CN1219169A - 取代苄胺及它们用于治疗抑郁症的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及某种新的式(Ⅰ)的苄胺衍生物,其中R1和R2可以是相同的或不同的,各自选自C6－12芳基,C2－14杂芳基,C6－12芳基C1－6烷基,C2－14杂芳基C1－6烷基(其中烷基、芳基或杂芳基部分可以任意地被一个或多个选自下列成员的取代基所取代:C1－6烷氧基,C1－6烷基,C3－6环烷基,C4－6环烷基,C6－12芳基,C2－14杂芳基,卤素,氨基,羟基,卤代C1－6烷基,硝基,C1－6烷硫基,氨磺酰,C1－6烷基磺酰,羟基C1－6烷基,C1－6烷氧基羰基,羧基,羧基C1－6烷基,甲酰胺和C1－6烷基甲酰胺),氢,C1－6烷基,C3－6环烷基,C4－6环烷基,C2－6链烯基,C2－6炔基和C1－6烷氧基C1－6烷基(其中烷基、环烷基、环烯基、链烯基、炔基或烷氧基烷基部分可以任意地被一个或多个选自下列成员的取代基所取代:氨基,卤素,羟基,C1－6烷基甲酰胺,甲酰胺,羧基,C1－6烷氧基羰基,C1－6烷基羧基和羧基C1－6烷基),或者R1和R2之一如上定义而另一个是羟基;R3和R4可以是相同或不同的,各自选自C6－12芳基,C2－14杂芳基,C6－12芳基C1－6烷基,C2－14杂芳基C1－6烷基(其中烷基、芳基或杂芳基部分可以任意地被一个或多个选自下列成员的取代基所取代：C1－6烷氧基,C1－6烷基,C3－6环烷基，C4－6环烯基,C6－12芳基,C2－14杂芳基,卤素,氨基,羟基,卤代C1－6烷基,硝基,C1－6烷硫基,氨磺酰,C1－6烷基磺酰,羟基C1－6烷基,C1－6烷氧基羰基,羧基,羧基C1－6烷基,C1－6烷基甲酰胺和甲酰胺),氢,C1－6烷基,C3－6环烷基,C3－6环烷基C1－6烷基,C4－6环烯基,C2－6链烯基,C2－6炔基,C1－6烷氧基C1－6烷基,卤代C1－6烷基,卤代C2－6链烯基，卤代C2－6炔基,氰基,羧基,C1－6烷基羧基和羧基C1－6烷基(其中烷基、环烷基、环烯基、链烯基、炔基或烷氧基烷基部分可以任意地被一个或多个选自下列成员的取代基所取代:氨基,羟基,C1－6烷基甲酰胺,甲酰胺,羧基,C1－6烷氧基羰基,C1－6烷基羧基和羧基C1－6烷基);或者R3或R4之一与R1或R2之一以及与其相连的N原子一起形成一个5或6元杂环。R5代表一个或多个选自卤素、氢C1－6烷基和C1－6烷氧基的环取代基;而R6代表式(A)的单环取代基,其中虚线代表任选的键;Y是氧或－NR8(其中R8是氢或C1－6烷基),而R7代表一个或多个选自氢、卤素、卤代C1－6烷基、C1－6烷基和C1－6烷氧基的取代基;或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明还涉及它们的制备方法,含有它们的药物制剂,以及它们在医疗中,特别是在抑郁症的治疗中的用途。

Description

取代的苄胺及它们用于治疗抑郁症的用途
本发明涉及某种新的苄胺衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物制剂以及它们在医疗中，特别是在抑郁症的治疗中的用途。
欧洲专利说明书No.0 299 349公开了某种具有镇痛和降压活性的丙基-1,2-苯并异噁唑衍生物。美国专利No.5,276,051中公开了许多在退黑激素能系统紊乱的治疗或预防中有用的芳基乙胺衍生物。
现在已发现有一组苄胺衍生物显示出作为抗抑郁药的活性并可用于治疗本文中描述的许多其他疾病。因此，按照一个方面，本发明提供了式(Ⅰ)化合物
Figure A9719473700061
其中R1和R2可以是相同的或不同的，各自选自C6-12芳基，C2 -14杂芳基，C6-12芳基C1-6烷基，C2-14杂芳基C1-6烷基(其中烷基、芳基或杂芳基部分可以任意地被一个或多个选自下列成员的取代基所取代：C1-6烷氧基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C4-6环烯基，C6-12芳基，C2-14杂芳基，卤素，氨基，羟基，卤代C1-6烷基，硝基，C1-6烷硫基，氨磺酰，C1-6烷基磺酰，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，羧基，羧基C1-6烷基，甲酰胺和C1-6烷基甲酰胺)，氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，C4-6环烯基，C2-6链烯基，C2-6炔基和C1-6烷氧基C1-6烷基(其中烷基、环烷基、环烯基、链烯基、炔基或烷氧基烷基部分可以任意地被一个或多个选自下列成员的取代基所取代：氨基，卤素，羟基，C1-6烷基甲酰胺，甲酰胺，羧基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羧基和羧基C1- 6烷基)，或者R1和R2之一是如上文所定义的而另一个是羟基；
R3和R4可以是相同或不同的，各自选自C6-12芳基，C2-14杂芳基，C6-12芳基C1-6烷基，C2-14杂芳基C1-6烷基(其中烷基、芳基或杂芳基部分可以任意地被一个或多个选自下列成员的取代基所取代：C1-6烷氧基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C4-6环烯基，C6- 12芳基，C2-14杂芳基，卤素，氨基，羟基，卤代C1-6烷基，硝基，C1-6烷硫基，氨磺酰，C1-6烷基磺酰，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，羧基，羧基C1-6烷基，C1-6烷基甲酰胺和甲酰胺)，氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，C4-6环烯基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤代C2-6链烯基，卤代C2-6炔基，氰基，羧基，C1-6烷基羧基和羧基C1-6烷基(其中烷基、环烷基、环烯基、链烯基、炔基或烷氧基烷基部分可以任意地被一个或多个选自下列成员的取代基所取代：氨基，羟基，C1-6烷基甲酰胺，甲酰胺，羧基，C1-6烷氧基羰基，C1 -6烷基羧基和羧基C1-6烷基)；或者R3或R4之一与R1或R2之一以及与其相连的N原子一起形成一个5或6元杂环。
R5代表一个或多个选自卤素、氢C1-6烷基和C1-6烷氧基的环取代基；和
R6代表下式的单环取代基：
Figure A9719473700071
其中虚线代表任选的键；Y是氧或-NR8(其中R8是氢或C1-6烷基)，而R7代表一个或多个选自氢、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还包括下列式(Ⅰ)化合物，其中：
1．R1和R2之一是氢而另一个是C6-12芳基C1-6烷基，C2-14杂芳基C1-6烷基(其中烷基、芳基或杂芳基部分可以任意地被一个或多个选自C1-6烷氧基、C2-14杂芳基和甲酰胺的环取代基所取代)，氢，C1-6烷基，C2-6链烯基和羟基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2．R1和R2之一是氢而另一个是C6-12芳基C1-6烷基，C2-14杂芳基C1-6烷基(其中烷基、芳基或杂芳基部分可以任意地被一个或多个选自C1-6烷氧基、C2-14杂芳基、C1-6烷基甲酰胺和甲酰胺的环取代基所取代)，氢，C1-6烷基，C2-6链烯基和羟基(其中烷基或链烯基部分可以被一个或多个选自羟基、C1-6烷基羧基和羧基C1-6烷基的取代基所取代)；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3．R1和R2均为C1-6烷基。
4．R3和R4之一是氢而另一个是C6-12芳基C1-6烷基，氢，C1- 6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，氰基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
5．R3和R4之一是氢而另一个是C6-12芳基，C6-12芳基C1-6烷基(其中芳基部分可以被卤素任意取代)，C1-6烷基羧基，卤代C1 -6烷基，卤代C2-6链烯基，C3-6环烷基C1-6烷基，C4-6环烯基，C2-14杂芳基C1-6烷基。
6．R6在邻位上。
7．R6在间位或对位。
8．Y是氧或-NCH3,R7是氢且虚线代表一个键。
9．R7是卤素，卤代C1-6烷基
10．R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,Y以及虚线如上述1-9点中所定义；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供了下述式(Ⅰ)化合物，其中R1,R2,R5和R6如上述式(Ⅰ)中所定义，R3和R4可以是相同或不同的，各自选自C6 -12芳基，C2-14杂芳基，C6-12芳基C1-6烷基，C2-14杂芳基C1 -6烷基(其中烷基、芳基或杂芳基部分可以任意地被一个或多个选自下列成员的取代基所取代：C1-6烷氧基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C4-6环烯基，C6-12芳基，C2-14杂芳基，卤素，氨基，羟基，卤代C1-6烷基，硝基，C1-6烷硫基，氨磺酰，C1-6烷基磺酰，C1-6烷基甲酰胺和甲酰胺)，氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C4-6环烯基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基C1-6烷基，氰基，羧基和羧基C1-6烷基；而R7是氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基；或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
上述式(Ⅰ)化合物的更多实例包括实施例1到40。
本文中所用的术语烷基作为一个基团或某基团的一部分，其是指直链或支链烷基。这样的烷基包括甲基，乙基，异丙基，正丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，异己基和新己基。至于链烯基包括可以是E或Z型的基团或其混合物，并且当它们含有至少三个碳原子时，可以是分支的。详细的链烯基的实例包括乙烯基，烯丙基，丁烯基，异丁烯基，戊烯基，异戊烯基，己烯基，异己烯基，新己烯基和1-甲基-2-丙烯基。术语烷氧基和炔基的含义是本领域技术人员所理解的，并且包括直链和支链。烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基，炔基的实例包括乙炔基，丙炔基和丁炔基。
本文中所用的术语环烷基和环烯基的含义是本领域技术人员所理解的，它包括环丙基，环丁基，环丁烯基，环戊基，环戊烯基，环戊二烯基，环己基，环己烯基和环己二烯基。
术语卤素包括氯，溴，氟和碘。术语卤代C1-6烷基是指其中一个或多个氢被卤素取代的烷基，并优选含有一个、两个或三个卤原子。这样的基团的实例包括三氟甲基和氟代异丙基。
本文中所用的术语芳基作为一个基团或某基团的一部分，它是指C6 -12芳基芳香基团并且包括一个或两个C6芳环。该术语包含稠合环系统以及其中环是通过连接基如-N-,-C-,-O-或-S-，或通过键相连的系统。这样的基团的实例包括苯基，萘基和联苯基。
本文中所用的术语杂芳基作为一个基团或某基团的一部分，它是指C2-14杂芳基芳香基团，其任意地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基所取代：氢，卤素，C1-6烷基或C1-6烷氧基，并包括含有一个或多个(例如1-3个)选自氧、硫和氮的杂原子的一个或两个C5 -7芳环。该术语包括如上文所定义的取代基R6，稠合环系统以及其中环是通过连接基如-N-,-C-,-O-或-S-，或通过键相连的系统。这样的基团的实例包括1,2-苯并异噁唑基，吡啶基，噻二唑基，吲唑基，苯并呋喃基，喹啉基，噻吩基和异喹啉基。
术语5和6元杂环是指饱和或部分饱和的5和6元环。这样的饱和基的实例包括哌啶基和吡咯烷基，部分饱和基包括四氢吡啶基。
术语卤代C1-6烷基是指其中一个或多个氢被卤素取代的烷基，并优选含有一个、两个或三个卤原子。这样的基团的实例包括三氟丁基和三氟甲基。
术语卤代C2-6链烯基是指其中一个或多个氢被卤素取代的链烯基，并优选含有一个、两个或三个卤代基。卤原子可以位于饱和或不饱和碳原子上。这样的基团的实例包括2-氯丙烯基，3,3-二氟丙烯基和1,1-二氟丙烯基。
术语卤代C2-6炔基是指其中一个或多个氢被卤素取代的炔基，并优选含有一个、两个或三个卤代基。该术语包括带有末端卤原子的炔基。这样的基团的实例包括3-氯丙炔基和3-溴丙炔基。
应当理解，某些式(Ⅰ)化合物及它们的盐和溶剂化物可以含有一个或多个手性中心并以立体异构体包括非对映体和对映体形态而存在。本发明在其范围内包括上面所提到的立体异构体并且式(Ⅰ)化合物单独的(R)和(S)对映体以及它们的盐和溶剂化物基本上不含有(即伴随少于5％，优选少于2％，特别是少于1％)其他对映体和这样的对映体以任何比例的混合物(包括含有基本上等量的两种对映体的外消旋混合物)。优选的对映体是(S)对映体。
按照本发明的优选化合物包括其中R1和R2之一是氢的式(Ⅰ)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
R6优选在邻位。
进一步优选的式(Ⅰ)化合物包括那些，其中：R1和R2之一是氢而另一个是C6-12芳基C1-6烷基(其中烷基或芳基部分可以任意地被一个或多个选自C1-6烷氧基和C2-14杂芳基的取代基所取代)；R3,R4和R5是氢，Y是氧，虚线代表键，而R7是氢或卤素；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本发明的另一个优选实施方案中，式(Ⅰ)化合物包括那些，其中：R1和R2均为氢；R3和R4之一为氢而另一个是C1-6烷基，C2- 6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基C1-6烷基或C6-12芳基烷基；R5是氢，Y是氧或-NCH3，虚线代表键，而R7是氢或卤素；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明的更优选的实施方案包括式(Ⅰ)化合物，其中：R1和R2均为氢；R3和R4之一为氢而另一个是C1-6烷基，C2-6链烯基，C2 -6炔基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C6-12芳基烷基，卤代C1-6烷基或卤代C2-6链烯基；R5是氢，Y是氧或-NCH3，虚线代表键，而R7是氢或卤素；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
特别优选的式(Ⅰ)化合物包括那些，其中：R1和R2均为氢；R3和R4之一为氢而另一个是C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，R5是氢，Y是氧，虚线代表键，而R7是氢或卤素；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
已发现在抑郁症的治疗中有用的按照本发明的特别优选的化合物是：2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲胺；2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺；(R)-(+)-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺；(S)-(-)-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺；2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-丁基-苯甲胺；2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙炔基-苯甲胺；2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺；(-)-2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙炔基-苯甲胺；(S)-(-)-2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
