CN101631781A - (s)-2-乙氧基-4-[n-[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯的改进的制备方法及其用于制备瑞格列奈的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于制备瑞格列奈中间体(S)－2－乙氧基－4－[N－[1－(2－哌啶基－苯基)－3－甲基－1－丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯的改进的、商业上可行的和工业上有利的方法。与在先公开的方法相比较，该方法以更高的产率和纯度提供瑞格列奈中间体，从而用于以高纯度和高产率生产瑞格列奈及其药学可接受盐。

Description

(S)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯的改进的制备方法及其用于制备瑞格列奈的用途
技术领域
本发明公开了用于制备基本纯的瑞格列奈中间体(S)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯的改进的、商业上可行的和工业上有利的方法。该中间体可用于高产率和高纯度地制备瑞格列奈或其药学可接受盐。
背景技术
美国专利No.5,312,924公开了多种苯乙酸苄基酰胺衍生物及其盐、其制备过程、包含该衍生物的药物组合物及其使用方法。这些化合物是降血糖剂。其中，瑞格列奈(S)-(+)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸是美格列奈(meglitinide)类口服降血糖药，用于治疗2型糖尿病(也称为非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)。瑞格列奈通过刺激胰腺释放胰岛素来降低血糖水平。瑞格列奈的该作用依赖于胰岛中的功能性β细胞。
胰岛素释放是葡萄糖依赖性的，并且在低葡萄糖浓度时减少。瑞格列奈表示为以下结构式：
Figure G2008800080422D00011
多种用于制备瑞格列奈和相关化合物的方法公开于美国专利No.5,312,924、PCT公开WO 03/027072A1和WO 2004/103983A1，以及美国专利申请No.2007/0123564A1中。
在瑞格列奈的制备中，式I(i)的(S)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯是关键中间体：
Figure G2008800080422D00021
根据美国专利No.5,312,924(下文中称为‘924专利)，式I(i)化合物可通过在脱水剂存在下(S)-3-甲基-1-(2-哌啶苯基)-1-丁胺与3-乙氧基-4-乙氧羰基-苯基乙酸的反应制备。脱水剂包括氯甲酸乙酯、亚硫酰氯、三氯化磷、五氧化二磷、N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二环己基碳二亚胺/N-羟基丁二酰亚胺、N，N’-羰基二咪唑或N，N’-亚硫酰基二咪唑或三苯膦/四氯化碳。任选在无机碱如碳酸钠或有机叔碱如三乙胺存在下、在诸如二氯甲烷的溶剂中，在-25℃到250℃，优选-10℃到所用溶剂沸点的温度下进行反应，以产生式I(i)的(S)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯。然后式I(i)化合物在酸或碱存在下进行水解产生瑞格列奈。
通过‘924专利中描述的方法获得的瑞格列奈通常不具有令人满意的纯度。在(S)-3-甲基-1-(2-哌啶苯基)-1-丁胺与3-乙氧基-4-乙氧羰基-苯基乙酸的反应过程中，形成了不可接受量的杂质，从而导致产物产率低。此方法具有以下缺点和局限：
i)试剂N，N’-羰基二咪唑昂贵、对湿气高度敏感，并且产率通常很低(50-60％)；
ii)三苯膦/四氯化碳混合使用导致不纯的产物，其需要重结晶或柱色谱法等多步纯化步骤。而且四氯化碳对生态系统和人类健康有害；
iii)使用N，N’-二环己基碳二咪唑(DCC)产生不易从产物中除去的副产物N，N’-二环己基脲(DCU)。并且，N，N’-二环己基碳二咪唑(DCC)是有毒的，在商业规模反应中使用是不明智的。
根据PCT公开No.WO 03/027072A1(以下称作‘072申请)，通过在三甲基乙酰氯和碱存在下(S)-3-甲基-1-(2-哌啶苯基)-1-丁胺与3-乙氧基-4-乙氧羰基-苯基乙酸的反应来制备式I(i)化合物。
