HU217590B - Eljárás 6-os helyen heterociklusos csoporttal helyettesített 4-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás 6-os helyen heterociklusos csoporttal helyettesített 4-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217590B
HU217590B HU9201015A HU9201015A HU217590B HU 217590 B HU217590 B HU 217590B HU 9201015 A HU9201015 A HU 9201015A HU 9201015 A HU9201015 A HU 9201015A HU 217590 B HU217590 B HU 217590B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
indole
formula
benz
propylamino
Prior art date
Application number
HU9201015A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9201015D0 (en
HUT62878A (en
Inventor
Richard Nolan Booher
David Ernest Lawhorn
Charles Johnson Paget
John Mehnert Schaus
Original Assignee
Eli Lilly And Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co. filed Critical Eli Lilly And Co.
Publication of HU9201015D0 publication Critical patent/HU9201015D0/hu
Publication of HUT62878A publication Critical patent/HUT62878A/hu
Publication of HU217590B publication Critical patent/HU217590B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás 6-ős helyen heterőciklűsős csőpőrttalhelyettesített 4-aminő-1,3,4,5-tetrahidrő- benz[c,d]indőlőkelőállítására, mely az (1) általánős képlettel jellemezhető, ahől R1és R2 jelentése egymástól függetlenül 1–4 szénatőmős alkilcsőpőrt vagyciklőprőpil-metil-csőpőrt, R3 jelentése hidrőgénatőm, és HET jelentéseőxazőlil-, izőxazőlil-, pirazőlil- vagy fenil-őxadiazőlil-csőpőrt. Atalálmány szerinti vegyületek az 5–HT1A és/vagy 5–HT1D receptőrőkműködését befőlyásőlják, ezért többek között szőrőngás, depresszió,hányinger, migrén kezelésére alkalmasak. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás 6-os helyen heterociklusos csoporttal helyettesített 4-amino-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az említett tetrahidro-benzindolok módosítják emlősökben a szerotonin működését.
A 4 576 959 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Flaugh a 6-os helyen heterociklusos csoporttal helyettesített 4-dialkil-amino-1,3,5tetrahidro-benz[c,d]indolok egy csoportját ismerteti, melyeket, mint szerotonin agonistákat ír le. Leander a 4 745 126 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (1988) eljárást nyújt a szorongás kezelésére, mely módszerben 4-es helyen helyettesített 1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol-6-karboxamidot használ.
A 399 982 számú európai szabadalmi bejelentés heterociklusos csoporttal helyettesített amino-tetralinokkal foglalkozik. Ezek a vegyületek szerotonin agonisták, részleges agonisták vagy antagonisták.
A tudomány e területen történt előrehaladása ellenére az ember és az emlősállatok továbbra is elszenvedni kényszerülnek olyan betegségeket, melyek gyógyíthatók vagy enyhíthetők lennének olyan hatóanyagokkal, melyek képesek módosítani a szerotonin hatását a szervezetben. Következésképpen olyan biztonságosabb, szelektívebb hatóanyagokra van továbbra is igény, melyek ilyen hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek az (1) általános képlettel írhatók le, ahol
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy ciklopropil-metil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, és
HÉT jelentése oxazolil-, izoxazolil-, pirazolil- vagy fenil-oxadiazolil-csoport.
Foglalkozik a találmány azokkal a gyógyszerkészítményekkel is, melyek a gyógyászati szempontból alkalmazható adalékanyagok mellett hatóanyagként (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
A találmány módszert tesz lehetővé az 5HT,A vagy 5HT1D receptorok biológiai befolyásolására oly módon, hogy (1) általános képletű vegyületet juttatnak a szervezetbe. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak emlősök olyan különböző állapotainak kezelésére, melyek a szerotoninfünkciók szabályozásán át befolyásolhatók. Az eljárás abból áll, hogy (1) általános képletű vegyületet juttatunk a szervezetbe.
Az „alkil” kifejezésen a jelzett számú szénatomból álló egyenes vagy elágazó alkilláncot értjük. Például az „1-4 szénatomból álló alkilcsoport” lehet metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutil- és terc-butil-csoport.
Noha a találmány szerinti vegyületek mindegyike alkalmas a kitanított célra, egyesek alkalmazása mégis előnyösebb. Előnyös, ha az R1 és R2 jelentése egyaránt 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, különösen, ha npropilcsoport; előnyös, ha R3 jelentése hidrogénatom és HÉT jelentése valamely, a 23. ábrán bemutatott izoxazolil- vagy pirazolilcsoport. A jelen találmány szerinti, további előnyös vegyületeket az alábbiakban ismertetjük.
A találmány szerinti vegyületek legalább egy királis központot tartalmaznak, ezért mindegyiknek legalább két sztereoizomerje van. Az (1) általános képletben a királis központ a 4-es helyen van. Ha a helyettesítő is tartalmaz királis centrumot, akkor további sztereoizomerek léteznek. A racém keverékek és a lényegében tiszta sztereoizomerek egyaránt beletartoznak a találmány oltalmi körébe. A „lényegében tiszta” kifejezésen azt értjük, hogy a kívánt sztereoizomer legalább 90 mol%-os tisztaságban, de előnyösebb, ha legalább 95 mol%, még előnyösebb, ha legalább 98 mol%-os tisztaságban szerepel a többi lehetséges sztereoizomer társaságában.
Az „R” és „S” jelöléseket a szerves kémiában általánosan alkalmazott módon használjuk a királis központ konfigurációjának jellemzésére. Az „R” jelentése „jobb”, ami arra utal, hogy ha a legalacsonyabb rendű csoport vegyértékkötése mentén a csoport felé szemléljük a királis centrumot, a csoportok rendűségének sorrendje a legmagasabb rendűtől haladva a második alacsonyabb rendű csoport felé megfelel az óra járásának. Az „S” jelölés jelentése „bal”, ami arra utal, hogy a fentiek szerint szemlélve a királis centrumot, a rendűség sorrendje ez esetben az óra járásával ellentétes. A csoportok rendűsége a rendszámukon alapszik (a legnehezebb izotóp az első). A rendűség megállapítását és a sztereokémiái viszonyokat a „The vocabulary of organic chemistry” című mű tárgyalja (Orchin és munkatársai, John Wiley and Sons Inc., 126. oldal).
Amint fentebb megállapítottuk, a találmány felöleli az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható sóit is. Minthogy a találmány szerinti vegyületek aminok, azaz bázikus jellegűek, szervetlen és szerves savakkal képezhetnek sókat. Ilyen gyógyászati szempontból alkalmazható sók például a sósavval, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval, bróm-hidrogénsavval, jód-hidrogénsavval, foszforossavval stb. képzett sók vagy a nem toxikus szerves savakkal, például alifás mono- és dikarbonsavakkal, aminosavakkal, fenilcsoporttal helyettesített alkánsavakkal, hidroxi-alkánsavakkal, kétértékű hidroxi-alkánsavakkal, aromás savakkal, alifás és aromás szulfonsavakkal képzett sók. Ezek szerint a gyógyászati szempontból alkalmazható só lehet szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, kaprilát, akrilát, formiát, tartarát, izobutirát, kaprát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebacát, fürmarát, maleát, mandelát, butin-1,4-dioát, hexin-l,6-dioát, hippurát, benzoát, klór-benzoát, metilbenzoát, italát, tereftalát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, klór-benzolszulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, β-hidroxibutirát, glikolát, malát, naftalin-1-szulfonát, naftalin-2szulfonát és mezilát.
Különösen előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése hidrogénatom, R1 és R2 jelentése egyaránt vagy η-propil-, vagy metilcsoport és HÉT jelentése 3-izoxazolil- vagy 5-izoxazolilcsoport.
HU 217 590 Β
Idetartoznak azok a sztereoizomerek, melyek a 4-es hely konfigurációjában térnek el egymástól, azaz a 4-R és 4-S izomerek racém keveréke, valamint a 4-R és 4-S konfigurációjú lényegében tiszta sztereoizomerek.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy
a) valamely (45) általános képletű, ahol
R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és
Ra jelentése hidrogénatom, vegyületet egy H2NNHRb általános képletű, ahol Rb jelentése hidrogénatom, vegyülettel reagáltatunk, és így olyan (1) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol HÉT jelentése (s) és (t) általános képletű pirazolilcsoport, ahol Ra és Rb jelentése hidrogénatom, majd kívánt esetben a vegyületeket szétválasztjuk; vagy
b) valamely (46) általános képletű, ahol
R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és
Ra jelentése hidrogénatom, vegyületet egy H2NNHRb általános képletű, ahol Rb jelentése hidrogénatom, vegyülettel reagáltatunk, és így olyan (1) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol HÉT jelentése (s) és (t) általános képletű pirazolilcsoport, ahol Ra és Rb jelentése hidrogénatom, majd kívánt esetben a vegyületeket szétválasztjuk; vagy valamely (5a) általános képletű - ahol HÉT, R1, R2 és R3 jelentése a fenti - vegyületet oxidálunk, és így (1) általános képletű vegyületet állítunk elő, és kívánt esetben valamely (1) általános képletű vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savval reagáltatunk, és így e vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját állítjuk elő.
Amint az 1. ábra mutatja, eljárhatunk úgy, hogy a (3) általános képletű 6-metallo-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indolt egy (4) általános képletű heterociklusos vegyülettel reagáltatjuk, az (5) általános képletű 6-heteroaril-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indolt nyerve, amit tovább oxidálhatunk és a Z1 védőcsoportot kicserélhetjük vagy megváltoztathatjuk, és így jutunk az (1) általános képletű vegyülethez.
A fém-indolin (3) és heterociklusos reagens (4) reakciója palládium- vagy nikkelkatalizátor jelenlétében történik. Ilyen például a Pd[P(C6H5)3]4, PdCl2, Pd[P(C6H5)3]2Cl2, N(acac)2, NiCl2[P(C6H5)3]2 stb., ahol „acac” jelentése acetil-acetonát-csoport és C6H5 jelentése fenilcsoport. A (3) általános képletű fémorganikus reagenst a preparatív kémiában szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, például a lítiumot vagy a magnéziumot tartalmazó reagenst előállíthatjuk úgy, hogy a 6helyen klóratommal, brómatommal vagy jódatommal helyettesített megfelelő hexahidro-benzindolt lítiumorganikus reagenssel vagy fémmagnéziummal reagáltatjuk, például dietil-éterben vagy tetrahidrofüránban. Más fémorganikus reagensek is alkalmazhatók, például amelyek cinket, ónt, higanyt vagy boronátcsoportot (-BO2H2) tartalmaznak. A cinket, ónt vagy higanyt tartalmazó reagenseket előállíthatjuk úgy, hogy a benzindol lítiumot tartalmazó származékát cink-, ón- vagy higanyvegyülettel, például cink-kloriddal, trialkil-ón-kloriddal vagy higany(II)-kloriddal reagáltatjuk. A boronsavszármazék előállításánál a lítiumszármazékot trimetil-boráttal reagáltatjuk, majd egy ezt követő hidrolízis után nyerjük a boronát-észtert. A hexahidro-benzindollal közvetlenül reagáltatjuk a higany-acetátot, hogy a higanyszármazékhoz jussunk.
A benzindol 1-es helyzetű nitrogénjét előnyösen trifenil-metil (tritil) csoporttal, benzil- vagy benzoilcsoporttal védjük. A (3) általános képletben ezt a védőcsoportot „Z”-vel jelöljük. A reakció után a védőcsoportot eltávolítjuk, így jutunk az 1-hidrobenzindol vegyülethez. A találmány szerinti vegyületek egy másik előállítási módjánál a heterociklusos vegyületből nyert fémorganikus reagenst 6-bróm- vagy 6-jód-4-aminobenzindollal reagáltatjuk. A reakciót az 1. folyamatábra kapcsán említett katalizátorok jelenlétében végezzük. A heterociklusos fémorganikus vegyületben a fém lehet lítium, magnézium (Grignard-reagens), cink, ón, higany vagy boronátcsoport. Ezeket a fémorganikus vegyületeket a benzindolszármazékoknál fentebb leírt módszerekkel állíthatjuk elő. A lítiumot tartalmazó heterociklusos vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy a heterociklusos vegyületet erős bázissal, például alkillítiummal vagy lítium-diallilamiddal reagáltatjuk.