对于治疗应用来说，式(Ⅰ)化合物的盐是其中抗衡离子是药学上可接受的那些。不过，也可发现使用非药学上可接受的酸或碱的盐，例如在药学上可接受的化合物的制备或纯化过程中。所有的盐，无论其是否是药学上可接受的，均包括在本发明的范围内。
按照本发明的盐包括铵盐，碱金属盐如钠或钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，与有机碱的盐如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺，和与氨基酸的盐如精氨酸和赖氨酸。药学上可接受的酸加成盐的实例包括从无机酸得到的那些，如从盐酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，偏磷酸，硝酸和硫酸得到的，以及从有机酸得到的，如从酒石酸，乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，马来酸，丙二酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，丙酸，乙醇酸，葡糖酸，琥珀酸和甲磺酸及芳基磺酸例如对甲苯磺酸。
按照本发明的优选的盐包括盐酸、富马酸((E)丁烯二酸)和马来酸((Z)丁烯二酸)加成盐。
按照本发明的溶剂化物包括水合物。
本发明的另一方面提供了用于医疗，更详细地说是用于治疗或预防抑郁症的式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物在对精神病的诊断和统计学手册，第四次修订版，美国精神病学协会，华盛顿(1994)中被归为情感性精神病类的那些抑郁状态的治疗中是特别有用的，其中包括情绪紊乱，其他具体的情感性疾病以及未另作说明的双相性疾病和抑郁症。
式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在人类医疗中的其他用途包括治疗下列疾病：
★焦虑症，包括恐怖性神经症，恐慌性神经症，焦虑性神经症，创伤后精神紧张性障碍和急性精神紧张性精神障碍。
★注意涣散症。
★饮食障碍，包括肥胖，神经性厌食症和神经性贪食症。
★人格障碍，包括边缘性人格障碍。
★精神分裂症及其他精神病，包括分裂情感性精神障碍，妄想性精神障碍，分担性精神病，短暂型精神病和精神病。
★发作性睡眠猝倒综合征。
★与物质相关的精神障碍。
★性功能障碍。
★睡眠障碍。
本发明还包括患有或容易患抑郁症或任何一种上述疾病的动物例如哺乳动物包括人的治疗方法，它包含给予有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
另一方面，本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在用于治疗或预防抑郁症或任何一种上述疾病的药剂的制备中的用途。
式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，在本文中也称作活性成分，其量需要能达到治疗作用，当然，它将根据特定的化合物，给药途径，接受者的年龄和状况，以及所治疗的特定疾病而变化。
对于任何一种上述疾病来说，合适的日剂量在每日每千克接受者(例如人)体重0.01到125mg的范围内，优选在0.1-50mg/kg体重/天的范围内，最优选为0.25-25mg/kg体重/天。预期的剂量可以在一天内以合适的间隔分成一次、两次、三次、四次、五次或多次给药。
尽管对于活性成分来说，其单独给药是可能的，但优选制成药物制剂。因此，本发明还提供了包含式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及其药学上可接受的载体和任选的其他治疗剂的药物制剂。从与该制剂的其他成分是相容的并且对其接受者是无害的这一意义上来讲，载体必须是“可接受的”。
制剂包括适于口服、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括经皮、经颊和舌下给药)、阴道给药或胃肠外给药(包括皮下、肌内、静脉内、皮内和玻璃体内给药)的那些。该制剂可以用制药领域中熟知的任何一种方法制备，例如，利用Gennaro等人，Remington’s药物科学(第18版，Mack Publishing company,1990，特别是参见第8部分：药物制剂及其制备)中描述的那些方法。这样的方法中包括加入与活性成分相联系的载体这一步骤，这些载体构成一个或多个辅助成分。这样的辅助成分包括本领域中常用的那些，如填充剂，粘合剂，稀释剂，崩解剂，润滑剂，着色剂，调味剂和湿润剂。
适于口服给药的制剂可以是分离的单元形式，如各自含有预定量活性成分的丸剂，片剂或胶囊；或是粉末或颗粒；或是溶液或悬浮液。活性成分也可作为药团或糊剂存在，或者可以包含在脂质体内。
用于直肠给药的制剂可以是栓剂或灌肠剂形式。
对于胃肠外给药来说，合适的制剂包括含水或无水无菌注射液。该制剂可以存在于单位剂量或多剂容器例如密封小瓶和安瓿中，可在冷冻干燥条件下储存，仅需要在使用前加入无菌液体载体如水。
适于通过鼻吸入给药的制剂包括可利用计量压缩气雾剂、喷雾器或吸入器产生的细粉尘或雾。
本发明还包括下述式(Ⅰ)化合物的制备方法。
在下面的描述中，除非另有说明，否则符号R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8和Y与它们在式(Ⅰ)中的含义相同。
按照第一种通用方法A，其中R3如上文中所定义而R4为氢的式(Ⅰ)化合物可以通过还原胺化作用来制备，使式(Ⅱ)化合物
Figure A9719473700141
与式R1-NH-R2的胺，其中R1和R2不全为氢，反应制得中间体亚胺。该反应可以通过蒸馏共沸进行，或与干燥剂如氯化钛(Ⅳ)或更优选利用分子筛在非极性溶剂如己烷，甲苯或四氢呋喃中；在0℃到110℃的温度下进行。酸催化剂如对甲苯磺酸的加入是有利的。
随后所得中间体亚胺通过，例如，与氢在合适的氢化催化剂的存在下反应而还原，或是多相的或是均相的。另一方面，在酸如盐酸，或甲硼烷或甲酸存在下的金属如锌或活性锌可以用于进行该还原反应。该还原反应优选在氢化物如氰基硼氢化钠，三乙酸基硼氢化钠或硼氢化钠的存在下，在极性溶剂，优选低级醇如甲醇或异丙醇中，在0℃到100℃下进行。
按照第二种通用方法B，在非极性溶剂如己烷、甲苯或四氢呋喃的存在下，在-100℃到100℃的温度下，一般是在室温下，通过用合适的有机金属试剂如格利雅试剂或从R4-L1产生的锂或锌试剂来处理用上述方法A中所描述的方式制得的中间体亚胺可合成其中R3如上文中所定义而R4不为氢的式(Ⅰ)化合物，在R4-L1中L1是合适的离去基团，例如卤素如氯或溴原子。
R4取代基可以利用手性胺，即式R1-NH-R2的胺(其中R1和R2是手性的和旋光纯的)而立体有择性地加入。例如手性纯的氨基酸酯如缬氨酸或丙氨酸。该反应可以方便地用与为高烯丙胺的对映选择性合成而研制出的方法类似的方式进行(A.Bocoum等人，英国化学会志，化学通讯，1993,1542-1544)。
另外，式(Ⅱ)化合物与合适的酰胺如双(三甲硅烷基)酰胺在四氢呋喃中在0℃到-100℃的降低的温度下反应，接着再用如上所述的合适的有机金属试剂处理可制得其中R3如上文中所定义，R4不为氢且R1和R2均为氢的式(Ⅰ)化合物。
按照第三种通用方法C，其中R1和R2均为氢的式(Ⅰ)化合物可用下述方法制备：在钯或锡配合物的存在下，式(Ⅹ)化合物
Figure A9719473700151
其中R10是叠氮基，与合适的还原剂例如氢化铝锂，硼氢化钠或肼反应。另外，该反应可以在氢和合适的氢化催化剂或三苯膦在溶剂如水和乙醚或四氢呋喃的混合物中，在升高的温度例如20℃到60℃下进行。
另一方面，利用加布里埃尔合成法可从其中R10是合适的离去基团如甲磺酸盐，三氟甲基磺酸盐或卤素例如氯、溴或碘原子的式(Ⅹ)化合物合成其中R1和R2均为氢的式(Ⅰ)化合物。例如，该加布里埃尔合成可利用邻苯二甲酰亚胺钾在极性非质子传递溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中，在升高的温度如25℃到140℃下进行，接着用肼在极性溶剂如乙醇中，在抬高的温度如25℃到80℃下进行水解。
其中R10是甲磺酸盐或三氟甲基磺酸基团的式(Ⅹ)化合物可以用高等有机化学，March G.，第4版，404-405页中描述的方法制备。
通过在极性溶剂中在抬高的温度下用无机叠氮化物盐取代可从其中R10是如上文所定义的离去基团的式(Ⅹ)化合物制得其中R10是叠氮基的式(Ⅹ)化合物，或者其可以通过式(Ⅺ)化合物
Figure A9719473700161
与三苯膦、偶氮二羧酸二乙酯和二苯磷酸叠氮化物的混合物在非极性溶剂如甲苯或苯中在升高的温度如20℃到60℃下反应而制得。
利用本领域技术人员已知的方法通过式(Ⅱ)化合物的还原可方便地制得其中R4是氢的式(Ⅺ)化合物。合适的还原剂包括氢化物如烷基硼氢化锂，氢化铝锂或甲硼烷或取代甲硼烷。该反应可以在非质子传递溶剂如乙醚和/或四氢呋喃中进行。其他合适的氢化物包括硼氢化钠在极性溶剂如醇中在-30℃到100℃的温度下。其中R3是除氢以外的基团的式(Ⅱ)化合物可以利用手性甲硼烷或旋光性催化剂和非手性还原剂而不对称地还原。其中R4是除氢以外的基团的式(Ⅺ)化合物可以通过式(Ⅱ)化合物与合适的有机金属试剂以上述方法A中所描述的方式反应而制得。
按照第四种方法D，利用斯特雷克尔合成法可从式(Ⅰ)化合物制备其中R3或R4之一为氰基或羧基的式(Ⅰ)化合物。该方法可用合成DL-2-氨基苯乙酸时的类似方式进行(Vogel，实用有机化学课本，第5版，1989,754页)。所得到的羧酸通过与醇反应可酯化为羧基C1 -6烷基。该反应可以通过蒸馏共沸，通过加入脱水剂如二环己基碳化二亚胺，N,N’-羰基二咪唑或偶氮二羧酸二乙酯与三苯膦，或通过加入分子筛而完成。该反应可通过加入酸而催化。另外，在酸催化剂的存在下用烷基醚如C1-6烷基叔丁基醚处理其中R3或R4是羧基的式(Ⅰ)化合物，利用重氮化合物如重氮甲烷在非质子传递溶剂如四氢呋喃或乙醚中在-30℃到30℃的温度下进行烷基化，由此可制得羧酸酯。酯还可利用本领域技术人员已知的方法，通过在碱性或酸性条件下的酯基转移作用，或通过羧酸化合物的无机盐的烷基化作用而制得。
按照第五种方法E，其中R3和R4之一是氢而另一个如上文所定义，且R1和R2之一是氢而另一个是C6-12芳基C1-6烷基(其中芳基或烷基部分可如上文中所描述的那样被取代)的式(Ⅰ)化合物可以利用还原性二烃基化作用制备，通过相应的式(Ⅱ)化合物与氨或铵盐如乙酸铵反应制得中间体亚胺。亚胺的还原可以按照上述方法A中描述的过程进行。
按照第六种方法F，可以用固相化学，利用技术人员已知的或可从化学文献中得到的方法制备式(Ⅰ)化合物。例如，式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2之一是氢而另一个是C6-12芳基C1-6烷基，C2-14杂芳基C1-6烷基或C1-6烷基(其中烷基部分被选自氨基、羟基、C1-6烷基甲酰胺、甲酰胺、羧基和羧基C1-6烷基的取代基所取代)，另外烷基、芳基或杂芳基部分也可任意地被一个或多个选自氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C4-6环烯基、C6-12芳基、C2-14杂芳基、卤素、氨基、羟基、卤代C1-6烷基、硝基、C1-6烷硫基、氨磺酰、C1-6烷基磺酰、羟基C1-6烷基、羧基、羧基C1-6烷基、甲酰胺和C1-6烷基甲酰胺的取代基所取代，且R3和R4之一是氢而另一个如上文中所定义，它可利用标准方法，通过结合在苄醇树脂(如Wang或SASRIN树脂)上的氨基酸与其中R3是氢的式(Ⅱ)化合物的还原性烷基化作用、芳烷基化或杂芳基烷基化作用而方便地制得(参见，例如：D.W.Gordon和J.Steele，生物有机医药化学快报，1995,5,47-50 & G.C.Look等人，四面体快报，1995,36,2937-2940)。合适的还原剂包括氢化物，如氰基硼氢化物，三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠。该反应可以在少量乙酸(一般为1％v/v)存在下，在原甲酸三甲酯，二甲基甲酰胺或其混合物中进行。
用从树脂结合肽制备肽酰胺的方法类似的方式，通过用氨或低级烷基胺如甲胺处理固相可方便地得到式(Ⅰ)化合物(M.Mergler和Nyfeler，固相合成，1992,R.Epton(Ed),Andover,429页)。
按照第七种通用方法G，用合适的能将羧酸基转化为胺的试剂处理式(Ⅻ)化合物其中Ra是羧基，由此可制得其中R1和R2均为氢而R3、R4、R5和R6如上文中所定义的式(Ⅰ)化合物。这可利用本领域中熟知的或容易从化学文献中得到的方法进行。这样的方法包括库尔提斯重排，霍夫曼重排或施密特反应。
按照第八种通用方法H，其中R1,R2和R3均为氢而R4,R5和R6如上定义的式(Ⅰ)化合物可以通过式(ⅩⅧ)化合物的水解制得。该反应可以在酸例如在丙酮中的1M HCl的存在下方便地完成。式(ⅩⅧ)化合物可以从式(ⅩⅨ)的亚胺制备，例如，在惰性溶剂优选四氢呋喃中，在-100℃到25℃的温度下，通过加入碱优选叔丁醇钾，然后加入试剂R4-La(其中La是合适的离去基团如甲磺酸基，或三氟甲基磺酸基，或卤原子包括碘、溴或碘)而脱质子化。C.Gianfranco等人描述了该通用方法(有机化学杂志，1996,61,5134)。
Figure A9719473700182
式(ⅩⅨ)化合物可以通过其中R3是氢而R5和R6如上文中所定义的式(Ⅱ)化合物与二苯基甲胺反应而制得。该反应可以通过蒸馏共沸，或在非极性溶剂优选在二氯甲烷中的硫酸镁中，与干燥剂如氯化钛(Ⅳ)或分子筛进行。
利用上述式(ⅩⅧ)化合物的水解可类似地制得其中R3或R4之一和R1或R2之一一起与N原子相连形成5或6元杂环的式(Ⅰ)化合物。式(ⅩⅧ)化合物可以通过式(ⅩⅨ)化合物与式(ⅩⅩ)化合物反应制得，在式(ⅩⅩ)化合物中La和Lb可以是相同或不同的离去基团如甲磺酸基或三氟甲磺酸基或卤原子(包括碘、溴、氯或氟)，而Rd是C6-12芳基，C2-14杂芳基，C6-12芳基C1-6烷基，C2-14杂芳基C1-6烷基，C3-6环烷基，C4-6环烯基。
Lb-CH2-Rd-CH2-Lc
                      (ⅩⅩ)
当需要或期望时，在一个或多个上述方法A到H后，可以任何顺序进行以下的任何一个或多个步骤：
(ⅰ)除去任何遗留的保护基；
(ⅱ)将式(Ⅰ)化合物或其被护形式转化为另一种式(Ⅰ)化合物或其被护形式；
(ⅲ)将式(Ⅰ)化合物或其被护形式转化为式(Ⅰ)化合物或其被护形式的药学上可接受的盐或溶剂化物；
(ⅳ)将式(Ⅰ)化合物或其被护形式的药学上可接受的盐或溶剂化物转化为式(Ⅰ)化合物或其被护形式；
(ⅴ)将式(Ⅰ)化合物或其被护形式的药学上可接受的盐或溶剂化物转化为式(Ⅰ)的另一种药学上可接受的盐或溶剂化物；
(ⅵ)当式(Ⅰ)化合物是作为(R)和(S)对映体的混合物得到时，将该混合物拆分成预期的对映体。
(ⅶ)将式(Ⅰ)化合物从固相树脂解离。
利用Shutske G.M.描述的合成3-苯基-1,2-苯并异噁唑的方法(有机化学杂志，1984,49,180-183页)，可经式(Ⅳ)的中间化合物而从式(Ⅲ)化合物
Figure A9719473700201
其中L2是离去基团如硝基或卤素，优选氟原子，而R9是C1-4烷基如甲基或乙基，制得其中R6是苯并异噁唑-3-基的上述式(Ⅱ)化合物。水解成醛可以利用各种催化剂，例如稀酸如氯化氢，在抬高的温度如20℃到100℃下进行。
式(Ⅲ)化合物可以通过相应的式(Ⅴ)化合物的氧化来制备该氧化作用可以在强氧化剂如高锰酸钾，溴，四氧化钌或铬试剂，例如Jones或Corey’s试剂，优选在吡啶中的三氧化铬的存在下进行。该反应可以在0℃到40℃的温度下，在非极性溶剂如二氯甲烷中进行。
