CN101808998A - 在离子性液体基质中制备孟鲁司特酸的方法 - Google Patents
在离子性液体基质中制备孟鲁司特酸的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101808998A CN101808998A CN200880109004A CN200880109004A CN101808998A CN 101808998 A CN101808998 A CN 101808998A CN 200880109004 A CN200880109004 A CN 200880109004A CN 200880109004 A CN200880109004 A CN 200880109004A CN 101808998 A CN101808998 A CN 101808998A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ionic liquid
- ethyl
- butyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 28
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- -1 thiol compound Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- LVNWRCUZCYLLND-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-ethyl-3-methyl-2h-imidazole Chemical compound CCN1C=CN(C)C1Br LVNWRCUZCYLLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- IBZJNLWLRUHZIX-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-methyl-2h-imidazole Chemical compound CCN1CN(C)C=C1 IBZJNLWLRUHZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910015892 BF 4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021115 PF 6 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910018286 SbF 6 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LRCPOJGBEQAERD-UHFFFAOYSA-M [P].[Br-].C(CCC)[P+](CCCC)(CCCC)CCCC Chemical compound [P].[Br-].C(CCC)[P+](CCCC)(CCCC)CCCC LRCPOJGBEQAERD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- RMLHVYNAGVXKKC-UHFFFAOYSA-N [SH2]=N.C(F)(F)F Chemical compound [SH2]=N.C(F)(F)F RMLHVYNAGVXKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004377 Thiopurine S-methyltransferases Human genes 0.000 description 9
- 108090000958 Thiopurine S-methyltransferases Proteins 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UKPXULFIISGBHG-UHFFFAOYSA-N cyclopropene Chemical compound [CH]1C=C1 UKPXULFIISGBHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFPQIRYSPUYQHK-VRKJBCFNSA-N Leukotriene A4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/[C@@H]1O[C@H]1CCCC(=O)O UFPQIRYSPUYQHK-VRKJBCFNSA-N 0.000 description 2
- OTZRAYGBFWZKMX-SHSCPDMUSA-N Leukotriene E4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(N)C(=O)O)C(O)CCCC(=O)O OTZRAYGBFWZKMX-SHSCPDMUSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- UFPQIRYSPUYQHK-WAQVJNLQSA-N leukotriene A4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@@H]1O[C@H]1CCCC(O)=O UFPQIRYSPUYQHK-WAQVJNLQSA-N 0.000 description 2
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 2
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 2