A találmány szerinti bizonyos vegyületeket előállíthatunk a 10. ábrán bemutatott reakciófolyamatok szerint is. Az ábrán „Ar” jelentése a benz[c,d]indol, ami lehet 1,3,4,5-tetrahidro- vagy 1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol, 6-os helyen a jelzett helyettesítővel, „Me” jelentése metilcsoport, Ra, Rb, Rc és Rd jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal, ,A” a hőközlést jelenti, „0” vagy „Ph” jelentése egyaránt fenilcsoport, a „DMF” dimetil-formamidot, az „(O)” egy oxidánst jelent, a Lawesson-féle reagens p-metoxi-feniltionofoszfin-szulfid dimert, az „Ac” acetilcsoportot jelent. Amint fentebb már említettük, a benz[c,d]indol 1es nitrogénje általában egy aminocsoportot védő csoporttal védett. Amennyiben „Ar” jelentése tetrahidrobenz[c,d]indol, az említett védőcsoport előnyösen triizopropil-szilil-csoport; ha „Ar” jelentése hexahidrobenz[c,d]indol, előnyös védőcsoport a trifenil-metilcsoport. Az ábrákon bemutatott reakciókban - feltételezve, hogy „Ar” jelentése az előnyös hexahidrobenz[c,d]indol - a keletkezett 6-os helyen heteroarilcsoporttal helyettesített hexahidro-benz[c,d]indolt a megfelelő tetrahi±o-benz[c,d]intol termékké oxidáljuk.
A 19. ábra az 1. ábrán bemutatott reakciósor kiindulási anyagának az előállítását szemlélteti.
A 19. ábrán szereplő (16) általános képletű epoxidok ismertek vagy ismert módon előállíthatok általánosan használt reagensekkel és módszerekkel, például Flaugh és munkatársai [J. Med. Chem., 31: 1746 (1988)], Nichols és munkatársai [J. Org. Prep. and Proc. Int., 9: 277 (1977)] és Leanna és munkatársai [Tét. Lett., 30, 3935 (1989)] eljárásaival. A területen jártas szakemberek számára érthető, hogy a (16) szerkezet négy sztereoizomer létezését teszi lehetővé, melyek a 24. ábrán láthatók. A 16a és 16b szerkezetet egységesen exoizomereknek, a 16c és lód szerkezetet egységesen endoizomereknek nevezzük. Leanna és munkatársai (lásd fent) a (16) epoxidok előállítására olyan eljárásokat ír3
HU 217 590 Β nak le, melyekkel a kívánalom szerint főleg exo- vagy főleg endoizomereket lehet előállítani. Az előnyös kiindulási anyag az a (16) általános képletű vegyület, ahol Z jelentése benzoilcsoport és X jelentése hidrogénatom; legelőnyösebb kiindulási anyag a lényegében exoizomerekből álló keverék.
A (18) általános képletű amino-alkoholokat úgy állítjuk elő, hogy a (16) általános képletű epoxidot R'°NH2 általános képletű aminnal reagáltatjuk. Ezek az aminok könnyen hozzáférhetők. Az epoxidgyűrű felnyílása lényegében sztereospecifikusan történik, mely révén az 5-ös helyen egy aminocsoport, a 4-es helyen egy hidroxilcsoport keletkezik. A reakció olyan értelemben is sztereospecifikus, hogy a 16a-d sztereoizomerekből a megfelelő 18a-d sztereoizomerek keletkeznek, melyeket a 25. ábrán mutatunk be.
A (18) általános képletű amino-alkohol és ennélfogva a 19. ábra ezt követő köztitermékének és végtermékének sztereospecifikus szintézisét úgy valósíthatjuk meg, hogy az R'°NH2 általános képletű aminnak - ahol R10 legalább egy királis központtal rendelkezik - lényegében tiszta enantiomerjét használjuk. A nyert amino-alkohol diasztereomerjeit a szokásos módszerekkel - kromatografálás vagy kristályosítás - választhatjuk el. Az átkristályosításra alkalmas oldószer dietil-éter, nbutanol és hexán/etil-acetát elegy lehet. A 19. ábrán bemutatott sztereospecifikus szintézis alternatív eljárását, mely során a (18) diasztereomereket a megfelelő (20) diasztereomerekké alakítjuk át, majd a (20) diasztereomereket elválasztjuk, a későbbiekben ismertetjük. Ha sztereospecifikus szintézisre nincs szükség, nem kell a (18) amino-alkohol sztereoizomerjeit szétválasztani, és nem szükséges, hogy az R10NH2 általános képletű amin optikailag aktív legyen.
Az igen előnyös (18) általános képletű vegyületnek, az 1 -benzoil-4-hidroxi-5-( 1 -fenil-etil)-amino-1,2,2a,3,5hexahidro-benz[c,d]indolnak különösen hatékony sztereospecifikus előállítása abból áll, hogy a (16) epoxid lényegében csak exoizomerekből álló keverékét vagy csak endoizomerekből álló keverékét az 1-fenetil-amin lényegében tiszta enantiomeijével reagáltatjuk n-butanolban, majd az amino-alkohol két izomeije közül az egyiket szelektíven kikristályosítjuk. A reakciót 50-150 °C-on, előnyösen 80-100 °C-on hajtjuk végre.
Miután a reakció teljesen lejátszódik - amiről vékonyréteg-kromatográfiával vagy folyadékkromatográfiával győződünk meg -, a kívánt amino-alkoholt -20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-15 °C között kristályosítjuk ki. A folyamat lényeges eleme, hogy a reakció és a sztereoizomerek szétválasztása hatékonyan, egy lépésben történik meg. Az epoxid izomerek (exo vagy endo) és az 1-fenil-etil-amin enantiomer (R vagy S) megfelelő megválasztásával eleve meghatározható a (18) általános képletű vegyületnek az a sztereoizomerje, amelyik kiválik a reakcióelegyből.
Számos olyan módszer ismeretes, amellyel a (18) általános képletű amino-alkoholokból (20) általános képletű aziridineket állíthatunk elő. Példaként említhetjük O. Mitsunobu (Synthesis, 1981. január, 1. oldal) eljárását, aki dietil-azodikarboxilátot és trifenil-foszfint alkalmaz, valamint J. P. Freemer és P. J. Mondron (Synthesis, 1974. december, 894. oldal) módszerét, akik brómot és trifenil-foszfint alkalmaznak.
A fenti módszernek különösen hatásos alternatívája, amikor a (18) általános képletű vegyületet tercieraminnal reagáltatjuk közömbös oldószerben, majd metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. Az aziridin sztereoizomerek a megfelelő sztereoizomerekből keletkeznek, miközben a Z, R10 vagy X szubsztituensekben lévő királis központok konfigurációja nem változik.
E célra alkalmasak az (R1 *)3N általános képletű tercier-aminok, ahol R11 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport. Alkalmas oldószer lehet egy klórozott szénhidrogén, például a diklórmetán, kloroform, szén-tetraklorid és diklór-etán; egy aromás szénhidrogén, például a benzol, toluol vagy xilol; egy éter, például a tetrahidrofurán, dietil-éter vagy metil-terc-butil-éter. A reakciót -35 °C és 45 °C között végezzük. Egy előnyös kivitelezési mód szerint az amino-alkoholt diklór-metánban -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk trietil-aminnal, majd a reakcióelegyet 15-35 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, hogy a reakció teljes legyen. Ha szükséges, a (20) általános képletű aziridin terméket vizes feldolgozás után egy megfelelő oldószerből, például acetonitrilből vagy izopropanolból kristályosítjuk. Abban az esetben, ha a Z helyettesítő tartalmaz legalább egy királis központot, amelyik lényegében egyetlen konfigurációban van jelen, és a (20) általános képletű aziridin sztereoizomerjeinek a keverékét állítjuk elő, a nevezett sztereoizomerek szétválaszthatok például kromatográfiával vagy kristályosítással, ezáltal elérjük a (20) általános képletű aziridin és az azt követő termékek sztereospecifikus szintézisét.
Az aziridingyűrű felnyitható, miáltal megkapjuk a (22) általános képletű szekunder amin köztiterméket. Az aziridingyűrű felnyitására számos módszer ismert. Döntő fontosságú azonban, hogy a (22) általános képletű szekunder amint eredményező gyűrűfelnyitási eljárás szigorúan régióspecifikus legyen. Az aziridinnek úgy kell felnyílnia, hogy alapjában véve a 4-aminovegyület és ne az 5-aminovegyület keletkezzen. Az erre szolgáló egyik módszer Y. Sugi és S. Mitsui katalitikus hidrogenolízises eljárása [Bull. Chem. Soc. Jap., 43: 1489-1496 (1970)]. Az eljáráshoz a hidrogénezéshez és a hidrogenolízishez általánosan használt katalizátorokat alkalmazzák, mint amilyenek a nemesfém katalizátorok, ezek közül is előnyös a palládium. A reakcióhoz használható alkalmas oldószer lehet egy szénhidrogén, például hexánok, heptánok; egy aromás szénhidrogén, például benzol, toluol, xilol, etil-benzol és terc-butil-benzol; egy alkohol, például metanol, etanol és izopropanol; továbbá oldószerkeverékek, például ecetsav és az említett alkoholok elegye. A (22) általános képletű vegyület, ahol Z jelentése benzoilcsoport, X jelentése hidrogénatom és R10 jelentése 1fenil-etil-csoport, előállításánál előnyös oldószer a metanol és foszforsav vagy ecetsav elegye. Hidrogénforrás 1.105 Pa vagy ennél nagyobb nyomású elemi hidro4
HU 217 590 Β géngáz lehet vagy olyan hidrogénforrásként szolgáló vegyület, mely alkalmas arra, hogy katalitikus átvitellel hidrogént adjon a hidrogenolízises reakcióhoz. Ilyen vegyület például a hangyasav, a hidrazin vagy ciklohexén. Előnyös hidrogénforrás az 1.105 — 1.106 Pa nyomású hidrogéngáz. A reakciót -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük; az olyan aziridin hidrogenolízisnél, ahol Z jelentése benzoilcsoport, X jelentése hidrogénatom és R10 jelentése 1-fenil-etil-csoport, az előnyös hőmérséklet -20 °C és 0 °C között van.
A (20) általános képletű vegyületnek (22) általános képletű vegyületté való átalakítása anélkül megy végbe, hogy megváltozna a 2a és 4-es helyeken lévő királis központok vagy bármelyik helyettesítő csoportban található esetleges királis központ sztereokémiái konfigurációja.
Ha szükséges, a (22) általános képletű vegyület a szokásos módszerekkel, például kristályosítással kinyerhető. A (22) általános képletű szekunder amin a szerves kémia számos ismert módszerével átalakítható a (24) általános képletű primer aminná, vagy maga a szekunder amin ki is nyerhető.
Előnyös azonban olyan módszert alkalmazni, amikor a (22) általános képletű szekunder amint anélkül alakítjuk át (24) általános képletű primer aminná, hogy a szekunder amint elkülönítenénk, mégpedig oly módon, hogy egyszerűen megszakítás nélkül folytatjuk a hidrogenolízist, amellyel a (22) általános képletű szekunder amint előállítottuk. Szükséges lehet, hogy a (22) általános képletű szekunder amin hidrogenolízisét más hőmérsékleten és nyomáson végezzük, mint a (20) általános képletű aziridin hidrogenolízisét. Az előnyös (22) általános képletű vegyület - ahol Z jelentése benzoilcsoport, X jelentése hidrogénatom és R10 jelentése 1-fenil-etil-csoport - hidrogenolízisének előnyös hőmérséklete 50-60 °C, nyomása 1.105—2.106 Pa.
Ilyen körülmények között a (22) általános képletű vegyület anélkül alakul át (24) általános képletű vegyületté, hogy megváltozna a 4-es helyen lévő királis központ sztereokémiái konfigurációja.
A (24) általános képletű vegyület kinyerése a szokásos módszerek alkalmazásával, például kristályosítással elvégezhető. Ha szükséges, a (24) általános képletű vegyület például átkristályosítással tovább tisztítható.