向其中L2如上文所定义的式(ⅩⅩⅠ)化合物中加入利用本领域技术人员熟知的方法从式(Ⅵ)化合物衍生的有机金属试剂可制得式(Ⅲ)化合物。该加入操作一般是在非质子传递溶剂如乙醚或四氢呋喃的存在下，在降低的温度如-100℃到0℃下进行。
式(ⅩⅪ)化合物可从商业上得到或利用本领域技术人员熟知的方法，用S.Nahm和S.Weinreb描述的通用方法(四面体快报，1981,22,3815)从商品化合物制得。
向其中L2如上文所定义的式(Ⅶ)的醛中加入利用本领域技术人员熟知的方法从式(Ⅵ)化合物衍生的有机金属试剂如格利雅试剂或芳基锂可制得式(Ⅴ)化合物
Figure A9719473700211
其中R9如上文所定义而L1是合适的离去基团如硝基，甲磺酸基或三氟甲基磺酸基或卤原子包括碘、氟、溴或氯，
Figure A9719473700212
该加入操作一般是在非质子传递溶剂如乙醚或四氢呋喃的存在下，在降低的温度如-100℃到0℃下进行。
式(Ⅶ)的醛可从商业上得到或利用本领域技术人员熟知的或容易从化学文献中得到的方法制备。
式(Ⅵ)化合物可用技术人员熟知的方法从式(Ⅷ)化合物制备
Figure A9719473700213
其中L1如上文中所定义。例如，该转化反应可以通过在酸催化剂如甲苯磺酸的存在下加入醇如乙醇或甲醇，或利用干燥剂如氧化铝或分子筛来完成。另一方面，该转化反应可在酸催化剂如氯化铵的存在下，在0℃到80℃的温度下，利用原酸酯如原甲酸三乙酯进行缩醛转移作用。
式(Ⅷ)的醛可从商业上得到或用本领域技术人员熟知的方法或容易从化学文献中得到的方法制备。
对于上述方法G，通过式(ⅩⅢ)化合物与苛性碱水溶液如10M氢氧化钾在诸如2-甲氧基乙醇的溶剂中在抬高的温度如60℃到125℃下进行反应可制得式(Ⅻ)化合物，
Figure A9719473700221
其中Rb是羧基C1-6烷基，例如甲基、乙基或手性酯(如从(+)-或(-)-薄荷醇衍生的)。式(ⅩⅢ)化合物可利用本领域技术人员熟知的文献记载方法如形成酰基氯后再酯化而从式(Ⅻ)化合物进行制备。
利用L.A.Paquette和J.P.Gilday描述的通用方法(有机化学杂志，1988,53,4972)，通过在-78℃到25℃的温度下，用二异丙基氨基化锂和式R4-La化合物(其中R4和La均如上文所定义)来处理式(ⅩⅣ)化合物可制得式(ⅩⅢ)化合物。
Figure A9719473700222
通过在-78℃到25℃的温度下，用二异丙基氨基化锂和式R3-La化合物(其中R3和La均如上文所定义)来处理式(ⅩⅤ)化合物可制得式(ⅩⅣ)化合物，其中Rb、R5和R6均如上文所定义。
利用G.M.Shutske描述的合成3-苯基-1,2-苯并异噁唑的通用方法(有机化学杂志，1984,49,180)并利用本文中描述的将式(Ⅴ)化合物转化为其中R6为苯并异噁唑-3-基的式(Ⅱ)化合物的方法，可从式(ⅩⅥ)化合物，其中Rc是C1-6原酸酯，如原酸三甲酯，原酸三乙酯或诸如E.J.Corey和N.Raju描述的2,6,7-三噁二环[2,2,2]辛烷(四面体快报，1983,24,5571)而R5、R7和L2如上文所定义，制备式(ⅩⅤ)化合物。
式(ⅩⅥ)化合物可以通过将利用本领域技术人员熟知的方法而从式(ⅩⅦ)化合物得到的有机金属试剂加入上文所定义的式(Ⅶ)化合物而制得，
Figure A9719473700232
这种加入操作一般是在非质子传递溶剂如乙醚或四氢呋喃中，在降低的温度如-100℃到0℃下进行的。
式(ⅩⅦ)化合物可以用本领域技术人员熟知的方法从商业上可得到的起始物开始制备。
其中R6是吲唑-3-基或1-C1-6烷基-苯并吡唑-3-基的式(Ⅱ)化合物可以通过水解而从式(Ⅸ)化合物制得
Figure A9719473700241
其中R9如上文所定义。水解可以在上面所描述的式(Ⅲ)化合物水解的条件下进行。这样的式(Ⅸ)化合物可以按照B.Bradley的方法(英国化学会志，1954,1894-1897)从上述式(Ⅲ)化合物制备。
按照本发明的盐可以通过用合适的碱如碱金属，碱土金属或氢氧化铵，或合适的有机或无机酸如盐酸、富马酸或马来酸来处理式(Ⅰ)化合物而制得。
用本领域技术人员熟知的方法或容易从化学文献中得到的方法可将用上文中所述的任何一种方法制备的式(Ⅰ)化合物转化为另一种式(Ⅰ)化合物。例如，通过与合适的烷基化剂反应可将其中R1和/或R2是氢的式(Ⅰ)化合物转化为其中R1和/或R2是如上文所定义的烷基、芳烷基或杂芳烷基的式(Ⅰ)化合物。合适的烷基化剂包括卤化物和有机及无机酯。该反应可以在碱的存在下在极性溶剂如乙醇或N,N-二甲基甲酰胺中在升高的温度下进行。
另外，这些化合物可以通过还原性烷基化反应，例如Leuchart-Wallach反应，利用羰基化合物如酮或醛及甲酸或甲酰胺或Eschweiler-Clarke反应制备。
式(Ⅰ)化合物的单独的对映体可以按照上文的描述制备或利用任何本领域中熟知的将异构体拆分成它们的组成对映体的方法而从立体异构体的混合物制得。例如，利用有机化合物的立体化学，E.L.Eliel和S.H.Wilen，第7章，1994中描述的方法。特别是，它们可以通过转化为非对映体后再用诸如与旋光酸形成盐的方法拆分成组成非对映体，接着再分级结晶或利用填充了手性物质的柱分别吸收，例如用制备手性液相或气相色谱法。
本发明还包括上文中描述的所有新的中间体，特别是式(Ⅱ)化合物，但条件是：式(Ⅱ)化合物不是4-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛或4-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛。优选的式(Ⅱ)化合物包括其中R5和R6如上文中所定义而R3是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2- 6炔基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C6-12芳烷基的那些。
还包括式(Ⅹ)和(Ⅺ)中间体，条件是：式(Ⅹ)化合物不是3-(4-溴甲基-苯基)-1,2-苯并异噁唑或3-(4-溴甲基-苯基)-6-氯-1,2-苯并异噁唑。
按照本发明，特别优选的中间体包括：2-(二乙氧基甲基)-α-(2-氟苯基)-苯甲醇[2-(二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮O-[2-[2-(二乙氧基甲基)苯甲酰苯基]肟2-丙酮2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-苯甲醛(S)-N-[1-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基-3-丁烯基]-L-缬氨酸甲酯[S-(R*,R*)]-2-[[1-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基-3-丁烯基]氨基]-3-甲基-1-丁醇2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲醇3-[2-(1-叠氮基-3-丁炔基)苯基]-1,2-苯并异噁唑2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醇2-[[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮N-甲氧基-N-甲基-4-氯-2-氟苯甲酰胺[2-(二乙氧基甲基)-苯基](4-氯-2-氟苯基)-甲酮2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛(S)-N-[1-[2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基-3-丁烯基]-L-缬氨酸甲酯[S-(R*,R*)]-2-[[1-[2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基-3-丁烯基]氨基]-3-甲基-1-丁醇N-[2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-亚苄基]-1,1-二苯基甲胺
以下实施例仅仅是用于阐述本发明而不以任何方式限定本发明的范围。实施例1:2-溴苯甲醛缩二乙醇
向634g 2-溴苯甲醛和7.17g氯化铵的400ml乙醇溶液中加入633ml原甲酸三乙酯。该混合物在室温下搅拌16小时。留下的盐过滤后，将滤液减压蒸发至干，得到894g油。减压蒸馏得到2-溴苯甲醛缩二乙醇，为液体，在270Pa，135-140℃下沸腾。实施例2:2-(二乙氧基甲基)-α-(2-氟苯基)-苯甲醇
将345g 2-溴苯甲醛缩二乙醇的3升无水四氢呋喃溶液冷却到-40℃。边用力搅拌边一次性加入913ml 1.6M的丁基锂的己烷溶液。所得溶液在-25℃下搅拌0.5小时，之后滴加140ml 2-氟苯甲醛的350ml四氢呋喃溶液。在4小时期间内，使该混合物达到室温。将所得混合物倒在冰水上并用乙酸乙酯萃取数次。将有机层合并，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发至干，得到404g 2-(二乙氧基甲基)-α-(2-氟苯基)-苯甲醇，为油，M.S.(C.I.)(M/Z):305[M+H]+。实施例3:[2-(二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮
在氮气氛下，将758ml吡啶和469g代卡利特加入61无水二氯甲烷中。边用力搅拌边一次性加入469g三氧化铬。所得混合物在室温下搅拌0.5小时，之后加入238g 2-(二乙氧基甲基)-α-(2-氟苯基)-苯甲醇的600ml无水二氯甲烷溶液。在室温下搅拌2小时后，过滤该混合物。滤液用3×1升1N氢氧化钠水溶液和1l水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发至干，得到224g[2-(二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮，为油，M.S.(C.I.)(M/Z):303[M+H]+。实施例4:O-[2-[2-(二乙氧基甲基)苯甲酰苯基]肟-2-丙酮
在氮气氛下，向63.76g丙酮肟的2l无水四氢呋喃搅拌溶液中加入97.93g叔丁醇钾。在室温下搅拌0.5小时后，所得悬液用242g[2-(二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮的1l四氢呋喃溶液处理。该混合物在回流下加热24小时。冷却到室温后，加入水。该混合物用乙酸乙酯萃取数次，将有机层合并，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发至干，得到269.5g O-[2-[2-(二乙氧基甲基)苯甲酰苯基]肟2-丙酮，M.S.(C.I.)(M/Z):356[M+H]+。实施例5:2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛
向252g O-[2-[2-(二乙氧基甲基)苯甲酰苯基]肟-2-丙酮的710ml乙醇溶液中加入710ml 2N氯化氢水溶液。将该混合物在70℃下搅拌1小时并使其冷却至室温。用碳酸钾水溶液将该溶液的pH值调整到7。滤出沉淀并干燥得到159g固体。该化合物从乙醇/己烷中重结晶，得到纯2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛，熔点149℃。实施例6:2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-苯甲醛
将1.5g[2-(二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮和0.5g甲肼的50ml甲苯溶液回流24小时。加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。合并后的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发至干，得到1.12g 2.1.，为油。
向1.1g该油的50ml乙醇溶液中加入50ml 2N氯化氢水溶液。将该混合物在70℃下搅拌1小时并使其冷却至室温。用碳酸钾水溶液将该溶液的pH值调整到7。该溶液用二氯甲烷萃取数次。合并后的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发至干，得到0.78g 2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-苯甲醛，为固体，熔点106℃。实施例7:2-溴-4-氟苯甲醛缩二乙醇
向6.5g 2-溴-4-氟苯甲醛(用V.J.Bauer,B.J.Duffy,D.Hoffman,S.S.Klioze,R.W.Kosley,Jr.,A.R.McFadden,L.L.Martin,H.H.Ong和H.M.Geyer Ⅲ，医药化学杂志，1976,19,1315中报道的方法，通过2-溴-4-氟甲苯的氧化而制得)的25ml乙醇溶液中加入原甲酸三乙酯后，再加入0.05g对甲苯磺酸。该溶液在室温下搅拌2.25小时，然后用100ml 5％碳酸钠溶液稀释并用两份100ml乙醚萃取两次。合并后的有机层用50ml盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后得到8.8g 2-溴-4-氟苯甲醛缩二乙醇，为油，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH5.60(CHO3)。
用类似的方式制备：
1．2-溴-5-氟苯甲醛缩二乙醇：起始物为2-溴-5-氟苯甲醛(F.B.Mallory,C.W.Mallory,W.M.Ricker,有机化学杂志，1985,50,4),1H NMR(200MHz；CDCl3)δH 5.60(CHO3)。
2．2-溴-4-氯苯甲醛缩二乙醇：起始物为2-溴-4-氯苯甲醛(K.Murakami,S.Shuhei,T.Yano,M.Itoh,欧洲专利申请EP 684235A1 951129)，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH 5.60(CHO3)。
3．3-溴苯甲醛缩二乙醇：起始物为3-溴苯甲醛，在2.5mmHg沸点为102-110℃。
4．4-溴苯甲醛缩二乙醇：起始物为4-溴苯甲醛，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH 5.48(CHO3)。实施例8:N-甲氧基-N-甲基-4-氯-2-氟苯甲酰胺
将19.7g 4-氯-2-氟苯甲酸的80ml亚硫酰氯悬液回流1.5小时。减压除去过量的亚硫酰氯得到粗中间体酰基氯，为油。将该粗酰基氯溶于300ml二氯甲烷并加入20ml吡啶。将该溶液冷却至0℃并一次性加入N,O-二甲基羟胺盐酸化物。该溶液在室温下搅拌过夜，然后用200ml二氯甲烷稀释，并用水、2M盐酸、5％碳酸钠溶液和盐水各100ml洗涤。有机层用硫酸钠干燥并蒸发得到23.5g N-甲氧基-N-甲基-4-氯-2-氟苯甲酰胺，为胶质，GC-M.S.(E.I.)(M/Z):217[M]+。
用类似的方式制备：
1．N-甲氧基-N-甲基-2-氟苯甲酰胺，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH 3.60,3.35(CH3)。
2．N-甲氧基-N-甲基-2,4-二氟苯甲酰胺，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH 3.56,3.35(CH3)。
3．N-甲氧基-N-甲基-2,5-二氟苯甲酰胺，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH 3.55,3.36(CH3)。
4．N-甲氧基-N-甲基-4-氯-2-氟苯甲酰胺，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH 3.56,3.35(CH3)。
5．N-甲氧基-N-甲基-4-三氟甲基-2-氟苯甲酰胺，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH 3.53,3.38(CH3)。实施例9:[2-(二乙氧基甲基)-苯基](4-氯-2-氟苯基)-甲酮
将10.6g 2-溴苯甲醛缩二乙醇的100ml乙醚搅拌溶液冷却至-40℃。向该冷溶液中迅速加入46ml 1.2M丁基锂的己烷溶液。该溶液在30分钟内加热到0℃。将该溶液冷却至-40℃并用套管加入11.9g N-甲氧基-N-甲基-4-氯-2-氟苯甲酰胺的100ml乙醚溶液。将该溶液加热到0℃并搅拌0.75小时，然后加入100ml水终止反应并加入200ml乙醚。将有机层分离，水层用200ml乙醚萃取。合并后的有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到19.6g粗[2-(二乙氧基甲基)-苯基](4-氯-2-氟苯基)-甲酮，为胶质，GC-M.S.(E.I.)(M/Z):336[M]+。
用类似方式制备：
1．[2-(二乙氧基甲基)-苯基](2,4-二氟苯基)-甲酮；起始物为N-甲氧基-N-甲基-2,4-二氟苯甲酰胺和2-溴苯甲醛2。[2-(二乙氧基甲基)-苯基](2,5-二氟苯基)-甲酮；起始物为N-甲氧基-N-甲基-2,5-二氟苯甲酰胺和2-溴苯甲醛缩二乙醇，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH 5.77(CHO2)。
2．[2-(二乙氧基甲基)-5-氟苯基](2-氟苯基)-甲酮；起始物为N-甲氧基-N-甲基-2-氟苯甲酰胺和2-溴-4-氟-苯甲醛缩二乙醇，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH 5.83(CHO2)。
3．[2-(二乙氧基甲基)-4-氟苯基](2-氟苯基)-甲酮；起始物为N-甲氧基-N-甲基-2-氟苯甲酰胺和2-溴-5-氟-苯甲醛缩二乙醇，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH 5.62(CHO2)。
4．[4-氯-2-(二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮；起始物为N-甲氧基-N-甲基-2-氟苯甲酰胺和2-溴-5-氯-苯甲醛缩二乙醇，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH 5.76(CHO2)。
5．[2-(二乙氧基甲基)-5-氟苯基](2,5-二氟苯基)-甲酮；起始物为N-甲氧基-N-甲基-2,5-二氟苯甲酰胺和2-溴-4-氟-苯甲醛缩二乙醇，1HNMR(200MHz；CDCl3)δH 5.68(CHO2)。
6．[2-(二乙氧基甲基)-4-氟苯基](2,5-二氟苯基)-甲酮；起始物为N-甲氧基-N-甲基-2,5-二氟苯甲酰胺和2-溴-5-氟-苯甲醛缩二乙醇，1HNMR(200MHz；CDCl3)δH 5.80(CHO2)。
7．[2-(二乙氧基甲基)-4-氟苯基](4-氯-2-氟苯基)-甲酮；起始物为N-甲氧基-N-甲基-4-氯-2-氟苯甲酰胺和2-溴-5-氟-苯甲醛缩二乙醇，1HNMR(200MHz；CDCl3)δH 5.77(CHO2)。
8．[4-氯-2-(二乙氧基甲基)苯基](4-氯-2-氟苯基)-甲酮；起始物为N-甲氧基-N-甲基-4-氯-2-氟苯甲酰胺和2-溴-5-氯-苯甲醛缩二乙醇，1HNMR(200MHz；CDCl3)δH 5.73(CHO2)。
9．[(2-二乙氧基甲基)-4-三氟甲基苯基](2-氟苯基)-甲酮；起始物为N-甲氧基-N-甲基-4-三氟甲基-2-氟苯甲酰胺和2-溴苯甲醛缩二乙醇，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH 5.76(CHO2)。
10．[(2-二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮；起始物为N-甲氧基-N-甲基-2-氟苯甲酰胺和2-溴苯甲醛缩二乙醇，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH 5.75(CHO2)。
11．[(3-二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮；起始物为N-甲氧基-N-甲基-2-氟苯甲酰胺和3-溴苯甲醛缩二乙醇，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH 5.55(CHO2)。
12．[(4-二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮；起始物为N-甲氧基-N-甲基-2-氟苯甲酰胺和4-溴苯甲醛缩二乙醇，1H NMR(200MHz；CDCl3)δH 5.56(CHO2)。实施例10:2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛
向3.3g丙酮肟的80ml四氢呋喃溶液中加入5.3g叔丁醇钾。该悬液搅拌30分钟后，加入14.5g粗[2-(二乙氧基甲基)-苯基](4-氯-2-氟苯基)-甲酮的20ml四氢呋喃溶液并将该溶液回流3.5小时。将该溶液冷却至室温并用200ml水稀释，然后用400ml乙酸乙酯萃取，再用200ml乙酸乙酯萃取。合并后的有机层用200ml盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并蒸发，得到14.6g粗O-[(2-(二乙氧基甲基)苯甲酰基)-4-氯苯基]肟2-丙酮，为胶质。将该物质悬浮于40ml乙醇中并加热。向该悬液中加入80ml甲醇并将该溶液加热至回流。向该溶液中一次性加入27ml 2M盐酸。固体分离处理并随着冷却将其过滤，用水洗涤并在硅胶上真空干燥，得到6.3g 2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛，熔点为160-162℃。
用类似的方法制备：
1．2-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛；起始物为[2-(二乙氧基甲基)-苯基](2,4-二氟苯基)-甲酮，熔点168-170℃。
2．2-(5-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛；起始物为[2-(二乙氧基甲基)-苯基](2,5-二氟苯基)-甲酮，熔点140-142℃。
3．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-4-氟-苯甲醛；起始物为[2-(二乙氧基甲基)-5-氟苯基](2-氟苯基)-甲酮，熔点126-129℃。
4．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-5-氟-苯甲醛；起始物为[2-(二乙氧基甲基)-4-氟苯基](2-氟苯基)-甲酮，熔点149-154℃。
5．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-5-氯-苯甲醛；起始物为[4-氯-2-(二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮，熔点178-179℃。4-氟-2-(5-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)苯甲醛；起始物为[2-(二乙氧基甲基)-5-氟苯基](2,5-二氟苯基)-甲酮，熔点165-166℃。
6．3-氟-6-(5-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)苯甲醛；起始物为[2-(二乙氧基甲基)-4-氟苯基](2,5-二氟苯基)-甲酮，熔点167-173℃。
7．2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)苯甲醛；起始物为[2-(二乙氧基甲基)-4-氟苯基](4-氯-2-氟苯基)-甲酮，熔点188-192℃。
8．3-氯-6-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)苯甲醛；起始物为[4-氯-2-(二乙氧基甲基)苯基](4-氯-2-氟苯基)-甲酮，熔点225-228℃。
9．2-(6-三氟甲基-1,2-苯并异噁唑-3-基)苯甲醛；起始物为[(2-二乙氧基甲基)-4-三氟甲基苯基](2-氟苯基)-甲酮，熔点105-106℃。
10．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯甲醛；起始物为[(2-二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮，熔点149-155℃。3-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯甲醛；起始物为[(3-二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮，1H NMR(200MHz；DMSO-d6)δH 10.15(CHO)。
11．4-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯甲醛；起始物为[(4-二乙氧基甲基)苯基](2-氟苯基)-甲酮，熔点116-117℃。实施例11:2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸化物在氮气氛下，在-78℃冷却条件下，向4.1g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯甲醛的50ml无水四氢呋喃溶液中加入20ml 1M双(三甲硅烷基)氨基化锂的己烷溶液。在1小时内将该混合物加热至室温。冷却至-78℃后，在氮气氛下，在-78℃冷却下，将该反应混合物逐滴加入到20ml 1M烯丙基溴化镁的四氢呋喃溶液中。使所得悬液升温并在室温下搅拌2小时。加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。合并后的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发至干，得到4.7g固体。该化合物用硅胶色谱法纯化，用5％乙醇的甲苯液洗脱。将该固体溶于乙醇并用氯化氢的乙醚溶液研制。将沉淀出的盐酸盐滤出并从乙醇/乙醚/己烷中重结晶，得到2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸化物，熔点191℃。
用类似的方式制备：
1．2-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸化物，起始物为2-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛，熔点192-195℃。
2．2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸化物，起始物为2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛，熔点174-185℃。
3．2-(5-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸化物，起始物为2-(5-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛，熔点209-214℃。
4．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-4-氟-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐(2∶1盐)，起始物为2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-4-氟苯甲醛，熔点168-176℃。
5．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-5-氟-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，起始物为2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-5-氟苯甲醛，熔点176-180℃。
6．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-5-氯-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，起始物为2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-5-氯苯甲醛，熔点174-177℃。
7．3-氟-6-(5-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(2-丙烯基)-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，起始物为3-氟-6-(5-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)苯甲醛，熔点168-173℃。
8．4-氟-6-(5-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(2-丙烯基)-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，起始物为4-氟-6-(5-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)苯甲醛，熔点164-169℃。
9．2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-5-氟-α-(2-丙烯基)-苯甲胺(Z)-丁烯二酸盐，起始物为2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-5-氟苯甲醛，熔点162-164℃。
10．2-(6-三氟甲基-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(2-丙烯基)-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，起始物为2-(6-三氟甲基-1,2-苯并异噁唑-3-基)-5-氟苯甲醛，熔点179-186℃。
11．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(1-甲基-2-丙烯基)-苯甲胺盐酸化物，1H NMR显示为非对映体的8∶2混合物，起始物为2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯甲醛和巴豆基氯化镁，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δH4.48,4.42(CHNH2)。
12．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(2-甲基-2-丙烯基)-苯甲胺盐酸化物，起始物为2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯甲醛和2-甲基-2-丙烯基溴化镁，熔点170-200℃。
13．3-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(2-丙烯基)-苯甲胺(Z)-丁烯二酸盐，起始物为3-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯甲醛，熔点148-150℃。实施例12:(R)-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸化物
通过手性HPLC，利用Chiracel OJ 250×4.6mm柱(Baker)并用含有0.1-0.2％二乙胺的己烷/乙醇：90/10以1ml/分的流速在室温下进行洗脱，从而分离出共3g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺。将初级分合并，减压蒸发至干并通过加入1当量的在甲醇中的盐酸而将其转化为其盐酸盐。从乙醇/乙醚重结晶，得到1.02g(R)-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸化物，熔点191℃,α(c=0.5，在甲醇中)：+19.0。
用类似方式，拆解出以下化合物：
1．(R)-(+)-2-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸化物，熔点148-150℃,α(c=0.5，在甲醇中)+10.7。
2．(R)-(+)-2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸化物，熔点144-159℃，α(c=0.7，在甲醇中)+21.0。
3．(R)-(+)-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-4-氟-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，熔点104-109℃,α(c=0.5，在甲醇中)+9.4。
4．(R)-(+)-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-5-氟-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，熔点171-173℃,α(c=0.5，在甲醇中)+14.0。
5．(+)-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙炔基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，熔点165-170℃,α(c=0.7，在甲醇中)+9.4。
6．(+)-2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙炔基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐(2∶1盐)，熔点176-179℃,α(c=0.5，在甲醇中)+20.7。实施例13:(S)-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸化物
将在实施例12中所描述的手性HPLC分离的次级级分合并，减压蒸发至干并通过加入1当量氢氯酸的甲醇溶液而转化成其盐酸盐。从乙醇/乙醚中重结晶得到1.0g(S)-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸化物，熔点191℃,α(c=0.5，在甲醇中)：-19.5。
用类似方式，拆解出以下化合物：
1．(S)-(-)-2-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，熔点146-149℃,α(c=0.5，在甲醇中)：-9.4。
2．(S)-(-)-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-4-氟-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，熔点97-108℃,α(c=0.5，在甲醇中)：-10.9。
3．(S)-(-)-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-5-氟-α-2-丙烯基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，熔点174-176℃,α(c=0.56，在甲醇中)：-12.6。
4．(-)-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙炔基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，熔点161-169℃,α(c=0.8，在甲醇中)-10.4。
5．(-)-2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙炔基-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐(2∶1盐)，熔点198-202℃,α(c=0.5，在甲醇中)-19.7。实施例14:2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸化物
从0.6g 2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-苯甲醛开始，按照实施例7描述的方法制得0.48g 2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸化物，为固体，熔点137℃。实施例15:2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-丁基-苯甲胺盐酸化物
利用丁基锂代替烯丙基溴化镁，用实施例11所述的类似方式制备2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-丁基-苯甲胺。该盐酸盐在152℃熔解。实施例16:α-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]-N-甲基-苯乙胺盐酸化物
将4.9g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛的250ml无水甲苯溶液，含有20g 4埃分子筛，冷却至-10℃。在0.5小时内向该溶液中缓慢通入用氢氧化钾干燥的一甲胺。在室温下搅拌2小时后，过滤该溶液。将滤液减压蒸发至干，得到5.1g粗甲基亚胺。
另一方面，在氮气氛下，将含有2g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛，0.96g苄胺，催化量的对甲苯磺酸和50ml无水甲醇的混合物在室温下搅拌。3小时后将该混合物减压蒸发至干，加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取数次。将有机层合并，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发至干，得到2.7g粗苄亚胺。
在氮气氛下，将溶于10ml无水四氢呋喃中的0.53g粗甲基亚胺(或者0.7g粗苄亚胺)逐滴加入到用40ml无水四氢呋喃稀释的2.25ml 2N苄基氯化镁的无水四氢呋喃溶液中。该反应混合物在室温下搅拌16小时。加入氯化铵水溶液，该混合物用乙酸乙酯萃取数次。将有机层合并，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发至干。残余物用硅胶色谱法纯化，用1％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱。得到0.28g纯化合物，将其溶于乙醇并通过加入氯化氢的乙醇溶液转化为其盐酸盐，加入乙醚使其沉淀。将沉淀的盐过滤并从乙醇/乙醚中重结晶，得到0.2g α-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]-N-甲基-苯乙胺盐酸化物，熔点175℃。
用类似方式制备：
1.2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-N-甲基-α-2-丙烯基-苯甲胺：利用甲胺和烯丙基溴化镁，M.S.(C.I.)(M/Z):279[M+H]+。
2．α-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]-N-苄基-苯乙胺：利用苄胺和苄基溴化镁，熔点153℃。
3．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-N-苄基-α-2-丙烯基-苯甲胺：利用苄胺和烯丙基溴化镁，熔点132℃。
4．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-N-苯乙基-α-2-丙烯基-苯甲胺：利用苯乙胺和烯丙基溴化镁，M.S.(C.I.)(M/Z):369[M+H]+。实施例17:(S)-N-[1-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]-L-缬氨酸甲酯
将28g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛和21g盐酸L-缬氨酸甲酯悬浮于250ml乙醇中。加入17.5ml三乙胺后，该混合物在40℃下搅拌16小时。将该反应混合物减压蒸发至干。向残余物中加入250ml无水乙醚。在室温下搅拌0.5小时后将沉淀滤除，将滤液减压蒸发至干得到42g固体。
在氮气氛下，将36g该固体溶于270ml无水四氢呋喃，之后加入13.95g锌和13.95ml烯丙基溴。该混合物在室温下搅拌16小时，之后滤除沉淀。滤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取数次。合并后的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发至干，得到39.8g(S)-N-[1-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]-L-缬氨酸甲酯，为固体。
用类似方式制备：
(S)-N-[1-[2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]-L-缬氨酸甲酯；起始物为2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛。
(S)-N-[1-[2-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]-L-缬氨酸甲酯；起始物为2-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛。实施例18:[S-(R*,R*)]-2-[[1-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]氨基]-3-甲基-1-丁醇
在氮气氛下，将5.6g氢化铝锂加入500ml无水四氢呋喃中。将该混合物冷却至-10℃并缓慢加入30g(S)-N-[1-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]-L-缬氨酸甲酯的500ml无水四氢呋喃溶液。该混合物在-10℃搅拌16小时，之后缓慢加入22ml水。在室温下搅拌0.5小时后加入硫酸镁。将固体滤除，滤液减压蒸发至干，得到25g[S-(R*,R*)]-2-[[1-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]氨基]-3-甲基-1-丁醇。
用类似方法制备：
[S-(R*,R*)]-2-{{1-[2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]氨基]-3-甲基-1-丁醇；起始物为(S)-N-[1-[2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]-L-缬氨酸甲酯。
[S-(R*,R*)]-2-{{1-[2-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]氨基]-3-甲基-1-丁醇；起始物为(S)-N-[1-[2-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]-L-缬氨酸甲酯。实施例19:(S)-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸化物
向18g[S-(R*,R*)]-2-[[1-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]-3-丁烯基]氨基]-3-甲基-1-丁醇的310ml甲醇溶液中加入34.4ml 40％甲胺水溶液和276ml水。向该混合物中缓慢加入61.6g高碘酸。在室温下搅拌4小时后，该混合物用乙醚萃取数次。向合并后的有机层中加入100ml 4N含水HCl。在减压条件下将乙醚的量减少到其初始体积的20％。在室温下搅拌0.5小时后，将剩余混合物冷却至0℃-5℃并通过加入4N氢氧化钠水溶液将pH调节到7。该混合物用乙酸乙酯萃取数次。合并后的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发至干得到14g固体。将该固体溶于乙醇并加入氯化氢的乙醇溶液直到所得溶液的pH呈微酸性。将该混合物减压蒸发至干，所得残余物溶于25ml无水乙醇并加入50ml无水乙醚。在室温下搅拌16小时后，收集沉淀并干燥得到6.5g固体，将其从乙醇/乙醚中重结晶得到6.2g纯(S)-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸化物，mp191℃,α(c=0.5，甲醇)：-19.5。
用类似方式制备：
1．(S)-(-)-2-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸化物，熔点166-174℃,α(c=0.4，在甲醇中)：-11.2。
2.(S)-(-)-2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺盐酸化物，熔点169-178℃,α(c=0.9，在甲醇中)：-7.8。实施例20:2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-N,N-二甲基-苯甲胺盐酸化物
将共2.0g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛一次性加入8.0g盐酸二甲胺的70ml甲醇溶液中。该反应混合物在室温下搅拌16小时，之后加入2.0g硼氢化钠。再在室温下搅拌24小时后，滤除固体，残余物用二氯甲烷洗涤。合并后的滤液用硫酸镁干燥并减压蒸发至干。所得固体用硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到0.89g。将该固体溶于乙酸乙酯，并用氯化氢的甲醇溶液研制。将该溶液减压蒸发至干，残余物从乙醇/乙醚/己烷中结晶，得到0.54g纯2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-N,N-二甲基-苯甲胺盐酸化物，熔点190℃。实施例21
利用伯胺制备的中间体亚胺，在用硼氢化钠还原前，可以如实施例16所述进行分离。
用类似方式制备：
1．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-N-甲基-苯甲胺盐酸化物，熔点230℃。
2．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-N-2-丙烯基-苯甲胺盐酸化物，熔点176℃。
3．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-N-苄基-苯甲胺乙二酸盐，熔点165℃。
4．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-苯甲胺乙二酸盐，熔点184℃。
5．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-N-[[4-(1,2,3-噻唑-4-基)苯基]甲基]-苯甲胺盐酸化物，熔点176℃。
6．N-[[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]甲基]-3-吡啶甲胺二盐酸化物，熔点154℃。
7．N-[[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]甲基]-苯乙胺盐酸化物，熔点192℃。实施例22:2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-N-[[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]甲基]-苯甲胺
2.0g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛和7.0g乙酸铵在200ml无水甲醇中的混合物在3埃分子筛存在下回流12小时，之后加入2.0g硼氢化钠。在室温下再搅拌24小时后，滤除固体，残余物用二氯甲烷洗涤。合并后的滤液用硫酸镁干燥并减压蒸发至于得到3.5g油。从乙醚中结晶得到1.7g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-N-[[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]甲基]-苯甲胺，熔点138℃。实施例23:α-氨基-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯乙腈[Z]-2-丁烯二酸盐
将10g氰化钠和11g氯化铵溶于40ml水中。加入44.6g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛的40ml甲醇悬液，所得反应混合物用力搅拌2小时。共加入100ml水，且该混合物用甲苯萃取数次。合并后的有机层用水洗涤并用各200ml 2N HCl萃取两次。将水层合并，用碳酸氢钠将pH调整到7，所得混合物用乙醚萃取数次。合并后的有机层用硫酸镁干燥并减压蒸发至干得到4.7g固体，将其溶于乙醚。向该溶液中加入2.2g溶于乙醚中的马来酸。滤除形成的沉淀并干燥得到3g α-氨基-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯乙腈[Z]-2-丁烯二酸盐。熔点126℃。实施例24:α-氨基-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯乙酸甲酯
向6ml浓盐酸和6ml水的混合物中加入2.0gα-氨基-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯乙腈[Z]-2-丁烯二酸盐。该混合物在回流下加热20小时，冷却至室温并用浓氨水将pH调节到8。将沉淀滤出，用水洗涤并溶于1N含水氢氧化钠。该溶液用乙醚洗涤，用2N盐酸水溶液中和并用乙醚萃取数次。合并后的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。将残余物溶于8ml 1N氢氧化钠水溶液和5ml乙醇的混合物，加入0.5g脱色炭，该混合物在蒸汽浴上加热，并过滤。滤液用5N盐酸水溶液酸化。将形成的沉淀滤出并用水洗涤。所得到的氨基酸不再纯化，但将其溶于20ml无水乙醚。向该溶液中通入重氮甲烷，是通过将33％氢氧化钠水溶液加入1g N-甲基-N-亚硝基-对甲苯磺酰胺的6ml乙醇悬液中而得到的。该反应混合物在氮气氛下在室温下搅拌2小时后，加入1ml浓醋酸。在室温下0.5小时后加入50ml 2N碳酸钠水溶液。收集有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干得到0.6gα-氨基-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯乙酸甲酯。实施例25:2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醇
在氮气氛下，将10g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛和3.4g硼氢化钠的800ml乙醇悬液搅拌16小时。加入水，该混合物用二氯甲烷萃取。合并后的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发至干得到8.5g固体，其用硅胶色谱法纯化，用1％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到7.0g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醇，熔点55℃。实施例26:2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲醇
向5ml乙酸中加入3.0g锌棉和0.3g一水合乙酸铜(Ⅱ)。该混合物在室温下搅拌0.5小时。滤出固体并用乙醚和四氢呋喃洗涤。将该固体悬浮于15ml四氢呋喃中并缓慢加入5.0g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛和3.75g炔丙基溴的15ml四氢呋喃溶液。所得混合物在回流下加热1小时，冷却至室温并用10ml 2N含水盐酸终止反应。所得混合物用乙醚萃取数次，合并后的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发至干得到4.8g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲醇，为油，M.S.(C.I.)(M/Z):264[M+H]+,246(100％)[M+H-H2O]+。实施例27:2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-甲基-苯甲醇
在氮气下，将9.25g 2,6-叔丁基-4-甲基苯酚溶于500ml无水乙醚。向该溶液中缓慢加入21ml 2M三甲基铝的甲苯溶液。该混合物在室温下搅拌1小时，之后缓慢加入6.25g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛的500ml无水甲苯溶液。该混合物在室温下搅拌60小时后，缓慢加入水，且该混合物用乙醚萃取数次。合并后的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发至干得到13.8g固体，其用硅胶色谱法纯化，用甲苯洗脱，得到5.0g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-甲基-苯甲醇，M.S.(C.I.)(M/Z):240[M+H]+,222(100％)[M+H-H2O]+。实施例28:1-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]-乙酮
将4.6g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-甲基-苯甲醇溶于46ml无水吡啶。在氮气氛下，在室温下缓慢加入4.6g三氧化铬。在室温下搅拌4小时后，向该反应混合物中加入200ml乙醚。滤除沉淀并用乙醚洗涤。滤液用5份100ml 2N含水盐酸和2份200ml水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干得到4.5g 1-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]-乙酮，熔点108℃。实施例29:2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α,N-二甲基-苯甲胺乙二酸盐
在-78℃下，向2g 1-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]-乙酮的20ml无水乙醚溶液中加入20ml一甲胺。加入2ml四氯化钛后，使该反应混合物升温。在室温下再搅拌16小时后，滤除沉淀。将所得滤液蒸发至干得到1.8g油。在氮气氛下，将所得油溶于100ml无水乙醇并缓慢加入1.5g硼氢化钠。在室温下搅拌48小时后，滤除固体，残余物用二氯甲烷洗涤。合并后的滤液用硫酸镁干燥并减压蒸发至干，得到1.67g固体，将其溶于5ml无水乙醇并用0.84g乙二酸的乙醇溶液进行处理。滤出沉淀并从乙醇中重结晶得到2.0g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α,N-二甲基-苯甲胺乙二酸盐，熔点185℃。实施例30:2-[[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
在氮气氛下，在0℃，将24ml甲磺酰氯逐滴加入到6.6g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醇的100ml无水二氯甲烷溶液中。该反应混合物在室温下搅拌4小时后，加入水。收集有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发至干得到固体，其用硅胶色谱法纯化，用20％乙酸乙酯的庚烷溶液洗脱，得到4g固体。将该固体溶于100ml无水N,N-二甲基甲酰胺并加入3.2g邻苯二甲酰亚胺钾。该反应混合物在氮气下在100℃加热3小时。冷却至室温后将该混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取数次。合并后的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发至干得到5.3g固体，其从乙酸乙酯/乙醚中结晶，得到4.9g 2-[[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，熔点142℃。实施例31:2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲胺盐酸化物
将100ml无水乙醇、4.8g 2-[[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮和4.1g一水合肼的混合物回流4小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液。收集有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发至干得到固体，其用氢氯酸的甲醇溶液研制。从乙酸乙酯/乙醇/乙醚中结晶，得到2.2g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲胺盐酸化物，熔点233℃。实施例32:3-[2-(1-叠氮基-3-丁炔基)苯基]-1,2-苯并异噁唑
将含有4.0g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲醇、4.32g三苯膦、2.61g偶氮二羧酸二乙酯和4.12g二苯基磷酰基叠氮化物在50ml苯中的混合物在室温下搅拌24小时。减压蒸发溶剂得到固体，将其用硅胶色谱法纯化，用5％乙醇的甲苯溶液洗脱，得到1.5g 3-[2-(1-叠氮基-3-丁炔基)苯基]-1,2-苯并异噁唑，为油，M.S.(C.I.)(M/Z):289[M+H]+。实施例33:2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙炔基-苯甲胺乙二酸盐
将含有1.0g 3-[2-(1-叠氮基-3-丁炔基)苯基]-1,2-苯并异噁唑、1.0g三苯膦、10ml乙醚、10ml四氢呋喃和5ml水的混合物在室温下搅拌16小时。加入水，该混合物用乙醚萃取数次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压蒸发至干。将残余物溶于乙醚/乙酸乙酯混合物并用0.32g草酸处理。滤出沉淀并干燥得到0.82g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙炔基-苯甲胺乙二酸盐，熔点＞250℃。实施例34:2-[2-(1，2-苯并异噁唑-3-基)-苄氨基]-3-苯基-丙酰胺
向3.87g N-芴基甲氧羰基-L-苯基-丙酰胺(Fmoc-LPhe-OH,Bachem)在25ml二氯甲烷和15ml N,N-二甲基甲酰胺的混合物中的溶液中加入0.63g二异丙基碳化二亚胺。搅拌0.5小时后，蒸发除去二氯甲烷并加入0.5g悬浮于10ml N,N-二甲基甲酰胺中的Wang树脂(Bachem,加载0.98mmol/g)。该悬液在室温下搅拌1小时，过滤树脂并用5×10mlN,N-二甲基甲酰胺洗涤。将该树脂悬浮于10ml 25％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液中并搅拌10分钟。过滤该树脂并再悬浮于10ml 25％哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液中并搅拌10分钟。过滤该树脂并用N,N-二甲基甲酰胺洗涤直至中性。
将该树脂悬浮于5ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入400mg 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛，接着加入15ml原甲酸三甲酯，并将所得悬液搅拌1小时。然后加入330mg氰基硼氢化钠，15分钟后，接着加入400μl乙酸。搅拌1小时后，过滤该树脂并用5×10ml N,N-二甲基甲酰胺和5×10ml乙醇洗涤。向该树脂中加入1ml N,N-二甲基甲酰胺和10ml甲胺的9M甲醇溶液，并将该悬液搅拌过夜。过滤该树脂并用3×5ml甲醇洗涤。将合并后的滤液和洗液蒸发至干。将所得物质溶于0.1M盐酸并冷冻干燥，得到120mg 2-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苄氨基]-3-苯基-丙酰胺(65％，FAB-MS[M+H]385,约存在20％二烃基化了的物质([M-H]608))。该物质可用制备HPLC纯化。实施例35:2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-甲基-α-(2-丙烯基)-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐
(2-溴苯基)(4-甲基-2,6,7-三噁双环[2,2,2]辛烷)甲烷
将25.6g 2-溴苯基乙酸的100ml亚硫酰氯悬液回流3小时。减压除去过量的亚硫酰氯得到30g粗中间体2-溴苯基乙酰氯，为油。将该粗酰基氯溶于100ml二氯甲烷并在0℃下将其加入到19.3ml吡啶和12.5ml3-甲基-3-氧丁环甲醇(oxetanemethanol)的300ml二氯甲烷溶液中。该溶液在0℃搅拌1小时，然后升至室温并搅拌4小时。该反应用600ml二氯甲烷稀释，然后用水、2M盐酸、5％碳酸钠溶液、水和盐水各400ml洗涤。有机层用硫酸钠干燥并蒸发得到33.8g粗3-甲基-3-氧乙烷甲基2-溴苯基乙酸酯。将该粗酯溶于100ml二氯甲烷并冷却至0℃。向该溶液中加入7ml三氟化硼合乙醚，将该溶液搅拌1小时，然后加入30ml三乙胺、再加入300ml乙醚终止反应。滤除结晶固体，将滤液蒸发得到34.8g(2-溴苯基)(4-甲基-2,6,7-三噁双环[2,2,2]辛烷)甲烷，为胶质，其缓慢固化，GC-M.S.(E.I.)(M/Z):298[M]+。
(2-氟苯基)[(4-甲基-2,6,7-三噁二环[2,2,2]辛烷)甲基]-甲酮
将27.4g(2-溴苯基)(4-甲基-2,6,7-三噁双环[2,2,2]辛烷)甲烷的500ml机械搅拌的四氢呋喃溶液冷却至-65℃。向该冷溶液中迅速加入67ml 1.5M丁基锂的己烷溶液。将该溶液加热至-20℃并搅拌20分钟。将该溶液冷却至-40℃并用套管加入17.2g 2-氟苯甲醛的50ml四氢呋喃溶液。将该溶液加热至0℃并搅拌1.5小时，然后通过加入200ml水和100ml乙醚终止反应。将有机层分离，水层用100ml乙醚萃取。合并后的有机层用硫酸钠干燥并蒸发得到30.9g粗[(4-甲基-2,6,7-三噁二环[2,2,2]辛烷)甲基]-α-(2-氟苯基)-苯甲醇，为胶质，其固化。向该物质中加入400ml甲苯和138.3g二氧化锰。该悬液在迪安-斯达克条件下回流过夜，然后冷却至室温并用硅藻土过滤。残余物用200ml四氢呋喃洗涤，蒸发滤液得到20.4g(2-氟苯基)[(4-甲基-2,6,7-三噁二环[2,2,2]辛烷)甲基]-甲酮，为胶质，GC-M.S.(E.I.)(M/Z):342[M]+。
[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯基]乙酸乙酯
向4.78g丙酮肟的250ml四氢呋喃溶液中加入7.38g叔丁醇钾。该悬液搅拌20分钟后，加入20.4g(2-氟苯基)[(4-甲基-2,6,7-三噁二环[2,2,2]辛烷)甲基]-甲酮的100ml四氢呋喃溶液，将该溶液回流18小时。将该溶液冷却至室温并用200ml水稀释，然后用两份各500ml乙酸乙酯萃取。合并后的有机层用200ml盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并蒸发得到22.1g粗O-[(2-(4-甲基-2,6,7-三噁二环[2,2,2]辛烷)甲基)苯甲酰基苯基]肟2-丙酮。向9.2g粗O-[(2-(4-甲基-2,6,7-三噁二环[2,2,2]辛烷)乙基)苯甲酰基苯基]肟2-丙酮的100ml乙醇溶液中极其小心地加入15ml浓硫酸。该溶液回流45分钟后冷却至室温，然后倒在冰上并用两份各500ml乙醚萃取。合并后的有机层用硫酸钠干燥并蒸发成棕色胶质，其用快速色谱法纯化两次，先用二氯甲烷洗脱，再用庚烷-丙酮(4∶1)洗脱，得到1.01g[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯基]乙酸乙酯，为油，GC-M.S.(E.I.)(M/Z):281[M]+。
2-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]-2-甲基-4-戊烯酸乙酯
将0.75ml二异丙胺的15ml四氢呋喃溶液冷却至0℃并逐滴加入3.55ml 1.5M丁基锂的己烷溶液。该溶液在此温度下搅拌10分钟，然后用丙酮冰块(cardice)浴冷却至-60℃以下，并逐滴加入1g[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯基]乙酸乙酯溶于10ml四氢呋喃中的溶液。将该深橙色溶液搅拌45分钟，然后滴加0.45ml烯丙基溴。该溶液在低于-60℃的温度下搅拌0.5小时，然后在0.5小时内升至0℃以下并在此温度下搅拌1.5小时。加入20ml饱和氯化铵溶液使该反应终止，然后用三份各50ml乙醚萃取，它们用硫酸钠干燥。蒸发后用快速色谱法，用8∶2庚烷-乙酸乙酯洗脱得到0.91g中间体1-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯基]-4-戊烯酸乙酯，为淡黄色胶质。将0.9g该中间体溶于5ml四氢呋喃的溶液加入到二异丙基酰胺锂溶液中，该二异丙基酰胺锂溶液是用15ml四氢呋喃、2.8ml 1.5M丁基锂的己烷溶液和0.55ml二异丙胺制备的，该混合物在低于-60℃(丙酮-冰块浴)下搅拌。该溶液搅拌45分钟，然后加入甲基碘，该溶液在此温度下搅拌10分钟。在15分钟内将该溶液加热至0℃，然后在此温度下搅拌1.25小时。通过加入20ml饱和氯化铵溶液终止反应，然后用三份各50ml乙醚萃取，它们用硫酸钠干燥。蒸发后用快速色谱法，用8∶2庚烷-乙酸乙酯洗脱得到0.76g1-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]-1-甲基-4-戊烯酸乙酯，为淡黄色胶质，GC-M.S.(E.I.)(M/Z):334[M-H]+；δH(400MHz；CDCl3)1.61(CH3)
2-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-2-甲基-4-戊烯酸
向0.75g 2-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)苯基]-2-甲基-4-戊烯酸乙酯的10ml 2-甲氧基乙醇溶液中加入5ml 10M氢氧化钾溶液。将该溶液回流过夜，然后冷却至室温并倒在冰上。用5M盐酸将该水溶液酸化并用三份各100ml乙醚萃取。将萃取液蒸发并与甲苯共沸。残余物用快速色谱法，用0-10％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到0.52g 2-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯基]-2-甲基-4-戊烯酸，为胶质，1H NMR(400MHz；CDCl3)δH 1.52(Me)。
2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-甲基-α-(2-丙烯基)-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐
向2-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯基]-2-甲基-4-戊烯酸的5ml甲苯溶液中加入0.36ml二苯基磷酰基叠氮化物和0.24ml三乙胺。该溶液在90℃搅拌1小时，然后用50ml甲苯稀释并用2M盐酸、5％碳酸钠和盐水各25ml洗涤。将该溶液蒸发为0.55g半固体胶。0.21g该物质的样品用3ml 2-甲氧基乙醇和2ml 10M氢氧化钾溶液处理。将该溶液回流过夜，然后冷却至室温，用10ml水稀释并用三份各25ml二氯甲烷萃取。合并后的有机层用50ml盐水洗涤，蒸发并与甲苯共沸。快速色谱法，用9∶1二氯甲烷-甲醇混合物洗脱，得到68mg产物。将其转化为(E)-丁烯二酸盐并从甲醇-乙醚中结晶得到78mg 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-甲基-α-(2-丙烯基)-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，熔点196-200℃。实施例36:2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(4-氟苄基)-苯甲胺盐酸化物
向2.23g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛和2.6g硫酸镁的25ml搅拌的二氯甲烷悬液中加入1.7ml二苯基甲胺并继续搅拌过夜。该反应通过硅藻土过滤并将滤液蒸发得到3.9g粗N-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-亚苄基]-1,1-二苯基甲胺，为胶质，其缓慢固化。将0.75g N-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-亚苄基]-1,1-二苯基甲胺的15ml搅拌的四氢呋喃溶液冷却至-65℃并滴加2.5ml 1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液。将该紫色溶液搅拌5分钟，然后迅速加入4-氟苄基溴并使该反应缓慢升至室温。该反应用25ml水稀释，然后依次用100ml和50ml二氯甲烷萃取。合并后的有机萃取物用硫酸镁干燥，然后蒸发得到1.18g粗N-(二苯基亚甲基)-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(4-氟苄基)-苯甲胺，因不稳定故无法确定其特性。向1.1g N-(二苯基亚甲基)-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(4-氟苄基)-苯甲胺的20ml丙酮溶液中加入9ml 1M盐酸。该溶液搅拌过夜后蒸发，并加入15ml 4M氢氧化钠溶液。该溶液依次用100ml和50ml二氯甲烷萃取。将有机萃取物干燥并蒸发为油，其用快速色谱法纯化，用二氯甲烷-甲醇的19∶1混合物洗脱，得到纯胺游离碱，将其溶于甲醇并用氯化氢的甲醇溶液酸化，蒸发并从甲醇-乙醚中结晶得到0.18g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(4-氟苄基)-苯甲胺盐酸化物，熔点238-241℃。
类似地制备下列伯胺盐：
1．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-苄基-苯甲胺盐酸化物，熔点210-246℃(分解)。
2．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-[(噻吩-3-基)-甲基)-苯甲胺盐酸化物，制备中使用3-(溴甲基)噻吩(用E.Campaigne和B.F.Tullar在“有机合成”，Coll.卷Ⅳ,1963,921页中报道的方法制备并用四氯化碳代替苯)，熔点264-267℃。
3．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(3-甲基-2-丁烯基)-苯甲胺(Z)-丁烯二酸盐，制备中使用4-溴-2-甲基-2-丁烯，熔点132-135℃。
4．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(2-丁烯基)-苯甲胺盐酸化物，为E/Z几何异构体的3∶7混合物，制备中使用1-溴-2-丁烯，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 1.38(CH3),1.34(CH3)。
5．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(3-丁烯基)-苯甲胺盐酸化物，制备中使用1-碘-3-丁烯(用L.Kaplan的方法制备，英国化学会志，化学通讯，1968,754)，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 4.55(CHNH2)。
6．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(环丙基甲基)-苯甲胺盐酸化物，制备中使用环丙基甲基碘(用J.San Filippo,Jr.,J.Silbermann和P.J.Fagan的方法制备，美国化学会会志，1978,100,4834),1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 4.62(CHNH2)。
7．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(2-氯丙烯基)-苯甲胺盐酸化物，制备中使用2,3-二氯-1-丙烯，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δH4.93(CHNH2)。
8．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(4,4,4-三氟丁基)-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐，起始物为2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛，并使用1-碘-4,4,4-三氟丁烷，熔点203-210℃。
9．2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-丁基-苯甲胺盐酸化物，起始物为2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛，并使用丁基碘，熔点209-214℃。
10．2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(2-丙炔基)-苯甲胺盐酸化物，起始物为2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛，并使用炔丙基溴，熔点209-214℃。
类似地制备下列仲胺盐：
11．2-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶，起始物为1-氯-3-碘代丙烷，熔点242-268℃。
12．2-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯基]-吡咯烷，起始物为顺式-1,4-二氯-2-丁烯，熔点253-261℃。实施例37:2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(3-环己烯基)-苯甲胺盐酸化物
将0.5g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛的25ml搅拌的四氢呋喃溶液冷却至0℃并滴加2.4ml 1M双(三甲硅烷基)氨基化锂的己烷溶液。该混合物在此温度下搅拌1小时后加入0.36ml 3-溴环己烯，然后将整个溶液加入到0.3g锌粉的5ml四氢呋喃悬液中。该悬液在室温下搅拌过夜。加入5ml水使反应终止并过滤该混合物。该混合物用60ml二氯甲烷萃取，有机萃取液用三份各30ml水洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空去除溶剂，残余物用快速色谱法纯化，用二氯甲烷-甲醇的19∶1混合物洗脱。用在甲醇中的氯化氢气体将纯级分酸化，蒸发后的残余物用庚烷研制，得到0.41g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(3-环己烯基)-苯甲胺盐酸化物，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 4.33(CHNH2)。
用类似方法制备：
1．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(2-丙炔基)-苯甲胺乙二酸盐：起始物为2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛，并使用炔丙基溴，熔点230-243℃。实施例38:2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-丙基-苯甲胺盐酸化物
向1.16g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(2-丙烯基)-苯甲胺的50ml甲苯溶液中加入0.06g 10％披钯碳酸钙，并将该混合物在大气压下氢化16小时。该混合物通过硅藻土过滤，滤液蒸发并用快速色谱法分离，用二氯甲烷-甲醇-氨溶液的19∶1∶0.2混合物洗脱，得到纯胺级分。将这些级分蒸发并用氯化氢的甲醇溶液酸化，蒸发为胶状，并从丙酮-乙醚中结晶得到0.2g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-丙基-苯甲胺盐酸化物，熔点118-126℃。
用类似方法制备：
1．2-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(2-甲基-丙基)-苯甲胺(E)-丁烯二酸盐：起始物为2-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-(2-甲基-2-丙烯基)-苯甲胺盐酸化物。熔点174-184℃。实施例39:2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-甲基-苯甲胺盐酸化物
2-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)]-α-甲基-苄醇
在0℃下，向1.07g 2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛的20ml搅拌的四氢呋喃溶液中逐滴加入1.8ml 3M甲基溴化镁的乙醚溶液。将该溶液搅拌50分钟，然后升至室温并搅拌过夜。加入25ml饱和氯化铵使该反应终止，该混合物依次用100ml和50ml乙醚萃取。合并后的有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸发得到1.17g 2-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)]-α-甲基-苄醇，为胶状，1H-NMR(200MHz,CDCl3)δH 1.54(CH3)。
3-[2-(1-叠氮基乙基)-苯基]-1,2-苯并异噁唑
在0℃下，向0.6g 2-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)]-α-甲基苄醇和0.65g三苯膦的10ml搅拌的四氢呋喃溶液中加入0.39ml偶氮二羧酸二乙酯，接着再加入0.54ml二苯基磷酰基叠氮化物的5ml四氢呋喃溶液。使该溶液达到室温并搅拌1.5小时。将反应物蒸发并用快速色谱法纯化，用1∶1甲苯-庚烷洗脱，得到0.27g 3-[2-(1-叠氮基乙基)-苯基]-1,2-苯并异噁唑，为无色胶质，1H-NMR(200MHz,CDCl3)δH 5.10(CHN3)。
2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-甲基-苯甲胺盐酸化物
向0.64g 3-[2-(1-叠氮基乙基)-苯基]-1,2-苯并异噁唑在10ml四氢呋喃和0.1ml水中的搅拌的溶液中加入0.71g三苯膦。该溶液搅拌2天，然后用25ml水稀释，并用两份各50ml乙醚萃取该溶液，有机层用硫酸钠干燥后蒸发得到淡黄色胶。将该残余物溶于少量甲醇并加入0.37g草酸，加热使其溶解。加入乙醚，将形成的白色固体分离并从甲醇-乙醚中重结晶。向该固体中加入25ml 5％碳酸钠水溶液，该溶液依次用50ml和25ml二氯甲烷萃取。合并后的有机层用25ml水，25ml盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发得到无色油，将其溶于甲醇并加入氯化氢的甲醇溶液直到该溶液呈酸性。蒸发并加入乙醚得到2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-甲基-苯甲胺盐酸化物，熔点229-236℃。
用类似方法制备：
1．2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-乙基-苯甲胺盐酸化物，熔点190-204℃。实施例40:2-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-苯基-苯甲胺盐酸化物
2-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-苯基-苯甲醇
在0℃下，向1.0g 2-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲醛的20ml搅拌的四氢呋喃溶液中逐滴加入4.6ml 1M苯基溴化镁的四氢呋喃溶液。该溶液搅拌1.25小时后，先加入20ml饱和氯化铵使反应终止，再加入120ml水。该混合物用三份各30ml乙酸乙酯萃取，合并后的有机层用两份各30ml水洗涤。合并后的有机萃取物用硫酸钠干燥并蒸发得到1.34g 2-[2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-苯基-苯甲醇，为胶，1H-NMR(200MHz,CDCl3)δH 3.90(CHOH)。
[2-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯基](苯基)-甲酮
向在装配有迪安-斯达克榻分水器的快速器(flash)中的1.23g[2-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯基](苯基)-甲酮的125ml搅拌的甲苯溶液中加入6g二氧化锰并将该悬液回流1.25小时，然后冷却至室温，并通过硅藻土过滤。残余物用125ml甲苯洗涤，将滤液蒸发得到1.08g[2-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯基](苯基)-甲酮，GC-M.S.(E.I.)(M/Z):317[M]+。
2-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-苯基-苯甲胺盐酸化物
向[2-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯基](苯基)-甲酮的10ml甲酰胺溶液中加入5ml甲酸并将该溶液回流5天。将该混合物冷却至室温，然后倒在150ml冰水上，将分离出的固体过滤，用水洗涤并溶于100ml二氯甲烷。该溶液用50ml 5％w/v碳酸钠溶液洗涤，再用两份各50ml水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，残余物进行快速色谱法，用二氯甲烷-乙醚的9∶1混合物洗脱。将该产物悬浮于1M盐酸溶液并在100℃下搅拌3小时，然后加入12ml乙醇，该悬液再搅拌2.25小时。将该热溶液过滤并蒸发滤液，冷却，然后用固体碳酸钾碱化。将该固体产物滤出，用水洗涤并溶于乙醚。该溶液用5％w/v碳酸钠溶液洗涤，再用两份水洗涤。该有机溶液用硫酸钠干燥并蒸发得到0.16g胶状产物。将该物质溶于5ml甲醇并用氯化氢的甲醇溶液酸化。加入乙醚后加入庚烷，使得形成0.15g 2-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-苯基-苯甲胺盐酸化物，熔点125-135℃。实施例41：大鼠睡眠分析
利用Ruigt等人描述的方法(脑电描记法和临床神经生理学，1989,73,52-63页和64-71页)，测定雄性Wistar大鼠用按照本发明的化合物或对照抗抑郁药处理后的REM睡眠的抑制。
表1中所列的值表示为在给药后头3小时内，REM睡眠量的相对安慰剂的转变百分数。
实施例 途径 剂量(mg/kg)
0.1 0.32 0.46 1 2.2  3.2 4.6 10 22 32
实施例13 IP -17 -26 -100
实施例11 IP -44 -88
Am IP -22 -100
Im IP -100
Ve IP -77
FI IP 40 -100
Mo IP -61 -100
IP=腹腔注射  Am=阿米替林  Im=米帕明  Ve=文拉法星FI=氟伏沙明  Mo=吗氯贝胺实施例42小鼠大理石埋藏测定
该测定基本上按照Treit等人(1981)，药学、生化学与行为；15；619-626中描述的方法进行。
结果表示为BUR ED50(sc)。这是与对照小鼠相比引起50％埋藏抑制的有效量。
实施例序号 BUR ED50(sc)
11 1.04
11(2) 0.7
11(3) 2.68
12(2) 3.4
13 0.39
13(1) 1.0
13(5) 0.4
36 2.8
36(1) 2.5
36(2) 1.2
36(6) 1.5
37 3.1

Claims (9)

1．式(Ⅰ)化
其中R1和R2可以是相同的或不同的，各自选自C6-12芳基，C2 -14杂芳基，C6-12芳基C1-6烷基，C2-14杂芳基C1-6烷基(其中烷基、芳基或杂芳基部分可以任意地被一个或多个选自下列成员的取代基所取代：C1-6烷氧基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C4-6环烯基，C6-12芳基，C2-14杂芳基，卤素，氨基，羟基，卤代C1-6烷基，硝基，C1-6烷硫基，氨磺酰，C1-6烷基磺酰，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，羧基，羧基C1-6烷基，甲酰胺和C1-6烷基甲酰胺)，氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C4-6环烯基，C2-6链烯基，C2-6炔基和C1-6烷氧基C1-6烷基(其中烷基、环烷基、环烯基、链烯基、炔基或烷氧基烷基部分可以任意地被一个或多个选自下列成员的取代基所取代：氨基，卤素，羟基，C1-6烷基甲酰胺，甲酰胺，羧基，C1 -6烷氧基羰基，C1-6烷基羧基和羧基C1-6烷基)，或者R1和R2之一是如上定义的而另一个是羟基；
R3和R4可以是相同或不同的，各自选自C6-12芳基，C2-14杂芳基，C6-12芳基C1-6烷基，C2-14杂芳基C1-6烷基(其中烷基、芳基或杂芳基部分可以任意地被一个或多个选自下列成员的取代基所取代：C1-6烷氧基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C4-6环烯基，C6- 12芳基，C2-14杂芳基，卤素，氨基，羟基，卤代C1-6烷基，硝基，C1-6烷硫基，氨磺酰，C1-6烷基磺酰，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，羧基，羧基C1-6烷基，C1-6烷基甲酰胺和甲酰胺)，氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，C4-6环烯基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，卤代C2-6链烯基，卤代C2-6炔基，氰基，羧基，C1-6烷基羧基和羧基C1-6烷基(其中烷基、环烷基、环烯基、链烯基、炔基或烷氧基烷基部分可以任意地被一个或多个选自下列成员的取代基所取代：氨基，羟基，C1-6烷基甲酰胺，甲酰胺，羧基，C1-6烷氧基羰基，C1 -6烷基羧基和羧基C1-6烷基)；或者R3或R4之一与R1或R2之一以及与其相连的N原子一起形成一个5或6元杂环；
R5代表一个或多个选自卤素、氢C1-6烷基和C1-6烷氧基的环取代基；和
R6代表下式的单环取代基：其中虚线代表任选的键；Y是氧或-NR8(其中R8是氢或C1-6烷基)，而R7代表一个或多个选自氢、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2．按照权利要求1的化合物，其中R1和R2可以是相同的或不同的，各自独立地选自C6-12芳基，C2-14杂芳基，C6-12芳基C1-6烷基，C2-14杂芳基C1-6烷基(其中烷基、芳基或杂芳基部分可以任意地被一个或多个选自下列成员的取代基所取代：C1-6烷氧基，C1 -6烷基，C3-6环烷基，C4-6环烯基，C6-12芳基，C2-14杂芳基，卤素，氨基，羟基，卤代C1-6烷基，硝基，C1-6烷硫基，氨磺酰，C1-6烷基磺酰，羟基C1-6烷基，羧基，羧基C1-6烷基，甲酰胺和C1-6烷基甲酰胺)，氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C4-6环烯基，C2-6链烯基，C2-6炔基和C1-6烷氧基C1-6烷基(其中烷基、环烷基、环烯基、炔基或烷氧基烷基部分可以任意地被一个或多个选自下列成员的取代基所取代：氨基，羟基，C1-6烷基甲酰胺，甲酰胺，羧基和羧基C1-6烷基)，或者R1和R2之一是如上定义的而另一个是羟基；
R3和R4可以是相同或不同的，各自独立地选自C6-12芳基，C2- 14杂芳基，C6-12芳基C1-6烷基，C2-14杂芳基C1-6烷基(其中烷基、芳基或杂芳基部分可以任意地被一个或多个选自下列成员的取代基所取代：C1-6烷氧基，C1-6烷基，C3-6环烷基，C4-6环烯基，C6-12芳基，C2-14杂芳基，卤素，氨基，羟基，卤代C1-6烷基，硝基，C1-6烷硫基，氨磺酰，C1-6烷基磺酰，甲酰胺和C1-6烷基甲酰胺)，氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C4-6环烯基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基C1-6烷基，氰基，羧基和羧基C1-6烷基；
R5代表一个或多个选自卤素、氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基的环取代基；和
R6代表下式的单环取代基：
Figure A9719473700041
其中虚线代表任选的键；Y是氧或-NR8(其中R8是氢或C1-6烷基)，而R7是氢、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3．按照权利要求1或2的化合物，其中R1和R2之一是氢而另一个是C6-12芳基C1-6烷基(其中烷基或芳基部分可以任意地被一个或多个选自C1-6烷氧基和C2-14杂芳基的环取代基所取代)；R3,R4和R5是氢，Y是氧，虚线代表键，而R7是氢或卤素；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
4．按照权利要求1-3任一项所述的式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2均为氢；R3和R4之一为氢而另一个是C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基C1-6烷基或C6-12芳基烷基；R5是氢，Y是氧或-NCH3，虚线代表键，而R7是氢或卤素；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
5．按照权利要求1的化合物，它选自：2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-苯甲胺；2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺；(R)-(+)-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺；(S)-(-)-2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺；2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-丁基-苯甲胺；2-(1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙炔基-苯甲胺；2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺；(-)-2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙炔基-苯甲胺；(S)-(-)-2-(6-氯-1,2-苯并异噁唑-3-基)-α-2-丙烯基-苯甲胺；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
6．按照权利要求1-5任一项所定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在医疗中的用途。
7．按照权利要求1-5任一项所定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在用于治疗或预防抑郁症的药剂的制备中的用途。
8．按照权利要求1-5任一项所定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在用于治疗或预防下列疾病的药剂的制备中的用途，这些疾病是：
★焦虑症，包括恐怖性神经症，恐慌性神经症，焦虑性神经症，创伤后精神紧张性障碍和急性精神紧张性精神障碍；
★注意涣散症；
★饮食障碍，包括肥胖，神经性厌食症和神经性贪食症；
★人格障碍，包括边缘性人格障碍；
★精神分裂症及其他精神病，包括分裂情感性精神障碍，妄想性精神障碍，分担性精神病，短暂型精神病和精神病；
★发作性睡眠猝倒综合征；
★与物质相关的精神障碍；
★性功能障碍；和
★睡眠障碍。
9．一种药物制剂，它包含按照权利要求1-4任一项所定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及其药学上可接受的载体。
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