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBMTVBAGMRDQOP-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)(O)=O.[Cl].C1(=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound P(O)(O)(O)=O.[Cl].C1(=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 ZBMTVBAGMRDQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003570 biosynthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- WIJKCDNTPKNICK-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1CC1 WIJKCDNTPKNICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及孟鲁司特酸或其钠盐的制备方法，其是通过在含有离子性液体化合物的碱性基质中，使巯基化合物和孟鲁司特中间体发生反应。根据本发明的方法，能够容易地以高产率制备高纯度的孟鲁司特酸或其钠盐，所述孟鲁司特酸或其钠盐是制备孟鲁司特-白细胞三烯拮抗剂的很便利的原料。
Description
技术领域
本发明涉及制备孟鲁司特酸及其钠盐的方法。
背景技术
已知式1的孟鲁司特酸或其药学上可接受的盐可阻断或抑制白细胞三烯的合成及活性，目前其市售的钠盐为Merck公司的Singulair(注册商标)。
白细胞三烯是一群来自体内花生四烯酸的局部激素，代表性的白细胞三烯包括白细胞三烯B4(LTB4)、白细胞三烯C4(LTC4)、白细胞三烯D4(LTD4)和白细胞三烯E4(LTE4)。已报道的这些白细胞三烯的合成包括花生四烯酸经5-脂氧合酶代谢生成已知环氧化物中的一种，即白细胞三烯A4(LTA4)，它经过随后的酶催化步骤随即转化成其它白细胞三烯。白细胞三烯的代谢和生物合成以及它们在某些疾病中的作用详细描述于[白细胞三烯和脂氧合酶(Leukotrienes andLipoxygenases)，ed.J.Rokach，Elsevier，Amsterdam(1989)]。
欧洲专利No.480,717公开了一种使用相应的甲酯化合物制备式1化合物的方法，如反应方案1所示，其包括如下步骤：使式(II)的1-巯甲基环丙烯基乙酸甲酯与式(I)的甲磺酰中间体发生偶联反应得到式(III)的甲酯化合物，其中式(I)的羟基受四氢吡喃(THP)保护；水解甲酯化合物以得到相应的游离酸，其直接转化为相应的式(IV)的钠盐。然而，上述方法需要几个复杂的步骤，如保护；去保护步骤和产物的柱层析分离，得到的终产物的总产率低。
反应方案1
进一步地，为解决上述问题，欧洲专利No.737,186教导了一种使用式(V)的带有未保护的羟基的甲磺酰化合物和式(VI)的1-(巯甲基)环丙烯基乙酸，如反应方案2所示，以避免繁芜的保护；反应方案1中的去保护步骤。该方法进一步包括将二环己胺加入到偶联反应得到的孟鲁司特酸中的步骤，以获得高产率的式(VII)的孟鲁司特酸的二环己铵盐；用NaOH处理得到的盐以获得式(IV)的孟鲁司特钠盐。
反应方案2
然而，由于使用了易自燃的正丁基锂，上述方法的偶联反应中所使用的式(VI)的化合物难于制备。进一步地，由于式(VI)的化合物对水分和空气的敏感性，该反应必须立即在低温-30℃下进行。
同时，国际专利公开号WO 2005/105751公开了一种制备式(IV)的孟鲁司特钠盐的方法，如反应方案3所示，其包括步骤：使式(V)的甲磺酰化合物与式(II)的1-(巯甲基)环丙基乙酸甲酯在碱，例如，LiOH、NaOH、NaH、NaOCH3、BuLi、LiOCH3、LiNPr2和叔丁醇钾(KOt-Bu)存在的条件下发生偶联反应，以得到式(VIII)的甲酯；水解并酸化式(VIII)的化合物以得到孟鲁司特酸；用NaOH、NaOCH3或叔丁醇钠(NaOt-Bu)处理得到的化合物以获得式(IV)的孟鲁司特钠盐。
反应方案3
然而，上述专利教导的通过上述方法制备得到的孟鲁司特酸的纯度和产率分别为94％和64％，孟鲁司特钠盐的纯度和产率分别为97％和50％，这表明通过该方法得到的孟鲁司特钠盐的纯度达不到要求的99.3％的原料纯度。因此，该方法需增加复杂的纯化程序，导致总产率仅为20％或更低。
在制备孟鲁司特的过程中，可能形成各种相关结构的杂质，其含量需满足指定水平，如表1所示。
表1
此外，杂质总量水平不得超过孟鲁司特钠盐产物的0.7％，因此，孟鲁司特酸、孟鲁司特钠盐的前体化合物的纯度必须高达98％～99％。然而，使用传统方法难以达到这一要求。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种有效的和经济的用于制备高产率、高纯度的孟鲁司特酸及其钠盐的方法。
根据本发明的一个方面，提供一种制备式1的孟鲁司特酸或其钠盐的方法，其包括使式2的巯基化合物与式3的孟鲁司特中间体在含有离子性液体化合物的碱性基质中发生偶联反应的步骤，其中所述离子性液体化合物选自由式4a至式4e的化合物组成的组：
式4c
其中，R1为氢、甲基或乙基；
L-O为离去基团；
R2和R3是互为独立的氢或C1-12烷基；以及
X为Cl、Br、BF4、PF6、SbF6、双三氟甲烷磺酰亚胺(NTf2)、三氟甲磺酸盐(OTf)、乙酸盐(OAc)、NO3或甲磺酸盐。
发明详述
式2的巯基化合物中R1可为氢、甲基或乙基，优选为氢，其使本发明方法无需水解步骤得以实现成为可能。在本发明中，巯基化合物的使用量为式3化合物用量的1倍或多倍，优选1～3倍。式2的巯基化合物为市售可获得的(例如，Iffect，等，Changzhou United Chemical)或可由传统方法制备的(美国专利Nos.5614632和5523477)。
式3的化合物中L代表性的例子包括烷基磺酰基、芳基磺酰基、二烷基磷酰基和二芳基磷酰基，其中烷基可为甲基或乙基，芳基可为苯基或对甲苯基。磺酰基团可为甲磺酰基或对甲苯磺酰基，甲磺酰基化合物可由美国专利No.5614632中描述的传统方法制备。磷酰基团可为二甲基磷酰基、二乙基磷酰基或二苯基磷酰基，优选为二苯基磷酰基，其可由韩国专利申请No.2006-0127942中描述的传统方法制备。
式4a至式4e的离子性液体化合物的代表性的例子包括溴代1-乙基-3-甲基咪唑、1-乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸酯、溴代正丁基-N-甲基吡咯、正丁基-N-甲基吡咯六氟磷酸酯、溴代正丁基-3-甲基吡啶、正丁基-3-甲基吡啶六氟磷酸酯、四丁基溴化铵、四丁基六氟磷酸铵、四丁基溴化磷和四丁基六氟磷酸磷，优选为正丁基-N-甲基吡咯六氟磷酸酯和溴代1-乙基-3-甲基咪唑。