Természetesen, ahogy az a szakemberek előtt nyilvánvaló, a találmány bizonyos megvalósítási esetében kívánatos vagy szükséges lehet a 19. ábrán bemutatott reakciófolyamat módosítása. így például egy olyan vegyületet, ahol X jelentése halogénatom, nem tanácsos a 19. ábra szerinti katalitikus halogénezésnek alávetni, minthogy a halogénatom nem kívánt cseréje versenyezhet a szén-nitrogén kötés kívánt hidrogenolízisével. Lehetséges megoldás, hogy a halogénezést a hidrogenolízis utánra halászijuk. Másik lehetséges eljárás, hogy olyan enyhe redukciós módszert alkalmazunk, ami háborítatlanul a helyén hagyja a halogénatomot. Egy harmadik lehetséges megoldás, amit abban az esetben alkalmazunk, ha a leváló csoportként halogénatom szolgál, hogy a halogén kívánt cseréjét a hidrogenolízis előtt elvégezzük.
A (24) általános képletű vegyületből akár sztereoizomerek keverékeként, akár lényegében tiszta enantiomerként szerepel, a szokásos reagensekkel és a jól ismert módszerekkel (1) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. A találmány szerinti vegyületek előállításának előnyös köztiterméke a 6-bróm-származék. A Z védőcsoport előnyösen benzilcsoport. A 6-os helyen történő brómozás előnyös módszere az elemi brómmal történő reagáltatás nátrium-acetáttal pufferolt jégecetben. A védőcsoportnak a 4-amino szubsztituensre való felvitelére a Green (lásd fentebb) és Barton (lásd fentebb) által ismertetett módszereket alkalmazhatjuk.
A (26) általános képletű vegyület előállításánál, ahol R1 és R2 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal, az alkilcsoportokat, ha szükséges, olyan általános módszerekkel vihetjük fel a 4-amino helyettesítőre, mint a megfelelő halogenid Morrison és Boyd által ismertetett ammonolízise (Organic Chemistry 3. kiadás; 22. fejezet; Allyn and Bacon, Boston, 1973). Ha szükséges, az 1-es helyről a benzoilcsoport ismert módszerrel eltávolítható, és adott esetben más védőcsoporttal helyettesíthető. Előnyös a Z’ benzoilcsoportot a (28) általános képletű vegyületben trifenil-metilcsoportra cserélni, mielőtt a (2) általános képletű vegyület előállításához a fémet rávinnénk a molekulára. Az aminocsoportot védő csoportot és az alkilcsoportokat szükség szerint a brómozás előtt vagy után is felvihetjük.
A 4-amino-6-bróm-tetrahidro-benz[c,d]indol kiindulási anyagokat könnyen előállíthatjuk más módszerekkel is (például Flaugh; 4 576 959 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A (26) általános képletű vegyület oxidálószerekkel, például mangán-dioxiddal a (28) általános képletű tetrahidro-benz[c,d]indollá oxidálható. A (28) általános képletű vegyület, ahol X jelentése halogénatom, a fentiek szerint átalakítható a (2) általános képletű vegyületté, ahol a halogénatom helyett egy metallocsoport található.
A 19. ábrán bemutatott eljárás, mely 4,5-epoxidokat használ, alkalmas módszert ad a találmány szerinti vegyületek optikailag aktív izomerjeinek előállítására. Ezek az izomerek szét is választhatók a racém keverék reszolválásával. A reszolválás történhet reszolválószer jelenlétében kromatografálással vagy ismételt kristályosítással. Különösen alkalmas reszolválószer a d- és 1-borkősav, d- és 1-ditoluil-borkősav stb.
A 6-os helyen acilcsoporttal helyettesített tetrahidro-benz[c,d]indolok előnyös köztitermékek a találmány szerinti vegyületek, különösen a 6-izoxazol-indolok és a 6-pirazol-indolok előállításánál. A 6-os helyen acilcsoporttal helyettesített indolokat többféle módon előállíthatjuk a 6-jód-indolinok (30) felhasználásával, amint azt a 20. ábrán bemutatjuk, ahol R1, R2 és Z jelentése azonos az előzőekben megadott meghatározásokkal.
A 20. ábrán bemutatott előnyös szintézisfolyamatban a (32) általános képletű nitrilt fémorganikus vegyülettel, például Grignard-reagenssel reagáltatjuk a szokásos reakciókörülmények között. A reakció eredménye5
HU 217 590 Β ként jutunk a (34) általános képletű 6-acil-származékhoz. Előnyös a reakciónál, ha Z jelentése benzoil- vagy tritilcsoport. Eljárhatunk úgy is, hogy a 6-os helyen alkincsoporttal helyettesített köztiterméket (36) állítunk elő, majd ezt hidrolizálva kapjuk meg a (38) általános képletű acilszármazékot. Ennél a módszernél a karbonilcsoport mellett egy metiléncsoport alakul ki. Z jelentése ez esetben lehet aminocsoportot védő csoport, például benzoilcsoport, de előnyösen lehet hidrogénatom is, azaz az 1-es helyen lévő nitrogénatom nincs védve. A (30) általános képletű vegyületet palládiumkatalizátor [Pd(PPh3)4, ahol a Ph jelentése fenilcsoport] jelenlétében R12-C=C-Sn(CH3)3 általános képletű ón-alkinvegyülettel reagáltathatjuk, ahol R12 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen 1-7 szénatomszámú alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aril(1-3 szénatomszámú alkil)-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport. A reakciót olyan oldószerben hajtjuk végre, mint például a toluol, magasabb hőmérsékleten, például 100 °C-on. Az ón-alkin-reagenst általában feleslegben alkalmazzuk a (30) általános képletű vegyülethez viszonyítva, 0,25 ekvivalens palládiumvegyület jelenlétében. A 6-os helyen alkincsoporttal helyettesített (36) általános képletű vegyületet ezután higany-szulfáttal (HgSO4) reagáltatjuk vízben, és így jutunk el a (38) általános képletű ketonhoz.
Ha szükséges, a 20. ábrán bemutatott reakcióhoz hasonló folyamatban l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indolt is használhatunk, és egy végső oxidációs lépéssel jutunk a (38) általános képletű vegyülethez. Ebben az esetben az 1-es nitrogénatom előnyös védőcsoportja, azaz Z jelentése benzoil- vagy tritilcsoport.
A 21. ábrán egy másik előállítási folyamatot mutatunk be. Ez esetben a (30) általános képletű 6-jódszármazékot használjuk bizonyos 6-acil-vegyületek közvetlen előállítására. A 6-jód-vegyületet trialkil-ónalkil komplexszel és szén-monoxiddal reagáltatjuk Pd(PPh3)4 palládiumkatalizátor jelenlétében, amint ez az aril-halogenidek szakirodalmából ismeretes. [A. Schoenberg és R. F. Heck. J. Org. Chem., 39: 3327 (1974); A. Schoenberg, J. Bartoletti és R. F. Heck. J. Org. Chem., 39: 3318 (1974)]. Az eljárásnál Z jelentése lehet például dietil-karbamoil-csoport, de alkalmazható a módszer akkor is, ha Z jelentése hidrogénatom, vagy eltávolíthatjuk a védőcsoportot a (40) általános képletű vegyület előállítását célzandó, ahol e képletben R1, R2 és R12 jelentései azonosak a fentebb tett meghatározásokkal.
Eljárhatunk úgy is, hogy a 21. ábra szerinti reakcióban a megfelelő indolint alkalmazzuk, és egy oxidációs lépéssel jutunk a (40) általános képletű vegyülethez.
Amint az a szakemberek előtt nyilvánvaló, a találmány egyes megvalósítási eseteinél lehet, hogy eltérő reakciófolyamatokat, reagenseket és eljárásokat tanácsos vagy szükséges alkalmazni. Ezek a változatok beletartoznak a találmány oltalmi körébe.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
A példákban alkalmazott kifejezéseket és rövidítéseket, hacsak másként nem jelezzük, a szokásos értelemben használjuk, például „ °C” - Celsius fok; „n” - normál vagy normalitás; „mmol” - millimól; „g” gramm; „ml” - milliliter; „M” - molaritás; „NMR” mágneses magrezonancia-spektrum; „IR” infravörös abszorpciós spektrum; „UV” - ultraibolya abszorpciós spektrum; „MS” - tömegspektrum; és „FD” - térdeszorpciós technika.
1. példa
A) (±)-l-Benzoil-6-ciano-4-(di-n-propil-amino)1,2,2 a, 3,4,5-hexahidro-benz[c.djindol
Nitrogéngáz alatt 5,5 g (12,5 mmol) (±)-l-benzoil-6-bróm-4-(di-n-propil-amino)-hexa-hidro-benz[c,d]indol 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 3,4 g (37,5 mmol) réz(I)-cianidot és 7,1 g (37,5 mmol) réz(I)-jodidot. A reakcióelegyet 6 órán át 140 °C hőmérsékleten melegítjük, majd jégre öntjük, vízzel hígítjuk, diklór-metánt adunk hozzá, és 30 percen át kevertetjük. A keveréket celitrétegen átszűrjük, a szűrletet diklór-metánnal kétszer kirázzuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A diklór-metános oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, így 4 g szilárd anyagot nyerünk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:19 arányú elegyét használjuk. Ily módon 3 g terméket kapunk (hozam: 62%), olvadáspont: 122-124 °C.
B) (-)(2aR,4S)-l-Benzoil-6-ciano-4-(di-n-propil-amino)-l,2,2a, 3,4,5-hexahidro-benz[c, djindol
30,0 g (0,068 mól) (-)-6-bróm-származék 500 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk
18,3 g (0,2 mól) réz(I)-cianidot és 38,0 g (0,2 mól) réz(I)-jodidot. A reakcióelegyet 6 órán át 140 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 4 liter vízre öntjük. A csapadékot kiszűrjük, és néhányszor vízzel mossuk. A csapadékot híg ammónium-hidroxidban szuszpendáljuk és etil-acetáttal híg pépet készítünk, amit celitrétegen átszűrünk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, és sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztillálva 21,3 g (-)-6-nitril-származékot nyerünk.
C) (+)(2aS,4R)-l-Benzoil-6-ciano-4-(di-n-propilamino)-l,2,2a, 3,4,5-hexahidro-benz[c, djindol
A cím szerinti vegyületet az 1/B pontban leírtak szerint állítjuk elő 17,1 g (0,039 mól) (+)-6-bróm-származékból, 10,75 g (0,12 mól) réz(I)-cianidot és 22,8 g (0,12 mól) réz(I)-jodidot használva 300 ml dimetilformamidban. így 11,6 g (+)-6-ciano-származékot kapunk.
2. példa (+)-6-Ciano-4-(di-n-propil-amino)-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz}c, dfindol előállítása
A (+)-1 -benzoil-6-ciano-4-(di-n-propil-amino)l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol 4,8 g-ját (0,0124 mmol) 200 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldatot nitrogénatmoszférában -78 °C-ra hűtjük, és
HU 217 590 Β keverés közben 16 ml (0,025 mól) 1,6 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet -78 °C-on 30 percig kevertetjük, majd hagyjuk -20 °C-ra melegedni, majd 100 ml IN sósavat adunk hozzá és etil-acetáttal egyszer extraháljuk. A savas oldatot 5N nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, majd a bázikus keveréket diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-kloridoldattal mossuk. A diklór-metános oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, amelynek eredményeképpen 4 g olajszerű anyagot kapunk. Az olajat szilikagél-kromatográfiával tisztítva, eluensként etil-acetátot alkalmazva 3 g olajat kapunk (kitermelés: 85%), amely állás közben megszilárdul.
3. példa (+)(2aS,4R)-l-Tritil-6-ciano-4-(di-n-propil-amino)1,2,2 a, 3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol
12,8 g (45 mmol) (+)(2aS,4R)-6-ciano-4-(di-n-propil-amino)-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol és
4,5 g (45 mmol) trietil-amin 400 ml metilén-kloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten 12,6 g (45 mmol) trifenil-metil-klorid (tritil-klorid) 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet vízzel és hideg, 1 N sósavval extraháljuk. A szerves oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített sós vízzel mossuk. A szerves fázist MgSO4 fölött szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot meleg hexánokkal iszaposra elkeverjük, lehűtjük, és az oldhatatlan anyagok eltávolítása céljából szüljük. A szűrletet olajos állapotig sűrítjük. Az olajat szilikagélen kromatografálva (20% etilacetát hexánban (keverék)) 20,6 g (+)-tritil-nitrilt kapunk.
4. példa (+)-(2aS,4R)-6-Acetil-4-(di-n-propil-amino)1,2,2 a, 3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol
2,4 g (4,6 mmol) (+)-l-tritil-6-ciano-4-(di-n-propil-amino)-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 25 ml 2,0 M metil-magnézium-bromid dietil-éteres oldatával 16 órán keresztül forraljuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, a Grignard-reagens feleslegét ammónium-klorid telített oldatának hozzáadásával elbontjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részről az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 25 ml 5 n sósavban oldjuk, és az oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A savas oldatot tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot etil-acetáttal kétszer kirázzuk. Az egyesített szerves oldatokat nátrium-klorid telített oldatával mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az etil-acetátos oldatról az oldószert ledesztillálva 1,4 g olajos maradékot kapunk. Ezt szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. A kapott 1,2 g (hozam: 87%) terméket hexánból átkristályosítva 840 mg ( + )-keton termékhez jutunk, olvadáspont: 121-122 °C.
5. példa (±)-6-Acetil-4-(di-n-propil-amino)-l,2,2a, 3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol
0,5 g (1,8 mmol) (±)-6-ciano-4-(di-n-propilamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol 75 ml benzollal készült oldatát 5 ml 2,0 M metil-magnéziumbromid dietil-éteres oldatával 2 napon át forraljuk, utána a reakcióelegyet lehűtjük, a Grignard-reagens feleslegét ammónium-klorid telített oldatának hozzáadásával elbontjuk. A benzolos fázist elválasztjuk, nátriumklorid telített oldatával egyszer mossuk. A szerves oldatról az oldószert ledesztilláljuk, a kapott olajat 25 ml 5 n sósavban oldjuk, és az oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A szerves oldatot ammóniumhidroxid tömény oldatával meglúgosítjuk, a lúgos oldatot diklór-metánnal kétszer kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid telített oldatával egyszer mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. A diklórmetános oldatról az oldószert ledesztilláljuk, és a nyert olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon 1,4 g (hozam: 75%) olajos terméket kapunk, ami állás közben megszilárdul, olvadáspont: 76-77 °C.
6. példa (+)(2aS,4R)-6-(3-Pirazolil)-4-(di-n-propil-amino)1,2,2a, 3,4,5-hexahidro-benz[c, d] indol-dihidroklorid \,61 g (3 mmol) (+)-l-trifenil-metil-6-acetil-4-(di-npropil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol és 3 ml trisz(dimetil-amino)-metán 50 ml toluollal készült oldatát 5 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml metanolban oldjuk. A metanolos oldathoz hozzáadunk 2 ml 85%-os hidrazint, és szobahőmérsékleten kevertetjük 16 órán át. A reakcióelegyhez hozzáadunk 50 ml 1 n sósavat, és további egy órán át keveqük. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a savas oldatot etilacetáttal kirázzuk. A savas oldatot elválasztjuk, ammónium-hidroxid tömény oldatával meglúgosítjuk, és a lúgos oldatot etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos oldatot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 900 mg olajat nyerünk. A nyersterméket flash-szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon 900 mg pirazolt kapunk. Az olajos terméket 50 ml metanolban oldjuk, és 2 ekvivalens 0,1 n sósavat adunk az oldathoz. Az oldatból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etanol/dietil-éter elegyből kristályosítjuk. Ily módon 900 mg terméket kapunk, olvadáspont: 260 °C (bomlik). MS: m/e=324 (FD).
Analízis a C2OH28N4.2HC1 képlet alapján:
számított: C: 60,45, H: 7,61, N: 14,1%; talált: C: 60,21, H: 7,60, N: 14,26%.
7. példa (±)-6-(5-Izoxazolil)-4-(di-n-propil-amino)1,2,2a, 3,4,5-hexah idro-benz[c, d] indol-dihidroklorid
2,3 g (7,7 mmol) (±)-6-acetil-4-(di-n-propil-amino)l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol és 1,1 ml
HU 217 590 Β (8 mmol) trietil-amin 90 ml diklór-metánnal készült oldatához nitrogéngáz alatt hozzácsepegtetünk klór-hangyasav (2,2,2-triklór-etil)-észter oldatot. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A diklórmetános oldatot vízzel és 1 n sósavval kirázzuk. Utána a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát telített oldatával és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva
3,3 g 1-karbamil-indolint nyerünk.
3,3 g (7,7 mmol) 1-karbamil-indolin és 5 ml trisz(dimetil-amino)-metán 70 ml toluollal készült oldatát 16 órán át kevertetés mellett forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml ecetsavban oldjuk, és 2,5 g (36 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk, és feleslegben tömény ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A lúgos oldatot diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 3,1 g olajos maradékot kapunk. A nyersterméket flashszilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán (izomerkeverék) és etil-acetát 20:80 arányú elegyét használjuk. Ily módon 2,0 g (±)1 -karbamil-6-izoxazolil-indolint kapunk.
Ezt az izoxazol-karbamátot 20 ml ecetsavban oldjuk, és 1 g cinkport adunk hozzá egyszerre. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, utána a celitrétegen átszűrjük, a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot nátrium-hidrogén-karbonát telített oldatában szuszpendáljuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot flashszilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használva. A nyert 500 mg izoxazol-indolint 50 ml metanolban oldjuk, és 2 ekvivalens 0,1 n sósavat adunk hozzá. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etanol/dietil-éter elegyből kristályosítjuk. Ily módon 85 mg terméket nyerünk dihidroklorid formájában, olvadáspont: 226 °C (bomlik). MS: m/e=325 (FD).
Analízis a C20H27N3O.2HCl képlet alapján: számított: C: 60,30, H: 7,34, N: 10,55%;
talált: C: 58,83, H: 7,18, N: 10,01%.
8. példa (+)(2aS,4R)-(6-(3-Izoxazolil)-4-(di-n-propil-amino)l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol-dihidroklorid
3,33 g (6 mmol) (+)-l-trifenil-metil-6-acetil-4-(din-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol, 5 g hidroxil-amin-hidroklorid, 20 ml piridin és 30 ml etanol elegyét 16 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 5 n sósavban oldjuk. A savas oldatot etil-acetáttal mossuk, majd ammónium-hidroxid oldatával meglúgosítjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos oldatot sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott 1,5 g nyersterméket flashszilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon 1,2 g oximot nyerünk, olvadáspont: 129-130 °C.
1,2 g (3,8 mmol) oxim 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -5 °C hőmérsékletre hűtjük, és nitrogéngáz alatt 7,5 ml n-butil-lítiumot (1,6 M hexános oldat) adunk hozzá cseppenként, kevertetés mellett. A reakcióelegyet folyamatos hűtés közben 1 órán át keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 2 ml (26 mmol) dimetil-formamidot, és a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 50 ml 1 n kénsavra öntjük, és a savas oldatot vízfürdőn 1 órán át melegítjük. Ezután az oldatot lehűtjük, etil-éterrel mossuk, és 5 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 1 g olajat kapunk. Az olajos terméket flash-szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. Ily módon 500 mg olajos terméket kapunk, amit 50 ml metanolban oldunk, és 2 ekvivalens 0,1 n sósavat adunk hozzá. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etanol/dietiléter elegyből kristályosítjuk. Ily módon 300 mg 6-izoxazolil-származékot kapunk dihidroklorid formájában, olvadáspont: 215 °C (bomlik).
MS: m/e=325 (FD).
9. referenciapélda (±)-l-Benzoil-6-[4-(2-amino-tiazolil)]-4-(di-n-propilamino)-l, 2,2a, 3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol
205 mg (0,7 mmol) (±)-6-acetil-4-(di-n-propilamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol és 81 mg (0,8 mmol) trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadjuk 112 mg (0,8 mmol) benzoilklorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát telített oldatával, végül sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A szerves fázisról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 200 mg 1-benzoil-származékot nyerünk.
200 mg (0,5 mmol) N-benzoil-származékot 20 ml ecetsavban oldunk, és az oldatot hidrogén-bromid gázzal telítjük. Az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 0,2 ml bróm 5 ml ecetsavval készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 30 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 500 mg tiokarbamidot, és a reakcióelegyet 16 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot vízben oldjuk. A savas oldatot ammónium-hidroxid tömény oldatával meglúgosítjuk. A lúgos oldatot diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztillálva 200 mg olajos terméket kapunk. A nyersterméket flash-szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetá8
HU 217 590 Β tót használunk. Ily módon 140 mg cím szerinti 6-(amino-tiazolil)-származékot kapunk.
MS: m/e=460 (FD).
10. példa (+)(2aS,4R)-6-(5-Izoxazolil)-4-(di-n-propil-amino)l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol-dihidroklorid
1,7 g (5,7 mmol) ( + )(2aS,4R)-6-acetil-4-(di-npropil-amino)-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol és 0,8 ml (6 mmol) trietil-amin 90 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzácsepegtetjük 1,3 g (6 mmol) klórhangyasav-(2,2,2-triklór-etil)-észter 10 ml diklórmetánnal készült oldatát, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Utána vízzel és 1 normál sósavval kirázzuk, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és ezután telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 2,5 g 1-karbamil-indolint kapunk.
2,5 g (5,7 mmol) 1-karbamil-indolin és 5 ml trisz(dimetil-amino)-metán 100 ml toluollal készült oldatát 16 órán át keverve forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot feloldjuk 50 ml ecetsavban, és hozzáadjuk 1,5 g (22 mmol) hidroxil-amin-hidroklorid oldatát. A kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz az elegy meglúgosítása céljából fölöslegben tömény ammónium-hidroxid-oldatot adunk. A meglúgosított elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 2,1 g olajat kapunk, ezt az olajat egy flash-szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon 1,9 g (+)(2aS,4R)-6-izoxazolilindolint kapunk. Ezt a terméket feloldjuk 30 ml ecetsavban, és az oldathoz egyszerre hozzáadunk 1,5 g cinkport. A kapott reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd celitrétegen átszűrjük. A kapott szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk, majd diklórmetánban kirázzuk. A szerves részt telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajat egy flash-szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon 400 mg izoxazolil-indolint kapunk. Ezt a terméket feloldjuk 50 ml metanolban, és hozzáadunk 2 egyenértéknyi mennyiségű 0,1 normál sósavat. A kapott oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 170 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 235 °C (bomlik).
MS: m/e=325 (FD).
(alfa)D=+27,29° (metanol).
Analízis a C20H27N3O.2HCl képlet alapján:
számított: C: 60,30, H: 7,34, N: 10,55, talált: C: 60,53, H: 7,54, N: 10,26.
11. példa (-)(2aR,4S)-6-(5-lzoxazolil)-4-(di-n-propil-amino)1,2,2 a, 3,4,5-hexahidro-benz[c, d] indol-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet lényegében a fenti 10. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 2,5 g (8,3 mmol) (- )(2aR,4S)-6-acetil-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5hexahidro-benz[c,d]indolból (amelyet lényegében a 4. példában leírt módon eljárva állítunk elő) és 1,5 g (22 mmol) hidroxil-amin-hidroklorid oldatából kiindulva. Ily módon 500 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 235 °C (bomlik).
MS: m/e=325 (FD).
(alfa)D=-29,18° (metanol).
Analízis a C20H27N3O.2HCl képlet alapján: számított: C: 60,30, H: 7,34, N: 10,55;
talált: C: 60,11, H: 7,41, N: 10,43.
12. példa (-)(2aR,4S)-6-(3-Fenil-oxadiazol-5-il)-4-(di-n-propilamino)-l ,2,2a, 3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol mg (2,1 mmol) fém-nátriumot 35 ml etanolban feloldva nátrium-etilát-oldatot készítünk. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 1,73 g (12,71 mmol) fenil-hidroxiamidint és 890 mg (2,1 mmol) 6-etoxi-karbonil-4-(di-npropil-amino)-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indolt, és az így kapott oldatot 6,25 órán át forralva, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap reggel az elegyhez további (50 mg fém-nátriumból 10 ml etanollal készített) nátrium-etilát-oldatot adunk, és a reakcióelegyet további egy éjszakán át forraljuk. A következő nap az elegyhez vizet adunk, és a kapott oldatot etilacetáttal kirázzuk. A szerves részt először vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 2,33 g barna színű olajat kapunk. Ezt az olajat flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként izopropanol és kloroform 2,5:
97,5 arányú, ammónium-hidroxidot is tartalmazó elegyét használjuk. Ily módon világossárga színű szilárd anyag formájában 260 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket hexánból átkristályosítva tisztítjuk.
Analízis a C25H30N4O képlet alapján:
számított: C: 74,59, H: 7,51, N: 13,92; talált: C: 74,59, H: 7,52, N: 13,90.
13. referenciapélda (-)(2aR,4S)-6-(2-Furil)-4-(di-n-propil-amino)1,2,2a, 3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol
Egy csavarmenetes tetejű bombacsőbe bemérünk 13 ml vízmentes tetrahidrofuránt, és hozzáadunk 1,2 g (2,46 mmol) (+)(2aS,4R)-l-benzil-6-jód-4-(di-n-propilamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indolt, 968 mg (2,71 mmol) 2-(tributil-sztannil)-furánt és 200 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot. Ezután az elegyet úgy levegőmentesítjük, hogy negyedórán át argont vezetünk bele. A levegőmentesítést követően a
HU 217 590 Β bombacsövet egy teflonsapkával lezárjuk, és a bombacső tartalmát 24 órán át forraljuk. Utána az elegyet lehűtjük, szűrjük, és a kapott szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon viszkózus, narancssárga színű olajat kapunk. Ezt az olajat egy flash-szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 60:40 arányú, 0,5% ammónium-hidroxidot is tartalmazó elegyét használjuk. Ily módon 61%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyület védett analógját.
A fent említett védett analóg 635 mg tömegű részletét (1,4 mmol) feloldjuk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és a kapott oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Lehűtés után az elegyhez egy fecskendő segítségével cseppenként hozzáadunk 1,5 ml (2,39 mmol) 1,7 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot. Az n-butillítium hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. A reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával befagyasztjuk, majd az elegyet etil-acetát és víz között megosztjuk. A vizes részt etilacetáttal kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszáritjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott viszkózus, narancssárga színű olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etilacetát és hexán 20:80 arányú, 0,5% ammónium-hidroxidot is tartalmazó elegyét használjuk. Ily módon halványsárga színű olaj formájában 161 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS: m/e=324(FD).
(alfa)D=-45,63° (metanol).
Analízis a C2iH28N2O képlet alapján:
számított: C: 77,74, H: 8,70, N: 8,63; talált: C: 78,74, H: 8,82, N: 8,27.
14. referenciapélda (+)(2aS,4R)-6-(2-Furil)-(4-di-n-propil-amino)1,2,2a, 3,4,5-hexahidro-benz[c,d] indol
A cím szerinti vegyületet lényegében a fenti 13. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 1,5 g (3,07 mmol) (-)(2aSR,4S)-l-benzil-6-jód-4-(di-n-propil-amino)l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indolból kiindulva, és 250 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot és 1,21 g (3,38 mmol) 2-(tributil-sztannil)-furánt használva. Ily módon viszkózus, barna színű olaj formájában 592 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS: m/e=325,22 (FD).
(alfa)D= +42,0° (metanol).
Analízis a C2IH28N2O képlet alapján:
számított: C: 77,74, H: 8,70, N: 8,63; talált: C: 77,59, H: 8,10, N: 8,83.
75. referenciapélda (-)(2aR,4S)-6-(3-Furil)-4-(di-n-propil-amino)1,2,2a, 3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol
A cím szerinti vegyületet lényegében a fenti 13. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 1,50 g (3,07 mmol) (+)(2aS,4R)-l-benzil-6-jód-4-(di-n-propilamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indolból kiindulva, és 1,21 g (3,38 mmol) 3-(tributil-sztannil)-furánt és 250 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot használva. Ily módon halványsárga színű viszkózus olaj formájában 711 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS: m/e=324 (FD).
Analízis a C21H28N2O képlet alapján:
számított: C: 77,24, H: 8,70, N: 8,63; talált: C: 77,49, H: 8,68, N: 8,45.
16. referenciapélda (+)(2aS,4R)-6-(2-Trienil)-4-(di-n-propil-amino)1,2,2a, 3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol
A cím szerinti vegyületet lényegében a fenti 13. példában leírt módon eljárva állítjuk elő 1,5 g (3,1 mmol) (-)(2aR,4S)-l-benzil-6-jód-4-(di-n-propil-amino)l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indolból kiindulva, és 150 mg bisz(trifenil-foszfm)-palládium(II)-kloridot és 1,27 g (3,41 mmol) 2-(tributil-sztannil)-tiofént használva. Ily módon világosbarna színű olaj formájában 719 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS: m/e=341 (FD).
Analízis a C21H28N2S képlet alapján:
számított: C: 74,07, H: 8,29, N: 18,60, S: 9,42; talált: C: 74,24, H: 8,60, N: 7,52, S: 9,15.
17. referenciapélda (+)(2aS,4R)-6-(2-Piridinil)-4-(di-n-propil-amino)1,2,2 a, 3,4,5-hexahidro-benz[c, d] indol
A cím szerinti vegyületet lényegében a fenti 13. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 1,50 g (3,07 mmol) (-)(2aR,4S)-l-benzil-6-jód-4-(di-n-propil-amino)-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indolból kiindulva, és 250 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot és 1,24 g (3,38 mmol) 2-(tributilsztannil)-piridint használva. Ily módon színtelen, habos anyag formájában 474 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját úgy állítjuk elő, hogy a habos anyagot feloldjuk dietil-éterben, és a kapott oldathoz telített, metanolos sósavoldatot adunk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon sárga színű, habos anyag formájában kapjuk a kívánt sót.
MS: m/e=336,24 (FD).
Analízis a C22H29N3.HC1 képlet alapján:
számított: C: 71,04, H: 8,13, N: 11,30; talált: C: 70,60, H: 8,46, N: 10,58.
18. referenciapélda (+)(2aS,4R)-6-(3-Piridinil)-4-(di-n-propil-amino)1,2,2a, 3,4,5-hexahidro-benz[c, d] indol
A cím szerinti vegyületet lényegében a fenti 13. példában leírt módon eljárva állítjuk elő, 1,50 g (3,07 mmol) (-)(2aR,4S)-l-benzil-6-jód-4-(di-n-propilamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indolból kiindulva, és 250 mg bisz(trifenil-foszfm)-palládium(II)kloridot és 1,24 g (3,38 mmol) 3-(tributil-sztannil)-piridint használva. Ily módon halványsárga színű olaj formájában 475 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A cím szerinti vegyület dihidrokloridját úgy állítjuk elő, hogy a fenti olajat feloldjuk dietil-éterben, és az oldathoz telített metanolos sósavoldatot csepegtetünk. A sósavoldat
HU 217 590 Β fölöslegének hozzáadása után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű habos anyagot kapunk.
MS: m/e=336,24 (FD).
Analízis a C22H29N2.2HC1 képlet alapján:
számított: C: 64,70, H: 7,65, N: 10,29;
talált: C: 65,84, H: 7,55, N: 9,76.
19. példa (-)(2aR,4S)-6-(2-Oxazolil)-4-(di-n-propil-amino)1.2.2 a, 3,4,5-hexahidro-benz[c, d] indol
a) lépés: 2-(tributil-sztannil)-oxazol
1,00 g (14,5 mmol) oxazol 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk
10.2 ml (14,6 mmol) 1,43 mólos, hexános butil-lítiumoldatot. Az elegyet fél órán át keverjük, majd hozzáadunk 3,93 ml (14,5 mmol) tributil-ón-kloridot, és ezután hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet további egy órán át keverjük, majd az oldószer legnagyobb részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml hexánban, és a csapadékot filtered szűrőrétegen kiszűqük. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 5,13 g színtelen olajat kapunk. Ez a termék Ή-NMR-vizsgálat szerint 2-sztannil-származék, amely kis mennyiségű tetrabutil-sztannánt is tartalmaz.
b) lépés: (-)(2aR,4S)-l-benzoil-6-(2-oxazolil)-4-(din-propil-amino)-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol
5,0 g (13,8 mmol) nyers, a fent leírt módon előállított 2-(tributil-sztannil)-oxazol és 6,8 g (13,9 mmol) ( + )(2aS,4R)-l-benzoil-6-jód-4-(di-n-propil-amino)l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol 100 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 0,7 g (0,6 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot, és az elegyet 20 órán át nitrogénatmoszférában forraljuk. Lehűtés után az elegyet telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva viszkózus olajat kapunk, amelyet egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk. E célból gradiens elúciót végzünk, amelyet tiszta toluollal kezdünk, majd fokozatosan 1: 1 térfogatarányig etil-acetátot adunk a toluolhoz. Az oszlopról kapott terméket feloldjuk 1 mólos sósavban. Az oldatot dietil-éterrel mossuk, majd 5 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva körülbelül 4 g barna színű olajat kapunk. Amikor ezt az olajat pentánban oldjuk, kevés vörösesbarna színű gyantaszerű anyag oldatlanul marad, és tiszta sárga színű oldatot kapunk. Az oldatot a gyantáról leöntjük, és a pentánt ledesztilláljuk. A maradékot úgy kristályosítjuk, hogy kevés diklór-metánban oldjuk, és az oldathoz lassan izooktánt adunk. így négy generációban 2,63 g kristályos (-)(2aR,4S)-l-benzoil-6-(2-oxazolil)-4-(di-n-propilamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indolt kapunk, olvadáspont: 103 -104 °C.
c) lépés: (-)(2aR,4S)-6-(2-oxazolil)-4-(di-n-propilamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol
1,00 g (2,33 mmol), a fent leírt módon előállított 1benzoilszármazék 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -78 °C hőmérsékleten keverjük, és hozzáadunk 3,0 ml (4,29 mmol) 1,43 mólos, hexános butil-lítiumoldatot. Utána hagyjuk az oldatot 0 °C hőmérsékletre melegedni, majd vízre öntjük, és diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részt ezután 1 mólos sósavval kirázzuk. A kapott vizes kivonatot 1 mólos nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon viszkózus olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
MS: m/e=326 (FD).
(alfa)D=-60° (metanol).
Analízis a C?0H27N3O képlet alapján:
számított: C: 73,81, H: 8,36, N: 12,91; talált: C: 73,37, H: 8,26, N: 12,09.
20. példa (-)(2aR,4S)-6-(5-Izoxazolil)-4-[di(ciklopropil-tnetil)amino]-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol
2,5 g (7,7 mmol) (-)(2aR,4S)-6-acetil-4-[di(ciklopropil-metil)-amino]-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol és 1,1 ml (8 mmol) trietil-amin 90 ml diklórmetánnal készült oldatához hozzácsepegtetjük 1,7 g (8 mmol) klór-hangyasav (2,2,2-triklór-etil)-észter 10 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána vízzel és 1 n sósavval kirázzuk, majd a szerves részt telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és ezt követően telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 3,1 g 1-karbamil-indolint kapunk.
3,1 g (6,2 mmol) 1-karbamil-indolin és 5 ml trisz(dimetil-amino)-metán 100 ml toluollal készült oldatát 16 órán át keverve forraljuk. Utána a reakcióelegyről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot feloldjuk 50 ml ecetsavban és hozzáadjuk 2,0 g (29 mmol) hidroxil-amin-hidroklorid oldatát. A kapott reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót fölös tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott 2,1 g tömegű olajat egy flash-szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon 1,7 g védett (-)(2aR,4S)-6-izoxazolil-indolint kapunk.
A fent leírt módon kapott vegyület 1,7 g tömegű (3,2 mmol) részletét feloldjuk 30 ml ecetsavban, és az oldathoz egyszerre hozzáadunk 1,5 g cinkport. A kapott reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keveqük, majd egy celitrétegen átszűqük. A kapott szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát11
HU 217 590 Β oldatban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót diklórmetánnal kirázzuk. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajat egy flash-szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon 660 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
21. példa (+)(4S)-(6-(3-Izoxazolil)-4-(di-n-propil-amino)1.3.4.5- tetrahidro-benz[c,d] indol
180 mg (0,5 mmol) (+)-6-(3-izoxazolil)-4-(di-npropil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol és 1 g mangán-dioxid 40 ml diklór-metánnal készült elegyét 2 órán át 50-55 kHz frekvenciájú ultrahanggal besugározzuk. Ez alatt az idő alatt a reakcióelegy forrásig melegszik. Utána az elegyet celitrétegen átszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy flash-szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon olaj formájában 50 mg izoxazolil-indolt kapunk.
22. példa (-)(4R)-6-(3-lzoxazolil)-4-(di-n-propil-amino)1.3.4.5- tetrah idro-benz[c,d] indol
400 mg (1,2 mmol) (-)(2aR,4S)-6-(3-izoxazolil)-4(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol és 1 g mangán-dioxid 100 ml diklór-metánnal készült elegyét 4 órán át 50-55 kHz frekvenciájú ultrahanggal besugározzuk. Ez alatt az idő alatt a reakcióelegy forrásig melegszik. A 4 órás reakcióidő után az elegyet celitrétegen átszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot egy flash-szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon olaj formájában 55 mg cím szerinti vegyületet kapunk. MS: m/e=323 (FD).
'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13), delta: 0,90 (t,
6H), 1,2-1,6 (m, 5H), 2,2-3,6 (m, 8H), 6,6 (s, 1H),
6,9 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 8,0 (széles s,
1H), 8,4 (s, 1H).
23. példa (-)(4R)-6-(5-Izoxazolil)-4-(di-n-propil-amino)1.3.4.5- tetrahidro-benz[c,d] indol
253 mg (0,8 mmol) (-)(2aR,4S)-6-(5-izoxazolil)-4(di-n-propil-amino)-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol és 1 g mangán-dioxid 100 ml diklór-metánnal készült elegyét 4 órán át 50-55 kHz frekvenciájú ultrahanggal besugározzuk. Ez alatt az idő alatt a reakcióelegy forrásig melegszik. A 4 órás reakcióidő után az elegyet celitrétegen átszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot egy flash-szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon 130 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket hexánból átkristályosítva 60 mg tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 126-127°C.
MS: m/e=323 (FD).
Analízis a C20H25N3O képlet alapján:
számított: C: 74,27, H: 7,79, N: 12,99; talált: C: 74,44, H: 7,71, N: 12,78.
24. példa (-)(4R)-6-(5-Izoxazolil)-4-[di(ciklopropil-metil)-amino]-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c, d] indol
660 mg (1,9 mmol) (-)(2aR,4S)-6-(5-izoxazolil)-4[di(ciklopropil-metil)-amino]-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol és 3 g mangán-dioxid 100 ml diklórmetánnal készült elegyét 4 órán át 50-55 kHz frekvenciájú ultrahanggal besugározzuk. Ez alatt az idő alatt a reakcióelegy forrásig melegszik. A 4 órás reakcióidő után az elegyet celitrétegen átszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot egy flash-szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket hexánból átkristályosítva 125 mg tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 146-147 °C. MS: m/e=347 (FD).
Analízis a C22H25N3O képlet alapján:
számított: C: 76,05, H: 7,25, N: 12,09; talált: C: 76,09, H: 7,37, N: 12,10.
25. példa (-)(4R)-6-(3-Pirazolil)-4-[di(ciklopropil-metil)-amino]-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d] indol
0,5 g (1,6 mmol) (-)(4R)-6-acetil-4-[di(ciklopropilmetil)-amino]-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol és 2 ml trisz(dimetil-amino)-metán 100 ml toluollal készült oldatát 16 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékot feloldjuk 100 ml etanolban. Az etanolos oldathoz hozzáadunk 2 ml 85%-os hidrazinoldatot, és a kapott elegyet 2 órán át forralva keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk 50 ml 1 n sósavban, és a savas oldatot etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos kirázás után a savas oldatot fölös mennyiségű tömény ammónium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott 500 mg olajat egy flash-szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon olaj formájában 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS: m/e=346 (FD).
'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13), delta: 0,1 (széles s, 4H), 0,5 (m, 4H), 0,95 (m, 2H), 1,3 (dd, 1H), 2,6-3,8 (m, 9H), 6,4 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,2 (d, 1H),
7,3 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,2 (széles s, 1H).
26. példa (-)(4R)-6-(3-Pirazolil)-4-(di-n-propil-amino)-l, 3,4,5tetrahidro-benz[c,d]indol
0,4 g (1,3 mmol) (-)(4R)-6-acetil-4-(di-n-propilamino)-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol és 2 ml
HU 217 590 Β trisz(dimetil-amino)-metán 100 ml toluollal készült oldatát 16 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékot feloldjuk 100 ml etanolban. Az etanolos oldathoz hozzáadunk 2 ml 85%-os hidrazinoldatot, és a kapott elegyet 2 órán át forralva keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 50 ml 1 n sósavban. A savas oldatot etil-acetáttal kirázzuk, majd fölös mennyiségű tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajat egy flash-szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon olaj formájában 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
MS: m/e=322 (FD).
’H-NMR-spektrum (300 MHz, CDClj), delta: 0,9 (t,
6H), 1,5 (m, 4H), 2,4-2,6 (m, 4H), 2,8 (dd, 1H),
3,0 (m, 2H), 3,1-3,3 (m, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,9 (s,
1H), 7,1 (d, 1H), 7,3 (széles s, 1H), 7,7 (d, 1H),
8,1 (széles s, 1H).
27. példa (-)(4R)-6-(3-Fenil-oxadiazol-5-il)-4-(dipropil-amino)-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[c,d]indol mg (0,10 mmol) (-)(2aR,4S)-6-(3-fenil-oxadiazol-5-il)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol 15 ml hexánnal készült oldatához hozzáadunk 200 mg mangán-dioxidot, majd a kapott elegyet 135 percen át 50-55 kHz frekvenciájú ultrahanggal besugározzuk, és eközben a reakcióelegy hőmérsékletét 25-35 °C-on tartjuk. Utána a reakcióelegyet celitrétegen átszűrjük, és a kiszűrt szilárd anyagot először hexánnal, majd diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és a kapott oldatot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon narancssárga színű folyadékfilm formájában 130 mg terméket kapunk. Ezt a terméket flash-kromatográfiás módszenei tisztítjuk, eluensként dietil-éter és hexán 2:3 arányú, ammónium-hidroxidot is tartalmazó elegyét használjuk. A kapott terméket diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva tisztítjuk, ily módon világoszöld színű szilárd anyag formájában 50 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 154-155 °C.
Analízis a C25H28N4O.0,25H2O képlet alapján: számított: C: 74,14, H: 7,09, N: 13,83; talált: C: 74,21, H: 7,01, N: 13,58.
28. példa (-)(4R)-6-(2-Oxazolil)-4-(di-n-propil-amino)-l, 3,4,5tetrahidro-benz[c, djindol
650 mg (2,0 mmol) (-)(2aR,4S)-6-(2-oxazolil)-4(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,djindol és 2,5 g mangán-dioxid 30 ml diklór-metánnal készült elegyét 5 órán át 50-55 kHz frekvenciájú ultrahanggal besugározzuk. Az 5 órás reakcióidő után az elegyet celitrétegen átszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot egy flash-szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és toluol 1:9 arányú elegyét használjuk. Ily módon szilárd anyagot kapunk, amelyet izooktánból kristályosítva 240 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 73-74 °C.
MS: m/e=324 (FD).
(alfa)D=-60° (metanol).
Analízis a C20H25N3O képlet alapján:
számított: C: 74,27, H: 7,79, N: 21,99; talált: C: 73,97, H: 7,84,. N: 12,90.
Azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek szelektív affinitást (kötődési hajlamot) mutatnak az agy szerotonin 5-HT receptorai iránt, és az egyéb receptorokhoz sokkal kevésbé kötődnek. A szerotonin receptorokhoz való szelektív kötődési képességük révén az (1) általános képletű vegyületeket olyan betegségek és állapotok kezelésére használhatjuk, amelyek szükségessé teszik, hogy a szerotonin receptorok és különösen az 5-HT1A és/vagy 5-HT1D receptorok működését befolyásoljuk anélkül azonban, hogy a kevésbé szelektív hatóanyagokkal kapcsolatos mellékhatások fellépnének. A receptorok működésének ez a befolyásolása megnyilvánulhat a szerotoninhatás előidézésében (agonista hatóanyag esetében) vagy e hatás gátlásában (antagonista hatóanyag esetében). Ilyen betegségek és állapotok például a szorongás, depresszió, a gyomorsav-kiválasztás zavarai, a magas vérnyomás, hányinger, szexuális működési zavarok, a felismerőképesség zavarai, öregkori gyengeelméjűség, migrén és az úgynevezett fogyasztási rendellenességek, mint például az étvágy zavarai, alkoholizmus és a dohányzás. A fent említett állapotokat valamely (1) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségével kezelhetjük.
A jelen leírásban a „gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges mennyiség” kifejezés a jelen találmány szerinti vegyület olyan mennyiségét jelenti, amely mérsékelni képes az adott betegség kóros tüneteit. A jelen találmány szerinti vegyületek konkrét dózisa az adott eset körülményeitől függ, ilyenek például a kiválasztott hatóanyag, az adagolás módja, a kezelni kívánt állapot és más hasonlók. E vegyületek adagolásának módja többféle lehet, például orális (szájon át), rektális (végbélen át), transzdermális (bőrön át), szubkután (bőr alá), intravénás (vénába), intramuszkuláris (izomba) vagy intranazális (orrba). A jelen találmány szerinti hatóanyagnak a megelőző kezelésre használt tipikus egyszeri dózisa orális adagolás esetén testtömeg-kilogrammonként körülbelül 0,01 mg és körülbelül 50 mg/kg közé esik. Az előnyös orális dózisok testtömeg-kilogrammonként körülbelül 0,01 mg és 3,0 mg között, ideális esetben pedig körülbelül 0,01 mg és körülbelül 0,1 mg között vannak. Ha a jelen találmány szerinti valamely vegyületet orálisan adagolunk, akkor szükséges lehet, hogy a hatóanyagot naponta több ízben, például körülbelül 8 óránként adjuk be. Egyszeri intravénás adagolás esetén a dózis testtömeg-kilogrammonként körülbelül 10 pg és
HU 217 590 Β körülbelül 300 pg között, és előnyösen körülbelül 20 pg és körülbelül 50 pg között van.
Az (1) általános képletű vegyületeknek a szerotonin receptorokhoz való kötődési képességének kimutatása céljából az alábbi kísérleteket végezzük. E kísérletek azt szemléltetik, hogy az (1) általános képletű vegyületeket az olyan (például a fentiekben említett) betegségek és állapotok kezelésére használhatjuk, amelyek esetében kívánatos, hogy a szerotonin receptorok működését befolyásoljuk.
A jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeknek a centrális (központi idegrendszerben lévő) 5-HT1a receptorokhoz való affinitását a Taylor és munkatársai által leírt [J. Pharmacol. Exp. Ther., 236, 118-125. (1986)] kötődési vizsgálat módosított változatával határozzuk meg. A kötődési vizsgálathoz használt membránokat 150-250 g testtömegű hím Sprague-Dawley patkányokból nyerjük. Az állatokat fejük levágásával leöljük, agyukat gyorsan lefagyasztjuk, és az agy hippocampus nevű részét kimetsszük. A hippocampusokból vagy még aznap elkészítjük a membránpreparátumokat, vagy pedig a hippocampusokat a felhasználás napjáig (-70 °C hőmérsékleten) lefagyasztva tároljuk. A membránpreparátumokat úgy állítjuk elő, hogy a szövetet egy Techmar Tissumizer homogenizátorban (65-ös állásban 15 másodpercig) negyvenszeres térfogatú jéghideg trisz(hidroxi-metil)amino-metán-hidroklorid pufferban (50 mmólos, pH=7,4, 22 °C hőmérsékletű) homogenizáljuk, majd a homogenátot 39 800 χ g gyorsulással 10 percig centrifugáljuk. Utána a kicentrifugált anyagot ugyanabban a pufferban újra szuszpendáljuk, majd a membránpreparátum kimosása céljából a centrifugálást és az újabb szuszpendálást még háromszor megismételjük. Az endogén (a szervezetből származó) ligandumok eltávolításának elősegítése érdekében a második és harmadik mosás között az újra felszuszpendált membránpreparátumot 10 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Az utolsó mosás után kicentrifugált anyagot annyi 67 mmólos trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-hidroklorid pufferban (pH=7,4) szuszpendáljuk, hogy a szuszpenzió 200 μΐ részlete 2 mg szövetet tartalmazzon (a szövet eredeti nedves tömegére számítva). Ezt a homogenátot a kötődési vizsgálat napjáig (-70 °C hőmérsékleten) lefagyasztva tároljuk. A kötődési vizsgálathoz használt valamennyi csőben a minta végső térfogata 800 μΐ, és a következőket tartalmazza: 50 mmol trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-hidroklorid, 10 μιηοΐ pargilin, 3 mmol kalcium-klorid, 1,0 nmol triciált 8hidroxi-2-(di-n-propil-amino)-tetralin, a vizsgált hatóanyag megfelelő hígítása és az újra felszuszpendált membránpreparátum olyan mennyisége, amely 2 mg szövetet tartalmaz (a szövet eredeti nedves tömegére számítva), a minta végső pH-ja: 7,4. A vizsgálati csöveket 10 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk, majd tartalmukat (0,5%-os polietilén-iminnel előkezelt) GF/B szűrőkön gyorsan átszűrjük, és a szűrőket 4 χ 1 ml jéghideg pufferral kimossuk. A szűrőkön maradt radioaktivitást folyadékszcintillációs spektrometriával mennyiségileg mérjük. A triciált 8-hidroxi-2-(di-npropil-amino)-tetralinnak az 5-HT1A kötőhelyekhez való fajlagos kötődését úgy definiáljuk, hogy az a triciált 8-hidroxi-2-(di-n-propil-amino)-tetralinnak a 10 pmol szerotonin jelenlétében és távollétében megkötött mennyiségeinek különbsége.
A különböző (1) általános képletű vegyületeknek a fent leírt rendszerben végzett vizsgálata során kapott eredményeket az alábbi I. táblázatban adjuk meg. Az L táblázat első oszlopa tartalmazza a vizsgált vegyület előállítását szemlétető példa számát, a második oszlop pedig megadja a vizsgált vegyület nmólos koncentrációban kifejezett azon mennyiségét, amely 50%-ban gátolni képes a triciált 8-hidroxi-2-(di-n-propil-amino)tetralin kötődését (ezt IC50-ként adjuk meg).
I. táblázat
A példa száma In vitro kötődés az 5-HT1A receptorokhoz (IC50, nmol)
21. 0,61
23. 0,10
27. 7,1
A jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeknek a centrális 5-HT1D receptorokhoz való affinitását a Heuring és Peroutka által leírt [J. Neurosci., 7, 894 (1987)] kötődési vizsgálat módosított változatával határozzuk meg. A vizsgálatokhoz szarvasmarhaagyakat használunk, amelyekből kimetsszük a nucleus caudatus nevű részt, ezt -70 °C hőmérsékleten fagyasztva tároljuk a kötődési vizsgálatokhoz használt membránpreparátumok elkészítéséig. A membránpreparátumokat úgy állítjuk elő, hogy a szövetet egy Techmar Tissumizer homogenizátorban (65-ös állásban 15 másodpercig) negyvenszeres térfogatú jéghideg trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-hidroklorid pufferban (50 mmólos, pH=7,4, 22 °C hőmérsékletű) homogenizáljuk, majd a homogenátot 39 800 x g gyorsulással 10 percig centrifugáljuk. Utána a kicentrifugált anyagot ugyanabban a pufferban újra szuszpendáljuk, majd a membránpreparátum kimosása céljából a centrifugálást és az újabb szuszpendálást még háromszor megismételjük. Az endogén szerotonin eltávolításának elősegítése érdekében a második és harmadik mosás között az újra felszuszpendált membránpreparátumot 10 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Az utolsó mosás után a kicentrifugált anyagot annyi trisz(hidroximetil)-amino-metán-hidroklorid pufferban szuszpendáljuk, hogy a szuszpenzió milliliterenként 25 mg szövetet tartalmazzon (a szövet eredeti nedves tömegére számítva), ezt a szuszpenziót használjuk a kötődési vizsgálathoz. A kötődési vizsgálathoz használt valamennyi csőben a minta végső térfogata 800 μΐ, és a következőket tartalmazza: 50 mmol trisz(hidroxi-metil)amino-metán-hidroklorid, 10 pmol pargilin, 5,7 mmol aszkorbát, 3 mmol kalcium-klorid, 100 mmol 8-hidroxi-2-(di-n-propil-amino)-tetralin (az 5-HT1A receptorok telítésére), 100 nmol mesulergin (az 5-HTlc receptorok lekötésére), 1,7-1,9 nmol triciált szerotonin, a vizsgált hatóanyag megfelelő hígítása, és az újra fel14
HU 217 590 Β szuszpendált membránpreparátum olyan mennyisége, amely 5 mg szövetet tartalmaz (a szövet eredeti nedves tömegére számítva), a minta végső pH-ja 7,4. A vizsgálati csöveket 10 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk, majd tartalmukat (0,5%-os polietilén-iminnel előkezelt) GF/B szűrőkön gyorsan átszűrjük és a szűrőket 4 χ 1 ml jéghideg pufferral kimossuk. A szűrőkön maradt radioaktivitást folyadékszcintillációs spektrometriával mennyiségileg mérjük. A triciált szerotoninnak az 5-HT)D receptorokhoz való fajlagos kötődését úgy definiáljuk, hogy ez a triciált szerotoninnak a 10 pmol szerotonin jelenlétében és távollétében megkötött menynyiségeinek a különbsége.
A különböző (1) általános képletű vegyületeknek a fent leírt rendszerben végzett vizsgálata során kapott eredményeket az alábbi II. táblázatban adjuk meg. AII. táblázat első oszlopa tartalmazza a vizsgált vegyület előállítását szemléltető példa számát, a második oszlop pedig megadja a vizsgált vegyület nmólos koncentrációban kifejezett, azon mennyiségét, amely 50%-ban gátolni képes a triciált szerotonin kötődését (IC50-ként adjuk meg).
II. táblázat
In vitro kötődés az 5-HT)D receptorokhoz
A pclda száma In vitro kötődés az 5-HT1D receptorokhoz (IC50, nmol)
21. 18,60
23. 46,36
A jelen találmány szerinti vegyületekből előnyösen gyógyászati készítményeket állítunk elő és ezeket adagoljuk. így a jelen találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként a jelen találmány szerinti valamely vegyületet tartalmazzák egy gyógyászatilag elfogadható töltőanyag kíséretében.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeket önmagában ismert módszerekkel, önmagában ismert és könnyen hozzáférhető összetevők felhasználásával állítjuk elő. A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása során általában úgy járunk el, hogy a hatóanyagot összekeverjük egy töltőanyaggal, hígítjuk egy töltőanyaggal, vagy a vivőanyagként szolgáló töltőanyagba - amely lehet kapszula, ostyátok vagy papírból vagy más anyagból készült tartály - belefoglaljuk a hatóanyagot. Ha a töltőanyag hígítószerként szolgál, akkor ez lehet valamely szilárd, félszilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú anyag, amelyet a hatóanyag vivőanyagaként, hordozóanyagaként vagy közegeként alkalmazunk. így a készítmények formája lehet kerek vagy szögletes tabletták, pilulák, porok, tasakok, ostyatokok, szörpök, szuszpenziók, emulziók, oldatok, szirupok, aeroszolok (szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú közegben), legfeljebb 10 tömeg% hatóanyagot tartalmazó kenőcsök, lágy vagy kemény zselatinkapszulák, kúpok, steril, injektálható oldatok vagy sterilen csomagolható porok.
Az alkalmas töltőanyag néhány példája: laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítőfélék, gumiarábikum, kalcium-foszfát, alginátok, tragakanta, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), cellulóz, víz, szirup és metil-cellulóz. Továbbá a készítmények tartalmazhatnak csúsztatószereket, mint például talkumot, magnézium-sztearátot vagy ásványi olajat, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, szuszpendálószereket, konzerválószereket, mint például metil- és propil-hidroxi-benzoátokat, édesítőszereket vagy ízesítőszereket. A jelen találmány szerinti készítményeket a gyógyszerkészítésben szokásos, önmagában ismert módszerekkel elkészíthetjük olyan formában, hogy belőlük a hatóanyag a betegnek való beadás után gyorsan, fokozatosan vagy elnyújtva szabaduljon el.
A készítményeket előnyösen egységnyi dózist tartalmazó formában állítjuk elő, ahol valamennyi ilyen dózis körülbelül 0,5 mg és körülbelül 50 mg közötti, és szokásosabb módon körülbelül 1 mg és körülbelül 10 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Az „egységnyi dózist tartalmazó forma” kifejezés olyan, fizikailag megkülönböztethető egységeket jelent, amelyek alkalmasak arra, hogy embernek és más emlősöknek egyszeri dózisonként beadjuk őket, ahol minden ilyen egység a hatóanyag előre meghatározott olyan mennyiségét tartalmazza, amely kiváltja a kívánt gyógyászati hatást egy alkalmas gyógyászati töltőanyag kíséretében.
A találmány szerinti készítményeket az alábbiakban a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül példákkal szemléltetjük.
1. készítmény
Kemény zselatinkapszulákba az alábbi összetevőket töltjük :
Mennyiség (mg/kapszula) (+)-6-(3 -Izoxazolil)-4-(di-n-propilamino)-1,2,4,5-tetrahidro-
benz[c,d]indol 25
Keményítő, szárított 425
Magnézium-sztearát 10
Összesen: 460 mg
A fenti összetevőket összekeverjük, és 460 mg tömegű részleteit kemény zselatinkapszulákba töltjük.
2. készítmény (referenciapélda)
Egy tabletta formájú készítményt az alábbi összete-
vökből állítunk elő. Mennyiség (mg/tabletta)
(±)-6-[-(5-Amino-tiazolil)]-4-(di-npropil-amino)-1,2,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol 25
Cellulóz, mikrokristályos 625
Kolloid szilícium-dioxid 10
Sztearinsav 5
Az összetevőket összekeverjük, és 665 mg egyedi tömegű tablettákká préseljük.
3. készítmény
Egy száraz por formájú, belélegeztetésre szánt készítményt az alábbi összetevőkből állítunk elő.
HU 217 590 Β
Tömeg% (±)-6-(5-Izoxazolil)-4-(di-n-propilamino)-1,2,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol 5
Laktóz 95
A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal, és a keveréket betöltjük a száraz por belélegeztetésére alkalmas készülékbe.
4. készítmény
Egyenként 60 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi összetevőkből állítunk elő.
(+)-6-(2-Pirazolil)-4-(di-n-propil-amino)l,2,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol 60 mg
Keményítő 45 mg
Mikrokristályos cellulóz 35 mg
Poli(vinil-pirrolidon) (10%-os vizes oldat) 4 mg Nátrium-karboxi-metil-keményítő 4,5 mg
Magnézium-sztearát 0,5 mg
Talkum 1 mg
Összesen: 150 mg
A hatóanyagot, keményítőt és a cellulózt átnyomjuk egy amerikai szabvány szerinti, 20 mesh nyílásméretű szitán, és alaposan összekeverjük. A kapott porhoz hozzákeverjük a poli(vinil-pirrolidon) oldatát, és a kapott elegyet átnyomjuk egy amerikai szabvány szerinti 4 mesh nyílásméretű szitán. Az így kapott granulátumot 50-60 °C hőmérsékleten megszárítjuk, majd átnyomjuk egy amerikai szabvány szerinti 16 mesh nyílásméretű szitán. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot átnyomjuk egy amerikai szabvány szerinti 30 mesh nyílásméretű szitán, majd hozzáadjuk őket a granulátumhoz, és összekeverés után a kapott keveréket 150 mg egyedi tömegű tablettákká préseljük.
5. készítmény mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákba az alábbi összetevőket töltjük. (±)-6-(5-Oxadiazolil)-4-(dimetil-amino)l,2,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol 20 mg
Keményítő 169 mg
Magnézium-sztearát 1 mg
Összesen: 190 mg
A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és a magnézium-sztearátot összekeverjük, átnyomjuk egy amerikai szabvány szerinti 20 mesh nyílásméretű szitán, és a keveréket 190 mg-onként kemény zselatinkapszulákba töltjük.
6. készítmény (referenciapélda)
225 mg hatóanyagot tartalmazó kúpokat az alábbi összetevőkből készítünk.
(+)-6-(4-Piridinil)-4-(di-n-propil-amino)l,2,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol 225 mg
Telített zsírsav-gliceridek 2 000 mg-ig
A hatóanyagot átnyomjuk egy amerikai szabvány szerinti 60 mesh nyílásméretű szitán, majd az előzőleg a szükséges legkisebb mértékű melegítés segítségével megolvasztott telített zsírsav-gliceridekben szuszpendáljuk. Ezután a keveréket 2 g névleges befogadóképességű öntőformákba öntjük, és hagyjuk kihűlni.
7. készítmény (referenciapélda) ml térfogatban 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat az alábbi összetevőkből készítünk. (±)-6-(2-T iazolil)-4-(di-n-propilamino)-1,2,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol 50 mg
Xantánmézga 4 mg
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz (11%) és mikrokristályos cellulóz (89%)
Szacharóz
Nátrium-benzoát Ízesítőszer Színezőanyag Tisztított víz mg 1,75 g mg a szükséges mennyiség a szükséges mennyiség 5 ml össztérfogatig
A hatóanyagot, szacharózt és a xantánmézgát öszszekeverjük és átnyomjuk egy amerikai szabvány szerinti 10 mesh nyílásméretű szitán. Utána a keveréket összekeverjük a mikrokristályos cellulóz és a nátriumkarboxi-metil-cellulóz vízzel előre elkészített oldatával. A nátrium-benzoátot, az ízesítőszert és a színezőanyagot kevés vízzel hígítjuk és keverés közben hozzáadjuk a fenti keverékhez. Végül a kívánt térfogat eléréséig vizet adunk a készítményhez.
8. készítmény mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákba az alábbi összetevőket töltjük. (+)-6-(5-Izoxazolil)-4-(di-metilamino)-l ,2,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol 50 mg
Keményítő 507 mg
Magnézium-sztearát 3 mg
Összesen: 560 mg
A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és a magnézium-sztearátot összekeverjük és átnyomjuk egy amerikai szabvány szerinti 20 mesh nyílásméretű szitán, és a keveréket kemény zselatinkapszulákba töltjük.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 40
    1. Eljárás az (1) általános képletű, ahol
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy ciklopropil-metil-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, és 45 HÉT jelentése oxazolil-, izoxazolil-, pirazolil- vagy fenil-oxadiazolil-csoport, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (45) általános képletű, ahol 50 Rí, R2 és R3 jelentése a fenti, és
    Ra jelentése hidrogénatom, vegyületet egy H2NNHRb általános képletű, ahol
    Rb jelentése hidrogénatom, vegyülettel reagáltatunk, és így olyan (1) általános kép55 letű vegyületet állítunk elő, ahol
    HÉT jelentése (s) és (t) általános képletű pirazolilcsoport, ahol Ra és Rb jelentése hidrogénatom, majd kívánt esetben a vegyületeket szétválasztjuk; vagy
    b) valamely (46) általános képletű, ahol 60 Rí, R2 és R3 jelentése a fenti, és
    HU 217 590 Β
    Ra jelentése hidrogénatom, vegyületet egy H2NNHRb általános képletű, ahol Rb jelentése hidrogénatom, vegyülettel reagáltatunk, és így olyan (1) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol HÉT jelentése (s) és (t) általános képletű pirazolilcsoport, ahol
    Ra és Rb jelentése hidrogénatom, majd kívánt esetben a vegyületeket szétválasztjuk; vagy
    c) valamely (5a) általános képletű, ahol
    HÉT, R1, R2 és R3 jelentése a fenti, vegyületet oxidálunk, és így (1) általános képletű vegyületet állítunk elő, és kívánt esetben valamely (1) általános képletű vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savval reagáltatunk, és így e vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját állítjuk elő.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, ahol
    HÉT jelentése izoxazolilcsoport vagy pirazolilcsoport, és
    R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, ahol
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport, és
    HÉT és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  4. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás valamely (1) általános képletű vegyület lényegében tiszta sztereoizomerjének vagy e vegyület gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (+)(4S)-6-(3-izoxazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,3,4,5tetrahidro-benz[c,d]indol, (- )(4R)-6-(5-izoxazolil)-4-(di-n-propil-amino)-1,3,4,5tetrahidro-benz[c,d]indol, ( + )-6-(3-pirazolil)-4-(di-n-propil-amino)-l,3,4,5tetrahidro-benz[c,d]indol, (- )(4R)-6-(4-pirazolil)-4-(dimetil-amino)-1,3,4,5tetrahidro-benz[c,d]indol, (-)(4R)-6-(5-izoxazolil)-4-[di(ciklopropil-metil)amino]-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol, (-)(4R)-6-(3-izoxazolil)-4-(di-n-propil-amino)-l, 3,4,5tetrahidro-benz[c,d]indol, (-)(4R)-6-(3 -pirazolil)-4-[di(ciklopropil-metil)-amino] 1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol, (-)(4R)-6-(3-pirazolil)-4-(di-n-propil-amino)-l,3,4,5tetrahidro-benz[c,d]indol, (-)(4R)-6-(3-fenil-oxadiazol-5-il)-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol, (-)(4R)-6-(2-oxazolil)-4-(di-n-propil-amino)-l,3,4,5tetrahidro-benz[c ,d] indol és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű, ahol
    R1 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy ciklopropil-metil-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, és
    HÉT jelentése oxazolil-, izoxazolil-, pirazil- vagy fenil-oxadiazolil-csoport, vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal, hígítószerrel vagy töltőanyaggal összekeverve valamely alkalmas gyógyszerformává alakítunk.
HU9201015A 1991-03-28 1992-03-26 Eljárás 6-os helyen heterociklusos csoporttal helyettesített 4-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU217590B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/677,016 US5244912A (en) 1991-03-28 1991-03-28 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9201015D0 HU9201015D0 (en) 1992-06-29
HUT62878A HUT62878A (en) 1993-06-28
HU217590B true HU217590B (hu) 2000-02-28

Family

ID=24716969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201015A HU217590B (hu) 1991-03-28 1992-03-26 Eljárás 6-os helyen heterociklusos csoporttal helyettesített 4-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5244912A (hu)
EP (1) EP0506363B1 (hu)
JP (1) JP3159766B2 (hu)
KR (1) KR100221158B1 (hu)
CN (2) CN1059210C (hu)
AT (1) ATE180256T1 (hu)
AU (1) AU649319B2 (hu)
BR (1) BR9201089A (hu)
CA (1) CA2064384A1 (hu)
CS (1) CS85692A3 (hu)
DE (1) DE69229197T2 (hu)
DK (1) DK0506363T3 (hu)
ES (1) ES2133303T3 (hu)
FI (1) FI921347A (hu)
GR (1) GR3030760T3 (hu)
HK (1) HK1013824A1 (hu)
HU (1) HU217590B (hu)
IE (1) IE921001A1 (hu)
IL (1) IL101324A (hu)
MX (1) MX9201374A (hu)
MY (1) MY108450A (hu)
NO (1) NO301642B1 (hu)
NZ (1) NZ242088A (hu)
RU (1) RU2059621C1 (hu)
YU (1) YU31492A (hu)
ZA (1) ZA922070B (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5364856A (en) * 1991-03-28 1994-11-15 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles
US5244911A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
NZ314570A (en) * 1993-06-10 2000-11-24 Lilly Co Eli Treatment of emesis using tetrahydrobenz[cd]indole-6-carboxamides
US5385928A (en) * 1994-05-18 1995-01-31 Eli Lilly And Company Tetrahydrobenz [CD] indazoles, compositions and use
WO1995032965A1 (fr) * 1994-06-01 1995-12-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Derive de l'oxadiazole et composition medicinale a base de ce dernier
FR2732964B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux amides tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TW430660B (en) * 1996-05-30 2001-04-21 Mochida Pharm Co Ltd Novel benzindole derivatives for neuron cell protection, processes for production, and the pharmaceutical compounds containing them
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6479535B1 (en) * 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
WO1999064044A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors
EP2970282B1 (en) 2013-03-15 2019-08-21 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
ES2635560T3 (es) 2013-07-08 2017-10-04 Incyte Holdings Corporation Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína NET
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
CN106414442B (zh) 2014-04-23 2019-03-15 因赛特公司 作为BET蛋白抑制剂的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮和吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮
TWI712603B (zh) 2014-09-15 2020-12-11 美商英塞特公司 作為ｂｅｔ蛋白抑制劑之三環雜環
AR106520A1 (es) 2015-10-29 2018-01-24 Incyte Corp Forma sólida amorfa de un inhibidor de proteína bet
PE20190623A1 (es) 2016-06-20 2019-04-26 Incyte Corp Formas solidas cristalinas de un inhibidor de bet
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE517732C (de) * 1927-10-27 1931-02-09 Then Rudolf Faerbekufe mit einem drehbaren, trommelartigen Rahmen fuer die auf aus-wechselbaren Faerbestoecken aufgehaengten Waren, insbesondere Struempfe
US3194811A (en) * 1963-09-05 1965-07-13 Merck & Co Inc Aroyl-benzindolyl acids
BE755270A (fr) * 1969-08-27 1971-02-25 Sandoz Sa Nouveaux derives du benzo(cd)indole, leur preparation et medicaments contenant ces derives
BE757879A (fr) * 1969-10-24 1971-04-22 Sandoz Sa Derives du benzo(cd)indole, leur preparation et medicaments contenant ces derives
FI206974A (hu) * 1973-07-16 1975-01-17 Sandoz Ag
US4110339A (en) * 1977-11-25 1978-08-29 Eli Lilly And Company 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4282240A (en) * 1979-11-23 1981-08-04 Merck & Co., Inc. Amino substituted tetrahydrobenzindoles
FR2510111A1 (fr) * 1981-07-24 1983-01-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives du piperidin-3-yl indole, leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2522658A1 (fr) * 1982-03-05 1983-09-09 Roussel Uclaf Application a titre de medicaments de derives du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol ainsi que de leurs sels, compositions les renfermant, nouveaux derives et leur procede de preparation
DE3346573A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4983622A (en) * 1984-02-06 1991-01-08 Eli Lilly And Company 6-substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz(c,d)indoles
US4576959A (en) * 1984-02-06 1986-03-18 Eli Lilly And Company 6-Substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles
IL74222A (en) * 1984-02-06 1988-07-31 Lilly Co Eli 6-substituted-4-dialkylamino tetrahydrobenz(c,d)indoles,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
CA1266482A1 (en) * 1984-05-24 1990-03-06 Carl Kaiser 6-oxygenated-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines
DE3525564A1 (de) * 1985-07-15 1987-02-05 Schering Ag Tricyclische verbindungen mit indolstruktur, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US4745126A (en) * 1987-03-12 1988-05-17 Eli Lilly And Company Method of treating anxiety with tetrahydrobenz[c,d]indole-6-carboxamides
DE3809155A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Bayer Ag 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
US5244911A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN1066072A (zh) 1992-11-11
DK0506363T3 (da) 1999-11-08
FI921347A (fi) 1992-09-29
HK1013824A1 (en) 1999-10-15
MX9201374A (es) 1992-10-01
IL101324A0 (en) 1992-11-15
BR9201089A (pt) 1992-11-24
KR920018043A (ko) 1992-10-21
US5244912A (en) 1993-09-14
EP0506363B1 (en) 1999-05-19
DE69229197D1 (de) 1999-06-24
JPH0597849A (ja) 1993-04-20
RU2059621C1 (ru) 1996-05-10
IE921001A1 (en) 1992-10-07
CN1268352A (zh) 2000-10-04
DE69229197T2 (de) 1999-10-14
ES2133303T3 (es) 1999-09-16
AU649319B2 (en) 1994-05-19
ZA922070B (en) 1993-09-20
ATE180256T1 (de) 1999-06-15
MY108450A (en) 1996-09-30
KR100221158B1 (ko) 1999-09-15
NO301642B1 (no) 1997-11-24
CS85692A3 (en) 1992-10-14
HU9201015D0 (en) 1992-06-29
AU1382692A (en) 1992-10-01
JP3159766B2 (ja) 2001-04-23
HUT62878A (en) 1993-06-28
IL101324A (en) 1996-07-23
FI921347A0 (fi) 1992-03-27
NZ242088A (en) 1994-09-27
YU31492A (sh) 1994-09-09
CA2064384A1 (en) 1992-09-29
CN1059210C (zh) 2000-12-06
GR3030760T3 (en) 1999-11-30
NO921128D0 (no) 1992-03-23
NO921128L (no) 1992-09-29
EP0506363A1 (en) 1992-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217590B (hu) Eljárás 6-os helyen heterociklusos csoporttal helyettesített 4-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JP3174382B2 (ja) ６−複素環−４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類
PL164245B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-amlnotetraliny PL PL PL PL PL
RU2138262C1 (ru) Применение 6-гетероцикло-4-амино-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd) индола для лечения рвоты или тошноты при движении, фармацевтическая композиция
US5643934A (en) 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [CD]indoles
US5347013A (en) 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
CA2107009A1 (en) 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd] indoles for treating motion sickness and vomiting

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee