CN102584555A - 一锅法制备普拉格雷中间体的方法 - Google Patents
一锅法制备普拉格雷中间体的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102584555A CN102584555A CN2012100114624A CN201210011462A CN102584555A CN 102584555 A CN102584555 A CN 102584555A CN 2012100114624 A CN2012100114624 A CN 2012100114624A CN 201210011462 A CN201210011462 A CN 201210011462A CN 102584555 A CN102584555 A CN 102584555A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- cyclopropyl
- methoxy
- methylacetamide
- methoxyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种一锅法制备普拉格雷中间体的方法，该方法以2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸或邻氟苯乙酸、PCl3、NH(CH3OCH3)为原料，采用一锅法合成2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，再与格氏试剂环丙基溴化镁直接作用，得到目标产物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮或1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮。本发明解决了现有技术中亚磷酰胺不稳定、难制备的问题，大大简化了反应，缩短了反应周期；同时，所采用的各原料及试剂均价廉易得，成本低，产物单，后处理工艺简单，收率高，为产品的工业化规模生产和商品化创造了良好的条件。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域中普拉格雷中间体——1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮或1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的制备方法，尤其涉及一锅法制备普拉格雷中间体的方法。
背景技术
普拉格雷，化学名为2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，其化学结构式：
普拉格雷属于ADP受体阻滞剂，是一种新的前药类抗血小板药物，以具活性代谢物R-138727发挥药效。对于ADP诱导产生的血小板聚集，口服普拉格雷所产生的药效比氯吡格雷强10倍，临床上用于治疗经皮冠状动脉介入治疗急性冠状动脉综合症患者的动脉粥样血栓塞发生。鉴于普拉格雷良好的疗效及与目前临床应用的其它抗血小板药物相比其不良反应进一步降低，因此其作为新一代高效抗血小板药物具有十分广阔的应用前景。
普拉格雷的合成方法很多，不同的合成方法采用不同的中间体。其中1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮和1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮是制备普拉格雷的重要中间体，其结构式如下：
专利EP0542411公开了一种普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的合成方法，其合成线路如下：
该方法是以邻氟苄溴为起始原料，将其与环丙腈发生格式反应得到目标产物。该方法的不足在于原料毒性太高，产物复杂，不容易后处理，而且价格昂贵，不利于工业生产。
专利WO2011042918A2公开了一种普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的合成方法，其合成线路如下：
该方法是采用2-(2-氟苯基)乙酸为原料，DCC(二环己基碳二亚胺)作为活化剂，经酰胺化，格氏试剂反应后得到环丙基-2-氟苄基酮。该方产物复杂，后处理比较困难，而且产率不高。
中国专利201110129119.5公开了一种普拉格雷中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮的制备方法，其反应式如下：
该方法中使用的P(NCH3OCH3)3制备比较困难，而且不易储存，使普拉格雷的制备难度加大，成本增加。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种成本低、产物单一、后处理工艺简单的一锅法制备普拉格雷中间体的方法。
为解决上述问题，本发明所述的一种一锅法制备普拉格雷中间体的方法，包括以下步骤：
(1)2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺的合成：
在氮气保护和溶剂环境下，2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸或邻氟苯乙酸与PCl3、NH(CH3OCH3)于0～25℃温度下反应8～9h，得到2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺；所述2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺加饱和NaHCO3水溶液淬灭，有机相经乙醚萃取后用无水硫酸镁干燥，最后进行柱层析分离，即得；所述2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸或邻氟苯乙酸与所述PCl3、NH(CH3OCH3)的摩尔比为1∶0.5～1∶2.5～6；
(2)1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮或1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的合成：
以四氢呋喃为溶剂，在氮气保护下，所述2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或所述2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺与格氏试剂环丙基溴化镁于室温下反应5～7h，得到1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮或1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮；所述1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮或1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮加饱和氯化铵水溶液淬灭，有机相经乙醚萃取后用无水硫酸镁干燥，最后进行柱层析分离，即得目标产物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮或1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮；所述2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺与所述环丙基溴化镁的摩尔比为1∶2～1∶3。
所述步骤(1)中的溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷中的任意一种。
所述步骤(1)中的柱层析分离是指以200～300目的硅胶作为固定相的层析柱，石油醚与乙酸乙酯按2∶1的体积比混合后作为流动相，在常温常压条件下进行分离。
所述步骤(2)中的环丙基溴化镁是指在装有回流冷凝管、干燥器和恒压漏斗的干燥反应器中加入6mmol、0.144g的镁屑，氮气保护下再加入10mL四氢呋喃溶液，并滴0.1ml BrCH2CH2Br引发反应，然后向四氢呋喃溶液中缓慢滴加6mmol、0.73g的溴代环丙烷，待温度降至室温，即得环丙基溴化镁。
所述步骤(2)中的柱层析分离是指以200～300目的硅胶作为固定相的层析柱，石油醚与乙酸乙酯按6∶1的体积比混合后作为流动相，在常温常压条件下进行分离。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明采用PCl3和N-甲基-N-甲氧基胺原料，采用一锅法合成2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，再和格氏试剂环丙基溴化镁直接作用，得到目标产物，解决了现有技术中亚磷酰胺不稳定，难制备的问题，大大简化了反应，缩短了反应周期。
2、本发明原料及各种试剂均价廉易得，成本低，产物单一，后处理工艺简单，收率高，为产品的工业化规模生产和商品化创造了良好的条件。
3、本发明采用的原料无毒，生产过程无污染，环境友好，符合国家的绿色产业政策。
具体实施方式
实施例1 一锅法制备普拉格雷中间体的方法，包括以下步骤：
(1)2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺的合成：
在50mL三颈瓶中，以甲苯为溶剂，在氮气保护下，2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸(3mmol，0.65g)与PCl3(1.5mmol，0.21g)、NH(CH3OCH3)(15mmol，0.9g)于0℃温度下反应8h，经TLC(薄层色谱)检测，原料反应完后得到2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺。
2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺加饱和NaHCO3水溶液淬灭，有机相经乙醚萃取后用无水硫酸镁干燥，最后进行柱层析分离，即得纯品2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺0.7g，产率：91％。
1HNMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)：7.55-7.51(m，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，7.10-7.06(m，1H)，5.92(s，1H)，4.74(d，J＝36.1Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.38(s，3H)，3.17(s，3H)。
13CNMR(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：173.63，160.30(d，JCF＝246.9Hz)，130.28(d，JCF＝8.4Hz)，129.49(d，JCF＝3.0Hz)，124.53(d，JCF＝3.1Hz)，124.09(d，JCF＝14.5Hz)，115.32(d，JCF＝21.1Hz)，95.18，67.26(d，JCF＝2.3Hz)，60.97(d，JCF＝3.8Hz)，55.85(d，JCF＝3.1Hz)，32.43。
其反应式如下：
(2)1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮的合成：
以四氢呋喃为溶剂，在氮气保护下，2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺(2mmol，0.51g)与格氏试剂环丙基溴化镁于室温下反应6h，经TLC(薄层色谱)检测，原料反应完后得到1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮。
1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮加饱和氯化铵水溶液淬灭，有机相经乙醚萃取后用无水硫酸镁干燥，最后进行柱层析分离，即得目标产物纯品1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮0.45g，产率：94％。
其中：2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺与环丙基溴化镁的摩尔比为1∶3。
1HNMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)：7.42-7.32(m，2H)，7.19-7.08(m，2H)，5.63(s，1H)，4.72(d，J＝28.6Hz，2H)，3.38(s，3H)，2.21-2.07(m，1H)，1.13-1.00(m，2H)，0.96-0.79(m，2H)。
13CNMR(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：206.47，160.74(d，JCF＝246.2Hz)，130.40(d，JCF＝7.6Hz)，129.58(d，JCF＝3.8Hz)，124.09(d，JCF＝14.5Hz)，123.73(d，JCF＝3.1Hz)，115.70(d，JCF＝21.3Hz)，95.14，55.94，17.63，11.74(d，JCF＝6.1Hz)。
其反应式如下：
实施例2 一锅法制备普拉格雷中间体的方法，包括以下步骤：
(1)2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺的合成：
在50mL三颈瓶中，以四氢呋喃为溶剂，在氮气保护下，2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸(3mmol，0.65g)与PCl3(1.5mmol，0.21g)、NH(CH3OCH3)(18mmol，1.1g)于25℃温度下反应8.5h，经TLC检测，原料反应完后得到2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺。
2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺加饱和NaHCO3水溶液淬灭，有机相经乙醚萃取后用无水硫酸镁干燥，最后进行柱层析分离，即得纯品2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺0.75g，产率：97％。
(2)1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮的合成：
以四氢呋喃为溶剂，在氮气保护下，2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺(2mmol，0.51g)与格氏试剂环丙基溴化镁于室温下反应5h，经TLC(薄层色谱)检测，原料反应完后得到1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮。
1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮加饱和氯化铵水溶液淬灭，有机相经乙醚萃取后用无水硫酸镁干燥，最后进行柱层析分离，即得目标产物纯品1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮0.43g，产率：90％。
其中：2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺与环丙基溴化镁的摩尔比为1∶2.5。
实施例3 一锅法制备普拉格雷中间体的方法，包括以下步骤：
(1)2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺的合成：
在50mL三颈瓶中，以二氯甲烷为溶剂，在氮气保护下，2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸(3mmol，0.65g)与PCl3(3mmol，0.41g)、NH(CH3OCH3)(9mmol，0.55g)于10℃温度下反应9h，经TLC检测，原料反应完后得到2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺。
2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺加饱和NaHCO3水溶液淬灭，有机相经乙醚萃取后用无水硫酸镁干燥，最后进行柱层析分离，即得纯品2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺0.75g，产率：97％。
(2)1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮的合成：
以四氢呋喃为溶剂，在氮气保护下，2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺(2mmol，0.51g)与格氏试剂环丙基溴化镁于室温下反应7h，经TLC(薄层色谱)检测，原料反应完后得到1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮。
1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮加饱和氯化铵水溶液淬灭，有机相经乙醚萃取后用无水硫酸镁干燥，最后进行柱层析分离，即得目标产物纯品1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮0.40g，产率：84％。
其中：2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺与环丙基溴化镁的摩尔比为1∶2。
实施例4 一锅法制备普拉格雷中间体的方法，包括以下步骤：
(1)2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺的合成：
在50mL三颈瓶中，以甲苯为溶剂，在氮气保护下，邻氟苯乙酸(20mmol，3.08g)与PCl3(10mmol，1.375g)、NH(CH3OCH3)(50mmol，3.05g)于15℃温度下反应8h，经TLC检测，原料反应完后得到2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺。
2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺加饱和NaHCO3水溶液淬灭，有机相经乙醚萃取后用无水硫酸镁干燥，最后进行柱层析分离，即得纯品2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺3.65g，产率：92.6％，熔点：47～48℃。
1HNMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)：7.30-7.21(m，2H)，7.11-7.01(m，2H)，3.80(s，2H)，3.66(d，J＝24.1Hz，3H)，3.19(d，J＝18.6Hz，3H)。
13CNMR(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：171.25，161.30(d，JCF＝233.9Hz)，131.38(d，JCF＝5.4Hz)，128.54(d，JCF＝5.0Hz)，123.93(d，JCF＝8.1Hz)，122.09(d，JCF＝3.5Hz)，115.12(d，JCF＝31.1Hz)，61.11，38.36，32.14。
其反应式如下：
(2)1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的合成：
以四氢呋喃为溶剂，在氮气保护下，2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(10mmol，1.97)与格氏试剂环丙基溴化镁于室温下反应6.5h，得到1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮。
1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮加饱和氯化铵水溶液淬灭，有机相经乙醚萃取后用无水硫酸镁干燥，最后进行柱层析分离，即得目标产物纯品1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮1.64g，产率：92％。
其中：2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺与环丙基溴化镁的摩尔比为1∶3。
1HNMR(CDCl3，400MHz)，δ(ppm)：7.27-7.18(m，2H)，7.12-7.03(m，2H)，3.87(s，2H)，2.02-1.96(m，1H)，1.08-1.04(m，2H)，0.90-0.85(m，2H)。
13CNMR(CDCl3，100MHz)，δ(ppm)：206.99，161.73(d，JCF＝199.8Hz)，131.62(d，JCF＝9.2Hz)，128.82(d，JCF＝8.8Hz)，124.11(d，JCF＝6.1Hz)，121.72(d，JCF＝9.2Hz)，115.29(d，JCF＝8.6Hz)，43.48，(d，JCF＝5.9Hz)，19.97，11.21。
其反应式如下：
实施例5 一锅法制备普拉格雷中间体的方法，包括以下步骤：
(1)2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺的合成：
在50mL三颈瓶中，以甲苯为溶剂，在氮气保护下，邻氟苯乙酸(20mmol，3.08g)与PCl3(10mmol，1.375g)、NH(CH3OCH3)(60mmol，3.66g)于20℃温度下反应8h，经TLC检测，原料反应完后得到2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺。
2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺加饱和NaHCO3水溶液淬灭，有机相经乙醚萃取后用无水硫酸镁干燥，最后进行柱层析分离，即得纯品2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺3.9g，产率：99％，熔点：47～48℃。
(2)1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的合成：
以四氢呋喃为溶剂，在氮气保护下，2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(10mmol，1.97)与格氏试剂环丙基溴化镁于室温下反应6h，得到1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮。
1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮加饱和氯化铵水溶液淬灭，有机相经乙醚萃取后用无水硫酸镁干燥，最后进行柱层析分离，即得目标产物纯品1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮1.54g，产率：86％。
其中：2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺与环丙基溴化镁的摩尔比为1∶2.5。
实施例6 一锅法制备普拉格雷中间体的方法，包括以下步骤：
(1)2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺的合成：
在50mL三颈瓶中，以甲苯为溶剂，在氮气保护下，邻氟苯乙酸(20mmol，3.08g)与PCl3(15mmol，2.0625g)、NH(CH3OCH3)(60mmol，3.66g)于0℃温度下反应8h，经TLC检测，原料反应完后得到2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺。
2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺加饱和NaHCO3水溶液淬灭，有机相经乙醚萃取后用无水硫酸镁干燥，最后进行柱层析分离，即得纯品2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺3.9g，产率：99％，熔点：47～48℃。
(2)1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的合成：
以四氢呋喃为溶剂，在氮气保护下，2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(10mmol，1.97)与格氏试剂环丙基溴化镁于室温下反应6h，得到1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮。
1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮加饱和氯化铵水溶液淬灭，有机相经乙醚萃取后用无水硫酸镁干燥，最后进行柱层析分离，即得目标产物纯品1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮1.48g，产率：83％。
其中：2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺与环丙基溴化镁的摩尔比为1∶2。
上述实施例1～6步骤(1)中的柱层析分离是指以200～300目的硅胶作为固定相的层析柱，石油醚与乙酸乙酯按2∶1的体积比混合后作为流动相，在常温常压条件下进行分离。步骤(2)中的柱层析分离是指以200～300目的硅胶作为固定相的层析柱，石油醚与乙酸乙酯按6∶1的体积比混合后作为流动相，在常温常压条件下进行分离。步骤(2)中的环丙基溴化镁是指在装有回流冷凝管、干燥器和恒压漏斗的干燥反应器中加入6mmol、0.144g的镁屑，氮气保护下再加入10mL四氢呋喃THF溶液，并滴0.1ml BrCH2CH2Br引发反应，然后向四氢呋喃溶液中缓慢滴加6mmol、0.73g的溴代环丙烷，待温度降至室温，即得环丙基溴化镁。
Claims (5)
1.一锅法制备普拉格雷中间体的方法，包括以下步骤：
(1)2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺的合成：
在氮气保护和溶剂环境下，2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸或邻氟苯乙酸与PCl3、NH(CH3OCH3)于0～25℃温度下反应8～9h，得到2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺；所述2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺加饱和NaHCO3水溶液淬灭，有机相经乙醚萃取后用无水硫酸镁干燥，最后进行柱层析分离，即得；所述2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸或邻氟苯乙酸与所述PCl3、NH(CH3OCH3)的摩尔比为1∶0.5～1∶2.5～6；
(2)1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮或1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的合成：
以四氢呋喃为溶剂，在氮气保护下，所述2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或所述2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺与格氏试剂环丙基溴化镁于室温下反应5～7h，得到1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮或1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮；所述1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮或1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮加饱和氯化铵水溶液淬灭，有机相经乙醚萃取后用无水硫酸镁干燥，最后进行柱层析分离，即得目标产物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酮或1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮；所述2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-2-(甲氧甲氧基)-N-甲基乙酰胺或2-(2-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺与所述环丙基溴化镁的摩尔比为1∶2～1∶3。
2.如权利要求1所述的一锅法制备普拉格雷中间体的方法，其特征在于：所述步骤(1)中的溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷中的任意一种。
3.如权利要求1所述的一锅法制备普拉格雷中间体的方法，其特征在于：所述步骤(1)中的柱层析分离是指以200～300目的硅胶作为固定相的层析柱，石油醚与乙酸乙酯按2∶1的体积比混合后作为流动相，在常温常压条件下进行分离。
4.如权利要求1所述的一锅法制备普拉格雷中间体的方法，其特征在于：所述步骤(2)中的环丙基溴化镁是指在装有回流冷凝管、干燥器和恒压漏斗的干燥反应器中加入6mmol、0.144g的镁屑，氮气保护下再加入10mL四氢呋喃溶液，并滴0.1ml BrCH2CH2Br引发反应，然后向四氢呋喃溶液中缓慢滴加6mmol、0.73g的溴代环丙烷，待温度降至室温，即得环丙基溴化镁。
5.如权利要求1所述的一锅法制备普拉格雷中间体的方法，其特征在于：所述步骤(2)中的柱层析分离是指以200～300目的硅胶作为固定相的层析柱，石油醚与乙酸乙酯按6∶1的体积比混合后作为流动相，在常温常压条件下进行分离。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012100114624A CN102584555A (zh) | 2012-01-13 | 2012-01-13 | 一锅法制备普拉格雷中间体的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012100114624A CN102584555A (zh) | 2012-01-13 | 2012-01-13 | 一锅法制备普拉格雷中间体的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102584555A true CN102584555A (zh) | 2012-07-18 |
Family
ID=46473891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2012100114624A Pending CN102584555A (zh) | 2012-01-13 | 2012-01-13 | 一锅法制备普拉格雷中间体的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102584555A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102942464A (zh) * | 2012-12-06 | 2013-02-27 | 西北师范大学 | 化合物1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成方法 |
| CN104355978A (zh) * | 2014-11-24 | 2015-02-18 | 苏州乔纳森新材料科技有限公司 | 一种普拉格雷中间体的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101260120A (zh) * | 2007-11-02 | 2008-09-10 | 西北师范大学 | P(NMeOMe)3试剂的制备及其在合成N－甲基－N－甲氧基酰胺的应用 |
| CN101993447A (zh) * | 2009-08-26 | 2011-03-30 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种人工合成普拉格雷的方法 |
| WO2011042918A2 (en) * | 2009-10-07 | 2011-04-14 | Msn Laboratories Limited | Novel and improved processes for the preparation of prasugrel, its intermediates and pharmaceutically acceptable salts |
| CN102241612A (zh) * | 2011-05-18 | 2011-11-16 | 西北师范大学 | 化合物2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-羰乙基对甲苯磺酸酯的合成方法 |
-
2012
- 2012-01-13 CN CN2012100114624A patent/CN102584555A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101260120A (zh) * | 2007-11-02 | 2008-09-10 | 西北师范大学 | P(NMeOMe)3试剂的制备及其在合成N－甲基－N－甲氧基酰胺的应用 |
| CN101993447A (zh) * | 2009-08-26 | 2011-03-30 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种人工合成普拉格雷的方法 |
| WO2011042918A2 (en) * | 2009-10-07 | 2011-04-14 | Msn Laboratories Limited | Novel and improved processes for the preparation of prasugrel, its intermediates and pharmaceutically acceptable salts |
| CN102241612A (zh) * | 2011-05-18 | 2011-11-16 | 西北师范大学 | 化合物2-环丙基-1-（2-氟苯基）-2-羰乙基对甲苯磺酸酯的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 陈茹玉等主编: "《有机磷化学》", 31 October 1987, article "亚磷酰胺", pages: 380 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102942464A (zh) * | 2012-12-06 | 2013-02-27 | 西北师范大学 | 化合物1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成方法 |
| CN102942464B (zh) * | 2012-12-06 | 2015-04-08 | 西北师范大学 | 化合物1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成方法 |
| CN104355978A (zh) * | 2014-11-24 | 2015-02-18 | 苏州乔纳森新材料科技有限公司 | 一种普拉格雷中间体的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106967055B (zh) | 一种多取代异吲哚啉的制备方法 | |
| CN106365986B (zh) | 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 | |
| CN110627769A (zh) | 亚胺盐衍生物、其制备方法及尼古丁的制备方法 | |
| CN102952156A (zh) | 一种抗乙肝药物恩替卡韦中间体及其合成 | |
| CN104130258A (zh) | 一种二聚体的转化方法 | |
| CN102584555A (zh) | 一锅法制备普拉格雷中间体的方法 | |
| CN101654419A (zh) | 马来酸氟伏沙明的制备方法 | |
| CN103772278A (zh) | 一种重要四氢异喹啉衍生物中间体及其合成方法 | |
| CN105820174B (zh) | 一种多取代噻吩并吲哚衍生物的制备方法 | |
| CN104311485A (zh) | 一种治疗白血病的药物博舒替尼的制备方法 | |
| CN107915687B (zh) | 一种多取代吩嗪类衍生物及其氧化物的高效制备方法 | |
| CN104945434B (zh) | (2﹣二取代膦苯基)-1-烷基-吲哚膦配体及其合成方法和应用 | |
| CN104355978A (zh) | 一种普拉格雷中间体的制备方法 | |
| CN101555248B (zh) | 一种多取代1,5-萘啶化合物的制备方法 | |
| CN105859620B (zh) | 一类6-三氯甲基菲啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN102627571B (zh) | 一种手性铵盐的制备及合成方法 | |
| CN103570781B (zh) | 一种卡培他滨的工业化制备方法 | |
| CN103508996A (zh) | 抗痫灵的制备方法 | |
| CN104591939B (zh) | 一种制备联苯基丙烯酸醚类化合物的方法 | |
| CN105153211B (zh) | 一种合成1‑(N‑Boc‑4‑哌啶)‑4‑吡唑硼酸频哪醇酯的方法 | |
| CN109942387A (zh) | 一种铜催化烯基叠氮合成环丙烷衍生物的方法 | |
| CN110981795B (zh) | 一种利用2-氰基异烟酸甲酯制备2-氨酰基异烟酸的方法 | |
| CN103896834A (zh) | 一种2-氰基-3-环丁基吡啶及其化学合成方法 | |
| CN108863812B (zh) | 一种n-乙基-3-苯基丙胺的纯化方法 | |
| CN104513225A (zh) | 2-噻吩乙腈的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120718 |