CN102942464A - 化合物1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成方法 - Google Patents

化合物1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种合成口服降糖药Repaglinide的关键中间体1-(2-卤)-2-甲基-丁酮-1的制备方法，属于有机化学合成领域。本发明以2-卤苯甲酸和N-甲氧基甲胺为原料，无水甲苯为溶剂，在三氯化磷作用下先制得2-卤-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；然后与异丁基溴化镁在氮气的保护下继续反应2~3小时，分离纯化得目标化合物1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1。本发明原料易得，工艺简单，反应流程短，成本低，效率高；反应在室温下进行，反应条件温和，不使用催化剂，反应中副反应少，绿色环保；目标产物收率高（可达80%以上），产品质量高（纯度在99%以上），有利于工业化生产。

Description

化合物1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，涉及一种合成口服降糖药Repaglinide的一种重要的中间体——1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1的制备方法。
背景技术
化合物1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1（Compound II）是合成口服降糖药Repaglinide的一种关键中间体。其结构如下：
                                                 
目前，有关1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成方法有很多报道：PCT出版物（Nos. WO 03027072 A1，WO 2004103983 A1，WO 2004101540， WO 03027072 A1， WO 2008099286 A2, WO 2009004485 A2）以及专利应用（No. 20070123564 A1 and European Patent Nos 0589874, 0147850）。以上这些方法都使用了有机溶剂，其中有些方法还需要使用催化剂、低温等条件；另外有些方法则副反应多，产率低，不能应用于实际，总之，这些方法不能满足当前环境对化学提出的要求，不符合绿色化学要求。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种环保、高产率、低成本合成化合物1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1的方法。
本发明化合物1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成方法，包括以下两个步骤：
（1）2-卤-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的合成：以无水甲苯为溶剂，在三氯化磷作用下，使2-卤苯甲酸与N-甲氧基甲胺以1:1 ~1:3的摩尔比，于0~65℃反应2~6h，用饱和NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得2-卤-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
所述2-卤苯甲酸为2-氯苯甲酸或2-氟苯甲酸。
所述2-卤苯甲酸与N-甲氧基甲胺的反应，是先在0~5℃反应0.5~1h，再在室温下反应1~4 h，然后在60~65℃反应0.5~1h。
（2）1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成：以无水四氢呋喃为溶剂，在氮气的保护下，2-卤-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺与异丁基溴化镁以1:4~1:8的摩尔比，于25~65℃反应2~6 h，用饱和NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1。
其合成路线如下：
 