在本发明中，离子性液体化合物的使用量为式3的化合物重量的0.1～100倍，优选0.5～10倍，当离子性液体化合物的量超出上述范围时，难以达到期望的产物纯度和产率。
在偶联反应过程中用于形成巯基阴离子的碱可为叔丁醇钾(KOt-Bu)、叔丁醇钠(NaOt-Bu)、NaH、NaOH或KOH，优选KOt-Bu，其使用量为式2化合物量的1倍或多倍，当R1为氢时，为式2化合物量的1.5～3.0倍，优选为1.8～2.0倍。进一步地，当R1为甲基或乙基时，碱使用量为式2化合物量的0.6～2.0倍，优选为0.9～1.0倍。当用量低于上述范围时，反应变得缓慢，当用量高于上述范围时，产物纯度降低。
反应可于-10℃～50℃下，在二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈或四氢呋喃溶剂中进行，优选二甲基亚砜。室温下1小时可结束反应。
如果式2的化合物，其中R1为氢，与式3的中间体在无离子性液体化合物存在下偶联，将生成不同的过量杂质。此外，如果反应时间过长，巯基化合物将会降解。
必须注意，当所述偶联反应在无离子性液体化合物的条件下进行时，反应将变得缓慢，短时间内反应进展不畅，然而，当使用本发明的离子性液体化合物时，即使碱和式2化合物的使用量为所需的最小量，反应在1小时内也能进展顺利。进一步地，由本发明方法得到的产物纯度很高，而且本发明方法给出的产率显著高于传统方法的实际产率。
通过传统方法用NaOH、NaOCH3或叔丁醇钠(NaOt-Bu)处理本发明制备得到的孟鲁司特酸，可很容易获得孟鲁司特钠盐。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
制备实施例1：2-(2-(3-S-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-甲磺酰基-氧丙基)苯基)-2-丙醇的制备
将100g的2-(2-(3-S-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)-苯)-3-羟丙基)苯基)-2-丙醇(Sinochem Ningbo，中国)溶解于285ml的甲苯和712ml的乙腈混合溶液中，向其中逐滴加入44ml二异丙基乙胺。然后，将得到的混合物冷却至-25℃后，向其中缓慢地逐滴加入18.4ml甲磺酰氯，在相同温度下搅拌2.5小时。观察到有产物生成时，将该混合物继续在-25℃搅拌2小时，然后在-35℃搅拌2小时以完全反应。将得到的混合物在氮气中于0℃～5℃的条件下过滤，滤液在0℃～5℃减压浓缩12小时，得到91g题述化合物的黄色固体(产率：78.1％)。
1H NMR数据(300MHz，CDCl3)：δ8.1(2H，m)，7.69(5H，m)，7.41(5H，m)，7.19(3H，m)，5.70(1H，dd)，3.25(1H，m)，3.04(1H，m)，2.76(3H，s)，2.45(1H，m)，1.92(1H，s)，1.65(6H，s)。
制备实施例2：2-(2-(3-S-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-二苯基磷酸酯-氧丙基)苯基)-2-丙醇的制备
将20g的2-(2-(3-S-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)-苯基)-3-羟丙基)苯基)-2-丙醇(Sinochem Ningbo，中国)溶解于240ml的二氯甲烷和甲苯(2∶1)的混合物中，向其中逐滴加入7.31ml三乙胺。然后，向得到的混合物中缓慢地逐滴加入13.6ml二苯基氯磷酸酯，接着向其中逐滴加入1.06g 4-二甲基氨基吡啶。1小时后，通过TLC(薄层层析法)确定反应完全后，将得到的混合物与100ml二氯甲烷和100ml蒸馏水混合，分离有机层，用硫酸钠干燥，减压条件下进行浓缩。残渣用60ml的乙酸乙酯和正己烷(1∶3)的混合溶液重结晶，过滤，以40ml蒸馏水洗涤，在暖气中干燥，得到29.5g题述化合物的黄色固体(产率：97.8％)。
M.P.：127℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.4(1H，d)，7.94(1H，d)，7.75(3H，m)，6.97-7.35(20H，m)，5.70-5.72(1H，m)，3.02-3.09(2H，m)，2.29-2.34(2H，m)，1.65(3H，s)，1.59(3H，s)。
1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)环丙烷乙酸(孟鲁司特酸)的制备
实施例1
将15g溴代1-乙基-3-甲基咪唑溶解于60ml二甲基亚砜中，向其中加入3.15g 1-(巯甲基)环丙烯基乙酸(Changzhou United Chemical，中国)，然后，于10℃向混合溶液中快速滴加2.42g叔丁醇钾，接着搅拌混合物5分钟。快速滴加2.42g叔丁醇钾后，将得到的混合物继续在相同的温度下搅拌10分钟。然后，于15～17℃向混合物中加入10g制备实施例2中得到的化合物，接着搅拌该混合物1小时以完全反应。
向上述得到的混合物中加入30ml正庚烷后，继续向其中加入500ml冰水和300ml四氢呋喃，分离有机层，水层用500ml乙酸乙酯萃取。结合的有机层用200ml饱和氯化铵溶液洗涤3次，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用60ml异丙醇和30ml纯水重结晶得到的残渣，过滤得到的固体，真空干燥，得到7.9g题述化合物(产率：93％，纯度：98.6％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.27(1H，d)，7.98(1H，s)，7.78(2H，d)，7.73(2H，d)，7.38-7.56(6H，m)，7.07-7.14(3H，m)，4.84(1H，t)，3.30-3.33(1H，m)，2.84-2.87(1H，m)，2.52(2H，s)，2.41(2H，s)，2.18-2.23(2H，m)，1.55(6H，s)，0.37-0.52(4H，m)。
