CN102816114B - 一种HMG-CoA还原酶抑制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种HMG-CoA还原酶抑制剂式A化合物的制备方法。所述式A化合物包括纯对映体形式或外消旋形式。
其中，R选自下列环状基团：
Description
技术领域
本发明涉及药物制备，具体涉及一种HMG-CoA还原酶抑制剂的制备方法。尤其是瑞苏伐他汀或匹伐他汀的制备方法。
背景技术
HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀、瑞苏伐他汀和匹伐他汀合成的关键步骤在于双羟基羧酸侧链和母核对接形成反式双键。
瑞苏伐他汀 匹伐他汀
常规的合成方法一般选取双羟基保护的羧酸酯或者酰胺通过Wittig反应或者Wittig-Horner反应以及改进的Julia反应进行对接偶联，如下式所示：
例如专利EP0521471，WO2009157014，WO2009024323，WO2008044243，WO2007041666均涉及以上路线，但是，此系列路线的羧酸酯或者酰胺的制备和水解，显然是非原子经济性反应；并且，在成酯、成酰胺的过程中，目标产物易于在酸性条件下发生侧链3-位羟基的脱除或者消旋，导致副产物，此副产物或是没有活性，或是具有细胞毒性，并且还带来有关物质控制的困难。
专利WO2009092702，WO2008119810，报道了侧链为内酯的醛与母核的烷基膦、磷酯实现对接偶联，但内酯醛侧链不稳定，反应收率偏低，顺反选择性差，反应后处理困难，难以实现工业化。
专利WO2005092867报道了内酯的醛侧链与母核的砜化合物的对接偶联反应，同样存在内酯的醛侧链不具有好的化学稳定性，中间体也难以在工业生产中长期保存，此制备方法存在较大的局限性。
另外，化合物B可以很方便地通过下面方法或者其他常规方法制备获得：
其中，R1为氢或者羟基保护基团；
R2为：
R3为卤素，三氟甲磺酸酯，甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯等易离去基团；
同样，专利WO2007039287以及文献Syn.lett.2008，No.13，2036-2040；PNAS 2004，vol.101，no.16，5788-5793等公开了生物转化或者化学合成的方法实现内酯化合物(式E)的制备合成。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述制备方法的不足，提供一种中间体稳定，易于制备，易于存放，后处理操作简便、收率稳定、成本低，宜于工业化生产的HMG-CoA还原酶抑制剂的制备方法。
本发明提供一种HMG-CoA还原酶抑制剂式A化合物的制备方法。
其中，R选自下列环状基团：
所述式A化合物包括纯对映体形式或外消旋形式。
该方法包括下列步骤：
(1)式B化合物和式C化合物，在有机溶剂中，碱存在下，偶联得到式D化合物；
其中所述的式B化合物为：
其中，R1为氢、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或其他羟基保护基团；
R2为：
式C化合物为：
其中，R选自下列环状基团：
(2)式D化合物在水和有机溶剂的混合溶剂中，在酸性条件下进行脱羟基保护基，然后内酯在碱性条件下进行开环得到式A化合物；所述的式D化合物为：
其中，R1为氢，三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基硅基，二甲基异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基；
R选自下列环状基团：
本发明方法步骤(1)所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇单甲醚或四氢呋喃的一种或多种。所述的碱为双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾、氢化钠、异丙基胺基锂或1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7的一种或多种；优选为双(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)。步骤(1)中式B和式C化合物的摩尔比为1∶1～1∶1.2；式B化合物和碱的摩尔比为1∶0.5～1∶2.0；优选为1∶1.0～1∶1.2。步骤(1)的反应温度为-60℃～-55℃；反应时间为1～24小时。
本发明方法步骤(2)所述的有机溶剂为为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚或乙二醇二甲醚的一种或多种；优选为甲醇、乙醇或四氢呋喃；水和有机溶剂的摩尔比为5∶1～1∶1。所述脱羟基保护基在酸性条件下进行，所述的酸为稀盐酸、稀氢溴酸、稀硫酸或硫酸氢钾；酸的浓度为1摩尔/升～5摩尔/升；酸和式D化合物的摩尔比为5∶1～1∶1。所述内酯开环在碱性条件下进行，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液，碱的水溶液浓度为1摩尔/升～10摩尔/升，化合物D和碱的摩尔比为1∶1～1∶10，优选为1∶1～1∶3；反应时间为5分钟～10小时，优选为10分钟～1小时；反应温度为20℃～30℃。
本发明所涉及的原料易得，可由生物转化法获得，并且中间体化合物(式B)稳定，易于制备，易于存放，后处理操作简便、收率稳定、成本低，易于实现工业化，可用于制备典型的HMG-CoA还原酶抑制剂如瑞苏伐他汀和匹伐他汀，有较大的应用价值。
具体实施方式
实施例1
(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-((1-苯基-1氢-四氮唑-5-砜基)甲基)-四氢吡喃-2酮的制备。
100毫升三口瓶中，加3.00克(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(羟甲基)-四氢吡喃-2酮，氩气保护下加30毫升二氯甲烷，4.41毫升二异丙基乙基胺，冷却至-30℃，滴加1.94毫升三氟甲基磺酸酐，其间控制反应液的温度-35～-25℃，加毕-30℃反应30分钟，TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)显示反应完全，即得式A化合物((2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧-四氢吡喃-2酮-2基)甲基三氟甲磺酸酯)溶液。
往上述反应液加2.06克1-苯基-5-巯基-1H-四氮唑溶于15毫升二氯甲烷的溶液，室温反应12小时，加30毫升水，搅拌静置后分液，水相用20毫升二氯甲烷萃取一次，合并有机相，依次用水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至5毫升左右，得到(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-((1-苯基-1氢-四氮唑-5-硫基)甲基)-四氢吡喃-2酮)的溶液。
往上述4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-((1-苯基-1氢-四氮唑-5-硫基)甲基)-四氢吡喃-2酮)的溶液中加45毫升异丙醇，冷却至0～5℃，滴加1.4克四水合钼酸铵溶于30％的双氧水的饱和溶液，室温反应12小时，低于25℃减压蒸除部分溶剂，搅拌下滴加30毫升水，有固体析出，过滤后固体用10毫升30％的乙醇水溶液打浆，过滤，干燥，得到3.52克(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-((1-苯基-1氢-四氮唑-5-砜基)甲基)-四氢吡喃-2酮，三步反应总收率76.50％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.046(6H，s)，0.862(9H，s)，1.994(2H，m)，2.276-2.404(2H，m)，4.182-4.273(1H，m)，4.323-4.405(1H，m)，4.514(1H，dd)，5.273-5.368(1H，dd)，6.384-6.436(1H，dd，J＝15.64)，7.025-7.054(2H，m)，7.539(2H，m).
MS(ESI)：453.4(M+1)，475.4(M+23)。
实施例2：
N-(5-((E)-2-((2s，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-乙基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲磺酰胺的制备。
500毫升三口瓶中，加入14.8克由实施例1制得的(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-((1-苯基-1氢-四氮唑-5-砜基)甲基)-四氢吡喃-2酮以及20.0克4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛，氩气保护下，加150毫升无水四氢呋喃，干冰丙酮浴冷却至-60℃，滴加42毫升1mol/L LiMHDS的四氢呋喃溶液，其间控制反应液的温度-60～-55℃，加毕，缓慢升温至0℃，加200毫升乙酸乙酯和30毫升饱和氯化铵水溶液，搅拌静置后分液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，残余物柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)后得产物N-(5-((E)-2-((2s，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-乙基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲磺酰胺16.21克，收率66.60％.
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.051(6H，s)，0.868(9H，s)，1.265-1.267(6H，dd，J＝6.6Hz )，1.642-1.801(2H，m)，2.592-2.614(2H，m)，3.322(1H，m)，3.490(3H，s)，3.562(3H，s)，4.315(1H，m)，5.20(1H，m)，5.487(1H，dd，J＝6Hz，J＝15.9Hz)，6.669-6.722(1H，dd，J＝15.9Hz)，7.084(2H，t)，7.574-7.622(2H，m).
实施例3：
((+)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-(E)-庚烯酸钙(瑞苏伐他汀钙)的制备。
100毫升三口瓶中，加入实施例2制得的N-(5-((E)-2-((2s，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-乙基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲磺酰胺2.00克，20毫升四氢呋喃，加2毫升2mol/L的盐酸水溶液，室温搅拌反应12小时，TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)监测反应完全，加20毫升水，二氯甲烷萃取(3×20毫升)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂。残余物加10毫升乙醇，2毫升2mol/L的氢氧化钠水溶液，室温搅拌反应2小时，TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)监测反应完全，加192毫克无水氯化钙，搅拌反应5小时，减压蒸除部分溶剂，加10毫升水，充分搅拌后静置，过滤，少量去离子水洗涤，烘干得白色粉末产品(+)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-(E)-庚烯酸钙(瑞苏伐他汀钙)1.42克，收率85.34％。
1HNMR(300MHz，DMSO)：δ1.260-1.262(6H，dd，J＝6.6Hz)，1.389-1.708(2H，m)，2.190-2.418(2H，m)，3.459(1H，m)，3.498(3H，s)，3.522(3H，s)，4.018(1H，m)，4.341(1H，m)，5.487(1H，dd，J＝6Hz，J＝15.9Hz)，6.669-6.722(1H，dd，J＝15.9Hz)，7.154(2H，t)，7.705-7.715(2H，m).
实施例4
(4R，6S，E)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基)-四氢吡喃-2-酮的制备
100毫升三口瓶中，加入由实施例2制得的(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-((1-苯基-1氢-四氮唑-5-砜基)甲基)-四氢吡喃-2酮1.22克，以及2.00克4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醛，氩气保护下，加15毫升无水四氢呋喃，干冰丙酮浴冷却至-60℃，滴加8.4毫升1mol/L LiHMDS的四氢呋喃溶液，其间控制反应液的温度-60～-55℃，加毕，缓慢升温至0℃，加20毫升乙酸乙酯和10毫升饱和氯化铵水溶液，搅拌静置后分液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，残余物柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)后得产物(4R，6S，E)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基)-四氢吡喃-2-酮1.21克，收率55.76％。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ0.053(6H，s)，0.870(9H，s)，1.001(2H，d)，1.322(1H，m)，1.357(2H，d)，1.645-1.806(2H，m)，2.595-2.617(2H，m)，4.320(1H，m)，5.21(1H，m)，5.612(1H，dd)，6.632(1H，d)，7.161-7.998(8H，m).
实施例5：
(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-苯基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙(匹伐他汀钙)的制备：
100毫升三口瓶中，加入由实施例4制得的(4R，6S，E)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)乙烯基)-四氢吡喃-2-酮1.00克，10毫升四氢呋喃，加1毫升2mol/L的盐酸水溶液，室温搅拌反应12小时，TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)监测反应完全，加10毫升水，二氯甲烷萃取(3×10毫升)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂。
残余物加50毫升乙醇，1毫升2mol/L的氢氧化钠水溶液，室温搅拌反应2小时，TLC(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)监测反应完全，加107毫克无水氯化钙，搅拌反应5小时，减压蒸除部分溶剂，加6毫升水，充分搅拌后静置，过滤，少量去离子水洗涤，烘干得白色粉末产品(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-苯基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸钙(匹伐他汀钙)706毫克，收率86.95％。
1HNMR(300MHz，DMSO)：δ0.984(2H，m)，1.166(1H，m)，1.211(2H，m)，1.401(1H，m)，1.898(1H，m)，2.048(1H，m)，3.291(1H，m)，3.622(1H，m)，4.120(1H，m)，5.661(1H，dd)，6.420(1H，d)，7.263(6H，m)，7.612(1H，m)，7.797-7.825(1H，m).
Claims (12)
1.一种HMG-CoA还原酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述抑制剂如式A结构：
其中，R选自下列环状基团：
该方法包括下列步骤：
（1）式B化合物和式C化合物，在有机溶剂中，碱存在下，偶联得到式D化合物；其中所述的式B化合物为：
其中，R1为三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基或叔丁基二甲基硅基；
R2为：
式C化合物为：
其中，R选自下列环状基团：
（2）式D化合物在水和有机溶剂的混合溶剂中，在酸性条件下进行脱羟基保护基，然后内酯在碱性条件下进行开环得到式A化合物；其中所述的式D化合物为：
其中，R1为三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、二甲基异丙基硅基或叔丁基二甲基硅基；
R选自下列环状基团：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇单甲醚或四氢呋喃 中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述的碱选自双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基钾、氢化钠、异丙基胺基锂或1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤（1）所述的碱为双(三甲基硅基)氨基锂。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中式B和式C化合物的摩尔比为1:1～1:1.2；式B化合物和碱的摩尔比为1:0.5～1:2.0。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤（1）式B化合物和碱的摩尔比为1:1.0～1:1.2。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）的反应温度为–60℃～-55℃；反应时间为1～24小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚或乙二醇二甲醚中的一种或多种；水和有机溶剂的摩尔比为5:1～1:1。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤（2）所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇或四氢呋喃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）脱羟基保护基在酸性条件下进行，所述的酸选自稀盐酸、稀氢溴酸、稀硫 酸或硫酸氢钾；酸的浓度为1摩尔/升～5摩尔/升；酸和式D化合物的摩尔比为5:1～1:1。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）内酯开环在碱性条件下进行，所述的碱为氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液，碱的水溶液的浓度为1摩尔/升～10摩尔/升，化合物D和碱的摩尔比为1：1～1:10；反应时间为5分钟～10小时；反应温度为20℃～30℃。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤（2）化合物D和碱的摩尔比为1：1～1:3；反应时间为10分钟～1小时。
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