本发明合成产物经红外谱图、核磁共振等方法检测，表明合成成功。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明以廉价的2-卤苯甲酸、N-甲氧基甲胺为起始原料，通过两步合成目标产物，工艺简单，成本低，效率高；
2、反应在室温下进行，反应条件温和，不使用催化剂，有利于工业化生产；
3、反应中副反应少，目标产物收率高，可达80%以上；产品质量高：纯度在99%以上等优点。 
具体实施方式
下面通过具体实验例对本发明化合物1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成机表征进行详细说明。
试剂与仪器：红外光谱仪为Alpha Centauri FI-IR 型仪器；核磁共振谱用Bruker公司Mercury-Plus 400 MHz 型核磁共振仪测定，以氘代氯仿为溶剂，TMS为内标；溶剂均为国产A.R.级试剂。
实施例一、1-(2-氯苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成
（1）2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的合成
在圆底烧瓶中，加入2-氯苯甲酸（15.65g，0.1 mol）、N-甲氧基甲胺（18.3g，0.3 mol）、无水甲苯（200ml），冰浴冷却至0℃左右，逐滴加入三氯化磷的甲苯溶液（三氯化磷6.878g，0.05 mol，甲苯100 ml)，搅拌反应30min，再升温至室温，反应2小时，然后升温至60℃左右，继续反应30分钟；反应结束后，反应混合物中加入饱和NaHCO3溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取（3×200 mL），合并有机相，MgSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得到2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。19.5g，产率97.7%。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.42~7.28 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.39 (s, 3H)。
（2）1-(2-氯苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成
在配有回流装置的圆底烧瓶中，置换充入氮气，放入镁粉（2.88 g，0.12mol）和一粒碘单质（1.28g），再加入无水四氢呋喃15 ml，观察反应过程；当反应液颜色从棕色变成黄色时，加入1-氯-2-甲基丙烷 （4.625g，0.05mol）， 1,2二氯乙烷（3.5 ml），2~3min后，四氢呋喃开始沸腾；冷却反应混合液，继续加入1-氯-2-甲基丙烷（4.625，0.05mol）和100mL四氢呋喃后回流4小时，制的异丁基溴化镁。
向反应液中加入2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（19.5g，0.125 mol）和480 mL四氢呋喃的混合溶液。继续反应2~3小时，薄层层析检测反应结束之后，反应混合物中加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取，合并有机相，MgSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得到1-(2-氯苯基)-3-甲基-丁酮-1样品。20.7g，产率84.7%，纯度99%。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.43 ~7.31 (m, 4H), 2.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27~2.23 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例二、1-(2-氟苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成
（1）2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的合成
在圆底烧瓶中，加入2-氟苯甲酸 （163.6g，1mol）、N-甲氧基甲胺（183g，3mol）、无水甲苯（600ml），在冰浴中冷却至0℃左右；逐滴加入三氯化磷的甲苯溶液（三氯化磷0.5mol，甲苯100 ml），反应30分钟，再升温至室温反应2小时，然后升温至60ｏC反应30分钟；反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取（3×5mL），合并有机相，MgSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得到2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯酰胺。211.48g，产率98.9%。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.45~7.39 (m, 2H), 7.38~7.19 (m, 1H), 7.18~7.08 (m, 1H), 3.53 (S, 3H), 3.35 (S, 3H); 13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm): 159.7, 157.2, 131.4, 128.8, 124.0, 123.4, 123.2, 115.6, 115.4, 61.1, 32.1。
（2）1-(2-氟苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成
在配有回流装置的圆底烧瓶中，置换充入氮气，放入镁粉（28.8 g，1.2mol）和一粒碘单质（1.28g），再加入无水四氢呋喃640 ml，观察反应过程；当反应液颜色从棕色变成黄色时，加入1-氯-2-甲基丙烷 （46.25g，0.5mol)， 1,2二溴乙烷（35ml），2~3min后，四氢呋喃开始沸腾；冷却反应混合液，继续加入1-氯-2-甲基丙烷（46.25，0.5mol)和3 mL四氢呋喃后回流4小时，制的异丁基溴化镁。
向上述反应液中加入2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（30.4g，0.125 mol）和480 mL四氢呋喃的混合溶液，继续反应2~3小时，薄层层析检测反应结束之后，反应混合物中加入饱和NH4Cl溶液，用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取，合并有机相，MgSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到1-(2-氯苯基)-3-甲基-丁酮-1。26.78g，产率89%，纯度99%。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.85~7.80 (m, 1H), 7.52~7.47 (m, 1H), 7.24~7.20 (m, 1H), 7.14~7.09 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 2H), 2.31~2.25 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm): 198.7, 198.7, 162.9, 160.4, 134.2, 130.5, 124.4, 116.7, 116.4, 52.5, 24.7, 22.6。

Claims (3)

1.化合物1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成方法，包括以下两个工艺步骤：
（1）2-卤-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的合成：以无水甲苯为溶剂，在三氯化磷作用下，使2-卤苯甲酸与N-甲氧基甲胺以1:1~1:3的摩尔比，于0~65℃反应2~6h，用饱和NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得2-卤-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
（2）1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成：以无水四氢呋喃为溶剂，在氮气的保护下，2-卤-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺与异丁基溴化镁以1:4~1:8的摩尔比，于25~65℃反应2~6小时，用饱和NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1。
2.如权利要求1所述化合物1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成方法，其特征在于：所述2-卤苯甲酸为2-氯苯甲酸或2-氟苯甲酸。
3.如权利要求1或2所述化合物1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中，2-卤苯甲酸与N-甲氧基甲胺先在0~5ｏC反应0.5~1h，再在室温下反应1~4 h，然后在60~65℃反应0.5~1h。
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