‘072申请中使用的方法具有缺点，例如，试剂可能的外消旋化和高成本、附加试剂如碱的使用、产物的低产率、为得到最终产物的额外纯化步骤、重复结晶和健康危害。此方法不适合大规模操作。
根据PCT公开No.WO 2004/103983A1(以下称作‘983申请)，通过在丙基膦酸酐存在下(S)-3-甲基-1-(2-哌啶苯基)-1-丁胺与3-乙氧基-4-乙氧羰基苯基乙酸的反应来制备式I(i)化合物。
‘983申请中使用的方法具有缺点，例如，高成本、附加试剂如碱的使用、为得到最终产物的额外纯化步骤、多次结晶和爆炸性及有毒的试剂。另外，通过该申请描述的方法获得的瑞格列奈不具有令人满意的纯度。丙基磷酸酐的使用不适合大规模操作。
基于上述缺点，现有技术方法不适合以商业规模操作来制备瑞格列奈。
仍然需要用于制备基本纯的式I(i)化合物的改进的和商业上可行的方法，以解决与现有技术中方法相关的问题并且适于大规模制备。所期望的方法的特性包括无害和环境友好型的试剂、降低的成本、更加简单、纯度提高、产物产率增加，从而使得能够以高纯度和高产率制备瑞格列奈及其药学可接受的酸或碱加成盐。
发明内容
本发明人出乎意料地发现，在选自硼酸或硼酸衍生物的脱水剂存在下，在合适的溶剂中，通过使(S)-3-甲基-1-(2-哌啶苯基)-1-丁胺与受保护的羧酸反应，可以以高纯度和高产率来制备式I的瑞格列奈中间体。
在一个方面，本发明提供了一种总产率为80-90％的瑞格列奈中间体(S)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯的高效、方便、商业上可行的和环境友好的制备方法。有利地，本发明所用试剂是无害的和易于商业规模操作的，并且涉及不贵的试剂。
具体实施方案
本发明提供用于制备式I的瑞格列奈中间体或其酸加成盐的改进的方法，其中R是保护基团：
Figure G2008800080422D00041
所述方法包括：在合适的溶剂中在选自硼酸或硼酸衍生物的脱水剂存在下，使式II的(S)-3-甲基-1-(2-哌啶苯基)-1-丁胺或其盐与式III的受保护的羧酸(其中R是保护基团)反应，以提供基本纯的式I化合物：
Figure G2008800080422D00042
式I化合物任选地转化成其酸加成盐。
示例性的硼酸衍生物包括但不限于：芳基硼酸或取代芳基硼酸如苯基硼酸、2-氯苯基硼酸、2-硝基苯基硼酸、3-硝基苯基硼酸、4-硝基苯基硼酸、2-羧基苯基硼酸、2-氯-4-羧基苯基硼酸、2-氯-5-羧基苯基硼酸、3-氯-4-羧基苯基硼酸、2-氯-4-氟苯基硼酸、4-氯-2-氟苯基硼酸、2-氯-4-甲基苯基硼酸、2-氯-5-甲基苯基硼酸、2-氯-3-甲基吡啶-5-硼酸、萘基硼酸、以及包含一种或多种上述硼酸衍生物的组合。具体的脱水剂是硼酸、苯基硼酸和包含一种或种个上述脱水剂的组合。
示例性的溶剂包括但不限于：烃、酮、环醚、脂肪醚、腈、烷烃等以及它们的混合物。示例性的烃类溶剂包括但不限于：甲苯、苯、二甲苯及其混合物。示例性的酮类溶剂包括但不限于：丙酮、甲基异丁基酮等及其混合物。示例性的环醚类溶剂包括但不限于：四氢呋喃、二噁烷等及其混合物。示例性的腈类溶剂包括但不限于乙腈等及其混合物。示例性烷烃类溶剂包括但不限于：正己烷、庚烷、环己烷等及其混合物。具体的溶剂是甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺及其混合物，更具体是甲苯。
式I和式III化合物中的保护基团R是容易去除的羧酸保护基团，例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、对-硝基苄基、对-甲氧苄基等。更具体地，式I和式III化合物中的保护基团R是乙基。
具体地，通过本发明描述的方法制备的具体的式I化合物是式I(i)的(S)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯或其盐(式I，其中R是乙基)：
Figure G2008800080422D00051
在-25℃到所用溶剂的回流温度，尤其在0℃到所用溶剂的回流温度，更尤其在25℃到所用溶剂的回流温度，最尤其在所用溶剂的回流温度的温度下实施反应。
如本文中所用，“回流温度”指溶剂或溶剂体系在大气压力下回流或沸腾时的温度。
在一个实施方案中，为确保适当的反应过程，对应每1摩尔式II的(S)-3-甲基-1-(2-哌啶苯基)-1-丁胺，使用约0.005到1.0摩尔，尤其是0.1到0.2摩尔的脱水剂。
硼酸或硼酸衍生物用作用于缩合的脱水剂，其允许产物容易分离和纯化，从而产生总产率为80-90％的产物。
通过本发明公开的方法获得的式I化合物(例如，其中保护基团R是乙基)的纯度(通过高效液相色谱法检测，下文称作‘HPLC’)大于约98％，尤其大于约99％，更尤其大于约99.5％，还更尤其大于约99.9％。
便宜、非爆炸性、无害、容易获得和易于处理的试剂的使用，允许本发明公开的方法适用于在实验室规模和商业规模操作中制备瑞格列奈。
在一个实施方案中，通过本领域通常已知的方法如冷却、从溶液中部分移除溶剂、加入沉淀溶剂或这些方法的组合，从合适的有机溶剂中以固体分离出所得的式I化合物。
术语“基本纯的式I化合物，其中保护基团R是乙基，(即式I(i)的(S)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯)，或其酸加成盐”是指纯度大于约98％，尤其大于约99％，更尤其大于约99.5％，还更尤其大于约99.9％(通过HPLC测量)的式I化合物或其酸加成盐。
式I化合物是胺，形成有机酸和无机酸的酸加成盐。这些盐的例子包括：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐以及酒石酸衍生物。
通过已知方法例如美国专利No.5,312,924描述的方法，利用由本发明公开的方法获得的基本纯的式I化合物或其酸加成盐，可以高纯度地制备瑞格列奈和瑞格列奈药学可接受酸或碱加成盐。
HPLC方法：
在下列条件通过HPLC测量纯度：
柱：Zorbax SB-Aq(150×4.6mm×5μ)
流动相A：用稀H3PO4调节到pH 3.20的4.0克/升(gms/litre)的磷酸二氢钾溶液
流动相B：流动相-A，乙腈(300∶700v/v).
稀释剂：乙腈
流速：1.5ml/分钟
运行时间：57.0min
保留时间：35.346
以下实施例用来举例说明本发明公开内容，而不应视为限制本发明公开内容的范围或精神。
实施例1
(S)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯的制备
在安装有Dean Stark冷凝器的圆底烧瓶中，将(S)-3-甲基-1-(2-哌啶苯基)-1-丁胺(10g，0.0406mol)溶解于甲苯(100ml)中，然后加入3-乙氧基-4-乙氧羰基苯基乙酸(10.26g，0.0407mol)和硼酸(0.26g，0.0042mol)。反应混合物回流16-18小时。然后将得到的物质冷却到25-30℃，然后过滤。用水和1.0％碳酸氢钠溶液洗涤滤液，然后完全蒸馏出甲苯，所得的残余物用己烷(50ml)搅拌1小时。过滤出沉淀固体并用己烷(10ml)洗涤。在50-55℃真空下干燥湿产物4-6小时，产生(S)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯(产率＝73.3％；HPLC纯度：99.50％)。
实施例2
(S)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯的制备
在安装有Dean Stark冷凝器的圆底烧瓶中，将3-乙氧基-4-乙氧羰基苯基乙酸(10.26g，0.0426mol)溶解于甲苯(100ml)中，然后缓慢加入苯基硼酸(0.494g，0.0040mol)和(S)-3-甲基-1-(2-哌啶苯基)-1-丁胺(10g，0.0406mol)。反应混合物回流16-18小时。将得到的物质冷却到25-30℃，然后过滤。用水和1％碳酸氢钠溶液洗涤甲苯层，然后完全蒸馏出甲苯。完全除去甲苯之后，向产生的残余物中加入己烷(50ml)并搅拌1小时以使固体沉淀。过滤产生的固体并用己烷(10ml)洗涤。在50-55℃真空下进一步干燥湿的物质4-6小时，以产生(S)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯(产率＝89.6％；HPLC纯度：99.66％)。
实施例3
瑞格列奈的制备方法
将(S)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯(4.5g，0.0093mol)溶于甲醇(45ml)中，然后加入氢氧化钠溶液(0.75g氢氧化钠溶于6ml水)。在60-65℃下加热反应混合物3-4小时。真空下从反应混合物中除去甲醇(80-85％)。剩余反应混合物用水(45ml)稀释，用1N HCl调节pH到6.5-7.0。将沉淀的固体搅拌2-3小时，然后过滤并用水(45ml)洗涤。在50-55℃真空下进一步干燥产物6-8小时以产生瑞格列奈(产率＝83.2％；HPLC纯度：99.89％)。

Claims (20)

1.一种制备式I的瑞格列奈中间体或其酸加成盐的方法，
Figure A2008800080420002C1
其中R为保护基团，所述方法包括：
在合适的溶剂中在脱水剂存在下，使式II的(S)-3-甲基-1-(2-哌啶苯基)-1-丁胺或其盐与式III的受保护的羧酸反应，以产生式I化合物：
和任选地将所述式I化合物转化成其酸加成盐，
其中所述脱水剂是硼酸、硼酸衍生物或其组合，和
其中R是保护基团。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述硼酸衍生物是芳基硼酸或取代芳基硼酸。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述硼酸衍生物选自苯基硼酸、2-氯苯基硼酸、2-硝基苯基硼酸、3-硝基苯基硼酸、4-硝基苯基硼酸、2-羧基苯基硼酸、2-氯-4-羧基苯基硼酸、2-氯-5-羧基苯基硼酸、3-氯-4-羧基苯基硼酸、2-氯-4-氟苯基硼酸、4-氯-2-氟苯基硼酸、2-氯-4-甲基苯基硼酸、2-氯-5-甲基苯基硼酸、2-氯-3-甲基吡啶-5-硼酸和萘基硼酸。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂选自烃、酮、环醚、脂肪醚、腈、烷烃及其混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、丙酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、己烷、庚烷、环己烷及其混合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述溶剂是甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述溶剂是甲苯。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述保护基团R是甲基、乙基、叔丁基、苄基、对-硝基苄基或对-甲氧苄基。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述保护基团R是乙基。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应在约-25℃到所述溶剂的回流温度之间的温度下实施。
11.根据权利要求1所述的方法，其中相对于1摩尔所述式II的(S)-3-甲基-1-(2-哌啶苯基)-1-丁胺，使用所述脱水剂的摩尔比约为0.005到1.0摩尔。
12.根据权利要求11所述的方法，其中相对于1摩尔式II的(S)-3-甲基-1-(2-哌啶苯基)-1-丁胺，使用所述脱水剂的摩尔比为0.1到0.2摩尔。
13.根据权利要求1所述的方法，其中获得的所述式I化合物通过HPLC检测的纯度大于约99％。
14.根据权利要求13所述的方法，其中获得的所述式I化合物通过HPLC检测的纯度大于约99.9％。
15.基本纯的式I(i)的(S)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯或其盐。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述式I(i)的(S)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯或其盐通过HPLC检测的纯度大于约99％。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述式I(i)的(S)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯或其盐通过HPLC检测的纯度大于约99.5％。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述式I(i)的(S)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯或其盐通过HPLC检测的纯度大于约99.9％。
19.一种方法，包括：
在合适的溶剂中在脱水剂存在下，使式II的(S)-3-甲基-1-(2-哌啶苯基)-1-丁胺或其盐与式III的受保护的羧酸反应：
Figure A2008800080420004C1
以产生基本纯的式I化合物或其盐；和
对所述基本纯的式I化合物或其盐去保护，以形成瑞格列奈或其药学可接受盐，
其中所述脱水剂是硼酸、硼酸衍生物或其组合，和
其中R是保护基团。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述保护基团R是乙基。
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