JP3159766B2 - ６−複素環−４−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類 - Google Patents

６−複素環−４−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は６−複素環−４−アミノ
−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インド
ール類、哺乳類におけるセロトニンの機能改善における
その使用、その医薬製剤、およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】フラウ（Flaugh)は米国特許第４５７６
９５９号（１９８６年登録）に、一群の６−置換−４−
ジアルキルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベン
ズ［ｃｄ］インドール類を開示し、これらが中枢セロト
ニンアゴニスト（作用薬）であると記述している。リー
ンダー（Leander）は米国特許第４７４５１２６号（１
９８８）に、４−置換−１，３，４，５−テトラヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドール−６−カルボキサミド誘導体
を使用してヒトの不安を治療する方法を開示した。
【０００３】欧州特許出願第３９９９８２号は、幾つか
の複素環置換アミノテトラリン類を開示している。これ
らの化合物は、セロトニンアゴニスト、部分的アゴニス
ト、またはアンタゴニスト（拮抗薬）として開示されて
いる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記のような科学の進
歩にもかかわらず、多くの哺乳類がヒトも動物も、体内
でのセロトニン機能を改善し得る化合物によって治癒ま
たは改善し得る疾患に悩まされ続けている。したがって
今でも、そのような機能を改善するために使用できるよ
り安全で、より選択的な薬剤が必要とされている。した
がって本発明の目的は、体内でのセロトニン機能改善を
必要とする症状を治療する際に有用な６−複素環置換−
テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類の幾つかを提
供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は式（１）：
【化２】 ［式中、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4アル
ケニル、シクロプロピルメチル、アリール置換Ｃ1〜Ｃ4
アルキル、−（ＣＨ2）nＳ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ
（Ｏ）Ｒ4、−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6を表し；Ｒ2
は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロプロピルメチル、ま
たはＣ3〜Ｃ4アルケニルを表し；Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4
アルキル、またはアミノ保護基を表し；ｎは１〜４であ
り；Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアル
キル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、またはフェニルを表し；Ｒ
5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、または
Ｃ5〜Ｃ8シクロアルキルを表すが、Ｒ5またはＲ6のいず
れか一方がシクロアルキルである時、他方は水素であ
る；ＨＥＴは芳香族５員または６員複素環を表し、該環
は、硫黄、酸素、および窒素からなる群から選択され
る、同一または異なる１ないし３個のヘテロ原子を有す
るが、６員複素環は炭素および窒素のみを含有し得、５
員環は１原子を超えない酸素または１原子を超えない硫
黄を含有し得るが、酸素と硫黄を同時には含有しない]
で表される化合物を提供する。
【０００６】また本発明は、医薬的に許容される賦形剤
と組み合わされた式（１）の化合物からなる医薬製剤を
も提供する。
【０００７】本発明のさらなる態様は、式（１）の化合
物を投与することによって、５ＨＴ1A受容体または５Ｈ
Ｔ1Dにおける生物学的応答に影響を与える方法である。
もう１つの態様は、式（１）の化合物を投与することに
よって、セロトニン機能の調節を必要とする哺乳類の種
々の症状を治療する方法を包含する。
【０００８】最後の態様として本発明は、式(１)の化合
物の調製に適した方法を提供する。
【０００９】本明細書で用いる用語を以下に説明する。
用語“アルキル"は、表示した数の炭素原子を有する直
鎖状または分枝状のアルキル鎖を表わす。例えば、“Ｃ
1〜Ｃ4アルキル"基は、メチル、エチル、n−プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルお
よびtert−ブチルである。用語“Ｃ1〜Ｃ8アルキル"基
には、Ｃ1〜Ｃ4アルキルについて列挙した基、並びに、
n−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、n
−ヘキシル、４−メチルペンチル、n−ヘプチル、３−
エチルペンチル、２−メチルヘキシル、２,３−ジメチ
ルペンチル、n−オクチル、３−プロピルペンチル、６
−メチルヘプチルなどが含まれる。
【００１０】用語“Ｃ3〜Ｃ4アルケニル"は、−ＣＨ2Ｃ
Ｈ＝ＣＨ2、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ＝ＣＨ2、-ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
Ｈ＝ＣＨ2などのオレフィン系不飽和アルキル基を意味
する。
【００１１】用語“アリール"は、６ないし１０炭素原
子を有する芳香族炭素環構造を意味する。このような環
構造の例は、フェニル、ナフチルなどである。
【００１２】用語“シクロアルキル"は、表示した数の
炭素原子を環内に有する脂肪族炭素環構造を意味する。
例えば、用語“Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル"は、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、およびシクロヘプチルを意味する。
【００１３】用語“アリール(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)"は、
Ｃ1〜Ｃ4アルキル基に結合したアリール構造を意味す
る。このような基の例は、ベンジル、フェニルエチル、
α−メチルベンジル、３−フェニルプロピル、α−ナフ
チルメチル、β−ナフチルメチル、４−フェニルブチル
などである。同様に、用語“アリール(Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ル)"は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルに結合した芳香族炭素環構造
を意味する。
【００１４】Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、アリール
(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)基、およびアリール(Ｃ1〜Ｃ3アル
キル)は、１または２個の基で置換されていてもよい。
典型的なアリールおよび／またはアルキル置換基は、Ｃ
1〜Ｃ3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3チ
オアルキル、ニトロなどである。さらに、アリール、ア
リール(Ｃ1−Ｃ4アルキル)およびアリール(Ｃ1〜Ｃ3ア
ルキル)基は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはトリフルオロメ
チル基で置換されていてもよい。
【００１５】上の記述において、用語“Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ル"は、メチル、エチル、n−プロピル、およびイソプロ
ピルのいずれかを意味し、用語“Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ"
は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、およびイソ
プロポキシのいずれかを意味し、用語“ハロゲン"は、
フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードのいずれかを
意味し、用語“Ｃ1〜Ｃ3チオアルキル"は、メチルチ
オ、エチルチオ、n−プロピルチオ、およびイソプロピ
ルチオのいずれかを意味する。
【００１６】置換Ｃ1〜Ｃ8アルキルの例は、メトキシメ
チル、トリフルオロメチル、６−クロロヘキシル、２−
ブロモプロピル、２−エトキシ−４−ヨードブチル、３
−ヒドロキシペンチル、メチルチオメチルなどである。
【００１７】置換アリールの例は、p−ブロモフェニ
ル、m−ヨードフェニル、p−トリル、o−ヒドロキシフ
ェニル、β−(４−ヒドロキシ)ナフチル、p−(メチルチ
オ)フェニル、m−トリフルオロメチルフェニル、２−ク
ロロ−４−メトキシフェニル、α−(５−クロロ)ナフチ
ルなどである。
【００１８】置換アリール(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)の例は、
p−クロロベンジル、o−メトキシベンジル、m−(メチル
チオ)−α−メチルベンジル、３−(４'−トリフルオロ
メチルフェニル)プロピル、o−ヨードベンジル、p−メ
チルベンジルなどである。
【００１９】用語“アミノ保護基"は、合成有機化学に
おいてしばしば使用されるように本明細書においても、
あるアミノ基がその分子のその他の官能基上で起こる反
応に関与するのを防ぎ、望ましい時にそのアミンから除
去することができる基を意味する。このような基は、グ
リーン(T.W.Greene, Protective Groups in OrganicSyn
thesis, 第７章, John Wiley and Sons, New York, 198
1)およびバートン(J.W.Barton, Protective Groups in
Organic Chemistry, 第２章, J.F.W. McOmie編, Plenum
Press, New York, 1973)によって議論されており、こ
れらの文献全体は本明細書の一部を構成する。このよう
な基の例には、ベンジルおよび置換ベンジル（例えば
３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、お
よびトリフェニルメチル）；式：−ＣＯＯＲ(式中、Ｒ
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２,２,２
−トリクロロエチル、１−メチル−１−フェニルエチ
ル、イソブチル、t−ブチル、t−アミル、ビニル、アリ
ル、フェニル、ベンジル、p−ニトロベンジル、o−ニト
ロベンジル、および２,４−ジクロロベンジルなどの基
を包含する）で表される基；アシル基および置換アシル
基（例えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジク
ロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセ
チル、ベンゾイル、およびp−メトキシベンゾイルな
ど）；およびメタンスルホニル、p−トルエンスルホニ
ル、p−ブロモベンゼンスルホニル、p−ニトロフェニル
エチル、およびp−トルエンスルホニルアミノカルボニ
ルなどの他の基；などが含まれる。好ましいアミノ保護
基は、ベンジル（即ち−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、アシル（−Ｃ
(Ｏ)Ｒ）、またはＳiＲ3(式中、ＲはＣ1〜Ｃ4アルキ
ル、ハロメチル、または２−ハロ置換−（Ｃ2〜Ｃ4）ア
ルコキシを表す）である。
【００２０】用語“芳香族５員または６員複素環”は、
１ないし３個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄であ
り得る）を含有する環を意味する。５員複素環は複数の
炭素および窒素原子を含有してもよく、１個までの酸素
または１個までの硫黄を含有し得るが、酸素および硫黄
の両者を含有してはならない。酸素または硫黄を含有し
ない５員環では、１個の窒素原子が、水素、Ｃ1〜Ｃ3ア
ルキル、フェニル、または（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）フェニ
ル基のいずれかで置換されていてもよい。６員環は窒素
および炭素原子のみを含有することができる。５員また
は６員環は、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ1
〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、ＮＨ2、ＣＮま
たはフェニルで独立に置換された１または２個の炭素原
子をその環内に有していてもよい。複素環の隣接炭素が
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−橋と連結することによっ
て、複素環上にベンゾ融合環（benz-fused ring)を形成
していてもよい。
【００２１】これらの芳香族５員または６員複素環は、
置換されていても非置換であってもよく、フラン、チオ
フェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾー
ル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピ
ロール、ピラゾール、イミダゾール、およびトリアゾー
ルを包含する。複素環は、その複素環内のいずれの炭素
でベンゼン環に結合していてもよい（例えば２−フラン
または３−フラン）。
【００２２】本明細書で使用する次の化３および化４中
の用語は、化３および化４に記載の構造を意味し、本明
細書ではその構造異性体のすべてを包含する。
【化３】
【化４】
【００２３】本発明の化合物はすべて本明細書に教示す
る目的にとって有用であるが、そのような使用には本発
明の化合物の幾つかが好ましい。好ましくは、Ｒ1およ
びＲ２が共にＣ１〜Ｃ4アルキル、特にｎ−プロピルで
あり、Ｒ3が水素であり、ＨＥＴが次の化５に示すイソ
オキサゾール、ピラゾール、ピリジン、チアゾール、フ
ラン、チオフェン、またはオキサジアゾールを表す。
【化５】 本発明の他の好ましい側面を以下に記述する。
【００２４】本発明の化合物は少なくとも１個のキラル
中心を有し、従って、それぞれに少なくとも２個の立体
異性体が存在し得る。キラル中心は式（１）の４位に存
在する。置換基がキラル中心を含有する場合には、追加
の立体異性体が存在し得る。式（１）のラセミ混合物、
並びに、実質的に純粋な立体異性体は、本発明の範囲に
包含されると見なされる。“実質的に純粋"という用語
は、他の考え得る立体異性体と比較して、望ましい立体
異性体が少なくとも約９０モル％、より好ましくは少な
くとも約９５モル％、最も好ましくは少なくとも約９８
モル％存在していることを意味する。
【００２５】用語“Ｒ"および“Ｓ"は、有機化学で通常
に用いられるように本明細書においても、キラル中心の
特定の立体配置を示すために使用されている。用語
“Ｒ"は“右"を意味し、最低優先順位の基に対する結合
に沿って見た時に、基優先順位の（最高順位から第３順
位への）関係が時計方向であるキラル中心の立体配置を
意味する。用語“Ｓ"または“左"は、最低優先順位の基
に対する結合に沿って見た時に、基優先順位の（最高順
位から第３順位への）関係が反時計方向であるキラル中
心の立体配置を意味する。基の優先順位はその原子番号
に基づく(最も重い同位体が第１位)。優先順位のリスト
の一部および立体化学に関する議論は、オルチン（Orch
in）等,“The Vocabulary of Organic Chemistry"（Joh
n Wileyand Sons Inc., publishers）の１２６頁に記載
されており、この文献は本明細書の一部を構成する。
【００２６】上述のように、本発明は、式(１)の化合物
の医薬的に許容される塩を包含する。本発明の化合物は
アミンであるので、これらは塩基性であり、したがって
多数の無機酸および有機酸と反応して医薬的に許容し得
る塩を形成する。例えば本発明の化合物は、塩酸、硝
酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン
酸などと反応して医薬的に許容し得る塩を形成し、ま
た、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、アミノ
酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸お
よびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および
芳香族スルホン酸など非毒性の有機酸から誘導される塩
を形成する。したがって、このような医薬的に許容され
る塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、
重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン
酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸
塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、
イソラク酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオ
ール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベ
リン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
マンデル酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,
６−二酸塩、馬尿酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロ
ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニ
ル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルラク酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシラク酸塩、グ
リコール酸塩、リンゴ酸塩、ナフタレン−１−スルホン
酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、メタンスルホン
酸塩などが含まれる。
【００２７】好ましい式（１）の化合物には、Ｒ3が水
素であり、Ｒ1およびＲ2が共にｎ−プロピルまたはメチ
ルであり、ＨＥＴが３−イソオキサゾリル、５−イソオ
キサゾリル、３−イソチアゾリル、５−イソチアゾリ
ル、２−イミダゾリル、または４−イミダゾリルである
化合物が含まれる。これらの化合物は、４位に関する立
体異性体、即ち４−Ｒおよび４−Ｓのラセミ混合物、お
よび４位の立体配置がＲまたはＳである実質的に純粋な
それぞれの立体異性体を包含する。
【００２８】反応式１に示すように、式（２）で表され
る４−アミノ−６−メタロ置換−テトラヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール類を、式（４）で表される複素環化
合物と反応させることによって、本発明の化合物を調製
することができる。式（２）において、Ｍはリチウム、
マグネシウム、亜鉛、錫、水銀、ボロン酸（−ＢＯ
2Ｈ2）などの金属部分を表し、Ｚはアミノ保護基を表
す。金属部分が多価である場合には、通常は他の部分を
伴っている（例えば、マグネシウムにはハロゲン（グリ
ニャール試薬）、錫にはアルキル基（トリアルキル
錫））。式（４）で表される複素環化合物は脱離基
“Ｌ”(例えばクロロ、ブロモ、またはトリフルオロメ
チルスルホノキシ基）を含有しており、これをメタロイ
ンドール（金属化インドール）で置換することができ
る。この複素環化合物は上述にように置換されていても
よい。別法として、６−メタロ−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（式
（３））を同様に複素環化合物（式（４））と反応させ
ることにより、６−ヘテロアリール−１，２，２ａ，
３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール
（式（５））を得、次いでこれを酸化し、保護基Ｚ1を
交換または変換することにより、式（１）の化合物を得
ることもできる。
【化６】
【００２９】メタロインドール（式（２））またはメタ
ロインドリン（式（３））と複素環化合物（式（４））
の反応を、パラジウムまたはニッケル触媒（例えばＰｄ
［Ｐ（Ｃ6Ｈ5）3］4、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ
6Ｈ5）3］2Ｃｌ2、Ｎｉ（ａｃａｃ）2、ＮｉＣｌ2［Ｐ
（Ｃ6Ｈ5）3］2など；式中“ａｃａｃ”はアセチルアセ
トナトを表し、“Ｃ6Ｈ5”はフェニル基を表す）の存在
下で達成する。有機金属試薬（式（２）または式
（３））は当該技術分野においてこのような調製に通常
に用いられている方法で調製する。例えばリチウム試薬
またはマグネシウム試薬は、適切な６−クロロ−、６−
ブロモ−、または６−ヨード−置換したテトラヒドロ−
またはヘキサヒドロ−ベンズインドールを、有機リチウ
ム試薬またはマグネシウム金属と、エーテルまたはテト
ラヒドロフランなどの溶媒中で接触させることにより調
製できる。亜鉛、錫、水銀、またはボロン酸（−ＢＯ2
Ｈ2）などの他の有機金属誘導体も使用できる。亜鉛試
薬、錫試薬、および水銀試薬は、リチウム化したベンズ
インドール類を亜鉛、錫、または水銀誘導体（塩化亜
鉛、クロロトリアルキルスタンナン、または塩化水銀な
ど）と反応させることにより調製できる。ボロン酸誘導
体は、リチウム試薬をトリメチルボレートと反応させた
後、得られたボロン酸エステルを加水分解することによ
って調製できる。酢酸水銀をヘキサヒドロベンズインド
ール類と直接接触させることにより、水銀化した誘導体
を得ることができる。
【００３０】ベンズインドール類の１−窒素を、トリフ
ェニルメチル（トリチル）、ベンジルなどの基で保護す
ることが好ましく、またテトラヒドロベンズインドール
の場合のみトリイソプロピルシリルで保護することが好
ましい。これらの保護基は式（２）および式（３）では
Ｚで表されている。カップリング反応を達成した後、こ
の保護基を除去することにより、１−ヒドロベンズイン
ドール化合物が得られる。
【００３１】本発明の化合物調製の別法は、６−ブロモ
−または６−ヨード−４−アミノベンズインドールと、
複素環化合物から調製した有機金属試薬との接触を含
む。この反応は、反応式１で使用したような触媒の存在
下で達成される。複素環化合物の有機金属誘導体中の金
属は、リチウム、マグネシウム（グリニャール試薬）、
亜鉛、錫、水銀、またボロン酸（−ＢＯ2Ｈ2）であり得
る。これらの有機金属化合物は、ベンズインドール類に
ついて上に記述したように、常法によって調製できる。
別法として、複素環化合物をアルキルリチウムまたはジ
アルキルアミドリチウムなどの強塩基で処理することに
より、リチウム化した複素環類を調製することができ
る。
【００３２】特に示さない限り、以下の調製法におい
て、ＲaおよびＲa’は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｓ（Ｃ
1〜Ｃ3アルキル）、ＮＨ2、ＣＮ、またはフェニルを表
し得る。Ｒbは水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、フェニル、ま
たは（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）フェニルを表し得る。Ｒ
cは、水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルを表し得る。ＲdはＯ
Ｈ、Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｏ（フェニル）、Ｏ（Ｃ
1〜Ｃ3アルキルフェニル）、ハロゲン、Ｓ（Ｃ1〜Ｃ3ア
ルキル）、Ｓ（フェニル）、Ｓ（Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェ
ニル）、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜
Ｃ3アルキル）2、ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ＯＣＯ
（フェニル）、ＯＣＯ（Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェニル）な
どを表し得る。
【００３３】別の調製法として、６位に５員複素環を有
する本発明の化合物を、構造式(８);
【化７】 ［式中のＲ1およびＲ2は上述の定義と同意義であり、Ｂ
はアミノ保護基または水素を表す］で表される型の化合
物の、+Ｔ＝Ｕ−Ｖ-型の１，３−双極子とのシクロ付加
によって調製することができる。上記式中のＴ、Ｕ、お
よびＶは、次の（ａ）から（ｉ）までのリストから選択
できる。
【表１】 このリストにおいて、ＲaおよびＲa’はＯＨあるいはＮ
Ｈ2ではなく、Ｎは窒素を表し、Ｏは酸素を表す。この
シクロ付加によって、式（１０）：
【化８】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は上述の定義と同意義であり、Ｂ
はアミノ保護基または水素を表す］で表される生成物が
得られる。式(８）および式(１０）の１−窒素を、標準
的な保護基、好ましくは（Ｃ2Ｈ5）2ＮＣ（Ｏ）−、ト
リイソプロピルシリル、またはベンゼンスルホニルで、
保護することができる。
【００３４】別法として、式（８）の６−アルキン置換
−インドール類を、+Ｔ−Ｕ＝Ｖ-型の双極子と反応させ
てもよい。上記式中のＴ、Ｕ、およびＶは、次の（ｊ）
および（ｋ）のリストから選択する。
【表２】 このリストにおいて、ＲaはＯＨあるいはＮＨ2ではな
く、Ｎは窒素を表す。この反応によって式（１２）：
【化９】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、ＲaおよびＢは上述の定義と同意義
である］で表される生成物が得られる。
【００３５】本発明の化合物の幾つかを調製する別法
を、以下の反応式２から反応式１８に説明する。これら
の反応式において使用する略号を以下に説明する。“Ａ
ｒ”は、ベンズ［ｃｄ］インドール類を意味し、表示し
た置換基を６位に有する１，３，４，５−テトラヒドロ
体であるか、もしくは１，２，２ａ，３，４，５−ヘキ
サヒドロ体であってもよく、“Ｍｅ”はメチルを意味
し、“Ｅｔ”はエチルを意味し、“ＮＢＳ”はＮ−ブロ
モスクシンイミドを表し、Ｒa、ＲbおよびＲcは上述の
定義と同意義であり、“ＭｓＣｌ”はメタンスルホニル
クロリドを意味し、“△”は加熱を表し、“φ”および
“Ｐｈ”はそれぞれフェニルを表し、“ＤＭＦ”はジメ
チルホルムアミドを表し、“ＴＭＳ”はトリメチルシリ
ルを表し、“［Ｏ］”は酸化剤を表し、ロウエソン試薬
（Lawesson's reagent）はｐ−メトキシフェニルチオノ
ホスフィンスルフィドダイマーであり、“Ａｃ”はアセ
チルを表し、“ＮＣＳ”はＮ−クロロスクシンイミドを
表し、“ＤＣＣ”はジシクロヘキシルカルボジイミドを
表し、“ＤＭＳ”はジメチルスルフィドを表し、“Ｉ
ｍ”は１−イミダゾリルを表し、“［Ｈ］”は還元剤を
表す。上述のように、通常は、ベンズ［ｃｄ］インドー
ル類の１−窒素をアミノ保護基で保護する。Ａｒがテト
ラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類である場合、１−
保護基はトリイソプロピルシリルが好ましい。Ａｒがヘ
キサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類である場合に好
ましい１−保護基はトリフェニルメチルである。記載し
た反応式において、Ａｒは好ましくはヘキサヒドロベン
ズ［ｃｄ］インドールであり、得られた６−ヘテロアリ
ール置換−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールを、
対応するテトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール生成物
に酸化する。
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【００３６】反応式１９に、反応式１の出発物質の製造
を例示する。
【化２７】
【００３７】反応式１９において、式（１６）のエポキ
シド類は当該技術分野で既知であるか、もしくは当該技
術分野で既知の化合物から通常の試薬と技術を用いて調
製できる。例えばフラウ（Flaugh）等（J.Med.Chem.,3
1,1746(1988))；ニコルス（Nichols）等（Org.Prep.and
Proc.,Int.,9,277(1977))；およびレアンナ（Leanna）
等（Tet.Lett., 30, No.30, 3935(1989)）は、式（１
６）で示される種々の化合物の製造法を教示している。
有機化学分野の当業者は、式（１６）の化合物に４種類
の立体異性体があることを理解するであろう：
【化２８】 本明細書では式（１６ａ）および（１６ｂ）の化合物を
集合的にエキソ異性体と呼び、同様に、式（１６ｃ）お
よび（１６ｄ）の化合物をエンド異性体と呼ぶ。レアン
ナ等（前掲）は、所望により、実質的にエキソまたは実
質的にエンドである式（１６）のエポキシド類の製造を
教示している。好ましい出発物質は、Ｚがベンゾイルで
あり、Ｘが水素である式（１６）の化合物であり、最も
好ましい出発物質は実質的にそのエキソ異性体の混合物
である。
【００３８】式（１８）のアミノアルコール類は、式
（１６）のエポキシド類が式：Ｒ10ＮＨ２のアミン類と
反応することによって生成する。このようなアミン類は
容易に入手することができる。エポキシド環の開環は、
実質的に部位特異的に進行し、５位のアミノ基および４
位のヒドロキシル基を与える。また、式（１８ａ）−
（１８ｄ）の立体異性体が、それぞれ式（１６ａ）−
（１６ｄ）：
【化２９】 の立体異性体から生成するという意味で、この反応は立
体特異的でもある。
【００３９】式（１８）のアミノアルコール類の立体選
択的合成、したがってこれに基づく反応式１９における
その後の中間体および生成物のすべての立体選択的合成
を、式：Ｒ10ＮＨ２（式中のＲ10は少なくとも１個のキ
ラル中心を含有する）で示されるアミン類の実質的に純
粋なエナンチオマーを使用することによって達成するこ
とができる。次いで、得られたアミノアルコール類のジ
アステレオマーを、当該技術分野で既知の方法のいくつ
か（例えばクロマトグラフィーまたは結晶化）によって
分離することができる。再結晶に適した溶媒には、ジエ
チルエーテル、ｎ−ブタノール、および、ヘキサンと酢
酸エチルの混合液などが含まれる。立体特異的合成を達
成する別法は反応式１９に記載されており、式（１８）
の全てのジアステレオマーを、対応する式（２０）のジ
アステレオマーに変換し、次いで式（２０）の該ジアス
テレオマーを分離することからなる。この別法について
以下に議論する。立体選択的合成を望まない場合には、
式（１８）のアミノアルコール類の立体異性体の分離は
必要ではなく、アミン：Ｒ10ＮＨ２が光学活性である必
要はない。
【００４０】式（１８）の構造を有する極めて好ましい
化合物、１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−５−（１−
フェニルエチル）アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−
ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールのための特に効
率的な立体選択的方法は、対応する式（１６）のエポキ
シドの実質的にエキソ異性体の混合物、または対応する
式（１６）のエポキシドの実質的にエンド異性体の混合
物を、１−フェニルエチルアミンの実質的に純粋なエナ
ンチオマーと、ｎ−ブタノール溶媒中で反応させ、次い
で、そのアミノアルコールの２種類の異性体の一方を選
択的に結晶化させることからなる。反応の温度は約５０
〜約１５０℃の範囲でよく、好ましくは約８０〜約１０
０℃の範囲である。
【００４１】例えば薄層クロマトグラフィーまたは液体
クロマトグラフィーによって、反応が完了したことを決
定した後、所望のアミノアルコール類を約−２０〜約４
０℃で結晶化させる。この結晶化に好ましい温度は約０
〜約１５℃である。したがってこの方法は、反応および
立体異性体の分離が単一工程で効率よく起こる有益な特
性を有している。エポキシド異性体（エキソまたはエン
ド）および１−フェニルエチルアミンのエナンチオマー
（ＲまたはＳ）を適切に選択することによって、式（１
８）の化合物のいずれの立体異性体が反応混合物から沈
殿するかを決定することができる。
【００４２】式（２０）などの構造を有するアジリジン
類を式（１８）などの構造を有するアミノアルコール類
から製造する方法のいくつかは、当該技術分野で既知で
ある。アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホ
スフィンの使用（O.Mitsunobu,Synthesis,１９８１年１
月,１頁）と、臭素およびトリフェニルホスフィンの使
用（J.P.FreemerおよびP.J.Mondron,Synthesis,１９７
４年１２月,８９４頁）は、その２例である。
【００４３】上記の方法の特に効率的な別法には、不活
性溶媒中で式（１８）の化合物を３級アミンで処理した
後、メタンスルホニルクロリドを加えることが含まれ
る。次に示すアジリジン（式（２０)）の立体異性体
（式（２０ａ）−（２０ｄ））:
【化３０】 は、それぞれ式（１８ａ）−（１８ｄ）の立体異性体か
ら生成し、この際、置換基Ｚ、Ｒ10またはＸ中のキラル
中心はすべてその立体配置が保持される。適切な３級ア
ミン類は、式：（Ｒ11）3Ｎ（式中のＲ11基は独立にＣ1
〜Ｃ4アルキルである）で表されるものである。適切な
溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素およ
びジクロロエタンなどの塩素化炭化水素；ベンゼン、ト
ルエン、およびキシレン類などの芳香族炭化水素；テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびメチルｔ−ブ
チルエーテルなどのエーテル類である。この反応は、約
−３５〜約４５℃の温度で行なうことができる。好まし
い態様として、アミノアルコール類を塩化メチレン中、
約−２０〜約０℃にてトリエチルアミンで処理した後、
反応を完結させるために、その反応混合物を約１５〜約
３５℃に温める。所望により、水による後処理の後、生
成物である式(２０)のアジリジン類を、アセトニトリル
またはイソプロパノールなどの適切な溶媒から結晶化さ
せることができる。Ｚが実質的に単一の立体配置である
少なくとも１個のキラル中心を含有している場合には、
式(２０)のアジリジン類を立体異性体の混合物として調
製し、該立体異性体をクロマトグラフィーおよび結晶化
などの方法で分離することができるので、これによって
式(２０)のアジリジン類およびこれに基づく生成物の立
体特異的合成が可能となる。
【００４４】このアジリジン環を開環することによっ
て、式(２２)の構造を有する中間体２級アミン類を製造
することができる。アジリジンの開環法のいくつかは、
一般に知られている。しかしながら、アジリジンの開環
によって式(２２)の２級アミンを製造するために使用す
る方法が実質的に部位特異的であることは極めて重要で
あり、実質的に５−アミノ化合物ではなく４−アミノ化
合物が生成するようにアジリジンが開環しなければなら
ない。このような方法の１つは、スギ（Y.Sugi)および
ミツイ(S.Mitsui)(Bull.Chem.Soc.Jap.,43,1489-1496(1
970)）が教示するような接触水素添加分解である。適切
な触媒は、貴金属触媒などの通常の接触水素添加および
水素添加分解触媒であり、好ましい触媒はパラジウムで
ある。適切な溶媒には、ヘキサン類およびヘプタン類な
どの炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン類、エチ
ルベンゼン、およびｔ−ブチルベンゼンなどの芳香族炭
化水素；メタノール、エタノール、およびイソプロパノ
ールなどのアルコール類；および該アルコール類と混合
した酢酸などの混合溶媒が含まれる。Ｚがベンゾイルで
あり、Ｘが水素であり、Ｒ10が１−フェニルエチルであ
る式(２２)の化合物の製造にとって好ましい溶媒は、メ
タノールとリン酸または酢酸の混合液である。水素の供
給源を、約１気圧またはそれ以上の圧力で供給される元
素状水素雰囲気とすることができ、あるいは水素の供給
源を、触媒的転移水素添加分解反応において水素供与体
として働くのに適した化合物、例えばギ酸、シクロヘキ
センまたはヒドラジンとしてもよい。好ましい水素供給
源は、約１〜約１０気圧で供給される水素ガス雰囲気で
ある。この反応の温度は、約−２０〜約８０℃とするこ
とができ、Ｚがベンゾイルであり、Ｘが水素であり、Ｒ
10が１−フェニルエチルであるアジリジン類の水素添加
分解にとって好ましい温度は、約−２０〜約０℃であ
る。
【００４５】式(２０)の化合物の式(２２)の化合物への
変換は、式(２２)の化合物の２a位または４位のキラル
中心の立体化学的配置、あるいは置換基のいずれかに存
在し得るキラル中心の立体化学的配置を乱すことなく進
行する。
【００４６】所望により、結晶化などの常法によって、
式(２２)の化合物を単離することができる。有機化学の
分野で既知の方法のいくつかによって、式(２２)の２級
アミンを式(２４)の１級アミンに変換することができ、
あるいは２級アミン自体を単離することもできる。
【００４７】しかしながら、好ましい方法は、２級アミ
ン類を単離することなく、むしろ式(２２)の化合物が生
成する水素添加分解反応を妨害せずに単に継続させるこ
とによって、式(２２)の２級アミン類を式(２４)の１級
アミン類に変換することである。したがって、好ましい
溶媒および触媒は、式(２２)の２級アミン類の製造のた
めのものと同じである。式(２０)のアジリジン類の水素
添加分解とは異なる温度または異なる圧力または異なる
温度および圧力で、式(２２)の２級アミン類の水素添加
分解を行なうのが望ましいであろう。Ｚがベンゾイルで
あり、Ｘが水素であり、Ｒ10が１−フェニルエチルであ
る式(２２)の好ましい化合物の水素添加分解にとって好
ましい温度および圧力は、約５０〜約６０℃、および約
１〜約２０気圧である。これらの条件下では、式(２２)
の化合物の式(２４)の化合物への水素添加分解は、４位
のキラル中心の立体化学的配置を乱すことなく進行す
る。
【００４８】式（２４)の化合物の単離は、結晶化など
の常法によって達成できる。所望により、式(２４)の化
合物を、例えば再結晶によってさらに精製することもで
きる。
【００４９】当業者には理解されるであろうが、当然、
本発明のいくつかの態様については、反応式１０の変法
が望ましいか、もしくは必要になるであろう。例えば、
Ｘがハロゲンである化合物の場合は、望ましくないハロ
ゲン脱離が目的の炭素−窒素結合の水素添加分解と競争
し得るので、このハロゲン化合物を反応式１９の接触水
素添加分解工程にかけることは望ましくないであろう。
別法の１つは、ハロゲン化反応を水素添加分解の後まで
延期することである。もう１つの別法は、ハロゲンをそ
の位置に留めるような、より温和な還元法を用いること
である。ハロゲンが脱離基として働く場合に有用な第３
の別法は、水素添加分解工程の前に、ハロゲンの望まし
い置換を実行することである。
【００５０】式(１)の化合物は、それが立体異性体の混
合物であるか、あるいは実質的に純粋なエナンチオマー
であるかにかかわらず、当該技術分野で周知の通常の試
薬および方法を用いて、式(２４)の化合物から製造する
ことができる。本発明の化合物への好ましい中間体は６
−ブロモ誘導体である。Ｚがベンゾイルなどのアミノ保
護基であることが好ましい。６位にブロモ置換基を導入
する好ましい方法は、酢酸ナトリウムで緩衝化した氷酢
酸中の臭素との反応である。所望により、グリーン(前
掲)およびバートン(前掲)が開示しているような方法を
用いて、４−アミノ置換基にアミノ保護基を付加するこ
とができる。所望により、適切なハロゲン化物の加アン
モニア分解（モリソン（Morrison）およびボイド（Boy
d),第２２章,Organic Chemistry,第３版,Allyn and Bac
on,Boston,1973に議論されている）などの一般的方法を
用いて、４−アミノ置換基にアルキル基を付加すること
によって、Ｒ1およびＲ2が上述の定義を有する式（２
６）の化合物を得ることができる。所望により、既知の
方法を用いて、１位からベンゾイル基を除去し、任意
に、他のアミノ保護基で置換してもよい。式（２）の化
合物が生成する金属化工程に先立って、式（２８）の化
合物においてＺで表されるベンゾイル基を、トリフェニ
ルメチル基で置換することが好ましい。アミノ保護基お
よびアルキル基は、所望によって、臭素化の前に加えて
もよいし、後で加えてもよい。
【００５１】本発明の化合物を製造するために使用する
出発物質、４−アミノ−６−ブロモテトラヒドロベンズ
[cd]インドールは、フラウの米国特許第４５７６９５９
号（この文献全体は本明細書の一部を構成する）に反応
式２として記載されているような他の方法によって容易
に製造できる。
【００５２】二酸化マンガンなどの酸化剤を用いて式
（２６）の化合物をテトラヒドロベンズ［ｃｄ］インド
ール類（式（２８)）に酸化することができる。Ｘがハ
ロゲンである式（２８）の化合物を上述のように金属化
することによって、式（２）の化合物を得ることができ
る。
【００５３】４，５−エポキシド類を使用する反応式１
９の方法は、本発明の化合物の光学的に活性な異性体を
製造する便利な方法を提供する。このような異性体を、
ラセミ混合物の分割によって単離することもできる。こ
の分割は、分割試薬の存在下で、クロマトグラフィーに
よって、あるいは結晶化を繰り返すことによって実行で
きる。特に有用な分割試薬はｄ−酒石酸およびｌ−酒石
酸、ｄ−ジトルオイル酒石酸およびｌ−ジトルオイル酒
石酸などである。
【００５４】反応式２〜１８に記述した製造法によっ
て、複素環が置換された化合物、あるいは複素環が非置
換の化合物が得られる。以下に記載する一般的反応は、
複素芳香環上での置換基の挿入、相互変換、および除去
を説明している。これらの変換を実行する他の方法は、
Comprehensive Organic Transformation（Richard C.La
rock,VCH Publishers,Inc.New York(1989)；この文献は
本明細書の一部を構成する）に引用されている。“ＨＥ
Ｔ”はテトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類の６位
に結合した複素芳香族を意味している。
【表３】１．ハロゲン置換基（Ｘ）： HET-OH→HET-X ＰＯＸ3,ＰＸ3,ＳＯＸ2,ＰＰｈ3
・Ｘ2,またはＰ（ＯＲ）3・Ｘ2 HET-NH2→HET-X １．ＨＯＮＯ；２．ＣｕＸ,また
はＫＩ,またはＨＢＦ4，△ ２．Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、即ち、［ＯＲ］： HET-X→HET-OR ＲＯ−，ＣｕＩ，(ＤＭＦまたは
ＤＭＡｃまたはＮＭＰ)，△ HET-OH→HET-OR 塩基，ＲＸ；またはＣＨ2Ｎ2 ３．ヒドロキシ置換基： HET-NH2→HET-OH １．ＨＯＮＯ；２．Ｈ3Ｏ+，△ HET-OMe→HET-OH ４８％ ＨＢｒ，△；またはＢＢ
ｒ3 ４．シアノ置換基： HET-NH2→HET-CN １．ＨＯＮＯ；２．ＣｕＣＮ HET-X→HET-CN ＣｕＣＮ，(ＤＭＦまたはＤＭＡ
ｃまたはＮＭＰ)，△；またはＣＮ-，△ ５．Ｓ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、即ち、［ＳＲ］： HET-NH2→HET-SR １．ＨＯＮＯ；２．ＲＳＨ，塩
基 HET-X→HET-SR ＲＳ-，ＣｕＩ，(ＤＭＦまたは
ＤＭＡｃまたはＮＭＰ），△ ６．アミノ置換基： HET-NO2→HET-NH2 Ｈ２，触媒（即ち、Ｐｔまたは
Ｐｄ） ７．水素置換基： HET-X→HET-H Ｈ２，触媒； またはＲ3ＳｎＨ，２,２'−アゾビス−(２−メチル)プ
ロピオニトリル），△ HET-OH→HET-H １．５-クロロ-１-フェニルテ
トラゾール,２．Ｈ２，触媒 HET-NH2→HET-H １．ＨＯＮＯ，２．Ｈ3ＰＯ2 HET-Ch2Ph→HET-H Ｈ2，触媒（即ちＰｄ） 本法はベンジル基が複素環中の窒素に結合している場合
に適合する。 HET-SR→HET-H ラネーニッケル
【００５５】６−アシル置換−テトラヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール類は、本発明の化合物のいくつか、特に
６−イソオキサゾール−インドール類および６−ピラゾ
ール−インドール類を製造する際に好ましい中間体であ
る。６−アシル置換−インドール類は、反応式２０に記
載の式（３０)（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＺは上述の定義
と同意義である）の構造を有する６−ヨード置換−イン
ドール類を用いるいくつかの方法によって製造できる。
【化３１】
【００５６】反応式２０に記載した製造の好ましい方法
として、式（３２）のニトリル化合物を、グリニャール
試薬などの有機金属試薬と標準的な条件下で接触させる
ことにより、式（３４）の６−アシル誘導体を得る。こ
の反応のためには、Ｚがトリイソプロピルシリルである
ことが好ましい。別法として、式（３６）の６−アルキ
ン中間体を製造した後、これを加水分解することによ
り、式（３８）のアシル誘導体を得ることができる。こ
の方法によって、カルボニル基に隣接したメチレン基が
得られる。この方法において、Ｚはベンゾイルなどのア
ミノ保護基であってもよいが、未保護の１−窒素、即ち
Ｚが水素であることが好ましい。式（３０）の化合物
を、パラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（式中、Ｐｈはフ
ェニルを表す）およびスズアルキン化合物Ｒ12−Ｃ∫Ｃ
−Ｓｎ（ＣＨ3）3（式中、Ｒ12はＣ1〜Ｃ7アルキル、置
換Ｃ1〜Ｃ7アルキル、アリール（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、
置換アリール（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、またはＣ3〜Ｃ7シ
クロアルキルを表す）と接触させることができる。この
反応は、通常、トルエンなどの溶媒中高温（例えば約１
００℃）で実行する。典型的には、式（３０）の化合物
に対して過剰量のスズアルキンを、約０．２５当量のパ
ラジウム化合物と共に使用する。次に、式（３６）の６
−アルキンを水中でＨｇＳＯ4と接触させることによ
り、式（３８）のケトンを得る。所望により、対応する
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール類を反応式２０と同様の反応に用いた
後、酸化工程を実行することにより、式（３８）の化合
物が得られる。この場合に好ましい１−窒素のアミノ保
護基、即ちＺは、ベンゾイルまたはトリチルである。
【００５７】反応式２１に記載した別法では、式（３
０）の６−ヨード誘導体を用いて、いくつかの６−アシ
ル化合物を直接的に製造することができる。
【化３２】 これはアリールハライド類に関する文献（A.Schoenberg
およびR.F.Heck,J.Org.Chem.,39,3327頁(1974)；A.Scho
enberg,I.BartolettiおよびR.F.Heck,J.Org.Chem.,39,3
318頁(1974)）に記述されているように、パラジウム触
媒Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（式中のＰｈはフェニルを表す）の
存在下で、６−ヨード化合物をトリアルキルスズアルキ
ル錯体および一酸化炭素と接触させることによって達成
される。ジエチルカルバモイルなどの保護基Ｚをこの方
法に使用することもできるが、Ｚが水素である場合にも
この方法を達成できるし、あるいは保護基を除去するこ
とによって式（４０）の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2および
Ｒ12は上述の定義と同意義である）を得ることもでき
る。別法として、対応するインドリン類を反応式２１の
一連の反応に用いた後、酸化工程を実行することによっ
て式（４０）の化合物を得ることもできる。
【００５８】当業者には理解されるであろうが、本発明
の特定の態様のためには、本明細書に記述した反応式、
試薬、および操作法のいずかの変法が望ましいか、ある
いは必要であるであろう。このような変法は本発明の範
囲に包含されると見なされる。
【００５９】
【実施例】以下の実施例に本発明の化合物の製造をさら
に例示する。これらの実施例は単に例示を目的とするだ
けであって、いかなる形でも本実施例が本発明の範囲を
限定すると考えられるべきではない。
【００６０】本実施例で使用する用語と略号は、特に指
定しない限り、通常の意味を有する。例えば、“℃”は
摂氏温度を意味し、“Ｎ”は規定あるいは規定度を意味
し、“ｍｍｏｌ”はミリモルを意味し、“ｇ”はグラム
を意味し、“ｍＬ”はミリリットルを意味し、“Ｍ”は
モル／リットルを意味し、“ｍｉｎ”は分を意味し、
“ｈｒ”は時間を意味し、“ＮＭＲ”は核磁気共鳴を意
味し、“ＩＲ”は赤外線分光測定を意味し、“Ｕ．
Ｖ．”は紫外線分光測定を意味し、“ＭＳ”は質量分析
を意味する。
【００６１】実施例１ Ａ． (±)−１−ベンゾイル−６−シアノ−４−(ジ−
ｎ−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒ
ドロベンズ[cd]インドールの製造 (±)−１−ベンゾイル−６−ブロモ−４−(ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ)−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール
(５.５g；１２.５mmol)のＤＭＦ(１００ml)溶液に窒素
雰囲気下でＣuＣＮ(３.４g；３７.５mmol)およびＣul
(７.１g；３７.５mmol)を加えた。次いで、反応混合物
を１４０℃で６時間撹拌した。反応混合物を氷上に注
ぎ、水で希釈し、ＣＨ2Ｃl2を加え、３０分間撹拌し
た。この混合物をセライト・パッドで濾過し、濾液をＣ
Ｈ2Ｃl2で２回抽出した。この有機溶液を飽和食塩溶液
で２回洗浄した。ＣＨ2Ｃl2溶液をＭgＳＯ4で乾燥さ
せ、次いで蒸発させて固体(４g)を得た。この粗生成物
を、溶離液として１：１９のＭeＯＨ/ＣＨ2Ｃl2を用い
るシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、生成物(３
g；６２％)を得た。 融点：１２２〜１２４℃。
【００６２】Ｂ． (−)(２aＲ,４Ｓ)−１−ベンゾイル
−６−シアノ−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,
２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製
造 (−)６−ブロモ化合物(３０.０g；０.０６８mol)のＤＭ
Ｆ(５００ml)溶液にＣuＣＮ(１８.３g；０.２mol)およ
びＣul(３８.０g；０.２mol)を加えた。次いで、反応混
合物を１４０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水(４
Ｌ)中に注いだ。沈殿物を集めて水で数回洗浄した。沈
殿物を希水酸化アンモニウム中に懸濁し、酢酸エチルで
スラリーにした。全混合物をセライト・パッドで濾過し
た。酢酸エチル溶液を分離し、食塩水溶液で洗浄した。
酢酸エチル溶液を乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮乾固して(−)
−６−ニトリル(２１.３g)を得た。
【００６３】Ｃ． 実施例１Ｂの(＋)(２aＳ,４Ｒ)−６
−シアノ対応物の製造 上記実施例１Ｂと同様の方法で、(＋)−６−ブロモ化合
物(１７.１g；０.０３９mol)をＤＭＦ(３００ml)中でＣ
uＣＮ(１０.７５g；０.１２mol)およびＣul(２２.８g；
０.１２mol)と接触させ、(＋)−６−シアノ化合物(１
１.６g)を得た。
【００６４】実施例２ (±)−６−シアノ−４−(ジ−n
−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒド
ロベンズ[cd]インドールの製造 −７８℃に冷却したＴＨＦ(２００ml)中の(±)−１−ベ
ンゾイル−６−シアノ−４−(ジ−n−プロピルアミノ)
−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インド
ール(４.８g；０.０１２４mol)の撹拌溶液に、窒素雰囲
気下で、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの１.６Ｍ溶液
(１６ml；０.０２５mol)を加えた。反応混合物を−７８
℃で３０分間撹拌し、次いで、−２０℃に温めた。反応
混合物に１Ｎ ＨＣl(１００ml)を加えた。混合物をエチ
ルエーテルで１回抽出した。この酸性溶液を冷５Ｎ Ｎa
ＯＨの添加によってアルカリ性にした。この塩基性混合
物をＣＨ2Ｃl2で２回抽出した。合わせた有機溶液を飽
和ＮaＣl溶液で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2溶液をＭgＳＯ4で
乾燥させて蒸発させ、油状物(４g)を得た。この油状物
をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液、酢酸エチル)
に付し、生成物(３g；８５％)を油状物として得た。こ
れは放置により固体化した。
【００６５】実施例３ (＋)(２aＳ,４Ｒ)−１−トリチ
ル−６−シアノ−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール
の製造 (＋)(２aＳ,４Ｒ)−６−シアノ−４−(ジ−n−プロピル
アミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c
d]インドール(１２.８g,０.０４５mol)およびトリエチ
ルアミン(４.５g；０.０４５mol)の塩化メチレン(４０
０ml)溶液に、塩化トリフェニルメチル(塩化トリチル)
(１２.６g；０.０４５mol)の塩化メチレン(１００ml)溶
液を室温で滴下した。この反応混合物を室温で１６時間
撹拌した。反応混合物を水および冷１Ｎ ＨＣlで抽出し
た。この有機溶液を飽和ＮaＨＣＯ3溶液および飽和食塩
水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭgＳＯ4)、減圧
下で濃縮乾固し、残留物を得た。残留物を温ヘキサンで
スラリー化し、冷却して濾過し、不溶性物質を除去し
た。濾液を濃縮し、油状物を得た。油状物をクロマトグ
ラフィー(シリカゲル；ヘキサン中２０％酢酸エチル)に
付し、(＋)−トリチルニトリル(２０.６g)を得た。
【００６６】実施例４ (＋)(２aＳ,４Ｒ)−６−アセチ
ル−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,
５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製造 (＋)−１−トリチル−６−シアノ−４−(ジ−n−プロピ
ルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ
[cd]インドール(２.４g；４.６mmol)のＴＨＦ(１００m
l)溶液を、ジエチルエーテル中の２.０Ｍ臭化メチルマ
グネシウム(２５ml)で処理した。反応混合物を１６時間
還流させた。反応混合物を冷却し、過剰量のグリニャー
ル試薬を飽和ＮＨ4Ｃl溶液の添加によって分解した。反
応混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機溶液を蒸発
させて、油状物を得た。油状物を５Ｎ ＨＣl(２５ml)に
溶解し、この溶液を室温で３０分間撹拌した。この酸性
溶液を過剰量の濃ＮＨ4ＯＨ溶液の添加によりアルカリ
性にした。この塩基性混合物を酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機溶液を飽和ＮaＣl溶液で１回洗浄し、
ＭgＳＯ4で乾燥した。この酢酸エチル溶液を蒸発させ
て、油状物(１.４g)を得た。この油状物をシリカゲルク
ロマトグラフィー(溶離液、酢酸エチル)に付し、生成物
(１.２g；８７％)を得た。ヘキサンから再結晶し、(＋)
ケトン生成物(８４０mg)を得た。 融点：１２１〜１２２℃。
【００６７】実施例５ (±)−６−アセチル−４−(ジ
−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒ
ドロベンズ[cd]インドールの製造 (±)−６−シアノ−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール
(０.５g,１.８mmol)のベンゼン(７５ml)溶液を、ジエチ
ルエーテル中の２.０Ｍ臭化メチルマグネシウム(５ml)
で処理した。反応混合物を２日間還流させた。反応混合
物を冷却し、過剰量のグリニャール試薬を飽和ＮＨ4Ｃl
溶液の添加によって分解した。ベンゼン層を分離し、飽
和ＮaＣl溶液で１回洗浄した。有機溶液を蒸発させて油
状物とした。この油状物を５ＮＨＣl(２５ml)に溶解
し、この溶液を室温で３０分間撹拌した。この酸性溶液
を過剰量の濃ＮＨ4ＯＨ溶液の添加によりアルカリ性に
した。この塩基性混合物をＣＨ2Ｃl2溶液で２回抽出し
た。合わせた有機溶液を飽和ＮaＣl溶液で１回洗浄し、
ＭgＳＯ4で乾燥させた。このＣＨ2Ｃl2溶液を蒸発させ
て、油状物(０.５g)を得た。この油状物をシリカゲルク
ロマトグラフィー(溶離液、酢酸エチル)に付し、生成物
(０.４g；７５％)を油状物として得た。この油状物は放
置により固体化した。 融点：７６〜７７℃。
【００６８】実施例６ (＋)(２aＳ,４Ｒ)−６−(３−
ピラジル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール・２ＨＣ
lの製造 (＋)−１−トリフェニルメチル−６−アセチル−４−
(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキ
サヒドロベンズ[cd]インドール(１.６７g；３mmol)およ
びトリス(ジメチルアミノ)メタン(３ml)のトルエン(５
０ml)溶液を５時間還流した。反応物を真空下で濃縮
し、残渣をＣＨ3ＯＨ(１００ml)に溶解した。ＣＨ3ＯＨ
溶液に８５％ヒドラジン(２ml)を加え、反応混合物を室
温で１６時間撹拌した。この反応混合物に１Ｎ ＨＣl
(５０ml)を加え、さらに１時間撹拌した。溶液を真空下
で濃縮してＣＨ3ＯＨを除去し、酸性溶液を酢酸エチル
で抽出した。この酸性溶液を分離し、過剰量の濃ＮＨ4
ＯＨの添加によってアルカリ性にした。塩基性混合物を
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を食塩水溶液で
洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ4)させて真空下で濃縮し、油状物
(９００mg)を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィー(フラッシュ・カラム、酢酸エチル)に付し、ピラ
ゾール化合物(７００mg)を得た。油状物をＣＨ3ＯＨ(５
０ml)に溶解し、２当量の０.１Ｎ ＨＣlを溶液に加え
た。溶液を真空下で濃縮し、残渣をエタノール／エチル
エーテルから結晶化した。 収量：４００mg。 融点：２６０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２４(ＦＤ)。
【００６９】実施例７ (±)−６−(５−イソオキサゾ
リル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール・２ＨＣlの
製造 ＣＨ2Ｃl2(９０ml)中の(±)−６−アセチル−４−(ジ−
n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒド
ロベンズ[cd]インドール(２.３g；７.７mmol)およびト
リエチルアミン(１.１ml；８mmol)の溶液に窒素下でク
ロロギ酸２,２,２−トリクロロエチルの溶液を滴下し
た。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＣＨ2Ｃl2溶
液を水および１Ｎ ＨＣlで抽出した。有機溶液を飽和Ｎ
aＨＣＯ3溶液および食塩水溶液で洗浄した。ＣＨ2Ｃl2
溶液を乾燥(ＭgＳＯ4)させ、真空下で濃縮して１−カル
バミルインドリン(３.３g)を得た。トルエン(７０ml)中
の１−カルバミルインドリン(３.３g；７.７mmol)およ
びトリス(ジメチルアミノ)メタン(５ml)の溶液を還流下
に１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して乾
固した。残渣を酢酸(５０ml)に溶解し、塩酸ヒドロキシ
ルアミン(２.５g；３６mmol)を加えた。反応混合物を室
温で１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して乾固し
た。残渣を水中に懸濁し、過剰量の濃ＮＨ4ＯＨを混合
物に加えた。塩基性の混合物をＣＨ2Ｃl2で抽出した。
有機溶液を食塩水溶液で洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ4)して真
空下で濃縮し、油状物(３.１g)を得た。粗生成物をクロ
マトグラフィー(フラッシュ・カラム、シリカゲル、酢
酸エチル中２０％ヘキサン)に付し、(±)−１−カルバ
ミル−６−イソオキサゾリルインドリン(２.０g)を得
た。このイソオキサゾールカルバメートを酢酸エチル
(２０ml)に溶解し、亜鉛粉末(１g)を一度に加えた。反
応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライ
ト・パッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固した。残
渣を飽和ＮaＨＣＯ3溶液中に懸濁し、ＣＨ2Ｃl2で抽出
した。有機溶液を食塩水溶液で洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ4)
し、濃縮して油状物とした。この粗物質をクロマトグラ
フィー(フラッシュカラム、シリカゲル、酢酸エチル)に
付し、イソオキサゾールインドリン(５００mg)を得た。
生成物をＣＨ3ＯＨ(５０ml)に溶解し、２当量の０.１Ｎ
ＨＣlを加えた。溶液を濃縮して乾固し、残渣をエタノ
ール／エチルエーテルから結晶化してイソオキサゾール
で置換された生成物(８５mg)を二塩酸塩として得た。 融点：２２６℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２５(ＦＤ)。 元素分析値(Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ・２ＨＣlとして）
【００７０】実施例８ （＋)(２aＳ,４Ｒ)−６−(３−
イソオキサゾリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−
１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドー
ル・２ＨＣlの製造 (＋)−１−トリフェニルメチル−６−アセチル−４−
(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキ
サヒドロベンズ[cd]インドール(３.３３g；６mmol)、塩
酸ヒドロキシルアミン(５g)、ピリジン(２０ml)および
エタノール(３０ml)の溶液を１６時間還流した。反応混
合物を真空下で濃縮乾固し、残渣を５Ｎ ＨＣlに溶解し
た。この酸性混合物を酢酸エチルで抽出した。酸性溶液
を過剰量のＮＨ4ＯＨ溶液でアルカリ性にして、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル溶液を食塩水溶液で洗浄
し、乾燥(ＭgＳＯ4)させ、真空下で濃縮して粗生成物
(１.５g)を得、これをクロマトグラフィー(フラッシュ
カラム、シリカゲル、酢酸エチル)に付し、オキシム
(１.２g)を得た。 融点：１２９〜１３０℃。 窒素雰囲気下で−５℃に冷却したＴＨＦ(１００ml)中の
上記オキシム(１.２g；３.８mmol)の溶液に、ｎ−ブチ
ルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ)(７.５ml)を撹拌しなが
ら滴下した。冷却を続けながら反応混合物を１時間撹拌
した。反応混合物にＤＭＦ(２ml；２６mmol)を一度に加
え、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ
Ｈ2ＳＯ4(５０ml)中に注ぎ、この酸性溶液を蒸気浴上で
１時間温めた。酸性溶液を冷却し、エチルエーテルで抽
出し、次いで過剰量の５Ｎ ＮaＯＨでアルカリ性にし
た。塩基性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食
塩水溶液で洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ4)して真空下で濃縮
し、油状物(１g)を得た。油状物をクロマトグラフィー
(フラッシュ・カラム、シリカゲル、酢酸エチル)に付
し、生成物(５００mg)を油状物として得た。この油状物
をＣＨ3ＯＨ(５０ml)に溶解し、２当量の０.１Ｎ ＨＣl
を加えた。この溶液を真空下で濃縮乾固し、残渣をエタ
ノール／エチルエーテルから結晶化した。結晶化により
６−イソオキサゾリル生成物の二塩酸塩(３００mg)を得
た。 融点：２１５℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２５(ＦＤ)。
【００７１】実施例９ (±)−１−ベンゾイル−６−
[４−(２−アミノチアゾリル)]−４−(ジ−n−プロピル
アミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c
d]インドールの製造 ＣＨ2Ｃl2(２０ml)中の(±)−６−アセチル−４−(ジ−
n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒド
ロベンズ[cd]インドール(２０５mg；０.７mmol)および
トリエチルアミン(８１mg；０.８mmol)の溶液にＣＨ2Ｃ
l2(２０ml)中の塩化ベンゾイル(１１２mg；０.８mmol)
の溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。
この反応混合物を水、飽和ＮaＨＣＯ3溶液、食塩水溶液
で順に洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ4)した。有機層を真空下で
濃縮乾固して１−ベンゾイル誘導体(２００mg)を得た。
酢酸(２０ml)中の上記Ｎ−ベンゾイル化合物(２００m
g；０.５mmol)の溶液をＨＢr(気体)で飽和させた。この
溶液に酢酸(５ml)中の臭素(０.２ml)の溶液を滴下し
た。反応液を室温で３０分間撹拌し、次いで真空下で濃
縮乾固した。残渣をエタノール(３０ml)に溶解し、次い
でチオ尿素(５００mg)を加えて、混合物を１６時間還流
した。反応液を真空下で濃縮乾固し、残渣を水に溶解し
た。過剰量の濃ＮＨ4ＯＨを加えることにより酸性溶液
をアルカリ性にした。塩基性混合物をＣＨ2Ｃl2で抽出
した。有機溶液を食塩水溶液で洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ4)
し、蒸発乾固して油状物(２００mg)を得た。油状物をク
ロマトグラフィー(フラッシュ・カラム、シリカゲル、
酢酸エチル)に付し、標記の６−アミノチアゾリル化合
物(１４０mg)を得た。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：４６０(ＦＤ)。
【００７２】実施例１０ (＋)(２aＳ,４Ｒ)−６−(５
−イソオキサゾリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−
１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドー
ル・２ＨＣlの製造 ＣＨ2Ｃl2(９０ml)中の(＋)(２aＳ,４Ｒ)−６−アセチ
ル−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,
５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(１.７g；５.７
mmol)およびトリエチルアミン(０.８ml；６mmol)の溶液
にＣＨ2Ｃl2(１０ml)中のクロロギ酸２,２,２−トリク
ロロエチル(１.３g；６mmol)の溶液を滴下した。反応混
合物を室温で１時間撹拌し、次いで水および１Ｎ ＨＣl
で抽出した。有機溶液を飽和ＮaＨＣＯ3溶液、飽和食塩
水溶液で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃
縮乾固して１−カルバミルインドリン(２.５g)を得た。
トルエン(１００ml)中の１−カルバミルインドリン(２.
５g；５.７mmol)およびトリス(ジメチルアミノ)メタン
(５ml)の溶液を還流下に１６時間撹拌した。１６時間後
に反応混合物を真空下で濃縮乾固した。得られた残渣を
酢酸(５０ml)に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン(１.５
g；２２mmol)の溶液を加えた。得られた反応混合物を室
温で１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮乾固した。得
られた残留物を水中に懸濁し、過剰量の濃ＮＨ4ＯＨ溶
液を加えて混合物を塩基性にした。次いで、この塩基性
の混合物をＣＨ2Ｃl2で抽出し、得られた有機抽出物を
飽和食塩水溶液で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、次いで真
空下で濃縮して油状物(２.１g)を得た。この油状物をク
ロマトグラフィー(フラッシュ・カラム、シリカゲル、
ＥtＯＡc)に付し、(＋)(２aＳ,４Ｒ)−６−イソオキサ
ゾリルインドリン(１.９g)を得た。上記化合物を酢酸
(３０ml)に溶解し、亜鉛粉末(１.５g)を一度に加えた。
得られた反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでセラ
イト・パッドで濾過した。次いで、このようにして得ら
れた濾液を真空下で濃縮乾固した。得られた残渣を飽和
ＮaＨＣＯ3溶液中に懸濁し、次いでこれをＣＨ2Ｃl2で
抽出した。次いで、有機抽出物を飽和食塩水溶液で洗浄
し、ＭgＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得
た。この油状物をクロマトグラフィー(フラッシュ・カ
ラム、シリカゲル、ＥtＯＡc)に付し、イソオキサゾリ
ルインドリン(４００mg)を得た。この化合物をメタノー
ル(５０ml)に溶解し、２当量の０.１Ｎ ＨＣlを加え
た。得られた溶液を真空下で濃縮乾固し、得られた残渣
を次いでエタノール／ジエチルエーテルから結晶化して
標記化合物(１７０mg)を得た。 融点：２３５℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２５(ＦＤ)。 [α]D：＋２７.２９°(ＭeＯＨ)。 元素分析値(Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ・２ＨＣlとして）
【００７３】実施例１１ （−)(２aＲ,４Ｓ)−６−(５
−イソオキサゾリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−
１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドー
ル・２ＨＣlの製造 実質的に上記実施例１０に記載の方法に従って、(−)
(２aＲ,４Ｓ)−６−アセチル−４−(ジ−n−プロピルア
ミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]
インドール(実質的に実施例４に記載の方法に従って製
造した)(２.５g；８.３mmol)および塩酸ヒドロキシルア
ミン(１.５g；２２mmol)の溶液を用いて標記化合物を製
造した。この反応により標記化合物(５００mg)が得られ
た。 融点：２３５℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２５(ＦＤ)。 [α]D：−２９.１８°(ＭeＯＨ)。 元素分析値(Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ・２ＨＣlとして）
【００７４】実施例１２ （−)(２aＲ,４Ｓ)−６−(３
−フェニルオキサジアゾール−５−イル)−４−(ジ−n
−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒド
ロベンズ[cd]インドールの製造 エタノール(３５ml)にナトリウム(４９mg；２.１mmol)
を溶解することによりナトリウムエトキシドの溶液を製
造した。フェニルヒドロキサミジン(１.７３g；１２.７
１mmol)および６−エトキシカルボニル−４−(ジ−n−
プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロ
ベンズ[cd]インドール(８９０mg；２.１mmol)をエトキ
シド溶液に加え、得られた溶液を加熱還流し、６.２５
時間その温度で撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。翌
朝、ナトリウムエトキシド溶液(エタノール１０ml中に
ナトリウム５０mg)をさらに加え、反応混合物を再び還
流下に一晩撹拌した。翌朝、水を反応混合物に加え、次
いで得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物
を水および飽和食塩水溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、次いで真空下で濃縮して茶色の油状物(２.
３３g)を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフ
ィー[クロロホルム中２.５％イソプロパノール(ＮＨ4Ｏ
Ｈ)]により精製して標記生成物(２６０mg)を淡黄色の固
体として得た。この生成物をヘキサンからの再結晶によ
り精製した。 元素分析値(Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏとして）
【００７５】実施例１３ （−)(２aＲ,４Ｓ)−６−(２
−フリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製造 乾燥テトラヒドロフラン(１３ml)を含有する糸を伴う密
封試験管に、(＋)(２aＳ,４Ｒ)−１−ベンジル−６−ヨ
ード−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(１.２g；
２.４６mmol)、２−(トリブチルスタニル)フラン(９６
８mg；２.７１mmol)および塩化ビス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(II)(２００mg)を加えた。次いで、
得られた混合物をアルゴンで１５分間脱気した。脱気の
後、試験管をテフロン・キャップで密封し、その内容物
を還流温度で２４時間加熱した。２４時間後、反応混合
物を冷却し、濾過し、真空下で濃縮して粘稠な黄褐色の
油状物を得た。この油状物をシリカゲルのフラッシュク
ロマトグラフィー(溶離液：６０％酢酸エチル／ヘキサ
ン＋０.５％水酸化アンモニウム)に付し、標記化合物の
保護された類似体を６１％の収率で得た。上記の保護さ
れた類似体(６３５mg；１.４mmol)を乾燥テトラヒドロ
フラン(１０ml)に溶解し、得られた溶液を−７８℃に冷
却した。冷却の後、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの
１.７Ｍ溶液(１.５ml；２.３９mmol)を注射器により滴
下した。ｎ−ブチルリチウムの添加が終了したら、反応
混合物を室温まで温めた。反応混合物を飽和ＮaＨＣＯ3
溶液で失活させ、次いで酢酸エチルと水の間に分配し
た。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、飽
和食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に
真空下で濃縮して粘稠な黄褐色の油状物を得た。この油
状物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：２０％
酢酸エチル／ヘキサン＋０.５％水酸化アンモニウム)に
付し、淡黄色の油状物として標記化合物(１６１mg)を得
た。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２４(ＦＤ)。 [α]D：−４５.６３°(ＭeＯＨ)。 元素分析値(Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏとして）
【００７６】実施例１４ （＋)(２aＳ,４Ｒ)−６−(２
−フリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製造 標記化合物は、実質的に上記実施例１３に記載の方法に
従って、(−)(２aＲ,４Ｓ)−１−ベンジル−６−ヨード
−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５
−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(１.５g,３.０７m
mol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(I
I)(２５０mg)および２−(トリブチルスタニル)フラン
(１.２１g,３.３８mmol)を用いて製造し、粘稠な茶色の
油状物として標記化合物(５９２mg)を得た。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２５.２２(ＦＤ)。 [α]D：＋４２.０°(ＭeＯＨ)。 元素分析値(Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏとして）
【００７７】実施例１５ （−)(２aＲ,４Ｓ)−６−(３
−フリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製造 標記化合物は、実質的に上記実施例１３に記載の方法に
従って、(＋)(２aＳ,４Ｒ)−１−ベンジル−６−ヨード
−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５
−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(１.５０g；３.０
７mmol)、３−(トリブチルスタニル)フラン(１.２１g；
３.３８mmol)および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(II)(２５０mg)を用いて製造し、粘稠な淡黄
色の油状物として標記化合物(７１１mg)を得た。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２４(ＦＤ)。 元素分析値(Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏとして）
【００７８】実施例１６ （＋)(２aＳ,４Ｒ)−６−(２
−チオフェニル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール
の製造 標記化合物は、実質的に上記実施例１３に記載の方法に
従って、(−)(２aＲ,４Ｓ)−１−ベンジル−６−ヨード
−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５
−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(１.５g；３.１mm
ol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(I
I)(１５０mg)および２−(トリブチルスタニル)チオフェ
ン(１.２７g；３.４１mmol)を用いて製造し、粘稠な明
るい茶色の油状物として標記化合物(７１９mg)を得た。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３４１(ＦＤ)。 元素分析値(Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｓとして）
【００７９】実施例１７ （＋)(２aＳ,４Ｒ)−６−(２
−ピリジニル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,
２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製
造 標記化合物は、実質的に上記実施例１３に記載の方法に
従って、(−)(２aＲ,４Ｓ)−１−ベンジル−６−ヨード
−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５
−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(１.５０g；３.０
７mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(II)(２５０mg)および２−(トリブチルスタニル)ピリ
ジン(１.２４g；３.３８mmol)を用いて製造し、標記化
合物(４７４mg)を無色の泡状物として得た。標記化合物
の塩酸塩は、その泡状物をジエチルエーテルに溶解し、
次いで得られた溶液をメタノール中の飽和塩酸の溶液で
処理することにより製造した。そのような塩からなる黄
色の泡状物は真空下での濃縮の後に得られた。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３６.２４(ＦＤ)。 元素分析値(Ｃ22Ｈ29Ｎ3・ＨＣlとして）
【００８０】実施例１８ （＋)(２aＳ,４Ｒ)−６−(３
−ピリジル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２
a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製造 標記化合物は、実質的に上記実施例１３に記載の方法に
従って、(−)(２aＲ,４Ｓ)−１−ベンジル−６−ヨード
−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５
−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(１.５０g；３.０
７mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(II)(２５０mg)および３−(トリブチルスタニル)ピリ
ジン(１.２４g；３.３８mmol)を用いて製造し、標記化
合物(４７５mg)を淡黄色の油状物として得た。標記化合
物の二塩酸塩は、その油状物をジエチルエーテルに溶解
し、次いでメタノール中の飽和塩酸の溶液を加えること
により製造した。過剰量の塩酸を加えた後に、混合物を
真空下で濃縮して淡黄色の泡状物を得た。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３６.２４(ＦＤ)。 元素分析値(Ｃ22Ｈ29Ｎ3・２ＨＣlとして）
【００８１】実施例１９ （−)(２aＲ,４Ｓ)−６−(２
−オキサゾリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール
の製造 Ａ．２−トリブチルスタニルオキサゾール −７８℃のＴＨＦ(２５ml)中のオキサゾール(１.００
g；１４.６mmol)の溶液をヘキサン中の１.４３Ｍブチル
リチウム(１０.２ml；１４.６mmol)で処理した。３０分
間撹拌した後、塩化トリブチルスズ(３.９３ml；１４.
５mmol)を添加し、溶液を室温まで温めた。さらに１時
間撹拌を続けた後、溶媒の大部分を真空下で蒸発させ
た。得られた残渣をヘキサン(５０ml)中に取り、得られ
た沈殿物をフィルターセルで濾過することにより分離し
た。濾液から溶媒を蒸発させることにより、無色の油状
物(５.１３g)を得、これは少量のテトラブチルスタンナ
ンを含む２−スタニル誘導体であることがＮＭＲにより
同定された。
【００８２】Ｂ．(−)(２aＲ,４Ｓ)−１−ベンゾイル−
６−(２−オキサゾリル)−４−(ジ−n−プロピルアミ
ノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]イ
ンドール 上で製造した粗２−トリブチルスタニルオキサゾール
(５.０g；１３.８mmol)および(＋)(２aＳ,４Ｒ)−１−
ベンゾイル−６−ヨード−４−(ジ−n−プロピルアミ
ノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]イ
ンドール(６.８g；１３.９mmol)のトルエン(１００ml)
溶液をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(０.７g；０.６mmol)で処理し、次いで窒素下で２０時
間還流した。冷却した後、反応混合物を飽和食塩水溶液
で洗浄し、次にＮa2ＳＯ4で乾燥した。真空下での濃縮
により、粘稠な油状物が得られ、これをトルエンから
１：１トルエン／ＥtＯＡcまでの勾配を有する溶媒を用
いるシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付した。
カラムからの生成物を１Ｍ ＨＣlに溶解した。次に、こ
の溶液をエーテルで洗浄し、５Ｍ ＮaＯＨで塩基性にし
てＣＨ2Ｃl2で抽出した。真空下での抽出物の濃縮によ
り、約４gの茶色の油状物が得られた。この油状物をペ
ンタンに溶解すると、少量の赤色／茶色の樹脂が分離
し、透明かつ黄色の溶液が残った。この樹脂を分離し、
ペンタンを蒸発させて残渣を得た。この残渣を少量のＣ
Ｈ2Ｃl2に溶解し、イソオクタンをゆっくりと加えるこ
とにより結晶化した。結晶性の(−)(２aＲ,４Ｓ)−１−
ベンゾイル−６−(２−オキサゾリル)−４−(ジ−n−プ
ロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベ
ンズ[cd]インドールが４回の収穫により得られ、その重
量は２.６３gであった。融点：１０３〜１０４℃。
【００８３】Ｃ．(−)(２aＲ,４Ｓ)−６−(２−オキサ
ゾリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール ヘキサン中の１.４３Ｍブチルリチウム(３.０ml；４.２
９mmol)を加えながら、ＴＨＦ(２５ml)中の上記１−ベ
ンゾイル化合物(１.００g；２.３３mmol)の溶液を−７
８℃で撹拌した。得られた溶液を０℃まで温め、次いで
水中に注いでＣＨ2Ｃl2で抽出した。次いで、ＣＨ2Ｃl2
抽出物をさらに１Ｍ ＨＣlで抽出した。得られた水性の
抽出物を１Ｍ ＮaＯＨで塩基性にし、さらにＣＨ2Ｃl2
で抽出した。Ｎa2ＳＯ4で乾燥した後、抽出物を真空下
に濃縮して標記化合物を粘稠な油状物として得た。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２６(ＦＤ)。 [α]D：−６０°(ＭeＯＨ)。 元素分析値(Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏとして）
【００８４】実施例２０ （−)(２aＲ,４Ｓ)−６−(５
−イソオキサゾリル)−４−[ジ−(シクロプロピルメチ
ル)アミノ]−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ
[cd]インドールの製造 ＣＨ2Ｃl2(９０ml)中の(−)(２aＲ,４Ｓ)−６−アセチ
ル−４−[ジ−(シクロプロピルメチル)アミノ]−１,２,
２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(２.
５g；７.７mmol)およびトリエチルアミン(１.１ml；８m
mol)の溶液に、ＣＨ2Ｃl2(１０ml)中のクロロギ酸２,
２,２−トリクロロエチル(１.７g；８mmol)の溶液を滴
下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水お
よび１Ｎ ＨＣlで抽出した。有機溶液を飽和ＮaＨＣＯ3
溶液、飽和食塩水溶液で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、次
いで真空下で濃縮乾固して１−カルバミルインドリン
(３.１g)を得た。トルエン(１００ml)中の１−カルバミ
ルインドリン(３.１g；６.２mmol)およびトリス(ジメチ
ルアミン)メタン(５ml)の溶液を還流下に１６時間撹拌
した。１６時間後、反応混合物を真空下で濃縮乾固し
た。得られた残渣を酢酸(５０ml)に溶解し、塩酸ヒドロ
キシルアミン(２.０g；２９mmol)の溶液を加えた。得ら
れた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空下
で濃縮乾固した。得られた残渣を水中に懸濁し、過剰量
の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を加えて混合物を塩基性にした。次
いで、塩基性混合物をＣＨ2Ｃl2で抽出し、得られた有
機抽出物を飽和食塩水溶液で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥
し、次いで真空下で濃縮して油状物(２.１g)を得た。こ
の油状物をクロマトグラフィー(フラッシュカラム、シ
リカゲル、ＥtＯＡc)に付し、保護された(−)(２aＲ,４
Ｓ)−６−イソオキサゾリルインドリン(１.７g)を得
た。上記化合物(１.７g；３.２mmol)を酢酸(３０ml)に
溶解し、亜鉛粉末(１.５g)を一度に加えた。得られた反
応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでセライト・パッ
ドで濾過した。このようにして得られた濾液を真空下で
濃縮乾固した。得られた残渣を飽和ＮaＨＣＯ3溶液中に
懸濁し、これをＣＨ2Ｃl2で抽出した。次いで、有機抽
出物を飽和食塩水溶液で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、真
空下で油状物となるまで濃縮した。この油状物をクロマ
トグラフィー(フラッシュカラム、シリカゲル、ＥtＯＡ
c)に付して標記化合物(６６０mg)を得た。
【００８５】実施例２１ (＋)(４Ｓ)−６−(３−イソ
オキサゾリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,
４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドールの製造 ＣＨ2Ｃl2(４０ml)中の(＋)−６−(３−イソオキサゾリ
ル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,
５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(１８０mg；０.
５mmol)およびＭnＯ2(１g)の混合物を５０〜５５ＫＨz
で２時間超音波処理した。その間反応混合物を還流温度
まで温めた。反応混合物をセライト・パッドで濾過し、
濾液を真空下で濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィ
ー(フラッシュカラム、シリカゲル、酢酸エチル)に付
し、イソオキサゾールインドール生成物(５０mg)を油状
物として得た。
【００８６】実施例２２ (−)(４Ｒ)−６−(３−イソ
オキサゾリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,
４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドールの製造 ＣＨ2Ｃl2(１００ml)中の(−)(２aＲ,４Ｓ)−６−(３−
イソオキサゾリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−
１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドー
ル(４００mg；１.２mmol)およびＭnＯ2(１g)の混合物を
５０〜５５ＫＨzで４時間超音波処理した。その間反応
混合物を還流温度まで温めた。４時間後、反応混合物を
セライト・パッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固し
た。得られた残渣をクロマトグラフィー(フラッシュカ
ラム、シリカゲル、ＥtＯＡc)に付し、標記の生成物(５
５mg)を油状物として得た。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２３(ＦＤ)。 ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3)：δ０.９０(t,６Ｈ);
１.２−１.６(m,５Ｈ);２.２−３.６(m,８Ｈ); ６.６
(s,１Ｈ); ６.９(s,１Ｈ); ７.２(d,１Ｈ); ７.４(d,１
Ｈ); ８.０(bs,１Ｈ); ８.４(s,１Ｈ)。
【００８７】実施例２３ (−)(４Ｒ)−６−(５−イソ
オキサゾリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,
４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドールの製造 ＣＨ2Ｃl2(１００ml)中の(−)(２aＲ,４Ｓ)−６−(５−
イソオキサゾリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−
１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドー
ル(２５３mg；０.８mmol)およびＭnＯ2(１g)の混合物を
５０〜５５ＫＨzで４時間超音波処理した。その間反応
混合物を還流温度まで温めた。４時間後、反応混合物を
セライト・パッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固し
た。得られた残渣をクロマトグラフィー(フラッシュカ
ラム、シリカゲル、ＥtＯＡc)に付し、標記の生成物(１
３０mg)を得た。ヘキサンからの再結晶により精製され
た標記生成物(６０mg)を得た。 融点：１２６〜１２７℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２３(ＦＤ)。 元素分析値(Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏとして）
【００８８】実施例２４ （−)(４Ｒ)−６−(５−イソ
オキサゾリル)−４−[ジ−(シクロプロピルメチル)アミ
ノ]−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドール
の製造 ＣＨ2Ｃl2(１００ml)中の(−)(２aＲ,４Ｓ)−６−(５−
イソオキサゾリル)−４−[ジ−(シクロプロピルメチル)
アミノ]−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c
d]インドール(６６０mg；１.９mmol)およびＭnＯ2(３g)
の混合物を５０〜５５ＫＨzで４時間超音波処理した。
その間反応混合物を還流温度まで温めた。４時間後、反
応混合物をセライト・パッドで濾過し、濾液を真空下で
濃縮乾固した。得られた残渣をクロマトグラフィー(フ
ラッシュカラム、シリカゲル、ＥtＯＡc)に付し、標記
の生成物(３００mg)を得た。ヘキサンからの再結晶によ
り精製された標記生成物(１２５mg)を得た。 融点：１４６〜１４７℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３４７(ＦＤ)。 元素分析値(Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏとして）
【００８９】実施例２５ （−)(４Ｒ)−６−(３−ピラ
ジル)−４−[ジ−(シクロプロピルメチル)アミノ]−１,
３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドールの製造 トルエン(１００ml)中の(−)(４Ｒ)−６−アセチル−４
−[ジ−(シクロプロピルメチル)アミノ]−１,３,４,５
−テトラヒドロベンズ[cd]インドール(０.５g；１.６mm
ol)およびトリス(ジメチルアミノ)メタン(２ml)の溶液
を１６時間還流した。１６時間後、反応溶液を真空下で
濃縮乾固し、得られた残渣をエタノール(１００ml)に溶
解した。８５％ヒドラジン溶液(２ml)をエタノール溶液
に加え、得られた反応混合物を還流温度で２時間撹拌し
た。２時間後、反応溶液を再び真空下で濃縮乾固した。
次いで、得られた残渣を１Ｎ塩酸(５０ml)に溶解し、酸
性溶液をＥtＯＡcで抽出した。ＥtＯＡcでの抽出の後、
酸性溶液を次に過剰量の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を加えること
により塩基性にした。この塩基性混合物をＥtＯＡcで抽
出した。有機抽出物を飽和食塩水溶液で洗浄し、ＭgＳ
Ｏ4で乾燥し、真空下で濃縮乾固して油状物(５００mg)
を得た。この油状物をクロマトグラフィー(シリカゲ
ル、フラッシュカラム、ＥtＯＡc)により精製して標記
化合物(４００mg)を油状物として得た。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３４６(ＦＤ)。 ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3)：δ０.１(bs,４Ｈ);
０.５(m,４Ｈ); ０.９５(m,２Ｈ); １.３(dd,１Ｈ);
２.６−３.８(m,９Ｈ); ６.４(s,１Ｈ); ６.９(s,１
Ｈ); ７.２(d,１Ｈ); ７.３(d,１Ｈ); ７.６(s,１Ｈ);
８.２(bs,１Ｈ)。
【００９０】実施例２６ (−)(４Ｒ)−６−(３−ピラ
ジル)−４−(ジ−ｎ−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,
４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドールの製造 トルエン(１００ml)中の(−)(４Ｒ)−６−アセチル−４
−(ジ−ｎ−プロピルアミノ)−１,３,４,５−テトラヒ
ドロベンズ[cd]インドール(０.４g；１.３mmol)および
トリス(ジメチルアミノ)メタン(２ml)の溶液を１６時間
還流した。その後、反応溶液を真空下で濃縮乾固し、得
られた残渣をエタノール(１００ml)に溶解した。８５％
ヒドラジン溶液(２ml)をエタノール溶液に加え、得られ
た反応混合物を還流温度で２時間撹拌した。２時間後、
反応溶液を真空下で濃縮乾固し、得られた残渣を１Ｎ塩
酸(５０ml)に溶解した。酸性溶液をＥtＯＡcで抽出し、
次いで過剰量の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を加えることにより塩
基性にした。次いで、塩基性混合物をＥtＯＡcで抽出し
た。有機抽出物を飽和食塩水溶液で洗浄し、ＭgＳＯ4で
乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得た。この油状物を
クロマトグラフィー(シリカゲル、フラッシュカラム、
ＥtＯＡc)により精製して標記化合物(４００mg)を油状
物として得た。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２２(ＦＤ)。 ＮＭＲ(３００ＭＨz, ＣＤＣl3)：δ０.９(t,６Ｈ);
１.５(m,４Ｈ); ２.４−２.６(m,４Ｈ); ２.８(dd,１
Ｈ); ３.０(m,２Ｈ); ３.１−３.３(m,２Ｈ); ６.５(s,
１Ｈ); ６.９(s,１Ｈ); ７.１(d,１Ｈ); ７.３(bs,１
Ｈ); ７.７(d,１Ｈ); ８.１(bs,１Ｈ)。
【００９１】実施例２７ (−)(４Ｒ)−６−(３−フェ
ニルオキサジアゾール−５−イル)−４−(ジプロピルア
ミノ)−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドー
ルの製造 ヘキサン(１５ml)中の(−)(２aＲ,４Ｓ)−６−(３−フ
ェニルオキサジアゾール−５−イル)−４−(ジ−n−プ
ロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベ
ンズ[cd]インドール(４０mg；０.１０mmol)の溶液に二
酸化マグネシウム(２００mg)を加えた。次いで、反応溶
液の温度を２５〜３５℃に維持しながら、得られた混合
物を１３５分間５０〜５５ＫＨzで超音波処理した。そ
の後、反応混合物をセライトで濾過し、回収した固体を
ヘキサンおよびＣＨ2Ｃl2で順に洗浄した。濾液を有機
洗浄液と合わせて、得られた溶液を水および飽和食塩水
溶液で順に洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、次いで真空下
で濃縮して黄褐色のフィルム(３０mg)を得た。このフィ
ルムをフラッシュクロマトグラフィー[２：３ エーテ
ル：ヘキサン(ＮＨ4ＯＨ)]により精製して標記生成物
(７０mg)を得た。この生成物をＣＨ2Ｃl2／ヘキサン溶
媒系から再結晶して、標記化合物(５０mg)を淡緑色の固
体として得た。 融点：１５４〜１５５℃。 元素分析値(Ｃ25Ｈ28Ｎ4Ｏ・０.２５Ｈ2Ｏとして）
【００９２】実施例２８ （−)(４Ｒ)−６−(２−オキ
サゾリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,４,
５−テトラヒドロベンズ[cd]インドールの製造 ＣＨ2Ｃl2(３０ml)中の(−)(２aＲ,４Ｓ)−６−(２−オ
キサゾリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２
a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(６５
０mg；２.０mmol)およびＭnＯ2(２.５g)の混合物を５０
〜５５ＫＨzで５時間超音波処理した。５時間後、反応
混合物をセライト・パッドで濾過し、濾液を真空下で濃
縮乾固した。得られた残渣をクロマトグラフィー(フラ
ッシュカラム、シリカゲル、１：９ ＥtＯＡc／トルエ
ン)に付して固体を得た。これをイソオクタンから結晶
化して標記生成物(２４０mg)を得た。 融点：７３〜７４℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２４(ＦＤ)。 [α]D：−６０°(ＭeＯＨ)。 元素分析値(Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏとして）
【００９３】
【発明の効果】式（１)で示される本発明の化合物は、
脳における５ＨＴレセプター（受容体）に対して選択的
な親和性を有し、その他のレセプターに対しては親和性
がかなり低いことが見い出された。５ＨＴレセプターへ
のこの選択的結合能のために、式(１)の化合物は、５−
ＨＴレセプター機能、特に５−ＨＴ1Aおよび／または５
ＨＴ1Dレセプター機能の変化を必要とする病状の治療に
有用であり、比較的選択性の低い化合物に随伴しがちな
副作用を有していない。この変化は、セロトニンの機能
を復元すること(アゴニスト)、または阻害すること(ア
ンタゴニスト)に関係があるかもしれない。このような
病状には、不安、抑うつ症、胃酸分泌過剰、高血圧症、
吐き気、性的機能不全、認識、老人性痴ほう症、偏頭
痛、食欲障害のような摂食障害、アルコール依存症、お
よび喫煙がある。これらの症状は、式(１)で示される化
合物またはその薬学的に許容し得る塩の薬学的有効量で
治療される。
【００９４】“薬学的有効量"なる語句は、本明細書で
使用される時、個々の病気の症状を軽減し得る本発明の
化合物の量を表わす。本発明によって投与される化合物
の具体的な量はもちろん、投与される化合物、投与経
路、治療される個々の条件等を包含する、患者を取り巻
く具体的な状況によって決定されるべきである。本発明
の化合物は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉
内または経鼻経路を含む種々の経路によって投与するこ
とができる。しかしながら、経口投与される場合、予防
的処置のための代表的な１回当たり投与量は、本発明の
活性化合物を約０.０１mg／kg〜約５０mg／kgで含有す
るであろう。好ましい経口投与量は約０.０１〜約３.０
mg／kg、理想的には約０.０１〜約０.１mg／kgとなろ
う。本発明化合物を経口投与する場合、これを１日当た
り１回以上、例えば約８時間毎に投与することが必要と
なることもある。静脈内ボーラス投与のためには、投与
量は、約１０μg／kg〜約３００μg／kg、好ましくは約
２０μg／kg〜約５０μg／kgとなろう。
【００９５】以下の試験は、５−ＨＴレセプターに結合
する式(１)で示される化合物の能力を証明するために行
なった。このような実験により、５−ＨＴレセプター機
能の変化を必要とする病状(上記のような病状)を治療す
る際の式(１)の化合物の有用性が示される。
【００９６】中枢の５−ＨＴ1Aレセプターにおける特定
の式(１)の化合物の親和性を、テイラー等(Taylor, et
al., J.Pharmacol.Exp.Ther.236:118-125, 1986)によっ
て記載された結合検定の改良法を使用して調べた。雄性
スプラーグ−・ドウリー系ラット(１５０−２５０g)か
ら、結合検定のためのメンブランを調製した。動物を断
頭によって殺し、脳を素早く冷却し、切開して海馬を得
た。メンブランは当日に海馬から調製するか、または調
製日まで凍結貯蔵した(−７０℃)海馬から調製した。テ
クマー・ティッシュマイザー(Tecmar Tissumizer)(６５
に設定して１５秒間)を使用し、組織を４０倍容量の氷
冷トリス−ＨＣl緩衝液(５０mＭ,pＨ７.４,２２℃)中で
ホモジナイズし、ホモジネートを３９８００×gにて１
０分間遠心することによって、メンブランを調製した。
次に、得られたペレットを同一緩衝液に再懸濁し、遠心
および再懸濁過程を更に３回繰り返してメンブランを洗
浄した。第２回と第３回の洗浄の間に、再懸濁したメン
ブランを３７℃にて１０分間インキュベートし、内生の
リガンドの除去を促進した。最終ペレットを６７mＭト
リス−ＨＣl、pＨ７.４に再懸濁し、２mg組織オリジナ
ル湿重量／２００μlの濃度にした。このホモジネート
を結合検定の日まで凍結貯蔵した(−７０℃)。結合検定
のための試験管はそれぞれ８００μlの最終容量を有
し、トリス−ＨＣl(５０mＭ)、パーギリン(１０μＭ)、
ＣaＣl2(３mＭ)、[3Ｈ]８−ＯＨ−ＤＰＡＴ(１.０n
Ｍ)、評価しようとする適当な希釈度の薬物、およびオ
リジナル組織湿重量２mgに対応するメンブラン再懸濁液
を最終ｐＨ７．４で含有した。検定試験管を３７℃で１
０分間インキュベートし、次いで、内容物をＧＦ／Ｂフ
ィルター(０.５％ポリエチレンイミンで予め処理してお
く)で素早く濾過し、氷冷した緩衝液１mＬずつで４回洗
浄した。フィルターに捕促された放射活性を液体シンチ
レーションスペクトロメトリーで定量し、５−ＨＴ1A部
位に対する特異的な[3Ｈ]８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合を、
１０μＭの５−ＨＴの存在下と非存在下で結合した
[3Ｈ]８−ＯＨ−ＤＰＡＴの間の差と定義した。
【００９７】上記の試験系において種々の式(１)の化合
物を評価した結果を以下の表４に示す。表４において、
最初の欄には、評価した化合物の実施例番号を示し、２
番目の欄には[3Ｈ]８−ＯＨ−ＤＰＡＴの結合を５０％
阻害するのに必要な試験化合物の量(ナノモル濃度でＩ
Ｃ50として表示)を示す。
【表４】 表４ インビトロでの５−ＨＴ１Ａ 実施例番号 の結合(ＩＣ50, nＭ) ２１ ０.６１ ２３ ０.１０ ２７ ７.１
【００９８】中枢の５−ＨＴ1D結合部位における式(１)
の特定の化合物の親和性を、ヒューリングおよびペロウ
トカ(Heuring and Peroutka, J.Neurosci.7:894-903, 1
987)によって記載された結合検定の改良法を使用して調
べた。ウシの脳を入手し、尾状核を切開し、結合検定の
ためにメンブランを調製する時まで−７０℃で凍結させ
た。その時点で、テクマー・ティッシュマイザー(Techm
ar Tissumizer)(６５に設定して１５秒間)を使用し、組
織を４０倍容量の氷冷トリス−ＨＣl緩衝液(５０mＭ,p
Ｈ７.４,２２℃)中でホモジナイズし、ホモジネートを
３９８００gにて１０分間遠心した。次に、得られたペ
レットを同一緩衝液に再懸濁し、遠心および再懸濁過程
を更に３回繰り返してメンブランを洗浄した。第２回と
第３回の洗浄の間に、再懸濁したメンブランを３７℃に
て１０分間インキュベートし、内生の５−ＨＴの除去を
促進した。最終ペレットを、結合検定で使用するため
に、２５mgオリジナル組織湿重量／mlの濃度でトリス緩
衝液に再懸濁した。結合検定のための試験管はそれぞれ
８００μlの最終容量を有し、トリス−ＨＣl(５０m
Ｍ)、パーギリン(１０μＭ)、アスコルビン酸(５.７m
Ｍ)、ＣaＣl2(３mＭ)、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ(５−ＨＴ1A
レセプターをマスクするために１００nＭ)、メスレルギ
ン(５−ＨＴ1Cレセプターをマスクするために１００n
Ｍ)、[3Ｈ]５−ＨＴ(１.７−１.９nＭ)、対象とする適
当な希釈度の薬物、およびオリジナル組織湿重量５mgに
対応するメンブラン懸濁液を最終pＨ７.４で含有した。
検定試験管を３７℃で１０分間インキュベートし、次い
で、内容物をＧＦ／Ｂフィルター(０.５％ポリエチレン
イミンで予め処理しておく)で素早くろ過し、氷冷緩衝
液１mＬずつで４回洗浄した。フィルターに捕促された
放射活性を液体シンチレーションスペクトロメトリーで
定量し、５−ＨＴ1D部位に対する特異的な[3Ｈ]５−Ｈ
Ｔ結合を、１０μＭの５−ＨＴの存在下と非存在下で結
合した[3Ｈ]５−ＨＴの間の差と定義した。
【００９９】上記の試験系において種々の式(１)の化合
物を評価した結果を以下の表５に示す。表５において、
最初の欄には、評価された化合物の実施例番号を示し、
２番目の欄には[3Ｈ]−５−ＨＴの結合を５０％阻害す
るために必要な試験化合物の量(ナノモル濃度でＩＣ50
として表示)を示す。
【表５】 表５ インビトロでの５−ＨＴ１Ｄ 実施例番号 の結合(ＩＣ50, nＭ) ２１ １８.６０ ２３ ４６.３６
【０１００】本発明の化合物は、投与前に製剤化される
のが好ましい。従って、本発明は更に、本発明の化合物
およびその薬学的に許容し得る賦形剤を含有してなる医
薬製剤を提供するものである。
【０１０１】本発明の医薬製剤は、周知であって、容易
に入手し得る成分を使用し、既知の方法によって製造さ
れる。本発明の組成物を製造する場合、通常、活性成分
を担体と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセ
ル、サシェ、紙またはその他の容器の形態の担体内に封
入する。担体が希釈剤として働くとき、それは活性成分
のための賦形剤、補薬または媒質として役立つ固形、半
固形または液状物質であってよい。従って、本発明の組
成物は、錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシ
ェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロッ
プ、エアロゾル剤(固形としてまたは液体媒質中)、例え
ば１０重量％までの活性化合物を含有している軟膏剤、
ゼラチン軟および硬カプセル剤、座剤、滅菌注射用溶液
および滅菌封入粉剤の形態をとることができる。
【０１０２】適当な担体、賦型剤および希釈剤の例に
は、ラクトース、デキストロース、シュクロース、ソル
ビトール、マンニトール、デンプン、ガムアカシア、リ
ン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチ
ン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニル
ピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロ
ースがある。製剤に更に、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、鉱油の様な潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁
化剤、安息香酸メチルおよびプロピルの様な保存剤、甘
味剤または着香剤を加えてもよい。当該技術分野周知の
方法を使用し、本発明の組成物を、患者に投与した後、
活性成分を迅速に、持続してまたは遅く放出するように
製剤化することができる。
【０１０３】組成物は、各投与剤型が約０.５〜約５０m
g、より普通には約１〜約１０mgの活性成分を含有する
単位投与剤型に製剤化されるのが好ましい。「単位投与
剤型」なる語句は、各々の単位が所望の治療効果を生み
出すよう計算され予め決定された量の活性物質並びに好
適な薬学的担体を含有している、ヒトの患者およびその
他の哺乳動物のための１回投与に適切な物理的に独立し
た単位を意味する。
【０１０４】以下の製剤例は単なる例示にすぎず、いか
なる意味においても本発明の範囲を限定するものではな
い。
【０１０５】製剤例１ 以下の成分を使用し、ゼラチン硬カプセル剤を製造す
る: 量(mg／カプセル) (＋)−６−(３−イソオキサゾリル) −４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,４, ５−テトラヒドロベンズ[cd]インドール ２５ 乾燥デンプン ４２５ ステアリン酸マグネシウム １０ 計 ４６０mg 上の成分を混合し、４６０ｍｇ含有量でゼラチン硬カプ
セルに充填する。
【０１０６】製剤例２ 以下の成分を使用し、錠剤を製造する: 量(mg／錠) (±)−６−[３−(５−アミノチアゾリル)]− ４−(ジ−n−プロピルアミノ)− １,３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドール ２５ 微結晶セルロース ６２５ コロイド状二酸化ケイ素 １０ ステアリン酸 ５ 成分を混合し、圧縮して各々６６５mgの錠剤を製造す
る。
【０１０７】製剤例３ 以下の成分を含有する乾燥粉末吸入剤を製造する: 重量％ (±)−６−(５−イソオキサゾリル)−４− (ジ−ｎ−プロピルアミノ)− １,３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドール ５ ラクトース ９５ 活性化合物をラクトースと混合し、この混合物を乾燥粉
末吸入器に加える。
【０１０８】製剤例４ 以下の様にして、活性成分６０mgを含有する錠剤を製造
する: (＋)−６−(２−ピラゾリル)−４−(ジ−n− プロピルアミノ)−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ [cd]インドール ６０mg デンプン ４５mg 微結晶セルロース ３５mgホ゜リヒ゛ニルヒ゜ロリト゛ン (１０％水溶液として) ４mg カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １mg 合計１５０mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮo.２０メッシ
ュＵ.Ｓ.ふるいに通し、十分混合する。得られた粉末と
ポリビニルピロリドンの溶液を混合し、次にＮo.４メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通す。得られた顆粒を５０−６０℃
で乾燥し、Ｎo.１６メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。次い
で、予めＮo.３０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通しておいた
カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マ
グネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後、打
錠機で圧縮して１５０mgの錠剤を得る。
【０１０９】製剤例５ 以下の様にして、薬物２０mgを含有するカプセル剤を製
造する: (±)−６−(５−オキサジアゾリル)−４− (ジメチルアミノ)−１,３,４,５− テトラヒドロベンズ[cd]インドール ２０mg デンプン １６９mg ステアリン酸マグネシウム １mg 合計１９０mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎo.２０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに
通し、１９０mg含有量でゼラチン硬カプセルに充填す
る。
【０１１０】製剤例６ 以下の様にして、活性成分２２５mgを含有する座剤を製
造する: (＋)−６−(４−ピリジニル)−４−(ジ−n− プロピルアミノ)−１,３,４,５− テトラヒドロベンズ[cd]インドール ２２５mg 飽和脂肪酸グリセリドを加えて２０００mgとする。 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、必要
最低限の熱を使用して予め融解しておいた飽和脂肪酸グ
リセリドに懸濁する。次いで、この混合物を公称２g容
量の座剤型に注ぎ、放冷する。
【０１１１】製剤例７ 以下の様にして、用量５mＬ当たり薬物５０mgを含有す
る懸濁剤を製造する: (±)−６−(２−チアゾリル)−４−(ジ− n−プロピルアミノ)−１,３,４,５−テトラ ヒドロベンズ[cd]インドール ５０mg キサンタンガム ４mg カルボキシメチルセルロースナトリウム(１１％) 微結晶セルロース(８９％) ５０mg シュクロース １.７５g 安息香酸ナトリウム １０mg 香料 適量 着色剤 適量 精製水を加えて５mＬとする。 薬物、シュクロースおよびキサンタンガムを混合し、Ｎ
o.１０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次いで、微結晶セ
ルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム
を水に入れて予め作っておいた溶液と混合する。安息香
酸ナトリウム、香料および着色剤を若干の水で希釈し、
撹拌下に加える。次いで十分量の水を加えて必要容量と
する。
【０１１２】製剤例８ 以下の様にして、薬物５０mgを含有するカプセル剤を製
造する: (＋)−６−(５−イソオキサゾリル)−４− (ジメチルアミノ)−１,３,４,５−テトラ ヒドロベンズ[cd]インドール ５０mg デンプン ５０７mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 合計５６０mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎo.２０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに
通し、５６０mg含有量でゼラチン硬カプセルに充填す
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/497 31/497 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 9/12 9/12 25/00 25/00 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 403/04 403/04 405/04 405/04 409/04 409/04 417/04 417/04 (72)発明者 デイビッド・アーネスト・ローホーン アメリカ合衆国46140インディアナ州グ リーンフィールド、ノース・ウィルソ ン・ストリート709番 (72)発明者 チャールズ・ジョンソン・パジェット・ ジュニア アメリカ合衆国46217インディアナ州イ ンディアナポリス、リッジ・ヒル・アベ ニュー1628番 (72)発明者 ジョン・メネルト・シャウス アメリカ合衆国46077インディアナ州ジ オンズビル、レイントゥリー・ドライブ 135番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 413/04 A61K 31/403 A61K 31/422 A61K 31/4245 A61K 31/427 A61K 31/4439 A61K 31/497 A61P 1/00 A61P 9/12 A61P 25/00 A61P 43/00 C07D 401/04 C07D 403/04 C07D 405/04 C07D 409/04 C07D 417/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4アルケニル、
    シクロプロピルメチル、フェニル置換Ｃ1〜Ｃ4アルキ
    ル、−（ＣＨ2）nＳ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）
    Ｒ4、または−（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6を表し； Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロプロピルメチ
    ル、またはＣ3〜Ｃ4アルケニルを表し； Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはアミノ保護基を
    表し； ｎは１〜４であり； Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、またはフェニルを表し； Ｒ5およびＲ6は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、また
    はＣ5〜Ｃ8シクロアルキルを表すが、Ｒ5またはＲ6のい
    ずれか一方がシクロアルキルである時、他方は水素であ
    る； ＨＥＴは芳香族５員または６員複素環を表し、該環は、
    硫黄、酸素、および窒素からなる群から選択される、同
    一または異なる１ないし３個のヘテロ原子を有するが、
    ６員複素環は炭素および窒素のみを含有し得、５員環は
    １原子を超えない酸素または１原子を超えない硫黄を含
    有し得るが、酸素と硫黄を同時には含有しない]で表さ
    れる化合物および医薬的に許容されるその塩。
  2. 【請求項２】 （＋）（４Ｓ）−６−（３−イソオキサ
    ゾリル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，
    ４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール； （−）（４Ｒ）−６−（５−イソオキサゾリル）−４−
    （ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラ
    ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール； （±）−６−（３−ピラゾリル）−４−（ジ−ｎ−プロ
    ピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
    ［ｃｄ］インドール； （−）（４Ｒ）−６−（４−ピラゾリル）−４−（ジメ
    チルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
    ［ｃｄ］インドール； （−）（４Ｒ）−６−（４−ピリジニル）−４−（ジ−
    ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロ
    ベンズ［ｃｄ］インドール； （±）−６−（２−ピリジニル）−４−（ジ−ｎ−プロ
    ピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ
    ［ｃｄ］インドール； （−）（４Ｒ）−６−（２−チアゾリル）−４−（ジ−
    ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロ
    ベンズ［ｃｄ］インドール； （−）（４Ｒ）−６−（５−チアゾリル）−４−（ジ−
    ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロ
    ベンズ［ｃｄ］インドール； （−）（４Ｒ）−６−（２−オキサジアゾリル）−４−
    （ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラ
    ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール； （−）（４Ｒ）−６−（５−イソオキサゾリル）−４−
    ［ジ−（シクロプロピルメチル）アミノ］−１，３，
    ４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール; （−）（４Ｒ）−６−（３−イソオキサゾリル）−４−
    （ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラ
    ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール； （−）（４Ｒ）−６−（３−ピラゾリル）−４−［ジ−
    （シクロプロピルメチル）アミノ］−１，３，４，５−
    テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール； （−）（４Ｒ）−６−（３−ピラゾリル）−４−（ジ−
    ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロ
    ベンズ［ｃｄ］インドール； （−）（４Ｒ）−６−（３−フェニルオキサジアゾール
    −５−イル）−４−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１，
    ３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール； （−）（４Ｒ）−６−（２−オキサゾリル）−４−（ジ
    −ｎ−プロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒド
    ロベンズ［ｃｄ］インドール； および医薬的に許容される上記の化合物の塩； からなる群から選択される、請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１または請求項２に記載の化合物
    または医薬的に許容されるその塩を活性成分とするセロ
    トニン機能の調節剤。
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