CN118084736A - 一种用于苄基保护羟基的有机合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种用于苄基保护羟基的有机合成方法。本发明提供了一种苄基保护羟基的有机合成方法，其包括：将氯化苄、KI溶于DMF中，加入NaH后，滴加含底物的DMF溶液进行控温反应。本发明为非常规羟基的保护提供了一种新思路。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种用于苄基保护羟基的有机合成方法。
背景技术
苄基是一种非常稳定的保护基，一般不受其他保护基的脱保护影响，是非常重要的保护羟基的基团。一般烷基上的羟基在用苄基保护时需要用强碱，但酚羟基的苄基保护一般只要用碳酸钾在乙腈或丙酮中回流即可，烷基化在乙腈中的速度比在丙酮中要快四倍左右，因此一般用乙腈做溶剂居多。若反应速度慢可用DMF做溶剂，提高反应温度，或加NaH和KI催化反应。
目前用于苄基保护羟基的有机合成方法为，将底物、KI溶于DMF中，加NaH控温15～25℃搅拌1h后，滴加氯化苄的DMF溶液，其常规机理如下。
采用该苄基保护羟基的有机合成方法在使用时受限，无法由化合物(IX)制备化合物(XI)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于苄基保护羟基的有机合成方法，采用反滴加加料方式，让两种反应同时发生。
基于上述目的，本发明提供了一种用于苄基保护羟基的有机合成方法来满足本领域内的这种需要。
一方面，本发明提供了一种用于苄基保护羟基的有机合成方法，其包括：先将氯化苄和碘化物溶于溶剂，再加入强碱保温反应，最后滴加底物；
所述碘化物为KI或NaI
所述强碱为NaH、六甲基二硅基氨基钠或六甲基硅基氨基锂。
进一步地，本发明提供的有机合成方法中，所述溶剂为DMF、DMAc或DMSO。
进一步地，本发明提供的有机合成方法中，所述底物包括：化合物(IX)
另一方面，本发明涉及上述的有机合成方法在苄基保护羟基中的应用。其包含如下所述的反应过程：
另一方面，本发明涉及一种制备(2S，3S)-2-(苄基氧基)戊-3-胺的方法，其包括：所述化合物(IX)经上述的用于苄基保护羟基的有机合成方法得到化合物(X)，化合物(X)经氨基的脱保护反应得到化合物(XI)
进一步地，本发明提供的制备(2S，3S)-2-(苄基氧基)戊-3-胺的方法中，所述化合物(X)的制备方法包括：将氯化苄、KI溶于DMF中，加入NaH控温15～25℃，滴加含化合物(IX)的DMF溶液继续控温15～25℃进行反应得到化合物(X)。
进一步地，本发明提供的制备(2S，3S)-2-(苄基氧基)戊-3-胺的方法中，每1.2～1.5当量NaH，配合0.005～0.05当量KI、1.5～2.0当量氯化苄和0.5～2.0M的DMF溶液。
进一步地，本发明提供的制备(2S，3S)-2-(苄基氧基)戊-3-胺的方法中，所述化合物(XI)的制备方法包括：化合物(X)加入HCl的乙醇溶液中，升温至20～30℃搅拌反应得到化合物(XI)。
进一步地，本发明提供的制备(2S，3S)-2-(苄基氧基)戊-3-胺的方法中，所述HCl的乙醇溶液中，HCl的浓度为1.0～2.0mol/mL。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果或者优点：
通过反滴加加料方式，让两种反应同时发生。可以得到M＝327与产品的含量比为1:1。随着反应时间延长，M＝327含量由50％升至90％，主产品含量由50％降至10％，再次印证反应过程存在竞争反应。尝试筛选弱碱(t-BuOK、氢氧化钠、三乙胺、碳酸钾)，底物均不反应。该合成方法反应起始原料易得，反应条件温和，产率较高，对环境污染较小，这种高效、经济的合成方法为羟基的保护提供了重要的技术支持。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例。
图1为实施例1制得产物的核磁图。
具体实施方式
下面，结合实施例对本发明的技术方案进行说明，但是，本发明并不限于下述的实施例。
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
下述各实施例中所述实验方法和检测方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
实施例1
本实施例提供了(2S，3S)-2-(苄基氧基)戊-3-胺的合成方法。
(2S，3S)-2-(苄基氧基)戊-3-胺作为泊沙康唑在生产过程中出现的杂质之一，提供该杂质的制备方法，对泊沙康唑的生产质控有重要的应用价值。
合成路线如下所示：
化合物(II)的制备：
氮气保护下，向装有机械搅拌、温度计、500mL恒压滴加漏斗、干燥管的3L三口瓶中搅拌下加入化合物(I)(200g，1.68mol)，四氢呋喃：1000mL，保温至10～20℃滴加氯甲酸苄酯(344.0g，2.02mol)，滴毕保温10～20℃反应3h后停止反应。反应完毕，体系倒入搅拌的2000mL水中淬灭，加盐酸调至体系pH＝2～3后，加入3000mL乙酸乙酯萃取。有机相中加水：2000mL水洗一次，水洗过程控温10～20℃。水洗后有机相加硫酸钠干燥，过滤，收集滤液；滤液40～45℃减压浓缩至无液体流出，得化合物(II)粗品380g，不做进一步纯化，直接用于下一步反应。
化合物(III)的制备：
氮气保护下，向装有机械搅拌、温度计、500mL恒压滴加漏斗、干燥管的3L三口瓶中搅拌下加入化合物(II)(380.0g，1.5mol)，甲醇：1990mL，搅拌溶清；降温至0～5℃滴加三甲基氯硅烷(280g，3.0mol)，滴加过程控温0～5℃；滴加完毕后，体系升温至25～30℃，保温反应5h后停止反应。反应完后，反应液40～50℃减压浓缩至无液体流出；浓缩液倒入1900mL搅拌的水中，再加1900mL的二氯甲烷萃取，有机相30～40℃减压浓缩至无液体流出；浓缩液中加入乙酸乙酯：250mL，正己烷：380mL，体系升温至45～50℃溶清，保温搅拌10min，降温至10～20℃，保温搅拌1h，过滤，得类白色固体化合物(III)：130g，收率：32.4％。
化合物(IV)的制备：
氮气保护下，向装有机械搅拌、温度计、干燥管的2L三口瓶中搅拌下加入化合物(III)(94.0g，0.35mol)，DMF：470mL，叔丁基二甲基氯硅烷(106.0g，0.70mol)，二异丙基乙胺(136.4g，1.05mol)，搅拌混合均匀，升温至25～30℃保温反应4h。反应完毕，将反应液倒入1410mL水中淬灭，加入1410mL乙酸乙酯萃取；有机相加水1410mL水洗一次，收集有机相；有机相40～45℃减压浓缩至无液体流出；所得粗品进行过柱纯化，得化合物(IV)油状物：110.0g，收率：82.5％。
化合物(V)的制备：
氮气保护下，向装有机械搅拌、温度计、500mL恒压滴加漏斗、干燥管的3L三口瓶中搅拌下加入化合物(IV)(100.0g，0.26mol)，甲苯：1000mL，搅拌溶清，降温至-95～-85℃滴加DIBAL-H(350mL，0.52mol)；滴加完毕后，体系保温反应2h后停止反应。反应完毕，向反应液中滴加420mL 35％的醋酸甲苯溶液淬灭，滴毕-70～-60℃保温搅拌30min；混合液倒入1463mL 10％的柠檬酸的甲苯溶液，搅拌10min后，加入1000mL乙酸乙酯萃取分液，分别收集水相和有机相；水相用500mL乙酸乙酯再萃取一次，收集有机相；合并有机相，加1500mL10％氯化钠溶液盐洗一次，收集有机相；有机相再加水1000mL水洗一次，收集有机相；有机相加5％碳酸钠溶液：1500mL碱洗一次，收集有机相；有机相再加水：1000mL水洗一次，收集有机相；有机相加无水硫酸镁干燥，过滤，收集滤液；滤液13～18℃减压浓缩脱除乙酸乙酯，得化合物(V)得甲苯混合溶液，收率约42％。
化合物(VI)的制备：
氮气保护下，向装有机械搅拌、温度计、500mL恒压滴加漏斗、干燥管的3L三口瓶中搅拌下加入三苯基溴化甲烷磷盐(203.2g，0.56mol)，四氢呋喃：1000mL，搅拌10min，降温至-85～-75℃滴加n-BuLi(284mL，0.56mol)；滴加完毕后，体系保温搅拌40min后，升温至15～20℃；体系在15～20℃继续搅拌40min后，再次降温至-85～-75℃，滴加化合物(V)的甲苯溶液(折合100g，0.28mol)，滴加完毕后，体系保温搅拌40min，再次升温至15～20℃继续搅拌2h后停止反应。
后处理：反应完后，将反应液中倒入搅拌的1500mL水中淬灭，搅拌15min，静置5min分液，分别收集有机相和水相；水相再加入1500mL甲基叔丁基醚萃取，收集有机相；合并有机相，加水：1500mL水洗一次，收集有机相；有机相再加水：1500mL水洗一次，收集有机相；有机相加入2～3滴BH7，45～50℃减压浓缩至无明显液体滴出；浓缩液中加入1000mL正己烷，50.0g硅藻土，搅拌15min，过滤，收集滤液；滤液45～50℃减压浓缩至无明显液体流出；所得粗品柱层析得淡黄色油状物化合物(VI)：45.0g，收率21.01％。
化合物(VII)的制备：
氮气保护下，向装有机械搅拌、温度计、500mL恒压滴加漏斗、干燥管的3L三口瓶中搅拌下加入化合物(VI)(78.0g，0.22mol)，四氢呋喃：1000mL搅拌溶清，降温至-5～5℃滴加四丁基氟化铵(458mL，0.44mol)；滴加完毕后，体系保温继续搅拌2h后停止反应。反应完毕，将反应液倒入搅拌的1170mL水中，再加入1170mL甲基叔丁基醚萃取一次，分别收集有机相和水相；水相再加入390mL甲基叔丁基醚萃取一次，收集有机相；合并有机相，再加无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液；滤液40～45℃减压浓缩至无明显液体滴出，所得粗品柱层析纯化得淡黄色油状物化合物(VII)：37.0g，收率71.5％。化合物(VIII)的制备：
氮气保护下，向装有机械搅拌、温度计、的1L三口瓶中搅拌下加入化合物(VII))(42.0g，0.18mol)，甲醇：420mL，5％Pd/C：8.9g，搅拌10min，置换氢气氛围，密闭容器，升温至20～30℃搅拌4h后停止反应。反应完后，将反应液过滤，滤渣加甲醇淋洗，收集滤液；滤液40～45℃减压浓缩至无明显液体滴出；浓缩液加420mL二氯甲烷和420mL水，搅拌15min，静置5min分液，收集水相；水相再加210mL二氯甲烷，搅拌15min，静置5min分液，收集水相，得化合物(VIII)的水溶液；水相不做进一步纯化，直接用于下一步反应，收率100％计。
化合物(IX)的制备：
氮气保护下，向装有机械搅拌、温度计、干燥管的2L三口瓶中搅拌下依次加入化合物(VIII)溶液(折合化合物(VIII)16.0g，0.16mol)，Boc酸酐(40.4g，0.19mol)，碳酸钠(33.0g，0.24mol)，四氢呋喃：90mL，搅拌10min，升温至20～30℃继续搅拌3h后停止反应。反应完毕，将反应液过滤，滤渣加16mL乙酸乙酯淋洗；滤液加400mL乙酸乙酯和400mL水搅拌15min，静置5min分液，分别收集有机相和水相；水相再加400mL乙酸乙酯萃取一次，收集有机相；合并有机相，加400mL水水洗一次，收集有机相；有机相加无水硫酸镁干燥，过滤，收集滤液；滤液40～45℃减压浓缩至无明显液体滴出；所得粗品柱层析得淡黄色油状物化合物(IX)：25.7g，收率：79.1％。
化合物(X)的制备：
氮气保护下，向装有机械搅拌、温度计、25mL恒压滴加漏斗、干燥管的100mL三口瓶中搅拌下加入NaH(4.8g，0.12mol)，KI(2.5g，0.01mol)，氯化苄：20.0mL，DMF：20mL，降温至5～15℃滴加化合物(IX)(8.0g，0.04mol)的DMF(16mL)溶液；滴加完毕后，体系保温继续搅拌2h后停止反应。反应完后，将反应液中倒入320mL搅拌的水中，再加入160mL二氯甲烷萃取，分别收集有机相和水相；水相再加入160mL二氯甲烷萃取一次，收集有机相；合并有机相，加水：160mL水洗一次，收集有机相；重复水洗4次至水相pH为7～8，收集有机相；有机相加无水硫酸镁干燥，过滤，收集滤液；滤液40～45℃减压浓缩至无明显液体滴出；所得粗品进行柱层析得浅黄色油状物化合物(X)：3.0g，收率：25.6％。
化合物(XI)的制备：
氮气保护下，向装有机械搅拌、温度计、干燥管的100mL三口瓶中搅拌下加入化合物(IX)(5.0g，0.02mol)，HCl的乙醇溶液：50mL，升温至20～30℃搅拌2h后停止反应。反应完毕，将反应液35℃～45℃减压浓缩至无明显液体流出；浓缩液加50mL二氯甲烷，25mL水，和25mL 10％碳酸钠溶液，搅拌15min，静置5min分液，收集有机相；水相再加50mL二氯甲烷萃取一次，收集有机相；合并有机相，水洗2次(50mLX2)，收集有机相；有机相加硫酸钠干燥，过滤，收集滤液；滤液35～45℃减压浓缩得浅黄色油状物化合物(XI)：2.75g，收率：71.2％。
通过反滴加加料方式(氯化苄、KI溶于少量DMF中，加NaH控温15～25℃搅拌1h后，滴加底物的DMF溶液，控温反应1h)，让两种反应同时发生。可以得到M＝327与产品的含量比为1:1。随着反应时间延长，M＝327含量由50％升至90％，主产品含量由50％降至10％，再次印证反应过程存在竞争反应。尝试筛选比NaH弱的碱(t-BuOK、氢氧化钠、三乙胺、碳酸钾)，底物均不反应。
对比例
本对比例提供了正向滴加的反应过程。
按照常规正滴的操作方法(底物、KI溶于DMF中，加NaH控温15～25℃搅拌1h后，滴加氯化苄的DMF溶液，其常规机理如上，用量同实施例1)得到的主要产品分子离子峰为m/z＝327，结合GCMS碎片离子峰，其结构为
实施例2
本实施例提供了用于苄基保护羟基的有机合成方法的应用实施例，合成路线如下：
反应体系1：氮气保护下，向装有机械搅拌、温度计、干燥管的100mL三口瓶中搅拌下加入化合物N-Boc亮氨酸(5.98g，0.024mol)，HOBT(4.32g，0.032mol)，EDC·HCl(6.00g，0.032mol)，用30mL二氯甲烷溶解。
反应体系2：氮气保护下，向装有机械搅拌、温度计、干燥管的100mL三口瓶中搅拌下加入化合物丝氨酸甲酯盐酸盐(3.12g，0.02mol)，用30mL二氯甲烷溶解，在反应体系中滴加DIPEA 14mL，搅拌5min。
在0～5℃条件下，将反应体系2滴加到反应体系1中，20～25℃反应12h。反应体系用10％柠檬酸，饱和碳酸钠水溶液，饱和食盐水洗(60mL×3)，有机相加硫酸钠干燥，过滤，收集滤液；滤液35～45℃减压浓缩得浅黄色油状物：4.78g，收率：72.0％。
氮气保护下，向装有机械搅拌、温度计、25mL恒压滴加漏斗、干燥管的100mL三口瓶中搅拌下加入六甲基二硅基氨基钠(22.00g，0.12mol)，KI(2.5g，0.01mol)，氯化苄：20.0mL，DMF：20mL，降温至5～15℃滴加化合物(6.64g，0.02mol)的DMF(8mL)溶液；滴加完毕后，体系保温继续搅拌2h后停止反应。反应完后，将反应液中倒入320mL搅拌的水中，再加入160mL二氯甲烷萃取，分别收集有机相和水相；水相再加入160mL二氯甲烷萃取一次，收集有机相；合并有机相，加水：160mL水洗一次，收集有机相；重复水洗4次至水相pH为7～8，收集有机相；有机相加无水硫酸镁干燥，过滤，收集滤液；滤液40～45℃减压浓缩至无明显液体滴出；所得粗品进行柱层析得浅黄色油状物化合物：4.32g，收率：65.0％。
实施例3
本实施例提供了用于苄基保护羟基的有机合成方法的应用实施例，合成路线如下：
氮气保护下，向装有机械搅拌、温度计、25mL恒压滴加漏斗、干燥管的100mL三口瓶中搅拌下加入NaH(4.8g，0.12mol)，KI(2.5g，0.01mol)，氯化苄：20.0mL，DMAc：20mL，降温至5～15℃滴加化合物(4.34g，0.02mol)的DMAc(8mL)溶液；滴加完毕后，体系保温继续搅拌2h后停止反应。反应完后，将反应液中倒入320mL搅拌的水中，再加入160mL二氯甲烷萃取，分别收集有机相和水相；水相再加入160mL二氯甲烷萃取一次，收集有机相；合并有机相，加水：160mL水洗一次，收集有机相；重复水洗4次至水相pH为7～8，收集有机相；有机相加无水硫酸镁干燥，过滤，收集滤液；滤液40～45℃减压浓缩至无明显液体滴出；所得粗品进行柱层析得浅黄色油状物化合物：1.66g，收率：54.0％。
如上所述，即可较好地实现本发明，上述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种改变和改进，均应落入本发明确定的保护范围内。
Claims (9)
1.一种苄基保护羟基的有机合成方法，其特征在于，包括：先将氯化苄和碘化物溶于溶剂，再加入强碱保温反应，最后滴加底物；
所述碘化物为KI或NaI；
所述强碱为NaH、六甲基二硅基氨基钠或六甲基硅基氨基锂。
2.根据权利要求1所述的有机合成方法，其特征在于，所述溶剂为DMF、DMAc或DMSO。
3.根据权利要求1所述的有机合成方法，其特征在于，所述底物为化合物(IX)
4.权利要求1～3任一项所述的有机合成方法在苄基保护羟基中的应用。
5.一种制备(2S，3S)-2-(苄基氧基)戊-3-胺的方法，其特征在于，包括：所述化合物(IX)经权利要求1所述的用于苄基保护羟基的有机合成方法得到化合物(X)，化合物(X)经氨基的脱保护反应得到化合物(XI)
6.根据权利要求5所述的制备(2S，3S)-2-(苄基氧基)戊-3-胺的方法，其特征在于，所述化合物(X)的制备方法包括：将氯化苄、KI溶于DMF中，加入NaH控温15～25℃，滴加含化合物(IX)的DMF溶液继续控温15～25℃进行反应得到化合物(X)。
7.根据权利要求6所述的制备(2S，3S)-2-(苄基氧基)戊-3-胺的方法，其特征在于，每1.2～1.5当量NaH，配合0.005～0.05当量KI、1.5～2.0当量氯化苄和0.5～2.0M的DMF溶液。
8.根据权利要求5所述的制备(2S，3S)-2-(苄基氧基)戊-3-胺的方法，其特征在于，所述化合物(XI)的制备方法包括：化合物(X)加入HCl的乙醇溶液中，升温至20～30℃搅拌反应得到化合物(XI)。
9.根据权利要求8所述的制备(2S，3S)-2-(苄基氧基)戊-3-胺的方法，其特征在于，所述HCl的乙醇溶液中，HCl的浓度为1.0～2.0mol/mL。
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