CN111961083A - 一种孟鲁司特钠中间体化合物 - Google Patents
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本发明提供了一种新的孟鲁司特钠的中间体化合物及其制备方法，该中间体化合物稳定性较好，便于保存，以该中间体化合物作为孟鲁司特钠的起始物料，合成孟鲁司特钠收率高，纯度好；该中间体化合物结构式如下所示：
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种孟鲁司特钠中间体化合物。
背景技术
孟鲁司特钠是由美国默克公司开发，1998年通过美国FDA批准，1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市，而后在加拿大和美国等相继上市。孟鲁司特钠为选择性白三烯D4受体拮抗剂，可与气道中的白三烯选择性地结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药。孟鲁司特钠的化学名称为：1-(((1-(R–(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)-苯基)-3-(2-羟基-1-甲基乙基)-苯基)丙基)巯基)甲基)环丙基乙酸钠，结构如式I所示：
关于孟鲁司特钠的合成文献专利报道较多，主要有以下几种合成路线：
专利EP0737186B1公开的技术路线为：二醇化合物经羟基选择性保护得甲磺酸酯关键中间体(2-(2-(2-3(S)-(3-((E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(甲烷磺酸基氧基)丙基)-苯基)-2-丙氧基)四氢呋喃，然后在碳酸铯催化下与侧链(1-(巯甲基)环丙烷乙酸甲酯)进行酯交换反应，最后脱保护基，氢氧化钠作用下，水解甲醇酯得到孟鲁司特钠。该方法需要多次引入保护基，步骤长，中间体化合物较难纯化，
专利US2005107612报道了另一种制备孟鲁司特钠的方法：手性醇化合物与甲磺酰氯反应得甲磺酰化中间体，该甲磺酰化中间体与1-巯甲基环丙烷-1-乙酸在甲醇钠或丁基锂存在下直接缩合，得偶联中间体。反应结束后加入二环己烷胺，形成二环己烷胺盐晶体析出。该胺盐直接与氯甲烷的格氏试剂反应，通过反复过滤得到纯的孟鲁司特酸，后与氢氧化钠成盐得产品。该工艺是在格氏反应时把侧链羧基用胺盐保护，从而阻止其与格氏试剂反应，同时省去酯的水解步骤，但是，此工艺总收率低，不到20％，
CN101558042、CN101808998两项专利公开的是同一类技术路线：在碱性条件下、离子性液体基质中制备孟鲁司特酸的方法：
该路线所述的反应是在离子液存在下进行，但离子液极易吸水，使得反应的操作条件苛刻，后处理也比较麻烦；另外，离子液体价格昂贵，因此，此方法也不适合工业化生产。
CN105294556A公开的技术路线，都是使用二苯氧基磷酰氯作为亲电试剂与手性醇羟基反应，制备孟鲁司特中间体的方法，二苯氧基磷酰氯作为手性醇羟基的保护基，原子经济效益较差，产生“三废”多，该技术不利于产业化生产，
CN106831863A公开了一种二取代氧基磷酰氯化合物，并以其制备孟鲁司特酸的方法，发明人按照其公开的方法制备的获得的油状二取代氧基磷酰氯化合物，纯度较低；利用油状二取代氧基磷酰氯化合物制备的孟鲁司特酸也为油状物，经HPLC分析纯度较低。
虽然，孟鲁司特钠已经批准生产有较长的时间，但是，生产工艺还不够成熟，特别是在目前环保压力较大的情况下，开发绿色环保工艺，具有较大意义。
发明内容
为了弥补现有技术的不足，本发明第一方面，提供了一种孟鲁司特钠中间体化合物，其结构如式II所示：
本发明第二方面，提供一种孟鲁司特钠中间体化合物II的制备方法，包括以下步骤：
在惰性气体保护下，化合物III和有机碱溶于有机溶剂A中，降温，加入邻苯二氧基磷酰氯反应，得到孟鲁司特钠中间体化合物II粗品，将化合物II粗品重结晶得到化合物II精制品；
优选地，所述惰性气体选自氮气、氩气中的一种，进一步优选为氮气。
优选地，所述有机碱选自咪唑，三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二异丙基乙基胺和DMAP中的一种。
进一步优选地，所述有机碱为N，N-二异丙基乙基胺。
优选地，化合物III和有机碱的投料摩尔比为1:1.8～2.2，进一步优选为1:2。
优选地，所述有机溶剂A选自四氢呋喃、乙腈中的一种或二者的混合溶剂；进一步优选为四氢呋喃。
优选地，化合物III和邻苯二氧基磷酰氯的投料摩尔比为1:1.1～1.4；进一步优选为1:1.2。
优选地，所述降温温度为-15～-5℃，进一步优选为-10～-5℃。
优选地，化合物III与有机溶剂A的质量体积比为1:10～14，其中质量以g计，体积以mL计。
进一步优选地，化合物III与有机溶剂A的质量体积比为1:12，其中质量以g计，体积以mL计。
优选地，重结晶具体包括以下步骤：孟鲁司特钠中间体化合物II粗品溶于有机溶剂B中，加热搅拌至回流，孟鲁司特钠中间体化合物II粗品全部溶解后，加入活性炭，继续搅拌，趁热过滤，滤液降至室温后滴加有机溶剂C，保温搅拌，降温析晶，过滤，得到孟鲁司特钠中间体化合物II。
优选地，所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙脂中的一种或几种，进一步优选为乙酸乙酯。
优选地，所述有机溶剂C选自正己烷，环己烷，石油醚、正庚烷中的一种或几种，进一步优选为正己烷。
优选地，孟鲁司特钠中间体化合物II粗品和有机溶剂B的质量体积比为1:4～6，其中质量以g计，体积以mL计，进一步优选为1:5。
优选地，孟鲁司特钠中间体化合物II粗品和有机溶剂C的质量体积比为1:8～12，其中质量以g计，体积以mL计，进一步优选为1:10。
优选地，活性炭的用量为化合物II粗品质量的8～12％。
优选地，降温析晶的温度为0～5℃。
以下内容进一步详述本申请中孟鲁司特钠中间体化合物II的制备过程：
在氮气流保护下，将2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇(化合物III)溶解在有机溶剂A中，加入有机碱，搅拌降温到-10～-5℃，滴加邻苯二氧基磷酰氯的四氢呋喃溶液，滴加完成后，在该温度条件下搅拌反应3～4小时，缓慢升至室温，TLC检测反应进程，待反应完成后，过滤、收集滤液，减压蒸除溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯和水、混合均匀后分液，有机相依次用5％的碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂得到孟鲁司特钠的中间体化合物II粗品。
孟鲁司特钠中间体化合物II粗品溶于有机溶剂B中，加热搅拌至回流，孟鲁司特钠中间体化合物II粗品全部溶解后，加入10％的活性炭，继续搅拌30～60分钟，趁热过滤，滤液降至室温后滴加有机溶剂C，保温搅拌1～2小时，降温到0～5℃，搅拌析晶，过滤，得到孟鲁司特钠中间体化合物II的精制品。
本申请第三方面提供一种孟鲁司特钠中间体化合物II用于制备孟鲁司特钠的用途，具体包括以下步骤：中间体化合物II和1-(巯甲基)环丙基乙酸二钠盐在N,N-二异丙基乙基胺的作用下，发生缩合反应，得到孟鲁司特酸，孟鲁司特酸和氢氧化钠成盐，得到孟鲁司特钠；
优选地，缩合反应的反应温度为-5～-2℃。
优选地，中间体化合物II和1-(巯甲基)环丙基乙酸二钠盐的投料摩尔比为1:1.05～1.2。
优选地，中间体化合物II与N,N-二异丙基乙基胺的投料摩尔比为1:1.8。
本发明相对于现有技术取得了以下有益效果：
(1)提供了一种新的孟鲁司特钠中间体化合物；
(2)制备得到的孟鲁司特钠中间体化合物II为固体化合物，易于通过重结晶纯化，稳定性较好，便于保存；
(3)以孟鲁司特钠中间体化合物II作为孟鲁司特钠的起始物料，合成获得的孟鲁司特钠收率高，纯度好。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1：孟鲁司特钠中间体化合物II的制备
氮气保护下，在1000mL带机械搅拌的三口瓶中，加入45.8g 2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇(化合物III)、550mL四氢呋喃，25.8g N，N-二异丙基乙基胺，搅拌降温至-10～-5℃，搅拌下滴加含22.9g邻苯二氧基磷酰氯和70mL四氢呋喃混合溶液，滴加完毕，在-10～-5℃温度下，搅拌反应3～4小时；缓慢升至室温，TLC检测反应进程。反应完成后，过滤，用30mL四氢呋喃洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂，剩余物加入100mL纯化水、300mL乙酸乙酯，混合均匀后分液，有机层依次用100mL 5％的碳酸氢钠水溶液、100mL饱和食盐水洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥4小时，减压蒸干，得到57.6g孟鲁司特钠中间体化合物II粗品。收率94.1％；HPLC：96.37％。
氮气保护下，在1000mL带机械搅拌的三口瓶中，加入288mL乙酸乙酯和57.6g孟鲁司特钠中间体化合物II粗品，搅拌升温至回流，固体物料溶解，加入5.8g的活性炭，继续搅拌30分钟，趁热过滤，滤液降至室温后滴加576mL正己烷，保温搅拌1～2小时，继续降温到0～5℃，搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用适20mL己烷打浆洗涤，过滤，减压40℃烘干，得到51.02g白色的粉末状固体化合物，为孟鲁司特钠中间体化合物II。收率88.6％；HPLC纯度99.67％。
MS(m/z)[M+2H]+611.15；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63～8.60(d,J＝12Hz,1H),8.26～8.22(d,J＝12Hz,1H),8.05(s,1H),7.88～7.84(d,J＝16Hz,1H),7.64～7.57(m,2H),7.30～7.23(m,13H),6.32(s,1H),4.76～4.71(m,1H),2.82～2.79(m,2H),2.31～2.27(m,2H),1.77(s,6H),13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.6,149.3,144.9(2C),143.2,140.6,139.5,136.7,135.5,134.2,133.6,131.0,130.4,129.7,129.5,129.3,128.8,128.5,128.3,126.4,126.1,125.4,125.1,123.7(2C),121.1,119.4,114.3(2C),77.6,75.7,38.1,32.5(2C),29.1.
实施例2：孟鲁司特钠中间体化合物II的制备
氮气保护下，在1000mL带机械搅拌的三口瓶中，加入45.8g 2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇(化合物III)、458mL乙腈，18.2g三乙胺，搅拌降温至-15～-10℃，搅拌下滴加含21.0g邻苯二氧基磷酰氯和70mL四氢呋喃混合溶液，滴加完毕，在-15～-10℃温度下，搅拌反应3～4小时；缓慢升至室温，TLC检测反应进程。反应完成后，过滤，用20mL四氢呋喃洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂，剩余物加入100mL纯化水、300mL乙酸乙酯，混合均匀后分液，有机相依次用100mL5％的碳酸氢钠水溶液、100mL饱和食盐水洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥3小时，减压蒸干，得到57.0g孟鲁司特钠中间体化合物II粗品。收率93.2％；HPLC：95.21％。
氮气保护下，在1000mL带机械搅拌的三口瓶中，加入228mL乙酸甲酯和57.0g孟鲁司特钠中间体化合物II粗品，搅拌升温至回流，固体物料溶解，加入4.6g活性炭，继续搅拌30分钟，趁热过滤，滤液降至室温后滴加456mL正庚烷，保温搅拌1～2小时，继续降温到0～5℃，搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用25mL正庚烷打浆洗涤，减压40℃烘干，得到50.7g白色的粉末状固体化合物，为孟鲁司特钠中间体化合物II。收率88.9％；HPLC纯度99.37％。
实施例3：孟鲁司特钠中间体化合物II的制备
氮气保护下，在1000mL带机械搅拌的三口瓶中，加入45.8g(0.1mol)2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇(化合物III)、640mL四氢呋喃，26.9g DMAP，搅拌降温至-10～-5℃，搅拌下滴加含26.7g邻苯二氧基磷酰氯和80mL四氢呋喃混合溶液，滴加完毕，在-10～-5℃温度下，搅拌反应3～4小时；缓慢升至室温，TLC检测反应进程。反应完成后，过滤，用35mL四氢呋喃洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂，剩余物加入100mL纯化水、300mL乙酸乙酯，混合均匀后分液，有机层依次用100mL5％的碳酸氢钠水溶液、100mL饱和食盐水洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥4小时，减压蒸干，得到56.5g孟鲁司特钠中间体化合物II粗品。收率92.3％；HPLC：95.87％。
氮气保护下，在1000mL带机械搅拌的三口瓶中，加入339mL乙酸乙酯和56.5g孟鲁司特钠中间体化合物II粗品，搅拌升温至回流，固体物料溶解，加入6.8g活性炭，继续搅拌30分钟，趁热过滤，滤液降至室温后滴加678mL环己烷，保温搅拌1～2小时，继续降温到0～5℃，搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用30mL环己烷打浆洗涤，减压40℃烘干，得到49.9g白色的粉末状固体化合物，为孟鲁司特钠中间体化合物II。收率88.3％；HPLC纯度99.48％。
实施例4：孟鲁司特钠中间体化合物II的制备
氮气保护下，在1000mL带机械搅拌的三口瓶中，加入45.8g 2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇(化合物III)、366mL混合溶液(166mL四氢呋喃+200mL乙腈)，17.0g咪唑，搅拌降温至-5～0℃，搅拌下滴加含19.1g邻苯二氧基磷酰氯和70mL四氢呋喃混合溶液，滴加完毕，在-5～0℃温度下，搅拌反应3～4小时；缓慢升至室温，TLC检测反应进程。反应完成后，过滤，用25mL四氢呋喃洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂，剩余物加入100mL纯化水、300mL乙酸乙酯，混合均匀后分液，有机层依次用100mL 5％的碳酸氢钠水溶液、100mL饱和食盐水洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥4小时，减压蒸干，得到54.7g孟鲁司特钠中间体化合物II粗品。收率89.4％；HPLC：94.17％。
氮气保护下，在1000mL带机械搅拌的三口瓶中，加入430mL混合溶剂(200mL乙酸异丙脂+230mL乙酸乙酯)和54.7g孟鲁司特钠中间体化合物II粗品，搅拌升温至回流，固体物料溶解，加入3.3g活性炭，继续搅拌30分钟，趁热过滤，滤液降至室温后滴加576mL石油醚，保温搅拌1～2小时，继续降温到0～5℃，搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用25mL石油醚打浆洗涤，过滤，减压40℃烘干，得到46.6g白色的粉末状固体化合物，为孟鲁司特钠中间体化合物II。收率85.2％；HPLC纯度98.21％。
实施例5：孟鲁司特钠中间体化合物II的制备
氮气保护下，在1000mL带机械搅拌的三口瓶中，加入45.8g 2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇(化合物III)、730mL四氢呋喃，12.7g吡啶，搅拌降温至-20～-18℃，搅拌下滴加含28.6g邻苯二氧基磷酰氯和80mL四氢呋喃混合溶液，滴加完毕，在-20～-18℃温度下，搅拌反应3～4小时；缓慢升至室温，TLC检测反应进程。反应完成后，过滤，用30mL四氢呋喃洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂，剩余物加入100mL纯化水、300mL乙酸乙酯，混合均匀后分液，有机层依次用100mL 5％的碳酸氢钠水溶液、100mL饱和食盐水洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥4小时，减压蒸干，得到54.3g孟鲁司特钠中间体化合物II粗品。收率88.7％；HPLC：94.22％。
氮气保护下，在1000mL带机械搅拌的三口瓶中，加入163mL乙酸丙酯和54.3g孟鲁司特钠中间体化合物II粗品，搅拌升温至回流，固体物料溶解，加入8.1g活性炭，继续搅拌30分钟，趁热过滤，滤液降至室温后滴加325mL混合溶剂(125mL正己烷+200mL正庚烷)，保温搅拌1～2小时，继续降温到-5～0℃，搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用25mL正己烷打浆洗涤，过滤，减压40℃烘干，得到46.1g白色的粉末状固体化合物，为孟鲁司特钠中间体化合物II。收率84.9％；HPLC纯度98.27％。
实施例6：孟鲁司特钠的制备
氮气保护下，在1000mL带机械搅拌的三口瓶中，加入61.2g式(II)化合物、420mL四氢呋喃，23.3g N，N-二异丙基乙基胺，搅拌降温至-5～-2℃，搅拌下加入20.9g 1-(巯甲基环丙基乙酸二钠盐，在-5～-2℃℃温度下，搅拌反应3～4小时；缓慢升至室温，TLC检测反应进程。反应完成后，减压蒸除溶剂，剩余物加入100mL纯化水、300mL三氯甲烷，混合均匀后分液，有机层依次用200mL5％的碳酸氢钠水溶液，200mL饱和食盐水洗涤,用醋酸调节有机层pH2～3，减压蒸至粘稠状，剩余物控制-5～0℃，滴加612mL无水乙醚，在该温度下，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用35mL无水乙醚洗涤，减压42℃烘干，得到57.8g孟鲁司特酸。收率98.7％；HPLC：99.81％。
向1000mL反应瓶内依次加入480mL甲醇和57.8g孟鲁司特酸，搅拌控温5～8℃，缓慢加入4.0g氢氧化钠，加入完毕后，搅拌反应60～65min，然后加入2.5g10％活性炭、5.0g无水硫酸钠，5～8℃保温搅拌脱色30～40分钟，过滤除去活性炭、无水硫酸钠，控温不超过35℃减压浓缩甲醇到粘稠状，剩余物控制-5～0℃，滴加385mL正己烷，在该温度下，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用20mL正己烷洗涤，减压40℃烘干，得到59.9g孟鲁司特钠。收率94.7％；HPLC：99.87％。
Claims (10)
1.一种孟鲁司特钠中间体化合物，其结构如式II所示：
2.一种权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：在惰性气体保护下，化合物III和有机碱溶于有机溶剂A中，降温，加入邻苯二氧基磷酰氯反应，得到孟鲁司特钠中间体化合物II粗品，将化合物II粗品重结晶得到化合物II精制品；
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机碱选自咪唑，三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二异丙基乙基胺和DMAP中的一种。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，化合物III和邻苯二氧基磷酰氯的投料摩尔比为1:1.1～1.4。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂A选自四氢呋喃、乙腈中的一种或二者的混合溶剂。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，化合物III和有机碱的投料摩尔比为1:1.8～2.2。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，降温温度为-15～-5℃。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述重结晶具体包括以下步骤：孟鲁司特钠中间体化合物II粗品溶于有机溶剂B中，加热搅拌至回流，孟鲁司特钠中间体化合物II粗品全部溶解后，加入活性炭，继续搅拌，趁热过滤，滤液降至室温后滴加有机溶剂C，保温搅拌，降温析晶，过滤，得到孟鲁司特钠中间体化合物II精制品。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙脂中的一种或几种；有机溶剂C选自正己烷，环己烷，石油醚、正庚烷中的一种或几种。
10.一种权利要求1所述化合物用于制备孟鲁司特钠的用途，其特征在于，具体包括以下步骤：中间体化合物II和1-(巯甲基)环丙基乙酸二钠盐发生缩合反应，得到孟鲁司特酸，孟鲁司特酸和氢氧化钠成盐，得到孟鲁司特钠；
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| GR01 | Patent grant | ||
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