HU220757B1

HU220757B1 - Eljárás 6-szubsztituált tetrahidrobenz [c,d]indolszármazékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Info

Publication number: HU220757B1
Application number: HU9102706A
Authority: HU
Inventors: Michael Edward Flaugh; Michael John Martinelli; John Mehnert Schaus
Original assignee: Eli Lilly And Co.
Priority date: 1990-08-15
Filing date: 1991-08-14
Publication date: 2002-05-28
Also published as: DK0471576T3; RU2073672C1; US5229409A; KR920004347A; CA2049212A1; EP0471576A1; DE69133212T2; FI102677B1; FI102677B; CZ280605B6; HUT59094A; CS249491A3; DE69133212D1; AU8240691A; EP0471576B1; JP3034085B2; FI913835A0; JPH04230663A; NO913159D0; FI913835A

Description

A találmány tárgya eljárás új tetrahidrobenz[c,d]indolszármazékok előállítására, valamint gyógyszerészeti formált alak előállítására, amelyek ezeket az anyagokat tartalmazzák, és amelyek alkalmasak szerotoninfunkció szabályozását igénylő betegségek kezelésére.

Az utóbbi évek során a kutatások kimutatták, hogy a neurotranszmitter szerotonin (5-hidroxi-triptamin-5HT) közvetlenül vagy közvetett módon számos fiziológiai folyamattal kapcsolatos, beleértve az étvágyat, a memóriát, a hőszabályozást, az alvást, a szexuális viselkedést, a szorongást, a depressziót, a vérnyomást, a szellemi csökkenést és hallucinogén viselkedést [Glennon, R. A., J. Med. Chem., 30, 1 (1987)].

Felismerték, hogy számos típusú 5-HT receptor található a szervezetben. Ezeket a receptorokat 5-HT₁₍5-HT₂ és 5-HT₃ receptorosztályokba sorolták. Az első osztályt tovább bontották alosztályokra, amelyek az 5-HT,_a, az 5-HT_1B, az 5-HT_lc és az 5-HT_1D osztályok. Valamely anyag kötési affinitása egy vagy több 5-HT receptorhoz kívánatos fiziológiai hatást eredményezhet, vagy egy nemkívánatos hatást minimálisra csökkenthet. Ennélfogva kívánatos olyan vegyületek előállítása, amelyek az 5-HT receptorokhoz kötődnek, és szerotonin agonista vagy antagonista anyagként hatnak.

Flaugh a 4,576,959 számú (1986) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 0153083 számú (1985; közzétett) európai szabadalmi bejelentésben leírt egy csoport 6-szubsztituált-4-(dialkil-amino)-l,3,4,5tetrahidrobenz[c,d]indolt, amelyek központi szerotonin agonisták. Leander a 4,745,126 számú (1988) európai szabadalmi leírásban leírt egy eljárást, amely alkalmas emberekben szorongás kezelésére, és amelynek során

4- szubsztituált-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karboxamid-származékot alkalmaznak.

Újabban felismertük, hogy bizonyos 6-szubsztituált és különösen a 6-acil-szubsztituált-4-amino-tetrahidrobenz[c,d]indolok alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyeket úgy kezelhetünk, hogy a testben az

5- HT_1A receptor funkcióját módosítjuk. Úgy találtuk továbbá, hogy bizonyos jelen találmány szerinti vegyületek jelentős affinitást mutatnak az 5-HT_1D receptorhoz is, és ennélfogva alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyek javíthatók az 5-HT_1A receptor vagy az 5-HT_1A és 5-HT_1D receptorok funkciójának módosításával a testben.

A találmány tárgya eljárás I általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben

R¹ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,

R² jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom,

R⁷ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, vagy fenilcsoport,

A jelentése karbonilcsoport.

A találmány tárgya előnyösen eljárás olyan I általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben (a)

R¹ és R² jelentése n-propilcsoport, (b)

R³ jelentése hidrogénatom, (c)

A jelentése karbonilcsoport, és (d)

R⁷ jelentése 1-8 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport.

A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti formált alak előállítására, melynek során az I általános képletű vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.

A találmány tárgya továbbá eljárás 5-HT receptor biológiai válaszának befolyásolására, melynek során az I általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.

A találmány tárgya továbbá eljárás betegség kezelésére, amely szerotoninfunkció testbeni megváltoztatását igényli.

A találmány szerinti leírásban az egyes elnevezések értelmezése az alábbi:

Az „alkilcsoport” elnevezés alatt egyenes vagy elágazó alkilláncokat értünk, amelyek a megadott számú szénatomot tartalmazzák, például az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés alatt metilcsoportot, etilcsoportot, n-propilcsoportot, izopropilcsoportot, n-butilcsoportot, szek-butil-csoportot, izobutilcsoportot és terc-butil-csoportot értünk. Az „1-8 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés alatt a fent 1-4 szénatomszámú alkilcsoportokra megadott csoportokat értjük, továbbá n-pentilcsoportot, 2-metil-butil-csoportot, 3-metilbutil-csoportot, n-hexilcsoportot, 4-metil-pentil-csoportot, n-heptilcsoportot, 3-etil-pentil-csoportot, 2-metilhexil-csoportot, 2,3-dimetil-pentil-csoportot, n-oktilcsoportot, 3-propil-pentil-csoportot, 6-metil-heptil-csoportot és hasonló csoportokat értünk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek legalább egy királis centrumot tartalmaznak, és ennélfogva legalább két sztereoizomer formában léteznek. A királis centrum az I általános képlet 4-helyzetében található. Amennyiben valamely szubsztituens csoport királis centrumot tartalmaz, akkor további sztereoizomerek létezhetnek. A találmány tárgykörébe beleértjük az I általános képletű vegyületek racém keverékeit, valamint a lényegében tiszta sztereoizomer formáit is. A „lényegében tiszta” elnevezés alatt azt értjük, hogy legalább 90 mol%, előnyösebben legalább körülbelül 95 mol% és legelőnyösebben legalább 98 mol% mennyiségben tartalmazza a forma a kívánt sztereoizomert, a más, lehetséges sztereoizomerek mellett.

A leírásban „R” és „S” elnevezéseket ugyanolyan értelemben használjuk, mint szokásosan alkalmazottak a szerves kémiában a királis centrum specifikus konfigurációjának jelzésére. Az „R” elnevezés a Jobb” elnevezésnek felel meg, és a királis centrum olyan konfigurációját jelöli, ahol a prioritás sorrendjében (legnagyobb-második-legalacsonyabb) a királis centrumon az egyes csoportok az óramutató irányában helyezkednek el, amennyiben a királis centrumot a legalacsonyabb prioritású csoport irányából nézzük. Az „S” vagy „bal” elnevezés azt a konfigurációt jelöli, amely

HU 220 757 Β1 esetében a királis centrumon a csoportok prioritásuk sorrendjében (legnagyobb-második-legalacsonyabb) a legalacsonyabb prioritású csoporttól nézve az óramutató irányával ellenkező sorrendben helyezkednek el. Az egyes csoportok prioritását az atomszám alapján állapítjuk meg (a legnehezebb izotóp az első). A prioritások részleges listáját és a sztereokémiái magyarázatot az alábbi közleményben találhatjuk: The Vocabulary of Organic Chemistry, Orchin és munkatársai, John Wiley and Sons Inc., 126. oldal, amelyet referenciaként adunk meg.

Habár valamennyi fent leírt találmány szerinti vegyület alkalmas a fent leírt célokra való felhasználásra, bizonyos találmány szerinti vegyületek előnyösek az ilyen alkalmazásban. Az általános képletben előnyösen R¹ és R² jelentése egyaránt 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és különösen előnyösen n-propilcsoport;

R⁷ jelentése előnyösen 1-4 szénatomszámú alkilcsoport.

Az olyan vegyületek, amelyekben A jelentése hidroxi-metin-csoport (CHOH) vagy acetiléncsoport (C^C), aktivitással rendelkeznek, ezek előnyös célja, hogy közbenső termékként alkalmazzuk ezeket az olyan vegyületek előállításában, amelyekben A jelentése karbonilcsoport. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módjait az alábbiakban adjuk meg.

Mint korábban leírtuk, a találmány tárgykörébe beleértjük az I általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit is. Mivel a találmány szerinti vegyületek aminok, ezek bázikus anyagok természetüknél fogva, és ennek megfelelően számos szervetlen és szerves savval reagálhatnak, és így gyógyszerészetileg elfogadható sókat képezhetnek. Ilyen savak például a sósav, a salétromsav, foszforsav, kénsav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, foszforossav és más savak, továbbá nemtoxikus, szerves savak, mint például alifás monoés dikarbonsavak, aminosavak, fenil-szubsztituált-alkánsavak, hidroxi-alkánsavak és hidroxi-alkándisavak, aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak. Ilyen, gyógyszerészetileg elfogadható sók például a szulfátok, a piroszulfátok, a biszulfátok, szulfitok, biszulfítok, nitrátok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogénfoszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, acetátok, propionátok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, tartarátok, izobutirátok, kaprátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, mandelátok, butin-1,4-dioátok, hexin-l,6-dioátok, hippurátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonátok, klór-benzol-szulfonátok, xilol-szulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, citrátok, laktátok, béta-hidroxi-butirátok, glikolátok, malátok, naftol-l-szulfonátok, naftol-2-szulfonátok és a mezilátok.

Az alábbiakban megadjuk a találmány szerinti vegyületek illusztratív példáit:

4-(di-n-propil-amino)-6-acetil-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol,

4-(di-n-propil-amino)-6-(2,2-dimetil-propanoil)-l,3,4,5tetrahidrobenz[c,d]indol,

4-(dietil-amino)-6-propanoil-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d] indol,

4-(di-n-propil-amino)-6-benzoil-1,3,4,5 -tetrahidrobenz[c,d]indol,

4-(n-propil-amino)-6-(2-metil-propanoil)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol, l-metil-4-(di-n-propil-amino)-6-benzoil-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol,

4-(di-n-propil-amino)-6-(2-fenil-etanoil)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol,

4-(N-n-propil-N-ciklopropil-metil)-amino-6-propanoill,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol és 4-(di-n-propil-amino)-6-(2-metoxi-etanoil)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol.

Az 1. reakcióvázlaton bemutatjuk a találmány szerinti eljárást a vegyületek előállítására, ahol az általános képletekben

R¹, R² és R⁷ jelentése a fent megadott, és

Z jelentése aminocsoport védőcsoport, a fentiek szerint.

Az eljárás egyik reakcióútjának megfelelően, egy 1 általános képletű 4-amino-6-bróm-tetrahidro-benz[c,d]indolt reagáltatunk ekvimoláris mennyiségű vagy kis feleslegben alkalmazott kálium-hidriddel, dietiléterben. A reagenseket általában alacsony hőmérsékleten, jellemzően körülbelül -20--10 °C közötti, előnyösen körülbelül 0 °C hőmérsékleten elegyítjük. A kapott elegyet körülbelül -100 °C - körülbelül -60 °C, előnyösen körülbelül -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és lítium bevezető reagenssel előnyösen legalább 2 mól feleslegben alkalmazott reagenssel elegyítjük. Alkalmas lítium bevezető reagens például a szek-butil-lítium, előnyösen a terc-butil-lítium, vagy más, szerves lítiumvegyület. A reakciót előnyösen körülbelül -100 °C - körülbelül -20 °C, előnyösebben körülbelül -60 °C - körülbelül -40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az így előállított (2) általános képletű 4-amino-6litio-tetrahidrobenz[c,d]indolt ezután megfelelő elektrofil reagenssel, mint például L-C(O)R⁷ általános képletű anyaggal reagáltatjuk, ahol az általános képletben

R⁷ jelentése a fent megadott, és

L jelentése jó hasadócsoport, mint például klóratom, brómatom, metoxicsoport, fenoxicsoport és hasonló csoport.

Jellemzően a 2 általános képletű vegyület oldatát körülbelül -100 °C - körülbelül -60 °C, előnyösen körülbelül -80 °C hőmérsékleten adagoljuk a fenti reagens oldatához, közös oldószerben. Amennyiben az elektrofilból felesleg mennyiséget alkalmazunk a reakcióban, az 1-aminocsoport ugyancsak acileződik (azaz Z jelentése acilcsoport, az R⁷C(O) általános képletű csoport a 3a vegyületben). Ekkor egy hidrolízislépés szükséges, hogy a szabad I általános képletű indolt állítsuk elő. Az elektrofil és a lítiumozott indol (2 képletű ve3

HU 220 757 Bl gyület) 1:1 arányú elegyét alkalmazhatjuk abból a célból, hogy az 1-nitrogénatom acilezését minimálisra csökkentsük. A reakciót előnyösen körülbelül -40 °C-körülbelül 10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A kívánt vegyületet úgy tisztítjuk, hogy a reakciót leállítjuk, például jeges víz hozzáadásával, amennyiben korábban a reagensek 1:1 arányú elegyét alkalmaztuk. Amennyiben nagyobb arányt alkalmaztunk, és ez jelentős 1-acilezést eredményezett, a terméket sav alkalmazásával, mint például foszforsav, vagy bázis alkalmazásával, mint például nátrium-karbonát vagy nátrium-hidroxid, hidrolizáljuk. Az elegyet ezután vízzel nem elegyedő, szerves oldószerrel mossuk. A szerves fázist savval extraháljuk, az így kapott vizes fázisokat egyesítjük, és bázikus pH-értékűre módosítjuk. A kívánt vegyületet ebből az elegyből vízzel nem elegyedő, szerves oldószerrel végzett extrakció segítségével izoláljuk. A szerves oldószert ezután elpárologtatjuk, jellemzően vákuum alkalmazásával, és a kívánt I általános képletű vegyületet szükség esetén standard eljárásokkal tovább tisztíthatjuk.

Más eljárás szerint az 1-nitrogénatomot védőcsoporttal láthatjuk el, mielőtt a metallálási reakciót megkezdjük. A Z csoportként jelzett védőcsoport lehet például SiR₃ általános képletű csoport vagy benzilcsoport, ahol

R jelentése 3-4 szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen triizopropilcsoport vagy fenilcsoport.

Az indol reaktánsok esetében, illetve tritilcsoport az indolin reaktánsok esetében. Az la általános képletű vegyületet ezután lítiumbevezető reagenssel reagáltatjuk, a korábbiak szerint, és így a Ha általános képletű vegyületet nyerjük. A Ila általános képletű vegyületet ezt követően megfelelő elektrofillal reagáltatva acilezzük, a fentiek szerint. A kapott 3a általános képletű vegyületből ezután a védőcsoportot eltávolítjuk úgy, hogy amennyiben Z jelentése SiR₃ általános képletű csoport, a vegyületet valamilyen fluoridsóval reagáltatjuk, vagy amennyiben Z jelentése benzilcsoport, a 3a általános képletű vegyületet hidrogenolízisnek vetjük alá, katalizátor jelenlétében, amely lehet például palládium, és így a benzilcsoportot eltávolítjuk. A kívánt vegyületet standard eljárásokkal izoláljuk, és szokásos oldószerekből történő kristályosítással vagy oszlopkromatográfia segítségével tisztíthatjuk, amely utóbbit szilikagélen vagy alumínium-oxidon végezhetünk.

A találmány szerinti más eljárást mutatunk be az I általános képletű vegyületek előállítására a 2. reakcióvázlaton. A 2 és 2a általános képletű 6-lítiumszármazékokat (amelyeket az 1. reakcióvázlaton mutatunk be) egy R⁷CHO általános képletű aldehiddel reagáltatjuk, és így 4 vagy 4a általános képletű alkoholt állítunk elő. Az alkohol oxidációját a szakirodalomban ismert oxidálószerekkel végezhetjük, amely lehet például piridínium-klór-kromát, dimetil-szulfoxid és oxalil-klorid, krómsav és kénsav vizes oldata és hasonló oldószer. Az 1-aminocsoportról a védőcsoport eltávolítása ezután az I általános képletű szabad amint eredményezi.

Az 1-8. reakcióvázlatokban leírt eljárásokban közbenső termékekként indolinanalógokat is alkalmazhatunk, és ezután az indolt oxidációs reakcióval állíthatjuk elő. Az indolinok vagy indolok alkalmazását úgy jelöljük, hogy a 2 és 2a szénatomok között pontozott vonallal kettős kötést jelölünk ezeken a reakcióvázlatokon. Az oxidációt bármely reakciólépés során végrehajthatjuk a reakcióvázlatban, azonban általában az oxidációt végső lépésként alkalmazzuk, és a fent leírt oxidálószereket használjuk. Amint fent jelöltük, amennyiben indolinokat alkalmazunk reaktánsként az 1-8. reakcióvázlatok szerinti eljárásokban, Z jelentése előnyösen tritilcsoport, míg amennyiben indol reaktánsokat alkalmazunk, ez a csoport előnyösen triizopropil-szilil-csoport.

A 4 és 4a általános képletű alkohol közbenső termékeket más eljárás szerint a 3. reakció vázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő. Ennek során az 5 és 5a általános képletű aldehidekre szerves fémvegyületet (R⁷M) addicionálunk, amely lehet sorrendben valamely R⁷Li általános képletű alkil-lítium vagy R⁷MgX általános képletű Grignard-reagens.

Az 5 és 5a általános képletű aldehidek előállítását számos eljárás szerint végezhetjük. Az itt bemutatott eljárások példaként szolgálnak, és a szakember felismeri, hogy más eljárásokat is alkalmazhatunk. Az egyik eljárás szerint a 2 és 2a általános képletű 6-litioszármazékokat dimetil-formamiddal reagáltatjuk, majd vizes feldolgozást alkalmazunk. Más eljárást mutatunk be a 4. reakcióvázlaton, ahol a 6 általános képletű 6-nitrilszármazékot állítjuk elő, majd ezt redukáljuk, és hidrolízist végzünk.

Az 1 általános képletű vegyület l-benzoil-6-brómszármazékot például réz(I)-cianiddal és réz(I)-jodiddal reagáltatjuk dimetil-foimamidban, körülbelül 140 °C hőmérsékleten, vagy réz(I)-cianiddal és N-metil-pirrolidonnal reagáltatjuk, körülbelül 200 °C hőmérsékleten. A kapott 6 általános képletű 6-nitrilszármazékot katalizátor jelenlétében, amely lehet például aktív szénre felvitt palládium, hidrogénezzük, szemikarbazid jelenlétében, és így a 7 általános képletű 6-szemikarbazonszármazékot állítjuk elő. Ezt a származékot kénsav segítségével hidrolizáljuk, és így az 5 általános képletű aldehidet nyeljük.

Előnyös előállítási eljárást mutatunk be az 5. reakcióvázlaton, amelynek során a 6 általános képletű 6nitrilszármazékot (ahol Z jelentése védőcsoport, mint például benzilcsoport) redukálószerrel (H) reagáltatjuk, amely lehet például diizobutil-alumínium-hidrid. A kapott 5a általános képletű aldehidet ezután fémorganikus reagenssel, mint például R⁷MgBr általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatjuk, és így a 4a általános képletű alkoholt állítjuk elő, amelyet a fentiek szerint oxidálunk, és a 3a általános képletű l-védett-6-acil-származékot nyeljük.

Más eljárás szerint bizonyos I általános képletű vegyületeket a 6. és 7. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatunk elő 9 általános képletű 6-jódszármazékok alkalmazásával, ahol az általános képletekben R¹, R² és Z jelentése a fent megadott.

A 6. reakcióvázlatban olyan eljárást mutatunk be, amely esetében egy 6-alkinszármazékot állítunk elő. Ez

HU 220 757 Bl az eljárás olyan 6-acilvegyületeket szolgáltat, amelyekben a karbonilcsoport melletti szénatomon metiléncsoport található. Az eljárás során az 1-nitrogénatomot védőcsoporttal láthatjuk el (amelyet Z jellel jelölünk), amely lehet benzoilcsoport. Azonban előnyösen nemvédett 1nitrogénatomot alkalmazunk, azaz Z jelentése hidrogénatom. Az ilyen 9 általános képletű vegyületet palládiumkatalizátorral Pd(PPh₃)₄ (ahol Ph jelentése fenilcsoport) és ón-alkin-vegyülettel, amely az R^7a-C^C-Sn(CH₃)₃reagáltatjuk; az általános képletben

R^7a jelentése 1-7 szénatomszámú alkilcsoport, szubsztituált, 1-7 szénatomszámú alkilcsoport, aríl-(l—3 szénatomszámú alkil)-csoport, szubsztituált aril(1-3 szénatomszámú alkil)-csoport vagy 3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport.

A reakciót általában oldószerben hajtjuk végre, amely lehet például toluol, magas hőmérsékleten, például 100 °C hőmérsékleten. Jellemzően felesleg ónalkin-vegyületet alkalmazunk, és körülbelül 0,25 ekvivalens palládiumvegyületet alkalmazunk a 9 általános képletű vegyület mennyiségére vonatkoztatva. A kapott 10 általános képletű 6-alkinszármazékot ezután vízben, higany-szulfáttal (HgSO₄) reagáltatjuk, és a 11 általános képletű ketont nyerjük. Az 1-védőcsoportot ezután bázissal végzett hidrolízissel a fentiek szerint eltávolíthatjuk, és így az I általános képletű, találmány szerinti vegyületet nyerjük.

Egy más eljárás szerint, amelyet a 7. reakcióvázlaton mutatunk be, a 9 általános képletű 6-jódszármazékot alkalmazhatjuk közvetlenül a 6-acilszármazék előállítására. Ezt úgy végezzük, hogy a 6-jódvegyületet egy trialkil-ón-alkil-komplexszel és szén-monoxiddal reagáltatjuk Pd(PPh₃)₄ palládiumkatalizátor jelenlétében (ahol Ph jelentése fenilcsoport), amint ezt a szakirodalomban aril-halogenidek esetében leírták [A. Schoenberg és R. F. Heck, J. Org. Chem., 39, p. 3327 (1974); és A. Schoenberg, I. Bartoletti és R. F. Heck, J. Org. Chem., 39, p. 3318 (1974)]. Habár Z védőcsoportot is alkalmazhatunk, amely lehet dietil-karbamoil-csoport, az eljárást végrehajthatjuk úgy is, hogy Z jelentése hidrogénatom.

A 8. reakcióvázlat szerinti eljárásban olyan eljárást mutatunk be, amely esetben a 9 általános képletű 6jódszármazékkal egy 11 általános képletű vinil-étert reagáltatunk, ahol az általános képletekben R¹, R² és Z jelentése a fent megadott.

Az eljárással a 81 általános képletű 6-(l-alkoxi-alkenil)-származékot állíthatjuk elő, amelyet ezután hidrolizálhatunk, majd a védőcsoportot eltávolíthatjuk, és így a kívánt 1 általános képletű vegyületet nyerhetjük. Más eljárás szerint a 81 általános képletű származékból a védőcsoportot eltávolíthatjuk, például butil-lítium segítségével, majd ezután a vinilcsoportot hidrolizálhatjuk. Ebben az esetben az 1-aminocsoportot aminocsoport védőcsoporttal védjük, amely előnyösen benzoilcsoport. Ezt a 9 általános képletű vegyületet ezután palládiumkatalizátorral és a kívánt vinil-éterrel reagáltatjuk. Az eljárásban alkalmazható vinil-éterek például azok, amelyekben R^c jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és Q jelentése hidrogénatom vagy alkilón-csoport, alkil- vagy alkoxi-bór-csoport, cink-halogenid vagy magnézium-halogenid, például tributil-óncsoport. Amennyiben Q jelentése cink-halogenid- vagy magnézium-halogenid-csoport, előnyösen Z csoport jelentése tritilcsoport. R^a és R^b jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, szubsztituált, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, arilcsoport, aril-(l—2 szénatomszámú alkil)-csoport, szubsztituált arilcsoport, szubsztituált aril-(l-2 szénatomszámú alkil)-csoport vagy 3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport. Az alkalmazott palládiumkatalizátor lehet palládiumpor (fekete) vagy Pd(PPh₃)₄(ahol Ph jelentése fenilcsoport). A Pd(PPh₃)₄ katalizátort közönségesen toluolban, visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten alkalmazzuk. A palládium-fekete katalizátort trifenil-foszfmnal együtt alkalmazhatjuk toluolban, visszafolyatás melletti hőmérsékleten, vagy acetonitrillel és trietil-aminnal elegyítve alkalmazhatjuk, 100 °C körüli hőmérsékleten. Hasonló reakciókat írtak le a Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 767-768. (1987) közleményben, amelyet referenciaként adunk meg.

Az 1-8. reakcióvázlatokban leírt eljárásokkal előállított termékek termékkeverékek lehetnek, amelyek standard eljárásokkal végzett tisztítást igényelhetnek. Ez az eljárás lehet például kristályosítás vagy kromatográfiás eljárás.

A 9. reakcióvázlaton bemutatjuk az 1. reakcióvázlat szerinti kiindulási anyagok előállítási eljárását.

A 13 általános képletű epoxidok szakirodalomban ismert vegyületek, vagy a szakirodalomban ismert vegyületekből, mint például a 12 általános képletű ketonokból képezhetők, szokásos reagensek és eljárások alkalmazásával. Lásd például: Flaugh és munkatársai, J. Med. Chem., 31, 1746 (1988); Nichols és munkatársai, Org. Prep. and Proc., Int., 9, 277. (1977); és Leanna és munkatársai, Tét. Lett., 30, No. 30, 3935 (1989) közleményeket, amelyek a 13 általános képletű vegyületek előállítási eljárásait írják le. A szakember felismeri, hogy a 13 általános képletű vegyület négy lehetséges sztereoizomer formában létezhet, amelyek: 13a; 13b; 13c; és 13d általános képletű anyagok. A 13a és 13b általános képletű vegyületeket együttesen a továbbiakban exo-izomereknek; és hasonlóan, a 13c és 13d vegyületeket endo-izomereknek nevezzük. Leanna és munkatársai a fentiekben leírták az olyan 13 általános képletű epoxidok előállítási eljárását, amelyek a kívánt követelményeknek megfelelően, lényegében csak exo- vagy lényegében csak endo-izomerből állnak. Előnyösen alkalmazható kiindulási 13 általános képletű vegyület az, amelyben R³ jelentése benzoilcsoport; és legelőnyösebb azon kiindulási anyag, amely lényegében exo-izomerek keveréke.

A 14 általános képletű amino-alkoholokat úgy állítjuk elő, hogy a 13 általános képletű epoxidokat egy R^XNH₂ általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol az általános képletben R⁸ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, amely 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek halogénatom, nitrocsoport vagy fenilcsoport. Az ilyen aminok könnyen rendel5

HU 220 757 Bl kezesre állnak. Az epoxidgyűrű felnyílása lényegében regiospecifikus úton történik, és az aminocsoport az 5helyzetbe, a hidroxilcsoport pedig a 4-helyzetbe kerül. A reakció továbbá sztereospecifikus olyan módon is, hogy előzetesen megjósolhatjuk, hogy a 14a-14d általános képletű sztereoizomerek a megfelelő 13a-13d általános képletű sztereoizomerekből képződnek. A 14 általános képletű amino-alkoholok sztereoszelektív szintézisét és ennélfogva a 9. reakcióvázlatban bemutatott valamennyi közbenső termék és termék előállítását úgy végezhetjük, hogy lényegében tiszta enantiomer forma R⁸NH2 általános képletű amint alkalmazunk, ahol R⁸legalább egy királis centrumot tartalmaz. Különösen előnyösen alkalmazható amin a (+)- vagy (-)-l-fenil-etilamin. A kapott amino-alkohol diasztereoizomereket ezután - számos szakirodalomban ismert eljárással - elválaszthatjuk egymástól, például alkalmazhatunk kromatográfiát vagy kristályosítást. Az átkristályosítás során alkalmazható oldószerek például a dietil-éter, butanol és a hexán és etil-acetát keverékek. Más, sztereóspecifikus, szintetikus eljárás során valamennyi 14 általános képletű diasztereomert átalakítjuk a 15 általános képletű, megfelelő diasztereomerré, majd a 15 általános képletű diasztereomereket elválasztjuk, amely módszert az alábbiakban ismertetünk. Amennyiben nem kívánunk sztereoszelektív szintézist végezni, a 13 általános képletű amino-alkohol sztereoizomeijeit nem kell elválasztanunk, és nem kell optikailag aktív R⁸NH2 általános képletű amint alkalmaznunk.

Különösen hatékony sztereoszelektív eljárás a nagyban előnyös 14 általános képletű vegyület, az 1-benzoil4-hidroxi-5-/(l-fenil-etil)-amino/-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol előállítására az, amelynek során lényegében exoizomerekből álló, megfelelő 13 általános képletű epoxidot, vagy lényegében endoizomerekből álló, megfelelő 13 általános képletű epoxidot reagáltatunk, lényegében tiszta enantiomer forma 1-fenil-etil-aminnal, butanol oldószerben, majd az amino-alkohol két izomerjének szelektív kristályosítását végezzük. A reakció hőmérséklete előnyösen körülbelül 50 °C - körülbelül 150 °C, előnyösebben körülbelül 80 °C-100 °C közötti.

Miután a reakció befejeződik, amelyet vékonyréteg-kromatográfiás analízissel vagy folyadékkromatográfiás analízissel követhetünk, a kívánt alkoholt körülbelül -20 °C - körülbelül 40 °C hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0 °C - körülbelül 15 °C hőmérsékleten kristályosítjuk. Ennélfogva ez az eljárás azzal az előnnyel rendelkezik, hogy a reakció és a sztereoizomerek elválasztása lényegében egy reakciólépésben történik meg. Az epoxid izomerek megfelelő megválasztásával, azaz, hogy ezek exo- vagy endo-formájúak, valamint az 1-fenil-etil-amin megfelelő enantiomer megválasztásával, azaz, hogy ez R vagy S formájú, meghatározhatjuk, hogy mely 14 általános képletű sztereoizomer vegyület válik ki a reakciótermékből. Például, az előnyös sztereoizomer az l-benzoil-4-hidroxi-5-/(l-fenil-etil)-amino/-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indolvegyület esetében a (2a-S,4-R,5-R)-izomer, és ezt úgy állíthatjuk elő, hogy az exo-epoxidokat S-1-fenil-etilaminnal reagáltatjuk.

A szakirodalomban számos eljárás ismert arra, hogy hogyan állíthatunk elő például 15 általános képletű aziridineket a például 14 általános képletű aminoalkoholokból. Két példa erre az eljárásra az alábbi, amely dietil-azo-dikarboxilátot és trifenil-foszfint alkalmaz (O. Mitsunobu, Synthesis, Jan. 1981, 1), valamint brómot és trifenil-foszfint alkalmaz (J. P. Freemer és P. J. Mondron, Synthesis, Dec. 1974, 894).

A fent leírt eljárásokkal összehasonlítva, különösen előnyös alternatív eljárás a 14 általános képletű vegyületek reagáltatása tercier aminnal inért oldószerben, amelyet metán-szulfonil-klorid adagolása követ. Ennek során a 15 általános képletű aziridin megfelelő 15a-15d sztereoizomeijei keletkeznek a kiindulási 14a-14d általános képletű vegyületekből bármely királis centrum konfigurációjának retenciójával, az R³ vagy R⁸ szubsztituensekben, továbbá a 2a-helyzetben: 15a; 15b; 15c; 15d.

Alkalmas tercier aminok, amelyekben az R⁹ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport. Alkalmazható oldószerek a klórozott szénhidrogének, mint például a diklór-metán, kloroform, széntetraklorid és a diklór-etán; az aromás szénhidrogének, mint például a benzol, toluol és a xilolok; és az éterek, mint például a tetrahidrofurán, dietil-éter és a metilterc-butil-éter. A reakciót körülbelül -35 °C - körülbelül 45 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyös foganatosítási mód szerint az amino-alkoholt diklór-metánban reagáltatjuk trietil-aminnal, körülbelül -20 °C - körülbelül 0 °C közötti hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet körülbelül 15 °C - körülbelül 35 °C hőmérsékletre melegítjük, a reakció befejeződéséig. Amennyiben kívánatos, a 15 általános képletű aziridinterméket megfelelő oldószerből kristályosíthatjuk, vizes feldolgozás után, amely lehet acetonitril vagy izopropanol. Abban az esetben, amennyiben R⁸ csoport legalább egy királis centrumot tartalmaz lényegében egyetlen sztereokonfigurációban, az egyes 15 általános képletű aziridin sztereoizomerek elválaszthatók alkalmas módszerekkel, mint például kromatográfia vagy kristályosítás segítségével, és így a 15 általános képletű aziridinek és ezt követő termékek sztereospecifikus szintézisét valósíthatjuk meg.

Az aziridingyűrüt felnyithatjuk, és egy 16 általános képletű, másodrendű amin közbenső terméket állíthatunk elő. Az aziridingyűrű felnyitásának eljárásai általánosan ismertek. Azonban alapvető, hogy a felnyitásra alkalmazott módszer abból a célból, hogy a 16 általános képletű amint állítsuk elő, lényegében regiospecifikus eredményt szolgáltasson; azaz, az aziridingyűrüt úgy kell felnyitni, hogy lényegében 4-aminovegyület keletkezzen, és ne keletkezzen 5-aminovegyület. Egy ilyen eljárás a katalitikus hidrogenolizis, amelyet Y. Sugi és S. Mitsui, Bull. Chem. Soc. Jap., 43, 1489-1496 (1970) közleményükben írtak le. Az alkalmazható katalizátorok a szokásos hidrogénezési és hidrogenolízisben alkalmazott katalizátorok, mint például nemesfém katalizátorok, előnyösen alkalmazható katalizátor a palládium. Alkalmazható oldószerek a szénhidrogének, mint például a hexánok és heptánok, az aromás szénhidrogének, mint például a benzol, toluol, xilo6

HU 220 757 Bl lók, etil-benzol és a terc-butil-benzol, az alkoholok, mint például a metanol, etanol és izopropanol, valamint oldószerek keverékei, mint például az ecetsav és a fenti alkoholok keverékei. Előnyösen alkalmazható oldószerek aló általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben

R³ jelentése benzoilcsoport, és

R⁸ jelentése 1-fenil-etil-csoport, a jégecet vagy a metanol és foszforsav elegye.

Az alkalmazott hidrogénforrás lehet hidrogéngáz, amely körülbelül 1 atmoszféra vagy magasabb nyomású, vagy olyan vegyületek, amelyek hidrogéndonorként szerepelhetnek katalitikus hidrogenolízis esetében, mint például hangyasav vagy hidrazin. Előnyösen alkalmazható hidrogénforrás a hidrogéngáz, amelyet körülbelül 1 - körülbelül 10 atmoszféra nyomásban alkalmazunk. A reakció hőmérséklete általában körülbelül -20 °C körülbelül 80 °C, előnyösen - amennyiben R³ jelentése benzoilcsoport és R⁸ jelentése 1-fenil-etil-csoport, körülbelül -20 °C - körülbelül 0 °C közötti érték.

A 15 általános képletű vegyületek átalakítása 16 általános képletű vegyületekké anélkül történik, hogy megváltoztatnánk a 2a- vagy 4-helyzetekben található királis centrumok konfigurációját a 16 általános képletű vegyületekben vagy a királis centrumok konfigurációját, amelyek jelen lehetnek a szubsztituensek bármelyikében.

Amennyiben kívánatos, a 16 általános képletű vegyületek szokásos eljárásokkal izolálhatok, amely lehet például kristályosítás. A 16 általános képletű vegyület 4-helyzetében található másodrendű amin elsőrendű aminná alakítható a 17 általános képletű vegyületté, számos, szakirodalomban ismert eljárással, vagy más eljárás szerint, magát a másodrendű amint is izolálhatjuk. Azonban, előnyös eljárás szerint a 16 általános képletű másodrendű amint izolálás nélkül a 17 általános képletű, elsőrendű aminná alakíthatjuk úgy, hogy egyszerűen megszakítás nélkül folytatjuk a hidrogenolízis reakciót, amely aló általános képletű vegyületet szolgáltatta. Ennélfogva, az előnyösen alkalmazható oldószer és katalizátor megegyezik azzal az oldószerrel és katalizátorral, amelyet a 16 általános képletű, másodrendű amin előállításában alkalmaztunk. Esetenként szükséges lehet, hogy a 16 általános képletű, másodrendű amin hidrogenolízisét eltérő hőmérsékleten vagy eltérő nyomáson vagy eltérő hőmérsékleten és nyomáson folytassuk, mint a 15 általános képletű aziridinvegyület hidrogenolízisét. Az előnyös 16 általános képletű vegyület hidrogenolízise esetében, amely esetben R³ jelentése benzoilcsoport és R⁸ jelentése 1-fenil-etil-csoport, előnyösen alkalmazható hőmérséklet és nyomás körülbelül 50 °C - körülbelül 60 °C közötti hőmérséklet, és körülbelül 1 - körülbelül 20 atmoszféra közötti nyomás. Ilyen körülmények között a 16 általános képletű vegyületek hidrogenolízise a 17 általános képletű vegyületekké anélkül történik, hogy a 4-helyzetben található királis centrum sztereokémiái konfigurációja megváltozna.

A 17 általános képletű vegyületek izolálását szokásos eljárásokkal, mint például kristályosítással végezhetjük. Amennyiben kívánatos, a 17 általános képletű vegyületeket tovább tisztíthatjuk, például átkristályosítás segítségével.

A 17 általános képletű vegyületek halogénezhetók, és így például a 18 általános képletű 6-bróm- vagy 6jódszármazékokat állíthatjuk elő. A 17 általános képletű vegyület jódozását úgy végezhetjük, hogy a vegyületet jóddal és ortoperjódsawal reagáltatjuk sav, mint például kénsav vagy trifluor-ecetsav jelenlétében, oldószerben, mint például ecetsavban. Más jódozási eljárás során N-jód-szukcinimidet alkalmazunk trifluor-ecetsav jelenlétében. A 6-brómszármazékot bróm és ecetsav alkalmazásával vagy N-bróm-szukcinimid alkalmazásával állíthatjuk elő.

Az indol előállítását az indolin oxidációjával, a 9. reakcióvázlatnak megfelelően végezhetjük, azaz a végső lépésben 19 általános képletű vegyületet képezhetünk, vagy ezt már az eljárás során korábban is végrehajthatjuk. Alkalmas oxidálószerek, amelyeket alkalmazhatunk, a mangán-dioxid, az aktívszénre felvitt palládium, dimetil-szulfoxid és oxalil-klorid, és hasonló anyagok.

A szakember számára világos, hogy bármely, korábban megadott reakcióvázlat szerinti eljárásban szükséges változtatások és módosítások végrehajthatók. Az ilyen módosítások beleértendők a találmány szerinti eljárásba.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket a megfelelő 19 általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő; akár sztereoizomer-keverék formákból, akár lényegében tiszta enantiomer formákból, a szokásos reagenseket és a szakirodalomban jól ismert eljárásokat alkalmazva. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott előnyös 19 általános képletű vegyület a 6-brómszármazék, habár a 6-jódszármazék előnyösebben alkalmazható, amennyiben a 7. reakcióvázlatban leírt karbonilezési eljárást alkalmazzuk. Előnyösen az általános képletekben R³ jelentése védőcsoport, mint például benzoilcsoport. Amennyiben kívánatos, aminocsoport védőcsoportokat is bevezethetünk a 4-aminoszubsztituensre, a korábban megadott Greene-, illetve Bartonféle idézett szakirodalmakban leírt eljárásoknak megfelelően. A 4-aminoszubsztituensre alkilcsoportokat vezethetünk be, szokásosan alkalmazott eljárásokkal és reakciókkal, a megfelelő alkil-halogenid segítségével, amelyeket Morrison és Boyd, 22. fejezet, Organic Chemistry, 3. kiadás, Allyn and Bacon, Boston, 1973, közleményükben írtak le.

Amennyiben kívánatos, az 1-helyzetből a benzoilcsoportot eltávolíthatjuk ismert eljárásokkal, és kívánt esetben más aminocsoport védőcsoportokkal helyettesíthetjük. Az aminocsoport védőcsoportokat és az alkilcsoportokat a brómozás előtt vagy után is bevezethetjük, a kívánalmak szerint.

A találmány szerinti vegyületek előállításában kiindulási anyagként alkalmazott 4-amino-6-bróm-tetrahidrobenz[c,d]indol-vegyületeket más eljárásokkal is előállíthatjuk, mint például a 4,576,959 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 0153083 számú európai szabadalmi bejelentésben

HU 220 757 Bl

Flaugh által leírt eljárásokkal, amelyeket referenciaként adtunk meg.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem tekinthetők a találmány szerinti eljárás limitálásának.

A példákban alkalmazott rövidítések - hacsak másképp nem jelöljük - az alábbiak:

°C - Celsius fok n - normalitás vagy normál oldat mmól - millimól g - gramm ml - milliliter m - moláris oldat

Me - metilcsoport

Pr - propilcsoport

Et - etilcsoport

THF - tetrahidrofürán

EtOAc - etil-acetát

Olvadáspont - olvadáspont

VRK - vékonyréteg-kromatográfia ó - óra

NMR - magmágneses rezonancia spektrum

IR - infravörös spektrum

UV - ultraibolya spektrum

MS - tömegspektrum.

1. példa (±)-6-(2,2-Dimetil-propanoil)-4-(di-n-propil-amino)l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol előállítása

A) (±)-6-Bróm-l-(triizopropil-szilil)-4-(di-n-propilamino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol

1,25 g (7,50 mmol) kálium-hidrid (24% ásványi olajos diszperzió) 50 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten 2,00 g (5,97 mmol) 6bróm-4-(di-n-propil-amino)-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol 2 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 40 percen át keverjük, majd 1,90 ml (7,18 mmol) triizopropil-szilil-triflátot adunk hozzá. Az elegyet további 1 órán át keverjük, majd hideg nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. A diklór-metánt elpárologtatjuk, és a barna, olajos maradékot 50 g szilikagélen toluol, majd 1:3 etil-acetát/toluol eluenst alkalmazva, kromatográfia segítségével tisztítjuk. Az oszlopról nyert, szililezett terméket, amely barna, világosszínű olaj, kinyerjük, és így kvantitatív termeléssel a kívánt anyagot nyeljük, amely állás közben lassan kristályosodik.

B) (±)-6-(2,2-Dimetil-propanoil)-l-(triizopropilszilil)-4-(dÍ-n-propil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol

0,50 g (1,02 mmol) fenti, 1-szililezett vegyület ml dimetil-éterben készült oldatát -65 °C hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben 1,50 ml (2,31 mmol) 1,54 m terc-butil-lítium pentános oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át -70 °C hőmérsékleten keverjük, majd gyorsan 0,50 ml (4,00 mmol) 2,2-dimetil-propionil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk -10 °C hőmérsékletre melegedni, majd 50 ml hideg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal rázzuk több percen át, és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az étert elpárologtatjuk, és az olajos maradékot 7 g szilikagélen 1:19 etil-acetát/toluol eluenst, majd 1:9 etil-acetát/toluol eluenst alkalmazva kromatografáljuk. Viszkózus olajterméket kapunk, amely 0,375 g (kitermelés: 74%).

C)

0,345 g (0,70 mmol) fenti keton 7 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 1,5 ml 1 m tetrabutil-ammónium-fluorid tetrahidrofurános oldatával reagáltatjuk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 25 ml vízbe öntjük, amely 0,5 g borkősavat tartalmaz. Ezt az oldatot diklór-metánnal mossuk, majd a mosófolyadékot frissen desztillált borkősavoldattal extraháljuk. Az egyesített, vizes oldatot 5 n nátrium-hidroxid segítségével bázikussá tesszük, majd a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a maradék olajos anyagot 7 g szilikagélen 1:9 etil-acetát/toluol eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk. Az oszlopról nyert terméket hexánnal eldolgozzuk, és kristályosítjuk. A kristályos anyagot hexánból átkristályosítjuk, és 0,175 g (kitermelés: 88%) (±)-6-(2,2-dimetil-propanoil)-4-(di-n-propil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolt kapunk.

Olvadáspont: 92 °C.

Analízis a C₂₂H₃₂N₂O képlet alapján:

számított: C: 77,60, H: 9,47, N: 8,23;

talált: C: 77,89, H: 9,37, N: 8,17.

NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃), delta: 0,89 (t, 6H,

CCH₃, NPr), 1,31 (s, 9H, CCH₃, Bút), 1,45 (szextett, 4H, CH₂Me), 2,53 (t, 4H, CH₂Et), 2,79 (dd, 1H, 3alfa-H), 2,94 (2H, 5-CH₂), 2,95 (dd, 1H, 3béta-H), 3,21 (1H, 4béta-H), 6,87 (s, 1H, 2-H), 7,09 (d, 1H, 8-H), 7,19 (d, 1H, 7-H), 7,91 (s, 1H, 1-H).

2. példa (±)-6-Acetil-4-(di-n-propil-amino)-l, 3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol előállítása

A) (±)-6-Ciano-l-(triizopropil-szilil)-4-(di-n-propilamino)-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]-indol 1,00 g (6,0 mmol) kálium-hidrid szuszpenzióhoz (24% olajos diszperzió), amelyet 25 ml tetrahidrofuránban képzünk 0 °C hőmérsékleten, 0,90 g (3,20 mmol) 6-ciano-4-(di-n-propil-amino)-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indolt adunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 1,00 ml (3,72 mmol) triizopropil-szilil-triflátot adunk hozzá. Az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hideg vízbe öntjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot nátriumklorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A diklór-metánt elpárologtatjuk, és a kapott barna, olajos anyagot 15 g szilikagélen, sorrendben 1:1 hexán/toluol, toluol, majd végül 1:19 etil-acetát/toluol

HU 220 757 Β1 eluenst alkalmazva, kromatográfia segítségével tisztítjuk. Az oszlopról nyert, szililezett termék világosbarna olaj, 0,85 g (kitermelés: 61%). A termék állás közben lassan kristályosodik.

Β) (±)-6-Acetil-l-(trHzopropil-szilil)-4-(di-n-propilamino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol 0,30 g (0,69 mmol) fenti nitril 10 ml benzolban készült oldatát 2,0 ml 1,0 m metil-magnézium-bromid dietil-éterben készült oldatával reagáltatjuk. A reakcióelegyet 15 órán át 65 °C hőmérsékletre melegítjük, majd lehűtjük, és a felesleg Grignard-reagenst jégdarabok beadagolásával megbontjuk. Az elegyet ezután 1 órán át keveijük úgy, hogy 10 ml telített ammónium-kloridot adunk hozzá. A benzolos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist friss benzollal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A kapott viszkózus olajat 5,0 g szilikagélen 1:9 etilacetát/toluol, majd 1:1 etil-acetát/toluol eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk. Halványsárga, olajos, 0,29 g (kitermelés: 93%) 6-acetilvegyületet kapunk, amely állás közben lassan kristályosodik.

C)

0,10 g (0,22 mmol) fenti keton 2,5 ml tetrahidrofuránban készült, 0 °C hőmérsékletű oldatát 0,5 ml 1 m tetrabutil-ammónium-fluorid tetrahidrofurános oldatával reagáltatjuk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 10 ml vízbe öntjük, amely 0,2 g borkősavat tartalmaz. Az oldatot diklór-metánnal mossuk, majd a mosófolyadékot friss, hígított borkősavval mossuk. Az egyesített, vizes oldatokat 1 n nátrium-hidroxid-oldattal bázikussá alakítjuk, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a kristályos maradékot toluol/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 0,045 g (kitermelés: 68%) (±)-6-acetil-4-(di-n-propil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolt kapunk. Olvadáspont: 148,5-150 °C.

Analízis a C₁₉H₂₆N₂O képlet alapján:

számított: C: 76,47, H: 8,78, N: 9,39;

talált: C: 76,24, H: 8,85, N: 9,58.

NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃), delta: 0,90 (t, 6H,

CCH₃, NPr), 1,48 (szextett, 4H, CH₂Me), 1,57 (s,

3H, COCH₃), 2,58 (szextett, 4H, CH₂Et), 2,78 (dd,

1H, 3alfa-H), 2,97 (dd, 1H, 3béta-H), 3,07 (dd, 2H,

5alfa-H), 3,20 (2H, 4béta-H), 3,71 (dd, 1H, 5bétaH), 6,89 (s, 1H, 2-H), 7,15 (d, 1H, 8-H), 7,66 (d,

1H, 7-H), 8,00 (s, 2H, 1-H).

3. példa (±)-6-Propanoil-4-(di-n-propil-amino)-l ,3,4,5-tetrahidrobenzjc,d] indol előállítása

0,52 g (1,19 mmol) (±)-6-ciano-l-(triizopropil-szilil)-4-(di-n-propil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol 25 ml benzolban készült oldatát 0,83 ml (1,66 mmol) 2,0 m etil-magnézium-bromid dietil-éteres oldatával reagáltatjuk, a 2B. példában leírtak szerint. Az 1-szililezett terméket szilikagélen 1:9 etil-acetát/toluol eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk, ily módon olajos, 0,40 g (kitermelés: 72%) cím szerinti vegyületet kapunk. Az olajos anyagot 15 ml tetrahidrofuránnal elegyítjük, amely 1,2 ml 1 m tetrabutil-ammónium-fluorid tetrahidrofurános oldatát tartalmazza, a 2C. példa eljárása szerint. A terméket ezután szilikagélen kromatografáljuk, 3:7 etil-acetát/toluol eluens alkalmazásával, és toluol/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 0,157 g (kitermelés: 59%) (±)-6-propanoil-4-(di-n-propil-amino)-l,3,4,5tetrahidrobenz[c,d]indolt kapunk.

Olvadáspont: 149-150 °C.

Analízis a C₂₀H₂₈N₂O képlet alapján:

számított: C: 76,88, H: 9,03, N: 8,96;

talált: C: 76,60, H: 9,27, N: 8,96.

NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃), delta: 0,91 (t, 6H,

CCH₃, NPr), 1,25 (t, 3H, CCH₃, EtCO), 1,48 (szextett, 4H, CH₂Me, NPr), 2,58 (szextett, 4H, CH₂Et, NPr), 2,78 (dd, 1H, 3alfa-H), 3,00 (3H, 3béta-H és CH₂Me, EtCO), 3,08 (dd, 1H, 5alfa-H), 3,20 (1H, 4béta-H), 3,70 (dd, 1H, 5béta-H), 6,90 (s, 1H, 2-H), 7,16 (d, 1H, 8-H), 7,68 (d, 1H, 7-H), 8,01 (s, 1H, 1-H).

4. példa (±)-6-Butanoil-4-(di-n-propil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol előállítása

0,53 g (1,21 mmol) (±)-6-ciano-l-(triizopropil-szilil)-4-(di-n-propil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol 25 ml benzolban készült oldatát 0,61 ml (1,70 mmol) 2,8 m propil-magnézium-klorid dietil-éteres oldatával reagáltatjuk a 2. példa B) eljárása szerint. A szililezett terméket szilikagélen 1:9 etil-acetát/toluol eluens alkalmazásával kromatografáljuk és halvány, olajos, 0,38 g (kitermelés: 65%) terméket kapunk. Az olajos terméket 15 ml tetrahidrofuránnal és 1,3 ml 1 m tetrabutil-ammónium-fluorid tetrahidrofurános oldattal reagáltatjuk a 2. példa C) eljárása szerint. Ezután a terméket szilikagélen 3:7 etil-acetát/toluol eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével, majd toluol/hexán oldószerelegyből történő átkristályosítással tisztítjuk. 0,149 g (kitermelés: 58%) (±)-6-butanoil-4-(di-n-propil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolt kapunk. Olvadáspont: 151 -153 °C.

Elemanalízis a C₂oH_2gN₂0 képlet alapján: számított: C: 77,26, H: 9,26, N: 8,68%;

mért: C: 77,09, H: 9,39, N: 8,44%.

NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃), delta: 0,91 (t, 6H,

CCH₃; NPr), 1,03 (t, 3H, CCH₃; PrCO), 1,48 (szextett, 4H, CH₂Me; NPr), 1,80 (szextett, 2H, CH₂Me; PrCO), 2,59 (szextett, NPr), 2,78 (dd, 1H, 3alfa-H), 2,97 (3H, 3béta-H és CH₂Et; PrCO), 3,08 (dd, 1H, 5alfa-H), 3,20 (1H, 4béta-H), 3,68 (dd, 1H, 5bétaH), 6,90 (s, 1H, 2-H), 7,16 (d, 1H, 8-H), 7,67 (d, 1H, 7-H), 8,03 (s, 1H, 1-H).

5. példa (±)-6-(2-Metil-propanoil)-4-(di-n-propil-amino)1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol előállítása

0,52 g (1,19 mmol) (±)-6-ciano-l-(triizopropil-szilil)-4-(di-n-propil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]in9

HU 220 757 Bl dől 25 ml benzolban készült oldatát 0,85 ml (1,70 mmol) 2,0 m izopropil-magnézium-klorid dietil-éteres oldatával reagáltatjuk a 2. példa B) eljárása szerint. A terméket szilikagélen 1:9 etil-acetát/toluol eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk, és olajos, 0,40 g (kitermelés: 70%) kívánt vegyületet kapunk. 0,39 g fenti olajat 15 ml tetrahidrofuránnal és 1,3 ml 1 m tetrabutilammónium-fluorid tetrahidrofurános oldatával reagáltatjuk, a 2. példa C) eljárása szerint. A terméket szilikagélen 3:7 etil-acetát/toluol eluens alkalmazásával, kromatográfia segítségével tisztítjuk, majd toluol/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 0,106 g (kitermelés: 40%) (± )-6-(2-metil-propanoil)-4-(di-n-propil-amino)1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolt kapunk.

Olvadáspont: 127,5-128 °C.

Elemanalízis a C₂₁H₃₀N₂O képlet alapján: számított: C: 77,26, H: 9,26, N: 8,58%;

mért: C: 77,03, H: 9,02, N: 8,53%.

NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dJ, delta: 0,87 (t,

6H, CCH₃; NPr), 1,07 (d, 3H, CCH₃; i-PrCO),

1,12 (d, 3H, CCH₃; i-PrCO), 1,41 (szextett, 4H,

CH₂ME; NPr), 2,51 (4H, CH₂Et; NPr), 2,70 (dd,

1H, 3alfa-H), 2,87 (dd, 1H, 3béta-H), 2,95 (dd, 1H,

5alfa-H), 3,03 (1H, 4béta-H), 3,43 (d, 1H, 5béta-H),

3,57 (szextett, 1H, CHMe₂), 7,04 (s, 1H, 2-H),

7,18 (d, 1H, 8-H), 7,60 (d, 1H, 7-H), 10,92 (s, 1H,

1-H).

6. példa (±)-6-Benzoil-4-(di-n-propil-amino)-l, 3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol előállítása

Az 1. példa B) eljárása szerint járunk el, és acilezési reakciót végzünk a dimetil-propanoil-kloridot 0,48 ml (4,14 mmol) benzoil-kloriddal helyettesítve. A terméket szilikagélen toluol, majd 1:9 etil-acetát/toluol eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk, és olajos 1-szililezett terméket kapunk. Az olajos anyagot 15 ml tetrahidrofuránban 2,5 ml 1 m tetrabutilammónium-fluorid tetrahidrofurános oldatával reagáltatjuk a 2. példa C) eljárása szerint. A terméket szilikagélen 3:7 etil-acetát/toluol eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk, majd toluol/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 0,046 g (kitermelés: 11%) (±)-6-benzoil-4-(di-n-propil-amino)1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolt kapunk.

Olvadáspont: 149,5-150,5 °C.

Elemanalízis a C₂₄H₂₈N₂O képlet alapján: számított: C: 79,96, H: 7,83, N: 7,77%;

mért: C: 79,77, H: 7,79, N: 8,02%.

NMR-spektrum (300 MHz, CDC1₃), delta: 0,87 (t, 6H,

CCH₃), 1,44 (szextett, 4H, CH₂Me), 2,50 (t, 4H,

CH₂Et), 2,82 (dd, 1H, 3alfa-H), 3,00 (2H, 3béta-H és 5alfa-H), 3,22 (1H, 4béta-H), 3,28 (dd, 1H, 5béta-H), 6,93 (s, 1H, 2-H), 7,14 (d, 1H, 8-H), 7,36 (d, 1H, 7-H), 7,46 (t, 2H, Ph), 7,56 (t, 1H, Ph), 7,82 (d, 2H, pH), 8,02 (s, 1H, 1-H).

7. példa (4R)-(+)-6-Acetil-4-(di-n-propil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenzjc,d]indol előállítása

A) g (0,076 mól) l-benzoil-4,5-(endo)-epoxil,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol és 18 g (0,15 mól) (+)-R-l-fenetil-amin 400 ml n-butanolban készült elegyét 16 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és 30 g olajos anyagot kapunk, amely a két diasztereomer amino-alkohol körülbelül egyenlő arányú elegye.

Ezt az amino-alkohol-elegyet 300 ml diklór-metánban oldjuk, majd egy részletben, nitrogénatmoszférában 30 g (0,225 mól) trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet -10 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 12,9 g (0,011 mól) mezil-kloridot csepegtetünk hozzá lassú adagolással. Az adagolás sebességét úgy állítjuk be, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -10 °C és 5 °C közötti értéken maradjon. A mezil-klorid beadagolása után a reakcióelegyet további 30 percen át -5 °C hőmérsékleten, majd 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk és az elegyet keverjük. A diklór-metános fázist elválasztjuk és sorrendben telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, így diasztereomer-aziridin-keveréket kapunk. A keveréket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével szétválasztjuk (szilikagél; hexán/etil-acetát gradiens eluens). Az első diasztereomer-aziridin az 1 általános képletű vegyület; 6,6 g, olvadáspont: 162-163 °C izopropanolból történő kristályosítás után. A második diasztereomer a 2 általános képletű vegyület, 7,4 g, olvadáspont: 144-145 °C, izopropanolból történő átkristályosítás után.

B) (2aR, 4R)-4-Amino-l-benzoil-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz]c, d] indol

9,4 g (0,025 mól) 1 aziridinizomer 90 ml jégecetben készült oldatát 60 psi (413,6856 10³ Pa) nyomás mellett hidrogénezzük 60 °C hőmérsékleten 5%-os aktívszénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében 16 órán át. A reakcióelegyet leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajos maradékot 1 n sósavban oldjuk, majd a savas elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A savas oldatot ezután tömény ammónium-hidroxid segítségével meglúgosítjuk, és a bázikus elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot telített sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szerves oldatot bepároljuk és így 5,2 g olajos, 2aR,4R-4-amino-1 -benzoil-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indolt kapunk.

C) (2aR, 4R)-4-Amino-l-benzoil-6-bróm-l,2,2a, 3,4,5hexahidrobenz]c, d] indol

5,2 g (0,019 mól) (2aR,4R)-4-amino-l-benzoill,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol és 6,2 g (0,076 mól) nátrium-acetát 40 ml jégecetben és 10 ml metanolban készült oldatát 10 °C hőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyhez 3,0 g (0,019 mól) bróm, 10 ml jégecetben készült oldatát csepegtetjük. A reakció hőmérsékletét a bróm beadagolása közben 10 °C értéken tartjuk. A reakcióelegyet ezután 1 órán át szobahőmérsék10

HU 220 757 Bl létén keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot hideg, 50%os vizes nátrium-hidroxiddal meglúgositjuk, majd a bázikus elegyet kétszer diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 6,8 g (2aR,4R)-6-bróm vegyületet kapunk, amely olajos anyag.

D) (2aR, 4R)-1 -Benzoil-6-bróm-4-(di-n-propil-amino)1,2,2 a, 3,4,5-hexahidrobenz[c, djindol

6,8 g (0,019 mól) (2aR,4R)-4-amino-l-benzoil-6bróm-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol 8,28 g (0,06 mól) kálium-karbonát és 10,2 g (0,06 mól) n-propil-jodid 200 ml acetonitrilben készült oldatát 16 órán át visszafolyatás mellett, keverés közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és az oldatot híg sósavval extraháljuk. A savas oldatot tömény ammónium-hidroxid segítségével meglúgositjuk, majd a bázikus elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az etil-acetátot elpárologtatjuk, és a maradék olajos anyagot kromatográfia segítségével szilikagélen etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk.

2,4 g terméket kapunk.

E) (2aR,4R)-l-Benzoil-6-ciano-4-(di-n-propil-amino)l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol

2,4 g (5 mmol) (2aR,4R)-l-benzoil-6-bróm-4-(di-npropil-amino)-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol 100 ml dimetil-formamidban készült oldatához 1,34 g (15 mmol) réz(I)-cianidot (CuCN) és 2,85 g (15 mmol) réz(I)-jodidot (Cul) adagolunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 16 órán át keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet 500 ml vízbe öntjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük, és híg ammónium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk, majd etilacetáttal eldolgozzuk. A teljes elegyet Celite segédanyagon leszűijük. Az etil-acetátos oldatot elválasztjuk és telített sóoldattal mossuk. Ezután az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk. 1,7 g nitrilt kapunk, amely olajos anyag.

F) (2aR, 4R)-6-Ciano-4-(di-n-propil-amino)1,2,2a, 3,4,5-hexahidrobenz[c, djindol

1,7 g (4,4 mmol) (2aR,4R)-6-ciano-4-(di-n-propilamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol 25 ml tetrahidrofuránban készült, kevert -78 °C hőmérsékletre hűtött oldatához nitrogénatmoszférában 5,5 ml (8,8 mmol) 1,6 m n-butil-lítium hexános oldatot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át -78 °C hőmérsékleten keveijük, majd hagyjuk -20 °C hőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyhez ezután 20 ml 1 n sósavat adunk. Az elegyet egyszer dietil-éterrel extraháljuk. A szerves oldatot ezután 5 n nátrium-hidroxid segítségével hidegen meglúgositjuk. A bázikus elegyet kétszer diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, majd a diklór-metános oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk.

A kapott 1,3 g olajos anyagot szilikagélen etil-acetát eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 1 g (kitermelés: 80%) olajos terméket kapunk.

G) (2aR,4R)-l-Tritil-6-ciano-4-(di-n-propil-amino)l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol g (3,5 mmol) (2aR,4R)-l-tritil-6-ciano-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,djindol, és 50 ml diklór-metán oldatához 0,98 g (3,5 mmol) trifeníl-metil-klorid (tritil-klorid) 10 ml diklór-metánban készült oldatát adagoljuk cseppenként, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd vízzel és hideg 1 n sósavval extraháljuk. A szerves oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd telített sóoldattal. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot meleg hexánnal eldolgozzuk, majd az elegyet lehűtjük és leszűrjük, így az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk. A szűrletet olajos maradékká bepároljuk, amelyet szilikagélen 20% etil-acetát tartalmú hexáneluens alkalmazásával tisztítunk.

1,5 g (2aR,4R)-l-tritil-6-ciano-4-(di-n-propil-amino)1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indolt kapunk.

H) (2aR, 4R)-6-Acetil-4-(di-n-propil-amino)1,2,2 a, 3,4,5-hexahidrobenz[c, djindol

1,6 g (3 mmol) (2aR,4R)-l-tritil-6-ciano-4-(di-n-propil-amino)-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 20 ml 2,0 m metil-magnézium-bromid dietil-éteres oldatával reagáltatjuk. A reakcióelegyet 16 órán visszafolyatás mellett forraljuk, majd az elegyet lehűtjük és a felesleg Grignard-reagenst telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves oldatot olajos maradékká bepároljuk. Az olajos maradékot 5 n sósavban oldjuk és az oldatot 30 percen át szobahőmérsékleten keveijük. A savas oldatot felesleg tömény ammónium-hidroxidoldat segítségével meglúgositjuk, majd a bázikus keveréket kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot egyszer telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az etil-acetátos oldatot bepároljuk és 0,9 g olajos maradékot kapunk. Az olajos maradékot szilikagélen etil-acetát eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk, és így 600 mg terméket kapunk. A terméket hexánból átkristályosítjuk és így 228 mg (-)-ketont nyerünk. Olvadáspont: 85-86 °C, (alfa)_D=-4,94° (metanol).

I. A tetrahidrobenzjc, djindol képzése

0,11 g (0,37 mmol) (2aS,4R)-(+)-6-acetil-4-(di-npropil-amino)-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol és 0,12 g (1 mmol) indol 5,0 ml tetrahidrofuránban készült elegyét 0 °C hőmérsékleten keveijük, és 0,075 g (0,21 mmol) benzol-szelénsavanhidridet adunk hozzá. Az oldatot 25 °C hőmérsékleten 4 órán át keveijük, majd híg borkősav-oldatba öntjük. Ezután az elegyet diklór-metánnal mossuk, majd a vizes oldatot 1 n nátrium-hidroxid segítségével meglúgositjuk és diklórmetánnal extraháljuk. A diklór-metán elpárologtatása

HU 220 757 Bl után kapott olajról készült NMR-spektrum szerint az oxidáció csak körülbelül 30% mértékben történt meg. Ezután a benzol-szelénsavanhidriddel végzett kezelést megismételjük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint kis mennyiségű kiindulási anyag maradt az elegyben. A benzol-szelénsavanhidriddel végzett kezelést harmadszor is megismételjük, ez alkalommal fele mennyiségű oxidálószert alkalmazva. A nyersterméket ezután 3 g szilikagélen 1:9 etil-acetát/toluol eluens alkalmazásával, majd 1:4 etil-acetát/toluol eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. Ezután a terméket toluol/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és így 0,033 g (kitermelés: 30%) tisztított terméket kapunk.

Olvadáspont: 135,5-136 °C.

Elemanalízis a C₁₉H₂₆N₂O képlet alapján: számított: C: 76,47, H: 8,78, N: 9,39%;

mért: C: 76,31, H: 8,97, N: 9,40%.

NMR-spektrum: aracemáttal azonos.

(alfa)_D= +118° (c=5 mg/ml, metanol).

8. példa (4S)-(-)-6-Acetil-4-(di-n-propil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,djindol előállítása

Körülbelül 0,15 g (0,50 mmol) (2aR,4S)-(-)-6-acetil-4-(di-n-propil-amino)-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz[c,d]indol 10 ml diklór-metánban készült oldatát ultrahanggal kezeljük (50-55 kHz) 1,0 g mangán-dioxid (MnO₂) jelenlétében 5 órán át. Ezután az oxidálószert Celiten leszűqük, majd az ultrahangos kezelést újabb 1,0 g friss mangán-dioxid jelenlétében megismételjük. Az oxidálószer leszűrése után, majd az oldószer elpárologtatósával nyert nyersterméket 3 g szilikagélen 1:9 etil-acetát/toluol eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk, majd toluol/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 0,020 g (kitermelés: 13%) tisztított (4S)-(-)-6-acetil-4-(di-n-propil-amino)-l, 3,4,5tetrahidrobenz[c,d]indolt kapunk.

Olvadáspont: 133-134,5 °C.

mért: C: 76,30, H: 9,05, N: 9,39%.

NMR-spektrum: megegyezik a racemáttal. (alfa)_D=-121 °C (c=10 mg/ml, metanol).

9. példa (4R)-(+)-6-(2-Metil-propanoil)-4-(di-n-propil-amino)1,3,4,5-tetrahidrobenz[c, djindol előállítása

0,50 g (1,52 mmol) (2aS,4R)-(+)-6-(2-metil-propanoil)-4-(di-n-propil-amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahídrobenz[c,djindol 50 ml hexánban készült oldatát ultrahangos kezelésnek vetjük alá (50-55 kHz) 2,0 g mangándioxid (MnO₂) jelenlétében 6,5 órán át. A csapadékot leszűqük és az oldószert elpárologtatjuk, majd a nyersterméket 3 g szilikagélen 3:7 etil-acetát/toluol eluens alkalmazásával kromatografáljuk. Ezután a terméket toluol/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, és így 0,120 g (kitermelés: 24%) tisztított (4R)-(+)-6-(2-metil-propanoil)-4-(di-n-propil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolt kapunk.

Olvadáspont: 148-150 °C.

Elemanalízis a C₂₁H₃₀N₂O képlet alapján:

számított: C: 77,26, H: 9,26, N: 8,58%;

mért: C: 77,15, H: 9,28, N: 8,69%.

NMR-spektrum: azonos a racemáttal.

(alfa)_D=+87° (c=l, metanol).

10. példa (4R)-(+)-6-Benzoil-4-(di-n-propil-amino)-l,3,4,5tetrahidrobenz[c, djindol előállítása

0,15 g (0,41 mmol) (2aS,4R)-(+)-6-benzoil-4-(din-propil-amino)-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indol 15 ml hexánban készült oldatát ultrahanggal kezeljük (50-55 kHz) 0,60 g mangán-dioxid (MnO₂) jelenlétében 4,5 órán át. Ezután újabb 0,15 g mangán-dioxidot adunk az elegyhez, és az ultrahangos kezelést 2 órán át folytatjuk. A nyersterméket szűrés, majd az oldószer elpárologtatósa után nyerjük, és ezt 3 g szilikagélen 3:7 etil-acetát/toluol eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A terméket ezután toluol/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és 0,050 g (kitermelés: 34%) tisztított (4R)-(+)-6-benzoil-4-(di-n-propil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolt kapunk.

Olvadáspont: 132,5-134 °C.

mért: C: 79,81, H: 7,68, N: 7,60%.

NMR-spektrum: azonos a racemáttal.

(alfa)_D= + 122° (c=1, metanol).

A találmány szerinti I általános képletű vegyületekről azt találtuk, hogy szelektív affinitást mutatnak az agyban 5HT receptorokkal szemben, és sokkal kisebb aktivitást mutatnak más receptorokkal szemben. Az I általános képletű vegyületek azon tulajdonságuk miatt, hogy az 5HT receptorokkal szelektíven kötődnek, alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyekben az 5HT_1A receptor hatásának módosítása a betegségek állapotát javítja anélkül, hogy a szelektív vegyületek esetében mellékhatások lépnének fel a kevésbé szelektív vegyületekkel összehasonlítva. Bizonyos, találmány szerinti vegyületek esetében továbbá azt találtuk, hogy jelentős affinitást mutatnak az 5HT_1D receptorral szemben is, és ennélfogva alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyek az ilyen receptorok funkciójának módosításával javíthatók vagy gyógyíthatók. Az adott receptor módosítása tartalmazhat egy mimézis (agonista) vagy egy inhibiálási (antagonista) folyamatot a szerotoninnal kapcsolatban. A kezelhető betegségek például a szorongás, a depresszió, a túlzott gyomorsav-kiválasztás, a magas vérnyomás, a hányinger, a szexuális diszfünkció, a fogyasztási betegségek, mint például az étvágybetegségek, az alkoholizmus és a dohányzás, a megismerés és a szenilis elmebaj. A fenti betegségeket kezelhetjük az I általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg hatásos mennyiségének adagolásával.

A „gyógyszerészetileg hatásos mennyiség” elnevezés alatt, a találmány szerinti vegyület azon mennyiségét értjük, amely képes csökkenteni az adott betegség káros szimptómáit. A találmány szerinti eljárásban adagolandó vegyület adott dózisa meghatározható az eset

HU 220 757 Bl körülményei figyelembevételével, beleértve az adagolandó vegyület fajtáját, az adagolás útját és az adott betegséget, amelyet kezelni kívánunk, valamint hasonló körülményeket. A találmány szerinti vegyületek különféle utakon adagolhatok, amelyek lehetnek orális, rektális, transzdermális, szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intranazális utak. A megelőző kezelésben alkalmazható jellemző egységdózis körülbelül 0,01 mg/kg - körülbelül 50 mg/kg aktív hatóanyagot tartalmaz, amennyiben ezt orálisan adagoljuk. Előnyösen alkalmazott orális dózisok körülbelül 0,01 - körülbelül 3,0 mg/kg, legelőnyösebben 0,1-1,0 mg/kg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak. Amennyiben a találmány szerinti anyagot orálisan adagoljuk, szükséges lehet a vegyület adagolása napi egynél több alkalommal, például minden 8 órában történő adagolása. Az intravénás adagolás esetében pilula útján, a dózis lehet körülbelül 10 pg/kg - körülbelül 300 pg/kg, előnyösen körülbelül 20 pg/kg - körülbelül 50 pg/kg közötti.

Az alábbi kísérleteket végeztük abból a célból, hogy a találmány szerinti vegyületek hatását a szerotonin 1A és/vagy ID receptorokra kimutassuk. A vegyületek affinitását a központ 5-kötő kísérlettel mutattuk ki, amelyet Taylor és munkatársai [J. Pharmacol, Exp. Ther. 236: 118-125, (1986)] közleményükben írtak le. A kötési kísérletek céljára a membránokat hím Sprague-Dawley-patkányokból (150-250 g) izoláltuk. Az állatokat lefejezéssel megöltük és az agyat gyorsan lefagyasztottuk, majd kimetszéssel a hippocampust kinyertük. A hippocampust vagy ugyanaznap preparáltuk, amikor felhasználtuk, vagy -70 °C hőmérsékleten fagyasztva tároltuk a preparálás időpontjáig. A membránok preparálását úgy végeztük, hogy a szövetet 40 térfogatnyi, jegesen hűtött Tris-HCl pufferben (50 mm, pH=7,4, 22 °C értéken) homogenizáltuk Techmar Tissumizer alkalmazásával (65 értékre beállítva, 15 másodpercen át), majd a homogenátumot 39 800 χ g erő alkalmazásával 10 percen át centrifugáltuk. A kapott labdacsot ugyanebben a pufferben újraszuszpendáltuk, és a centriíugálási és újraszuszpendálási eljárást három további alkalommal megismételtük, hogy a membránok mosását elvégezzük. A második és harmadik mosás között az újraszuszpendált membránokat 10 percen át 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk, hogy megkönnyítsük az endogén ligandumok eltávozását. A végső labdacsot 67 mm Tris-HCl pufferben pH=7,4, újraszuszpendáltuk úgy, hogy 2 mg eredeti nedves súlyú szövet/200 μΐ koncentrációt érjünk el. Ezt a homogenátumot -70 °C hőmérsékleten fagyasztva tároltuk a kötési kísérlet időpontjáig. Minden egyes kötési kísérletben alkalmazott mérőcső 800 pl végtérfogatú elegyet tartalmazott, amely az alábbi alkotóelemeket tartalmazta: Tris-HCl (50 mm), pargilin (10 μιη), kalcium-klorid (3 mm), /³H/8-OH-DPAT (1,0 nm), megfelelő hígítása a vizsgált vegyületnek, és membrán újraszuszpendált elegy, amely 2 mg eredeti nedves tömegű szövetet tartalmaz, végső pH=7,4. A próbacsöveket 10 percen át 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk, és ezután tartalmukat gyorsan GF/B szűrőn leszűrtük (amelyet előzetesen 0,5% polietilén-iminnel kezeltünk). Ezt követően a szűrőt 4x1 ml térfogatú jegesen hűtött pufferrel mostuk. A szűrőn megkötött radioaktivitást folyadékszcintillációs spektroszkópia segítségével mérjük és meghatározzuk az 5-HT_1A helyekhez specifikusan kötött /³H/8-OH-DPAT kötött mennyiséget a 10 pm 5-HT jelenlétében, illetve ennek jelenléte nélkül.

Az adott, vizsgált vegyület affinitását az 5-HT_1A receptorhoz IC₅₀ értékben fejezzük ki, azaz abban a koncentrációban, amely a kötődést 50% mértékben inhibiálja. Az IC₅₀ értékeket 12 pontos versengő görbéből határozzuk meg, nemlineáris regresszió segítségével (SYSTAT, SYSTAT, ICN., Evanston, IL). A meghatározás eredményeit az I. táblázatban adjuk meg.

A találmány szerinti vegyületek központi 5-HT_1Dreceptorokhoz való affinitását módosított kötési eljárással határoztuk meg Heuring és Peroutka [J. Neurosci. 7: 894-903, (1987)] közleményében leírt eljárásnak megfelelően. Marhaagy-preparátumot nyertünk Pel-Freeze Biologicals cégtől, és a nucleus caudatust kimetszettük, majd -70 °C hőmérsékleten fagyasztottuk, amíg a membránokat a kötési próbához preparáltuk. Ebben az időpontban a szöveteket 40 térfogatnyi, jegesen hűtött Tris-HCl pufferrel homogenizáltuk (50 mm, pH=7,4, 22 °C értéken) Techmar Tissumizer segítségével (amelyet 65 értékre állítunk be, 15 másodperc időre). A homogenátumot 39 800 g erővel 10 percen át centrifugáltuk. A kapott labdacsot újraszuszpendáltuk ugyanebben a pufferben, majd a centrifugálást és újraszuszpendálást háromszor megismételtük abból a célból, hogy a membránokat mossuk. A második és harmadik mosás és centrifugálás között a membránokat 10 percen át 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk abból a célból, hogy az endogén 5-HT anyagok eltávolítását elősegítsük. A végső labdacsot Tris-pufferben újraszuszpendáltuk 25 mg eredeti, nedves tömeg szövet/ml koncentráció értékig, amelyet ezután a kötési kísérletben használtunk. Minden kötési próbacső az alábbi 800 pl végtérfogatú elegyet tartalmazta: Tris-HCl (50 mm), pargilin (10 pm), aszkorbát (5,7 mm), kalcium-klorid (3 mm), 8-OH-DPTA (10 mm 5-HT_1Areceptorok maszkírozására), mesulergin (100 nm az 5-HTjc receptorok maszkírozására), /³H/5-HT (1,7-1,9 nm), a vizsgált hatóanyagok megfelelő hígításai, és 5 mg eredeti nedves tömegű szövetnek megfelelő membránszuszpenzió, amely oldat végső pH-értéke 7,4. A kísérleti csöveket 10 percen át 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk, majd a tartalmukat gyorsan GF/B szűrőn (amelyet 0,5 polietilén-iminnel előkezelünk) leszűijük, és a szűrőt 4 χ 1 ml jegesen hűtött pufferrel mossuk. A szűrőn megkötött radioaktivitást folyadékszcintilliációs spektroszkópia segítségével méljük és az 5-HTj_D helyekhez kötött specifikus /³H/5-HT kötődést határozzuk meg úgy, mint a 10 pm 5-HT jelenlétében és anélkül megfigyelt /³H/5-HT kötés közötti különbséget.

A találmány szerinti vegyületek affinitását az 5-HT_1D receptorhoz IC₅₀ értékben fejezzük ki, azaz abban az értékben, amely ahhoz szükséges koncentráció, ami a kötődést 50%-ban inhibiálja. Ezeket az értékeket

HU 220 757 Bl pontos versengő görbékből állapítottuk meg, nem lineáris regresszió alkalmazásával (SYSTAT, SYSTAT, Inc., Evanston, IL). A meghatározás eredményeit az I. táblázatban adjuk meg.

I. táblázat

Példa száma	5-HT_1aW	5-HT_1D<'>
1.	0,50	2,01
2.	0,2	18,37
7.	0,22	7,46
8.	0,12	96,37
9.	0,16	1,27
10.	0,22	1,81

0) IC₅Q nanomol/litcr.

Más kísérletben, bizonyos találmány szerinti vegyületeket megvizsgáltunk, hogy milyen mértékben képe- 20 sek befolyásolni in vivő az 5-hidroxi-indol-szerotonint és az 5-hidroxi-indol-ecetsavat (5HIAA). Hím, albínó patkányokat szubkután, vizes, találmány szerinti vegyületek oldatával injektáltunk. Az oldat pH-értékét a vegyület oldhatóságának megfelelően állítottuk be. Hasonlóan injektáltuk kontrollállatoknak a találmány szerinti vegyület nélküli oldatokat. A patkányokat egy órával később lefejeztük, és a törzs vért gyűjtöttük, majd hagytuk megalvadni. Centrifugálás után a szérumot az analízis előtt fagyasztva tároltuk. A teljes agyat eltávolítottuk és száraz jégben, analízis előtt fagyasztva szárítottuk. A szérum kortikoszteronkoncentrációját mértük spektrofluorometria segítségével, az alábbi eljárásnak megfelelően.

Solem és Brinck-Johnson, „An Evaluation of a Method fór Determination of Free Corticosteroids in Minute Quantities of Mouse Plasma”, Scand. J. Clin. Láb. Invest., Suppl. 80, p. 1-14 (1965), amelyet refe15 renciaként adunk meg. A teljes agyban az 5-hidroxiindol-ecetsav- (5HIAA) koncentrációt mértük folyadékkromatográfia segítségével, elektrokémiai detektálással az alábbi eljárásnak megfelelően Fuller és Perry, „Effects of Buspirone and its Metabolite, l-(2pirimidinil)-piperazin, on Brain Monoamines és Their Metabolites in Rats”, J. Pharmacol. Exp. Ther., 248, p. 50-56 (1989), amelyet referenciaként adunk meg. Az eljárás eredményeit a II. táblázatban adjuk meg.

II. táblázat

Példa száma (dózis mg/kg)	Szerotonin (nmol/g)	5HIAA (nmol/g)	Szérum kortikoszteron (pg/lOO ml)
Kontroll	2,97±0,27	1,55 ±0,09	3,8±0,6
1. példa
0,03	3,15±0,13	l,58±0,05	8,2±3,2
0,3	3,45±0,10	1,31 ±0,03 (a)	36,0±4,8 (a)
3,0	3,38±0,08	1,23 ±0,04 (a)	44,2±1,5 (a)
Kontroll	2,07±0,08	l,62±0,05	3,4±0,5
2. példa
(0,03)	2,60±0,09 (a)	l,27±0,01 (a)	33,4±3,7 (a)
(0,3)	2,54±0,14 (a)	l,10±0,06(a)	39,1 ±1,1 (a)
(3)	3,25 ±0,01 (a)	2,04±0,02 (a)	13,8±0,6 (a)
Kontroll	2,81 ±0,15	2,18±0,05	3,4±0,2
2. példa
(0,0003)	2,71 ±0,06	2,21 ±0,05	3,84:0,5
(0,003)	2,64±0,ll	l,79±0,10 (a)	3,6±0,l
(0,03)	3,23 ±0,11	l,95±0,04 (a)	36,7±1,2 (a)
Kontroll	2,08±0,06	2,06±0,08	4,6±l,0
7. példa
(0,03)	2,47±0,07 (a)	1,43 ±0,02 (a)	41,8±1,7 (a)
(0,3)	2,59±0,14 (a)	l,37±0,07 (a)	41,5±5,3 (a)
(3(b))

HU 220 757 Β1

II. táblázat (folytatás)

Példa száma (dózis mg/kg)	Szerotonin (nmol/g)	5HIAA (nmol/g)	Szérum kortikoszteron (pg/100 ml)
Kontroll	2,72±0,10	1,81 ±0,05	3,4±0,2
7. példa
(0,0003)	2,68±0,ll	l,93±0,07	4,1 ±0,6
(0,003)	2,74±0,07	l,80±0,05	3,6±0,l
(0,03)	3,00±0,10	l,34±0,07 (a)	21,8±2,1 (a)
Kontroll	2,08±0,06	2,06±0,08	4,6 ±1,0
8. példa
(0,03)	2,58±0,15 (a)	l,31±0,06 (a)	47,0±2,4 (a)
(0,3)	2,78±0,13 (a)	l,36±0,04 (a)	47,3 ±2,3 (a)
(3)	2,63±0,12 (a)	1,35 ±0,04 (a)	45,4±1,3 (a)
Kontroll	2,72±0,10	1,81 ±0,05	3,4±0,2
8. példa
(0,0003)	2,91 ±0,12	1,91 ±0,08	3,4±0,2
(0,003)	2,65±0,13	l,47±0,04 (a)	3,8±0,2
(0,03)	3,30±0,09 (a)	l,59±0,10	40,3 ±1,8 (a)
Kontroll (C)	2,55±0,12	1,53 ±0,04
8 (C) példa
(0,1)	2,77±0,07	l,67±0,04(a)
(0,3)	2,47±0,07	l,60±0,07
(1)	2,86±0,07	l,74±0,05 (a)
(3)	2,68±0,ll	1,31 ±0,08 (a)
Kontroll	2,07±0,08	l,62±0,05	3,4±0,5
9. példa
(0,03)	2,56±0,07 (a)	l,38±0,02 (a)	7,7 ±1,8 (a)
(0,3)	2,94±0,13 (a)	l,22±0,04 (a)	40,8±2,0 (a)
(3)	2,65 ±0,07 (a)	l,38±O,O8 (a)	30,8±4,5 (a)
Kontroll	2,81 ±0,15	2,18±0,05	3,4±0,2
9. példa
(0,0003)	2,76±0,10	2,44±0,06 (a)	4,l±0,5
(0,003)	2,94±0,ll	2,23 ±0,09	6,0±l,3
(0,03)	3,08±0,ll	1,82 ±0,08 (a)	9,1±1,2 (a)

(a) jelentős különbség a kontrollcsoporttal összehasonlítva (P < 0,05), (b) a 3 mm/kg dózissal kezelt patkányok 1 órán belül elpusztultak, (c) 5 órával a patkányok megölése előtt orálisan adagolt.

A találmány szerinti vegyületeket az adagolás előtt előnyösen formált alakká alakítjuk. Ennélfogva a találmány tárgya eljárás gyógyszerészeti formált alak előállítására, amelyre jellemző, hogy a találmány szerinti ve- 60 gyületet és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.

A találmány szerinti gyógyszerészeti formált alakokat könnyen előállíthatjuk a szakirodalomban jól is15

HU 220 757 BI

2. Formált alak

Tabletta formált alakot állítunk elő, az alábbi alkotóelemek felhasználásával:

mennyiség (mg/tabletta) (± )-6-acetil-4-(di-n-propilamino)-l,3,4,5-tetrahidromert eljárásokkal és könnyen rendelkezésre álló alkotóelemek felhasználásával. A találmány szerinti formált alak előállítása során az aktív hatóanyagot általában hordozóanyaggal keverjük, hordozóanyaggal hígítjuk vagy hordozóanyagba foglaljuk, és ez a forma lehet kapszula, tasak, papír vagy más tartó. Amennyiben a hordozóanyag hígítóanyagként is szolgál, ez lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely hordozóanyag, töltőanyag és közeg szerepét tölti be az aktív hatóanyag számára. A formált alakok lehetnek tabletta, pirula, por, pilula, zacskó, tasak, elixír, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd vagy folyékony közegben), kenet, amely legalább 10 tömeg% aktív hatóanyagot tartalmaz, lágy vagy keményzselatin kapszula, kúp, steril injektálható oldat és steril csomagolt porforma.

Alkalmas hordozóanyagok lehetnek például a laktóz, dextróz, szukróz, szorbitol, mannitol, keményítők, gumiakácia, kalcium-foszfát, alginátok, tragakant, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), cellulóz, víz, szirup és metil-cellulóz. A formált alakok továbbá tartalmazhatnak kenőanyagokat, mint például talkum, magnézium-sztearát és ásványi olaj, nedvesítőanyagokat, emulzifikáló és szuszpendáló anyagokat, továbbá tartósítóanyagokat, mint például metil- és propil-hidroxi-benzoátok, édesítőszereket és ízesítőszereket. A találmány szerinti formált alakok készíthetők úgy, hogy gyors vagy fenntartott vagy késleltetett hatóanyagkibocsátással rendelkeznek a beadagolás után a szakirodalomban ismert eljárásoknak megfelelően.

A találmány szerinti formált alakok előnyösen egységdózis formában készülnek, amely esetben minden egyes dózis körülbelül 0,5-5 körülbelül 50 mg, általánosabban körülbelül 1 körülbelül 10 mg aktív hatóanyagot tartalmaz. Az „egységdózis forma” elnevezés alatt fizikailag elkülönülő egységeket értünk, amelyek alkalmasak arra, hogy külön dózisokként adagoljuk embereknek vagy emlősöknek, és amelyek esetében minden egyes egység meghatározott mennyiségű aktív hatóanyagot tartalmaz, amely mennyiséget a terápiás hatás figyelembevételével számítunk, továbbá alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmaz.

Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti formálási eljárást.

1. Formált alak

Keményzselatin kapszulák, amelyeket az alábbi alkotóelemek felhasználásával állítunk elő:

mennyiség (mg/kapszula)

(±)-6-(2,2-dimetil-propanoil)-4-
(di-n-propil-amino)-l,3,4,5-
tetrahidrobenz[c,d]indol	25
szárított keményítő	425
magnézium-sztearát	10
összesen:	460

A fenti alkotóelemeket elegyítjük és keményzselatin kapszulába töltjük 460 mg adagokban.

benz[c,d]indol 25 mikrokristályos cellulóz 625 kolloid szilícium-dioxid 10 sztearinsav 5.

Az alkotóelemeket elegyítjük, majd 665 mg tömegű tablettákká préseljük.

3. Formált alak

Száraz por alakú inhalálási formált alakot állítunk elő az alábbi alkotóelemek alkalmazásával:

tömeg%

4-(dietil-amino)-6-propanoill,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]-indol 5 laktóz 95.

Az aktív hatóanyagokat elegyítjük a laktózzal és az elegyet száraz porhoz adjuk egy inhalálási berendezésben.

4. Formált alak

Egyenként 60 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tabletta formált alakot állítunk elő az alábbi alkotóelemek felhasználásával:

4-(di-n-propil-amino)-6-(2-metilpropanoil)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol-tartarátsó 60 mg keményítő 45 mg mikrokristályos cellulóz 35 mg poli(vinil-pirrolidon) (10%-os vizes oldat) 4 mg nátrium-karboxi-metil-keményítő 4,5 mg magnézium-sztearát 0,5 mg talkum 1 mg összesen: 150 mg

Az aktív hatóanyagot, a keményítőt, és a cellulózt No. 20 mesh U.S. szitán szitáljuk. A poli(vinil-pirrolidon) anyagot elkeveqük a kapott porral, majd az elegyet No. 4 mesh U.S. szitán szitáljuk. Az így kapott granulátumot 50-60 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd No. 16 mesh U.S. szitán szitáljuk. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot, és a talkumot előzetesen No. 30 mesh U.S. szitáljuk, majd ezt a terméket hozzáadjuk a korábbi granulátumhoz, amely elegyet keverés után 150 mg tömegű tablettákká tablettázógéppel préselünk.

5. Formált alak mg aktív hatóanyagot tartalmazó kapszulák előállítása:

4-(di-n-propil-amino)-6-(3-metilbutanoil)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol 20 mg keményítő 169 mg magnézium-sztearát 1 mg összesen: 190 mg

HU 220 757 Bl

Az aktív hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot elegyítjük, majd No. 20 mesh U.S. szitán szitáljuk, és ezután keményzselatin kapszulába töltjük 190 mg mennyiségben.

6. Formált alak

225 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kúp formált alakot állítunk elő az alábbiak szerint: 4-(di-n-propil-amino)-6-benzoill,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol 225 mg telített zsírsav-glicerid 2000 mg-ra kiegészítő mennyiség.

Az aktív hatóanyagot No. 60 mesh U.S. szitán szitáljuk, majd a minimális hő alkalmazásával előzetesen megolvasztott, telített zsírsav-gliceridekben szuszpendáljuk. Az elegyet ezután kúpformákba öntjük, amelyeknek névleges kapacitása 2 g, és hagyjuk lehűlni.

7. Formált alak ml dózisban 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió formált alakot állítunk elő az alábbiak szerint:

l-metil-4-(n-propil-amino)-6-(3-metilbutanoil)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol 50 mg xantángumi 4 mg nátrium-karboxi-metil-cellulóz (11%) 50 mg mikrokristályos cellulóz (89%) szukróz 1,75 g nátrium-benzoát 10 mg ízanyag q.v.

színanyag q.v.

tisztított víz 5 ml-re kiegészítő mennyiség.

A hatóanyagot, a szukrózt és a xantángumit elegyítjük, majd No. 10 mesh U.S. szitán szitáljuk, és ezután előzetesen készített mikrokristályos cellulóz és nátrium-karboxi-metil-cellulóz vízben készített oldatával elegyítjük. A nátrium-benzoátot, az ízanyagot és a színanyagot kis mennyiségű vízzel elegyítjük, majd keverés közben a fenti elegyhez adjuk. Ezután az elegyhez a végtérfogat kialakításához szükséges elegendő mennyiségű vizet adagolunk.

8. Formált alak

150 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula formált alakot állítunk elő az alábbiak szerint: 4-(di-n-propil-amino)-6-(2-metoxietanoil)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indol 50 mg keményítő 507 mg magnézium-sztearát 3 mg összesen: 560 mg.

Az aktív hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot elegyítjük, majd No. 20 mesh U.S. szitán szitáljuk, és 560 mg mennyiségekben az elegyet keményzselatin kapszulákba töltjük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol a képletben

R¹ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;

R² jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom;

A jelentése karbonilcsoport;

R⁷ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületből, amelyben

R³ jelentése amino-védőcsoport, a védőcsoportot eltávolítjuk és így olyan vegyületet kapunk, amelyben R³ jelentése hidrogénatom, vagy

b) egy (II) általános képletű vegyületet oxidálunk; majd egy bármely így kapott vegyületet kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol

A és R³ jelentése a fenti,

R¹ és R² jelentése egymástól független 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,

R⁷ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az alábbi vegyületek előállítására:
4-(di-n-propil-amino)-6-acetil-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol,

4-(di-n-propil-amino)-6-(2,2-dimetil-propanoil)-l,3,4,5tetrahidro-benz[c,d]indol,

4-(di-n-propil-amino)-6-benzoil-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás lényegében tiszta sztereoizomer formájú (I) általános képletű vegyületek, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (—)-4-(di-npropil-amino)-6-acetil-l,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Eljárás gyógyszerészeti formált alak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben

R¹ jelentése 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport;

R² jelentése 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom;

A jelentése karbonilcsoport;

R⁷ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-8 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.

HU 220 757 Β1
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan aktív hatóanyagot alkalmazunk, amelyben A és R³ jelentése a fenti,

R¹ és R² jelentése egymástól független 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,

R⁷ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport.
8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként lényegében tiszta sztereoizomert alkalmazunk.
9. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 5 hogy aktív hatóanyagként a 4-helyzetben S konfigurációjú sztereoizomert alkalmazunk.