实施例2
将14g溴代正丁基-N-甲基吡咯溶解于60ml二甲基亚砜中，向其中加入2.7g 1-(巯甲基)环丙烯基乙酸(Changzhou United Chemical，中国)，然后，于室温向混合物中快速逐滴加入叔丁醇钾4.0g，接着搅拌该混合物30分钟。向其中加入5g制备实施例2中得到的化合物，搅拌该混合物30分钟以完全反应，向其中加入50ml纯水和50ml乙酸乙酯。分离结合的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，用30ml异丙醇和10ml纯水重结晶，过滤得到的固体，真空干燥，得到2.98g题述化合物(产率：70.2％，纯度：98.7％)。
1H NMR数据同实施例1中的描述。
实施例3
将15g正丁基-N-甲基吡咯六氟磷酸酯溶解于60ml二甲基亚砜中，向其中加入3.7g 1-(乙基巯甲基)环丙烯基乙酸甲酯，于室温向混合物中快速逐滴加入2.4g叔丁醇钾，接着搅拌该混合物30分钟。然后，向其中加入10g制备实施例2中得到的化合物，搅拌该混合物30分钟以完全反应，向其中加入100ml纯水和100ml乙酸乙酯。分离结合的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣溶解于29ml四氢呋喃和29ml甲醇的混合物中，于10℃向其中缓慢加入29ml10％NaOH溶液，于室温搅拌该混合物5小时以完全反应。向上述得到的混合物中加入100ml水和100ml乙酸乙酯后，分离结合的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，用60ml异丙醇和20ml纯水重结晶。过滤得到的固体，真空干燥，得到7.7g题述化合物(产率：90.2％，纯度：99.0％)。
1H NMR数据同实施例1中的描述。
实施例4
将30g溴代1-乙基-3-甲基咪唑溶解于1200ml二甲基亚砜中，向其中加入9.6g 1-(乙基巯甲基)环丙烯基乙酸甲酯，然后，于室温向混合物中快速逐滴加入6.3g叔丁醇钾，接着搅拌该混合物30分钟。然后，向混合物中加入20g制备实施例1中得到的化合物，搅拌该混合物30分钟以完全反应，向其中加入200ml纯水和200ml乙酸乙酯。分离结合的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残渣溶解于58ml四氢呋喃和58ml甲醇的混合物中，于10℃向其中缓慢加入58ml10％NaOH水溶液，于室温搅拌该溶液5小时以完全反应。向其中加入200ml纯水和200ml乙酸乙酯后，分离结合的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，用120ml异丙醇和40ml纯水重结晶。过滤得到的固体，真空干燥，得到18.0g题述化合物(产率：82.6％，纯度：98.1％)。
1H NMR数据同实施例1中的描述。
对比实施例1(国际专利公开号WO 2005/105751中描述的传统方法)
步骤1)
向80ml四氢呋喃中加入2.04g 60％氢化钠，于室温向其中快速加入11.7g 1-(乙基巯甲基)环丙烯基乙酸甲酯和20ml四氢呋喃的混合物，接着搅拌该混合物1小时。向该混合物中加入100ml二甲基亚砜后，向其中加入冷却至-5℃的含25％制备实施例1中得到的化合物的80ml四氢呋喃，于室温搅拌该混合物4小时。向其中加入200ml乙酸乙酯和400ml 5％NaCl水溶液后，分离结合的有机层，用100ml纯水洗涤2次，用硫酸钠干燥，减压浓缩以去除溶剂，得到29.5g含75％1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)环丙烯基-乙酸甲酯的油。
步骤2)
将步骤1中得到的残渣溶解于58.9ml四氢呋喃和29.5ml甲醇中，向其中加入58.9g 10％NaOH，接着于室温搅拌该混合物过夜。向得到的混合物中加入85.4ml甲苯后，分离结合的有机层，用0.5M酒石酸调节pH值至4。分离结合的有机层，减压浓缩至总体积约60ml，于室温搅拌重结晶。过滤得到的固体，真空干燥，得到18.2g题述化合物(产率：83.1％，纯度：93.3％)。
对比实施例2(不使用离子性液体化合物的方法)
将5.5g 1-(巯甲基)环丙烯基乙酸(Changzhou United Chemical，中国)溶解于60ml二甲基亚砜中，于室温向其中快速加入8.2g叔丁醇钾，接着搅拌该混合物30分钟。然后，向该混合物中加入10g制备实施例2中得到的化合物后，搅拌该混合物8.5小时，向其中加入100ml纯水和100ml乙酸乙酯。用硫酸钠干燥结合的有机层，减压浓缩以去除溶剂，用60ml异丙醇和20ml纯水重结晶。过滤得到的固体，真空干燥，得到1.2g题述化合物(产率：14.1％，纯度：92％)。
对比实施例3(欧洲专利No.737,186中描述的制备
1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)环丙烯基-乙酸二环己基胺酯的方法)
将5.9g 1-(巯甲基)环丙烯基乙酸溶解于140ml四氢呋喃中并冷却至-15℃，向其中缓慢逐滴加入47ml含1.6M正丁基锂的己烷，接着搅拌该混合物30分钟。然后，于-5℃在30分钟内向其中逐滴加入溶解20g 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-甲基-磺酰基-氧丙基)苯基)-2-异丙醇的80ml四氢呋喃溶液，于相同温度下搅拌该溶液8.5小时。向其中加入240ml乙酸乙酯和240ml 10％NaCl水溶液后，分离结合的有机层，用10％酒石酸洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩以去除溶剂。将得到的残渣与240ml乙酸乙酯和8ml二环己胺混合，接着搅拌该混合物2小时。然后，向该混合物中加入240ml正己烷，搅拌所得溶液过夜，得到17.4g题述化合物(产率：60％，纯度：74％)。
