CN1268352A - 含6－杂环－4－氨基－1,3,4,5－四氢苯并[cd]吲哚的药物制剂的制备方法 - Google Patents

含6－杂环－4－氨基－1,3,4,5－四氢苯并[cd]吲哚的药物制剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含有6－杂环－4－氨基－1,3,4,5－四氢苯并(cd)吲哚的药物制剂的制备方法,该药物制剂可用于改善动物血清素官能。

Description

含6-杂环-4-氨基-1，3，4，5-四氢苯 并[cd]吲哚的药物制剂的制备方法
本申请是中国专利申请号为92103386.9、申请日为1992年3月27日、发明名称为《6-杂环-4-氨基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚》的中国专利申请案的分案申请。
本发明涉及6-杂环-4-氨基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚，它们在改善哺乳动物体内血清素的功能方面的用途，它们的药用制剂以及其制备方法。
Flaugh在美国专利No.4576959(1986年授权)中公开了一类被称之为中枢血清素兴奋剂的6-取代基-4-二烷基氨基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚。Leander在美国专利No.4745126(1988)中公开了一种应用4-取代基-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-6-羧基酰胺衍生物来治疗人类精神忧虑症的方法。
欧洲专利申请NO.399982公开了某些杂环取代的氨基四氢化萘。公开了这些化合物可作为血清素兴奋剂，部分兴奋剂或拮抗物。
尽管科学取得了如上所述的进展，但是很多的哺乳动物，包括人类和动物，继续为一些疾病折磨，而这些疾病可以用一些能够提高体内血清素功能的化合物来治愈或改善病情。因此，为了更为安全起见，人们继续需要进一步精心挑选的可以用来改善这类功能的药物。因此，本发明的一个目的是为了提供某些可用于需要改善体内血清素功能治疗状态的6-杂环取代的四氢苯并[cd]吲哚。
本发明提供了一类如通式(1)所示的化合物，
Figure A9911810700061
其中：
R1是氢、C1-C4烷基、C3-C4链烯基、环丙基甲基、芳基取代的C1-C4烷基、-(CH2)nS(C1-C4烷基)、-C(O)R4、-(CH2)nC(O)NR5R6；
R2是氢、C1-C4烷基、环丙基甲基或C3-C4链烯基；
R3是氢、C1-C4烷基或一种氨基保护基团；
n是1-4；
R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或苯基；
R5和R6各自独立地是氢、C1-C4烷基或C5-C8环烷基，但有一个条件，即当R5和R6之中有一个是环烷基时，另一个是氢；
HET是一个芳族的5或6员杂环，所述的环具有1至3个杂原子，这些杂原子可以相同或不同并可选自硫、氧和氮，但有一个条件，即所述的6员杂环只可以含有碳和氮，并且还有一个条件，即所述的5员环可以含有不多于1个氧原子或1个硫原子，但不能同时含有氧和硫。
本发明还提供一种含有通式1化合物配合药物学上可接受的赋形剂的药物制剂。
本发明的另一个方案是一种通过服用通式1的化合物而使5HT1A或5HT1D受体产生生物响应的方法。另一个方案包括一种通过服用通式1的化合物来对那些需要调节血清素功能的哺乳动物各种状态进行治疗的方法。
本发明的最后一个方案是提供一种适用于制备通式1化合物的方法。
本文所用的术语＂烷基＂代表一个具有指定碳原子数的直链或支链烷基。例如，＂C1-C4烷基＂是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。＂C1-C8烷基＂包括上述C1-C4烷基所列的基团以及正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、4-甲基戊基、正庚基、3-乙基戊基、2-甲基己基、2，3-二甲基戊基、正辛基、3-丙基戊基、6-甲基庚基等等。
术语＂C3-C4链烯基＂是指烯属的不饱和烷基，如-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH(CH3)CH＝CH2等。
术语＂芳基＂是指一个具有6至10个碳原子的芳族碳环结构。这类环结构的例子有苯基、萘基等。
术语＂环烷基＂是指一个在其环上具有指定碳原子数的脂族碳环结构。例如，术语＂C3-C7环烷基＂是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及环庚基。
术语＂芳基(C1-C4烷基)＂是指一个连接到C1-C4烷基上的芳基结构。这类基团的例子有苄基、苯乙基、α-甲基苄基、3-苯丙基、α-萘甲基、β-萘甲基、4-苯丁基等。同样地，术语＂芳基(C1-C3烷基)＂是指一个连接到C1-C3烷基上的芳族碳环结构。
C1-C8烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)以及芳基(C1-C3烷基)可以被一个或两个基团取代。典型的芳基和/或烷基的取代基是C1-C3烷氧基、卤原子、羟基、C1-C3硫化烷基、硝基等。另外，芳基、芳基(C1-C4烷基)以及芳基(C1-C3烷基)等基团也可被C1-C3烷基或三氟甲基所取代。
在上面所述中，术语＂C1-C3烷基＂是指甲基、乙基、正丙基和异丙基中的任何一种基团；术语＂C1-C3烷氧基＂是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基中的任何一种基团；术语＂卤原子＂是指氟、氯、溴和碘中任何一种原子；以及术语＂C1-C3硫代烷基＂是甲硫基、乙硫基、正丙硫基和异丙硫基中任何一种基团。
取代的C1-C8烷基的例子有甲氧甲基、三氟甲基、6-氯己基、2-溴丙基、2-乙氧基-4-碘丁基、3-羟戊基、甲基硫代甲基等。
取代的芳基的例子有对溴苯基、间碘丙基、对甲基苯、邻羟苯基、β-(4-羟)萘基、对(甲基硫代)苯基、间三氟甲基苯基、2-氯-4-甲氧苯基、α-(5-氯)萘基等。
取代的芳基(C1-C4烷基)的例子有对氯苄基、邻甲氧苄基、间-(甲基硫代)-α-甲苄基、3-(4′-三氟甲基苯基)丙基、邻碘苄基，对甲苄基等。
本文中所用的术语＂氨基保护基团＂，在其经常用于合成有机化学中时，指的是这样一种基团，它能防止氨基参加在分子的某种其他官能团上进行的反应，但如果需要，也可将这种保护基团从胺分子除去。T.W.Greene在Protective Groups in Orqanic Synthesis.John Wiley and Sons，New York(1981)一书的第7章中以及J.W.Barton在Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie，ed.，Plenum Press，New York，(1973)一书的第2章中都对这类基团进行了讨论，此处将其列为参考。这类基团的例子包括苄基和取代的苄基，如3，4-二甲氧苄基，邻硝基苄基以及三苯甲基；那些通式为COOR的基团，其中R包括这样一类基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、2，2，2-三氯乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、乙烯基、烯丙基、苯基、苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基以及2，4-二氟苄基；酰基与取代的酰基，如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基以及对甲氧苯甲酰基；以及其他的基团，如甲磺酰基、对甲苯磺酰基、对溴苯磺酰基、对硝基苯乙基以及对甲苯磺酰氨基羰基。较佳的氨基保护基团是苄基(-CH2C6H5)、酰基[C(O)R]或SiR3，其中R是C1-C4烷基、卤代甲基或2-卤取代的(C2-C4烷氧基)。
术语＂芳族的5或6员杂环＂指的是一种含有1-3个杂原子的环，其中的杂原子可以是氮、氧或硫。5员杂环可以含有碳和氮原子以及至多为1个氧原子或1个硫原子，但不能同时含有氧原子和硫原子。当5员环不含氧或硫时，其中的一个氮可以被氢、C1-C3烷基、苯基或(C1-C3烷基)苯基中的任一种基团取代。6员杂环只能含有碳原子和氮原子。在5或6员环上可以有一个或两个碳原子各自独立地被C1-C3烷基、卤原子、OH、C1-C3烷氧基；C1-C3烷硫基、NH2、CN或苯基取代。在杂环上相邻的碳原子可以通过一个-CH＝CH-CH＝CH-桥而相互连接，结果在杂环上形成一个苯并稠环。
这些5或6员杂环可以是取代的或没有取代的，它们包括呋喃、噻吩、噻唑、恶唑、异恶唑、异噻唑、恶二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、吡唑以及三唑。该杂环可以通过其杂环例如2-或3-呋喃上的任何一个碳原子与苯环相连接。
本文中所用的下列术语是指图示的相应结构并且包括所有结构的异构体：
Figure A9911810700111
虽然本发明的所有化合物皆可用于本文所述的目的，然而对于这些用途来说，所列的化合物中的某些化合物是较佳的。较佳的是，其中R1和R2二者皆为C1-C4烷基，特别是正丙基，R3是氢而HET是下列异恶唑、吡唑、吡啶、噻唑、呋喃、噻吩或恶二唑中的任一种基团。本发明的其他较佳方面将在下文指出。
Figure A9911810700121
本发明的化合物至少具有一个手性中心，因此每一个化合物至少可存在两个立体异构体。在通式1的位置4处存在一个手性中心。如果一个取代基含有一个手性中心，那末就可以存在另外的立体异构体。通式1的外消旋混合物以及基本上纯的立体异构体都被认为处于本发明的范围之内。术语＂基本上纯＂的意思是指与其他可能存在的立体异构体相比，所希望的立体异构体至少占总数的约90％(摩尔)，较佳为至少约95％(摩尔)而最佳至少为约98％(摩尔)。
本文所用的符号＂R＂和＂S＂通常在有机化学中是指一种手性中心的特定构型。符号＂R＂表示＂右＂，并且表示这样一种手性中心的构型，也就是当沿着其朝向最低的优先基团的化学键观察时，所述的手性中心具有顺时针方向的基团优先性(从最高的至第二个最低的)关系。符号＂S＂或＂左＂表示这样一种手性中心的构型，也就是沿着其朝向最低的优先基团的化学键观察时，所说的手性中心具有反时针方向的基团优先性(从最高的至第二个最低的)关系。所述的基团优先性是按照它们的原子序数来排列的(最重的同位素排在第一位)。优先性的部分目录和关于立体化学讨论记载于下列一书中：TheVocabulary of Organic Chemistry，Orchin等，John Wiley andSons Ine.，Publishers，第126页，此处将其列为参考。
如上所述，本发明包括符合通式1的化合物在药物学上可接受的盐类。由于本发明的化合物属于胺类，因此它们在性质上是碱性的并因此能与任何数目的无机酸和有机酸反应以生成药物学上可接受的盐类，所述的无机酸如：盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等，所述的盐还包括与无毒的有机酸及应而生成的盐，这些有机酸如，脂族的单羧酸和二羧酸、氨基酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳族酸、脂族的和芳族的磺酸。因此，这类药物学上可接受的盐类包括：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、硫酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、乙炔-1，6-二酸盐、马尿酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙二酸盐、苹果酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐以及甲磺酸盐。
较佳的通式1的化合物包括这样的化合物，其中的R3是氢，R1和R2二者皆是正丙基或甲基之一，而HET是3-异恶唑基、5-异恶唑基、3-异噻唑基、5-异噻唑基、2-咪唑基或4-咪唑基。这些化合物包括在位置4处的立体异构体，也就是4-R和4-S的外消旋混合物以及在该化合物中的位置4处的构型是R或S的基本上纯的立体异构体。
如流程I中所示，本发明的化合物可通过使结构式2所表示的4-氨基-6-金属取代的四氢苯并[cd]吲哚与由结构式4所表示的杂环化合物进行反应而制得。在结构式2中，M代表一个金属取代的部分，例如锂、镁、锌、锡、汞、硼酸(-BO2H2)等，而Z是一个氨基保护基团。当金属取代的部分是多价的时候，它通常与其他部分相结合，例如，镁与卤原子结合(格氏试剂)，以及锡与烷基结合(三烷基锡)。由结构式4所表示的杂环含有一个离去基团＂L＂，例如氯、溴或三氟甲基磺氧基团，这种基团都可以被金属取代的吲哚所取代。该杂环可以按如上所述的方式被取代。另一种方案是，可以使6-金属-1，2，2a，3，5-六氢苯并[cd]吲哚3按类似方式与杂环4进行反应，生成6-杂芳基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚5，然后再将其氧化并将保护基团Z′置换掉，结果生成如通式1的化合物。
        流程1
金属取代的吲哚2或金属取代的吲哚3与杂环4的反应是在有钯或镍的催化剂，如Pd[P(C6H5)3]4、PdCl2、Pd[P(C6H5)3]2Cl2、NiCl2[P(C6H5)3]2等存在下完成的，其中的＂acac＂代表乙酰丙酮化物，而＂C6H5＂代表一个苯基。有机金属试剂2或3是用通常在该领域中用于这类制备的方法来制得的，例如，锂或镁试剂可以这样来制备，即把适合的6-氯、6-溴、或6-碘取代的四氢或六氢苯并吲哚与一种有机锂试剂或金属镁在一种有机溶剂，如乙醚或四氢呋喃中接触。其他的有机金属衍生物也可以使用，如锌、锡、汞或硼酸(-BO2H2)。锌、锡和汞试剂可以通过将锂化的苯并吲哚与锌、锡和汞的衍生物，如氯化锌、氯化三烷基锡或氯化汞进行反应而制得。硼酸衍生物可以通过将锂试剂与硼酸三甲酯反应，接着再将所获的硼酸酯水解而制得。乙酸汞可以直接地与六氢苯并吲哚接触，以获得汞化的衍生物。
苯并吲哚的1-氮最好用一个诸如三苯甲基或苄基等基团保护起来，或者只对于四氢苯并吲哚来说，可用三异丙硅烷基将其保护起来。在结构式2和3中，这些保护基团用Z来表示。当偶合反应完成以后，可以将保护基团除去，结果获得1-氢苯并吲哚化合物。
用于制备本发明的化合物的另一种方法包括将一种由杂环化合物的制得的有机金属试剂与6-溴或6-碘-4-氨基苯并吲哚接触。该反应是在有例如在反应流程I中所用的催化剂存在的条件下完成的。在杂环的有机金属衍生物中的金属可以是锂、镁(格氏试剂)、锌、锡、汞或硼酸(-BO2H2)。这些有机金属化合物可以使用如上所述的用于苯并吲哚的标准方法来制备。另外，锂化杂环可以通过用一种强碱，如烷基锂或二烷基酰胺锂来处理一种杂环而制得。
除非另有说明，否则在下列的制备程序中，Ra和Ra′皆可各自独立地是氢、C1-C3烷基、卤原子、OH、O(C1-C3烷基)、S(C1-C3烷基)、NH2、CN或苯基。Rb可以是氢、C1-C3烷基、苯基或(C1-C3烷基)苯基。Rc可以是氢或C1-C3烷基。Rd可以是OH、O(C1-C3烷基)、O(苯基)、O(C1-C3烷基苯基)、卤原子、S(C1-C3烷基)、S(苯基)、S(C1-C3烷基苯基)、NH2、NH(C1-C3烷基)、N(C1-C3烷基)2、OCO(C1-C3烷基)、OCO(苯基)、OCO(C1-C3烷基苯基)等等。
在一个可供选择的制备方法中，一类在其6-位上具有一个5员杂环的本发明的化合物可以通过由结构式8所表示的化合物(其中的R1和R2的定义同上，而B是一个氨基保护基团或氢)与一个+T＝U-V-形式的1，3-双极化合物(其中的T、U和V可选自下列(a)至(i)的目录)进行环加成的方法来制备。
    T           U         V
    (a)CRa      N         CHRa
    (b)CRa      N         NRb
    (c)CRa      N         O
    (d)N        N         O
    (e)CRa      CRa′     NRb
    (f)CRa      CRa′     O
    (g)N        CRa′     CHRb
    (h)N        CRa′     NRb
    (i)N        CRa′     O在此表中，Ra与Ra′不是OH或NH2，N代表氮而O代表氧。这一环加成反应产生了结构式10的产物，其中的R1和R2的定义同上，而B是一个氨基保护基团或氢。
Figure A9911810700181
结构式8和10中的1-氮可以用标准的保护基团将其保护起来，较佳的保护基团是(C2H5)2N(O)-，三异丙硅烷或苯磺基。
另一种方法是将结构式8的6-炔取代的吲哚与一种+T-U＝V-形式的双极化合物反应，其中的T、U和V选自下列表中的(j)和(K)：
      T        U        V
(j)   CHRa     N        N
(k)   NRb      N        N在此表中，Ra不是OH或NH2，而N是氮。该反应产生了结构式12的产物。
Figure A9911810700191
其中R1、R2、Ra和B的定义同上。
用于制备本发明某些化合物的可供选择的方法列于下面的流程2至18中。在这些反应流程中所用的符号，＂Ar＂是指苯并[cd]吲哚，它可以是1，3，4，5-四氢或1，2，2a，3，4，5-六氢，并在其6一位上具有指定的取代基；＂Me＂是甲基；＂Et＂是乙基；＂NBS＂代表正溴代琥珀酰亚胺；Ra、Rb和Rc的定义同上；＂MsCl＂代表甲磺酰氯；＂△＂代表加热；＂φ＂和＂Ph＂二者皆代表苯基；＂DMF＂代表二甲基甲酰胺；＂TMS＂代表三甲硅烷基；＂[O]＂代表一种氧化剂；Lawesson′s试剂是对甲氧基苯基硫羰基膦化硫二聚体；＂AC＂代表乙酰基；＂Ncs＂代表N-氯代琥珀酰亚胺；＂DCC＂代表二环己基碳化二亚胺；＂DMS＂代表二甲硫；＂Im＂代表1-咪唑以及＂H＂代表一种还原剂。如上所述，苯并[cd]吲哚的1-氮通常用一个氨基保护基团保护起来。当Ar是四氢苯并[cd]吲哚时，所述的1-保护基团较佳是三异丙硅烷基。当Ar是六氢苯并[cd]吲哚时，较佳的1-保护基团是三苯甲基。在所列的反应流程中，Ar较佳是这样一种六氢苯并[cd]吲哚，即生成的6-杂芳基取代的六氢苯并[cd]吲哚可被氧化成相应的四氢苯并[cd]吲哚产物。
流程2
*当Ar是四氢并且当1-氮被三异丙硅烷基保护时，可以直接进行溴化。
流程3
Figure A9911810700211
*当Rd是OH时，最好将ArCORd基质预先与DCC或二咪唑基羰基接触以使其活化。
流程4
*当Ar是四氢苯并[cd]吲哚时，其中的1-氮被三异丙硅烷基保护。
流程5
*当Ar是四氢并且当1-氮被三异丙硅烷基保护时，可以直接进行溴化。
流程6
Figure A9911810700241
*例如            DCC  or  Im2CO.
流程7
Figure A9911810700251
*当Rd是OH时，最好使用偶合剂，例如DCC或Im2CO。
流程8
Figure A9911810700261
流程9
*当Ar是四氢并且当1-氮被三异硅烷基保护时，可以直接进行溴化。X-8223
流程10
流程11*最好用三异丙硅烷基将1-氮保护。X-8223
流程12
Figure A9911810700301
流程13[O]*，例如，SOCl2或SCl2或S2Cl2或SO2Cl2
流程14
Figure A9911810700321
流程15*最好用三异丙硅烷基将1-氮保护。
流程16
流程17
Figure A9911810700351
流程18流程19示出用于反应流程1原料的制备。X-8223
流程19
Figure A9911810700371
在流程19中，通式16所示的环氧化物对于本领域的技术人员是已知的，或可采用普通的试剂和技术，由一些普通技术人员所知的化合物来制备。例如，Flaugh等，J.Med，Chem，31，1746(1988)；Nichols等，Org.Prep.and Proc.，Int.，9，277(1977)；以及Leanna等，Tet.lett.，30，No.30，3935(1989)，叙述了用于制备结构式16的化合物的各种不同的方案。在有机化学领域的技术人员会知道，共有四种属于结构式16的立体异构体：
Figure A9911810700381
此处所示的结构式16a和16b统称为外异构体；类似地，结构式16c和16d统称为内异构体。Leanna等(见上面)叙述了结构式16的环氧化物的制备方法，如有需要，可使该环氧化物基本上是外的或基本上是内的。较佳的原料是其中的Z为苯甲酰基和X为氢的结构式16的化合物；最佳的原料是基本上为其外异构体的混合物。
结构式18的氨基醇是通过使结构式16的环氧化物与一种通式为R10NH2的胺进行反应而制得的。这类胺是很容易得到的。环氧化物的环的打开基本上是配向性地从5-位上的氨基和在4-位上的羟基开始。该反应在这样的意义上说也是立体有择的，即结构式18a-d的立体异构体分别是由结构式16a-d的立体异构体形成的。
Figure A9911810700391
结构式18的氨基醇的立体选择性合成并因此所有的后续中间产物以及流程19的产物都可用一种通式为R10NH2的胺的基本上纯的对映体来进行，其中R10应至少具有一个手性中心。所获的氨基醇中的非对映体然后可以用一系列现有技术中已知的方法，例如用色谱法或结晶法将其分离。适用于重结晶的溶剂包括，如乙醚、正丁醇，以及己烷和乙酸乙酯的混合物。流程19示出了另一种进行立体选择合成的方法，该方法包括将结构式18的所有非对映体都转化成结构式20的相应非对映体，接着再将所述的结构式20的非对映体分离；该可供选择的方法将在下面讨论。如果不需要进行立体选择性合成，即末结构式18的氨基醇的立体异构体就不必分离，并因此氨R10NH2就不必是旋光性的。
对于一种高度优选的结构式18的化合物，即1-苯甲酰基-4-羟基-5(1-苯乙基)氨基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚来说，一种特别有效的立体选择合成方法包括将结构式16相应环氧化物的基本上是外异构体的混合物或者结构式16相应环氧化物的基本上是内异构体的混合物与1-苯乙胺的一种基本上纯的对映体在溶剂正丁醇中反应，然后选择性结晶氨基醇的两种异构体中的一种。反应的温度可以从约50℃至约150℃，较佳为约80℃至100℃。
在反应结束后，例如可用薄层色谱法或液相色谱法进行测定，将所需的氨基醇在约-20℃至约40℃下结晶出来；用于结晶的较佳温度为约0℃至约15℃。因此这一方法具有一个很有利的特点，那就是立体异构体的反应与分离都能在一个单独的步骤中有效地进行。通过适当地选择环氧化物异构体(外异构成内异构)和1-苯乙胺的对映体(R或S)，我们就可以决定，在结构式18的化合物中，究竟哪一种立体异构体将从反应混合物中沉淀出来。
现有技术中已知，有很多种方法可用于例如结构式18的氨基醇来制备例如结构式20的氮丙啶。二乙基偶氮二羧酸盐和三苯基瞵的应用(O.Mitsunobu，Synthesis，1981年1月，第1页)以及溴和三苯膦的应用(J.P.Freemer和P.J.Mondrom，Synthesis，1974年12月，第894页)是二个实例。
对于上述两种方法来说，有一种特别有效的可供选择的方法是用一种叔胺在惰性溶剂中处理结构式18的化合物，接着再往其中添加甲硫酰氯。下列结构式20(20a-d)的氮丙啶的立体异构体是分别地由于结构式18a-d的立体异构体生成的，因此它保留了在取代基Z、R10或X的任何一种手性中心的构型：
Figure A9911810700411
适用的叔胺是那些通式(R11)3N的叔胺，其中的R11基团各自独立地为C1-C4烷基。适用的溶剂是氯代烃类，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和二氯乙烷；芳香烃类，如苯、甲苯和二甲苯；以及醚类，如四氢呋喃、乙醚和甲基·叔丁基醚。该反应可在约35℃至约45℃温度范围内进行。在一个较佳实施方案中，在约-20℃至约0℃下用三乙胺在二氯甲烷中处理氨基醇，然后将反应混合物加温至约15℃至约35℃以使反应完全。如果需要，可在水溶液处理后使产物(结构式20的氮丙碇)从适当的溶剂，如乙腈或异丙醇中结晶出来。即使在基本上单一立体构型中的Z含有至少一个手性中心以及结构式20的氮丙啶被制成一种立体异构体的混合物情况下，所述的立体异构体皆可用如色谱法和结晶法等方法来分离，从而提供了一种结构式20的氮丙啶及其后续产品的立体有择的合成方法。
可以将氮丙啶的环打开以形成一种中间产物，即结构式22的仲胺。众所周知，有很多打开氮丙啶环的方法。然而很重要的一点是，用于打开氮丙啶环以形成结构式22的仲胺的方法基本上是配向性的；该氮丙啶在打开时必须是基本上形成4-氨基化合物而不是5-氨基化合物。一种这样的方法是由Y.Suqi和S.Mitsui，Bull.Chem.Soc.Jap.43.PP.1489-1496(1970)提出的催化氢解法。适用的催化剂是通常的氢化和氢解催化剂，如贵金属催化剂；较佳的催化剂是钯。适合的溶剂包括：烷烃类，如己烷和庚烷；芳烃类，如苯、甲苯、二甲苯、乙苯和叔丁苯；醇类，如甲醇、乙醇和异丙醇；以及某些溶剂的混合物，如与所述的醇混合的乙酸。适合于制备结构式22的化合物(其中Z是苯甲酰基、X是氢、而R10是1-苯乙基)的较佳溶剂是甲醇与磷酸或乙酸的混合物。氢源可以是以约1个大气压力或更高压力供应的元素氢气氛，或者，氢源也可以是一种能在催化转化氢解反应中适合作为氢给予体的化合物，如甲酸、肼或环己烯。较佳的氢源是以约1至约10个大气压力供应的氢气。反应温度可以从约-20℃至约80℃；适合于氮丙啶(其中的Z是苯甲酸基，X是氢，而R10是1-苯乙基)氢解反应的较佳温度为约-20°至约0℃。
结构式20的化合物转化成结构式22化合物的过程不会干扰手性中心在结构式22或其手性中心的2a-位或4-位处的立体化学结构，而所述的手性中心可能存在于任何一个取代基中。
如果需要，可以用普通的方法，如结晶法将结构式22的化合物分离出来。可以用一系列在有机化学领域中已知的方法将结构式22的仲胺转化成结构式24的一种伯胺，或者，可供选择地也可将仲胺本身分离出来。
然而，较佳的方法是将结构式22的仲胺转化成结构式24的伯胺而不分离仲胺，但是宁可简单地将反应继续下去而不中断生成结构式22的化合物的氢解反应。因此，较佳的溶剂和催化剂与制备结构式22仲胺的那些溶剂与催化剂相同。最好是在与结构式20的氮丙啶的氢解反应不同的温度或不同的压力或不同的温度与压力下进行结构式22的仲胺的氢解反应。对于结构式2的较佳化合物(其中Z是苯甲酰基，X是氢，而R10是1-苯乙基)来说，较佳的温度为约50°至约60℃，而较佳的压力为约1至约20个大气压。在这些条件下，结构式22的化合物转化成结构式24的化合物的氢解反应的进行不会影响手性中心在4-位处的立体化学构型。
可以按常用的方法，如结晶法来实现结构式24化合物的分离。如果需要，可以将结构式24化合物进一步纯化，例如用重结晶法纯化。
当然，本领域的普通技术人员将懂得，对于本发明的某些实施方案来说，流程10的一些变化方案将是合乎要求的或是必须的。例如，不希望使一种其中X为卤原子的化合物经受流程19的催化氢解步骤，因为卤原子的不希望置换可能会对抗碳氮键所需要的氢解。一种可供选择的对策是将卤化步骤推迟到氢解步骤之后。另一种可供选择的对策是使用一种较缓和的还原手段，这将使卤原子保留在原位置上。第三种可供选择的方法是在氢解步骤之前进行所需的卤原子的置换，这一方法适用于卤原子需作为离去基团的情况。
通式1的化合物可以采用普通的试剂与本领域所公知的方法由结构式22的化合物来制备，不管后者以立体异构体或以一种基本上纯的对映体形式存在皆无关系。对于本发明的化合物来说，一种较佳的中间体是6-溴衍生物。Z较佳是一个氨基保护基团，如苯甲酰基。一种在6-位上引入溴取代基的较佳方法是在乙酸钠作为缓冲剂的条件下与溴在冰醋酸中的溶液中进行反应。如果需要，可以采用如Greene(见上)和Barton(见上)所公开的一类方法将氨基保护基团加到4-氨基取代基上。如果需要，可以采用一些普通的方法将烷基加到4-氨基取代基上以获得一种结构式26的化合物，其中R1和R2的定义同上，上述的普通方法的例子如Morrison和Boyd在OrqanicChemistry，第三版Allyn和Bacon，Boston，(1973)一书的第22章中所讨论的以适当的卤化物进行氨解的方法。如果需要，可以用已知的方法将苯甲酰基从1-位上除去并可任选地以其他的氨基保护基置换。较佳的是，在金属化步骤之前用结构式28中的三苯甲基将由Z所代表的苯甲酰基置换，以形成结构式2的化合物。氨基保护基团和烷基二者皆可按照需要在溴化之前或之后进行加成。
用于制备本发明的化合物的原料4-氨基-6-溴四氢苯并[cd]吲哚可以很容易地用其他方法制得，如可采用Flaugh的美国专利No.4576959所公开的反应流程2中所描述的方法来制备，此处将其列为参改。
结构式26的化合物可以用诸如二氧化锰等氧化剂将其氧化成四氢苯并[cd]吲哚28。如上所讨论的，化合物28(其中X是卤原子)可以进行金属化以制备结构式2的化合物。
使用4，5-环氧化物的流程19的步骤提供了一种方便的方法来制备本发明化合物的旋光性异构体。这类异构体也可采用离析外消旋混合物的方法来分离。这种离析操作可以在有拆解试剂存在的条件下通过色谱或重复结晶的方法来进行。特别有用的拆解试剂是d-和l-酒石酸、d-和l-二甲苯酰酒石酸等。
在流程2-18所述的制备方法所获得的化合物中，杂芳环可以是也可以不是取代的。下面对所提供的总反应按照在杂芳环上引入、转变和除去取代基的分类方法来排列。由Richard C.Larock编著的Comprehensive Orqanic TransformationsVCH Publishers，Inc.New York(1989)一书中列举了其他一些用于进行这类转换的方法，现将其列为参数。＂HET＂是指连接到四氢苯并[cd]吲哚的C-6位置上的杂芳环基。1、卤素取代基(X)：HET-OH→HET-X      POX3，PX3，SOX2，PPh3·X2，或P(OR3)X2HET-NH2→HET-X      1、HONO；2、CuX，或KI，或HBF4，△2、O(C1-C3烷基)，即[OR]HET-X→HET-OR      RO-，CuI，(DMF，或DMAc，或NMP)，△HET-OH→HET-OR    碱，RX；或CH2N23、羟基取代基：HET-NH2→HET-OH   1、HONO；2、H3O+，△HET-OMe→HET-OH     48％HBr，△；或BBr34、氰基取代基：HET-NH2→HET-CN   1、HONO；2、CuCNHET-X→HET-CN      CuCN，(DMF，或DMAc，或NMP)，△；
                  或CN-，△5、S(C1-C3烷基)；即[SR]HET-NH2→HET-SR   1、HONO；2、RSN，碱HET-X→HET-SR      RS-，CuI，(DMF，或DMAc，或NMP)，△6、氨基取代基：HET-NO2→HET-NH2 H2，催化剂(即Pt或Pd)7、氢取代基：HET-X→HET-H         H2，催化剂，或R3SnH，2，2′-偶氮二
                  (2-甲基丙腈)，△HET-OH→HET-H       1、5-氯-1-苯基四唑2、H2，催化剂HET-NH2→HET-H      1、HONO，2、H3PO2
HET-CH2Pn→HET-H H2，催化剂(即Pd)(如果苄基在杂环中
                        连接到氮上则使用它)
HET-SR→HET-H      阮内Ni
在制备本发明的某些化合物时，特别是在制备6-异噁唑-吲哚和6-吡唑-吲哚时，6-酰基-取代的四氢苯并[cd]吲哚是较佳的中间体。6-酰基取代的吲哚可使用如流程20中所示的，结构式30的6-碘-取代的吲哚通过几个途径制得。其中R1，R2和Z的定义同上。
流程20
Figure A9911810700481
在如流程20所示的优选制备方法中，使腈32在标准条件下与有机金属试剂，例如格利雅试剂接触，以制备6-酰基衍生物34。对于这一反应来说，Z较佳为三异丙硅烷基。此外，可先制备结构式36的6-炔中间体，然后将其氢化，以获得酰基衍生物38。这种方法可提供一个与羰基邻位的亚甲基。尽管1-氮最好是未加保护的，即Z是氢，但在此方法中Z可以是氨基保护基团，例如苯甲酰基。结构式30的化合物可以与钯催化剂Pd(PPh3)4[其中ph是苯基]和锡炔化合物R12-c∫c-Sn(CH3)3接触，其中R12是C1-C7烷基，取代的C1-C7烷基，芳基(C1-C3烷基)，取代的芳基(C1-C3烷基)，或C3-C7环烷基。这一反应通常在溶剂中，例如在甲苯中于提高的温度下，例如在约100℃下进行。一般情况下，过量的锡炔与约0.25当量的以结构式30为基础的钯化合物一起使用。然后使6-炔36在水中与HgSO4接触，以产出酮38。如果需要，可将相应的1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚用于与流程20类似的反应流程中，继而进行氧化步骤以产出结构式38的化合物。在此情况下，对于1-氮的较佳保护基团(即Z)是苯甲酰基或三苯甲基。
在流程21所示的另一个制备方法中，6-碘代衍生物30可用于直接制备某些6-酰基化合物。如有关芳基卤的文献[A.Schoenberg和R.F.Heck，J.Org.Chem.，39，P.3327(1974)；以及A.Schoenberq，I.Bartoletti和R.F.Heck，J.Org.Chem.，39，P.3318(1974)]中所述，这是通过将6-碘化合物在钯催化剂Pd(PPh3)4[其中Ph是苯基]存在的条件下与三烷基锡配合物和一氧化碳接触而完成的。虽然保护基团Z(如二乙基氨基甲酰基)可用于此方法中，但该方法也可在Z是氢，或在除去保护基团的条件下完成，以产出结构式40的化合物，其中的R1，R2和R12均如以上所定义。此外，相应的二氢吲哚可在流程21的步骤中使用，继而经氧化步骤以产出结构式40的化合物。
流程号21
Figure A9911810700501
该领域的技术人员可以理解，本文所讨论的任何反应流程、试剂和步骤的改变，对于本发明的某些实施方案而言可能是希望的或者是必需的。这些改变将被认为属于本发明的范围之内。
下述的实施例进一步解释制备本发明化合物的方法。所提供的实施例仅仅是为了解释本发明而决不是对本发明范围的限制。
在本发明实施例中所使用的术语和缩写符号具有它们通常的含义，只是另有标明的除外，例如＂℃＂表示摄氏度；＂N＂表示标准的或标准状态；＂mmol＂表示毫摩尔；＂g＂表示克；＂ml＂表示毫升；＂M＂表示摩示；＂min＂表示分；＂hr＂表示小时；＂NMR＂表示核磁共振；＂IR＂表示红外光谱；＂U.V.＂表示紫外光谱；而＂MS＂表示质谱。
             实施例1
A、制备(±)-1-苯甲酰基-6-氰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[c，d]吲哚
在N2气氛下，向(±)-1-苯甲酰基-6-溴-4-(二正丙氨基)六氢苯并[cd]吲哚(5.5g，12.5mmol)在DMF(100ml)中的溶液加入3.4g(37.5mmol)的CuCN和7.1g(37.5mmol)的CuI，然后在140℃下搅拌该反应混合物6小时。将反应混合物倒在冰上，用水稀释，添加CH2Cl2并搅拌30分钟。该混合物用硅藻土填料过滤，滤液用CH2Cl2萃取两次。有机溶液用饱和NaCl溶液洗涤两次。CH2Cl2溶液用MgSO4干燥然后将其蒸发，结果得到4g固体。在硅胶上用1∶19MeOH/CH2Cl2作为洗脱液对此粗产品进行色谱法分离，得到3g(62％)产物。
B、制备(-)(2aR，4S)-1-苯甲酰基-6-氰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
向(-)6-溴代化合物(30.0g；0.068mol)在500mlDMF中的溶液加入CuCN(18.3g；0.2mol)和CuI(38.0g；0.2mol)。然后在140℃下搅拌该混合物6小时。将反应混合物倒入4升水中。收集沉淀物并用水洗涤几次。将该沉淀物悬浮在稀NH4OH中，并用乙酸乙酯浆化。全部混合物通过硅藻土填料过滤。分离该乙酸乙酯溶液并用盐水溶液洗涤。干燥该乙酸乙酯溶液(MgSO4)并将其浓缩至干，结果得到21.3g(-)-6-腈。
C、制备实施例1B的(+)(2aS，4R)-6-氰基对应物
以与上述实施例1B类似的方法，在300mlDMF中使(+)-6-溴代化合物(17.1g；0.039mol)与CuCN(10.75g；0.12mol)，和CuI(22.8g；0.12mol)接触，得到11.6克(+)-6-氰基化合物。
            实施例2
制备(±)-6-氰基-4-(二正丙氨基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
在N2气氛下，向搅拌着的4.8g(0.0124mol)(±)-1-苯甲酰基-6-氰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚在200ml冷却到-78℃的THF中的溶液，加入16ml(0.025mol)1.6M正丁基锂在己烷中的溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后让其升温至-20℃。向该反应混合物中加入100ml1NHCl。用乙醚萃取该混合物一次。加入冷的5N NaOH溶液以使该酸性溶液变成碱性。用CH2Cl2萃取该碱性混合物两次。将合并的有机溶液用饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO4干燥该CH2Cl2溶液并蒸发，得到4g油状物。在硅胶柱上用乙酸乙酯作洗脱液对此油状物进行色谱法分离，得到3g(85％)油状产物，它在静置时固化。
              实施例3
制备(+)(2aS，4R)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
在室温下，向(+)(2aS，4R)-6-氰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(12.8g，0.045mol)和三乙胺(4.5g，0.045mol)在400ml二氯甲烷中的溶液，滴加三苯甲基氯(三苯甲基的氯化物)(12.6g，0.045mol)在100ml二氯甲烷中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。用水和冷的1N HCl萃取反应混合物。分别用饱和NaHCO3溶液和饱和盐水溶液洗涤该有机溶液。将有机层干燥(MgSO4)并在真空中浓缩至于，得到一种残留物。将该残留物用温热己烷浆化，再冷却并过滤，以去除不溶物。将滤液浓缩成一种油状物。将该油状物进行色谱分离(硅胶柱，20％乙酸乙酯在已烷中的溶液)，得到20.6g(+)-三苯甲基腈
              实施例4
制备(+)(2aS，4R)-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
将2.4g(4.6mmol)(+)-1-三苯甲基-6-氰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚在100mlTHF中的溶液，用25ml2.0M甲基镁化溴在乙醚中的溶液处理。将该反应混合物回流加热16小时。冷却该反应混合物，并且加入饱和的NH4Cl溶液以使过量的格利雅试剂分解。用乙酸乙酯萃取该反应混合物。将该有机溶液蒸发，得到一种油状物。将该油状物溶于25ml5NHCl中，并将该溶液在室温下搅拌30分钟。加入过量的浓NH4OH溶液以使该酸性溶液变成碱性。用乙酸乙酯萃取该碱性混合物两次。将合并的有机溶液用饱和NaCl溶液洗涤一次并用MgSO4干燥。蒸发该乙酸乙酯溶液，产出1.4克油状物。在硅胶上用乙酸乙酯作为洗脱液对这一油状物进行色谱分离，得到1.2g(87％)的产物。将该产物置己烷中进行重结晶，产出840mg产物(+)酮。mp＝121-122℃。
            实施例5
制备(±)-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
将0.5g(1.8mmol)(±)-6-氰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚在75ml苯中的溶液用5ml2.0M甲基溴化镁在乙醚中的溶液处理。将反应混合物回流加热两天。冷却该反应混合物，加入饱和的NH4Cl溶液以使过量的格利雅试剂分解。分离苯层并用饱和NH4Cl溶液洗涤一次。蒸发该有机溶液，得到一种油状物。将该油状物溶解于25ml5N HCl中，并在室温下将该溶液搅拌30分钟。加入过量的浓NH4OH溶液使该酸性溶液变成碱性。用CH2Cl2萃取该碱性混合物二次。将合并的有机溶液用饱和NaCl溶液洗涤一次并用MgSO4干燥。蒸发该CH2Cl2溶液，产出0.5g油状物。在硅胶柱上以乙酸乙酯作为洗脱液对这种油状物进行色谱分离，得到0.4g(75％)的油状产物，它在静置时固化。mp＝76-77℃
              实施例6
制备(+)(2aS，4R)-6-(3-吡唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚·2HCl
将(+)-1-三苯甲基-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(1.67g，3mmol)和3ml三(二甲氨基)甲烷在50ml甲苯中的溶液回流加热5小时，将反应物在真空中浓缩并将残留物溶于100mlCH3OH中。向该CH3OH溶液添加2ml85％的肼并在室温下搅拌反应混合物16小时。向反应混合物加入50ml的1NHCl并再搅拌1小时。将该溶液在真空中浓缩以去除CH3OH，并用乙酸乙酯萃取该酸性溶液。分出该酸性溶液并往其中加入过量的浓NH4OH以使其变成碱性。用乙酸乙酯萃取该碱性混合物。用盐水溶液洗涤该乙酸乙酯溶液，将其干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到900mg油状物。将粗产物通过硅胶柱(闪蒸柱，乙酸乙酯)进行色谱分离，产出700mg吡唑化合物。将该油状物溶于50mlCH3OH并往该溶液中加入2当量的0.1N HCl溶液。将溶液在真空中浓缩，将残留物置乙醇/乙醚中进行重结晶。产率-400mgmp＝260℃dMS m/e 324(FD)对C20H28N4·2HCl的计算分析
理论值：C，60.45；H，7.61；N，14.1；
实测值：C，60.21；H，7.60；N，14.6。
            实施例7
制备(±)-6-(5-异噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲唑·2HCl
在N2气氛下，向(±)-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(2.3g，7.7mmol)和三乙胺(1.1ml，8mmol)在90ml CH2Cl2中的溶液滴加2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯。在室温下，将反应混合物搅拌1小时。用水和1N HCl萃取该CH2Cl2溶液。分别用饱和NaHCO3溶液和盐水溶液洗涤该有机溶液。将该CH2Cl2溶液干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到3.3g1-氨基甲酰二氢吲哚。
将这种1-氨基甲酰二氢吲哚(3.3g，7.7mmol)和三(二甲氨基)甲烷(5ml)在70ml甲苯中的溶液回流加热16小时。将反应混合物在真空中浓缩至干。将残留物溶于50ml乙酸中并加入羟基胺氢氯化物(2.5g，36mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时，然后将其在真空中浓缩至干。将残留物悬浮于水中并向该混合物添加过量的浓NH4OH。用CH2Cl2萃取该碱性混合物。将所获有机溶液用盐水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩，得到3.1g油状物。对该粗产物进行色谱分离(闪蒸柱，硅胶，20％己烷在乙酸乙酯中的溶液)，产出2.0g(±)-1-氨基甲酰-6-异噁唑基二氢吲哚。
将这种异噁唑氨基甲酸酯溶于20ml乙酸中，同时加入1g锌粉。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土填料过滤，将滤液在真空中浓缩至干。将残留物悬浮于饱和NaHCO3溶液中并用CH2Cl2萃取。将该有机溶液用盐水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到一种油状物。对该粗产品进行色谱分离(闪蒸柱，硅胶，乙酸乙酯)，得到500mg异噁唑二氢吲哚。将产物溶于50mlCH3OH中并加入2当量0.1N HCl。将该溶液浓缩至干并将残留物置乙醇/乙醚中结晶，得到85mg作为二氢氯化物的异噁唑取代产物。mp＝226℃dMS m/e 325(FD)对C20H27N3O·2HCl的计算分析
理论值：C，60.30；H，7.34；N，10.55；
实测值：C，58.83；H，7.18；N，10.01
              实施例8
制备(+)(2aS，4R)-6-(3-异噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚·2HCl
将(+)-1-三苯甲基-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(3.33g，6mmol)，5g羟基胺氢氯化物，20ml吡啶和30ml乙醇共同构成的溶液回流加热16小时。将反应混合物在真空中浓缩至干，将残留物溶于5N HCl中。用乙酸乙酯萃取该酸性混合物。用过量的浓NH4OH溶液使酸性溶液变成碱性，并用乙酸乙酯萃取。用盐水溶液洗涤该乙酸乙酯溶液，将其干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。得到1.5g粗产物，并对其进行色谱分离(闪蒸柱，硅胶，乙酸乙酯)，得到1.2g肟。mp＝129-130℃
在N2气氛中并在搅拌下，向这种肟(1.2g，3.8mmol)在100ml冷却到-5℃的THF中的溶液滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液)。继续冷却和搅拌反应混合物1小时。同时向该反应混合物加入2ml(26mmol)DMF，然后在室温下搅拌1小时。将该反应混合物倒进50ml1NH2SO4中并在蒸汽浴上温热该酸性溶液1小时。冷却该酸性溶液，用乙醚萃取，然后用过量的5N NaOH将其变成碱性。将有机层用盐水溶液洗涤、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，得到1g油状物。对该油状物进行色谱分离(闪蒸柱，硅胶，乙酸乙酯)，产出500mg油状产物。将其溶于50ml CH3OH并往其中加入2当量的0.1N HCl。将该溶液在真空中浓缩至干，并将残留物置乙醇/乙醚中结晶。结晶后得到300mg 6-异噁唑基二氢氯化物产品。mp＝215℃dMS m/e 325(FD)
            实施例9
制备(±)-1-苯甲酰基-6-[4-(2-氨基噻唑基)]-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
向(±)-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(205mg，0.7mmol)和三乙胺(81mg，0.8mmol)在20mlCH2Cl2中的溶液加入苯甲酰氯(112mg，0.8mmol)在20mlCH2Cl2中的溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物依次用水、饱和NaHCO3溶液、盐水溶液洗涤并将其干燥(MgSO4)。在真空中将有机层浓缩至干，得到200mg苯甲酰衍生物。
将这种N-苯甲酰化合物(200mg，0.5mmol)在20ml乙酸中的溶液用HBr(气体)饱和。向该溶液中滴加溴(0.2ml)在5ml乙酸中的溶液。在室温下搅拌反应物30分钟，然后在真空中浓缩至干。将残留物溶于30ml乙醇中，然后加入500mg硫脲，并将混合物回流加热16小时。将反应混合物在真空中浓缩至干并将残留物溶于水中。加入过量的饱和NH4OH以使该酸性溶液变成碱性。用CH2Cl2萃取该碱性混合物。将此有机溶液用盐水溶液洗涤。干燥(MgSO4)并蒸发至干，得到200mg油状物。对油状物进行色谱分离(闪蒸柱，硅胶，乙酸乙酯)，得到140mg名称为氨基噻唑基化合物的物质。MS m/e 460(FD)
              实施例10
制备(+)(2aS，4R)-6-(5-异噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚·2HCl
向(+)(2aS，4R)-6-乙酰基在-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(1.7g，5，7mmol)和三乙胺(0.8ml，6mmol)在90mlCH2Cl2中的溶液滴加2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.3g.6mmol)在10mlCH2Cl2中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后用水和1NHCl萃取。依次用饱和NaHCO3溶液和饱和盐水溶液洗涤该有机溶液，用MgSO3干燥，然后将其在真空中浓缩至干，得到2.5g1-氨基甲酰二氢吲哚。
将1-氨基甲酰二氢吲哚(2.5g，5.7mmol)和三(二甲氨基)甲烷(5ml)在100ml甲苯中的溶液在回流加热下搅拌16小时。16小时后将反应混合物于真空中浓缩至干。将所获残留物溶于50ml乙酸中并添加1.5g(22mmol)羟基胺氢氯化物溶液。将所获反应混合物于室温下搅拌16小时，然后在真空中浓缩至干。将所获残留物悬浮于水中并加入过量的浓NH4OH溶液以使该混合物变成碱性。然后用CH2Cl2萃取此碱性混合物，将所获有机萃取液用饱和盐水溶液洗涤并用MgSO4干燥，然后在真空中浓缩，得到2.1g油状物。对此油状物进行色谱分离(闪蒸柱，硅胶，EtOAc)，产出1.9g(+)(2aS，4R)-6-异噁唑基二氢吲哚。将上述化合物溶于30ml乙酸中并立刻将1.5g锌粉全部加入。在室温下搅拌所获反应混合物4小时，接着通过硅藻土填料过滤。然后将所获滤液在真空中浓缩至干。将所获残留物悬浮于饱和NaHCO3溶液中，然后用CH2Cl2萃取。接着用饱和盐水洗涤萃取液，用MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到一种油状物。对此油状物进行色谱分离(闪蒸柱，硅胶，EtOAc)，得到400mg异噁唑基二氢吲哚，将这种化合物溶于50ml甲醇中并加入2当量的0.1HCl。将所获溶液在真空中浓缩至干，然后将残留物置乙醇/乙醚中结果，得到170mg标题化合物。mp＝235℃dMS m/e 325(FD)[α]D+27.29°(MeOH)
对C20H27N3O·2HCl的计算分析
理论值：C，60.30；H，7.34；N，10.55；
实测值：C，60.53；H，7.54；N，10.25
              实施例11
制备(一)(2aR，4S)-6-(5-异噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚·2HCl
使用2.5g(8.3mmol)(一)(2aR，4S)-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并(吲哚)(基本上按实施例4所述方法制备)和1.5g(22mmol)羟胺氢氯化物溶液，基本按照以上实施例10所述的方法来制备标题化合物。这种反应程序的结果得到500mg标题化合物。m.p.235℃dMS m/e 325(FD)[α]D-29.18°(MeOH)
对C20H27N3O·2HCl的计算分析
理论值：C，60.30；H，7.34；N，10.55；
实测值：C，60.11；H，7.41；N，10.43
              实施例12
制备(一)(2aR，4S)-6-(3-苯基噁二唑-5-基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
将49mg(2.1mmol)钠溶于35ml乙醇中，制得乙醇钠溶液。将苯羟基脒(1.73g，12.71mmol)和6-乙氧基羰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(890mg，2.1mmol)加入该乙醇盐溶液中，将所获溶液回流加热并在该温度下搅拌6.25小时，然后在室温下搅拌过夜。第二天早晨另外添加乙醇钠溶液(50mg钠在10ml乙醇中的溶液)，并将反应混合物在回流加热下再次搅拌过夜。下一个早晨向反应混合物中加水，所得溶液用乙酸乙酯萃取。有机萃取液依次用水和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩，得到2.33g褐色的油状物。该油状物经闪蒸色谱分离[2.5％异丙醇在氯仿中的溶液(NH4OH)]，得到260mg淡黄色固体的标题产物。将这种产物置己烷中进行重结晶以使其纯化。
对C25H30N4O的计算分析
理论值；C，74.59；H，7.51；N，13.92；
实测值：C，74.59；H，7.52；N，13.90；
              实施例13
制备(一)(2aR，4S)-6-(2-呋喃基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
向一个用螺纹密封的，内装13ml干燥四氢呋喃的试管内加入1.2g(2.46mmol)的(+)(2aS，4R)-1-苄基-6-碘-4(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚，968mg(2.71mmol)的2-(三丁基甲锡烷基)呋喃和200mg的双(三苯基膦)钯(II)氯化物。然后将所得混合物用氩脱气15分钟。脱气后用聚四氟乙烯盖密封，将内容物在回流温度下加热24小时。24小时后，冷却反应混合物，过滤并在真空中浓缩，得到一种粘性的橙色油状物。在硅胶柱上用60％乙酸乙酯/己烷加0.5％氢氧化铵作为洗脱液对这种油状物进行闪蒸色谱分离，结果以61％的产率得到被保护的标题化合物的类似物。
将上述被保护的类似物(635mg，1.4mmol)溶于10ml干燥的四氢呋喃中，将所得溶液冷却至-78℃。待其一旦冷却，便将1.5ml(2.39mmol)1.7M正丁基锂在乙烷中的溶液通过注射器滴加进去。一旦将正丁基锂全部加入，便将该反应混合物加热至室温，用饱和的NaHCO3溶液急冷反应混合物，然后使其在乙酸乙酯和水之间进行分配，含水层用乙酸乙酯萃取，然后将各有机层合并，用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩，得到粘性的橙色油状物。在硅胶柱上(用20％乙酸乙酯/己烷加0.5％氢氧化铵洗脱)对此油状物进行色谱分离，得到161mg浅黄色油状的标题化合物。MS m/e 324(FD)[α]D-45.63°(MeOH)
对C21H28N2O的计算分析
理论值：C，77.4；H，8.70；N，8.63；
实测值：C，78.74；H，8.82；N，8.27
              实施例14
制备(+)(2aS，4R)-6-(2-呋喃基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
基本上按照以上实施例13所述的方法，使用1.5g(3.07mmol)的(一)(2aR，4S)-1-苄基-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚，250mg双(三苯基膦)钯II的氯化物和1.21g(3.38mmol)2-(三丁基甲锡烷基)呋喃来制备标题化合物，得到592mg标题化合物，它是粘性的褐色油状物。MS m/e 325.22(FD)[α]D+42.0°(MeOH)
对C21H28N2O的计算分析
理论值：C，77.74；H，8.70；N，8.63；
实测值：C，77.59；H，8.10；N，8.83
              实施例15
制备(一)(2aR，4S)-6-(3-呋喃基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
基本上按照以上实施例13所述的方法，使用1.5g(3.07mmol)的(+)(2aS，4R)-1-苄基-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚，1.21g(3.38mmol)的3-(三丁基甲锡烷基)呋喃和250mg双(三苯基膦)钯(II)氯化物来制备标题化合物，得到711mg标题产物，它是一种浅黄色粘性的油状物。MS m/e 324(FD)
对C21H28N2O计算分析
理论值：C，77.24；H，8.70；N，8.63；
实测值：C，77.49；H，8.68；N，8.45
              实施例16
制备(+)(2aS，4R)-6-(2-苯硫基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
基本上按以上实施例13所述的方法，使用1.5g(3.1mmol)的(一)(2aR，4S)-1-苄基-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚，150mg双(三苯基膦)钯(II)氯化物和1.27g(3.41mmol)的2-(三丁基甲锡烷基)噻吩来制备标题化合物，得到719mg淡褐色粘性油状的标题化合物。MS m/e 341(FD)
对C21H28N2S的计算分析
理论值：C，74.07；H，8.29；N，18.60；S，9.42；
实测值：C，74.24；H，8.60；N，7.52；S，9.15
              实施例17
制备(+)(2aS，4R)-6-(2-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
基本上按照以上实施例13所述的方法，使用1.50g(3.07mmol)的(一)(2aR，4S)-1-苄基-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚，250mg双(三苯基膦)钯(II)氯化物和1.24g(3.38mmol)的2-(三丁基甲锡烷基)吡啶来制备标题化合物，产出474mg无色泡沫状的标题化合物。将该泡沫溶于乙醚中，然后用盐酸在甲醇中的饱和溶液来处理所得溶液，制得该标题化合物的氢氯化物盐。将其在真空中脓缩后，产出由这种盐构成的黄色泡沫状物。MS m/e 336.24(FD)
对C22H29N3·HCl的计算分析
理论值：C，71.04；H，8.13；N，11.30；
实测值：C，70.60；H，8.46；N，10.58
              实施例18
制备(+)(2aS，4R)-6-(3-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
基本上按照以上实施例13所述的步骤，使用1.50g(3.07mmol)的(一)(2aR，4S)-1-苄基-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚，250mg双(三苯基膦)钯(II)氯化物和1.24g(3.38mmol)3-(三丁基甲锡烷基)吡啶来制备标题化合物，产出475mg浅黄色油状的标题化合物。将该油状物溶于乙醚中，然后加入盐酸在甲醇中的饱和溶液，制得标题化合物的双盐酸盐。一旦加入过量的盐酸，便将该混合物在真空中浓缩，得到一种浅黄色的泡沫状物。MS m/e 326.24(FD)
对C22H29N3·2HCl的计算分析
理论值：C，64.70；H，7.65：N，7.29；
实测值：C，65.84；H，7.55；N，9.76
              实施例19
制备(一)(2aR，4S)-6-(2-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
A、2-三丁基甲锡烷基噁唑
将1.00g(14.5mmol)噁唑在-78℃的25mlTHF中的溶液用1.43M丁基锂在己烷中的溶液处理。搅拌30分钟后，添加3.93ml(14.5mmol)三丁基氯化锡，使该溶液温热至室温。当大部分溶剂在真空中蒸发后，再继续搅拌1小时。将所得残留物加入50ml己烷中，用滤槽来过滤分离产生的沉淀物。从滤液中蒸去溶剂，得到5.13g无色油状物，用NMR对其鉴定，证明它是2-甲锡烷基衍生物加少量的四丁基锡烷。
B、(一)(2aR，4S)-1-苯甲酰基-6-(2-恶唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
将以上制得的5.0g(13.8mmol)粗2-三丁基甲锡烷基噁唑和6.8g(13.9mmol)的(+)(2aS，4R)-1-苯酰基-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲唑在100ml甲苯中的溶液，用0.7g(0.6mmol)四(三苯基膦)钯处理，然后在氮气下回流加热20小时，待冷却后，将该反应混合物用饱和盐水溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到一种粘性的油状物，在硅胶柱上对其进行色谱分离，使用由甲苯到1∶1甲苯/EtOAc的溶剂梯度方法。将柱上的产物溶于1M HCl中。然后用乙醚洗涤此溶液，用5M NaOH使其碱化，并用CH2Cl2萃取。在真空中浓缩该萃取液，得到约4g褐色油状物。当这种油状物溶于戊烷时，分离出少量的红/褐色树脂，留下透明的黄色溶液。将该树脂分出并蒸发戊烷，得到一种残留物。将此残留物溶于少量CH2Cl2中并缓慢地加入异辛烷以使残留物结晶。结晶的(一)(2aR，4S)-1-苯酰基-6-(2-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚共收集四次，重量2.63g，mp＝103-4℃
C、(一)(2aR，4S)-6-(2-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
在-78℃下搅拌上述1.00g(2.33mmol)苯酰基化合物在25mlTHF中的溶液，伴随加入3.0ml(4.29mmol)1.43M丁基锂在己烷中的溶液。让所得溶液温热至0℃，然后将其倒入水中并用CH2Cl2萃取。然后该CH2Cl2萃取液再用1M HCl萃取。将所得含水萃取液用1M NaOH碱化，再用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥后，在真空中浓缩该萃取液，得到粘性油状的标题化合物。MS m/e 326(FD)[α]D＝-60°(MeOH)
对C20H27N3O的计算分析
理论值；C，73.81；H，8.36；N，12.91；
实测值：C，73.37；H，8.26；N，12.09
              实施例20
制备(一)(2aR，4S)-6-(5-异噁唑基)-4-[二(环丙甲基)氯基]-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚
向(一)(2aR，4S)-6-乙酰基-4-[二(环丙甲基)氨基]-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(2.5g，7.7mmol)和三乙胺(1.1ml，8mmol)在90ml CH2Cl2中的溶液滴加2，2，2-三氯乙基氯代甲酸酯(1.7g，8mmol)在10ml CH2Cl2中的溶液。在室温下搅拌该反应混合物1小时，然后用水和1N HCl萃取。将该有机溶液先后用饱和NaHCO3溶液和饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，然后真空浓缩至干，得到3.1g氨基甲酰二氢吲哚。
将1-氨基甲酰二氢吲哚(3.1g，6.2mmol)和三(二甲氨基)甲烷(5ml)在100ml甲苯中的溶液于回流加热下搅拌16小时。16小时后，真空浓缩该反应混合物至干。将所获残留物溶解于50ml乙酸中并加入2.0g(29mmol)盐酸羟胺溶液。在室温下将该反应混合物搅拌16小时，然后将其在真空中浓缩至干。将所得残留物悬浮于水中并加入过量的NH4OH溶液以碱化该混合物。然后将碱性混合物用CH2Cl2萃取，所得的有机萃取液用饱和盐水溶液洗涤，用MgSO4干燥，然后真空浓缩，得到2.1g油状物。对这种油状物进行色谱分离(闪蒸柱，硅胶，EtOAc)，产出1.7g被保护的(一)(2aR，4S)-6-异噁唑基二氢吲哚。
将上述化合物(1.7g，3.2mmol)溶于30ml乙酸中，并立刻加入1.5g锌粉。将所得的反应混合物在室温下搅拌4小时，然后通过硅藻土填料过滤，接着将获得的滤液在真空中浓缩至干。将所得残留物悬浮在饱和的NaHCO3溶液中，用CH2Cl2对其进行萃取，然后用饱和盐水溶液洗涤该有机萃取液，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到一种油状物。对此油状物进行色谱分离(闪蒸柱，硅胶，EtOAc)，得到660mg标题化合物。
             实施例21
制备(+)(4S)-6-(3-异噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚
将(+)-6-(3-异噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(180mg，0.5mmol)和1g MnO2在40mlCH2Cl2中的混合物以50-55KHz声波处理2小时。在该段时间内将反应混合物温热至回流温度。将反应混合物通过硅藻土填料过滤，滤液经真空浓缩至干。对残留物进行色谱分离(闪蒸柱，硅胶，乙酸乙酯)，得到50mg油状的异恶唑吲哚产物。
             实施例22
制备(一)(4R)-6-(3-异噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚
将(一)(2aR，4S)-6-(3-异噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(400mg，1.2mmol)和1g MnO2在100ml CH2Cl2中的混合物以50-55KHz的声波处理4小时。在该段时间内将反应混合物温热至回流温度。四小时后，将反应混合物通过硅藻土填料过滤并将滤液真空浓缩至干。对所得残留物进行色谱分离(闪蒸柱，硅胶，EtOAc)，得到55mg油状的标题产物。MS m/e 323(FD)NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(t，6H)；1.2-1.6(m，5H)；2.2-3.6(m，8H)；6.6(S，1H)；6.9(S，1H)；7.2(d，1H)；7.4(d，1H)；8.0(bs，1H)；8.4(S，1H)。
                   实施例23
制备(一)(4R)-6-(5-异噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，34，5-四氢苯并[cd]吲哚
将(一)(2aR，4S)-6-(5-异噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(253mg，0.8mmol)和1g MnO2在100ml CH2Cl2中的混合物用50-55KHz的声波处理4小时。在该段时间内将反应混合物温热至回流温度。4小时后，将反应混合物通过硅藻土填料过滤，并将滤液真空浓缩至干。对所得残留物进行色谱分离(闪蒸柱，硅胶，EtOAc)，得到130mg标题产物。
在己烷中进行重结晶，得到60mg纯化的标题产物。mp 126-127℃MS m/e 323(FD)
对C20H25N3O的计算分析
理论值：C，74.27；H，7.79；N，12.99；
实测值：C，74.44；H，7.71；N，12.78
             实施例24
制备(一)(4R)-6-(5-异噁唑基-4-[二(环丙甲基)氨基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚
将(一)(2aR，4S)-6-(5-异噁唑基)-4-[二(环丙甲基)氨基]-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(660mg，1.9mmol)和3g MnO2在100ml CH2Cl2中的混合物用50-55KHz的声波处理4小时。在这段时间内将反应混合物温热至回流温度。4小时后，将反应混合物通过硅藻土填料过滤，滤液真空浓缩至干。对所得残留物进行色谱分离(闪蒸柱，硅胶，EtOAc)，得到300mg标题产物。在己烷中进行重结晶，得到125mg纯化的标题产物。mp 146-147℃MS m/e 347(FD)
对C22H25N3O的计算分析
理论值：C，76.05；H，7.25；N，12.09；
实测值：C，76.09；H，7.37；N，12.10
             实施例25
制备(一)(4R)-6-(3-吡唑基)-4-[二(环丙甲基)氨基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚
将(一)(4R)-6-乙酰基-4-[二(环丙甲基)氨基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚(0.5g，1.6mmol)和2ml三(二甲氨基)甲烷在100ml甲苯中的溶液回流加热16小时。16小时后，将反应溶液在真空中浓缩至干，将所得残留物溶于100ml乙醇中。向该乙醇溶液加入2ml85％的肼溶液，将所得的反应混合物在回流温度下搅拌2小时。2小时后，再将反应混合物在真空中浓缩至干。然后将所得残留物溶于50ml 1N盐酸中，并将该酸性溶液用EtOAc萃取。在用EtOAc萃取后，加入过量的浓NH4OH溶液以使该酸性溶液碱化。然后用EtOAc萃取此碱性混合物。有机萃取液用饱和盐水溶液洗涤，再用MgSO4干燥，然后在真空中浓缩至干， 得到500mg油状物。此油状物经色谱法(硅胶，闪蒸柱，EtOAc)提纯，得到400mg油状的标题化合物。MS m/e 346(FD)NMR(300MHz，CDCl3)δ0.1(bS，4H)；0.5(m，4H)；0.95(m，2H)；1.3(dd，1H)；2.6-3.8(m，9H)；6.4(S，1H)；6.9(S，1H)；7.2(d，1H)；7.3(d，1H)；7.6(S，1H)；8.2(bS，1H)。
             实施例26
制备(一)(4R)-6-(3-吡唑基)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚
将(一)(4R)-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚(04g，13mmol)和2ml三(二甲氨基)甲烷在100ml甲苯中的溶液回流加热16小时。在这段时间之后，真空浓缩该反应溶液至干，并将所得残留物溶于100ml乙醇中。将2ml85％的肼溶液加入该乙醇溶液中，将所得的反应混合物在回流加热下搅拌2小时。2小时后，将反应溶液在真空中浓缩至干，将所得残留物溶于50ml的1N盐酸中。用EtOAc萃取该酸性溶液，然后加入过量的浓NH4OH溶液以使其碱化。接着将该碱性混合物用EtOAc萃取。用饱和盐水溶液洗涤该有机萃取液，用MgSO4干燥，然后真空浓缩，得到一种油状物。比油状物经色谱法(硅胶，闪蒸柱，EtOAc)提纯，得到400mg油状的标题化合物。MS m/e 322(FD)NMR(300MHz CDCl3)δ0.9(t，6H)；1.5(m，4H)；2.4-2.6(m，4H)；2.8(dd，1H)；3.0(m，2H)；3.1-3.3(m，2H)；6.5(S，1H)；6.9(S，1H)；7.1(d，1H)；7.3(bS，1H)；7.7(d，1H)；8.1(bS，1H)。
                实施例27
制备(一)(4R)-6-(3-苯基噁二唑-5-基)-4-(二丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚
将二氧化锰(200mg)加入(一)(2aR，4S)-6-(3-苯基噁二唑-5-基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(40mg，0.1mmol)在15ml己烷中的溶液。然后将反应混合物用50-55KHz声波处理135分钟，同时保持反应溶液的温度在25-35℃之间，在此段时间之后，将反应混合物通过硅藻土填料过滤，并将所获的固体依次用己烷和CH2Cl2洗涤。将滤液和有机洗涤液合并，所得溶液依次用水和饱和盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到30mg橙色的膜状物。将此膜状物进行闪蒸色谱提纯[2∶3乙醚/己烷(NH4OH)]，得到70mg标题产物。将此产物置CH2Cl2/己烷溶液体系中重结晶以将其纯化，得到50mg淡绿色固体的标题化合物。mp 154-155℃
对C25H28N4O·0.25H2O的计算分析
理论值：C，74.14；H，7.09；N，13.83；
实测值：C，74.21；H，7.01；N，13.58；
                实施例28
制备(一)(4R)-6-(2-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚
将(一)(2aR，4S)-6-(2-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚(650mg，2.0mmol)在2.5g MnO2在30ml CH2Cl2中的混合物用50-55KHz声波处理5小时。5小时后，反应混合物用硅藻土填料过滤，将滤液真空浓缩至干。对所得残留物进行色谱分离(闪蒸柱，硅胶，1∶9EtOAc/甲苯)，产出一种固体，将其置异辛烷中重结晶，得到240mg标题产物。mp 73-74℃MS m/e 324(FD)[α]D＝-60°(MeOH)
对C20H25N3O的计算分析
理论值：C，74.27；H，7.79；N，12.99；
实测值：C，73.97；H，7.84；N，12.90；
已经发现，结构式1的本发明的化合物对脑中的5HT受体具有选择性的亲和性，而对其他受体具有更小的亲和性。由于它们能够连接到5HT受体上，所以结构式1的化合物可用于治疗那些需要改变5HT受体功能，特别是5-HT14和/或5HT10受体功能的疾病，但不会引起那些由较小选择性的化合物所引起的副作用。这种改变可包括再生(兴奋剂)或抑制(拮抗物)血清素的功能。这些病态包括焦虑、抑郁、胃酸分泌过多、高血压、恶心、性功能障碍、识别障碍(cognition)、老年性痴呆、偏头痛、消耗性疾病，如食欲混乱、酒精中毒和吸烟。上述病况可用药物有效量的结构式1的化合物或它们在药物学上可接受的盐来治疗。
此处所用的术语＂药物有效量＂代表能够减轻特定疾病有害症状的本发明化合物的用量。服用本发明化合物的具体剂量当然要根据具体情况而定，这些情况包括服用的化合物、服用的方法、被治疗的特定病况，以及类似的考虑。该化合物可通过多种方式给药，包括口服、直肠、透过皮肤、皮下、静脉内、肌肉内或鼻内给药的方式。然而当通过口服给药时，一般用于预防性治疗的单一剂量含有约0.01mg/kg至约50mg/kg的本发明的活性化合物。较佳的口服剂量是约0.1至约3.0mg/kg，理想的是约0.01至约0.1mg/kg。当本化合物用于口服时，服用该化合物的次数可能每天要多于一次，例如约每8小时一次。对于做成大药丸(bolus)的IV的给药，其剂量为约10μg/kg至约300μg/kg，较佳为约20μg/kg至约50μg/kg。
进行下述试验以证实结构式1的化合物连接到5-HT受体上的能力。这些实验证实了在治疗需改变5-HT受体功能的疾病(如以上所注明的疾病)中，结构式1的化合物的有效性。
使用Taylor等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.，236，118-125(1986)一书中所述改进的结合试验(binding assay)来测定结构式1的某些化合物在中枢5-HT1A受体处的亲合力。用于结合试验的膜用雄性Sprague-Dawley鼠(150-250g)来制备。将该雄鼠断头杀死，并将脑快速冷冻并解剖，以获得海马体(hippocampi)。由海马体取出的膜或是当天制备，或是将海马体冰冻贮存(-70℃)至制备的日子。通过使用Techmar Tissumizer(定位于65处15秒)在40体积的用冰冷却的Tris-HCl缓冲液(50mM，PH7.4，22℃)中均化该组织，并将该均浆以39800xg离心分离10分钟。然后将所得的丸状物再悬浮在同样的缓冲液中，并且将离心分离和再悬浮过程再重复三次，以洗涤该膜。在第二和第三次洗涤之间，将重新悬浮的膜于37℃培育10分钟，以促进内生配体的去除。将最终的丸状物再悬浮在67mM，PH7.4的Tris-HCl中，以使其浓度达到该组织的原始湿重2mg/200μl。将这种均浆冰冻贮存(-70℃)至结合试验日。用于结合试验的每根试管的最终体积为800μl，其中含有下列物质：Tris-HCl(50mM)，巴吉林(10μM)，CaCl2(3mM)，[3H]8-OH-DPAT(1.0nM)，感兴趣药物的适当稀释物，以及对于最终PH为7.4而言相当于2mg原始组织湿重的膜的再悬浮物，将该测定试管在37℃下培育10分钟，然后将内容物通过GF/B过滤器(用0.5％聚氮丙啶预处理过的)迅速过滤，继而用冰冷却的缓冲液洗涤4次，每次1ml。用液体闪烁谱仪测定被过滤器所捕集的放射性的量，并且根据存在和缺少10μM 5-HT这两种情况下的两个[3H]8-OH-DPAT连接值之间的差别来确定结合到5-HT1A位置的特定的[3H]8-OH-DPAT。
在上述试验体系中，结构式1的各种化合物的测定结果列于下表1。在表1中，第一栏列出了被测定化合物的实施例号，而第二栏列出了抑制50％(记作IC50)[3H]8-OH-DPAT连接所需的试验化合物(以纤摩尔浓度表示)的量。
                      表      1
实施例号     在试管中5-HT1A      连接(IC50，nM)
  21                       0.61
  23                       0.10
  27                       7.1
结构式1的某些化合物在中枢5-HT1D结合位置处的亲和性使用Heuring和Peroutka在J.Neurosci.，7，894(1987)一书中所述的改进的结合试验法来确定。获取牛的脑髓并剖出尾状核，将其在-70℃下冰冻直至为进行结合试验而制备膜的时候。在此时使用TechmarTissumizer(定位于65处15秒)将该组织在40体积的冰冷却的Tris-HCl缓冲液(50mM，在22℃时PH7.4)中均化，并将该均浆以39800xg离心分离10分钟。然后将所得丸状物重新悬浮在同样的缓冲液中，将离心分离和再悬浮过程再重复三次以洗涤该膜。在第二和第三次洗涤操作之间，将再悬浮的膜于37℃下培育10分钟，以促进内生的5-HT的去除。为了在连接测定中使用，将最终的丸状物悬浮在Tris缓冲液中，以使其浓度达到该组织的原始湿重25mg/ml。用于连接测定的每根试管的最终体积均为800μl，并装有下列物质：Tris-HCl(50mM)，巴吉林(10μM)，抗坏血酸盐(5.7mM)，CaCl2(3mM)；8-OH-DPAT(100nM，为掩蔽5-HT1A受体)，二甲基麦角酰胺(Mesulergine)(100nM，为掩蔽5-HT10受体)，[3H]5-HT(1.7-1.9nM)，对感兴趣药物的适当稀释剂，以及对最终PH为7.4而言相当于5mg原组织湿重的膜的再悬浮物。将测定试管于37℃下培育10分钟，然后将内容物迅速通过GF/B过滤器(用0.5％聚氮丙啶预处理过的)过滤，接着用冰冷却的缓冲液洗涤四次，每次1ml。用液体闪烁谱仪来测定被过滤器所捕集的放射性的量，并且根据存在和缺少10μM 5-HT这两种情况下的两个[3H]5-HT值之间的区别来确定结合到5-HT1D位置的特定的[3H]5-HT。
在上述试验体系中结构式1的各种化合物的测定结果列于下表2。在表2中，第一栏列出了被测定化合物的实施例号，而第二栏列出了抑制50％(记作IC50)[3H]-5-HT结合所需的试验化合物(以纤摩尔表示)的量。
              表           2试管中于5-HT1D受体的结合活性实施例号                试管中5-HT10        的结合(IC50，nM)21                       18.6023                       46.36
本发明的化合物最好在服用前进行配制，因而本发明的另一个实施方案是一种药物制剂，它含有本发明的化合物和药物学上可接受的赋形剂。
本发明的药物制剂是使用公知的方法和容易购得的组分而制成的。在制造本发明的组合物时，活性组分通常与赋形剂混合，或用赋形剂稀释，或将其封闭在作为载体的赋形剂内，这种载体可以是以胶囊、香囊(sachet)、纸或其他容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，它们的作用是作为有效成分的媒介物，载体或介质。因而，组合物的形式可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶剂(作为固体或在流体介质中)、软膏剂(含有最多达10％的活性化合物重量)、软的和硬的明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉剂。
适宜赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶态的纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、以及甲基纤维素。该制剂可以附加地含有润滑剂(如滑石粉、硬酯酸镁和矿物油)，增湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂(如甲基和丙羟基苯甲酸酯)，增甜剂或香味剂。本发明的组合物可以按本领域公知的步骤进行配制，以使得在患者服药之后能迅速地、持久地或滞后地释放活性组分。
本组合物最好以单次剂量的形式配制，每一剂量含约0.5至约50mg，更通常是含约1至10mg活性组分。术语＂单次剂量形式＂指的是实际上不连续的单位，它适于人和其他哺乳动物的一次剂量，每一单元包含预先确定的，为了与适宜的药物赋形剂相结合以产生所希望的治疗效果而计算出来的活性物质的量。
下面的配方实例仅仅是用于解释本发明而决不是对本发明范围的限制。
                    配方1
使用下列组分制备硬质明胶胶囊：
                            数量(mg/胶囊)(+)-6-(3-异噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚               25淀粉，干燥的                              425硬脂酸镁                                  10
总计                                  460mg
把上述组分混合并以460mg数量充填入硬质明胶胶囊。
                      配方2
使用以下组分制备片剂配方：
                                  数量(mg/片)(±)-6-[3-(5-氨基噻唑基)]-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚                                 25纤维素，微晶态的                           625胶态二氧化硅                               10硬脂酸                                     5
将各组分混合并压制成片剂，每片重665mg。
                    配方3
制备干粉吸入剂配方，它包含下列组分：
                                        重量％(±)-6-(5-异噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚              5乳糖                                         95
将活性化合物与乳糖混合，并将混合物加进干粉吸入装置中。
                          配方4
每片含60mg活性组分的片剂按下列方法制备：(+)-6-(2-吡唑基)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚                     60mg淀粉                                            45mg微晶态纤维素                                    35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)                       4mg羧甲基钠淀粉                                   4.5mg硬脂酸镁                                       0.5mg滑石粉                                           1mg
总计                                         150mg
活性组分，淀粉和纤维素通过NO.20目的U.S.筛网并在通过时混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与合成的粉末混合，然后使其通过NO.4目的U.S.筛网。将这样产生的颗粒在50-60℃下干燥并通过NO.16目的U.S.筛网。然后将预先通过NO.30目的U.S.筛网的羧甲基钠淀粉、硬脂酸镁和滑石粉加入该粉粒中，混匀后将其置压片机中压制，产出每片重150mg的片剂。
                      配方5
每片含20mg药物的胶囊按以下步骤制备：(±)-6-(5-噁二唑基)-4-(二甲氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚                         20mg淀粉                                               169mg硬脂酸镁                                             1mg
总计                                           190mg
将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过NO.20目的U.S.筛网，并以190mg的量充填进硬质明胶胶囊中。
                      配方6
每片含225mg活性组分的栓剂按以下步骤制备：(±)-6-(4-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚                       225mg饱和的脂肪酸甘油酯加至                           2000mg
将活性组分通过NO.60目的U.S.筛网，并悬浮在以最小热量预先熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标定为2g容量的栓剂模中，并使之冷却。
                      配方7
每5ml剂量含50mg药物的悬浮液按如下步骤制备：(±)-6-(2-噻唑基)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚                       50mg黄原胶                                             4mg羧-甲基纤维素钠(11％)微晶态纤维素(89％)                                50mg蔗糖                                            1.75mg苯甲酸钠                                          10mg香味剂                                             q.v.色素                                               q.v.加水至                                             5ml
将药物、蔗糖和黄原胶混合，通过NO.10目的U.S.筛网，然后与预先制得的微晶态纤维素和羧甲基纤维素钠在水中的溶液混合。将苯甲酸钠，香味剂和色素用一些水稀释并伴随搅拌加入，然后加入足够的水以产出所要求的体积。
                      配方8
每个含50mg药物的囊剂按如下步骤制备：(±)-6-(5-异噁唑基)-4-(二甲氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚                       50mg淀粉                                             507mg硬脂酸镁                                           3mg
总计                                           560mg
将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过NO.20目的U.S.筛网，并填充进硬质明胶胶囊中。

Claims (11)

1.一种含有如下所述的式(1)化合物或其可作药用的酸加成盐作为其活性成分的药物制剂的制备方法
Figure A9911810700021
其中
R1是氢、C1-C4烷基、环丙基甲基、被苯基取代的C1-C4烷基、-(CH2)nS(C1-C4烷基)、-C(O)R4、或-(CH2)nC(O)NR5R6；
R2是氢、C1-C4烷基、环丙基甲基或C3-C4链烯基；
R3是氢、C1-C4烷基或氨基保护基；
n是1-4；
R4是氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或苯基；
R5和R6各自独立地是氢、C1-C4烷基或C5-C8环烷基，但其条件是当R5或R6之一是环烷基时，另一个则是氢；
HET为芳香族5或6员杂环，所述的环具有1-3个相同或不同的并由硫、氧和氮原子中选出的杂原子，其条件是6员杂环仅仅可以含有碳和氮，另一条件是5员环含有不多于一个氧或一个硫原子，而不能同时含有氧和硫原子二者；
该方法包括：将该式(1)化合物或其可作药用的酸加成盐作为该药物制剂的活性成分与一种或多种可在药物中应用的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
2.权利要求1的方法，其中在用以作为该药物制剂的活性成分的式(1)化合物中，HET是异噁唑环、吡唑环、吡啶环、噻唑环、呋喃环、噻吩环或噁二唑环。
3.权利要求1或2的方法，其中在作为该药物制剂的活性成分的式(1)化合物中R1和R2分别为C1-C3烷基。
4.根据权利要求1或2的方法，其中在作为该药物制剂的活性成分的式(1)化合物中R3是氢。
5.权利要求3的方法，其中在作为该药物制剂的活性成分的式(1)化合物中R3是氢。
6.权利要求1或2的方法，其中作为该药物制剂的活性成分的化合物是其中的R1是-(CH2)nC(O)NR5R6，R2是C1-C3烷基，而R3为氢或C1-C4烷基的式(1)化合物或其可作药用的酸加成盐，而在-(CH2)nC(O)NR5R6中的n为2，R5是氢，R6是环己基。
7.根据权利要求1或2的方法，其中作为该药物制剂的活性成分的式(1)化合物是式(1)化合物的基本上纯净的立体异构体。
8.根据权利要求3的方法，其中用以作为该药物制剂的活性成分的式(1)化合物是式(1)化合物的基本上纯净的立体异构体。
9.根据权利要求4的方法，其中用以作为该药物制剂的活性成分的式(1)化合物是式(1)化合物的基本上纯净的立体异构体。
10.根据权利要求5的方法，其中用以作为该药物制剂的活性成分的式(1)化合物是式(1)化合物的基本上纯净的立体异构体。
11.根据权利要求1的方法，其中用以作为该药物制剂的活性成分的化合物是选自以下所列的一种式(1)化合物或其可作药用的酸加成盐：(+)(4S)-6-(3-异噁唑基)-4-(二-n-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚；(-)(4R)-6-(5-异噁唑基)-4-(二-n-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚；(-)(4R)-6-(5-异噁唑基)-4-[二-(环丙基甲基)氨基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚；(-)(4R)-6-(3-异噁唑基)-4-(二-n-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚；(-)(4R)-6-(3-吡唑基)-4-[二-(环丙基甲基)氨基]-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚；(-)(4R)-6-(3-吡唑基)-4-(二-n-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚；(-)(4R)-6-(3-苯基噁二唑-5-基)-4-(二-n-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚；和(-)(4R)-6-(2-噁唑基)-4-(二-n-丙氨基)-1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚。
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