PT98640B

PT98640B - Processo para a peparacao de tetrahidrobenz-{cd}indoles 6-substituidos

Info

Publication number: PT98640B
Application number: PT98640A
Authority: PT
Inventors: John Mehnert Schaus; Michael John Martinelli; Michael Edward Flaugh
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1990-08-15
Filing date: 1991-08-12
Publication date: 1999-01-29
Also published as: NO913159D0; IE912878A1; YU48058B; NO913159L; FI913835A0; AU648575B2; US5229409A; HU220757B1; IL99148A; JPH04230663A; MX9100646A; PT98640A; RU2073672C1; KR920004347A; JP3034085B2; EP0471576A1; DE69133212T2; HU912706D0; TW197422B; KR100221159B1

Description

Campo do Invento

Este invento relaciona-se com o campo da química orgânica e da química farmacêutica e envolve tetrahidrobenz[cd]índoles que são úteis no tratamento de situações que requerem a regulação da função da serotonina no organismo.

Fundamentos do Invento

Nos últimos anos tornou-se evidente que o neurotransmissor serotonina (5-hidroxitriptamina - 5-HT) se encontra associado directa ou indirectamente a um certo número de fenómenos fisiológicos, incluindo o apetite, memória, termoregulação, sono, comportamento sexual, ansiedade, depressão, diminuição da pressão sanguínea, e comportamento halucinogénico [Glennon, R.A., J. Med. Chem.. 30, 1 (1987)].

Foi reconhecido que existem vários tipos de receptores de 5-HT. Estes receptores foram classificados como receptores 5-HT , 5-HT , e 5-HT , sendo o primeiro ainda subdividido nas sub-classes 5-HT_1A, 5-ΗΤ_1β, 5-HT_lc e 5-ΗΤ_1β. A afinidade da ligação de um composto em relação a um ou mais receptores 5-HT pode proporcionar um efeito fisiológico desejável ou minimizar um efeito indesejável. Assim é desejável proporcionar compostos que se possam ligar a receptores 5-HT para actuarem como agonistas ou antagonistas da serotonina.

Flaugh na Patente dos E.U.A. No. 4.576.959 (publicada em 1986) e no Requerimento da Patente Europeia 0.153.083 (publicado em 1985) apresentaram uma família de 4-dialquilamino-1,2,3,4-tetrahidrobenz[cd]indoles-6-substituidos 6 que são descritos como agonistas centrais da serotonina. Leander na Patente dos E.U.A. No. 4.745.126 (1988) apresentou um método para o tratamento da ansiedade em seres humanos utilizando um derivado da 1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole-6-carboxamida-4-substituída.

Verificou-se actualmente que certos 4-amino-tetrahidrobenz[cd]indoles-6-substituídos e particularmente os 6-substituidos .com acilo são úteis para o tratamento de situações que podem ser beneficiadas por uma modificação da função do receptor 5-HT_iano organismo. Verificou-se ainda que alguns dos presentes compostos possuem uma afinidade substancial em relação ao receptor 5-HT_1D e que podem ser úteis no tratamento de situações que podem ser beneficiadas pela modificação da função do receptor 5-HT^ ou

5-HT-. e 5-HT_nr. no organismo.

IA ID

Sumário do Invento

Este invento relaciona-se com um composto da Fórmula

em que:

R¹ é hidrogénio, C1-C4 alquilo, C3~C4 alquenilo, ciclopropilmetilo, (^C1“^C4 alquilo) substituido com fenilo, -C(O)r\ -(CH₂)_nS(C₁-C alquilo) ou -(CH ) C(O)NR⁵R⁶;

í» Π

R₂ é hidrogénio, C₁~C₄ alquilo, C₃~C₄ alquenilo, ou ciclopropilmetilo;

R ê hidrogénio, alquilo ou um grupo bloqueador;

n é 1-4;

R e hidrogénio, C₁~C₄ alquilo, C₁-C₄ haloalquilo, C -C alcoxi ou fenilo;

6 _ . - .

R e R sao mdependentemente hidroqénio, um C₁~C₄ alquilo, ou um C|_-Cg cicloalquilo;

A é C=0, CHOH ou C^c;

. . ...

R e ^c1^c8 alquilo, (^c1“^c8 alquilo) substituido, arilo, arilo substituido, aril (C^-C₄ alquilo) , aril (C^-C₄ alquilo) substituido, metilo substituido com ^C3^_C7 cicloalquilo, ou cicloalquilo, com a condição de que quando A é C^c então R^z é C^-C? alquilo, (C^-C? alquilo) substituido, arilo, arilo substituido, aril (^C1~^C3 alquilo) , aril (C^C.^ alquilo) substituido, ou C₃~C₇ cicloalquilo;

A é C=0, CHOH ou C=C; ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Uma outra execução do presente invento compreende um 1 2 composto da Fórmula I em que (a) R e R são mdependentemente . 3 hidrogénio ou C -C. alquilo; (b) R e hidrogénio; (c) A e C=o; e

14 . ...

(d) R é ^c1^-c8 alquilo, ^c-i_^-cg alquilo substituido, fenilo, ou (C₁~C₄ alquilo) substituido com fenilo; e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

invento também proporciona uma formulação farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula I e um excipiente farmacêuticamente aceitável para esse fim.

Uma outra execução do invento consiste num método para obter a resposta biológica no receptor 5-HT por administração de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I. Outras execuções envolvem o tratamento de quadros patológicos que requerem regulação da função da serotonina no organismo.

Descrição Detalhada do Invento

Tal como é aqui usada a expressão alquilo representa uma cadeia alquilo linear ou ramificada tendo o número indicado de átomos de carbono. Por exemplo grupos ”^c1^-c4 alquilo são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, isobutilo e terc-butilo. Grupos ^ci^-cg alquilo incluem os indicados para C -C₄ alquilo assim como n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 4-metilpentilo, n-heptilo, 3-etilpentilo, 2-metilhexilo, 2,3-dimetilpentilo, n-octilo, 3-propilpentilo, 6-metil-heptilo, etc.

A expressão C^-C^ alquenilo refere-se a grupos alquilo olefínicamente insaturados tais como -CH₂CH=CH₂, -CH(CH₃)CH=CH₂, -CH₂CH₂CH=CH₂, etc.

A expressão arilo significa uma estrutura carbocíclica aromática tendo uma estrutura cíclica de um ou mais aneis com um total de seis a dez átomos de carbono na estrutura cíclica.

Exemplos dessas estruturas de anel são fenilo, naftilo, indonilo, etc.

A expressão cicloalquilo significa uma estrutura carbocíclica alifãtica tendo o número indicado de átomos de carbono no anel. Por exemplo, a expressão C^-C? cicloalquilo significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo e cicloheptilo.

A expressão aril (^ci^_C4 alquilo) significa uma estrutura carbocíclica aromática reunida a um grupo ^C^.~^C4 alquilo. Exemplos desses grupos são benzilo, feniletilo, a-metilbenzilo, 3-fenilpropilo, a-naftilmetilo, β-naftilmetilo, 4-fenilbutilo, etc. De um modo semelhante a expressão aril (C^-C^ alquilo) significa uma estrutura carbocíclica aromática reunida a um C^-C^ alquilo.

Os grupos C-C_o alquilo, arilo, arilo (C.-C. alquilo) e .Lo JL 4 aril (^c-l^-C3 alquilo) podem ser substituídos por uma ou duas porções. Substituintes típicos de arilo e/ou alquilo são C^-C.^ alcoxi, halo, hidroxi, ^c1“^c3 tioalquilo, etc. Além disso, os grupos arilo, arilo (C₁~C₄ alquilo) e arilo (C₁~C₃ alquilo) podem também ser substituídos por um grupo alquilo ou trifluorometilo.

Anteriormente, a expressão C^-C^ alquilo significa qualquer um de entre metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo; a expressão C^-C3 alcoxi significa qualquer um de entre metoxi, etoxi, n-propoxi, e isopropoxi; a expressão halo significa qualquer um de entre flúor, cloro, bromo e iodo; e a expressão C₁-C₃ tioalquilo significa qualquer um de entre metiltio, etiltio, n-propiltio, e isopropiltio.

Exemplos de C -C_ alquilo substituídos sao metoximeti1 o lo, trifluorometilo, 6-clorohexilo, 2-bromopropilo, 2-etoxi-4-iodobutilo, 3-hidroxipentilo, metiltiometilo, etc.

Exemplos de arilo substituido são p-bromo-fenilo, m-iodofenilo, p-tolilo, o-hidroxifenilo, 3-(4-hidroxi)naftilo, p-(metiltio)fenilo, m-trifluoro-metilfenilo, 2-cloro-4-metoxifenilo, a-(5-cloro)-naftilo, etc.

Exemplos do aril (C.^-^ alquilo) substituido são p-clorobenzilo, o-metoxibenzilo, m-(metiltio)-a-metilbenzilo,

3-(4'-trifluorometilfenil)-propilo, o-iodobenzilo, p-metilbenzilo, etc.

A expressão grupo bloqueador é usada tal como é frequentemente utilizada na quimica orgânica sintética, para referir um grupo que pode ser ligado a um azoto tal como um grupo amino e que evita que o azoto participe numa reacção realizada em qualquer outro grupo funcional da molécula, mas que pode ser removido do azoto quando seja desejado. Esses grupos são discutidos por T. W. Greene no capítulo 7 de Protective Groups in Orcranic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981, e por J. W. Barton no capítulo 2 de Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, ed. Plenum press, New York, 1973, que são aqui incorporados como referência na sua totalidade. Exemplos desses grupos incluem os que têm a fórmula -COOR onde R inclui grupos tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-l-feniletilo, isobutilo, t-butilo, t-amilo, vinilo, alilo, fenilo, benzilo, p-nitrobenzilo, o-nitrobenzilo, e

2.4- diclorobenzilo, benzilo e benzilo substituido tal como

3.4- dimetoxibenzilo, o-nitrobenzilo, e trifenilmetilo; grupos acilo e acilo substituido tais como formilo, acetilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloracetilo, trifluoroacetilo, benzoilo, e p-metoxibenzoilo; e outros grupos tais como metanossulfonilo, p-toluenossulfonilo, p-bromobenzenossulfonilo, p-nitrofeniletilo, e p-toluenossulfonilaminocarbonilo. Grupos bíoqueadores preferidos são benzilo (-CH₂C H_g), trifenilmetilo (tritilo), acilo [C(O)R] ou SiR₃ onde R é C^-C^ alquilo, halometilo, alcoxi substituido com 2-halo, ou fenilo. Grupos de bloqueio particularmente preferidos são -CO_CH₀CC1„ e trifenilmetilo.

Os compostos do presente invento têm pelo menos um centro quiral e desse modo podem existir para cada pelo menos dois estereoisómeros. Um centro quiral existe na posição 4 tal como na Fórmula I. Se um grupo substituinte contiver um centro quiral, poderão então, evidentemente, existir estereoisómeros adicionais. Misturas racémicas assim como estereoisómeros substancialmente puros da Fórmula I são contemplados como pertencendo ao âmbito do presente invento. Pela expressão substancialmente puro significa-se que pelo menos cerca de 90 moles por cento, com maior preferência pelo menos cerca de 95 moles por cento e com a maior preferência pelo menos 98 moles por cento do estereoisómero desejado estão presentes em comparação com outros estereoisómeros possíveis.

As expressões R e S são aqui usadas tal como são utilizadas habitualmente em química orgânica para indicar uma configuração específica do centro quiral. A expressão R refere-se a direito e refere-se à configuração de um centro quiral com uma relação de prioridades de grupo no sentido dos ponteiros do relógio (mais elevada até â segunda mais baixa) quando encarada ao longo da ligação para o grupo de prioridade mais baixo. A expressão S ou esquerdo refere-se à configuração de um centro quiral com uma relação no sentido inverso dos ponteiros do relógio de um grupo de prioridades (mais elevada até à segunda mais baixa) quando encarada ao longo da ligação para o grupo de prioridade mais baixo. A prioridade dos grupos baseia-se no seu número atómico (primeiro isótopo mais pesado). Uma lista parcial de prioridades e uma discussão de estereo química são contidas no livro: The Vocabularv of Orcanic Chemistrv, Orchin et al. , John

Wiley and Sons Inc., editores, página 126, que é aqui incorporado como referência.

Embora todos os compostos do invento sejam úteis para as finalidades aqui indicadas, alguns dos presentes compostos são preferidos para essas utilizações. De preferência R e R são ambos C₁~C₄ alquilo, e especialmente n-propilo. R é de preferência hidrogénio, R? é de preferência C^-C₄ alquilo, ^C1“C₄ alquilo substituido, ou Cg-C? cicloalquilo. Embora os compostos em que A é CHOH ou C=C possuam actividade, a sua principal finalidade consiste em serem intermediários para a preparação de compostos em que A é C=0. Outros aspectos preferidos do presente invento são indicados aqui a seguir.

Tal como foi indicado anteriormente, este invento inclui os sais farmacêuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I. Como os compostos deste invento são aminas, eles são de natureza básica e consequentemente reagem conformemente com vários ácidos inorgânicos e orgânicos para formar sais farmacêuticamente aceitáveis tais como ácido clorídrico, ácido azótico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido fosforoso e outros, ácidos orgânicos não tóxicos tais dicarboxílicos, amino ácidos, ácidos alcanoicos substituídos com fenilo, ácidos hidroxialcanoico e hidroxialcandioico, ácidos aromáticos, ácidos sulfõnicos alifático e aromático. Esses sais farmaceuticamente aceitáveis incluem assim sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, caprilato, acrilato, formato, tartrato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, bitina-1,4-dioato, hexina-1,6-dioato, assim como sais derivados de como ácidos alifáticos mono e hipurato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, ftalato, tereftalato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, clorobenzenossulfonato, xilenossulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidroxibutirato, glicolato, malato, naftaleno-l-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato e mesilato.

A lista gue se segue ilustra compostos representativos do presente invento:

4-(di-n-propilamino)-6-acetil-l,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole;

4-(di-n-propilamino)-6-(2,2-dimetilpropanoil)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole;

4-(dietilamino)-6-propanoil-l,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole;

4-(di-n-propilamino)-6-benzoil-l,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole;

4-(n-propilamino)-6-(2-metilpropanoil)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole;

l-metil-4-(di-n-propilamino)-6-benzoil-l,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole;

l-metil-4-(n-propilamino)-6-(3-metilbutanoil)-1,3,4,5-tetrahidrobenz [cd] indole;

4-(di-n-propilamino)-6-(2,2-dimetil-propanoil)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole;

4-(di-n-propilamino)-6-(2-feniletanoil)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole;

4-(N-n-propil-N-ciclopropilmetilamino) -6-propahoil-l,3,4,5-tetrahidrobenz [cd]indole; e

4-(di-n-propilamino)-6-(2-metoxietanoil)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole.

Esquema 1 indica um processo para preparar compostos . 12 7 do presente invento em que R , R e R são tal como foram definidos anteriormente e Z é um grupo bloqueador de amino tal como foi aqui definido anteriormente.

De acordo com uma via deste processo, um 4-amino-6-bromotetrahidrobenz[cd]indole 1 é combinado com uma quantidade de equimolar até um ligeiro excesso de hidreto de potássio em éter dietílico. Os reagentes são geralmente combinados a uma temperatura fria, tipicamente variando entre cerca de -20°c e cerca de 10°C, de preferência a cerca de 0°C. A mistura resultante é arrefecida até uma temperatura variando entre cerca de -100°C e cerca de -60°C, de preferência a cerca de -78°C, e é combinada com um reagente de litiação, de preferência numa quantidade em excesso de dois moles. Os reagentes de litiação apropriados incluem sec-butillítio. sendo o t-butillítio preferido, e outros compostos de organolítio semelhantes. A reacção é de preferência conduzida a uma temperatura variando entre cerca de -100°C e cerca de -20°C, com maior preferência entre cerca de -60°C e cerca de -40°C.

O 4-amino-6-litiotetrahidrobenz[c,d]indole 2 assim preparado é então feito contactar com um electrófilo apropriado tal como L-C(O)R em que R é definido anteriormente e L e um bom grupo separável tal como cloro, bromo, metoxi, fenoxi, etc. Tipicamente, uma solução do composto 2, a uma temperatura variando entre cerca de -100°C e cerca de -60°C, de preferência a cerca de

-80“C, é adicionada a uma solução deste reagente num solvente mútuo. Se se utilizar na reacção uma quantidade em excesso do electrofilo, o grupo 1-amino é também acilado (isto ê Z é o grupo 7 acilo R C(O) no composto 3a) sendo requerida uma subsequente reacção de hidrólise para proporcionar o indole livre, I. Uma relação entre electróofilo e indole litiado (composto 2.) 1:1 pode ser usada a fim de minimizar a acilaçâo do 1-azoto. A reacção é de preferência conduzida a uma temperatura variando entre cerca de -40°C e cerca de 10°C. 0 composto desejado é purificado fazendo arrefecer bruscamente a mistura da reacção com, por exemplo, água gelada quando se utiliza uma relação 1:1. Com uma taxa mais elevada em que se obtem uma acilaçâo em 1 significativa, o produto é hidrolisado usando um ácido tal como ácido fosfórico ou uma base tal como carbonato de sódio ou hidróxido de sódio. A mistura é então lavada com um solvente orgânico não miscível com a ãgua. A fase orgânica é extraida com ácido; as fases aquosas são combinadas e tornadas básicas; e o composto desejado é extraído com um solvente orgânico não miscível com a ãgua. 0 solvente orgânico é então concentrado, tipicamente sob vácuo, e o composto I desejado é ainda purificado, se necessário, por meio de processos padronizados.

ESQUEMA 1

Br ·· Br

Numa via alternativa, o azoto-1 pode ser bloqueado ou protegido antes de se iniciar a reacção de metalação. Um grupo bloqueador (indicado como Z) tal como SiR_ ou CH„(C₍,H_c-) onde R é C₃~C₄ alquilo, de preferência triisopropilo ou fenilo (C^Hg) ê de preferência usado para reagentes indole com um grupo tritilo usado de preferência para reagentes indolina. 0 composto la é então feito reagir com um agente de litiação tal como foi descrito anteriormente para proporcionar o composto 2a. 0 composto 2a pode então ser acilado por contacto com um electrofilo apropriado tal como foi aqui anteriormente descrito. 0 composto resultante 3a é então desprotegido por tratamento com um sal fluoreto quando Z ê SiR₃, ou quando Z é composto benzilo 3a pode ser submetido a hidrogenolise sobre um catalisador tal como paládio para remover o grupo benzilo. 0 composto desejado é isolado por condições padronizadas e purificado por cristalização a partir de solventes comuns ou por cromatografia sobre suportes sólidos tais como gel de sílica ou alumina.

Uma síntese alternativa do composto I é indicada esquema 2 e envolve tratamento dos derivados de 6-litio 2 e J, no

2a (indicados no Esquema 1) com um aldeído, R'CHO, para formar um álcool 4. oa 4a. A oxidação do álcool pode ser realizada com oxidantes conhecidos pelos especialistas nesta técnica para essa finalidade tais como clorocromato de piridínio, dimetilsulfóxido e cloreto de oxalilo, uma solução aquosa de ácido crómico e ãcido sulfúrico, etc. A desprotecçâo do grupo 1-amino proporciona os compostos amina livre I.

Nos processos indicados nos Esquemas 1 a 8, os análogos de indolina podem servir como intermediários sendo o indole formado subsequentemente por meio de uma reacção de oxidação. A utilização de indolinas ou indois é representada pela linha tracejada entre os carbonos 2 e 2a nestes esquemas. A oxidação pode ser efectuada em qualquer estádio que seja apropriado no esquema embora normalmente a oxidação seja realizada como o passo final usando agentes de oxidação tal como foi aqui anteriormente descrito. Tal como foi aqui anteriormente indicado quando são usadas indolinas como reagentes nos Esquemas 1 a 8, Z é de preferência tritilo enquanto que triisopropilo é usado de preferência com reagentes indole.

ESQUEMA 2

Os intermediários álcool 4 e 4a podem ser preparados alternativamente tal como é indicado no Esquema 3 por adição de . . . 7 .

um reagente organometálico (R M) tal como um alquil litio R Li ou um reagente de Grignard R MgX para dar origem ao aldeído 5. e 5a. respectivamente.

ESQUEMA 3

HC=O

Jy^^NRlR2

HN-

HC-0	- NR’R²
1 ___ \|	X 5a
ZN-

Podem ser usadas várias vias para preparar aldeidos 5 e 5a. Os métodos aqui apresentados não pretendem ser exaustivos e outros processos podem ser aparentes para os especialistas desta técnica. Uma via envolve a reacção de derivados 6-lítio 2. e 2a com dirnetilformamida seguindo-se manipulação aquosa. Um outro método indicado no Esquema 4 envolve a preparação de derivado 6-nitrilo 6. seguindo-se redução e hidrólise.

ESQPEMA4

NR¹R²

Ha

Pd/C

CaHgOH

HaNCONaHa

NR¹R²

derivado l-benzoil-6-bromo 1 é feito contactar por exemplo com uma mistura de cianeto de cobre e iodeto de cobre em dimetilformamida a cerca de 140°C ou com cianeto de cobre e N-metilpirrolidona a cerca de 200°C. O 6-nitrilo <5 resultante é hidrogenado sobre um catalisador tal como paládio sobre carbono na presença de semicarbazida para proporcionar composto 6-semicarbazona 7.. Este é hidrolisado usando ácido sulfúrico para proporcionar aldeido 5.

Num método preferido de preparação, indicado no esquema

5, o derivado 6-nitrilo 6. (onde Z é um grupo bloqueador tal como benzilo) é feito contactar com um agente de redução [H] tal como hidreto de diisobutilalumínio. 0 aldeído resultante 5a pode ser feito contactar com um reagente organometálico tal como um 7 reagente de Grignard, R MgBr, para proporcionar álcool 4a que e oxidado tal como foi aqui anteriormente descrito para dar origem ao derivado 6-acilo bloqueado em 1 3a.

ESQUEMA 5

CN

R⁷MgBr

V

Alternativamente, certos compostos da Fórmula I podem ser preparados usando derivado 6-iodo 9 tal como é indicado nos 1 2 esquemas 6 e 7 em que R , R e Z sao tal como foram aqui definidos. No Esquema 6 é indicado um método em que é preparado o derivado 6-alquino. Este método proporciona compostos 6-acilo em que existe um grupo metileno adjacente ao grupo carbonilo. Neste método o 1-azoto pode ser protegido com um grupo (representado por Z) tal como um grupo benzoílo, embora seja preferido o 1-azoto não protegido, isto é que Z seja hidroqénio. Este composto 9 é feito contactar com um catalisador paládio Pd(PPh₂)₄ [onde

Ph é fenilo] e o composto alquino de estanho R^7a-Csc-Sn-(CH ) -.

7a ³³

R é um C₁-C_? alquilo, ^c1^_c7 alquilo substituido, arilo (C^^ alquilo) , arilo (C^-C^ alquilo) substituido, ou C^-C^ cicloalquilo. Esta reacção é normalmente conduzida num solvente tal como tolueno a uma temperatura elevada, por exemplo a eerca de 100°C. Tipicamente um excesso de alquino de estanho é usado juntamente com cerca de 0,25 equivalentes do composto de paládio tendo como base o composto £. 0 6-alquino 10 é então feito contactar com HgSO₄ em ãgua para proporcionar a cetona 11. O grupo bloqueador 1 pode ser removido por hidrólise com base tal como foi descrito anteriormente para proporcionar o composto I.

ESQUEMA 6

R^7a

C

III

Num outro método de preparação indicado no Esquema 7, o derivado de 6-iodo 9 pode ser usado para preparar directamente certos compostos de 6-acilo. Isto é realizado fazendo contactar o composto de 6-iodo com um complexo de trialquilestanhoalquilo e monóxido de carbono na presença de um catalisador de paládio Pd(PPh₃)₄ [onde Ph é fenilo] tal como é descrito na bibliografia para os haletos de arilo. [A. Schoenberg and R. F. Heck, J. Orcf. Chem., 39. p. 3327 (1974): e A. Schoenberg, I. Bartoletti, and R. F. Heck, J. Org. Chem., 39, p. 3318 (1974)]. Embora um grupo de bloqueio Z tal como dietilcarbamoilo possa ser usado para este método, o método pode também ser realizado quando Z é hidrogénio.

ESQUEMA 7

I

No esquema 8 é indicado um método preparativo no qual um éster vinílico é feito reagir com o derivado de 6-iodo 9. R¹, R e Z são tal como foram aqui definidos anteriormente. Este método proporciona um derivado 6-(1-alcoxialquenilo) 81 o qual pode então ser hidrolisado e desprotegido para proporcionar o composto desejado da Fórmula I. Alternativamente o derivado 81 pode ser desprotegido, com por exemplo butil lítio, sendo então o grupo vinilo hidrolisado. Neste método o grupo 1-amino é protegido com um grupo protector de amino, de preferência um grupo benzoilo. Este composto 9. é então feito contactar com um catalisador de paládio e o desejado éter vinílico. Os éteres vinílicos úteis neste método incluem aqueles em que R é um C -C₄ alquilo e Q é hidrogénio ou um alquil estanho, alquil ou alcoxi boro, haleto de zinco, ou haleto de magnésio, por exemplo tributilestanho. Quando Q é haleto de zinco ou haleto de magnésio, é preferi_a fc) do que Z seja um grupo tal como tritilo. R e R podem ser independentemente hidrogénio, grupo C^-C^ alquilo, C^-C^ alquilo substituído, arilo, arilo (C^-C^) alquilo, arilo substituído, arilo (^c1^_c2) alquilo substituído, ou ^C3~^C7 cicloalquilo. 0 catalisador de paládio usado pode ser pó de paládio (preto) ou Pd(PPh₃)₄ [onde Ph é fenilo]. 0 Pd(PPh₃)₄ é habitualmente usado com tolueno sob refluxo. 0 Pd-preto pode ser usado com trifenilfosfina em tolueno sob refluxo ou numa mistura de acetonitrito e trietil amina a cerca de 100°C. Reacções semelhantes são referidas em Buli. Chem. Soc. Jpn. (1987), 60, 767-768, aqui incorporado como referência.

ESQUEMA 8

'f

da

I

Os processos indicados nos Esquemas 1-8 podem resultar numa mistura de produtos que requerem purificação por métodos padronizados de purificação, por exemplo, técnicas de cristalização ou cromatograficas conforme seja apropriado.

Esquema 9 ilustra uma preparação do material de partida para o Esquema de Reacção 1.

ESQUEMA 9

Epóxidos da fórmula 13 são conhecidos nesta técnica ou podem ser preparados a partir de compostos tais como cetona 12, que são conhecidos nesta técnica, usando reagentes e técnicas comuns. Por exemplo, Flaugh, et al.. J. Med. Chem., 31. 1746 (1988) ; Nichols et al. , Org. Prep. and Proc. , Int. . 9., 277 (1977); e Leanna et al. . Tet. Lett.. 30, No. 30, 3935 (1989), apresentam métodos de preparação de várias apresentações de compostos da fórmula 13.. Os especialistas nesta técnica de química orgânica irão reconhecer que existem quatro estereoisómeros da fórmula 13:

As fórmulas 13a e 13b são aqui referidas colectivamente como exo-isómeros; de um modo semelhante, as fórmulas 13c e 13d são os endo-isómeros. Leanna et al. , supra, apresentam a preparação de epóxidos da fórmula 13 que são substancialmente exo ou substancialmente endo, de acordo com o desejado. Um material de partida preferido é o composto da fórmula 13 em que R é benzoilo; o material de partida mais preferido é a mistura de substancialmente os seus exo-isómeros.

Os amino álcoois da fórmula 14 são formados por reacção 8 de um epóxido da fórmula 13 com uma amina da fórmula R NH^, onde r8 pode ser hidrogénio, um C^-C^ alquilo, ou um alquilo substituido com um a três grupos seleccionados de entre halogênio, nitro ou fenilo. Essas aminas são rápidamente disponíveis. A abertura do anel epóxido realiza-se substancialmente regioespecíficamente com o grupo amino na posição 5 e o grupo hidroxilo na posição 4. A reaeção é também estereoespecífica no sentido dos estereoisómeros das fórmulas 14a-d serem formados predisivelmente a partir de, respectivamente, estereoisómeros das fórmulas 13a-d.

Uma síntese estereoselectiva do amino álcool da fórmula 14, e a partir desta altura de todos os subsequentes intermediários e produtos do Esquema 9, pode ser realizada usando um g

enantiómero substancialmente puro de uma amina da fórmula R NEL, 8 em que R contem pelo menos um centro quiral. Uma amina particularmente preferida é (+) ou (-) 1-feniletil amina. Os diastereoisómeros do álcool amino resultante podem então ser separados por uma série de meios conhecidos na técnica, por exemplo por cromatografia ou cristalização. Solventes apropriados para recristalização incluem solventes tais como éter dietílico, butanol, e misturas de hexano e de acetato de etilo. Um método para se conseguir uma síntese estereoespecífica conversão de todos os diastereómeros da fórmula 14 dando origem aos correspondentes diastereómeros da fórmula 15, seguindo-se a separação dos referidos diastereómeros da fórmula 15; esse método alternativo compreende alternativo é discutido mais abaixo. Se não se desejar uma síntese estereoselectiva, então a separação dos estereoisómeros • Q do amino álcool da fórmula 13 não é requerida e a amina R NH₂ não necessita de ser opticamente activa.

Um processo estereoselectivo particularmente eficiente para um composto altamente preferido da fórmula 14, l-benzoil-4-hidroxi-5-(l-feniletil)amino-1,2,2a,·3,4,5-hexahidrobenz[cd]indole, compreende a reacção de uma mistura de substancialmente os exo-isómeros do correspondente epóxido da fórmula 13., ou uma mistura de substancialmente os endo-isómeros do correspondente epóxido da fórmula 12, com um enantiõmero substancialmente puro da 1-fenetilamina no solvente butanol e a subsequente cristalização selectiva de um dos dois isómeros do amino alccol. A temperatura da reacção varia de preferência entre cerca de 50° e cerca de 150°C, com maior preferência entre cerca de 80° e cerca de 100°C.

Depois da reacção ficar completa, tal como é determinado por exemplo por cromatografia de placa fina ou por cromatografia líquida, o amino álcool desejado é cristalizado a cerca de -20° até cerca de 40°C; a temperatura preferida para a cristalização varia de cerca de 0° a cerca de 15’C. Assim este processo possui o valioso atributo da reacção e da separação dos estereoisómeros ocorrer eficientemente num único passo. Pela selecção apropriada dos isómeros epóxido, exo ou endo, e o enantiõmero de 1-feniletilamina, R ou S, pode determinar-se qual dos estereoisómeros do composto da fórmula 14 precipita a partir da mistura da reacção. Por exemplo, um estereoisómero preferido de l-benzoil-4-hidroxi-5-(l-feniletil)amino-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indole, o isómero-(2a,S,4-R,5-R) pode ser preparado selectivamente por reacção dos epóxidos endo com S-l-feniletilamina.

É conhecida na técnica uma série de métodos para formar aziridinas tais como as da fórmula 15 a partir de amino álcoois tais como os da fórmula 14. Dois exemplos são constituídos pela utilização de azodicarboxilato de dietilo e de trifenilfosfina (0. Mitsunobu, Synthesis, January, 1981, page 1), e a utilização de bromo e trifenilfosfina (J. P. Freemer and P. J. Mondron, Synthesis, December, 1974, page 894).

Uma alternativa particularmente eficiente em relação aos métodos atras referidos envolve o tratamento de um composto da fórmula 14 com uma amina terciária num solvente inerte seguindo-se a adição de cloreto de metanossulfonilo. Os estereoisómeros 15a-d da aziridina 15 resultam respectivamente dos estereoisómeros da fórmula 14a-d com retenção de configuração em qualquer

8· centro quiral nos substituintes R ou R assim como na posição 2a:

Aminas terciárias apropriadas incluem as da fórmula (R⁹) N, onde os grupos R⁹ são independentemente C -C₄ alquilo. Solventes apropriados são hidrocarbonetos clorados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, e dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, e os xilenos; e éteres tais como tetrahidrofurano, éter dietílico, e éter metil t-butílico. A reacção pode ser conduzida a uma temperatura variando entre cerca de -35°Ce cerca de 45°C. Na apresentação preferida, o amino álcool é tratado com trietilamina em cloreto de metileno a de cerca de -20°C a cerca de 0°C, sendo então a mistura da reacção aquecida até cerca de 15°a cerca de 35°C para que a reacção fique completa. Se desejado, o produto, uma aziridina da fórmula 15, pode ser cristalizada a partir de um solvente apropriado tal como acetonitrilo ou isopropanol g

após um tratamento aquoso. No caso de R conter pelo menos um centro quiral substancialmente numa estreoconfiguração simples, os estereoisómeros individuais da aziridina da fórmula 15 podem ser separados por métodos tais como cromatografia e cristalização, proporcionando desse modo uma síntese estereoespecífica da aziridina da fórmula 15 e de produtos subsequentes.

O anel de aziridina pode ser aberto para formar uma amina secundária intermediária da fórmula 16. São habitualmente conhecidos vários métodos de abertura das aziridinas. É, contudo, crucial que o método usado para a abertura da aziridina para formar uma amina secundária da fórmula 16 seja substancialmente regioespecífico, isto é, a aziridina deve ser aberta para formar substancialmente o composto 4-amino em vez do composto 5-amino.

Esse método consiste em hidrogenólise catalítica tal como é lindicado por Y. Sugi and S. Mitsui, Buli. Chem. Soc. Jan.. 43.

pp. 1489-1496 (1970). Catalisadores que são apropriados são os catalisadores usuais de hidrogenação e de hidrogenólise, tais corao os catalisadores de metal nobre; o catalisador preferido é paládio. Solventes apropriados incluem hidrocarbonetos tais como hexanos e heptanos; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, xilenos, etilbenzeno e t-butilbenzeno; álcoois tais como metanol, etanol, e isopropanol; e misturas de solventes tais como ácido acético misturado com os referidos alccois. Solventes 3 preferidos para preparar o composto da fórmula .16, em que R e benzoilo, e R⁸ é 1-feniletilo, incluem ácido acético glacial ou uma mistura de metanol e ácido fosfórico. A fonte de hidrogénio pode ser uma atmosfera de hidrogénio fornecida sob uma pressão de cerca de 1 atmosfera ou mais, ou a fonte de hidrogénio pode ser constituída por compostos que são apropriados para servirem como dadores de hidrogénio numa reacção de hidrogenõlise de transferência catalítica, tais como ácido fórmico ou hidrazina. A fonte de hidrogénio preferida é uma atmosfera de gás hidrogénio fornecida sob uma pressão de cerca de 1 a cerca de 10 atmosferas. A temperatura da reacção pode variar entre cerca de -20° e cerca de 80°C; a temperatura preferida para a hidrogenõlise da aziridina em que R é benzoílo e R é 1-feniletilo varia entre cerca de -20° e cerca de 0°C.

A conversão de compostos da fórmula 15 em compostos da fórmula 16 realiza-se sem alterar a configuração estereoquímica dos centros quirais nas posições 2a ou 4 da fórmula 16 ou dos centros quirais que possam estar presentes em qualquer um dos substituintes.

Se desejado, o composto da fórmula 16 pode ser isolado pelos métodos usuais tais como cristalização. A amina secundária na posição 4 da fórmula 16 pode ser convertida numa amina primária da fórmula 17 por vários métodos conhecidos na técnica da química orgânica, ou alternativamente a própria amina secundária pode ser isolada. Contudo, um método preferido consiste em converter a amina secundária da fórmula 16 na amina primária da fórmula 17 sem isolamento da amina secundária, mas em vez disso continuando simplesmente sem interrupção a reacção de hidrogenólise que produz o composto da fórmula 16.· Assim, o solvente e catalisador preferidos são iguais aos utilizados para a preparação da amina secundária da fórmula 16.. Pode ser desejável realizar a hidrogenõlise da amina secundária da fórmula .16. a uma temperatura diferente ou a uma pressão diferente ou a uma temperatura e pressão diferentes das da hidrogenólise da aziridina da fórmula 15. Para a hidrogenólise do composto preferido da fórmula 16 em que R é benzoilo e R é 1-feniletilo, a temperatura e pressão preferidas variam entre cerca de 50° e cerca de 60°C e cerca de 1 e cerca de 20 atmosferas. Nestas condições, a hidrogenólise de compostos da fórmula 16 para dar origem a compostos da fórmula 17 realiza-se sem alterar a configuração estereoquímica do centro quiral na posição 4, isolamento do composto da fórmula 17 pode ser realizado pelos métodos usuais como seja o de cristalização. Se desejado, o composto da fórmula 17 pode ser ainda purificado, por exemplo por recristalização.

O composto da fórmula 17 pode ser halogenado para proporcionar, por exemplo, o derivado 6-bromo ou 6-iodo 18. A iodinação do composto 17 pode ser realizada usando iodo e ácido ortoperiódico na presença de um ácido tal como ácido sulfúrico ou ãcido trifluoroacético, num solvente tal como ácido acético. Um outro método de iodinação envolve a utilização de N-iodosuccinimida na presença de ãcido trifluoroacético. O derivado 6-bromo pode ser preparado usando bromo em ácido acético ou usando N-bromosuccinimida.

A formação do indole por oxidação da indolina pode ser realizada tal como é indicado no esquema 9, isto é, como o passo final para formar a estrutura 19, ou pode ser realizada mais precocemente no processo. Agentes de oxidação apropriados incluem MnO₂, paládio sobre carbono, dimetilsulfóxido e cloreto de oxalilo, etc.

Evidentemente, tal como os especialistas nesta técnica reconhecerão, variações de qualquer um dos esquemas aqui discutidos podem ser desejáveis ou necessárias para certas apresentações do invento. Essas variações são contempladas como sendo abrangidas no âmbito do presente invento.

Compostos da Fórmula I podem ser preparados a partir do composto apropriado da fórmula 19, quer ele exista como uma mistura de estereoisómeros quer como um enantiómero substancialmente puro usando reagentes e métodos comuns bem conhecidos nesta técnica. Um intermediário preferido para os compostos do presente invento é o derivado de 6-bromo de 19 embora o derivado de 6-iodo seja preferido se se utilizar a reacção de carbonilação do . 3

Esquema 7. De preferência R e um grupo bloqueador tal como benzoilo. Grupos bloqueadores amino podem ser adicionados, se desejado, ao substituinte 4-amino usando métodos tais como os apresentados por Geene, supra, e Barton, supra. Grupos alquilo podem ser adicionados, se desejado, ao substituinte 4-amino usando métodos comuns tais como a reacção da 4-amina com o haleto apropriado tal como é discutido por Morrison and Boyd, Chapter 22, Orcranic Chemistrv, Third Edition, Allyn and Bacon, Boston, 1973. Se desejado, o grupo benzoilo pode ser removido da posição-1 usando métodos conhecidos e substituido facultativamente com outros grupos protectores de amino. Os grupos protectores de amino e grupos alquilo podem ser adicionados ou antes ou depois da brominação, como seja desejado.

Os materiais de partida 4-amino-6-bromotetrahidrobenz[cd]indole usados para preparar compostos do invento podem ser prepardos rapidamente por outros processos tais como os apresentados na Patentes dos E.U.A. No. 4.576.959 e Publicação do Requerimento EPO No. 0.153.083 de Flaugh, cada um dos quais é aqui incorporado como referência na sua totalidade.

Os exemplos que se seguem ilustram ainda mais a preparação dos compostos deste invento. Os exemplos são proporcionados com fins apenas ilustrativos e não são elaborados de modo a serem de qualquer modo limitativos do âmbito do presente invento.

As expressões e abreviaturas usadas nestes exemplos têm o seu significado normal a não ser que indicado de um modo diferente, por exemplo °C refere-se a graus Celsius; N refere-se a normal ou normalidade; mmol refere-se a milimole; g refere-se a grama; ml ou mL significa mililitro; M refere-se a molar; min refere-se a minutos; Me refere-se a metilo; Pr refere-se a propilo; Et refere-se a etilo; THF refere-se a tetrahidrofurano; EtOAc refere-se a acetato de etilo; mp refere-se a ponto de fusão; TLC refere-se a cromatografia de placa delgada; hr refere-se a horas; NMR refere-se a ressonância magnética nuclear; IV refere-se a espectroscopia infravermelha; U.V. refere-se a espectroscopia ultravioleta; e m.s. refere-se a espectrometria de massa.

EXEMPLO 1

Preparação de (±) -6-(2,2-Dimetilpropanoil)-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole.

I A. Preparação de (±)-6-Bromo-l-triisopropilsilil-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]-indole.

A uma suspensão de 1,25 g (7,50 mmol) de hidreto de potássio (24% dispersão em óleo mineral) em 50 ml de THF a 0°C r adicionou-se uma solução de 2,00 g (5,97 mmol) de 6-bromo-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole em 2 ml de THF. Após agitação durante 40 min, foi feita uma adição de 1,90 ml (7,18 mmol) de triflato de triisopropilsililo. A agitação foi mantida durante mais uma hora. A mistura foi então vertida para solução fria de NaHCO₃, e o produto foi extraído para CH₂C1₂· Este extracto foi lavado com solução de NaCl e seco sobre Na^O^. Evaporação com CH₂Cl₂ deu origem a um óleo castanho que foi cromatografado sobre 50 g de gel de sílica usando tolueno seguido por EtOAc/tolueno 1:3. O produto sililado a partir da coluna foi isolado sob a forma de um óleo castanho claro com rendimento quantitativo. O produto cristalizou lentamente após repousar.

B. Preparação de (+)-6-(2,2-Dimetil)-propanoil)-1-triisopropilsilil-4-(di-n-propilamino) -1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole.

Uma solução de 0,50 g (1,02 mmol) do composto sililado em 1 anterior em 20 ml de éter dietílico foi agitada a -65 °C à medida que se ia adicionando 1,50 ml (2,31 mmol) de t-butil lítio 1,54 M (em pentano). Após agitação a -70°C durante mais 30 minutos, foi feita uma adição rápida de 0,50 ml (4,00 mmol) de cloreto de 2,2-dimetilpropionilo. Deixou-se a mistura aquecer até

-10°C. A mistura foi então agitada com 50 ml de solução de NaHCO₃fria durante vários minutos, e o produto foi extraido para éter dietílico. Este extracto foi lavado com solução de NaCl e seco sobre Na₂SO₄· A evaporação do éster deu origem a um óleo que foi cromatografado sobre 7 g de gel de sílica usando EtOAc/tolueno 1:19 e em seguida EtOAc/tolueno 1:9. O produto a partir da coluna era um óleo viscoso pesando 0,375 g (rendimento de 74%).

C. Uma solução de 0,345 g (0,70 mmol) da cetona referida anteriormente em 7,0 ml de THF a 0°C foi tratada com 1,5 ml de fluoreto de tetrabutilamónio 1 M em THF. Apõs agitação durante 30 minutos, a solução foi vertida para 25 ml de água contendo 0,5 g de ãcido tartárico. Esta solução foi lavada com CH Cl , e estes

Ct íl produtos de lavagem foram extraídos com solução recente dil. de ácido tartárico. As soluções aquosas combinadas foram basifiçadas com solução de NaOH 5 N, e o produto foi extraído com CH Cl„.

4-t ά

Após secagem do produto extraído sobre Na^SO^, o solvente foi evaporado e o óleo residual foi cromatografado sobre 7 g de gel de sílica usando EtOAc/tolueno 1:9. 0 produto a partir da coluna cristalizou quando triturado com hexano. A recristalização a partir de hexano proporcionou 0,175 g (rendimento de 88%) de (+)-6-(2,2-dimetilpropanoil)-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole, p.f. 92°C.

Análise para (C₂₂H₃₂N₂O):

Teóricos: C, 77,60; H, 9,47; N, 8,23

Encontrados: C, 77,89; H, 9,37; N, 8,17

RMN: (300 MHz, CDC1₃) δ 0,89 (t, 6H, CCH₃ de NPr), 1,31 (s, 9H,

CCH₃ de Bu_t), 1,45 (sexteto, 4H, CH₂Me), 2,53 (t, 4H, CH₂Et), 2,79 (dd, ÍH, 3α-Η), 2,94 (mult, 2H, 5-CH₂), 2,95 (dd, ÍH, 3B-H), 3,21 (mult, ÍH, 4B-H), 6,87 (s, ÍH, 2-H), 7,09 (d, ÍH, 8-H), 7,19 (d, ÍH, 7-H), 7,91 (s, ÍH, 1-H) .

EXEMPLO 2

Preparação de (

±)-6-Acetil-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indo44

A. Preparação de (+)-6-Ciano-l-triisopropilsilil-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole.

A uma suspensão de 1,00 g (6,0 mmol) de hidreto de potássio (24% dispersão em óleo mineral) em 25 ml de THF a 0°C. adicionou-se 0,90 g (3,20 mmol) de 6-ciano-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]-indole. Após agitação durante 30 min, foi feita uma adição de 1,00 ml (3,72 mmol) de triflato de triisopropilsililo. A mistura foi então agitada â temp. ambiente durante 15 horas. A mistura foi então vertida para ãgua fria, e o produto foi extraido para CH₂C1₂. Este extracto foi lavado com solução de NaCl e seco sobre Na₂SO₄· A evaporação de CH₂Cl₂ deu origem a um óleo castanho que foi cromatografado sobre 15 g de gel de sílica usando sucessivamente hexano/tolueno 1:1, tolueno, e em seguida EtOAc/tolueno 1:19. 0 produto sililado a partir da coluna era um óleo castanho claro pesando 0,85 g (rendimento de 61%). O produto cristalizou lentamente depois de repousar.

I

B. Preparaçao de (+)-6-Acetil-l-triisopropilsilil-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz][cd]indole.

Uma solução de 0,30 g (0,69 mmole) do nitrilo referido anteriormente em 10 ml de benzeno foi tratado com 2,0 ml de brometo de metilmagnésio 1,0 M em éter dietílico. Esta mistura foi aquecida a 65°C durante 15 horas. Após arrefecimento, o excesso de reagente de Grignard foi decomposto com bocados de gelo. A mistura foi então agitada durante uma hora com 10 ml de solução saturada de NH₄C1. A camada de benzeno foi separada, e a camada aquosa foi extraida com benzeno recente. As soluções orgânicas combinadas foram secas sobre Na₂SO₄ sendo então evaporadas até se obter um óleo viscoso. Cromatografia deste óleo sobre 5,0 g de gel de sílica usando EtOAc/tolueno 1:9 seguido por EtOAc/tolueno 1:1 proporcionou 0,29 g (rendimento de 93%) de composto 6-acetilo sob a forma de um óleo amarelo claro que cristalizou lentamente após repousar.

C. Uma solução de 0,10 g (0,22 mmol) da cetona referida anteriormente em 2,5 ml de THF a 0°C. foi tratada com 0,5 ml de fluoreto de tetrabutilamónio em THF. Após agitação durante 30 minutos, a solução foi vertida para 10 ml de água contendo 0,2 g de ácido tartárico. Esta solução foi lavada com CH₂C1₂, e estes produtos lavados foram extraidos com solução recente dil. de ácido tartárico. As soluções aquosas combinadas foram basifiçadas com solução de NaOH 1 N, e o produto foi extraido com C^Cl^ Após secagem do extracto sobre Na_SO., o solvente foi evaporado dando origem a um resíduo cristalino. A recristalização a partir de tolueno/hexano proporcionou 0,045 g (rendimento de 68%) de (±)-6-acetil-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole, p.f. 148,5-15O°C.

Análise para (C_igH₂₆N₂O):

Teóricos: C, 76,47; H, 8,78; N, 9,39

Encontrados: C, 76,24; H, 8,85; N, 9,58

RMN: (300 MHz, CDC1₃) δ 0,90 (t, 6H, CCH₃ de NPr), 1,48 (sexteto, 4H, CH₂Me), 1,57 (s, 3H, COCH₃), 2,58 (sexteto, 4H, CH₂Et), 2,78 (dd, IH, 3α-Η), 2,97 (dd, IH, 3B-H), 3,07 (dd, IH, 5α-Η), 3,20 (mult, IH, 4β-Η), 3,71 (dd, IH, 5B-H), 6,89 (s, IH, 2-H), 7,15 (d, IH, 8-H), 7,66 (d, IH, 7-H), 8,00 (s, IH, 1-H) .

EXEMPLO 3

Preparação de (±)-6-propanoil-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole.

Uma solução de 0,52 g (1,19 mmol) de (±)-6-ciano-l-triisopropilsilil-4-(di-n-propilamino) -1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole em 25 ml de benzeno foi tratada com 0,83 ml (1,66 mmol) de brometo de etilmagnésio 2,0 M em éter dietílico tal como no Exemplo 2, parte B. Cromatografia do produto sililado em 1 sobre gel de sílica usando EtOAc/tolueno 1:9 proporcionou 0,40 g (rendimento de 72%) deste material sob a forma de um óleo claro. 0 tratamento deste óleo em 15 ml de THF com 1,2 ml de fluoreto de tetrabutilamónio 1 M (em THF) tal como no Exemplo 2, parte C deu origem, após cromatografia em gel de sílica (EtOAc/tolueno 3:7) e recristalização a partir de tolueno/hexano, a 0,157 g (rendimento de 59%) de(±)-6-propanoil-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz [cd] indole, p.f. 149-150°C.

Análise (C_2QH₂₈N₂O)

Teóricos: C, 76,88; H, 9,03; N, 8,96

Encontrados: C, 76,60; H, 9,27; N, 8,96

RMN: (300 MHz, CDCl^ δ 0,91 (t, 6H, CCH₃ de NPr), 1,25 (t, 3H,

CCH₃ de EtCO), 1,48 (sexteto, 4H, CH^Me de NPr), 2,58 (sexteto, 4H, CH₂Et de NPr), 2,78 (dd, ÍH, 3α-Η), 3,00 (mult, 3H, 3β-Η e CH₂Me de EtCO), 3,08 (dd, ÍH, 5α-Η), 3,20 (mult, ÍH. 4β-Η), 3,70 (dd, ÍH, 5β-Η), 6,90 (s, ÍH,

2-H), 7,16 (d, ÍH, 8-H), 7,68 (d, ÍH, 7-H), 8,01 (s, ÍH, 1-H).

EXEMPLO 4

Preparação de (±)-6-butanoil-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole.

Uma solução de 0,53 g (1,21 mmol) de (±)-6-ciano-l-triisopropilsilil-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole em 25 ml de benzeno foi tratada com 0,61 ml (1,70 mmol) de cloreto de propilmagnésio 2,8 M em éter dietílico tal como no Exemplo 2, parte B. Cromatografia do produto sililado em 1 sobre gel de sílica usando EtOAc/tolueno 1:9 proporcionou 0,38 g (rendimento de 65%) deste material sob a forma de um óleo claro. 0 tratamento deste óleo em 15 ml de THF com 1,3 ml de fluoreto de tetrabutilamônlo 1 M (em THF) tal como no Exemplo 2, parte C, deu origem, após cromatografia em gel de sílica (EtOAc/tolueno 3:7) e recristalização a partir de tolueno/hexano, a 0,149 g (rendimento de 58%) de (±)-6-butanoil-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole, p.f. 151-153°C.

Análise (C_2QH_2g	;^N2°>
Teóricos:	C, 77,26; H, 9,26; N, 8,58
Encontrados:	C, 77,09; H, 9,39; n, 8,44
RMN: (300 MHZ,	CDC1₃) δ 0,91 (t, 6H, CCH₃ de NPr), 1,03 (t, 3H,

CCH₃ de PrCO), 1,48 (sexteto, 4H, CH₂Me de

NPr), 1,80 (sexteto, 2H, CH₂Me de PrCO), 2,59 (sexteto, 4H, CH₂Et de NPr), 2,78 (dd, IH, 3α-Η), 2,97 (mult, 3H, 3B-H e CH₂Et de PrCO), 3,08 (dd, IH, 5α-Η), 3,20 (mult, IH, 4B-H), 3,68 (dd, IH, 5β-Η), 6,90 (s, IH, 2-H), 7,16 (d, IH, 8-H), 7,67 (d, IH, 7-H), 8,03 (s, IH, 1-H) .

EXEMPLO 5

Preparação de (±)-6-(2-metilpropanoil)-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole.

Uma solução de 0,52 g (1,19 mmol) de (±)-6-ciano-l-triisopropilsilil-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole em 25 ml de benzeno foi tratada com 0,85 ml (1,70 mmol) de cloreto de isopropilmagnésio 2,0 M em éter dietílico tal como no Exemplo 2, parte B. Cromatografia do produto sililado em l sobre gel de sílica usando EtOAc/tolueno 1:9 proporcionou 0,40 g (rendimento de 70%) deste material sob a forma de um óleo. Tratamento de 0,39 g deste óleo em 15 ml de THF com 1,3 ml de fluoreto de tetrabutilamónio 1 M (em THF) tal como no Exemplo 2, parte C, deu origem, após cromatografia em gel de sílica (EtOAc/tolueno 3:7) e recristalização a partir de tolueno/hexano a 0,106 g (rendimento de 40%) de (±)-6-(2-metilpropanoil)-4-(di-n-propilamino) -1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole.

p.f. 127,5-128°C.

Análise (^C2i^H30^N2°^

Teóricos: C, 77,26; H, 9,26; N, 8,58

Encontrados: C, 77,03; H, 9,02; N, 8,53

RMN: (300 MHz, DMSO-dg) δ 0,87 (t, 6H, CCH₃ de NPr), 1,07 (d, 3H,

CCHg de i-PrCO), 1,12 (d, 3H, CCHg de ϊ-PrCO), 1,41 (sexteto, 4H, CH₂Me de NPr),

2,51 (mult, 4H, CH₂Et de NPr), 2,70 (dd, 1H, 3a-H), 2,87 (dd, 1H, 3β-Η), 2,95 (dd, 1H, 5α-Η), 3,03 (mult, 1H 4β-Η), 3,43 (d, 1H, 5B-H), 3,57 (sepetet, 1H, CHMe₂) 7,04 (s, 1H,

2-H), 7,18 (d, 1H, 8-H), 7,60 (d, 1H, 7-H), 10,92 (s, 1H, 1-H).

EXEMPLO 6

Preparação de (±)-6-benzoil-4-(dí-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole.

Substituindo cloreto de dímetílpropanoílo por 0,48 ml (4,14 mmol) de cloreto de benzoilo, foi repetido o processo de acilação do exemplo 1 (parte B). Cromatografia em gel de sílica usando tolueno seguido por EtOAc/tolueno 1:9 proporcionou o produto sililado em 1 sob a forma de um óleo. O tratamento deste óleo em 15 ml de THF com 2,5 ml de fluoreto de tetrabutilamónio 1 M (em THF) tal como no Exemplo 2, parte C, deu origem, após cromatografia em gel de sílica (EtOAc/tolueno 3:7) e recristalização a partir de tolueno/hexano, a 0,046 g (rendimento de 11%) de (±)-6-benzoil-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole, p.f. 149,5-150,5°c.

Análise (Ο₂₄Η_2θΝ₂Ο)

Teóricos: C, 79,96; H, 7,83; N, 7,77

Encontrados: C, 79,77; H, 7,79; N, 8,02

RMN: (300 MHz, CDCl₃) δ 0,87 (t, 6H, CCH₃), 1,44 (sexteto, 4H,

CH₂Me), 2,50 (t, 4H, CH₂Et), 2,82 (dd, 1H,

3<X-H) , 3,00 (mult, 2H, 3B-H e 5α-Η) , 3,22 (mult, 1H, 4B-H), 3,28 (dd, 1H, 5B-H), 6,93 (s, 1H, 2-H), 7,14 (d, 1H, 8-H), 7,36 (d, 1H,

7-H), 7,46 (t, 2H, Ph), 7,56 (t, ÍH, Ph),

7,82 (d, 2H, Ph), 8,02 (s, ÍH, 1-H).

EXEMPLO 7

Preparação de (4R)-(+)-6-acetil-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole.

A. Uma mistura de de l-benzoil-4,5-(endo)epoxi-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]-indole (21 g, 0,076 mol) e (+)-R-l-fenetilamina (18 g, 0,15 mol) em 400 ml de n-butanol foi submetida a refluxo sob N₂ durante 16 horas. A reacção foi concentrada in vacuo para proporcionar 30 g de um óleo sob a forma de mistura igual de dois amino álcoois diastereoméricos.

A mistura da amino álcoois foi dissolvida em 300 ml de CH₂C1₂ e EtgN (30 g, 0,225 mol) foi adicionado imediatamente sob Ν₂· A mistura da reacção foi arrefecida até -10°C adicionando-se então lentamente gota a gota MsCl (12,9 g, 0,011). A taxa de adição foi feita de modo a manter uma temperatura de reacção entre -10° e 5°C. Depois da adição de MsCl ficar completa, a mistura da reacção foi agitada durante 30 min adicionais a -5°C e em seguida durante 30 minutos à temperatura ambiente. À mistura da reacção foram adicionados 200 ml de água e a mistura foi agitada. A solução de CH₂C1₂ foi separada e lavada sucessivamente com sol saturada de NaHCOg e sol salina. A sol. orgânica foi seca (MgSO₄) e concentrada até à secura para proporcionar uma mistura de duas aziridinas diastereoraéricas. A mistura foi separada por HPLC preparativa (gel de sílica; gradiente de hexanos/EtOAc).0 primeiro diastereómero das aziridinas a ser eluido foi designado isómero 1; 6,6 g, p.f. 162-163°C a partir de i-PrOH. O segundo diastereómero a ser eluido foi designado como isómero 2; 7,4 g, p.f. 144-145°C a partir de álcool isopropílico.

Β.

(2aR,4R)-4-amino-l-benzoil-l,2, 2a,3,4,5-hexahidrobenzil[cd]indoie

Uma solução de isómero de aziridina 1 (9,4 g, 0,025 mol) em 90 ml de ácido acético glacial foi hidrogenada a 60 psi e a 60°C sobre 5% de Pd/C durante 16 horas. A mistura da reacção foi filtrada e o filtrado foi evaporado até se obter um óleo residual. O resíduo foi dissolvido em HCl IN e a mistura acídica foi extraida uma vez com EtOAc. A solução acídica foi tornada alcalina com adição de NH₄OH concentrado. A mistura básica foi extraida com C^C^· A solução de CH₂C1₂ foi lavada com solução salina e seca (MgSO₄). A solução orgânica foi evaporada até â secura para proporcionar 2aR, 4R-4-amino-l-benzoil-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indoie; 5,2 g sob a forma de um óleo.

C. (2aR, 4R)-4-amino-l-benzoil-6-bromo-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz [cd]indoie

Uma solução de (2aR, 4R)-4-amino-l-benzoil-l,2,2a,3,4,5 -hexahidro-benz[cd]indoie (5,2 g, 0,019 mol) e acetato de sódio (6,2 g, 0,076) em 40 ml de ácido acético glacial (HOAc) e 10 ml de MeOH foi arrefecida até 10°C. À mistura da reacção adicionou-se gota a gota uma solução de bromo (3 g, 0,019 mol) em 10 ml de HOAc glacial. A temperatura da reacção foi mantida a 10°C durante a adição de bromo. A reacção foi então agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em ãgua. A solução acídica foi tornada alcalina com NaOH aquoso a 50% frio. A mistura básica foi extraida duas vezes com ^CH2rC12’ ^{A solu<}?^ão orgânica foi lavada com solução salina, seca (MgSO.) e concentrada in vacuo para proporcionar 6,8 g de composto (2aR,4R)-6-bromo sob a forma de um óleo.

D. (2aR, 4R)-l-benzoil-6-bromo-4-(di-n-propilamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indole

Uma mistura da reacção de (2aR, 4R)-4-amino-l-benzoil-6-bromo-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indole (6,8 g, 0,019 mol), K₂CO₃ (8,32 g, 0,06 mol) e iodeto de n-propilo (10,2 g, 0,06 mol) em 200 ml de CH^CN foi agitada a temperatura de refluxo durante 16 horas. A mistura da reacção foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e a solução foi extraida com HCl diluido. A solução acídica foi tornada alcalina com NH„OH concentrado. A mistura básica foi extraida com EtOAc. A solução orgânica foi lavada com solução salina e seca (MgSO₄). 0 EtOAc foi evaporado para proporcionar um õleo residual. Cromatografia (gel de sílica-EtOAc) deu origem ao produto, 2,4 g.

E. (2aR, 4R)-l-Benzoil-6-ciano-4-(di-n-propilamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indole

A uma solução de (2aR, 4R)-l-Benzoil-6-bromo-4-(di-n-propilamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indole (2,4 g; 5 mmol) em 100 ml de dimetil formamida (DMF) adicionou-se CuCN (1,34 g, 15 mmol) e Cul (2,85 g, 15 mmol). A mistura da reacção foi agitada sob refluxo sob uma atmosfera de N₂ durante 16 horas. A mistura da reacção foi vertida para 500 ml de água. 0 ppt foi recolhido e lavado várias vezes com água. O ppt foi suspenso em NH₄OH diluido e transformado em pasta com EtOAc. A totalidade da mistura foi filtrada através de uma camada de celite. A solução de EtOAc foi separada e lavada com solução salina. A solução de ErOAc foi seca (MgSO₄) e concentrada até à secura para proporcionar 1,7 g de nitrilo sob a forma de um óleo.

F. (2aR, 4R)-6-Ciano-4-(di-n-propilamino)-1,2,2a,3,4,5 -hexahidrobenz[cd]indole

A uma solução agitada de 1,7 g (4,4 mmol) de (2aR, 4R)-6-ciano-4-(di-n-propilamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indole em 25 ml de THF arrefecido até -78°C sob uma atmosfrea de N₂ adicionaram-se 5,5 ml (8,8 mmol) de solução 1,6M de n-BuLi em hexano. A mistura da reacção foi agitada a -78°c durante 30 minutos sendo então deixada aquecer até -20°C. À mistura da reacção adicionaram-se 20 ml de HCl IN. A mistura foi extraida uma vez com Et₂O. A solução acídica foi tornada alcalina com a adição de NaOH 5N frio. A mistura básica foi extraida duas vezes com solução saturada de NaCl. A solução de CH₂C1₂ foi seca sobre MgSO^ e evaporada para dar origem a 1,3 g de um óleo. Cromatografia deste óleo sobre gel de sílica com EtOAc como eluente deu origem a 1 g (80%) de produto sob a forma de um óleo.

G. (2aR; 4R)-l-Tritil-6-ciano-4-(di-n-propilamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indole.

A uma solução de (2aR, 4R)-l-tritil-6-ciano-4-(di-n-propilamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indole (1 g, 3,5 mmol) e Et₃N (354 mg, 3,5 mmol) em 50 ml de cloreto de metileno foi adicionada uma solução de cloreto de trifenilmetilo (cloreto de tritilo) (0,98 g, 3,5 mmol) em 10 ml de cloreto de metileno gota a gota â TA. A mistura da reacção foi agitada durante 16 horas à TA. A mistura da reacção foi extraida com água e HCl IN frio. A solução orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO₃ e com solução salina saturada. A solução orgânica foi seca (MgSC>₄) e concentrada até à secura in vacuo para dar origem a um resíduo. O resíduo foi transformado em pasta com hexanos quentes, arrefecido e filtrado para remover produtos insolúveis. 0 filtrado foi concentrado até se obter um óleo. O óleo foi cromatografado (gel de sílica, 20% EtOAc em hexanos) para propor cionar 1,5 g de (2aR, 4R)-l-tritil-6-ciano-4-(di-n-propilamino) -1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz-[cd]indole.

H. (2aR, 4R)-6-acetil-4-(di-n-propilamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[c,d]indole

Uma solução de 1,6 g (3 mmol) de (2aR, 4R)-l-tritil-6-ciano-4-(di-n-propilamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indole em 100 ml de THF foi tratada com 20 ml de brometo de metilmagnésio 2,0M em éter dietílico. A mistura da reacção foi submetida a refluxo durante 16 horas. A mistura da reacção foi arrefecida e o excesso de reagente de Grignard foi decomposto com a adição de solução saturada de NH₄C1. A mistura da reacção foi extraída com

EtOAc. A solução orgânica foi evaporada até se obter um óleo. O óleo foi dissolvido em 25 ml de HCl 5N e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução acídica foi tornada alcalina com a adição de excesso de solução concentrada de NH.OH. A mistura básica foi extraída duas vezes com EtOAc. A 4 solução orgânica combinada foi lavada uma vez com solução saturada de NaCl e seca sobre MgSO^. A solução de EtOAc foi evaporada para proporcionar 0,9 g de um óleo. A cromatografia deste óleo sobre gel de sílica com EtOAc como eluente deu origem a 600 mg do produto. Recristalização a partir de hexanos para proporcionar 228 mg (-) cetona.

p.f. 85-86°; [a] = -4,94° (CH₃OH)

I. Formação do Tetrahidrobenz[cd]indole

Uma solução de 0,11 g (0,37 mmol) de (2aS,4R)-(+)-6-acetil-4-(di-n-propilamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indole e 0,12 g (1 mmol) de indole em 5,0 ml de THF foi agitada a 0°C à medida que se ia adicionando 0,075 g (0,21 mmol) de anidrido benzenoseleninico. A solução foi agitada a 25°C, durante 4 horas. A solução foi então vertida para solução diluida de ácido tartárico e lavada com CH₂C1₂· A solução aquosa foi basifiçada com NaOH 1 N e extraída com CH₂Cl₂· Um espectro de RMN do óleo obtido

após evaporaçãode CH₂C1₂ revelou que a oxidação se tinha realizado apenas até à extensão de 30%. 0 tratamento com anidrido benzenoseleninico foi repetido. TLC indicou que ainda permanecia uma pequena quantidade de material de partida. O tratamento com anidrido benzenoseleninico foi realizado uma terceira vez, desta vez com metade do oxidante. O produto crú foi cromatografado sobre 3 g de gel de sílica usando EtOAc/tolueno 1:9 seguindo-se EtOAc/tolueno 1:4, recristalizando-se então a partir de tolueno/hexano. O produto purificado pesava 0,033 g (rendimento de 30%), p.f. 135,5-136°C.

Análise (C_igH₂₆N₂O)

Teóricos: C, 76,47; H, 8,78; N, 9,39

Encontrados: C, 76,31; H, 8,97; N, 9,40

RMN: Idêntica ao racemato [a] = +118° (c=5 mg/ml, CH₃OH)

Exemplo 8

Preparação de (4S)-(-)-6-acetil-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole.

Uma solução de cerca de 0,15 g (0,50 mmol) de (2aR,4S)-(-)-6-acetil-4-(di-n-propilamino)-1,2,2a, 3,4,5-hexahidrobenz[cd]-indole em 10 ml de CH₂C1₂ foi sonicada (50-55 kHz) na presença de 1,0 g de MnO₂ durante 5 horas. 0 oxidante foi removido por filtração através de Celite, e a sonicação foi repetida com 1,0 g de MnC>₂ recente. O produto crú obtido após filtração e remoção do solvente foi cromatografado sobre 3 g de gel de sílica usando EtOAc/tolueno 1:9, sendo em seguida recristalizado a partir de tolueno/hexano. O (45)-(-)-6-caetil-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole pesava 0,020 g (13% de rendimento), p.f. 133-134,5°C.

Análise: (Cfl9^H26^N2°^

Teóricos: C, 76,47; H, 8,78; N, 9,39

Encontrados: C, 76,30; H, 9,05; N, 9,39

RMN: Idêntida ao racemato [a]_D = -121° (c=10 mg/ml, CH₃OH).

Exemplo 9

Preparação de (4R9-(+)-6-(2-metilpropanoil)-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole.

Uma solução de 0,50 g (1,52 mmol) de (2aS,4R)-(+)-6-(2-metilpropanoil)-4-(di-n-propilamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz[cd]indole em 50 ml de hexano foi sonicado (50-55 kHz) na presença de 2,0 g de MnO durante 6,5 horas. 0 produto crú obtido após íi filtração e remoção do solvente foi cromatografado sobre 3 g de gel de sílica usando EtOAc/tolueno 3:7, sendo então recristalizado a partir de tolueno/hexano. O (4R)-(+)-6-(2-metilpropanoil)-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole purificado pesava 0,120 g (rendimento de 24%), p.f. 148-150°C.

p.f. 148-150°C.

Analise (^c2i^H30^N2°^

Teóricos: C, 77,26; H, 9,26; N, 8,58

Encontrados: C, 77,15; H, 9,28; N, 8,69

RMN: Idêntica ao racemato [a]_D = +87° (c=l, CH₃OH)

Exemplo 10

Preparação de (4R)-(+)-6-benzoil-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole.

Uma solução de 0,15 g (0,41 mmol) de (2aS,4R)-(+)-6benzoil-4-(di-n-propilamino)-1,2,2a, 3,4,5-hexahidrobenz[cd]indole em 15 ml de hexano foi sonicada (50-55 kHz) na presença de 0,60 g de MnC^ durante 4,5 horas. Outros 0,15 g de MnO₂ foram adicionados e a sonicação foi mantida mais 2 horas. O produto crú obtido após filtração e remoção do solvente foi cromatografado sobre 3 g de gel de sílica usando EtOAc/tolueno 3:7, sendo então recristalizado a partir de tolueno/hexano. o (4R)-(+)-6-benzoil-4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole purificado pesava 0,050 g (rendimento de 34%), p.f. 132,5-134°C.

Análise (^C24^H28^N2°^

Teóricos: C, 79,96; H, 7,83; N, 7,77

Encontrados: C, 79,81; H, 7,68; N, 7,60

RMN: Idêntica ao racemato [a] = +122° (0=1, CH₃OH).

Verificou-se que os presentes compostos da Fórmula I possuem afinidade selectiva em relação aos receptores 5HT no cérebro com muito menor afinidade para outros receptores. Devido à sua capacidade de se ligarem selectivamente aos receptores 5HT, os compostos da Fórmula I são úteis no tratamento de quadros patológicos em que a alteração da função do receptor 5HT^ é benéfica mas sem os efeitos secundários que podem estar associados a compostos menos selectivos. Verificou-se que alguns dos compostos presentes também apresentam afinidade substancial em relação ao receptor 5HT_1D e são úteis no tratamento de quadros patológicos que podem beneficiar da alteração desses receptores. A alteração de um receptor particular pode envolver imitação (um agonista) ou inibição (um antagonista) da função da serotonina. Os quadros patológicos envolvidos incluem ansiedade, depressão, secreção excessiva de ãcido gástrico, hipertensão, náuseas, disfunção sexual, perturbações do foro do consumo tais como perturbações do apetite, alcoolismo e fumo, actividade cognitiva e demencia senil. As condições anteriores são tratadas com uma quantidade farmacêuticamnete eficaz de um composto da fórmula I.

A expressão quantidade farmacêuticamente eficaz, tal como é aqui usada, representa uma quantidade de um composto do invento que é capaz de diminuir os sintomas adversos de uma determinada doença. A dose particular de composto administrada de acordo com este invento irá evidentemente ser determinada pelas circunstancias particulares que envolvem o caso, incluindo o composto administrado, a via de administração, a situação particular a ser tratada, e consideração similares. Os compostos podem ser administrados por uma série de vias incluindo a oral, rectal, transdermica, subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intranasal. Uma dose simples típica para tratamento profilático, contudo, irá conter de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg do composto activo deste invento quando administrado oralmente. Doses orais preferidas variam entre cerca de 0,01 e cerca de 3,0 mg/kg, com maior preferência entre cerca de 0,1 e cerca de 1,0 mg/kg. Quando o composto é administrado por via oral pode ser necessário administrar o composto mais de uma vez por dia, por exemplo de oito em oito horas. Para administração IV por bolus, a dose varia entre cerca de 10 Mg/kg e cerca de 300 Mg/kg, de preferência entre cerca de 20 MU/^U ^e cerca de 50μ,%/kg.

As experimentações que se seguem foram realizadas para demonstrar a capacidade dos compostos do presente invento para interactuarem com os receptores IA e/ou ID da serotonina. As afinidades dos compostos no ensaio de ligação-5 central descrito por Taylor, et al., (J. Pharmacol- Exp. Ther., 236:118-125, 1986). Membranas para o ensaio de ligação foram preparadas a partir de ratos Sprague-Dawley machos (150-250 g). Os animais foram mortos por decapitação, e os cérebros foram arrefecidos rápidamente e dissecados para se obter os hipocampos. Os hipocampos ou foram preparados nesse dia ou foram armazenados congelados (-70°C) até ao dia da preparação. As membranas foram preparadas por homogeneização do tecido em 40 volumes de tampão Tris-HCl arrefecido pelo gelo (50 mM, pH 7,4 a 22°C) usando um Techmar

Tissumizer (ligando 65 durante 15 segundos), e o produto homegeneizado foi centrifugado a 39.800 x g durante 10 minutos. A pílula resultante foi então suspensa de novo no mesmo tampão, e o processo de centrifugação e de ressuspensão foi repetido três vezes adicionais para lavar as membranas. Entre a segunda e terceira lavagens as membranas ressuspensas foram incubadas durante 10 minutos a 37°c para facilitar a remoção de ligandos endógenos. A pílula final foi ressuspensa em Tris-HCl 67 mM, pH

7,4, até uma concentração de 2 mg de peso húmido de tecido original /200 μΐ. Este produto homogeneizado foi armazenado congelado (-70°C) até ao dia do ensaio de ligação. Cada tubo para o ensaio de ligação tinha um volume final de 800 μΐ e continha o seguinte: Tris-HCl (50 mM), pargilina (10 μΜ), CaCl (3 mM) , 3H — [ ]8-OH-DPAT (1,0 nM), sendo avaliadas diluições apropriadas do composto, e ressuspensão de membrana equivalente a 2 mg do peso do tecido húmido original, para um pH final de 7,4. Os tubos de ensaio foram incubados durante 10 minutos a 37°C, e os conteúdos foram então filtrados rapidamente através de filtros GF/B ( prétratados com 0,5% de polietilenimina), seguindo-se quatro lavagens de um ml com tampão arrefecido com gel. A radioactividade fixada pelos filtros foi quantificada por espectrometria de 3 cintilação líquida, e a ligação especifica de [ H]8-OH-DPAT aos sítios 5-HT._a foi definida como a diferença entre a ligação de [ ]8-OH-DPAT na presença e ausência de 10μΜ de 5-HT.

A afinidade do composto particular no receptor 5-HT_1A é expressa como o valor IC_5Q, isto é a concentração requerida para inibir 50% da ligação. Os valores de ^IC50 foram determinados a partir de curvas de competição de 12 pontos usando regressão não linear (SYSTAT, SYSTAT, INC., Evanston, IL). Os resultados desta determinação são proporcionados no Qaudro I.

As afinidades dos compostos nos sítios centrais de ligação 5-HT_1D foram determinadas usando uma modificação do ensaio de ligação descrita por Heuring and Peroutka (J. Neurosci. 7:894-903, 1987). Os cérebros bovinos foram obtidos a partir de Pel-Freeze Biologicals, e os núcleos caudados foram dissecados e congelados a -70°C até â altura em gue as membranas são preparadas para os ensaios de ligação. Nessa altura os tecidos foram homogeneizados em 40 volumes de tampão Tris-HCl arrefecido pelo gelo (50 mM. pH 7,4 a 22°C) com um Techmar Tissumizer (ligando 65 para 15 segundos), e o produto homogeneizado foi centrifugado a 39.800 g durante 10 minutos. A pílula resultante foi então ressuspensa no mesmo tampão, e o processo de centrifugação e de ressuspensão foi repetido três vezes adicionais para lavar as membranas. Entre a segunda e a terceira lavagens as membranas ressuspensas foram incubadas durante 10 minutos a 37°C para facilitar a remoção de 5-HT endógeno. A pílula final foi ressuspensa em tampão Tris numa concentração de 25 mg de peso húmido de tecido original/ml para utilização no ensaio de ligação. Cada tubo para o ensaio de ligação tinha um volume final de 800 μΐ e continha o que se segue: Tris-HCl (50 mM), pargilina (10 μΜ), ascorbato (5,7 mM), CaCl₂ (3 mM), 8-OH-DPTA (100 nM para mascarar receptores 5-HT.,), mesulergina (100 nM para mascarar receptores

5-HT ), [ H]5-HT (1,7-1,9 nM), diluições apropriadas das drogas com interesse, e suspensão de membrana equivalente a 5 mg de peso húmido do tecido original, para um pH final de 7,4. Os tubos de ensaio foram incubados durante 10 minutos a 37 °C, e os conteúdos foram então rapidamente filtrados através de filtros GB/F (prétratados com 0,5% de poliétilenimina), seguindo-se quatro lavagens de um ml com tampão arrefecido pelo gelo. A radioactividade fixada pelos filtros foi quantificada por espectrometria de 3 cintilação líquida, e a ligação específica de [ H]5-HT aos sítios 315-HT

5-HT^^ foi definida como a diferença entre a ligação de [ ^J na presença e ausência de 10 μΜ 5-HT.

As afinidades dos compostos no receptor 5-HT1D são

expressas como para inibir 50% partir de curvas linear (SYSTAT, determinação são	valores ΙΟ^θ, isto é, a concentração requerida da ligação. Estes valores foram determinados a de competição com 12 pontos usando regressão não SYSTAT, Inc., Evanston, IL). Os resultados desta
proporcionados	no Quadro I.
	QUADRO	I
Exemplo No.	^1A	5HT_1D (D
1	0,50	2,01
2	0,2	18,37
7	0,22	7,46
8	0,12	96,37
9	0,16	1,27
10	0,22	1,81
(1) ICj-θ em nanomoles por litro	*

Numa outra experimentação certos compostos dos exemplos foram avaliados para determinar capacidade para afectarem 5-hidroxiindoles serotonina e 5-hidroxiindole ácido acético (5HIAA) e corticosterona do soro, in vivo. Ratos albinos machos foram injectados subcutâneamente com uma solução aquosa do composto. 0 pH da solução foi ajustado como necessário para solubilizar o composto. Um controlo da solução sem o composto do teste foi injectado de um modo semelhante num animal de controlo. Os ratos foram decapitados uma hora mais tarde. O sangue do tronco foi recolhido e deixado coagular. Após centrifugação, o soro foi armazenado congelado antes da análise. A totalidade do cérebro foi removida e congelada em gelo seco para armazenamento antes da análise. A concentração de corticosterona no soro foi medida espectrofluorométricamente usando o processo de Solem and Brinck-Johnson, An Evaluation of a Method for Determination of Free Corticosteroides in Minute Quantities of Mouse Plasma, Scand. J. Cli. Lab. Invest., Suppl. 80, p. 1-14 (1965), aqui incorporado como referência. A concentração do ácido 5-hidroxiindoleacético (5HIAA) na totalidade do cérebro foi medida por cromatografia líquida com detecção electroquímica tal como foi referido por Fuller and Perry, Effects of Buspirone and its Metabolite, l-(2-pirimidinil)piperazine, on Brain Monoamines and their Metabolites in Rats, J. Pharmacol. Exp. Ther., 248, p. 50-56 (1989), aqui incorporado como referência. Os resultados deste processo são proporcionados no Quadro II.

Quadro II

Corticosterona

Exemplo No. (Dose mcr/kcr)	Serotonina nmoles/cr)	5ΗΙΆΆ nmoles/cr)	do Soro (microcr./100 ml)
Controlo	2.97 ±_0.27	1.55 ±_0.09	3.8 ±_0.6
Exampl⁰ 1
0.03	3.15 ± 0.13	1.58 ± 0.05	8.2 ± 3.2
0.3	3.45 ± 0.10	1.31 ± 0.03(a)	36.0 ± 4.8(a)
3.0	3.38 ± 0.08	1.23 ± 0.04(a)	44.2 ± 1.5(a)
Contrai o	2.07 ±0.08	1.62 ± 0.05	3.4 ± 0.5
Exampl« 2
(0.03)	2.60 ± 0.09(a)	1.27 ± 0.01(a)	33.4 ±3.7(a)
(0.3)	2.54 ± 0.14(a)	1.10 ± 0.06{a)	39.1 ± l.l(a)
(3)	3.25 ± 0.01(a)	2.04 ± 0.02(a)	13.8 ± 0.6(a)
Controlo	2.81 ± 0.15	2.18 ± 0.05	3.4 ± 0.2
Examplo 2
(0.0003)	2.71 ± 0.06	2.21 ± 0.05	3.8 ± 0.5
(0.003)	2.64 ± 0.11	1.79 ± 0.10(a)	3.6 ± 0.1
(0.03)	3.23 ± 0.11	1.95 ± 0.04(a)	36.7 ± 1.2(a)

Controlo	2.08	± 0.06	2.06 ± 0.08	4.6 ± 1.0
Exampló 7
(0.03)	2.47	± 0.07(a)	1.43 ± 0.02(a)	41.8 ± 1.7(a)
(0.3)	2.59	± o.ii’(a)	1.37 ±0.07 (a)	41.5 ± 5.3(a)
(3(b))		-	-	-

Controlo	'2.72 ± 0.10	1.81 ± 0.05	3.4 ± 0.2
Examplo 7
(0.0003)	2.68 ± 0.11	1.93 ± 0.07	4.1 ± 0.6
•(0.003)	2.74 ± 0.07	1.80 ± 0.05	3.6 ± 0.1
(0.03)	3.00 ± 0.10	1.34 ± 0.07 (a)	21.8 ± 2.1(a)
Controlo:	2.08 ± 0.06	2.06 ± 0.08	4.6 ± 1.0
Examplo 8
(0.03)	2.58 ± 0.15(a)	1.31 ± 0.06(a)	47.0 ± 2.4{a)
(0.3)	2.78 ± 0.13(a)	1.36 ± 0.04(a)	47.3 ± 2.3(a)
(3)	2.63 ± 0.12(a)	1.35 ± 0.04(a)	45.4 ± 1.3 (a)
Controlo	2.72 ± 0.10	1.81 ± 0.05	3.4 ± 0.2
Examplo 8
(0.0003)	2.91 ± 0.12	1.91 ± 0.08	3.4 ± 0.2
(0.003)	2.65 ± 0.13	1.47 ± 0.04(a)	3.8 ± 0.2
(0.03)	3.30 ± 0.09(a)	1.59 ± 0.10	40.3 ± 1.8(a)
Controlsc)	2.55 ± 0.12	1.53 ± 0.04	-
Examplo 8 (c)
(0.1)	2.77 ± 0.07	1.67 ± 0.04(a)	-
(0.3)	2.47 + 0.07	1.60 ± 0.07	-
(1)	2.86 ± 0.07	1.74 ± 0.05(a)	-
(3)	2.68 ± 0.11	1.31 ± 0.08(a)	-
Controlo	2.07 ± 0.08	1.62 ± 0.05	3.4 ± 0.5
Exampl⁰ 9
(0.03)	2.56 ± 0.07(a)	1.38 ± 0.02(a)	7.7 ± 1.8(a)
(0.3)	2.94 ± 0.13(a)	1.22 ± 0.04(a)	40.8 ± 2.0(a)

(3)

2.65 ± 0.07(a) 1.38 ± 0.08(a) 30.8 ± 4.5(a)

Control·^ Examplo 9 (0.0003) (0.003) (0.03)

2.81 ± 0.15

2.76 ± 0.10 2.94 ± 0.11 3.08 ± 0.11

2.18 ± 0.05

2.44 ± 0.06(a) 2.23 ± 0.09 1.82 ± 0.08(a)

3.4 ± 0.2

4.1 ± 0.5 6.0 ± 1.3

9.1 ± l.2(a)

a) diferença significativa do grupo de controlo (P<0,05).

(b) ratos tratados com 3 mg/kg foram mortos no espaço de uma hora.

(c) administrado oralmente 5 horas antes dos ratos serem sacrificados;'

Os compostos do presente invento são de preferência formulados antes da administração. Assim, ainda outra apresentação do presente invento consiste numa formulação farmacêutica compreendendo um composto do invento e um excipiente farmacêuticamente aceitável para esse fim.

As presentes formulações farmacêuticas são preparadas por processos conhecidos usando ingredientes bem conhecidos e rápidamènte disponíveis. Ao produzir as composições do presente invento, o ingrediente activo irá ser usualmente misturado com um excipiente, diluido por um excipiente ou incluido nesse veículo que pode apresentar a forma de uma cápsula, saquinho, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve de diluente, ele pode ser material sólido, semí-sólido ou líquido que actua como um veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo. Assim, as composições podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquinhos, hóstias, elixires, '•5;

suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerosois (como um sólido ou num meio líquido), unguentos contendo por exemplo até 10% em peso do composto activo, cápsulas de gelatina mole ou dura, supositórios, soluções injectáveis estéreis e pós embalados estéreis.

Alguns exemplos de excipientes apropriados incluem lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, e metil celulose. As formulações podem adicionalmente incluir agentes de lubrificação tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral, agentes de humidificação, agentes de emulsificação e de suspensão, agentes de preservação tais como metil- e propilhidroxibenzoatos, agentes edulcorantes ou de aromatização. As composições do invento podem ser formuladas de modo a proporcionar uma libertação rápida, contínua ou retardada do ingrediente activo após administração ao doente utilizando processos bem conhecidos na técnica.

As composições são de preferência formuladas sob a forma de unidade de dosagem, contendo cada dose de cerca de 0,5 a cerca de 50 mg, mais usualmente de cerca de 1 a cerca de 10 mg, do ingrediente activo. A expressão forma de unidade de dosagem refere-se a unidades fisicamente descontínuas apropriadas como doses unitárias para seres humanos ou outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um veículo farmacêutico apropriado.

Os exemplos de formulação que se seguem são apenas ilustrativos e não pretendem de qualquer modo limitar o âmbito do invento.

Formulação 1

Cápsulas de gelatina dura são preparadas ingredientes que se seguem:

usando os

Quantidade (mq/cápsula) (+)-6-(2,2-Dimetilpropanoil)4-(di-n-propilamino)-1,3,4,5tetrahidrobenz[cd]indole 25

Amido, seco 425

Estearato de magnésio 10

Total 460 mg

Os ingredientes anteriores são misturados e introduzidos em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 460 mg.

Formulação 2

Uma fórmula de comprimido é preparada usando os ingredientes que se seguem:

Quantidade (mq/cápsula) (±)-6-Acetil-4-(di-n-propilamino) 1,3,4,5-tetrahidrobenz[cdindole 25 Celulose, microcristalina 625 Dióxido de silício coloidal 10 Ácido esteárico 5

Os componentes são misturados e prensados para formar comprimidos pesando cada 665 mg.

Formulação 3

Uma formulação para inalaçao de pó seco é preparada contendo os componentes que se seguem:

Peso

4-(dietilamino)-6-propanoil1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole Lactose composto activo é misturado com a lactose e a mistura é adicionada a um dispositivo para inalação do pó seco.

Formulação 4

Comprimidos contendo cada 60 mg de ingrediente activo são produzidos como se segue:

4-(di-n-propilamino)-6-(2-metilpropanoil) -1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole sal tartrato Amido

Celulose microcristalina Polivinilpirrolidona (como solução a 10% em água)

Amido de carboximetilo de sódio

Estearato de magnésio

Talco

Total mg 45 mg 35 mg mg · 4,5 mg 0,5 mg 1 mg

150 mg

O ingrediente activo, amido e celulose são feitos passar através de um crivo U.S. de malha No. 20 e misturados completamente. A solução de polivinilpirrolidona é.misturada com os pós resultantes os quais são então feitos passar através de um crivo U.S. de malha No. 4. Os grânulos assim produzidos são secos a 50-60°C e feitos passar através de um crivo U.S. de malha No. 16. O amido carboximetilo de sódio, estearato de magnésio e talco, préviamente feitos passar através de um crivo U.S. de malha No. 30, são então adicionados aos grânulos os quais, após mistura, são prensados numa máquina para fazer comprimidos proporcionando comprimidos pesando cada um 150 mg.

Formulação 5

Cápsulas contendo cada 20 mg de medicamento são produzidas como se segue:

4-(di-n-propilamino)-6-(3metilbutanoil)-1,3,4,5tetrahidrobenz[cd]indole 20 mg Amido 169 mg Estearato de magnésio 1 mg Total 190 mg

O ingrediente activo, celulose, amido e estearato de magnésio são misturados, feitos passar através de um crivo U.S. de malha No. 20, e introduzidos em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 190 mg.

Formulação 6

Supositórios contendo cada 225 mg de ingrediente activo são preparados como se segue:

4-(di-n-propilamino)-6-benzoil1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]-indole 225 mg

Glicêridos de ácido gordo saturado para 2.000 mg ingrediente activo é feito passar através de um crivo U.s. de malha No. 60 e suspenso em glicêridos de ácido gordo saturado préviamente fundido usando a menor porção de calor necessária. A mistura é então vertida para um molde de supositório com uma capacidade nominal de 2 g e deixada arrefecer.

Formulação 7

Suspensões contendo cada 50 mg de medicamento por dose de 5 ml são preparadas como se segue:

l-metil-4-(n-propilamino)-6(3-metilbutanoil)-1,3,4,5tetrahidrobenz[cd]indole 50 mg

Goma Xantam 4 mg

Carboximetil celulose de sódio (11%)

Celulose Microcristalina (89%) 50 mg

Sucrose 1,75 g

Benzoato de Sódio 10 mg

Aroma q.v.

Cor q.v.

Água purificada para 5 ml

O medicamento, sucrose e goma xantam são misturados, feitos passar através de um crivo U.S. de malha No. 10, sendo então misturados com uma solução feita préviamente da celulose microcristalina e da carboximetilcelulose de sódio em água. 0 benzoato de sódio, aromo e cor são diluídos com uma parte da água e adicionados con agitação. Adiciona-se então ãgua suficiente para produzir o volume requerido.

Formulação 8

Capsulas contendo cada 150 mg de medicamento são preparadas como se segue:

4-(di-n-propilamino)-6-(2-metoxietanoil)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indoie 50 mg Amido 507 mg Estearato de magnésio 3 mg Total 560 mg ingrediente activo, celulose, amido e estearato de magnésio são misturados, feitos passar através de um crivo U.S. de malha No. 20, e introduzidos em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 560 mg.

Claims

ia. - Processo para a preparação de um composto da

Fórmula I

REIVINDICAÇÕES em que:

R¹ é hidrogénio, C -C₄ alquilo, C₃~C₄ alquenilo, ciclopropilmetilo, (C -C₄ alquilo) substituído com fenilo, -C(O)R⁴, alquilo) ou -(CH₂)_nC(O)NR^5R6;

R₂ é hidrogénio, C₁-C₄ alquilo, alquenilo, ou ciclopropilmetilo;

R³ é hidrogénio, C₁~C₄ alquilo ou um grupo bloqueador;

n é 1-4/

R⁴ é hidrogénio, C -C₄ alquilo, C₁~C₄ haloalquilo, C^-C^ alcóxi ou fenilo;

R⁵ e R⁶ são independentemente hidrogénio, um C₁~C₄ alquilo, ou um

C₅-C_g cicloalquilo;

A é C=0, CHOH ou C=C;

7 . · .

R é ^c1”^c8 alquilo, (^ci^-cg alquilo) substituído, arilo, arilo substituído, aril (^c-l^C4 alquilo) , aril (C-^-C^ alquilo) substituído, metilo substituído com C-C cicloalquilo, ou C-C cicloalquilo., com a condição de que quando A é C=C então R^z é C1~C7 alquilo, (C1~C7 alquilo) substituído, arilo, arilo substituído, aril (C1~C3 alquilo) , aril (^C1~C₃ alquilo) substituído, ou C₃~C₇ cicloalquilo; caracterizado por compreender:

3 .

a) a desprotecção do composto da Formula I em que R e um . 3 grupo bloqueador amino para proporcionar o composto em que R e hidrogénio; ou

b) a oxidação de um composto da Fórmula ^v 22. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto da Fórmula I em que A é C=0;

R¹ e R² são independentemente hidrogénio, ^Ci^-C4 alquilo, C3~C4 alquenilo, “(^CH2)_n ^s(^ci^C4 alquilo), ou ciclopropilmetilo;

R³ é hidrogénio ou C₁~C₃ alquilo; n é
2-4; e

Ί

R e C₁~C₄ alquilo, C^-C^ alcoxi-(C-C alquilo) substituido, fenilo, fenil alquilo), fenil (C^-C alquilo) substituido com halo, ou ^c5“^c7 cicloalquilo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
3^. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar:
4-(di-n-propilamino)-6-acetil-l,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole;

4-(di-n-propilamino)-6-(2,2-dimetilpropanoil)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole;

4-(dietilamino)-6-propanoil-l,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole;

4-(di-n-propilamino)-6-benzoil-l,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole;

4-(n-propilamino)-6-(2-metilpropanoil)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole; l-metil-4-(di-n-propilamino)-6-benzoil-l,3,4,5-tetrahidrobenz [cd] indole; l-metil-4-(n-propilamino)-6-(3-metilbutanoil)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole; 4-(di-n-propilamino)-6-(2-feniletanoil)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole; 4-(N-n-propil-N-ciclopropilmetilamino)-6-propanoil-l,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole; ou 4-(di-n-propilamino)-6-(2-metoxietanoil)-1,3,4,5-tetrahidrobenz [cd]indole.

4â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por:

A ser C=C;

12 .

R e R serem independentemente hidrogénio, 0_χ-0₄ alquilo, C₃~C₄ alquenilo, ou ciclopropilmetilo;

R ser hidrogénio, ^C1-C₄ alquilo ou um grupo de bloqueio;

R ser C^-Cy alquilo, (C^Cy alquilo substituido, arilo, arilo substituido, aril alquilo), aril (C^-Cg alquilo) substituido ou ^c3~^cy cicloalquilo.
5S. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por:

A ser CHOH;

12. . .

R e R serem mdependentemente hidrogénio, ^C1^-C₄ alquilo, C₃~C₄alquenilo, ou ciclopropilmetilo;

R ser hidrogénio, C -C₄ alquilo ou um grupo de bloqueio;

_R7 ser ^C-|_-C_s alquilo, (C^-Cg alquilo) substituído, arilo, arilo substituido, aril (C^-C4 alquilo), aril (C^-C^ alquilo) substituido ou C₃~C₇ cicloalquilo.
6-, - Processo de acordo com as Reivindicações la 5 caracterizado por se preparar um composto da Formula I que é um esteroisómero substancialmente puro.
7§. - Processo de acordo com a Reivindicação 1 caracterizado por se preparar (-)-4-(di-n-propilamino)-6-acetil-l,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole.
8ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 1 caracterizado por se preparar (-)-4-(di-n-propilamino)-6-(2-metilpropanoil)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole.
9â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1 caracterizado por se preparar (-)-4-(di-n-propilamino)-6-benzoil-l,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indole.