1H NMR数据(300MHz，CD3OD)：δ8.30(1H，d)，8.01(1H，s)，7.85-7.92(2H，m)，7.85-7.92(2H，m)，7.79(1H，s)，7.73(1H，s)，7.53-7.54(2H，m)，7.40-7.45(4H，m)，7.11-7.16(3H，m)，4.05(1H，t)，3.12-3.13(3H，m)，3.10-3.12(1H，m)，2.65(1H，d)，2.56(1H，d)，2.38(1H，d)，2.36(1H，d)，2.28-2.33(2H，m)，2.03-2.06(4H，m)，1.87-1.88(4H，m)，1.84(2H，d)，1.28-1.39(10H，m)，1.54(6H，s)，0.39-0.52(4H，m)。
虽然，上述具体实施方案对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，在落入本发明范围内的如权利要求确定的各种修改和变化，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种制备式1的孟鲁司特或其钠盐的方法，其包括在含有离子性液体化合物的碱性基质中使式2的巯基化合物与式3的孟鲁司特中间体发生偶联反应的步骤，其中所述离子性液体化合物选自由式4a至式4e的化合物组成的组：
式4b
式4d
式4e
其中，R1为氢、甲基或乙基；
L-O为离去基团；
R2和R3是互为独立的氢或C1-12烷基；以及
X为Cl、Br、BF4、PF6、SbF6、双三氟甲烷磺酰亚胺(NTf2)、三氟甲磺酸盐(OTf)、乙酸盐(OAc)、NO3或甲磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述L选自由甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、二甲基磷酰基、二乙基磷酰基和二苯基磷酰基组成的组。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述L为二苯基磷酰基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述离子性液体化合物选自由溴代1-乙基-3-甲基咪唑、1-乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸酯、溴代正丁基-N-甲基吡咯、正丁基-N-甲基吡咯六氟磷酸酯、溴代正丁基-3-甲基吡啶、正丁基-3-甲基吡啶六氟磷酸酯、四丁基溴化铵、四丁基六氟磷酸铵、四丁基溴化磷和四丁基六氟磷酸磷。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述离子性液体化合物为溴代1-乙基-3-甲基咪唑或正丁基-N-甲基吡咯六氟磷酸酯。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述离子性液体化合物的使用量为式3的化合物重量的0.1～100倍。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱选自由叔丁醇钾、叔丁醇钠、NaH、NaOH和KOH组成的组。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述碱为叔丁醇钾。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020070101486A KR101072896B1 (ko) | 2007-10-09 | 2007-10-09 | 이온성 액체 매개체를 이용한 몬테루카스트산의 제조 방법 |
| KR10-2007-0101486 | 2007-10-09 | ||
| PCT/KR2008/005794 WO2009048236A1 (en) | 2007-10-09 | 2008-10-01 | Method for the preparation of montelukast acid in ionic liquid medium |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101808998A true CN101808998A (zh) | 2010-08-18 |
| CN101808998B CN101808998B (zh) | 2012-10-24 |
Family
ID=40549354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008801090046A Expired - Fee Related CN101808998B (zh) | 2007-10-09 | 2008-10-01 | 在离子性液体基质中制备孟鲁司特酸的方法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8426599B2 (zh) |
| EP (1) | EP2195295B1 (zh) |
| JP (1) | JP5210389B2 (zh) |
| KR (1) | KR101072896B1 (zh) |
| CN (1) | CN101808998B (zh) |
| AR (1) | AR068755A1 (zh) |
| CA (1) | CA2701912C (zh) |
| CL (1) | CL2008002996A1 (zh) |
| DK (1) | DK2195295T3 (zh) |
| ES (1) | ES2398732T3 (zh) |
| HR (1) | HRP20130103T1 (zh) |
| MX (1) | MX2010001864A (zh) |
| PE (2) | PE20091369A1 (zh) |
| PL (1) | PL2195295T3 (zh) |
| PT (1) | PT2195295E (zh) |
| RU (1) | RU2436774C1 (zh) |
| TW (1) | TWI350284B (zh) |
| WO (1) | WO2009048236A1 (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103570618A (zh) * | 2013-09-30 | 2014-02-12 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种孟鲁司特钠盐的制备方法 |
| CN105294556A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-02-03 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种制备孟鲁司特酸的方法 |
| CN111892535A (zh) * | 2020-08-27 | 2020-11-06 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种孟鲁司特钠的合成方法 |
| CN111961083A (zh) * | 2020-08-27 | 2020-11-20 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种孟鲁司特钠中间体化合物 |
| CN113330006A (zh) * | 2019-09-26 | 2021-08-31 | 大峰Ls株式会社 | 以离子液体为介质的艾氟康唑的新型制备方法 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP1000425A2 (en) | 2010-08-11 | 2012-03-28 | Richter Gedeon Nyrt | Process for the production of montelukast sodium |
| KR20210042412A (ko) | 2018-09-06 | 2021-04-19 | 주식회사 이노파마스크린 | 천식 또는 파킨슨병 치료를 위한 방법 및 조성물 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19875039I2 (de) | 1990-10-12 | 2003-05-22 | Merck Frosst Canada Inc | Ungesaettigte Hydroxyalkylchinolinsaeuren als Leukotrien-Antagonisten |
| TW448160B (en) * | 1993-12-28 | 2001-08-01 | Merck & Co Inc | Novel dicyclohexylamine salt and process for the preparation of leukotriene antagonists |
| US5523477A (en) | 1995-01-23 | 1996-06-04 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-(thiomethyl)-cyclopropaneacetic acid |
| WO2005074935A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Montelukast free acid polymorphs |
| MXPA06012220A (es) | 2004-04-21 | 2007-07-18 | Teva Pharma | Procesos para preparar sodio de montelukast. |
| JP2006089463A (ja) * | 2004-08-24 | 2006-04-06 | Sumitomo Chemical Co Ltd | アリールエーテル類の製造方法 |
| WO2006064269A2 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Cipla Limited | Salts of leukotriene antagonist montelukast |
| GB0500029D0 (en) * | 2005-01-04 | 2005-02-09 | Univ Belfast | Basic ionic liquids |
| AU2006302237C1 (en) | 2005-10-07 | 2012-11-08 | The University Of Alabama | Multi-functional ionic liquid compositions |
| EP1783117A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-09 | Esteve Quimica, S.A. | Process for the preparation of a leukotriene antagonist and intermediates thereof |
| EP1968943B1 (en) | 2005-12-13 | 2013-01-23 | MSN Laboratories Limited | An improved process for the preparation of montelukast and its pharmaceutically acceptable salts |
| US20090182148A1 (en) * | 2005-12-23 | 2009-07-16 | Harmander Singh Pal Chawla | Process for the manufacture of montelukast sodium |
| WO2007096889A2 (en) * | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Chemagis Ltd. | Process for preparing montelukast and salts thereof |
| KR100774088B1 (ko) | 2006-12-14 | 2007-11-06 | 한미약품 주식회사 | 몬테루카스트의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
-
2007
- 2007-10-09 KR KR1020070101486A patent/KR101072896B1/ko active IP Right Grant
-
2008
- 2008-10-01 PL PL08838092T patent/PL2195295T3/pl unknown
- 2008-10-01 JP JP2010528789A patent/JP5210389B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-01 WO PCT/KR2008/005794 patent/WO2009048236A1/en active Application Filing
- 2008-10-01 DK DK08838092.8T patent/DK2195295T3/da active
- 2008-10-01 CA CA2701912A patent/CA2701912C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-01 MX MX2010001864A patent/MX2010001864A/es active IP Right Grant
- 2008-10-01 CN CN2008801090046A patent/CN101808998B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-01 RU RU2010118618/04A patent/RU2436774C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-10-01 ES ES08838092T patent/ES2398732T3/es active Active
- 2008-10-01 EP EP08838092A patent/EP2195295B1/en not_active Not-in-force
- 2008-10-01 PT PT88380928T patent/PT2195295E/pt unknown
- 2008-10-01 US US12/674,118 patent/US8426599B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-08 AR ARP080104395A patent/AR068755A1/es unknown
- 2008-10-08 TW TW097138680A patent/TWI350284B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-10-09 PE PE2008001742A patent/PE20091369A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-10-09 PE PE2013000260A patent/PE20131219A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-10-09 CL CL2008002996A patent/CL2008002996A1/es unknown
-
2013
- 2013-02-06 HR HRP20130103AT patent/HRP20130103T1/hr unknown
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103570618A (zh) * | 2013-09-30 | 2014-02-12 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种孟鲁司特钠盐的制备方法 |
| CN105294556A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-02-03 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种制备孟鲁司特酸的方法 |
| CN113330006A (zh) * | 2019-09-26 | 2021-08-31 | 大峰Ls株式会社 | 以离子液体为介质的艾氟康唑的新型制备方法 |
| CN113330006B (zh) * | 2019-09-26 | 2023-11-07 | 大峰Ls株式会社 | 以离子液体为介质的艾氟康唑的新型制备方法 |
| CN111892535A (zh) * | 2020-08-27 | 2020-11-06 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种孟鲁司特钠的合成方法 |
| CN111961083A (zh) * | 2020-08-27 | 2020-11-20 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种孟鲁司特钠中间体化合物 |
| CN111892535B (zh) * | 2020-08-27 | 2023-04-11 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种孟鲁司特钠的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2195295B1 (en) | 2013-01-23 |
| KR20090036349A (ko) | 2009-04-14 |
| JP2011500555A (ja) | 2011-01-06 |
| DK2195295T3 (da) | 2013-05-06 |
| US8426599B2 (en) | 2013-04-23 |
| CA2701912A1 (en) | 2009-04-16 |
| MX2010001864A (es) | 2010-03-15 |
| PT2195295E (pt) | 2013-02-28 |
| PL2195295T3 (pl) | 2013-06-28 |
| CA2701912C (en) | 2013-04-02 |
| KR101072896B1 (ko) | 2011-10-17 |
| ES2398732T3 (es) | 2013-03-21 |
| PE20131219A1 (es) | 2013-11-16 |
| TWI350284B (en) | 2011-10-11 |
| HRP20130103T1 (hr) | 2013-02-28 |
| US20110105757A1 (en) | 2011-05-05 |
| CN101808998B (zh) | 2012-10-24 |
| JP5210389B2 (ja) | 2013-06-12 |
| CL2008002996A1 (es) | 2009-04-13 |
| EP2195295A1 (en) | 2010-06-16 |
| PE20091369A1 (es) | 2009-10-01 |
| EP2195295A4 (en) | 2011-04-13 |
| TW200920737A (en) | 2009-05-16 |
| WO2009048236A1 (en) | 2009-04-16 |
| AR068755A1 (es) | 2009-12-02 |
| RU2436774C1 (ru) | 2011-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101808998B (zh) | 在离子性液体基质中制备孟鲁司特酸的方法 | |
| CN101558042B (zh) | 制备孟鲁司特的方法以及其中使用的中间体 | |
| CN103025727B (zh) | HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法 | |
| CN102786448B (zh) | 一种合成belinostat的方法 | |
| JP2018523633A5 (zh) | ||
| CN103483269A (zh) | 瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法 | |
| CN104610359A (zh) | 一种制备磷酸特地唑胺的关键中间体及其制备方法 | |
| WO2000053569A1 (fr) | Procede de preparation d'un 2-[2-(4-benzene alkyl)-ethyl]-2-amino-propadeniol et son produit intermediaire | |
| CN102164897A (zh) | 制备孟鲁司特钠盐的方法 | |
| JP6240346B2 (ja) | ロスバスタチンカルシウムを製造するための中間体化合物、及びそれを用いてロスバスタチンカルシウムを製造する方法 | |
| CN104788387A (zh) | 高纯度瑞舒伐他汀钙的制备方法 | |
| CN104072415A (zh) | 一种匹伐他汀钙的制备方法 | |
| CN104016916A (zh) | 一种匹伐他汀钙中间体的制备方法 | |
| CN105541711A (zh) | 一种孟鲁司特的制备方法 | |
| CN100475807C (zh) | 一种3-甲基-7,8-二羟基异色满酮-4的合成方法 | |
| CN102816114B (zh) | 一种HMG-CoA还原酶抑制剂的制备方法 | |
| CN102718718B (zh) | 一种3,5-二溴-4-（5-苯并咪唑氧基）苯乙酸的制备方法 | |
| CN104513222A (zh) | 一种药物中间体的合成方法 | |
| KR20130078086A (ko) | 피타바스타틴 헤미칼슘의 제조방법 | |
| JP2006176538A (ja) | テトラゾール化合物の製造法 | |
| WO2012114347A1 (en) | Synthesis of chiral substituted benzenes and related aromatic compounds containing 1,2 diols protected as diacetal groups |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SOUTH KOREA-US HOLDINGS CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: HANMI PHARM. CO., LTD. Effective date: 20101220 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: GYEONGGI-DO, SOUTH KOREA TO: SEOUL, SOUTH KOREA |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20101220 Address after: Seoul, South Kerean Applicant after: Hanmi Pharm Ind Co.,Ltd. Address before: Gyeonggi Do, South Korea Applicant before: Hanmi Pharm. Co., Ltd. |
|
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: South Korea 445-813 Gyeonggi Do China city east beach east beach is Hing Road 550 GA Applicant after: Hanmi Holdings Co., Ltd. Address before: Seoul, South Kerean Applicant before: Hanmi Pharm Ind Co.,Ltd. |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: HANMI HOLDINGS CO., LTD. TO: HANMI SCIENCE CO., LTD. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20121024 Termination date: 20171001 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |