CN111892535A - 一种孟鲁司特钠的合成方法 - Google Patents

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CN111892535A CN202010879193.8A CN202010879193A CN111892535A CN 111892535 A CN111892535 A CN 111892535A CN 202010879193 A CN202010879193 A CN 202010879193A CN 111892535 A CN111892535 A CN 111892535A
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体提供了一种孟鲁司特钠的合成方法，包括以下步骤：(1).在惰性气体保护下，式(II)化合物和有机碱溶于有机溶剂A中，降温，加入式(III)化合物的四氢呋喃溶液，搅拌反应得式(IV)化合物；(2).在惰性气体保护下，式(IV)化合物溶于甲醇中，控温，加入氢氧化钠，反应结束后，加入干燥剂和活性炭，搅拌，过滤，减压浓缩得式(I)化合物粗品，式(I)化合物粗品经重结晶得式(I)化合物精制品；依照本发明方法制备的孟鲁司特酸收率大于98％，纯度高于99.7％，制备的孟鲁司特钠收率大于93.5％，纯度高于99.80％。

Description

一种孟鲁司特钠的合成方法
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种孟鲁司特钠的合成方法。
背景技术
孟鲁司特钠是由美国默克公司开发，1998年通过美国FDA批准，1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市，而后在加拿大和美国等相继上市。孟鲁司特钠为选择性白三烯D4受体拮抗剂，可与气道中的白三烯选择性地结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药。孟鲁司特钠的化学名称为：1-(((1-(R–(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)-苯基)-3-(2-羟基-1-甲基乙基)-苯基)丙基)巯基)甲基)环丙基乙酸钠，结构如式I所示：
Figure BDA0002653590300000011
关于孟鲁司特钠的合成文献专利报道较多，主要有以下几种合成路线：
专利EP0737186B1公开的技术路线为：二醇化合物经羟基选择性保护得甲磺酸酯关键中间体(2-(2-(2-3(S)-(3-((E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(甲烷磺酸基氧基)丙基)-苯基)-2-丙氧基)四氢呋喃，然后在碳酸铯催化下与侧链(1-(巯甲基)环丙烷乙酸甲酯)进行酯交换反应，最后脱保护基，氢氧化钠作用下，水解甲醇酯得到孟鲁司特钠。该方法需要多次引入保护基，步骤长，中间体化合物较难纯化，
Figure BDA0002653590300000021
专利US2005107612报道了另一种制备孟鲁司特钠的方法：手性醇化合物与甲磺酰氯反应得甲磺酰化中间体，该甲磺酰化中间体与1-巯甲基环丙烷-1-乙酸在甲醇钠或丁基锂存在下直接缩合，得偶联中间体。反应结束后加入二环己烷胺，形成二环己烷胺盐晶体析出。该胺盐直接与氯甲烷的格氏试剂反应，通过反复过滤得到纯的孟鲁司特酸，后与氢氧化钠成盐得产品。该工艺是在格氏反应时把侧链羧基用胺盐保护，从而阻止其与格氏试剂反应，同时省去酯的水解步骤，但是，此工艺总收率低，不到20％，
Figure BDA0002653590300000022
CN101558042、CN101808998两项专利公开的是同一类技术路线：在碱性条件下、离子性液体基质中制备孟鲁司特酸的方法：
Figure BDA0002653590300000023
该路线所述的反应是在离子液体存在下进行，但离子液体极易吸水，使得反应的操作条件苛刻，后处理也比较麻烦；另外，离子液体价格昂贵，因此，此方法也不适合工业化生产。
CN105294556A公开的技术路线，都是使用二苯氧基磷酰氯作为亲电试剂与手性醇羟基反应，制备孟鲁司特中间体的方法，二苯氧基磷酰氯作为手性醇羟基的保护基，原子经济效益较差，产生“三废”多，该技术不利于产业化生产，
Figure BDA0002653590300000031
CN106831863A公开了一种二取代氧基磷酰氯化合物，并以其制备孟鲁司特酸的方法，本申请发明人按照其公开的方法制备获得油状二取代氧基磷酰氯化合物，纯度较低；利用油状二取代氧基磷酰氯化合物制备的孟鲁司特酸也为油状物，经HPLC分析，纯度低于90％。
虽然，孟鲁司特钠已经批准生产有较长的时间，但是，生产工艺还不够成熟，特别是在目前环保压力较大的情况下，开发绿色环保工艺，具有较大意义。
发明内容
针对以上问题，本发明提供了一种孟鲁司特钠的合成方法。
一种孟鲁司特钠的合成方法，具体包括以下步骤：
(1).在惰性气体保护下，式(II)化合物和有机碱溶于有机溶剂A中，降温，加入式(III)化合物的四氢呋喃溶液，搅拌反应得式(IV)化合物；
(2).在惰性气体保护下，式(IV)化合物溶于甲醇中，控温，加入氢氧化钠，反应结束后，加入干燥剂和活性炭，搅拌，过滤，减压浓缩得式(I)化合物粗品，式(I)化合物粗品经重结晶得式(I)化合物精制品；
Figure BDA0002653590300000041
优选地，所述惰性气体选自氮气和氩气中的一种，进一步优选为氮气。
优选地，所述步骤(1)中有机溶剂A选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯和乙腈中的一种或几种，进一步优选为四氢呋喃。
优选地，所述步骤(1)中有机碱选自咪唑，三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二异丙基乙基胺、DMAP等中的一种或几种，进一步优选为2，6-二甲基吡啶和N，N-二异丙基乙基胺的混合。
优选地，所述步骤(1)中式(II)化合物和有机碱的投料摩尔比为1:2.0～2.8。
进一步优选地，所述步骤(1)中有机碱为2，6-二甲基吡啶和N，N-二异丙基乙基胺的混合；式(II)化合物与2，6-二甲基吡啶和N，N-二异丙基乙基胺的投料摩尔比为1：1.4～1.8：0.6～1；更加优选地，式(II)化合物与2，6-二甲基吡啶和N，N-二异丙基乙基胺的投料摩尔比为1：1.6：0.8。
优选地，所述步骤(1)中式(II)化合物和式(III)化合物的投料摩尔比为1：1.1～1.3，进一步优选为1：1.2。
优选地，所述步骤(1)中降温温度为-25～-15℃，进一步优选为-20～-15℃。
优选地，所述步骤(1)中式(II)化合物和有机溶剂A的质量体积比为1：6～8，其中质量以g计，体积以mL计，进一步优选为1：7。
优选地，所述步骤(2)中式(IV)化合物和甲醇的质量体积比为1：8～12，其中质量以g计，体积以mL计，进一步优选为1：10。
优选地，所述步骤(2)式(IV)化合物和氢氧化钠的投料摩尔比为1：1。
优选地，所述步骤(2)中控温温度为10～30℃，进一步优选为10～20℃。
优选地，所述步骤(2)中干燥剂选自无水硫酸钠和无水硫酸镁中的一种，进一步优选为无水硫酸钠。
以下内容进一步详述本申请中孟鲁司特钠的合成方法：
(1)在氮气流保护下，将式(II)化合物溶解在有机溶剂A中，加入有机碱，搅拌降温至-20～-15℃，滴加式(III)化合物的四氢呋喃溶液，滴加完成后，在该温度条件下搅拌反应3～5小时，缓慢升至室温，TLC监测反应完成后，减压蒸除溶剂，剩余物中加入纯化水和三氯甲烷，搅拌分液，有机层依次用碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤，有机层用醋酸调pH至2～3，减压浓缩至粘稠状，控温-5～0℃，滴加无水乙醚，在该温度下搅拌析晶，过滤，洗涤，烘干，得到孟鲁司特酸。
(2)在氮气流保护下，孟鲁司特酸溶于甲醇中，搅拌控温10～20℃，缓慢加入氢氧化钠，加入完毕后，搅拌反应60～65min，然后加入活性炭和无水硫酸钠，10～20℃保温搅拌脱色30～40分钟，过滤除去活性炭和无水硫酸钠，控温不超过35℃减压浓缩甲醇到原体积的1/3后，滴加正己烷，控温搅拌析晶，过滤，洗涤，烘干，得到孟鲁司特钠。
优选地，步骤(1)中式(II)化合物和无水乙醚的质量体积比为1：12～14，进一步优选为1：13，其中质量以g计，体积以mL计。
优选地，步骤(2)中，孟鲁司特酸和滴加正己烷质量体积比为1：7～9，其中质量以g计，体积以mL计，进一步优选为1：8。
优选地，步骤(2)中活性炭的用量为孟鲁司特酸质量的8～12％。
优选地，步骤(2)中控温搅拌析晶的温度为0～5℃。
本发明相对于现有技术取得了以下有益效果：
(1)收率高、纯度高。以本申请方法制备的孟鲁司特酸收率大于98％，纯度高于99.7％，制备的孟鲁司特钠收率大于93.5％，纯度高于99.80％。
(2)成本低。反应过程不需要使用昂贵的离子液体，降低了生产成本，利于工业生产。
(3)工艺简单。反应经过两步即可获得孟鲁司特钠，不需要上保护基和脱保护操作，工艺步骤少，利于工业应用。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
本申请涉及到的式(II)化合物的制备方法和结构表征见参考实施例1。
参考实施例1：
氮气保护下，在1000mL带机械搅拌的三口瓶中，加入45.8g 2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇(化合物III)、640mL四氢呋喃，26.9gDMAP，搅拌降温至-10～-5℃，搅拌下滴加含26.7g邻苯二氧基磷酰氯和80mL四氢呋喃混合溶液，滴加完毕，在-10～-5℃温度下，搅拌反应3～4小时；缓慢升至室温，TLC检测反应进程。反应完成后，过滤，用适量四氢呋喃洗涤滤饼，滤液减压蒸除溶剂，剩余物加入100mL纯化水、300mL乙酸乙酯，混合均匀后分液，有机层依次用100mL5％的碳酸氢钠水溶液、100mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥4小时，减压蒸干，得到56.5g孟鲁司特钠中间体化合物II粗品。收率92.3％；HPLC：95.87％。
氮气保护下，在1000mL带机械搅拌的三口瓶中，加入339mL乙酸乙酯和56.5g孟鲁司特钠中间体化合物II粗品，搅拌升温至回流，固体物料溶解，加入6.8g活性炭，继续搅拌30分钟，趁热过滤，滤液降至室温后滴加678mL环己烷，保温搅拌1～2小时，继续降温到0～5℃，搅拌析晶4小时，过滤，滤饼用30mL环己烷打浆洗涤，减压40℃烘干，得到49.9g白色的粉末状固体化合物，为孟鲁司特钠中间体化合物II。收率88.3％；HPLC纯度99.48％。
MS(m/z)[M+2H]+611.15；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63～8.60(d,J＝12Hz,1H),8.26～8.22(d,J＝12Hz,1H),8.05(s,1H),7.88～7.84(d,J＝16Hz,1H),7.64～7.57(m,2H),7.30～7.23(m,13H),6.32(s,1H),4.76～4.71(m,1H),2.82～2.79(m,2H),2.31～2.27(m,2H),1.77(s,6H),13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ159.6,149.3,144.9(2C),143.2,140.6,139.5,136.7,135.5,134.2,133.6,131.0,130.4,129.7,129.5,129.3,128.8,128.5,128.3,126.4,126.1,125.4,125.1,123.7(2C),121.1,119.4,114.3(2C),77.6,75.7,38.1,32.5(2C),29.1.
实施例1：
氮气保护下，在1000mL带机械搅拌的三口瓶中，加入61.20g式(II)化合物、428mL四氢呋喃，20.64g N，N-二异丙基乙基胺，8.56g 2，6-二甲基吡啶，搅拌降温至-20～-15℃，搅拌下滴加17.52g式(III)化合物和80mL四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕，在-20～-15℃下，搅拌反应3～4小时；缓慢升至室温，TLC检测反应进程。反应完成后，减压蒸除溶剂，剩余物加入150mL纯化水、350mL三氯甲烷，混合均匀后分液，有机层依次用150mL 5％的碳酸氢钠水溶液、150mL饱和食盐水洗涤,用醋酸调节有机层pH2～3，减压蒸至粘稠状，剩余物控制-5～0℃，滴加795mL无水乙醚，在该温度下，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用适量无水乙醚洗涤，减压40℃烘干，得到57.88g孟鲁司特酸。收率98.91％；HPLC：99.90％。
氮气流保护下，向1000mL反应瓶内依次加入517mL甲醇和57.88g孟鲁司特酸，搅拌控温10～20℃，慢慢加入3.96g氢氧化钠，加入完毕后，搅拌反应60～65min，然后加入5.8g活性炭、8g无水硫酸钠，10～30℃保温搅拌脱色30～40分钟，过滤除去活性炭、无水硫酸钠，控温不超过35℃减压浓缩甲醇到粘稠状，剩余物控制-5～0℃，滴加413.9mL正己烷，在该温度下，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用适量正己烷洗涤，减压40℃烘干，得到57.17g孟鲁司特钠。收率95.20％；HPLC：99.92％。
实施例2：
氮气保护下，在1000mL带机械搅拌的三口瓶中，加入61.2g式(II)化合物、367mL四氢呋喃，18.06g N，N-二异丙基乙基胺，6.42g 2，6-二甲基吡啶，搅拌降温至-25～-20℃，搅拌下滴加16.06g式(III)化合物和70mL四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕，在-25～-20℃温度下，搅拌反应3～4小时；缓慢升至室温，TLC检测反应进程。反应完成后，减压蒸除溶剂，剩余物加入150mL纯化水、350mL三氯甲烷，混合均匀后分液，有机层依次用150mL5％的碳酸氢钠水溶液，150mL饱和食盐水洗涤，用醋酸调节有机层pH2～3，减压蒸至粘稠状，剩余物控制-5～0℃，滴加734mL无水乙醚，在该温度下，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用适量无水乙醚洗涤，减压40℃烘干，得到57.83g孟鲁司特酸。收率98.82％；HPLC：99.89％。
氮气流保护下，向1000mL反应瓶内依次加入393mL甲醇和57.83g孟鲁司特酸，搅拌控温20～25℃，慢慢加入3.96g氢氧化钠，加入完毕后，搅拌反应60～65min，然后加入4.63g活性炭、5g无水硫酸钠，10～15℃保温搅拌脱色30～40分钟，过滤除去活性炭、无水硫酸钠，控温不超过35℃减压浓缩甲醇到粘稠状，剩余物控制-5～0℃，滴加414mL正己烷，在该温度下，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用适量正己烷洗涤，减压40℃烘干，得到56.90g孟鲁司特钠。收率94.83％；HPLC：99.91％。
实施例3：
氮气保护下，在1000mL带机械搅拌的三口瓶中，加入61.2g式(II)化合物、490mL四氢呋喃，23.22g N，N-二异丙基乙基胺，10.7g 2，6-二甲基吡啶，搅拌降温至-20～-15℃，搅拌下滴加18.98g式(III)化合物和80mL四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕，在-20～-15℃温度下，搅拌反应3～4小时；缓慢升至室温，TLC检测反应进程。反应完成后，减压蒸除溶剂，剩余物加入150mL纯化水、350mL三氯甲烷，混合均匀后分液，有机层依次用150mL5％的碳酸氢钠水溶液、150mL饱和食盐水洗涤，有机层用醋酸调节有机层pH2～3，减压蒸至粘稠状，剩余物控制-5～0℃，滴加855mL无水乙醚，在该温度下，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用25mL无水乙醚洗涤，40℃减压烘干，得到57.82g孟鲁司特酸。收率98.80％；HPLC：99.85％。
在氮气流保护下，向1000mL反应瓶内依次加入590mL甲醇和57.82g孟鲁司特酸，搅拌控温25～30℃，慢慢加入3.95g氢氧化钠，加入完毕后，搅拌反应60～65min，然后加入6.9g活性炭、6g无水硫酸钠，10～30℃保温搅拌脱色30～40分钟，过滤除去活性炭、无水硫酸钠，控温不超过35℃减压浓缩甲醇至粘稠状，剩余物控制-5～0℃，滴加520mL正己烷，在该温度下，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用30mL正己烷洗涤，40℃减压烘干，得到56.80g孟鲁司特钠。收率94.67％；HPLC：99.89％。
实施例4：
氮气保护下，在1000mL带机械搅拌的三口瓶中，加入61.2g式(II)化合物、490mL四氢呋喃，15.48g N，N-二异丙基乙基胺，4.28g 2，6-二甲基吡啶，搅拌降温至0～5℃，搅拌下滴加14.60g式(III)化合物和80mL四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕，在0～5℃温度下，搅拌反应3～4小时；缓慢升至室温，TLC检测反应进程。反应完成后，减压蒸除溶剂，剩余物加入150mL纯化水、350mL三氯甲烷，混合均匀后分液，有机层依次用150mL5％的碳酸氢钠水溶液、150mL饱和食盐水洗涤，有机层用醋酸调节有机层pH2～3，减压蒸至粘稠状，剩余物控制-5～0℃，滴加600mL无水乙醚，在该温度下，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用25mL无水乙醚洗涤，40℃减压烘干，得到57.79g孟鲁司特酸。收率98.75％；HPLC：99.73％。
在氮气流保护下，向1000mL反应瓶内依次加入400mL甲醇和57.79g孟鲁司特酸，搅拌控温0～5℃，慢慢加入3.95g氢氧化钠，加入完毕后，搅拌反应60～65min，然后加入7.1g活性炭、6g无水硫酸钠，10～30℃保温搅拌脱色30～40分钟，过滤除去活性炭、无水硫酸钠，控温不超过35℃减压浓缩甲醇至粘稠状，剩余物控制-5～0℃，滴加290mL正己烷，在该温度下，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用30mL正己烷洗涤，40℃减压烘干，得到56.18g孟鲁司特钠。收率93.70％；HPLC：99.82％。
实施例5：
氮气保护下，在1000mL带机械搅拌的三口瓶中，加入61.2g式(II)化合物、600mL四氢呋喃，25.80g N，N-二异丙基乙基胺，12.84g 2，6-二甲基吡啶，搅拌降温至-10～-5℃，搅拌下滴加21.90g式(III)化合物和80mL四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕，在-10～-5℃温度下，搅拌反应3～4小时；缓慢升至室温，TLC检测反应进程。反应完成后，减压蒸除溶剂，剩余物加入150mL纯化水、350mL三氯甲烷，混合均匀后分液，有机层依次用150mL5％的碳酸氢钠水溶液、150mL饱和食盐水洗涤，有机层用醋酸调节有机层pH2～3，减压蒸至粘稠状，剩余物控制5～10℃，滴加700mL无水乙醚，在该温度下，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用45mL无水乙醚洗涤，40℃减压烘干，得到57.76g孟鲁司特酸。收率98.71％；HPLC：99.70％。
在氮气流保护下，向1000mL反应瓶内依次加入400mL甲醇和57.76g孟鲁司特酸，搅拌控温40～45℃，慢慢加入3.95g氢氧化钠，加入完毕后，搅拌反应60～65min，然后加入3.5g活性炭、8g无水硫酸钠，10～30℃保温搅拌脱色30～40分钟，过滤除去活性炭、无水硫酸钠，控温不超过35℃减压浓缩甲醇至粘稠状，剩余物控制-5～0℃，滴加580mL正己烷，在该温度下，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用35mL正己烷洗涤，40℃减压烘干，得到56.15g孟鲁司特钠。收率93.69％；HPLC：99.80％。
对比实施例1：
将11.68g(0.08mol)式(III)化合物加入到250mL四氢呋喃中，在0℃分批加入氢化钠(5.52g,0.24mol)，室温下搅拌0.5～3小时，再加入式(II)化合物(42.84g,0.07mol)，然后于室温下搅拌反应2～8小时，加水淬灭反应，萃取，收集有机相，进行减压浓缩、真空干燥，得油状物32.76g，HPLC分析油状物为混合物，孟鲁司特酸为14.36％。
将上述步骤制备的油状物32.76g溶于200mL甲醇中，加入2g活性炭，室温下搅拌30min，过滤，室温并在惰性气体保护下向滤液中滴加氢氧化钠的甲醇溶液(2.24gNaOH溶于95mL甲醇中)，搅拌30min后，减压蒸去溶剂，残留物溶于100mL甲苯并搅拌15min，再次减压蒸除溶剂，残留物溶于120mL甲苯中，然后缓慢滴加400mL正庚烷，滴加完毕后再搅拌2h，过滤，固体在80～85℃下真空干燥12h，得到黄色固体28.7g，HPLC分析孟鲁司特钠为12.10％。

Claims (10)

1.一种孟鲁司特钠的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1).在惰性气体保护下，式(II)化合物和有机碱溶于有机溶剂A中，降温，加入式(III)化合物的四氢呋喃溶液，搅拌反应得式(IV)化合物；
(2).在惰性气体保护下，式(IV)化合物溶于甲醇中，控温，加入氢氧化钠，反应结束后，加入干燥剂和活性炭，搅拌，过滤，减压浓缩得式(I)化合物粗品，式(I)化合物粗品经重结晶得式(I)化合物精制品；
Figure FDA0002653590290000011
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中有机溶剂A选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯和乙腈中的一种或几种，优选为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中有机碱选自咪唑，三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二异丙基乙基胺、DMAP等中的一种或几种，优选为2，6-二甲基吡啶和N，N-二异丙基乙基胺的混合。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中式(II)化合物和有机碱的投料摩尔比为1:2.0～2.8。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中式(II)化合物和式(III)化合物的投料摩尔比为1:1.1～1.3。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中降温温度为-25～-15℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中式(II)化合物和有机溶剂A的质量体积比为1:6～8，其中质量以g计，体积以mL计。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中式(IV)化合物和甲醇的质量体积比为1:8～12，其中质量以g计，体积以mL计。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中式(IV)化合物和氢氧化钠的投料摩尔比为1:1。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中控温温度为10～30℃。
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