmetanamin-hydroklorid, som smeltet ved 238-241X.
De følgende primære aminsalter ble fremstilt på lignende måte:
1. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-benzyl-benzenmetanamin-hydroklorid, som smeltet ved 210-246°C (spaltn.), 2. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-[(tien-3-yl)-metyl)benzenmetanamin-hydroklorid under anvendelse av 3-(brommetyl)tiofen (fremstilt ved metoden rapportert av E. Campaigne og B. F. Tullar i "Organic Synthesis", Coll. bind IV, 1963, s. 921 og ved anvendelse av karbontetraklorid istedenfor benzen), som smeltet ved 264-267°C. 3. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-(3-metyl-2-butenyl)benzenmetanamin(Z)buten-dioat under anvendelse av 4-brom-2-metyl-2-buten, som smeltet ved 132-135°C, 4. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-(2-butenyl)benzenmetanamin-hydroklorid som en 3:7 blanding av E/Z-geometriske isomerer under anvendelse av 1-brom-2-buten, <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8H 1,38 (CH3), 1,34 (CH3), 5. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-(3-butenyl)benzenmetanamin-hydroklorid under anvendelse av 1-jod-3-buten (fremstilt ved metoden i L. Kaplan, J. Chem Soc, Chem. Commun., 1968, 754), <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8H 4,55 (CHNH2). 6. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-(cyklopropylmetyl)benzenmetanamin-hydroklorid under anvendelse av cyklopropylmetyljodid (fremstilt ved metoden i J. San Filippo, Jr., J. Silbermann og P. J. Fagan, J. Am. Chem. Soc, 1978, 100, 4834), <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5H 4,62 (CHNH2). 7. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-(2-klorpropenyl)benzenmetanamin-hydroklorid under anvendelse av 2,3-diklor-1-propen, <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8H 4,93 (CHNH2), 8. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-(4,4,4-trifluorbutyl)benzenmetanamin(E)buten-dioat, idet det ble startet med 2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd og under anvendelse av 1-jod-4,4,4-trifluorbutan, som smeltet ved 203-210°C, 9. 2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-butyl-benzenmetanamin-hydroklorid, idet det ble startet med 2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd og under anvendelse av butyljodid, som smeltet ved 209-214°C, 10. 2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-(2-propynyl)benzenmetanamin-hydroklorid, idet det ble startet med 2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd og under anvendelse av propargylbromid, som smeltet ved 209-214°C.
De følgende sekundære aminsalter ble fremstilt på lignende måte:
11. 2-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, idet det ble startet med 1-klor-3-jodpropan, som smeltet ved 242-268°C, 12. 2-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl]pyrrolidin, idet det ble startet med cis-1,4-diklor-2-buten, som smeltet ved 253-261 °C.
Eksempel 37: 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-(3-cykloheksenyl)benzenmetan-amin-hydroklorid.
En omrørt løsning av 0,5 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd i 25 ml
tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C, og 2,4 ml av en 1M løsning av litium-bis(trimetyl-silyl)amid i heksaner ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time, deretter ble 0,36 ml 3-bromcykloheksen tilsatt, og hele løsningen ble deretter tilsatt til en suspensjon av 0,3 g sinkpulver i 5 ml tetrahydrofuran. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonen ble bråstoppet ved tilsetning av 5 ml vann og blandingen filtrert. Blandingen ble ekstrahert med 60 ml metylenklorid og den organiske ekstrakt vasket med tre 30 ml porsjoner av vann, deretter tørret over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten renset ved flash-kromatografi under eluering med en 19:1 blanding av metylenklorid-metanol. De rene fraksjonene ble surgjort med hydrogenkloridgass i metanol, og den inndampede rest utgnidd med heptan, hvilket ga 0,41 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-(3-cykloheksenyl)benzenmetanamin-hydroklorid, <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6H 4,33 (CHNH2).
På lignende måte ble det fremstilt:
1. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-(2-propynyl)benzenmetanaminetan-dioat, idet det ble startet med 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd og under anvendelse av propargylbromid, som smeltet ved 230-243°C.
Eksempel 38: 22-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-propyl-benzenmetanamin-hydroklorid.
Til en oppløsning av 1,16 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-(2-propenyl)-benzenmetanamin i 50 ml toluen, ble det tilsatt 0,06 g 10% palladium-på-kalsium-karbonat, og blandingen ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk i 16 timer. Blandingen ble filtrert gjennom "dicalite", og filtratet inndampet og utsatt for flash-kromatografi under eluering med en 19:1:0,2 blanding av metylenklorid-metanol-ammoniakk-løsning, hvilket ga de rene aminfraksjoner. Disse fraksjonene ble inndampet og surgjort med en oppløsning av hydrogenklorid i metanol og inndampet til gummi og krystallisert fra aceton-eter, hvilket ga 0,2 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-propyl-benzenmetanamin-hydroklorid, som smeltet ved 118-126X.
På lignende måte ble det fremstilt:
1. 2-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-(2-metylpropyl)benzenmetanamin(E)-butendioat, idet det ble startet med 2-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-(2-metyl-2-propenyl)benzenmetanamin-hydroklorid, som smeltet ved 174-184°C.
Eksempel 39: 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-metylbenzenmetanamin-hydroklorid.
2- [2-(1,2-benzisoksazol-3-yl]-a-metylbenzyl-alkohol.
Til en omrørt løsning av 1,07 g 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzaldehyd i 20 ml tetrahydrofuran ved 0°C, ble det dråpevis tilsatt 1,8 ml av en 3M løsning av metylmagnesiumbromid i eter. Løsningen ble omrørt i 50 min., deretter oppvarmet til romtemperatur og omrørt natten over. Reaksjonen ble bråstoppet ved tilsetning av 25 ml mettet ammoniumklorid, og blandingen ble ekstrahert med 100 ml, deretter 50 ml, eter. De samlede organiske ekstrakter ble tørret over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 1,17 g 2-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl]-a-metyl-benzylalkohol som en gummi, <1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) 5H 1,54 (CH3).
3- [2-(1-azidoetyl)fenyl]-1,2-benzisoksazol.
Til en omrørt løsning av 0,6 g 2-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl]-a-metylbenzyl-alkohol og 0,65 g trifenylfosfin i 10 ml tetrahydrofuran ved 0°C, ble det tilsatt 0,39 ml dietylazodikarboksylat, fulgt av en oppløsning av 0,54 ml difenylfosforylazid i 5 ml tetrahydrofuran. Løsningen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1,5 time. Reaksjonen ble inndampet og renset ved flash-kromatografi under eluering med 1:1 toluen-heptan, hvilket ga 0,27 g 3-[2-(1-azidoetyl)fenyl]-1,2-benzisoksazol som en farveløs gummi, <1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) 5H 5,10 (CHN3).
2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-metylbenzenmetanamin-hydroklorid.
Til en omrørt løsning av 0,64 g 3-[2-(1-azidoetyl)fenyl]-1,2-benzisoksazol i 10 ml tetrahydrofuran og 0,1 ml vann, ble det tilsatt 0,71 g trifenylfosfin. Løsningen ble omrørt i 2 dager, deretter fortynnet med 25 ml vann, og løsningen ble ekstrahert med to 50 ml porsjoner av eter, og de organiske lag ble tørret over natriumsulfat, deretter inndampet, hvilket ga en blekgul gummi. Denne resten ble oppløst i en liten mengde av metanol, og 0,37 g oksalsyre ble tilsatt og oppvarmet for å oppløses. Eter ble tilsatt, og det hvite faststoff dannet ble fraskilt og omkrystallisert fra metanol-eter. Til dette faststoffet ble det tilsatt 25 ml av en 5% vandig løsning av natriumkarbonat, og løsningen ekstrahert med 50 ml og deretter 25 ml metylenklorid. De samlede organiske lag ble vasket med 25 ml vann, 25 ml saltvann, deretter tørret over natriumsulfat. Inndamping ga en farveløs olje som ble oppløst i metanol, og hydrogenklorid i metanol ble tilsatt inntil løsningen ble sur. Inndamping og tilsetning av eter ga 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-metylbenzenmetanamin-hydroklorid, som smeltet ved 229-236°C.
På lignende måte ble det fremstilt:
1. 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-etylbenzenmetanamin-hydroklorid, som smeltet ved 190-204°C.
Eksempel 40: 2-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-fenylbenzenmetanamin-hydroklorid.
2-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-fenylfenylmetyl-alkohol.
Til en omrørt løsning av 1,0 g 2-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)benz-aldehyd i 20 ml tetrahydrofuran ved 0°C, ble det dråpevis tilsatt 4,6 ml av en 1M løsning av fenylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran. Løsningen ble omrørt i 1,25 time, deretter ble reaksjonen bråstoppet ved tilsetning av 20 ml mettet ammoniumklorid, fulgt av 120 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med tre 30 ml porsjoner av etylacetat, deretter ble de samlede organiske lag vasket med to 30 ml porsjoner av vann. De samlede organiske ekstrakter ble tørret over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 1,34 g 2-[2-(1,2-benzisoksazol-3-yl]-a-fenylfenylmetyl-alkohol som en gummi, <1>H-NMR (200 MHz, CDCI3) 6H 3,90 (CHOH).
[2-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl](fenyl)metanon.
En omrørt løsning av 1,23 g [2-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl](fenyl)-metanon i 125 ml toluen i en kolbe utstyrt med en Dean-Stark-felle ble tilsatt 6 g mangandioksyd, og suspensjonen ble tilbakeløpskokt i 1,25 time, deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom "dicalite". Resten ble vasket med 125 ml toluen og filtratetene inndampet, hvilket ga 1,08 g [2-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl](fenyl)metanon, GC-M.S. (E.l.) (M/Z): 317 [M]<+>.
2-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-fenylbenzenmetanamin-hydroklorid.
Til en oppløsning av [2-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)fenyl](fenyl)metanon i 10 ml formamid ble det tilsatt 5 ml maursyre, og løsningen ble tilbakeløpskokt i 5 dager. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, deretter hellet over på 150 ml is-vann, og det fraskilte faststoff filtrert, vasket med vann og oppløst i 100 ml metylenklorid. Løsningen ble vasket med 50 ml av en 5% vekt/vol.-løsning av natriumkarbonat, deretter to 50 ml porsjoner av vann, tørret over natriumsulfat og inndampet og resten utsatt for flash-kromatografi under eluering med en blanding av 9:1 metylenklorid-eter. Dette produktet ble oppslemmet i en 1M løsning av saltsyre og omrørt ved en temperatur på 100°C i 3 timer, deretter ble 12 ml etanol tilsatt og suspensjonen ble omrørt i ytterligere 2,25 time. Den varme løsning ble filtrert og filratet inndampet, avkjølt, deretter gjort basisk med kaliumkarbonat i faststoff-form. Faststoffproduktet ble filtrert fra, vasket med vann og oppløst i eter. Løsningen ble vasket med 5% vekt/vol.-løsning av natriumkarbonat, deretter to porsjoner av vann. Den organiske løsning ble tørret over natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 0,16 g av produktet som en gummi. Dette materiale ble oppløst i 5 ml metanol og surgjort med en oppløsning av hydrogenklorid i metanol. Tilsetning av eter, fulgt av heptan, resulterte i dannelse av 0,15 g 2-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-fenylbenzenmetanamin-hydroklorid, som smeltet ved 125-135°C.
Eksempel 41. Rottesøvn-analyse.
Undertrykkelse av REM-søvn hos Wistar-rotter av hankjønn ble målt etter behandling med forbindelser ifølge oppfinnelsen eller referanse-antidepressiva ved anvendelse av metodene beskrevet av Ruigt et al. (Electroencephalography and clinicl Neurophysiology,1989, 73, s. 52-63 & 64-71).
Verdiene rapportert i tabell 1 uttrykkes som prosentvis endring i forhold til placebo av mengden REM-søvn i de første 3 timer etter medikament-administrering.
Eksempel 42. Muse-"marble burying"-måling.
Denne målingen ble utført i det vesentlige i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Treit et al. (1981) Pharmacol Biochem Behav; 15; 619-626
Resultatene er presentert som BUR ED50 (sc). Dette er den effektive dose som forårsaker 50% hemning av "burying" sammenlignet med kontroll-mus.

Claims (8)

1. Forbindelse med formel (I) hvor R<1> og R<2>, som kan være like eller forskjellige, hver er valgt fra fenyl, fenyl-Ci-6-alkyl, (hvor fenylgruppen eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkoksy, tiazolyl eller benzoksazolyl, hydrogen, C1-C6-alkyl, (hvor alkylgruppen eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, Ci-6-alkoksykarbonyl,; R3 og R<4>, som kan være like eller forskjellig, hver er valgt fra fenyl, fenyl-Ci-6-alkyl, (hvor fenylgruppen eventuelt kan være substituert med halogen), hydrogen, C^-alkyl, C3-6-cykloalkyl-Ci.6-alkyl, C4-6-cykloalkenyl, C2-6-alkenyl, C2.6-alkynyl, halogen-C-i-6-alkyl, cyano, karboksyl, (hvor alkyl-.eller alkenylgruppene eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra tienyl, karboksy, eller Ci-6-alkoksykarbonyl); eller én av R3 eller R4 sammen med én av R<1> eller R2 og N-atomet som den er tilknyttet danner en mettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, R<5> representerer halogen eller hydrogen; og R<6> representerer en enkelt ringsubstituent med formel: hvor den strekede linjen representerer en eventuell binding; Y er oksygen eller -NR<8> (hvor R<8> er hydrogen eller Ci-6-alkyl) og R7 representerer én eller flere substituenter valgt fra hydrogen, halogen, og halogen-Ci-6-alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor én av R<1> og R<2> er hydrogen og den andre er fenyl-Ci.6-alkyl (hvor fenylgruppen eventuelt kan være substituert med én eller flere ringsubstituenter valgt fra C^-alkoksy, tiazolyl og benzoksazolyl); R<3>, R4 og R<5> er hydrogen, Y er oksygen, den strekede linjen representerer en binding og R<7 >er hydrogen eller halogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 2, hvor R1 og R<2> begge er hydrogen; én av R3 og R<4> er hydrogen og den andre er Ci. 6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, eller fenyl-C-i-C6 -alkyl, R<5> er hydrogen, Y er oksygen eller -NCH3, den strekede linjen representerer en binding og R<7> er hydrogen eller halogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
4. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra: 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)benzenmetanamin; 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanamin; (R)-(+)-2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanamin; (S)-(-)-2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanamin; 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-butyl-benzenmetanamin; 2-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propynyl-benzenmetanamin; 2-(1-metyl-IH-indazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanamin; (-)-2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propynyl-benzenmetanamin; (S)-(-)-2-(6-klor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-a-2-propenyl-benzenmetanamin; og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav.
5. Forbindelse for anvendelse i terapi, hvilken har formel (I) som definert i henhold til et hvilket som helst av kravene 1 til 4, eller er et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
6. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, i fremstillingen av et medikament for behandling eller forebygging av depresjon.
7. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert i henhold til et hvilket som helst av kravene 1 til 4, i fremstillingen av et medikament for behandling eller forebygging av tilstander valgt fra: angstlidelser, omfattende nevrotiske fobier, nevrotisk panikk, angstnevroser, post-traumatisk stresslidelse og akutt stresslidelse; attention deficit disorder (ADD); spiseforstyrrelser, omfattende fedme, anoreksi nervosa og bulimi; personlighetsforstyrrelser, omfattende borderline-personlighetsforstyrrelser; schizofreni og andre psykotiske lidelser, omfattende schizo-affektive forstyrrelser, vrangforestillinger,"shared psychotic disorder", "brief psychotic disorder" og psykotiske lidelser; narkolepsi-katapleksi-syndrom; substans-relaterte lidelser; forstyrrelser i seksualfunksjonen; og søvnforstyrrelser.
8. Farmasøytisk formulering omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som definert ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
NO19984836A 1996-04-19 1998-10-16 Substituerte benzylaminer, deres anvendelse samt farmasöytisk formulering NO311976B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201065 1996-04-19
PCT/EP1997/001904 WO1997040027A1 (en) 1996-04-19 1997-04-15 Substituted benzylamines and their use for the treatment of depression

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO984836D0 NO984836D0 (no) 1998-10-16
NO984836L NO984836L (no) 1998-12-16
NO311976B1 true NO311976B1 (no) 2002-02-25

Family

ID=8223896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984836A NO311976B1 (no) 1996-04-19 1998-10-16 Substituerte benzylaminer, deres anvendelse samt farmasöytisk formulering

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0898566B1 (no)
JP (1) JP4008033B2 (no)
CN (1) CN1139580C (no)
AR (1) AR006719A1 (no)
AT (1) ATE227278T1 (no)
AU (1) AU725847B2 (no)
BR (1) BR9708790A (no)
CA (1) CA2251820C (no)
CZ (1) CZ295747B6 (no)
DE (1) DE69716896T2 (no)
DK (1) DK0898566T3 (no)
ES (1) ES2186888T3 (no)
HK (1) HK1018271A1 (no)
HU (1) HU224637B1 (no)
ID (1) ID17723A (no)
IL (1) IL120669A (no)
NO (1) NO311976B1 (no)
NZ (1) NZ332334A (no)
PL (1) PL192561B1 (no)
PT (1) PT898566E (no)
RU (1) RU2179553C2 (no)
TR (1) TR199802104T2 (no)
TW (1) TW498070B (no)
WO (1) WO1997040027A1 (no)
ZA (1) ZA973209B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6080773A (en) * 1997-10-14 2000-06-27 Akzo Nobel, N.V. Benzylamine derivatives which are useful in treating psychiatric disorders
US6342533B1 (en) * 1998-12-01 2002-01-29 Sepracor, Inc. Derivatives of (−)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
WO2001019821A1 (en) * 1999-09-14 2001-03-22 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl- and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as d4 antagonists
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
US7253165B2 (en) 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
GB0321538D0 (en) 2003-09-13 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
EP1925305A1 (en) * 2006-10-23 2008-05-28 N.V. Organon Ih channel inhibitors for the promotion of wakefulness
US8013165B2 (en) 2008-12-24 2011-09-06 Astrazeneca Ab Ethanamine compounds and methods of using the same 545
US8637551B2 (en) 2009-07-07 2014-01-28 Merck Sharp & Dohme B.V. 2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)benzylamine derivatives
CN102942464B (zh) * 2012-12-06 2015-04-08 西北师范大学 化合物1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成方法
CN112300061B (zh) * 2020-10-06 2022-02-18 大连理工大学 一种含氮杂环二芳酮化合物的制备方法
GB202103012D0 (en) 2021-03-03 2021-04-14 King S College London Compounds
GB202103008D0 (en) 2021-03-03 2021-04-14 King S College London Compounds
GB202103017D0 (en) 2021-03-03 2021-04-14 King S College London Compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4980365A (en) * 1987-07-13 1990-12-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
FR2680366B1 (fr) * 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
NO984836L (no) 1998-12-16
CZ295747B6 (cs) 2005-10-12
WO1997040027A1 (en) 1997-10-30
HUP9901434A3 (en) 2001-11-28
HUP9901434A2 (hu) 1999-08-30
RU2179553C2 (ru) 2002-02-20
DK0898566T3 (da) 2003-03-03
CA2251820C (en) 2007-03-27
TR199802104T2 (xx) 2000-09-21
NZ332334A (en) 2000-06-23
ID17723A (id) 1998-01-22
TW498070B (en) 2002-08-11
EP0898566A1 (en) 1999-03-03
CN1139580C (zh) 2004-02-25
CA2251820A1 (en) 1997-10-30
HU224637B1 (hu) 2005-12-28
BR9708790A (pt) 1999-08-03
PL192561B1 (pl) 2006-11-30
PT898566E (pt) 2003-03-31
IL120669A0 (en) 1997-08-14
ES2186888T3 (es) 2003-05-16
PL329348A1 (en) 1999-03-29
AU725847B2 (en) 2000-10-19
ZA973209B (en) 1997-11-20
EP0898566B1 (en) 2002-11-06
DE69716896T2 (de) 2003-07-24
JP4008033B2 (ja) 2007-11-14
IL120669A (en) 2001-04-30
ATE227278T1 (de) 2002-11-15
CN1219169A (zh) 1999-06-09
HK1018271A1 (en) 1999-12-17
NO984836D0 (no) 1998-10-16
AR006719A1 (es) 1999-09-08
CZ334998A3 (cs) 1999-06-16
JP2000508672A (ja) 2000-07-11
DE69716896D1 (de) 2002-12-12
AU2387097A (en) 1997-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311976B1 (no) Substituerte benzylaminer, deres anvendelse samt farmasöytisk formulering
JP5271903B2 (ja) オピオイド受容体系に作用する、４−ヘテロアリール置換された１−アミノシクロヘキサン−１−及びシクロヘキセン−１−誘導体
WO2007063385A2 (en) Spirocyclic amine histamine-3 receptor antagonists
AU747040B2 (en) Arylpiperazines having activity at the serotonin 1A receptor
CA2438596C (en) Tetrahydro-pyrazino (1,2-a) indoles for the treatment of central nervous disorders
HUE025381T2 (en) Compounds for the inhibition of SSAO / VAP-1 and their use for the treatment and prevention of diseases
MXPA03008117A (es) Derivados heterociclicos para el tratamiento del cancer y otras enfermedades proliferativas.
JP6062948B2 (ja) Ｖ１ａアンタゴニストとしてのシクロヘキシル−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
US5079246A (en) Novel indoloquinlones
SK17482000A3 (sk) Antivírusové zlúčeniny, spôsob inhibície vírusov a farmaceutický prípravok
US20060094719A1 (en) Tetralin histamine-3 receptor antagonists
US6080773A (en) Benzylamine derivatives which are useful in treating psychiatric disorders
US20050282811A1 (en) Diazabicyclic histamine-3 receptor antagonists
KR20190084270A (ko) Ror 감마 조정제로서의 트리시클릭 술폰
AU692862B2 (en) Aryl and heteroaryl alkoxynaphthalene derivatives
KR100498823B1 (ko) 치환된벤질아민및이를우울증의치료에사용한방법
Hassner et al. Cycloadditions. 48. Novel heterocycles by bis heteroannulation of oxazoles
US20020037885A1 (en) Therapeutic compounds
EP2504324A1 (en) Sultam derivatives
JP4339939B2 (ja) テトラヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン誘導体
Bös et al. Synthesis of rel‐(3RS, 3aSR, 7aSR)‐3‐(4‐Chlorophenyl)‐3a, 4, 5, 6, 7, 7a‐hexahydro‐1‐methylindolin‐6‐one, the Main Metabolite of the Analgesic Ro 15‐8081: A Potent Amine‐Uptake Inhibitor
Skorcz et al. 2, 1‐benzisothiazoline 2, 2‐dioxide. I. Some 3‐substituted derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees