JP3034085B2 - ６−置換テトラヒドロベンズ（ｃｄ）インドール類 - Google Patents

６−置換テトラヒドロベンズ（ｃｄ）インドール類

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JP3034085B2 JP3204237A JP20423791A JP3034085B2 JP 3034085 B2 JP3034085 B2 JP 3034085B2 JP 3204237 A JP3204237 A JP 3204237A JP 20423791 A JP20423791 A JP 20423791A JP 3034085 B2 JP3034085 B2 JP 3034085B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は、合成有機化学および製薬化学の分野に関
し、詳細には、体内のセロトニン機能の調節を必要とす
る症状の治療に有用なテトラヒドロベンズ[cd]インドー
ルに関するものである。
【０００２】発明の背景 過去数年の間に、神経伝達物質であるセロトニン(５
−ヒドロキシトリプタミン：５−ＨＴ)が直接的または
間接的に、食欲、記憶、体温調節、睡眠、性的行動、不
安、抑鬱症、血圧低下および幻覚による行動を包含する
多数の生理学的現象に関係があるということがわかった
[Glennon,R.A., J.Med.Chem., 30,1(1987)]。
【０００３】５−ＨＴレセプターには多数の種類がある
ことが知られている。これらのレセプターは、５−ＨＴ
1、５−ＨＴ2、および５−ＨＴ3レセプターとして分類
され、前者は更に５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1B、５−Ｈ
Ｔ1C、および５−ＨＴ1Dのサブクラスに分類されてい
る。１またはそれ以上の５−ＨＴレセプターに対する化
合物の結合親和性は、望ましい生理学的効果を提供する
か、または望ましくない効果を最小にすることができ
る。従って、５−ＨＴレセプターに結合してセロトニン
アゴニストまたはアンタゴニストとして作用し得る化合
物を提供することが望ましい。
【０００４】Ｆlaughは、米国特許第４５７６９５９号
(１９８６年登録)およびヨーロッパ特許出願第０１５０
８３号(１９８５年公開)に、中枢のセロトニンアゴニス
トとして記載されている１群の６−置換−４−ジアルキ
ルアミノ−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]イン
ドールを開示した。Ｌeanderは、米国特許第４７４５１
２６号(１９８８年)に、４−置換−１,３,４,５−テト
ラヒドロベンズ[cd]インドール−６−カルボキサミド誘
導体を使用するヒトの不安の治療法を開示した。
【０００５】本発明者らは、ある種の６−置換−、とり
わけ６−アシル−置換−４−アミノテトラヒドロベンズ
[cd]インドールが、体内の５−ＨＴ1Aレセプター機能の
改善を必要とする症状の治療に有用であることを見い出
した。本発明者らは更に、ある種の本発明化合物が５−
ＨＴ1Dレセプターに対して実質上の親和性を有してお
り、体内の５−ＨＴ1Aまたは５−ＨＴ1Aおよび５−ＨＴ
1Dレセプター機能を改善することによって益を受ける症
状の治療に有用となり得ることを見い出した。
【０００６】発明の要約 本発明は、式(Ｉ)：
【化３】 ［式中、Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ4アル
ケニル、シクロプロピルメチル、フェニル−置換(Ｃ1−
Ｃ4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−(ＣＨ2)nＳ(Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル)、または−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6であり、Ｒ2
は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ4アルケニル、また
はシクロプロピルメチルであり、Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ4
アルキルまたは保護基であり、ｎは１−４であり、Ｒ4
は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ
1−Ｃ4アルコキシまたはフェニルであり、Ｒ5およびＲ6
は個別に水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはＣ5−Ｃ8シク
ロアルキルであり、ＡはＣ＝Ｏ、ＣＨＯＨまたは「化
２」であり、Ｒ7はＣ1−Ｃ8アルキル、置換(Ｃ1−Ｃ8ア
ルキル)、アリール、置換アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4
アルキル)、置換アリール(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、Ｃ3−Ｃ
7シクロアルキル−置換メチル、またはＣ3−Ｃ7シクロ
アルキルである。ただし、Ａが「化２」である時、Ｒ7
はＣ1−Ｃ7アルキル、置換(Ｃ1−Ｃ7アルキル)、アリー
ル、アリール(Ｃ1−Ｃ3アルキル)、置換アリール、置換
アリール(Ｃ1−Ｃ3アルキル)、またはＣ3−Ｃ7シクロア
ルキルである。］で示される化合物またはその薬学的に
許容し得る塩に関するものである。
【０００７】本発明はまた、(a)Ｒ1およびＲ2は個別に
水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、(b)Ｒ3は水素であ
り、(c)ＡはＣ＝Ｏであり、(d)Ｒ7はＣ1−Ｃ8アルキ
ル、置換Ｃ1−Ｃ8アルキル、フェニル、またはフェニル
置換(Ｃ1−Ｃ4アルキル)である式(Ｉ)の化合物、および
その薬学的に許容し得る塩を包含する。
【０００８】本発明は更に、式(Ｉ)で示される化合物お
よび薬学的に許容し得る賦形剤を含有してなる医薬製剤
を提供するものである。
【０００９】本発明は更に、式(Ｉ)で示される化合物の
有効量を投与することによって、５−ＨＴレセプターに
おいて生物学的応答を行なわしめるための方法を提供す
る。本発明の別の態様は、体内のセロトニン機能の調節
を必要とする病気の治療に関するものである。
【００１０】発明の詳細な記述 本明細書で使用する時、“アルキル"なる語句は、示
された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキ
ル鎖を表わす。例えば、“Ｃ1−Ｃ4アルキル"基には、
メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、sec−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルであ
る。“Ｃ1−Ｃ8アルキル"基には、Ｃ1−Ｃ4アルキルの
ために挙げた基、およびn−ペンチル、２−メチルブチ
ル、３−メチルブチル、n−ヘキシル、４−メチルペン
チル、n−ヘプチル、３−エチルペンチル、２−メチル
ヘキシル、２,３−ジメチルペンチル、n−オクチル、３
−プロピルペンチル、６−メチルヘプチル等がある。
【００１１】“Ｃ3−Ｃ4アルケニル"なる語句は、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2
ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2等の様なオレフィン系の不飽和アルキ
ル基を意味する。
【００１２】“アリール"なる語句は、環に合計６〜１
０個の炭素原子を有する、１または２個の環を有する芳
香族炭素環構造を意味する。この様な環構造の例は、フ
ェニル、ナフチル、インダニル等である。
【００１３】“シクロアルキル"なる語句は、環に示さ
れた数の炭素原子を有する脂肪族炭素環構造を意味す
る。例えば、“Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル"なる語句は、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、およびシクロヘプチルを意味する。
【００１４】“アリール(Ｃ1−Ｃ4アルキル)"なる語句
は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基に結合した芳香族炭素環構造を
意味する。この様な基の例は、ベンジル、フェニルエチ
ル、α−メチルベンジル、３−フェニルプロピル、α−
ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、４−フェニルブ
チル等である。同様に、“アリール(Ｃ1−Ｃ3アルキ
ル)"なる語句は、Ｃ1−Ｃ3アルキルに結合した芳香族炭
素環構造を意味する。
【００１５】Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、アリール
(Ｃ1−Ｃ4アルキル)およびアリール(Ｃ1−Ｃ3アルキル)
基は、１または２個の基で置換されていてもよい。代表
的なアリールおよび／またはアルキル置換分は、Ｃ1−
Ｃ3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3チオ
アルキル等である。更に、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ
4アルキル)およびアリール(Ｃ1−Ｃ3アルキル)基は、Ｃ
1−Ｃ3アルキルまたはトリフルオロメチル基で置換され
ていてもよい。
【００１６】前記において、“Ｃ1−Ｃ3アルキル"なる
語句は、メチル、エチル、n−プロピル、およびイソプ
ロピルのいずれかを意味し、“Ｃ1−Ｃ3アルコキシ"な
る語句は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、およ
びイソプロポキシのいずれかを意味し、“ハロ"なる語
句は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードのいず
れかを意味し、“Ｃ1−Ｃ3チオアルキル"なる語句は、
メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、およびイ
ソプロピルチオのいずれかを意味する。
【００１７】置換Ｃ1−Ｃ8アルキルの例は、メトキシメ
チル、トリフルオロメチル、６−クロロヘキシル、２−
ブロモプロピル、２−エトキシ−４−ヨードブチル、３
−ヒドロキシペンチル、メチルチオメチル等である。
【００１８】置換アリールの例は、p−ブロモフェニ
ル、m−ヨードフェニル、p−トリル、o−ヒドロキシフ
ェニル、β−(４−ヒドロキシ)ナフチル、p−(メチルチ
オ)フェニル、m−トリフルオロメチルフェニル、２−ク
ロロ−４−メトキシフェニル、α−(５−クロロ)ナフチ
ル等である。
【００１９】置換アリール(Ｃ1−Ｃ4アルキル)の例は、
p−クロロベンジル、o−メトキシベンジル、m−(メチル
チオ)−α−メチルベンジル、３−(４'−トリフルオロ
メチルフェニル)プロピル、o−ヨードベンジル、p−メ
チルベンジル等である。
【００２０】“保護基"なる語句は、合成有機化学にお
いてしばしば使用されるのと同様にして使用され、アミ
ノ基の様な窒素に結合し、分子のその他の官能基で行わ
れる反応に窒素が関与するのを予防し、望ましい時に窒
素から除去することができる基を意味する。この様な基
は、グリーン(T.W.Greene, Protective Groups in Orga
nic Synthesis, Chapter7, John Wiley and Sons, New
York, 1981)およびバートン(J.W.Barton, Protective G
roups in Organic Chemistry, Chapter 2, J.F.W. McOm
ie, ed., Plenum Press, New York, 1973)によって議論
されている。この様な基の例には、式：−ＣＯＯＲ(こ
こに、Ｒはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
２,２,２−トリクロロエチル、１−メチル−１−フェニ
ルエチル、イソブチル、t−ブチル、t−アミル、ビニ
ル、アリル、フェニル、ベンジル、p−ニトロベンジ
ル、o−ニトロベンジル、および２,４−ジクロロベンジ
ル、ベンジル、および置換ベンジル、例えば３,４−ジ
メトキシベンジル、o−ニトロベンジル、およびトリフ
ェニルメチルの様な基；アシル基および置換アシル基、
例えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロ
アセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル、ベンゾイル、およびp−メトキシベンゾイル；およ
びその他の基、例えばメタンスルホニル、p−トルエン
スルホニル、p−ブロモベンゼンスルホニル、p−ニトロ
フェニルエチル、およびp−トルエンスルホニルアミノ
カルボニルを包含する)で示される基がある。好ましい
保護基は、ベンジル［−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5]、トリフェニルメ
チル［トリチル］、アシル［Ｃ(Ｏ)Ｒ]またはＳiＲ3(こ
こに、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル、ハロメチル、２−ハロ−
置換アルコキシ、またはフェニルである)である。とり
わけ好ましい保護基は、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＣｌ3およびト
リフェニルメチルである。
【００２１】本発明の化合物は少なくとも１個のキラー
ル中心を有し、従って、それぞれに少なくとも２個の立
体異性体が存在することができる。キラール中心は、式
Ｉにおいて４位に存在する。置換分の基がキラール中心
を有する場合、もちろん更に立体異性体が存在し得る。
式Ｉのラセミ混合物並びに実質上純粋な立体異性体は、
本発明の範囲に包含される。“実質上純粋"なる語句
は、存在している他の立体異性体に比較して、少なくと
も約９０モルパーセント、より好ましくは少なくとも約
９５モルパーセント、最も好ましくは少なくとも約９８
モルパーセントの所望の立体異性体が存在していること
を意味する。
【００２２】本明細書において“Ｒ"および“Ｓ"なる語
句は、キラール中心の特定の立体配置を示すために有機
化学で通常使用されるのと同様にして使用される。
“Ｒ"なる語句は“右"を意味し、最も低い優先順位の基
の方向に、結合に沿って見る時、基の優先順位が右回り
の関係である(最も高いものから２番目に低いものへ)キ
ラール中心の立体配置を意味する。“Ｓ"または“左"な
る語句は、最も低い優先順位の基の方向に、結合に沿っ
て見る時、基の優先順位が左回りの関係である(最も高
いものから２番目に低いものへ)キラール中心の立体配
置を意味する。基の優先順位は、その原子数に基づく
（最も重い同位体が第１位）。立体化学の優先順位のリ
ストの一部および議論は、オルチン等のザ・ボキャブラ
リー・オブ・オーガニック・ケミストリー(The Vocabul
ary of Organic Chemistry， Orchin,et al. John Wile
y and Sons Inc., publishers, page 126)なる本に記載
されている。
【００２３】本発明の全ての化合物は本明細書に教示さ
れた目的に有用であるが、この様な用途のためには本発
明のある種の化合物が好ましい。Ｒ1およびＲ2は共にＣ
1−Ｃ4アルキル、とりわけn−プロピルであるのが好ま
しい。Ｒ3は好ましくは水素であり、Ｒ7は好ましくはＣ
1−Ｃ4アルキル、置換Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ3−Ｃ7
シクロアルキルである。ＡがＣＨＯＨまたは「化２」で
ある化合物は活性を有するが、その主要な用途は、Ａが
Ｃ＝Ｏである化合物の製造における中間体としてであ
る。本発明のその他の好ましい態様は、後述する。
【００２４】前記の様に、本発明は、式(Ｉ)で示される
化合物の薬学的に許容し得る塩を包含する。本発明の化
合物はアミンなので、これらは本来塩基性であり、従っ
て多数の無機および有機の酸、例えば塩酸、硝酸、リン
酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等と反
応して薬学的に許容し得る塩を形成するか、または脂肪
族モノおよびジカルボン酸、アミノ酸、フェニル−置換
アルカン酸、ヒドロキシアルカンおよびヒドロキシアル
カンジカルボン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スル
ホン酸のような非毒性の有機酸から誘導される塩を形成
する。従ってこの様な薬学的に許容し得る塩には、硫酸
塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝
酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メ
タリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸
塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、イソ酪酸塩、カ
プリン酸塩、エナント酸塩、プロピオール酸塩、シュウ
酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシ
ン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブ
チン−１,４−ジオン酸塩、ヘキシン−１,６−ジオン酸
塩、馬尿酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル
安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベンゼンス
ルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、
フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、
リンゴ酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレ
ン−２−スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等がある。
【００２５】以下のリストは、本発明の代表的な化合物
を例示する：４−(ジ−n−プロピルアミノ)−６−アセ
チル−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドー
ル、４−(ジ−n−プロピルアミノ)−６−(２,２−ジメ
チルプロパノイル)−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ
[cd]インドール、４−(ジエチルアミノ)−６−プロパノ
イル−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドー
ル、４−(ジ−n−プロピルアミノ)−６−ベンゾイル−
１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドール、４
−(n−プロピルアミノ)−６−(２−メチルプロパノイ
ル)−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドー
ル、１−メチル−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−６−
ベンゾイル−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]イ
ンドール、１−メチル−４−(n−プロピルアミノ)−６
−(３−メチルブタノイル)−１,３,４,５−テトラヒド
ロベンズ[cd]インドール、４−(ジ−n−プロピルアミ
ノ)−６−(２,２−ジメチルプロパノイル)−１,３,４,
５−テトラヒドロベンズ[cd]インドール、４−(ジ−n−
プロピルアミノ)−６−(２−フェニルエタノイル)−１,
３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドール、４−
(Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−シクロプロピルメチル)アミノ
−６−プロパノイル−１,３,４,５−テトラヒドロベン
ズ[cd]インドール、および４−(ジ−n−プロピルアミ
ノ)−６−(２−メトキシエタノイル)−１,３,４,５−テ
トラヒドロベンズ[cd]インドール。
【００２６】反応式１は、Ｒ1、Ｒ2およびＲ7が前記と
同意義であり、Ｚが前記定義のアミノ保護基である本発
明の化合物の製造方法を表わす。この方法の１経路によ
ると、４−アミノ−６−ブロモヘキサヒドロベンズ[cd]
イント゛ール(１)と、等モルから少し過剰量の水素化カリウム
をジエチルエーテル中で合する。試薬は通常、低温、典
型的には約−２０℃〜約１０℃の範囲、好ましくは約０
℃で合せられる。得られた混合物を約−１００℃〜約−
６０℃の範囲、好ましくは約−７８℃の温度に冷却し、
好ましくは少なくとも２モル過剰量でリチウム化剤と合
する。好適なリチウム化剤にはsec−ブチルリチウム、
好ましくはt−ブチルリチウムがあり、その他の同様の
有機リチウム化合物も好ましい。約−１００℃〜約−２
０℃の範囲、より好ましくは約ー６０℃〜約−４０℃の
温度で反応を行なうのが好ましい。
【００２７】次に、この様にして製造した４−アミノ−
６−リチオテトラヒドロベンズ[cd]インドール(２)を、
Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ7(ここに、Ｒ7は前記定義であり、Ｌは塩
素、臭素、メトキシ、フェノキシ等の様な好適な脱離基
である)の様な適当な親電子試薬と接触させる。通常、
約−１００℃〜約−６０℃の範囲、好ましくは約−８０
℃の温度の化合物(２)の溶液を、この試薬の相互溶媒中
溶液に加える。反応において過剰量の親電子試薬を使用
する場合、１−アミノ基もアシル化され(すなわち、化
合物(３a)において、Ｚはアシル基、Ｒ7Ｃ(Ｏ)であ
る)、従って、遊離のインドール(Ｉ)を得るために加水
分解反応が必要となる。１−窒素のアシル化を最小にす
るためには、リチウム化インドール(化合物２)に対して
１：１比の親電子試薬を使用すればよい。反応は、約−
４０℃〜約１０℃の範囲の温度で行われるのが好まし
い。１：１比を使用する場合、所望の化合物は、反応混
合物を例えば氷水でクエンチすることによって精製され
る。有意な１−アシル化が起こる、より高い比の場合、
リン酸のような酸または炭酸ナトリウムまたは水酸化ナ
トリウムのような塩基を使用して、生成物を加水分解す
る。次に、得られた混合物を水非混和性有機溶媒で洗浄
する。有機相を酸で抽出し、水相を合して塩基性にし、
所望の化合物を水非混和性有機溶媒で抽出する。次い
で、有機溶媒を通常減圧下で濃縮し、必要に応じて、所
望の化合物(Ｉ)を常法により更に精製する。
【００２８】
【化４】
【００２９】別の経路では、金属化反応を開始する前に
１−窒素を“遮断”または“保護"することができる。
インドール反応体のためには、ＳiＲ3、またはＣＨ2(Ｃ
6Ｈ5)(ここに、ＲはＣ3−Ｃ4アルキル、好ましくはトリ
イソプロピルまたはフェニル［Ｃ6Ｈ5］である)の様な
保護基、インドリン反応体のためにはトリチル基である
保護基(“Ｚ"で示される)を使用するのが好ましい。次
いで、化合物(１a)を前記の様なリチウム化剤と反応さ
せて、化合物(２a)を得る。次に、前記の様な好適な親
電子試薬と接触させることによって、化合物(２a)をア
シル化することができる。次いで、ＺがＳiＲ3である時
には、フルオライド塩で処理することによって、得られ
た化合物(３a)を脱保護し、Ｚがベンジルである時に
は、パラジウムの様な触媒上で化合物(３a)を水素添加
分解して、ベンジル基を除去することができる。所望の
化合物を通常の条件によって単離し、通常の溶媒からの
結晶化またはシリカゲルまたはアルミナの様な固形支持
体にてのカラムクロマトグラフィーによって、精製す
る。
【００３０】化合物(Ｉ)の別の合成は反応式２に示さ
れ、６−リチオ誘導体(２)および(２a)(反応式１に示さ
れる)をアルデヒド、Ｒ7ＣＨＯで処理してアルコール
(４)または(４a)を製造することを包含する。アルコー
ルの酸化は、ピリジニウム・クロロクロメート、ジメチ
ルスルホキシドおよびオキサリル・クロリド、クロム酸
および硫酸の水溶液等の様な、この様な目的のために当
業者に知られている酸化剤を用いて行なうことができ
る。１−アミノ基を脱保護すると、遊離のアミン化合物
(Ｉ)が得られる。
【００３１】反応式１〜８に示される方法では、インド
リン同属体は中間体として働き、次いで酸化反応によっ
てインドールが製造される。インドリンまたはインドー
ルの使用はこれらの反応式では２位および２a位の炭素
間の破線によって表わされる。反応式において適切ない
ずれの工程で酸化を行なってもよいが、通常、最終工程
で、前記の様な酸化剤を使用して酸化を行なう。前記の
様に、反応式１〜８において反応体としてインドリンを
使用する時にはＺはトリチルであるのが好ましいが、イ
ンドール反応体の時にはトリイソプロピルシリルを使用
するのが好ましい。
【００３２】
【化５】
【００３３】アルコール中間体(４)および(４a)は、反
応式３に示される様に、それぞれ、アルキルリチウムＲ
7Ｌiまたはグリニャール試薬Ｒ7ＭgＸの様な有機金属試
薬(Ｒ7Ｍ)をアルデヒド(５)および(５a)に加えることに
よって製造することもできる。
【００３４】
【化６】
【００３５】アルデヒド(５)および(５a)を製造するた
めには、種々の経路を使用することができる。本明細書
に記載の方法は限定を意図するものではなく、当業者に
はその他の方法も明らかであろう。１つの経路は、６−
リチオ誘導体(２)および(２a)をジメチルホルムアミド
と反応させ、次いで、水で後処理することを包含するも
のである。反応式４に示されたその他の方法は、６−ニ
トリル誘導体(６)を製造し、次いで還元および加水分解
することを含む。
【００３６】
【化７】
【００３７】１−ベンゾイル−６−ブロモ誘導体(１)を
例えば、ジメチルホルムアミド中、約１４０℃でシアン
化銅およびヨウ化銅の混合物と接触させるか、または約
２００℃でシアン化銅およびＮ−メチルピロリドンと接
触させる。得られた６−ニトリル(６)をセミカルバジド
の存在下、パラジウム／炭素の様な触媒上で接触水素添
加し、６−セミカルバゾン化合物(７)を得る。これを硫
酸によって加水分解し、アルデヒド(５)を得る。
【００３８】反応式５に示される好ましい製造方法で
は、６−ニトリル誘導体(６)(ここに、Ｚはベンジルの
様な保護基である)を水素化ジイソブチルアルミニウム
の様な還元剤［Ｈ］と接触させる。得られたアルデヒド
(５a)をグリニャール試薬、Ｒ7ＭgＢrの様な有機金属試
薬と接触させて、アルコール(４a)を得、これを前記の
様にして酸化し、１−保護−６−アシル誘導体(３a)と
することができる。
【００３９】
【化８】
【００４０】別法として、反応式６および７(式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＺは前記と同意義である)に示される様
に、６−ヨード誘導体(９)を使用して式(Ｉ)の化合物の
幾つかを製造することができる。反応式６では、６−ア
ルキン誘導体が製造される方法が示されている。この方
法によって、カルボニル基にメチレン基が隣接している
６−アシル化合物が得られる。この方法では、１−窒素
はベンゾイル基の様な基(Ｚで表わされる)で保護される
が、非保護１−窒素、即ちＺが水素であるのが好まし
い。この化合物(９)を、パラジウム触媒Ｐd(ＰＰh3)
4［ここに、Ｐhはフェニルである］およびスズアルキン
化合物
【化９】 と接触させる。Ｒ7aは、Ｃ1−Ｃ7アルキル、置換Ｃ1−
Ｃ7アルキル、アリール(Ｃ1−Ｃ3アルキル)、置換アリ
ール(Ｃ1−Ｃ3アルキル)、またはＣ3−Ｃ7シクロアルキ
ル基である。この反応は通常、トルエンの様な溶媒中、
例えば約１００℃である高温で行われる。通常、化合物
(９)に基づき、過剰量のスズアルキンを約０.２５当量
のパラジウム化合物と一緒に使用する。次に、得られた
６−アルキン(１０)を水中のＨgＳＯ4と接触させ、ケト
ン(１１)を得る。前記と同様にして塩基で加水分解する
ことによって１−保護基を除去し、化合物(Ｉ)を得るこ
とができる。
【００４１】
【化１０】
【００４２】反応式７に示された別の製造方法では、６
−ヨード誘導体(９)を使用して、ある種の６−アシル化
合物を直接製造することができる。これは、アリールハ
ライドのための文献の記載と同様にして、６−ヨード化
合物を、パラジウム触媒Ｐd(ＰＰh3)4(ここに、Ｐhはフ
ェニルである)の存在下でトリアルキルスズアルキル複
合体および一酸化炭素と接触させることによって行なわ
れる。［ショーンベルグおよびヘック(A.Schoenberg and
R.F.Heck, J.Org.Chem., 39, p.3327(1974));およびシ
ョーンベルグ、バートレッチおよびヘック(A.Schoenber
g, I.Bartoletti, and R.F.Heck, J.Org.Chem., 39, p.
3318(1974))]。この方法のためにはジエチルカルバモイ
ルの様な保護基Ｚを使用することができるが、この方法
は、Ｚが水素である時にも行なうことができる。
【００４３】
【化１１】
【００４４】反応式８には、ビニルエーテルと６−ヨー
ド誘導体(９)を反応させる製造法が示されている。
Ｒ1、Ｒ2およびＺは前記と同意義である。この方法によ
って、６−(１−アルコキシアルケニル)誘導体(８１)が
得られ、次いで加水分解および脱保護して所望の式(Ｉ)
の化合物を得ることができる。別法として、誘導体(８
１)を、例えばブチルリチウムで脱保護し、次にビニル
基を加水分解することができる。この方法では、１−ア
ミノ基はアミノ保護基、好ましくはベンゾイル基で保護
される。次いで、この化合物(９)をパラジウム触媒およ
び所望のビニルエーテルと接触させる。この方法で有用
なビニルエーテルには、ＲcがＣ1−Ｃ4アルキルであ
り、Ｑが水素またはアルキルスズ、アルキルまたはアル
コキシホウ素、アエンハライド、またはマグネシウムハ
ライド、例えばトリブチルスズであるビニルエーテルが
ある。Ｑがアエンハライドまたはマグネシウムハライド
である時、Ｚはトリチルの様な基であるのが好ましい。
ＲaおよびＲbは個別に、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、置換
Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ2)アル
キル、置換アリール、置換アリール(Ｃ1−Ｃ2)アルキ
ル、またはＣ3−Ｃ7シクロアルキル基であってよい。使
用されるパラジウム触媒は、パラジウム粉(ブラック)ま
たはＰd(ＰＰh3)4［ここに、Ｐhはフェニルである］で
あってよい。Ｐd(ＰＰh3)4は通常、トルエンと一緒に還
流温度で使用される。Ｐd−ブラックは、トルエン中の
トリフェニルホスフィンと一緒に還流温度で、またはア
セトニトリルとトリエチルアミンの混合物中、約１００
℃で使用することができる。同様の反応は、Bull.Chem.
Soc.Jpn. (1987), 60,767-768で報告されている。
【００４５】
【化１２】
【００４６】反応式１〜８に示された方法では、通常の
精製法、必要に応じて例えば結晶化またはクロマトグラ
フィー法による精製を必要とする生成物の混合物が得ら
れる。反応式９は、反応式１の反応のための出発物質の
製造を示す。
【００４７】
【化１３】
【００４８】式(１３)で示されるエポキシドは当業者に
既知であるか、または通常の試薬および方法を使用し、
当該技術分野既知であるケトン(１２)の様な化合物から
製造することができる。例えば、フラウ等(Flaugh, et
al., J.Med.Chem., 31,1746(1988))；ニコルス等(Nicho
ls et al., Org.Prep.and Proc., Int., 9, 277(197
7))；およびレアナ等(Leanna et al., Tet.Lett., 30,
No.30, 3935(1989))は、式(１３)で示される種々の化合
物の製造法を教示している。有機化学分野の当業者に
は、式(１３)の化合物には４種類の立体異性体があるの
が理解されるであろう：
【化１４】
【００４９】式(１３a)および(１３b)は本明細書では集
合的にエキソ異性体と呼ばれ、同様に、式(１３c)およ
び(１３d)はエンド異性体と呼ばれる。レアナ等(前掲)
は、所望により、実質上エキソまたは実質上エンドであ
る式(１３)のエポキシドの製造を教示している。好まし
い出発物質は、Ｒ3がベンゾイルである式(１３)の化合
物であり、最も好ましい出発物質は実質上そのエキソ異
性体の混合物である。
【００５０】式(１４)で示されるアミノアルコールは、
式(１３)のエポキシドと式Ｒ8ＮＨ2(ここに、Ｒ8は水
素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはハロゲン、ニトロまたは
フェニルから選択される１〜３個の基で置換されている
Ｃ1−Ｃ4アルキルであってよい)のアミンを反応させる
ことによって製造される。この様なアミンは容易に入手
することができる。エポキシド環の開裂は、５位のアミ
ノ基および４位のヒドロキシル基について実質上部位特
異的に進行する。式(１４a)−(１４d)の立体異性体はそ
れぞれ式(１３a)−(１３d)の立体異性体から予想される
ように製造されるという意味で、反応は立体特異的でも
ある。
【化１５】
【００５１】反応式９における式(１４)で示されるアミ
ノアルコール、次の中間体および生成物全ての立体選択
的合成は、式Ｒ8ＮＨ2(ここに、Ｒ8は少なくとも１個の
キラール中心を含有する)で示されるアミンの実質上純
粋なエナンチオマーを使用して行なうことができる。と
りわけ好ましいアミンは(＋)または(−)１−フェニルエ
チルアミンである。次いで、得られたアミノアルコール
のジアステレオマーを、当該技術分野既知の多数の方
法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって分
離することができる。再結晶のために好適な溶媒には、
ジエチルエーテル、ブタノール、およびヘキサンと酢酸
エチルの混液の様な溶媒がある。立体特異的合成を行う
別の方法は、式(１４)の全てのジアステレオマーを対応
する式(１５)のジアステレオマーに変換し、次いで式
(１５)の該ジアステレオマーを分離することからなる。
この別法は以下に議論される。立体選択的合成が所望で
ない場合、式(１３)のアミノアルコールの立体異性体の
分離は必要ではなく、アミン：Ｒ8ＮＨ2は光学的に活性
でなくてよい。
【００５２】式(１４)で示される非常に好ましい化合
物、１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−５−(１−フェ
ニルエチル)アミノ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒド
ロベンズ[cd]インドールのためのとりわけ効率よい立体
選択的方法は、対応する式(１３)のエポキシドの実質上
エキソ異性体の混合物、または対応する式(１３)のエポ
キシドの実質上エンド異性体の混合物と、１−フェニル
エチルアミンの実質上純粋なエナンチオマーを、ブタノ
ールである溶媒中で反応させ、次いで、アミノアルコー
ルの２種類の異性体の一方を選択的に結晶化させること
からなる。反応の温度は、好ましくは約５０°〜約１５
０℃、より好ましくは約８０°〜約１００℃の範囲であ
る。
【００５３】例えば薄層クロマトグラフィーまたは液体
クロマトグラフィーによって調べた時に反応が終了して
いたら、所望のアミノアルコールを約−２０°〜約４０
℃で結晶化させる。結晶化のための好ましい温度は、約
０°〜約１５℃である。従って、この方法は、立体異性
体の反応および分離が１工程で効率よく起こる有用な特
性を有している。エポキシド異性体、即ちエキソまたは
エンド、および１−フェニルエチルアミンのエナンチオ
マー、即ちＲまたはＳを適切に選択することによって、
式(１４)の化合物のいずれの立体異性体が反応混合物か
ら沈殿するかを決定することができる。例えば、エキソ
−エポキシドとＳ−１−フェニルエチルアミンを反応さ
せることによって、１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−
５−(１−フェニルエチル)アミノ−１,２,２a,３,４,５
−ヘキサヒドロベンズ[ｃｄ]インドールの好ましい立体
異性体、(２a−Ｓ,４−Ｒ,５−Ｒ)−異性体を選択的に
製造することができる。
【００５４】式(１４)で示される様なアミノアルコール
から式(１５)で示される様なアジリジンを製造する多数
の方法は、当該技術分野で既知である。２つの例は、ジ
エチル アゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフ
ィンの使用(O.Mitsunobu, Synthesis, January, 1981,
page1)、および臭素とトリフェニルホスフィンの使用
(J.P.Freemer and P.J.Mondron, Synthesis, December,
1974, page 894)である。
【００５５】上の方法のとりわけ効率的な別法は、式
(１４)の化合物を不活性溶媒中にて４級アミンで処理
し、次いで、メタンスルホニルクロリドを加えることを
含む。アジリジン(１５)の立体異性体(１５a)−(１５d)
はそれぞれ、式(１４a)−(１４d)の立体異性体から生成
され、置換分であるＲ3またはＲ8におけるキラール中心
および２a位の立体配置は保持される。
【化１６】
【００５６】好適な４級アミンには、Ｒ9基が個別にＣ1
−Ｃ4アルキルである式：(Ｒ9)3Ｎのアミンがある。好
適な溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素
およびジクロロエタンの様な塩素化炭化水素；ベンゼ
ン、トルエンおよびキシレン類の様な芳香族炭化水素；
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびメチルt
−ブチルエーテルの様なエーテル類である。反応は、約
−３５°〜約４５℃の温度で行なうことができる。好ま
しい態様では、アミノアルコールを塩化メチレン中、約
−２０°〜約０℃にてトリエチルアミンで処理し、次い
で、反応が終了する間、反応混合物を約１５°〜約３５
℃に温める。所望により、水による後処理の後、生成物
である式(１５)のアジリジンを、アセトニトリルまたは
イソプロパノールの様な適当な溶媒から結晶化すること
ができる。Ｒ8が実質上単一の立体配置に少なくとも１
個のキラール中心を含有する場合、式(１５)で示される
アジリジンの各立体異性体は、クロマトグラフィーおよ
び結晶化の様な方法によって分離することができ、それ
によって、式(１５)のアジリジンおよび次の生成物の立
体特異的合成が可能となる。
【００５７】アジリジン環を開裂し、中間体である、式
(１６)の２級アミンを製造することができる。アジリジ
ンの多数の開裂法が、広く知られている。しかしなが
ら、アジリジンを開裂して式(１６)の２級アミンを製造
するために使用される方法が実質上部位特異的であるべ
きということ、即ち、アジリジンを開裂して実質上、５
−アミノ化合物ではなく４−アミノ化合物を製造しなけ
ればならないということは重要である。この様な方法の
１つは、スギおよびミツイ(Y.Sugi and S.Mitsui, Bul
l.Chem.Soc.Jap., 43, pp.1489-1496(1970))によって教
示されている様な触媒的水素添加分解である。好適な触
媒には、貴金属触媒の様な通常の接触水素添加および水
素添加分解触媒であり、好ましい触媒はパラジウムであ
る。好適な溶媒は、ヘキサン類およびヘプタン類の様な
炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン類、エチルベ
ンゼン、およびｔ−ブチルベンゼンの様な芳香族炭化水
素；メタノール、エタノールおよびイソプロパノールの
様なアルコール；および該アルコール類と混合した酢酸
の様な溶媒混液がある。Ｒ3がベンゾイルであり、Ｒ8が
１−フェニルエチルである式(１６)の化合物の製造に好
ましい溶媒には、氷酢酸、またはメタノールとリン酸の
混液がある。水素の供給源は、約１気圧またはそれ以上
で供給される水素雰囲気であるか、または水素の供給源
は、触媒的転移水素添加分解反応で水素の供与体として
働くのに好適な化合物、例えばギ酸またはヒドラジンと
することができる。好ましい水素供給源は、約１〜約１
０気圧で供給される水素ガスの雰囲気である。反応の温
度は、約−２０°〜約８０℃とすることができ、Ｒ3が
ベンゾイルであり、Ｒ8が１−フェニルエチルであるア
ジリジンの水素添加分解のための好ましい温度は、約−
２０°〜約０℃である。
【００５８】式(１６)の化合物への式(１５)の化合物の
変換は、式(１６)の２a−または４−位のキラール中
心、または置換分に存在することがあるキラール中心の
立体化学的配置を乱すことなく進行する。
【００５９】所望により、結晶化の様な常法によって、
式(１６)の化合物を単離することができる。有機化学技
術分野で既知の多数の方法によって、式(１６)の４位の
２級アミンを式(１７)の１級アミンに変換してもよい
し、または２級アミンそれ自体を単離してもよい。しか
しながら、好ましい方法は、２級アミンを単離せずに、
むしろ式(１６)の化合物を製造する水素添加分解反応を
妨害することなく単に持続しながら、式(１６)の２級ア
ミンを式(１７)の１級アミンに変換することである。従
って、好ましい溶媒および触媒は、式(１６)の２級アミ
ンの製造のためのそれらと同じである。式(１５)のアジ
リジンの水素添加分解とは異なる温度または異なる圧力
または異なる温度および圧力で、式(１６)の２級アミン
の水素添加分解を行なうのが望ましいかもしれない。Ｒ
3がベンゾイルであり、Ｒ8が１−フェニルエチルである
式(１６)の好ましい化合物の水素添加分解のために、好
ましい温度および圧力は約５０°〜約６０℃、および約
１〜約２０気圧である。これらの条件下で、式(１６)の
化合物の式(１７)の化合物への水素添加分解は、４位の
キラール中心の立体化学的配置を乱すことなく進行す
る。
【００６０】式(１７)で示される化合物の単離は、結晶
化の様な常法によって行なうことができる。所望によ
り、式(１７)の化合物を、例えば再結晶によって更に精
製することができる。
【００６１】式(１７)の化合物をハロゲン化し、例えば
６−ブロモまたは６−ヨード誘導体(１８)を得ることが
できる。化合物(１７)のヨード化は、硫酸またはトリフ
ルオロ酢酸の様な酸の存在下、酢酸の様な溶媒中で、ヨ
ウ素およびオルト過ヨウ素酸を使用して行なうことがで
きる。別のヨード化法は、トリフルオロ酢酸の存在下、
Ｎ−ヨードスクシンイミドの使用を含む。６−ブロモ誘
導体は、酢酸中の臭素を使用するか、またはＮ−ブロモ
スクシンイミドを使用して製造することができる。
【００６２】インドリンの酸化によるインドールの製造
は、反応式９に示される様に、構造式(１９)を製造する
最終工程で行なうか、またはこれは、それより早い工程
で行なうことができる。好適な酸化剤には、ＭnＯ2、パ
ラジウム炭素、ジメチルスルホキシド、およびオキサリ
ルクロリド等がある。
【００６３】もちろん、当業者には理解される様に、本
発明のある種の態様のためには、本明細書で説明したい
ずれかの反応式の変更が望ましいか、または必要となる
ことがある。この様な変法も、本発明の範囲に包含され
る。
【００６４】式(Ｉ)で示される化合物は、それが立体異
性体の混合物として存在しているか、または実質上純粋
なジアステレオマーとして存在しているかにかかわら
ず、当該技術分野で周知の通常の試薬および方法を使用
して、式(１９)で示される適当な化合物から製造するこ
とができる。本発明の化合物への好ましい中間体は式
(１９)の６−ブロモ誘導体であるが、反応式７のカルボ
ニル化反応が使用される場合、６−ヨード誘導体が好ま
しい。Ｒ3は、ベンゾイルの様な保護基であるのが好ま
しい。所望により、グリーン(前掲)およびバートン(前
掲)によって開示された様な方法を使用し、４−アミノ
置換分にアミノ保護基を付加することができる。所望に
より、モリソンおよびボイド(Morrison and Boyd,Chapt
er 22, Organic Chemistry, Third Edition, Allyn and
Bacon, Boston, 1973)による説明と同様にして、４−
アミンと適当なハライドの反応の様な通常の方法を使用
して、４−アミノ置換分にアルキル基を付加することが
できる。所望により、既知の方法を使用して、１位から
ベンゾイル基を除去し、その他のアミノ保護基で置換し
てもよい。アミノ保護基およびアルキル基は、所望によ
って、臭素化の前に加えてもよいし、後で加えてもよ
い。
【００６５】本発明の化合物を製造するために使用され
る出発物質、４−アミノ−６−ブロモテトラヒドロベン
ズ[cd]インドールは、フラウの米国特許第４,５７６,９
５９号およびＥＰＯ出願公開０１５３０８３号に開示さ
れている様なその他の方法によって、容易に製造するこ
とができる。
【００６６】以下に実施例を挙げて本発明の化合物の製
造を更に詳細に説明する。これらの実施例は、単に例示
を目的として提供されるものであり、いかなる意味にお
いても本発明の範囲を限定するものと理解されるべきで
はない。
【００６７】実施例で使用される語句および略記号は、
特に断らない限りその通常の意味を有し、例えば、
“℃"は摂氏度を意味し、“Ｎ"は正規または規定度を意
味し、“mmol"はミリモルを意味し、“g"はグラムを意
味し、“ml"または“mＬ"はミリリットルを意味し、
“Ｍ"はモルを意味し、“min"は分を意味し、“Ｍe"は
メチルを意味し、“Ｐr"はプロピルを意味し、“Ｅt"は
エチルを意味し、“ＴＨＦ"はテトラヒドロフランを意
味し、“ＥtＯＡc"は酢酸エチルを意味し、“mp"は融点
を意味し、“ＴＬＣ"は薄層クロマトグラフィーを意味
し、“hr"は時間を意味し、“ＮＭＲ"は核磁気共鳴を意
味し、“ＩＲ"は赤外スペクトル分析を意味し、“Ｕ.
Ｖ."は紫外スペクトル分析を意味し、“m.s."はマスス
ペクトル分析を意味する。
【００６８】実施例１ （±)−６−(２,２−ジメチル
プロパノイル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,
４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドールの製造 Ａ． (±)−６−ブロモ−１−トリイソプロピルシリル
−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,４,５−テトラ
ヒドロベンズ[cd]インドールの製造 水素化カリウム(鉱油中２４％分散液)１.２５g(７.５０
mmol)のＴＨＦ５０mＬ中懸濁液(０℃)に、６−ブロモ−
４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,４,５−テトラヒ
ドロベンズ[cd]インドール２.００g(５.９７mmol)のＴ
ＨＦ２mＬ中懸濁液を加えた。４０分間撹拌後、トリイ
ソプロピル トリフレート１.９０mＬ(７.１８mmol)の添
加を行なった。撹拌を更に１時間続けた。次に、混合物
を冷ＮaＨＣＯ3溶液に注ぎ、生成物をＣＨ2Ｃl2に抽出
した。この抽出物をＮaＣl溶液で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で
乾燥させた。ＣＨ2Ｃl2を蒸発させると茶色油状物が残
留し、これを、シリカゲル(５０g)クロマトグラフィー
(溶離剤、トルエン、次に１：３ＥtＯＡc／トルエン)に
付した。カラムから、シリル化生成物が淡茶色油状物と
して定量的収量で単離された。生成物は、放置すると徐
々に結晶化した。
【００６９】Ｂ． (±)−６−(２,２−ジメチルプロパ
ノイル)−１−トリイソプロピルシリル−４−(ジ−n−
プロピルアミノ)−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[c
d]インドールの製造 上の１−シリル化化合物０.５０g(１.０２mmol)のジメ
チルエーテル２０mＬ中溶液を−６５℃で撹拌しなが
ら、１.５４Ｍ t−ブチルリチウム(ペンタン中)１.５０
mＬ(２.３１mmol)を加えた。−７０℃で更に３０分間撹
拌後、２,２−ジメチルプロピオニルクロリド０.５０m
Ｌ(４.００mmol)を素早く加えた。混合物を−１０℃に
温めた。次に、これを冷ＮaＨＣＯ3溶液５０mＬと一緒
に数分間振とうし、生成物をジエチルエーテルに抽出し
た。この抽出物をＮaＣl溶液で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾
燥させた。エーテルを蒸発させると油状物が残留し、こ
れをシリカゲル(７g)クロマトグラフィー(溶離剤、１：
１９ ＥtＯＡc／トルエン、次いで１：９ ＥtＯＡc／ト
ルエン)に付した。カラムから得られた生成物は、粘性
の油状物０.３７５g(７４％収率)であった。
【００７０】Ｃ． 上のケトン０.３４５g(０.７０mmo
l)のＴＨＦ７.０mＬ中溶液(０℃)をＴＨＦ中１Ｍテトラ
ブチルアンモニウム１.５mＬで処理した。３０分間撹拌
後、溶液を、酒石酸０.５gを含有している水２５mＬに
注いだ。この溶液をＣＨ2Ｃl2で洗浄し、これらの洗液
を新しい希酒石酸溶液で抽出した。合した水溶液を５Ｎ
ＮaＯＨ溶液で塩基性にし、生成物をＣＨ2Ｃl2で抽出し
た。抽出物をＮa2ＳＯ4で乾燥させた後、溶媒を蒸発さ
せ、残留した油状物をシリカゲル(７g)クロマトグラフ
ィー(溶離剤、１：９ ＥtＯＡc／トルエン)に付した。
カラムからの生成物は、ヘキサンでトリチュレートする
と、結晶化した。ヘキサンから再結晶し、(±)−６−
(２,２−ジメチルプロパノイル)−４−(ジ−n−プロピ
ルアミノ)−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]イン
ドール０.１７５g(８８％収率)を得た；mp９２℃。 元素分析(Ｃ22Ｈ32Ｎ2として) 理論値：Ｃ,７７.６０；Ｈ,９.４７；Ｎ,８.２３ 実測値：Ｃ,７７.８９；Ｈ,９.３７；Ｎ,８.１７ ＮＭＲ：(３００ＭＨz，ＣＤＣl3) δ０.８９(t,６Ｈ,
ＮＰrのＣＣＨ3)，１.３１(s,９Ｈ,ＢutのＣＣＨ3)，
１.４５(６重線,４Ｈ,ＣＨ2Ｍe)，２.５３(t,４Ｈ,ＣＨ
2Ｅt)，２.７９(dd,１Ｈ,３α−Ｈ)，２.９４(m,２Ｈ,
５−ＣＨ2)，２.９５(dd,１Ｈ,３β−Ｈ)，３.２１(m,
１Ｈ,４β−Ｈ)，６.８７(s,１Ｈ,２−Ｈ)，７.０９(d,
１Ｈ,８−Ｈ)，７.１９(d,１Ｈ,７−Ｈ)，７.９１(s,１
Ｈ,１−Ｈ)。
【００７１】実施例２ （±)−６−アセチル−４−(ジ
−n−プロピルアミノ)−１,３,４,５−テトラヒドロベ
ンズ[cd]インドールの製造 Ａ． (±)−６−シアノ−１−トリイソプロピルシリル
−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,４,５−テトラ
ヒドロベンズ[cd]インドールの製造水素化カリウム(鉱
油中２４％分散液)１.００g(６.０mmol)のＴＨＦ２５m
Ｌ中懸濁液(０℃)に、６−シアノ−４−(ジ−n−プロピ
ルアミノ)−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]イン
ドール０.９０g(３.２０mmol)を加えた。３０分間撹拌
後、トリイソプロピルシリル トリフレート１.００mＬ
(３.７２mmol)の添加を行なった。混合物を室温で１５
時間撹拌した。次に、これを冷水に注ぎ、生成物をＣＨ
2Ｃl2に抽出した。この抽出物をＮaＣl溶液で洗浄し、
Ｎa2ＳＯ4で乾燥させた。ＣＨ2Ｃl2を蒸発させると茶色
油状物が残留し、これを、シリカゲル(１５g)クロマト
グラフィー(溶離剤、１：１ ヘキサン／トルエン、トル
エン、次に１：１９ ＥtＯＡc／トルエン)に付した。カ
ラムからのシリル化生成物は、淡茶色油状物０.８５g
(６１％収率)であった。生成物は、放置すると徐々に結
晶化した。
【００７２】Ｂ． (±)−６−アセチル−１−トリイソ
プロピルシリル−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,
３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドールの製造上
のニトリル０.３０g(０.６９mmol)のベンゼン１０mＬ中
溶液を、ジエチルエーテル中１.０Ｍメチルマグネシウ
ムブロミド２.０mＬで処理した。この混合物を６５℃で
１５時間加熱した。冷却後、過剰量のグリニャール試薬
を氷片で分解した。次に、混合物を飽和ＮＨ4Ｃl溶液１
０mＬと一緒に１時間撹拌した。ベンゼン層を分離し、
水層を新しいベンゼンで抽出した。合した有機溶液をＮ
a2ＳＯ4で乾燥させ、次いで蒸発させて、粘性油状物を
得た。この油状物をシリカゲル(５.０g)クロマトグラフ
ィー(溶離剤、１：９ ＥtＯＡc／トルエン、次いで１：
１ ＥtＯＡc／トルエン)に付し、６−アセチル化合物
０.２９g(９３％収率)を淡黄色油状物として得、これは
放置すると徐々に結晶化した。
【００７３】Ｃ． 上のケトン０.１０g(０.２２mmol)
のＴＨＦ２.５mＬ中溶液(０℃)をＴＨＦ中１Ｍテトラブ
チルアンモニウムフルオライド０.５mＬで処理した。３
０分間撹拌後、溶液を、酒石酸０.２gを含有している水
１０mＬに注いだ。この溶液をＣＨ2Ｃl2で洗浄し、これ
らの洗液を新しい希酒石酸溶液で抽出した。合した水溶
液を１Ｎ ＮaＯＨ溶液で塩基性にし、生成物をＣＨ2Ｃl
2で抽出した。抽出物をＮa2ＳＯ4で乾燥させた後、溶媒
を蒸発させると、結晶性残留物が得られた。トルエン／
ヘキサンから再結晶し、(±)−６−アセチル−４−(ジ
−n−プロピルアミノ)−１,３,４,５−テトラヒドロベ
ンズ[cd]インドール０.０４５g(６８％収率)を得た；mp
１４８.５−１５０℃。元素分析(Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏとして) 理論値：Ｃ,７６.４７；Ｈ,８.７８；Ｎ,９.３９ 実測値：Ｃ,７６.２４；Ｈ,８.８５；Ｎ,９.５８ ＮＭＲ：(３００ＭＨz，ＣＤＣl3) δ０.９０(t,６Ｈ,
ＮＰrのＣＣＨ3)，１.４８(６重線,４Ｈ,ＣＨ2Ｍe)，
１.５７(s,３Ｈ,ＣＯＣＨ3)，２.５８(６重線,４Ｈ,Ｃ
Ｈ2Ｅt)，２.７８(dd,１Ｈ,３α−Ｈ)，２.９７(dd,１
Ｈ,３β−Ｈ)，３.０７(dd,１Ｈ,５α−Ｈ)，３.２０
(m,１Ｈ,４β−Ｈ)，３.７１(dd,１Ｈ,５β−Ｈ)，６.
８９(s,１Ｈ,２−Ｈ)，７.１５(d,１Ｈ,８−Ｈ)，７.６
６(d,１Ｈ,７−Ｈ)，８.００(s,１Ｈ,１−Ｈ)。
【００７４】実施例３ （±)−６−プロパノイル−４
−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,４,５−テトラヒド
ロベンズ[cd]インドールの製造(±)−６−シアノ−１−
トリイソプロピルシリル−４−(ジ−n−プロピルアミ
ノ)−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドール
のベンゼン２５mＬ中溶液を、実施例２のＢと同様にし
て、ジエチルエーテル中２.０Ｍエチルマグネシウムブ
ロミド０.８３mＬ(１.６６mmol)で処理した。得られた
１−シリル化生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
(溶離剤、１：９ ＥtＯＡc／トルエン)に付し、この物
質０.４０g(７２％収率)を軽い油状物として得た。この
油状物を実施例２のＣと同様にしてＴＨＦ１５mＬ中、
１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド(ＴＨＦ中)
１.２mＬで処理し、シリカゲルクロマトグラフィー
(３：７ ＥtＯＡc／トルエン)およびトルエン／ヘキサ
ンからの再結晶後、(±)−６−プロパノイル−４−(ジ
−n−プロピルアミノ)−１,３,４,５−テトラヒドロベ
ンズ[cd]インドール０.１５７g(５９％収率)を得た；mp
１４９−１５０℃。元素分析(Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏとして） 理論値：Ｃ，７６.８８；Ｈ,９.０３；Ｎ,８.９６ 実測値：Ｃ,７６.６０；Ｈ,９.２７；Ｎ,８.９６ ＮＭＲ：(３００ＭＨz，ＣＤＣl3) δ０.９１(ｔ,６Ｈ,
ＮＰrのＣＣＨ3)，１.２５(t,３Ｈ,ＥtＣＯのＣＣ
Ｈ3)，１.４８(６重線,４Ｈ,ＮＰrのＣＨ2Ｍe)，２.５
８(６重線,４Ｈ,ＮＰrのＣＨ2Ｅt)，２.７８(dd,１Ｈ,
３α−Ｈ)，３.００(m,３Ｈ,ＥtＣＯの３β−Ｈおよび
ＣＨ2Ｍe)，３.０８(dd,１Ｈ,５α−Ｈ)，３.２０(m,１
Ｈ,４β−Ｈ)，３.７０(dd,１Ｈ,５β−Ｈ)，６.９０
(s,１Ｈ,２−Ｈ)，７.１６(d,１Ｈ,８−Ｈ)，７.６８
(d,１Ｈ,７−Ｈ)，８.０１(s,１Ｈ,１−Ｈ)。
【００７５】実施例４ (±)−６−ブタノイル−４−
(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,４,５−テトラヒドロ
ベンズ[cd]インドールの製造 (±)−６−シアノ−１−トリイソプロピルシリル−４−
(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,４,５−テトラヒドロ
ベンズ[cd]インドールのベンゼン２５mＬ中溶液を、実
施例２のＢと同様にして、ジエチルエーテル中２.８Ｍ
プロピルマグネシウムクロリド０.６１mＬ(１.７０mmo
l)で処理した。得られた１−シリル化生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(溶離剤、１：９ ＥtＯＡc／トル
エン)に付し、この物質０.３８g(６５％収率)を軽い油
状物として得た。この油状物を実施例２のＣと同様にし
てＴＨＦ１５mＬ中、１Ｍテトラブチルアンモニウムフ
ルオライド(ＴＨＦ中)１.３mＬで処理し、シリカゲルク
ロマトグラフィー(３：７ＥtＯＡc／トルエン)およびト
ルエン／ヘキサンからの再結晶後、(±)−６−ブタノイ
ル−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,４,５−テト
ラヒドロベンズ[cd]インドール０.１４９g(５８％収率)
を得た；mp１５１−１５３℃。 元素分析(Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏとして) 理論値：Ｃ,７７.２６；Ｈ,９.２６；Ｎ,８.５８ 実測値：Ｃ,７７.０９；Ｈ,９.３９；Ｎ,８.４４ ＮＭＲ：(３００ＭＨz，ＣＤＣl3) δ０.９１(ｔ,６Ｈ,
ＮＰrのＣＣＨ3)，１.０３(t,３Ｈ,ＰrＣＯのＣＣ
Ｈ3)，１.４８(６重線,４Ｈ,ＮＰrのＣＨ2Ｍe)，１.８
０(６重線,２Ｈ,ＰrＣＯのＣＨ2Ｍe)，２.５９(６重線,
４Ｈ,ＮＰrのＣＨ2Ｅt)，２.７８(dd,１Ｈ,３α−Ｈ)，
２.９７(m,３Ｈ,ＰrＣＯの３β−ＨおよびＣＨ2Et)，
３.０８(dd,１Ｈ,５α−Ｈ)，３.２０(m,１Ｈ,４β−
Ｈ)，３.６８(dd,１Ｈ,５β−Ｈ)，６.９０(s,１Ｈ,２
−Ｈ)，７.１６(d,１Ｈ,８−Ｈ)，７.６７(d,１Ｈ,７−
Ｈ)，８.０３(s,１Ｈ,１−Ｈ)。
【００７６】実施例５ (±)−６−(２−メチルプロパ
ノイル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,４,５
−テトラヒドロベンズ[cd]インドールの製造 (±)−６−シアノ−１−トリイソプロピルシリル−４−
(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,４,５−テトラヒドロ
ベンズ[cd]インドールのベンゼン２５mＬ中溶液を、実
施例２のＢと同様にして、ジエチルエーテル中２.０Ｍ
イソプロピルマグネシウムクロリド０.８５mＬ(１.７０
mmol)で処理した。得られた１−シリル化生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー(溶離剤、１：９ ＥtＯＡc／
トルエン)に付し、この物質０.４０g(７０％収率)を油
状物として得た。この油状物を実施例２のＣと同様にし
てＴＨＦ１５mＬ中、１Ｍテトラブチルアンモニウムフ
ルオライド(ＴＨＦ中)１.３mＬで処理し、シリカゲルク
ロマトグラフィー(３：７ＥtＯＡc／トルエン)およびト
ルエン／ヘキサンからの再結晶後、(±)−６−(２−メ
チルプロパノイル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−
１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドール０.１
０６g(４０％収率)を得た；mp１２７.５−１２８℃。 元素分析(Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏとして) 理論値：Ｃ,７７.２６；Ｈ,９.２６；Ｎ,８.５８ 実測値：Ｃ,７７.０３；Ｈ,９.０２；Ｎ,８.５３ ＮＭＲ：(３００ＭＨz，ＣＤＣl3) δ０.８７(ｔ,６Ｈ,
ＮＰrのＣＣＨ3)，１.０７(d,３Ｈ,i−ＰrＣＯのＣＣＨ
3)，１.１２(d,３Ｈ,i−ＰrＣＯのＣＣＨ3)，１.４１
(６重線,４Ｈ,ＮＰrのＣＨ2Ｍe)，２.５１(m,４Ｈ,ＮＰ
rのＣＨ2Ｅt)，２.７０(dd,１Ｈ,３α−Ｈ)，２.８７(d
d,１Ｈ,３β−Ｈ)，２.９５(dd,１Ｈ,５α−Ｈ)，３.０
３(m,１Ｈ,４β−Ｈ),３.４３(d,１Ｈ,５β−Ｈ)，３.
５７(６重線,１Ｈ,ＣＨ2Ｍe)，７.０４(s,１Ｈ,２−
Ｈ)，７.１８(d,１Ｈ,８−Ｈ)，７.６０(d,１Ｈ,７−
Ｈ)，１０.９２(s,１Ｈ,１−Ｈ)。
【００７７】実施例６ (±)−６−ベンゾイル−４−
(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,４,５−テトラヒドロ
ベンズ[cd]インドールの製造 ジメチルプロパノイルクロリドの代わりにベンゾイルク
ロリド０.４８mＬ(４.１４mmol)を置き換えて、実施例
１のアシル化法(パートＢ)を繰り返した。シリカゲルク
ロマトグラフィー(溶離剤、トルエン、次いで１：９ Ｅ
tＯＡc／トルエン)に付し、１−シリル化生成物を油状
物として得た。この油状物を実施例２のＣと同様にして
ＴＨＦ１５mＬ中、１Ｍテトラブチルアンモニウムフル
オライド(ＴＨＦ中)２.５mＬで処理し、シリカゲルクロ
マトグラフィー(３：７ ＥtＯＡc／トルエン)およびト
ルエン／ヘキサンからの再結晶後、(±)−６−ベンゾイ
ル−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,４,５−テト
ラヒドロベンズ[cd]インドール０.０４６g(１１％収率)
を得た；mp１４９.５−１５０.５℃。 元素分析(Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏとして) 理論値：Ｃ,７９.９６；Ｈ,７.８３；Ｎ,７.７７ 実測値：Ｃ,７９.７７；Ｈ,７.７９；Ｎ,８.０２ ＮＭＲ：(３００ＭＨz，ＣＤＣl3) δ０.８７(ｔ,６Ｈ,
ＣＣＨ3)，１.４４(６重線,４Ｈ,ＣＨ2Ｍe)，２.５０
(ｔ,４Ｈ,ＣＨ2Ｅt)，２.８２(dd,１Ｈ,３α−Ｈ)，３.
００(m,２Ｈ,３β−Ｈおよび５α−Ｈ)，３.２２(m,１
Ｈ,４β−Ｈ)，３.２８(dd,１Ｈ,５β−Ｈ)，６.９３
(s,１Ｈ,２−Ｈ)，７.１４(d,１Ｈ,８−Ｈ)，７.３６
(d,１Ｈ,７−Ｈ)，７.４６(ｔ,２Ｈ,Ｐh)，７.５６(t,
１Ｈ,Ｐh)，７.８２(d,２Ｈ,Ｐh)，８.０２(s,１Ｈ,１
−Ｈ)。
【００７８】実施例７ (４Ｒ)−(＋)−６−アセチル−
４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,４,５−テトラヒ
ドロベンズ[cd]インドールの製造 Ａ． １−ベンゾイル−４,５−(エンド)エポキシ−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール
(２１g,０.０７６mol)および(＋)−Ｒ−１−フェニルエ
チルアミン(１８g,０.１５mol)のn−ブタノール４００m
l中混合物をＮ2雰囲気下で１６時間還流させた。反応物
を減圧濃縮して、油状物３０gを２種類のジアステレオ
マーアミノアルコールの等混合物として得た。このアミ
ノアルコールの混合物をＣＨ2Ｃl2３００mlに溶解し、
Ｅt3Ｎ(３０g,０.２２５mol)をＮ2雰囲気下で１度に加
えた。反応混合物を−１０℃に冷却し、次いでＭsＣl
(１２.９g,０.０１１)を徐々に滴下した。添加速度は、
−１０°〜５℃の反応温度を維持するようにした。Ｍs
Ｃlの添加が終了したら、反応混合物を−５℃で更に３
０分間、次いで周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合
物に水２００mlを加え、混合物を撹拌した。ＣＨ2Ｃl2
溶液を分離し、飽和ＮaＨＣＯ3溶液および食塩溶液で順
次洗浄した。この有機溶液を乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濃縮
乾固して、２種類のジアステレオマーアジリジンの混合
物を得た。この混合物を調製用ＨＰＬＣ(シリカゲル；
ヘキサン／ＥtＯＡcグラジエント)によって分離した。
溶離されるアジリジンの第１のジアステレオマーを異性
体(１)と呼称した；６.６g，mp１６２−１６３℃、i−
ＰrＯＨから。溶離される第２のジアステレオマーを異
性体(２)と呼称した；７.４g，mp１４４−１４５℃、イ
ソプロピルアルコールから。
【００７９】Ｂ． (２aＲ,４Ｒ)−４−アミノ−１−ベ
ンゾイル−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c
d]インドール アジリジン異性体(１)(９.４g,０.０２５mol)の氷酢酸
９０ml中溶液を６０psiおよび６０℃にて５％Ｐd／Ｃ
上、１６時間接触水素添加した。反応混合物を濾過し、
濾液を蒸発させて、残留油状物を得た。残留物を１Ｎ
ＨＣlに溶解し、この酸性混合物をＥtＯＡcで１回抽出
した。酸性溶液を濃ＮＨ4ＯＨを加えてアルカリ性にし
た。この塩基性混合物をＣＨ2Ｃl2で抽出した。このＣ
Ｈ2Ｃl2溶液を食塩溶液で洗浄し、乾燥させた(ＭgＳ
Ｏ4)。この有機溶液を蒸発乾固し、２aＲ,４Ｒ−４−ア
ミノ−１−ベンゾイル−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒ
ドロベンズ[cd]インドール５.２gを油状物として得た。
【００８０】Ｃ． (２aＲ,４Ｒ)−４−アミノ−１−ベ
ンゾイル−６−ブロモ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒ
ドロベンズ[cd]インドール (２aＲ,４Ｒ)−４−アミノ−１−ベンゾイル−１,２,２
a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(５.２
g,０.０１９mol)および酢酸ナトリウム(６.２g,０.０７
６)を、氷酢酸(ＨＯＡc)４０mＬおよびＭeＯＨ１０mＬ
に入れた溶液を１０℃に冷却した。この反応混合物に臭
素(３g,０.０１９mol)の氷酢酸(ＨＯＡc)１０mＬ中溶液
を滴下した。臭素を添加する間、反応温度を１０℃に維
持した。次いで、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。
溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解した。この酸性溶液
を冷５０％ＮaＯＨ水溶液でアルカリ性にした。この塩
基性混合物をＣＨ2Ｃl2で２回抽出した。この有機溶液
を食塩溶液で洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、減圧濃縮し
て、(２aＲ,４Ｒ)−６−ブロモ化合物６.８gを油状物と
して得た。
【００８１】Ｄ． (２aＲ,４Ｒ)−１−ベンゾイル−６
−ブロモ−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール (２aＲ,４Ｒ)−４−アミノ−１−ベンゾイル−６−ブロ
モ−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]イン
ドール(６.８g,０.０１９mol)、Ｋ2ＣＯ3(８.２８g,０.
０６mol)およびn−プロピルヨーダイド(１０.２g,０.０
６mol)のＣＨ3ＣＮ２００mＬ中反応混合物を還流温度で
１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発さ
せた。残留物をＥtＯＡcに溶解し、溶液を希ＨＣlで抽
出した。この酸性溶液を濃ＮＨ4ＯＨでアルカリ性にし
た。この塩基性混合物をＥtＯＡcで抽出した。この有機
溶液を食塩溶液で洗浄し、乾燥させた(ＭgＳＯ4)。Ｅt
ＯＡcを蒸発させて、残留油状物を得た。クロマトグラ
フィー(シリカゲル−ＥtＯＡc)によって、生成物２.４g
を得た。
【００８２】Ｅ． (２aＲ,４Ｒ)−１−ベンゾイル−６
−シアノ−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール (２aＲ,４Ｒ)−１−ベンゾイル−６−ブロモ−４−(ジ
−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒ
ドロベンズ[cd]インドール(２.４g,５mmol)のジメチル
ホルムアミド(ＤＭＦ)１００mＬ中溶液に、ＣuＣＮ(１.
３４g,１５mmol)およびＣuＩ(２.８５g,１５mmol)を加
えた。反応混合物をＮ2雰囲気下、還流させながら１６
時間撹拌した。反応混合物を水５００mＬに注いだ。沈
澱を集め、数回水洗した。沈澱を希ＮＨ4ＯＨに懸濁
し、ＥtＯＡcでスラリー化した。全混合物をセライトパ
ッドで濾過した。ＥｔＯＡc溶液を分離し、食塩溶液で
洗浄した。ＥtＯＡc溶液を乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濃縮乾
固して、ニトリル１.７gを油状物として得た。
【００８３】Ｆ． (２aＲ,４Ｒ)−６−シアノ−４−
(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキ
サヒドロベンズ[cd]インドール Ｎ2雰囲気下、−７８℃に冷却した、(２aＲ,４Ｒ)−６
−シアノ−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(１.７g,
４.４mmol)をＴＨＦ２５mＬに入れた撹拌された溶液
に、n−ＢuＬiのヘキサン中１.６Ｍ溶液５.５mＬ(８.８
mmol)を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌
し、次いで、−２０℃に温めた。反応混合物に１ＮＨＣ
l２０mＬを加えた。混合物をＥt2Ｏで１回抽出した。こ
の酸性溶液を冷５Ｎ ＮaＯＨの添加によってアルカリ性
にした。この塩基性混合物をＣＨ2Ｃl2で２回抽出し
た。合した有機溶液を飽和ＮaＣl溶液で洗浄した。ＣＨ
2Ｃｌ2溶液をＭgＳＯ4で乾燥させて蒸発させ、油状物
１.３gを得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(溶離剤、ＥtＯＡc)に付し、生成物１g(８０％)を
油状物として得た。
【００８４】Ｇ． (２aＲ,４Ｒ)−１−トリチル−６−
シアノ−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール (２aＲ,４Ｒ)−１−トリチル−６−シアノ−４−(ジ−n
−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒド
ロベンズ[cd]インドール(１g,３.５mmol)およびＥt3Ｎ
(３５４mg,３.５mmol)の塩化メチレン５０mＬ中溶液
に、トリフェニルメチルクロリド(トリチルクロリド)
(０.９８g,３.５mmol)の塩化メチレン１０mＬ中溶液を
室温で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し
た。反応混合物を水および冷１Ｎ ＨＣlで抽出した。こ
の有機溶液を飽和ＮaＨＣＯ3溶液および飽和食塩溶液で
洗浄した。有機溶液を乾燥させ(ＭgＳＯ4)、減圧下で濃
縮乾固し、残留物を得た。残留物を温ヘキサンでスラリ
ー化し、冷却して濾過し、不溶性物質を除去した。濾液
を濃縮し、油状物を得た。油状物をクロマトグラフィー
(シリカゲル，ヘキサン中２０％ＥtＯＡc)に付し、(２a
Ｒ,４Ｒ)−１−トリチル-6-シアノ-4-(ジ−n−プロピルア
ミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]
インドール１.５gを得た。
【００８５】Ｈ． (２aＲ,４Ｒ)−６−アセチル−４−
(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキ
サヒドロベンズ[cd]インドール (２aＲ,４Ｒ)−１−トリチル−６−シアノ−４−(ジ−n
−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒド
ロベンズ[cd]インドールのＴＨＦ１００ml中溶液を、ジ
エチルエーテル中２.０Ｍメチルマグネシウムブロミド
２０mＬで処理した。反応混合物を１６時間還流させ
た。反応混合物を冷却し、過剰量のグリニャール試薬を
飽和ＮＨ4Ｃl溶液の添加によって分解した。反応混合物
をＥtＯＡcで抽出した。この有機溶液を蒸発させて、油
状物を得た。油状物を５Ｎ ＨＣl２５mＬに溶解し、こ
の溶液を室温で３０分間撹拌した。この酸性溶液を過剰
量の濃ＮＨ4ＯＨ溶液の添加によりアルカリ性にした。
この塩基性混合物をＥtＯＡcで２回抽出した。合した有
機溶液を飽和ＮaＣl溶液で１回洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥
させた。このＥtＯＡc溶液を蒸発させて、油状物０.９g
を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー
(溶離剤、ＥtＯＡc)に付し、生成物６００mgを得た。ヘ
キサンから再結晶し、(−)ケトン２２８mgを得た。 mp８５−８６°；[α]D＝−４.９４°(ＣＨ3ＯＨ)。
【００８６】Ｉ． テトラヒドロベンズ[cd]インドール
の製造 (２aＳ,４Ｒ)−(＋)−６−アセチル−４−(ジ−n−プロ
ピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベン
ズ[cd]インドール０.１１g(０.３７mmol)およびインド
ール０.１２g(１mmol)のＴＨＦ５.０mＬ中溶液を０℃で
撹拌しながら、ベンゼンセレニン酸無水物０.０７５g
(０.２１mmol)を加えた。溶液を２５℃で４時間撹拌し
た。次いで、これを希酒石酸溶液に加え、ＣＨ2Ｃl2で
洗浄した。この水性溶液を１Ｎ ＮaＯＨで塩基性にし、
ＣＨ2Ｃl2で抽出した。ＣＨ2Ｃl2を蒸発させて得た油状
物のＮＭＲスペクトルから、酸化が約３０％程度しか進
行していないことが分かった。ベンゼンセレニン酸無水
物による処理を繰り返した。ＴＬＣの結果、まだ少量の
出発物質が残存していることがわかった。３回目のベン
ゼンセレニン酸無水物処理を行ない、今回は酸化剤半分
を用いた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィー(溶離剤、１：９ＥtＯＡc／トルエン、次いで
１：４ＥtＯＡc／トルエン)に付し、次いで、トルエン
／ヘキサンから再結晶した。精製された生成物は０.０
３３g(３０％収率)であった；mp１３５.５−１３６℃。 元素分析(Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏとして) 理論値：Ｃ,７６.４７；Ｈ,８.７８；Ｎ,９.３９ 実測値：Ｃ,７６.３１；Ｈ,８.９７；Ｎ,９.４０ ＮＭＲ：ラセミ体と同一。 [α]D＝＋１１８°(c＝５mg／ml，ＣＨ3ＯＨ)。
【００８７】実施例８ (４Ｓ)−(−)−６−アセチル−
４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,４,５−テトラヒ
ドロベンズ[cd]インドール (２aＲ,４Ｓ)−(−)−６−アセチル−４−(ジ−n−プロ
ピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベン
ズ[cd]インドール０.１５g(０.５０mmol)のＣＨ2Ｃl2１
０mＬ中溶液を、ＭnＯ2１.０gの存在下で５時間音波処
理(５０−５５kＨz)した。セライトで濾過して酸化剤を
除去し、新しいＭnＯ2１.０gを用いて音波処理を繰り返
した。濾過および溶媒を除去した後に得られた粗生成物
をシリカゲル(３g)クロマトグラフィー(溶離剤、１：９
ＥtＯＡc／トルエン)に付し、トルエン／ヘキサンから
再結晶した。精製した(４Ｓ)−(−)−６−アセチル−４
−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,４,５−テトラヒド
ロベンズ[cd]インドールは０.０２０g(１３％収率)であ
った；mp１３３−１３４.５℃。 元素分析(Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏとして) 理論値：Ｃ,７６.４７；Ｈ,８.７８；Ｎ,９.３９ 実測値：Ｃ,７６.３０；Ｈ,９.０５；Ｎ,９.３９ ＮＭＲ：ラセミ体と同一。 [α]D＝−１２１°(c＝１０mg／ml，ＣＨ3ＯＨ)。
【００８８】実施例９ (４Ｒ)−(＋)−６−(２−メチ
ルプロパノイル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,
３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドール (２aＳ,４Ｒ)−(＋)−６−(２−メチルプロパノイル)−
４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−
ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール０.５０g(１.５２mm
ol)のヘキサン５０mＬ中溶液を、ＭnＯ2２.０gの存在下
で６.５時間音波処理(５０−５５kＨz)した。濾過およ
び溶媒を除去した後に得られた粗生成物をシリカゲル
(３g)クロマトグラフィー(溶離剤、３：７ＥtＯＡc／ト
ルエン)に付し、トルエン／ヘキサンから再結晶した。
精製した(４Ｒ)−(＋)−６−(２−メチルプロパノイル)
−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,４,５−テトラ
ヒドロベンズ[cd]インドールは０.１２０g(２４％収率)
であった；mp１４８−１５０℃。 元素分析(Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏとして) 理論値：Ｃ,７６.２６；Ｈ,９.２６；Ｎ,８.５８ 実測値：Ｃ,７７.１５；Ｈ,９.２８；Ｎ,８.６９ ＮＭＲ：ラセミ体と同一。 [α]D＝＋８７°(c＝１，ＣＨ3ＯＨ)。
【００８９】実施例１０ (４Ｒ)−(＋)−６−ベンゾイ
ル−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,４,５−テト
ラヒドロベンズ[cd]インドール (２aＳ,４Ｒ)−(＋)−６−ベンゾイル−４−(ジ−n−プ
ロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベ
ンズ[cd]インドール０.１５g(０.４１mmol)のヘキサン
１５mＬ中溶液をＭnＯ2０.６０gの存在下で４.５時間音
波処理(５０−５５kＨz)した。更にＭnＯ2０.１５gを加
え、音波処理を更に２時間続けた。濾過および溶媒を除
去した後に得られた粗生成物をシリカゲル(３g)クロマ
トグラフィー(溶離剤、３：７ＥtＯＡc／トルエン)に付
し、トルエン／ヘキサンから再結晶した。精製した(４
Ｒ)−(＋)−６−ベンゾイル−４−(ジ−n−プロピルア
ミノ)−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドー
ルは０.０５０g(３４％収率)であった；mp１３２.５−
１３４℃。 元素分析(Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏとして) 理論値：Ｃ,７９.９６；Ｈ,７.８３；Ｎ,７.７７ 実測値：Ｃ,７９.８１；Ｈ,７.６８；Ｎ,７.６０ ＮＭＲ：ラセミ体と同一。 [α]D＝＋１２２°(c＝１，ＣＨ3ＯＨ)。
【００９０】本発明者らは、式(Ｉ)で示される本発明の
化合物が、脳における５ＨＴレセプターに対して選択的
親和性を有し、その他のレセプターに対してはずっと低
い親和性であることを見い出した。５ＨＴレセプターへ
のこの選択的結合能のために、式(Ｉ)の化合物は、５−
ＨＴ1Aレセプター機能の変更を必要とする病状の治療に
有用であり、より選択的ではない化合物に随伴しがちな
副作用を有していない。本発明者らは更に、本発明の化
合物の幾つかが、実質上、５−ＨＴ1Aおよび５−ＨＴ1D
レセプターの両者に対して親和性を有し、レセプターの
変化によって益を得る病状の治療に有用であることを見
い出した。各レセプターの変化は、セロトニンの機能に
類似していること(アゴニスト)、または阻害すること
(アンタゴニスト)に関係があるかもしれない。このよう
な病状には、不安、抑うつ症、胃酸分泌過剰、高血圧
症、吐き気、性的機能不全、認識、老人性痴ほう症、食
欲障害のような摂食障害、アルコール依存症、および喫
煙がある。これらの症状は、式(Ｉ)の化合物の薬学的有
効量で治療される。
【００９１】“薬学的有効量"なる語句は、本明細書で
使用される時、個々の病気の症状を軽減し得る本発明の
化合物の量を表わす。本発明によって投与される化合物
の具体的な量はもちろん、投与される化合物、投与経
路、治療される個々の条件等を包含する、患者を取り巻
く具体的な状況によって決定されるべきである。本発明
の化合物は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉
内または経鼻経路を含む種々の経路によって投与するこ
とができる。しかしながら、経口投与される場合、予防
的処置のための代表的な１回当たり投与量は、本発明の
活性化合物を約０.０１mg／kg〜約５０mg／kg含有する
であろう。好ましい経口投与量は約０.０１〜約３.０mg
／kg、理想的には約０.１〜約１.０mg／kgとなろう。本
発明化合物を経口投与する場合、これを１日当たり１回
以上、例えば約８時間毎に投与することが必要かもしれ
ない。静脈内ボーラス投与のためには、投与量は、約１
０μg／kg〜約３００μg／kg、好ましくは約２０μg／k
g〜約５０μg／kgとなろう。
【００９２】以下の試験は、セロトニン１Ａおよび／ま
たは１Ｄレセプターと相互作用する本発明化合物の能力
を証明するために行なった。中枢の５−ＨＴ1Aレセプタ
ーにおける化合物の親和性を、テイラー等(Taylor,et a
l., J.Pharmacol.Exp.Ther.236:118-125, 1986)によっ
て記載された結合検定の改良法を使用して調べた。雄性
スプラーグ−・ドウリー系ラット(１５０−２５０g)か
ら、結合検定のためのメンブランを調製した。動物を断
頭によって殺し、脳を素早く冷却し、切開して海馬を得
た。海馬を当日調製するか、または調製日まで凍結貯蔵
した(−７０℃)。テクマー・ティッシュマイザー(Tecma
rTissumizer)(６５に設定して１５秒間)を使用し、組織
を４０倍容量の氷冷トリス−ＨＣl緩衝液(５０mＭ,pＨ
７.４,２２℃)中でホモジナイズし、ホモジネートを３
９８００×gにて１０分間遠心することによって、メン
ブランを調製した。次に、得られたペレットを同一緩衝
液に再懸濁し、遠心および再懸濁過程を更に３回繰り返
してメンブランを洗浄した。第２回と第３回の洗浄の間
に、再懸濁したメンブランを３７℃にて１０分間インキ
ュベートし、内生のリガンドの除去を促進した。最終ペ
レットを６７mＭトリス−ＨＣl、pＨ７.４に再懸濁し、
２mg組織オリジナル湿重量／２００μlの濃度にした。
このホモジネートを結合検定の日まで凍結貯蔵した(−
７０℃)。結合検定のためのチューブはそれぞれ、８０
０μlの最終容量を有し、トリス−ＨＣl(５０mＭ)、パ
ーギリン(１０μＭ)、ＣaＣl2(３mＭ)、[3Ｈ]８−ＯＨ
−ＤＰＡＴ(１.０nＭ)、評価しようとする適当な希釈度
の化合物、およびオリジナル組織湿重量２mgに対応する
メンブラン再懸濁液を最終ｐＨ７．４で含有した。検定
チューブを３７℃で１０分間インキュベートし、次い
で、内容物をＧＦ／Ｂフィルター(０.５％ポリエチレン
イミンで予め処理しておく)で素早くろ過し、氷冷した
緩衝液１mＬずつで４回洗浄した。フィルターに捕促さ
れた放射活性を液体シンチレーションスペクトロメトリ
ーで定量し、５−ＨＴ1A部位に対する特異的[3Ｈ]８−
ＯＨ−ＤＰＡＴ結合を、１０μＭ５−ＨＴの存在下と非
存在下で結合した[3Ｈ]８−ＯＨ−ＤＰＡＴの間の差と
定義した。
【００９３】５−ＨＴ1Aレセプターにおける個々の化合
物の親和性をＩＣ50値、即ち結合を５０％阻害するため
に必要な濃度として表わした。ＩＣ50値は、非直線の回
帰（SYSTAT, SYSTAT, INC., Evanston, IL)を使用し、
１２点の競合曲線から決定した。この決定からの結果を
表１に示す。
【００９４】中枢の５−ＨＴ1D結合部位における化合物
の親和性を、ヒューリングおよびペロウトカ(Heuring a
nd Peroutka, J.Neurosci.7:894-903, 1987)によって記
載された結合検定の改良法を使用して調べた。ウシの脳
をペル-フリーズ・バイオロジカルズ(Pel-Freeze Biolog
icals)から入手し、尾状核を切開し、結合検定のために
メンブランを調製する時まで−７０℃で凍結させた。そ
の時点で、テクマー・ティッシュマイザー(Techmar Tis
sumizer)(６５に設定して１５秒間)を使用し、組織を４
０倍容量の氷冷トリス−ＨＣl緩衝液(５０mＭ,pＨ７.
４,２２℃)中でホモジナイズし、ホモジネートを３９８
００gにて１０分間遠心した。次に、得られたペレット
を同一緩衝液に再懸濁し、遠心および再懸濁過程を更に
３回繰り返してメンブランを洗浄した。第２回と第３回
の洗浄の間に、再懸濁したメンブランを３７℃にて１０
分間インキュベートし、内生の５−ＨＴの除去を促進し
た。最終ペレットを、結合検定で使用するために、２５
mgオリジナル組織湿重量／mlの濃度までトリス緩衝液に
再懸濁した。結合検定のためのチューブはそれぞれ、８
００μlの最終容量を有し、トリス−ＨＣl(５０mＭ)、
パーギリン(１０μＭ)、アスコルビン酸(５.７mＭ)、Ｃ
aＣl2(３mＭ)、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ(５−ＨＴ1Aレセプ
ターをマスクするために１００nＭ)、メスレルギン(５
−ＨＴ1Cレセプターをマスクするために１００nＭ)、[3
Ｈ]５−ＨＴ(１.７−１.９nＭ)、対象とする適当な希釈
度の薬物、およびオリジナル組織湿重量５mgに対応する
メンブラン懸濁液を最終pＨ７.４で含有した。検定チュ
ーブを３７℃で１０分間インキュベートし、次いで、内
容物をＧＦ／Ｂフィルター(０.５％ポリエチレンイミン
で予め処理しておく)で素早くろ過し、氷冷緩衝液１mＬ
ずつで４回洗浄した。フィルターに捕促された放射活性
を液体シンチレーションスペクトロメトリーで定量し、
５−ＨＴ1D部位に対する特異的[3Ｈ]５−ＨＴ結合を、
１０μＭ５−ＨＴの存在下と非存在下で結合した[3Ｈ]
５−ＨＴの間の差と定義した。
【００９５】５−ＨＴ１Ｄレセプターにおける化合物の
親和性をＩＣ50値、即ち、結合を５０％阻害するために
必要とされる濃度として表す。これらの値は、非直線の
回帰(SYSTAT,SYSTAT,Inc., Evanston, IL)を使用し、１
２点の競合曲線から決定された。この決定の結果を表１
に示す。
【００９６】
【表１】
【００９７】別の実験で、５−ヒドロキシインドールセ
ロトニン、５−ヒドロキシインドール酢酸(５ＨＩＡＡ)
および血清中コルチコステロンに作用するその能力をイ
ン・ビボで調べるために、実施例の幾つかの化合物を評
価した。化合物の水溶液を雄性アルビノラットに皮下注
射した。必要に応じて溶液のｐＨを調節し、化合物を可
溶化した。試験化合物を含有しない対照溶液を同様にし
て対照動物に注射した。１時間後、ラットを断頭した。
胴部血液を集めて凝固させ、遠心後、分析の前に血清を
凍結貯蔵した。全脳を摘出し、ドライアイスで凍結さ
せ、分析まで凍結貯蔵した。血清中コルチコステロン濃
度を分光蛍光測定法により測定した(J.H.Solem and T.B
rinch-Johnsen, “An evaluation of a method for det
erminationof free corticosteroids in minute quanti
ties of mouse plasma," Scand.J.Clin.Invest.(Suppl.
80),1.14(1965))。全脳中の５−ヒドロキシインドール
酢酸(５ＨＩＡＡ)濃度を、電気化学的検出を用いて液体
クロマトグラフィーによって測定した(Ray W. Fuller a
nd Kenneth W. Perry, “ラットにおける脳のモノアミ
ンおよびその代謝物質に対する、ブスピロンおよびその
代謝物質、１−(２−ピリミジニル)ピペラジンの効
果"，J.Pharmacol.Exp.Ther. 248, 50-56(1989))。結果
を表２に示す。
【００９８】
【表２】 実施例番号 セロトニン ５−ＨＩＡＡ 血清コルチコステロン (投与量mg／kg) (nmoles/g) (nmoles/g) (μg／100ml) 対照 2.97±0.27 1.55±0.09 3.8±0.6 実施例１ (0.03) 3.15±0.13 1.58±0.05 8.2±3.2 (0.3) 3.45±0.10 1.31±0.03(a) 36.0±4.8(a) (3.0) 3.38±0.08 1.23±0.04(a) 44.2±1.5(a) 対照 2.07±0.08 1.62±0.05 3.4±0.5 実施例２ (0.03) 2.60±0.09(a) 1.27±0.01(a) 33.4±3.7(a) (0.3) 2.54±0.14(a) 1.10±0.06(a) 39.1±1.1(a) (3) 3.25±0.01(a) 2.04±0.02(a) 13.8±0.6(a) 対照 2.81±0.15 2.18±0.05 3.4±0.2 実施例２ (0.0003) 2.71±0.06 2.21±0.05 3.8±0.5 (0.003) 2.64±0.11 1.79±0.10(a) 3.6±0.1 (0.03) 3.23±0.11 1.95±0.04(a) 36.7±1.2(a) 対照 2.08±0.06 2.06±0.08 4.6±1.0 実施例７ (0.03) 2.47±0.07(a) 1.43±0.02(a) 41.8±1.7(a) (0.3) 2.59±0.14(a) 1.37±0.07(a) 41.5±5.3(a) (3(b)) - - - 対照 2.72±0.10 1.81±0.05 3.4±0.2 実施例７ (0.0003) 2.68±0.11 1.93±0.07 4.1±0.6 (0.003) 2.74±0.07 1.80±0.05 3.6±0.1 (0.03) 3.00±0.10 1.34±0.07(a) 21.8±2.1(a) 対照 2.08±0.06 2.06±0.08 4.6±1.0 実施例８ (0.03) 2.58±0.15(a) 1.31±0.06(a) 47.0±2.4(a) (0.3) 2.78±0.13(a) 1.36±0.04(a) 47.3±2.3(a) (3) 2.63±0.12(a) 1.35±0.04(a) 45.4±1.3(a) 対照 2.72±0.10 1.81±0.05 3.4±0.2 実施例８ (0.0003) 2.91±0.12 1.91±0.08 3.4±0.2 (0.003) 2.65±0.13 1.47±0.04(a) 3.8±0.2 (0.03) 3.30±0.09(a) 1.59±0.10 40.3±1.8(a) 対照(c) 2.55±0.12 1.53±0.04 実施例８(c) (0.1) 2.77±0.07 1.67±0.04(a) - (0.3) 2.47±0.07 1.60±0.07 - (1) 2.86±0.07 1.74±0.05(a) - (3) 2.68±0.11 1.31±0.08(a) - 対照 2.07±0.08 1.62±0.05 3.4±0.5 実施例９ (0.03) 2.56±0.07(a) 1.38±0.02(a) 7.7±1.8(a) (0.3) 2.94±0.13(a) 1.22±0.04(a) 40.8±2.0(a) (3) 2.65±0.07(a) 1.38±0.08(a) 30.8±4.5(a) 対照 2.81±0.15 2.18±0.05 3.4±0.2 実施例９ (0.0003) 2.76±0.10 2.44±0.06(a) 4.1±0.5 (0.003) 2.94±0.11 2.23±0.09 6.0±1.3 (0.03) 3.08±0.11 1.82±0.08(a) 9.1±1.2(a) (a)対照群から有意な差(p＜０.０５)。 (b)３mg／kgで処置したラットは１時間以内に死んだ。 (c)ラットを殺す５時間前に経口投与した。
【００９９】本発明の化合物は、投与前に製剤化される
のが好ましい。従って、本発明は更に、本発明の化合物
およびその薬学的に許容し得る賦形剤を含有してなる医
薬製剤を提供するものである。
【０１００】本発明の医薬製剤は、周知であって、容易
に入手し得る成分を使用し、既知の方法によって製造さ
れる。本発明の組成物を製造する場合、通常、活性成分
を担体と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセ
ル、サシェ、紙またはその他の容器の形態の担体内に封
入する。担体が希釈剤として働くとき、それは活性成分
のための賦形剤、補薬または媒質として役立つ固形、半
固形または液状物質であってよい。従って、本発明の組
成物は、錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシ
ェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロッ
プ、エアロゾル剤(固形としてまたは液体媒質中)、例え
ば１０重量％までの活性化合物を含有している軟膏剤、
ゼラチン軟および硬カプセル剤、座剤、滅菌注射用溶液
および滅菌封入粉剤の形態をとることができる。
【０１０１】好適な担体、賦型剤および希釈剤の例に
は、ラクトース、デキストロース、シュクロース、ソル
ビトール、マンニトール、デンプン、ガムアカシア、リ
ン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチ
ン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニル
ピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロ
ースがある。製剤に更に、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、鉱油の様な潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁
化剤、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾエート
の様な保存剤、甘味剤または着香剤を加えてもよい。当
該技術分野周知の方法を使用し、本発明の組成物を、患
者に投与した後、活性成分を迅速に、持続してまたは遅
く放出するように製剤化することができる。
【０１０２】組成物は、各投与剤型が約０.５〜約５０m
g、より通常約１〜約１０mgの活性成分を含有する単位
投与剤型に製剤化されるのが好ましい。「単位投与剤
型」なる語句は、各々の単位が所望の治療効果を生み出
すよう計算されあらかじめ決定された量の活性物質並び
に好適な薬学的担体を含有している、ヒトの患者および
その他の哺乳動物のための均一な投与剤型として適切な
物理的に独立した単位を意味する。
【０１０３】以下の製剤例は単なる例示にすぎず、いか
なる意味においても本発明の範囲を限定するものではな
い。
【０１０４】製剤例１ 以下の成分を使用し、ゼラチン硬カプセル剤を製造す
る: 量(mg／カプセル) (±)−６−(２,２−ジメチルプロパノイル) −４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,３,４, ５−テトラヒドロベンズ[cd]インドール ２５ 乾燥デンプン ４２５ ステアリン酸マグネシウム １０ 計 ４６０mg 上の成分を混合し、４６０mg含有量でゼラチン硬カプ
セルに充填する。
【０１０５】製剤例２ 以下の成分を使用し、錠剤を製造する: 量(mg／錠) (±)−６−アセチル−４−(ジ−n−プロピル アミノ)−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ [cd]インドール ２５ 微結晶セルロース ６２５ コロイド状二酸化ケイ素 １０ ステアリン酸 ５ 成分を混合し、圧縮して各々６６５mgの錠剤を製造す
る。
【０１０６】製剤例３ 以下の成分を含有する乾燥粉末吸入剤を製造する: 重量％ ４−(ジエチルアミノ)−６−プロパノイル− １,３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd] インドール ５ ラクトース ９５ 活性化合物をラクトースと混合し、この混合物を乾燥粉
末吸入器具に加える。
【０１０７】製剤例４ 以下の様にして、活性成分６０mgを含有する錠剤を製造する: ４−(ジ−n−プロピルアミノ)−６−(２−メチル プロパノイル)−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ [cd]インドール・酒石酸塩 ６０mg デンプン ４５mg 微結晶セルロース ３５mg ポリビニルピロリドン ４mg (１０％水溶液として) カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １mg 合計１５０mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮo.２０メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通し、十分混合する。得られた粉末
とポリビニルピロリドンの溶液を混合し、次にＮo.４メ
ッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。得られた顆粒を５０−６０
℃で乾燥し、Ｎo.１６メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。次
いで、予めＮo.３０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通しておい
たカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸
マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後、
打錠機で圧縮して１５０mgの錠剤を得る。
【０１０８】製剤例５ 以下の様にして、薬物２０mgを含有するカプセル剤を製造する: ４−(ジ−n−プロピルアミノ)−６−(３−メチル ブタノイル)−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ [cd]インドール ２０mg デンプン １６９mg ステアリン酸マグネシウム １mg 合計１９０mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸
マグネシウムを混合し、Ｎo.２０メッシュＵ.Ｓ.ふるい
に通し、１９０mg含有量でゼラチン硬カプセルに充填す
る。
【０１０９】製剤例６ 以下の様にして、活性成分２２５mgを含有する座剤を製造する: ４−(ジ−n−プロピルアミノ)−６−ベンゾイル− １,３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]インドール ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリドを加えて２０００ｍｇとする。活
性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、必要最
低限の熱を使用して予め融解しておいた飽和脂肪酸グリ
セリドに懸濁する。次いで、この混合物を公称２g容量
の座剤型に注ぎ、放冷する。
【０１１０】製剤例７ 以下の様にして、用量５mＬ当たり薬物５０mgを含有する懸濁剤を製造する: １−メチル−４−(n−プロピルアミノ)−６− (３−メチルブタノイル)−１,３,４,５−テトラ ヒドロベンズ[cd]インドール ５０mg キサンタンガム ４mg カルボキシメチルセルロースナトリウム(１１％) 微結晶セルロース(８９％) ５０mg シュクロース １.７５g 安息香酸ナトリウム １０mg 香料 適量 着色剤 適量 精製水を加えて５mＬとする。 薬物、シュクロースおよびキサンタンガムを混合し、Ｎ
o.１０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次いで、微結晶セ
ルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム
を水に入れて予め作っておいた溶液と混合する。安息香
酸ナトリウム、香料および着色剤をいくらかの水で希釈
し、撹拌下に加える。次いで十分量の水を加えて必要容
量とする。
【０１１１】製剤例８ 以下の様にして、薬物１５０mgを含有するカプセル剤を製造する: ４−(ジ−n−プロピルアミノ)−６−(２− メトキシエタノイル)−１,３,４,５−テトラ ヒドロベンズ[cd]インドール ５０mgテ゛ンフ゜ン ５０７mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 合計５６０mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸
マグネシウムを混合し、Ｎo.２０メッシュＵ.Ｓ.ふるい
に通し、５６０mg含有量でゼラチン硬カプセルに充填す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マイケル・ジョン・マーティネリィ アメリカ合衆国46254インディアナ州イ ンディアナポリス、ウィルトン・ウッ ド・コート5242番 (72)発明者 ジョン・メネルト・シャウス アメリカ合衆国46077インディアナ州ジ オンズビル、レイントゥリー・ドライブ 135番 (56)参考文献 特開 平２−290849（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/90 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ4アル
    ケニル、シクロプロピルメチル、フェニル−置換(Ｃ1−
    Ｃ4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ4、−(ＣＨ2)nＳ(Ｃ1−Ｃ4ア
    ルキル)、または−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6であり、Ｒ2
    は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ4アルケニル、また
    はシクロプロピルメチルであり、Ｒ3は水素、Ｃ1−Ｃ4
    アルキルまたは保護基であり、ｎは１−４であり、Ｒ4
    は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ
    1−Ｃ4アルコキシまたはフェニルであり、Ｒ5およびＲ6
    は個別に水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、またはＣ5−Ｃ8シク
    ロアルキルであり、ＡはＣ＝Ｏ、ＣＨＯＨまたは 【化２】 であり、Ｒ7はＣ1−Ｃ8アルキル、置換(Ｃ1−Ｃ8アルキ
    ル)、アリール、置換アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ4アル
    キル)、置換アリール(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、Ｃ3−Ｃ7シ
    クロアルキル−置換メチル、またはＣ3−Ｃ7シクロアル
    キルである。ただし、Ａが「化２」である時、Ｒ7はＣ1
    −Ｃ7アルキル、置換(Ｃ1−Ｃ7アルキル)、アリール、
    置換アリール、アリール(Ｃ1−Ｃ3アルキル)、置換アリ
    ール(Ｃ1−Ｃ3アルキル)、またはＣ3−Ｃ7シクロアルキ
    ルである。］で示される化合物またはその薬学的に許容
    し得る塩。
  2. 【請求項２】 ＡがＣ＝Ｏであり、Ｒ1およびＲ2が個別
    に水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、または−(ＣＨ2)nＳ(Ｃ1−
    Ｃ4アルキル)であり、Ｒ3が水素またはＣ1−Ｃ3アルキ
    ルであり、ｎが２〜４であり、Ｒ7がＣ1−Ｃ4アルキ
    ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−置換(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、フ
    ェニル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ハロ置換フェニ
    ル(Ｃ1−Ｃ4アルキル)またはＣ5−Ｃ7シクロアルキルで
    ある請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容し
    得る塩。
  3. 【請求項３】 請求項１または２に記載の化合物の実質
    上純粋な立体異性体およびその薬学的に許容し得る塩。
  4. 【請求項４】 (−)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−
    ６−アセチル−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[cd]
    インドール。
  5. 【請求項５】 (−)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−
    ６−(２−メチルプロパノイル)−１,３,４,５−テトラ
    ヒドロベンズ[cd]インドール。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物
    を活性成分とし、１またはそれ以上の薬学的に許容し得
    る賦形剤を含有してなるセロトニン機能治療剤。
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