JP3174382B2 - ６−複素環−４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類 - Google Patents

６−複素環−４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は６−複素環−４−アミノ
−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[ｃｄ]イン
ドール類、哺乳類においてセロトニンの機能を改善する
際の該インドール類の使用、該インドール類を活性成分
として含有する医薬製剤、および該インドール類の製造
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】フラウ(Flaugh)は米国特許第4,576,959
号(1986年登録)に、一群の６−置換−４−ジアルキルア
ミノ−１,３,４,５−テトラヒドロベンズ[ｃｄ]インド
ール類を開示し、これらが中枢セロトニンアゴニスト
(作用薬)であると記述している。リーンダー(Leander)
は米国特許第4,745,126号(1988年)に、４−置換−１,
３,４,５−テトラヒドロベンズ[ｃｄ]インドール−６−
カルボキサミド誘導体を使用してヒトの不安を治療する
方法を開示している。
【０００３】欧州特許出願第399,982号は、ある種の複
素環置換したアミノテトラリン類を開示している。これ
らの化合物は、セロトニンアゴニスト、部分的アゴニス
ト、またはアンタゴニスト(拮抗薬)として開示されてい
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記のような科学の進
歩にもかかわらず、多くの哺乳類、即ちヒトおよび動物
の両方が、体内でのセロトニンの機能を改善し得る化合
物によって治癒または軽減することができる疾患に悩ま
され続けている。したがって今でも、そのような機能を
改善するために使用できるより安全かつより選択的な薬
物が必要とされている。したがって本発明の目的は、体
内でのセロトニン機能の改善を必要とする症状を治療す
る際に有用な、ある種の６−複素環置換されたヘキサヒ
ドロベンズ[ｃｄ]インドール類を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式(１)
で示される化合物を提供するものである：
【化２】 [式中、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4アルケ
ニル、シクロプロピルメチル、アリール置換Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル、−(ＣＨ2)nＳ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ
4、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6を表し；Ｒ2は水素、Ｃ1
〜Ｃ4アルキル、シクロプロピルメチルまたはＣ3〜Ｃ4
アルケニルを表し；Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまた
はアミノ保護基を表し；ｎは１〜４であり；Ｒ4は水
素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜
Ｃ4アルコキシまたはフェニルを表し；Ｒ5およびＲ6は
独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ5〜Ｃ8シクロ
アルキルを表し(ただし、Ｒ5またはＲ6のいずれか一方
がシクロアルキルであるときには、他方は水素であ
る)；ＨＥＴは、硫黄、酸素および窒素からなる群から
選ばれる同一または異なる１〜３個のヘテロ原子を有す
る芳香族性の５員または６員の複素環を表す(ただし、
６員の複素環は炭素と窒素のみを含有することができ、
５員の複素環は１原子以下の酸素または１原子以下の硫
黄を含有するが、酸素と硫黄の両方は含有しない)]。
【０００６】また本発明は、医薬的に許容される賦形剤
と組合わされた式(１)の化合物からなる医薬製剤をも提
供する。
【０００７】本発明のさらに別の態様は、式(１)の化合
物を投与することにより、５ＨＴ1A受容体における生物
学的応答に影響を与える方法である。他の態様は、式
(１)の化合物を投与することによって、セロトニン機能
の調節を必要とする哺乳類の種々の症状を治療する方法
を包含する。
【０００８】本発明の最後の態様は、式(１)の化合物の
製造に適した方法を提供することである。
【０００９】本明細書で用いる用語“アルキル"は、表
示した数の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアル
キル鎖を表わす。例えば、“Ｃ1〜Ｃ4アルキル"基は、
メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、sec−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルであ
る。“Ｃ1〜Ｃ8アルキル"基には、Ｃ1〜Ｃ4アルキルに
ついて列挙した基、並びに、n−ペンチル、２−メチル
ブチル、３−メチルブチル、n−ヘキシル、４−メチル
ペンチル、n−ヘプチル、３−エチルペンチル、２−メ
チルヘキシル、２,３−ジメチルペンチル、n−オクチ
ル、３−プロピルペンチル、６−メチルヘプチルなどが
含まれる。
【００１０】用語“Ｃ3〜Ｃ4アルケニル"は、−ＣＨ2Ｃ
Ｈ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ(ＣＨ3)
ＣＨ＝ＣＨ2などのオレフィン系不飽和アルキル基を意
味する。
【００１１】用語“アリール"は、６〜１０個の炭素原
子を有する芳香族炭素環構造を意味する。このような環
構造の例は、フェニル、ナフチルなどである。
【００１２】用語“シクロアルキル"は、表示した数の
炭素原子を環内に有する脂肪族炭素環構造を意味する。
例えば、用語“Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル"は、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、およびシクロヘプチルを意味する。
【００１３】用語“アリール(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)"は、
Ｃ1〜Ｃ4アルキル基に結合したアリール構造を意味す
る。このような基の例は、ベンジル、フェニルエチル、
α−メチルベンジル、３−フェニルプロピル、α−ナフ
チルメチル、β−ナフチルメチル、４−フェニルブチル
などである。同様に、用語“アリール(Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ル)"は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルに結合した芳香族炭素環構造
を意味する。
【００１４】Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、アリール
(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)基、およびアリール(Ｃ1〜Ｃ3アル
キル)は、１または２個の基で置換されていてもよい。
代表的なアリールおよび／またはアルキル置換基は、Ｃ
1〜Ｃ3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3チ
オアルキル、ニトロなどである。さらに、アリール、ア
リール(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)およびアリール(Ｃ1〜Ｃ3ア
ルキル)基は、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはトリフルオロメ
チル基で置換されていてもよい。
【００１５】上の記述において、用語“Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ル"は、メチル、エチル、n−プロピル、およびイソプロ
ピルのいずれかを意味し、用語“Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ"
は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、およびイソ
プロポキシのいずれかを意味し、用語“ハロ"または
“ハロゲン"は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨ
ードのいずれかを意味し、用語“Ｃ1〜Ｃ3チオアルキ
ル"は、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、お
よびイソプロピルチオのいずれかを意味する。
【００１６】置換Ｃ1〜Ｃ8アルキルの例は、メトキシメ
チル、トリフルオロメチル、６−クロロヘキシル、２−
ブロモプロピル、２−エトキシ−４−ヨードブチル、３
−ヒドロキシペンチル、メチルチオメチルなどである。
【００１７】置換アリールの例は、p−ブロモフェニ
ル、m−ヨードフェニル、p−トリル、ｏ−ヒドロキシフ
ェニル、β−（４−ヒドロキシ)ナフチル、p−(メチル
チオ)フェニル、m−トリフルオロメチルフェニル、２−
クロロ−４−メトキシフェニル、α−(５−クロロ)ナフ
チルなどである。
【００１８】置換アリール(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)の例は、
p−クロロベンジル、o−メトキシベンジル、m−(メチル
チオ)−α−メチルベンジル、３−(４'−トリフルオロ
メチルフェニル)プロピル、o−ヨードベンジル、p−メ
チルベンジルなどである。
【００１９】用語“アミノ保護基"は、合成有機化学に
おいてしばしば使用されるように本明細書においても、
あるアミノ基がその分子の他の官能基上で起こる反応に
関与するのを防ぎ、望ましい時にそのアミンから除去す
ることができる基を意味する。このような基は、グリー
ン[T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthe
sis, 第７章, John Wiley and Sons, New York, 1981]
およびバートン[J.W.Barton, Protective Groups in Or
ganic Chemistry, 第２章, J.F.W. McOmie編, Plenum P
ress, New York, 1973]に記載されている(これら文献の
全体は本明細書の一部を構成する)。このような基の例
には、ベンジルおよび置換ベンジル(例えば、３,４−ジ
メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、およびトリフ
ェニルメチル)；式：−ＣＯＯＲ(式中、Ｒはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、２,２,２−トリクロロ
エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、イソブチ
ル、t−ブチル、t−アミル、ビニル、アリル、フェニ
ル、ベンジル、p−ニトロベンジル、o−ニトロベンジ
ル、および２,４−ジクロロベンジルなどの基を包含す
る)で表される基；アシル基および置換アシル基(例え
ば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロア
セチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、
ベンゾイル、およびp−メトキシベンゾイルなど)；およ
びメタンスルホニル、p−トルエンスルホニル、p−ブロ
モベンゼンスルホニル、p−ニトロフェニルエチル、お
よびp−トルエンスルホニルアミノカルボニルなどの他
の基；などが含まれる。好ましいアミノ保護基は、ベン
ジル(即ち、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5)、アシル[−Ｃ(Ｏ)Ｒ]、ま
たはＳiＲ3(式中、ＲはＣ1〜Ｃ4アルキル、ハロメチ
ル、または２−ハロ置換−(Ｃ2〜Ｃ4)アルコキシを表
す)である。
【００２０】用語“芳香族性の５員または６員の複素
環”は、１〜３個のヘテロ原子(窒素、酸素または硫黄
であってよい)を含有する環を意味する。５員の複素環
は複数の炭素および窒素原子を含有していてよく、そし
て１個までの酸素または１個までの硫黄を含有し得る
が、酸素および硫黄の両方を含有することはできない。
酸素または硫黄を含有しない５員環では、１個の窒素原
子が、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、フェニル、または(Ｃ1
〜Ｃ3アルキル)フェニル基のいずれかで置換されていて
もよい。６員の複素環は炭素および窒素原子のみを含有
することができる。５員または６員環は、Ｃ1〜Ｃ3アル
キル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3
アルキルチオ、ＮＨ2、ＣＮまたはフェニルで独立して
置換された１または２個の炭素原子をその環内に有して
いてもよい。複素環の隣接炭素が−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
ＣＨ−架橋で連結することによって、複素環上にベンゾ
融合環(benz-fused ring)を形成していてもよい。
【００２１】これらの芳香族性の５員または６員の複素
環は、置換されていても未置換であってもよく、フラ
ン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキ
サゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジ
アゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジ
ン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、およびトリ
アゾールを包含する。複素環は、その複素環内のいずれ
の炭素でベンゼン環に結合していてもよい(例えば、２
−フランまたは３−フラン)。
【００２２】本明細書で使用する以下の用語は以下の構
造を指すものとし、これらの構造異性体のすべてを包含
するものとする：
【化３】
【化４】
【００２３】本発明の化合物はすべて本明細書に教示す
る目的にとって有用であるが、そのような使用には本発
明の化合物の一部が好ましい。Ｒ1およびＲ2が共にＣ1
〜Ｃ4アルキル、特にｎ−プロピルであり、Ｒ3が水素で
あり、ＨＥＴが以下の化５に示すイソオキサゾール、ピ
ラゾール、ピリジン、チアゾール、フラン、チオフェ
ン、またはオキサジアゾールである化合物が好ましい：
【化５】 本発明の他の好ましい態様は以下に記述する。
【００２４】本発明の化合物は少なくとも２個のキラル
中心を有し、従って、それぞれに対して少なくとも４個
の立体異性体が存在し得る。キラル中心は、式(１)の２
aおよび４位に存在する。置換基がキラル中心を含有す
る場合には、追加の立体異性体が存在し得る。式(１)で
示されるラセミ混合物、並びに、実質的に純粋な立体異
性体が、本発明の範囲内に包含されるものとする。“実
質的に純粋"という用語は、他の可能な立体異性体と比
較して、所望の立体異性体が少なくとも約９０モル％、
より好ましくは少なくとも約９５モル％、最も好ましく
は少なくとも約９８モル％で存在していることを意味す
る。式(１)で示される特に好ましい立体異性体は、２a
位のキラル中心の立体配置がＳであり、４位がＲである
異性体である(即ち、２aＳ、４Ｒ)。
【００２５】用語“Ｒ"および“Ｓ"は、有機化学で普通
に用いられるように本明細書においても、キラル中心の
特定の立体配置を示すために使用されている。用語
“Ｒ"は“右"を意味し、最低優先順位の基に向かう結合
に沿って見た時に、基の優先順位の関係(最高順位から
第３順位への)が時計方向であるキラル中心の立体配置
を意味する。用語“Ｓ"または“左"は、最低優先順位の
基に向かう結合に沿って見た時に、基の先順位の関係
(最高順位から第３順位への)が反時計方向であるキラル
中心の立体配置を意味する。基の優先順位はその原子番
号に基づく(最も重い同位体が第１位)。優先順位の部分
的リストおよび立体化学に関する議論は、オルチン(Orc
hin)等の“The Vocabulary of Organic Chemistry"(Joh
n Wiley andSons Inc.出版)の１２６頁に記載されてい
る(この文献は本明細書の一部を構成する)。
【００２６】上述のように、本発明は、式(１)の化合物
の医薬的に許容される塩を包含する。本発明の化合物は
アミンであるので、これらは塩基性であり、従って、多
数の無機酸および有機酸と反応して医薬的に許容し得る
塩を形成する。例えば、本発明の化合物は、塩酸、硝
酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン
酸などと反応して医薬的に許容し得る塩を形成するし、
また、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、アミ
ノ酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸
およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族およ
び芳香族スルホン酸などの非毒性の有機酸から誘導され
る塩を形成する。従って、このような医薬的に許容され
る塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、
重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン
酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸
塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、
イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオー
ル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリ
ン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マ
ンデル酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６
−二酸塩、馬尿酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢
酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルラク酸塩、ク
エン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール
酸塩、リンゴ酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナ
フタレン−２−スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩など
が含まれる。
【００２７】特に好ましい式(１)の化合物には、Ｒ3が
水素であり、Ｒ1およびＲ2が共にｎ−プロピルまたはメ
チルであり、ＨＥＴが３−イソオキサゾリル、５−イソ
オキサゾリル、３−イソチアゾリル、５−イソチアゾリ
ル、２−イミダゾリル、または４−イミダゾリルである
化合物が含まれる。これらの化合物には、可能な立体異
性体のラセミ混合物、ならびに２aおよび４位に異なる
立体配置を有する実質的に純粋な立体異性体が包含され
る(即ち、２aＲ,４Ｒ、または２aＲ,４Ｓ、または２a
Ｓ,４Ｒ、または２aＳ,４Ｓ)。
【００２８】反応式１に示すように、式(２)で表される
４−アミノ−６−メタロ置換−ヘキサヒドロベンズ[ｃ
ｄ]インドールを、式(４)で表される複素環化合物と反
応させることによって、本発明の化合物を製造すること
ができる。式(２)において、Ｍはリチウム、マグネシウ
ム、亜鉛、錫、水銀、ボロン酸(−ＢＯ2Ｈ2)などの金属
部分を表し、Ｚはアミノ保護基を表す。金属部分が多価
である場合には、これは他の部分と結合しているのが普
通である[例えば、マグネシウムにはハロゲン(グリニヤ
ール試薬)、錫にはアルキル基(トリアルキル錫)]。式
(４)で表される複素環化合物は脱離基“Ｌ”(例えば、
クロロ、ブロモ、またはトリフルオロメチルスルホノキ
シ基)を含有しており、これをメタロインドール(金属化
インドール)で置換することができる。この複素環化合
物は上述にように置換されていてもよい。
【化６】
【００２９】メタロインドール[式(２)]と複素環化合物
[式(４)]の反応は、パラジウムまたはニッケル触媒{例
えば，Ｐd[Ｐ(Ｃ6Ｈ5)3]4、ＰdＣl2、Ｐd[Ｐ(Ｃ6Ｈ5)3]
2Ｃl2、Ｎi(acac)2、ＮiＣl2[Ｐ(Ｃ6Ｈ5)3]2など；式中
“acac”はアセチルアセトナトを表し、“Ｃ6Ｈ5"はフ
ェニル基を表す}の存在下で行なう。有機金属試薬[式
(２)]は当該技術分野においてこのような調製に普通に
用いられている方法で調製する。例えば、リチウム試薬
またはマグネシウム試薬は、適切な６−クロロ−、６−
ブロモ−、または６−ヨード−置換したヘキサヒドロベ
ンズインドールを、有機リチウム試薬またはマグネシウ
ム金属と、エーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶
媒中で接触させることにより調製できる。亜鉛、錫、水
銀、またはボロン酸(−ＢＯ2Ｈ2)などの他の有機金属誘
導体も使用できる。亜鉛試薬、錫試薬、および水銀試薬
は、リチウム化したベンズインドールを亜鉛、錫、また
は水銀誘導体(例えば、塩化亜鉛、クロロトリアルキル
スタンナン、または塩化水銀など)と反応させることに
より調製できる。ボロン酸誘導体は、リチウム試薬をト
リメチルボレートと反応させた後、得られたボロン酸エ
ステルを加水分解することによって調製できる。酢酸水
銀をヘキサヒドロベンズインドールと直接接触させるこ
とにより、水銀化した誘導体を得ることができる。
【００３０】ヘキサヒドロベンズインドールの１−窒素
は、トリフェニルメチル(トリチル)、ベンジルまたはベ
ンゾイルなどの基で保護するのが好ましい。これらの保
護基は式(２)中ではＺで表されている。カップリング反
応を行なった後、この保護基を除去することにより、１
−ヒドロベンズインドール化合物が得られる。
【００３１】本発明化合物の別の製造法は、６−ブロモ
−または６−ヨード−４−アミノベンズインドールと、
複素環化合物から調製した有機金属試薬を接触させるこ
とからなる。この反応は、反応式１で使用したような触
媒の存在下で行なう。複素環化合物の有機金属誘導体中
の金属は、リチウム、マグネシウム(グリニヤール試
薬)、亜鉛、錫、水銀、またはボロン酸(−ＢＯ2Ｈ2)で
あってよい。これらの有機金属化合物は、ベンズインド
ールについて上記したように、常法によって調製するこ
とができる。別法として、複素環化合物をアルキルリチ
ウムまたはジアルキルアミドリチウムなどの強塩基で処
理することにより、リチウム化した複素環化合物を調製
することができる。
【００３２】特に示さない限り、以下の製造法におい
て、ＲaおよびＲa'は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、Ｓ(Ｃ1〜
Ｃ3アルキル)、ＮＨ2、ＣＮ、またはフェニルであって
よい。Ｒbは水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、フェニル、また
は(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)フェニルであってよい。Ｒcは水
素またはＣ1〜Ｃ3アルキルであってよい。ＲdはＯＨ、
Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、Ｏ(フェニル)、Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ルフェニル)、ハロゲン、Ｓ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、Ｓ(フ
ェニル)、Ｓ(Ｃ1〜Ｃ3アルキルフェニル)、ＮＨ2、ＮＨ
(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)2、ＯＣＯ
(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、ＯＣＯ(フェニル)、ＯＣＯ(Ｃ1〜
Ｃ3アルキルフェニル)などであってよい。
【００３３】別の製造法においては、６位に５員複素環
を有する本発明の化合物は、式(８)：
【化７】 [式中、Ｒ1およびＲ2は上述の定義と同意義であり、Ｂ
はアミノ保護基または水素を表す]で表される型の化合
物と、+Ｔ＝Ｕ−Ｖ-型の１,３−双極子のシクロ付加に
よって調製することができる。後者の式中のＴ、Ｕ、お
よびＶは、次のリストの(ａ)〜(ｉ)から選択することが
できる。
【表１】 このリストにおいて、ＲaおよびＲa'はＯＨあるいはＮ
Ｈ2ではなく、Ｎは窒素を表し、Ｏは酸素を表す。この
シクロ付加によって、式(１０)：
【化８】 [式中、Ｒ1およびＲ2は上述の定義と同意義であり、Ｂ
はアミノ保護基または水素を表す]で表される生成物が
得られる。式(８)および式(１０)の１−窒素を、通常の
保護基、好ましくは(Ｃ2Ｈ5)2ＮＣ(Ｏ)−、トリイソプ
ロピルシリル、またはベンゼンスルホニルを用いて保護
することができる。
【００３４】別法として、式(８)の６−アルキン置換−
インドールを、+Ｔ−Ｕ＝Ｖ-型の双極子と反応させても
よい。この式中のＴ、Ｕ、およびＶは、次のリストの
(ｊ)および(ｋ)から選択する。
【表２】 このリストにおいて、ＲaはＯＨまたはＮＨ2ではなく、
Ｎは窒素を表す。この反応によって、式(１２)：
【化９】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、ＲaおよびＢは上述の定義と同意義で
ある]で表される生成物が得られる。
【００３５】本発明の化合物のいずれかを製造するため
の別法を、以下の反応式２から反応式１８に示す。これ
らの反応式において使用する略号を以下に説明する。
“Ａr”は、表示した置換基を６位に有する１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[ｃｄ]インドールを示
す。“Ｍe”はメチルであり、“Ｅt”はエチルであり、
“ＮＢＳ”はＮ−ブロモスクシンイミドであり、Ｒa、
Ｒb、ＲcおよびＲdは上述の定義と同意義であり、“Ｍs
Ｃl”はメタンスルホニルクロリドであり、“Δ”は加
熱を意味し、“φ”および“Ｐh”はそれぞれフェニル
を表し、“ＤＭＦ”はジメチルホルムアミドを表し、
“ＴＭＳ”はトリメチルシリルを表し、“[Ｏ]”は酸化
剤を表し、ロウエソン試薬(Lawesson's reagent)はp−
メトキシフェニルチオノホスフィンスルフィドダイマー
であり、“Ａc”はアセチルを表し、“ＮＣＳ”はＮ−
クロロスクシンイミドを表し、“ＤＣＣ”はジシクロヘ
キシルカルボジイミドを表し、“Ｉm”は１−イミダゾ
リルを表し、“[Ｈ]”は還元剤を表す。上述のように、
通常は、ベンズ[ｃｄ]インドールの１−窒素をアミノ保
護基、好ましくはトリイソプロピルシリルで保護する。
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【００３６】以下の反応式１９に、反応式１の出発物質
の製造を例示する。
【化２７】
【００３７】反応式１９において、式(１６)のエポキシ
ドは当該技術分野で既知であるか、もしくは当該技術分
野で既知の化合物から通常の試薬と方法を用いて調製す
ることができる。例えば、フラウ(Flaugh)等[J.Med.Che
m. 31, 1746(1988)]；ニコルス(Nichols)等[Org.Prep.a
nd Proc.,Int. 9, 277(1977)]；およびレアンナ(Leann
a)等[Tet.Lett. 30, No.30, 3935(1989)]は、式(１６)
で示される種々の化合物の製造法を教示している。有機
化学の分野に精通した者は、式(１６)の化合物に以下に
示す４種類の立体異性体があることを理解するであろ
う：
【化２８】 本明細書では式(１６a)および(１６b)の化合物を包括的
にエキソ異性体と呼び、同様に、式(１６c)および(１６
d)の化合物をエンド異性体と呼ぶ。レアンナ等(前掲)
は、所望により、実質的にエキソまたは実質的にエンド
である式(１６)のエポキシドを製造することを教示して
いる。好ましい出発物質は、Ｚがベンゾイルであり、Ｘ
が水素である式(１６)の化合物であり、最も好ましい出
発物質は実質的にエキソ異性体である混合物である。
【００３８】式(１８)のアミノアルコールは、式(１６)
のエポキシドを、式：Ｒ10ＮＨ2のアミンと反応させる
ことによって得られる。このようなアミンは容易に入手
することができる。エポキシド環の開環は、実質的に部
位特異的に進行し、５位のアミノ基および４位のヒドロ
キシル基を与える。また、式(１８a)〜(１８d)の立体異
性体が、それぞれ式(１６a)〜(１６d)：
【化２９】 の立体異性体から生成するという意味で、この反応は立
体特異的である。
【００３９】式(１８)のアミノアルコール類の立体選択
的合成、従ってこれに基づく反応式１９におけるその後
の中間体および生成物のすべての立体選択的合成を、
式：Ｒ10ＮＨ2[式中、Ｒ10は少なくとも１個のキラル中
心を含有する]で示されるアミンの実質的に純粋なエナ
ンチオマーを使用することによって達成することができ
る。次いで、得られたアミノアルコールのジアステレオ
マーを、当該技術分野で既知の多数の方法(例えば、ク
ロマトグラフィーまたは結晶化)によって分離すること
ができる。再結晶に適した溶媒には、ジエチルエーテ
ル、ｎ−ブタノール、および、ヘキサンと酢酸エチルの
混合液などが含まれる。立体特異的合成を達成する別法
は、反応式１９に記載されており、式(１８)の全てのジ
アステレオマーを、対応する式(２０)のジアステレオマ
ーに変換し、次いで式(２０)の該ジアステレオマーを分
離することからなる。この別法について以下に説明す
る。立体選択的合成が所望ではない場合には、式(１８)
のアミノアルコールの立体異性体の分離は必要ではな
く、アミン：Ｒ10ＮＨ2が光学活性である必要はない。
【００４０】式(１８)の構造を有する極めて好ましい化
合物、１−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−５−(１−フ
ェニルエチル)アミノ−１,２,２ａ,３,４,５−ヘキサヒ
ドロベンズ[ｃｄ]インドールのための特に効率的な立体
選択的方法は、対応する式(１６)のエポキシドの実質的
なエキソ異性体の混合物、または対応する式(１６)のエ
ポキシドの実質的なエンド異性体の混合物を、１−フェ
ネチルアミンの実質的に純粋なエナンチオマーと、ｎ−
ブタノール溶媒中で反応させ、次いで、アミノアルコー
ルの２種類の異性体の一方を選択的に結晶化させること
からなる。反応の温度は約５０〜約１５０℃の範囲でよ
く、好ましくは約８０〜約１００℃の範囲である。
【００４１】例えば薄層クロマトグラフィーまたは液体
クロマトグラフィーで測定して、反応が完了した後に、
所望のアミノアルコールを約−２０〜約４０℃で結晶化
させる。この結晶化に好ましい温度は約０〜約１５℃で
ある。従って、この方法は、反応および立体異性体の分
離が単一工程で効率よく起こるという有用な特性を有し
ている。エポキシド異性体(エキソまたはエンド)および
１−フェニルエチルアミンのエナンチオマー(Ｒまたは
Ｓ)を適切に選択することによって、式(１８)の化合物
のいずれの立体異性体が反応混合物から沈殿するかを決
定することができる。
【００４２】アジリジン類[例えば、式(２０)で示され
る化合物]をアミノアルコール類[例えば、式(１８)で示
される化合物など]から製造する多数の方法が当該技術
分野で既知である。２つ例を挙げると、アゾジカルボン
酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの使用(O.Mit
sunobu, Synthesis, 1981年1月, 1頁)と、臭素およびト
リフェニルホスフィンの使用(J.P.FreemerおよびP.J.Mo
ndron, Synthesis,1974年12月, 894頁)である。
【００４３】上記方法の特に効率的な別法は、不活性溶
媒中で式(１８)の化合物を３級アミンで処理し、次いで
メタンスルホニルクロリドを加えることからなる。次に
示す式(２０)のアジリジンの立体異性体[式(２０a)〜
(２０d)]：
【化３０】 は、それぞれ式(１８a)〜(１８d)の立体異性体から生成
するが、この際、置換基Ｚ、Ｒ10またはＸ中のすべての
キラル中心においてその立体配置が保持される。適切な
３級アミン類は、式：(Ｒ11)3Ｎ[式中のＲ11基は独立し
てＣ1〜Ｃ4アルキルである]で表されるアミンである。
適切な溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素およびジクロロエタンなどの塩素化炭化水素；ベンゼ
ン、トルエン、およびキシレンなどの芳香族炭化水素；
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびメチルｔ
−ブチルエーテルなどのエーテル類である。この反応
は、約−３５〜約４５℃の温度で行なうことができる。
好ましい態様においては、アミノアルコールを塩化メチ
レン中、約−２０〜約０℃にてトリエチルアミンで処理
した後、反応を完結させるために反応混合物を約１５〜
約３５℃に温める。所望により、水による後処理の後、
生成物である式(２０)のアジリジンを、アセトニトリル
またはイソプロパノールなどの適切な溶媒から結晶化さ
せることができる。Ｚが実質的に単一の立体配置にある
少なくとも１個のキラル中心を含有しており、かつ式
(２０)のアジリジンを立体異性体の混合物として調製す
る場合には、該立体異性体をクロマトグラフィーおよび
結晶化などの方法で分離することができるので、これに
よって式(２０)のアジリジンおよびこれに基づく生成物
の立体特異的な合成が可能となる。
【００４４】このアジリジン環を開環することによっ
て、式(２２)の構造を有する２級アミン中間体を製造す
ることができる。アジリジンの多数の開環法が一般に知
られている。しかしながら、アジリジンの開環によって
式(２２)の２級アミンを製造するために使用する方法が
実質的に部位特異的であることが極めて重要であり、実
質的に５−アミノ化合物ではなく４−アミノ化合物が生
成するようにアジリジンが開環しなければならない。こ
のような方法の１つは、スギ(Y.Sugi)およびミツイ(S.M
itsui)[Bull.Chem.Soc.Jap. 43, 1489-1496 (1970)]が
教示するような接触水素添加分解である。適切な触媒
は、貴金属触媒などの通常の接触水素添加および水素添
加分解触媒であり、好ましい触媒はパラジウムである。
適切な溶媒には、ヘキサンおよびヘプタンなどの炭化水
素；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、
およびｔ−ブチルベンゼンなどの芳香族炭化水素；メタ
ノール、エタノール、およびイソプロパノールなどのア
ルコール；および該アルコールと混合した酢酸などの混
合溶媒が含まれる。Ｚがベンゾイルであり、Ｘが水素で
あり、Ｒ10が１−フェニルエチルである式(２２)の化合
物の製造に好ましい溶媒は、メタノールとリン酸または
酢酸の混合液である。水素の供給源は、約１気圧または
それ以上の圧力で供給される水素元素の雰囲気であって
よく、あるいは、水素の供給源は、触媒的転移水素添加
分解反応において水素供与体として働くのに適した化合
物、例えばギ酸、ヘドラジン、またはシクロヘキセンで
あってもよい。好ましい水素供給源は、約１〜約１０気
圧で供給される水素ガス雰囲気である。この反応の温度
は、約−２０〜約８０℃とすることができ、Ｚがベンゾ
イルであり、Ｘが水素であり、Ｒ10が１−フェニルエチ
ルであるアジリジンの水素添加分解に好ましい温度は約
−２０〜約０℃である。
【００４５】式(２０)の化合物の式(２２)の化合物への
変換は、式(２２)の化合物の２a位または４位のキラル
中心の立体化学的配置、あるいは置換基のいずれかに存
在し得るキラル中心の立体化学的配置を乱すことなく進
行する。
【００４６】所望により、結晶化などの常法によって、
式(２２)の化合物を単離することができる。有機化学の
分野で既知の多数の方法によって、式(２２)の２級アミ
ンを式(２４)の１級アミンに変換することができ、ある
いは２級アミン自体を単離することもできる。
【００４７】しかしながら、好ましい方法は、２級アミ
ンを単離することなく、その代わりに式(２２)の化合物
が生成する水素添加分解反応を中断せずに単に継続させ
ることによって、式(２２)の２級アミンを式(２４)の１
級アミン類に変換することである。したがって、好まし
い溶媒および触媒は、式(２２)の２級アミンの製造のた
めのものと同じである。式(２０)のアジリジンの水素添
加分解とは異なる温度または異なる圧力または異なる温
度および圧力で、式(２２)の２級アミンの水素添加分解
を行なうのが望ましいであろう。Ｚがベンゾイルであ
り、Ｘが水素であり、Ｒ10が１−フェニルエチルである
式(２２)の好ましい化合物の水素添加分解に好ましい温
度および圧力は、約５０〜約６０℃、および約１〜約２
０気圧である。これらの条件下では、式(２２)の化合物
の式(２４)の化合物への水素添加分解は、４位のキラル
中心の立体化学的配置を乱すことなく進行する。
【００４８】式(２４)の化合物の単離は、結晶化などの
常法によって達成できる。所望により、式(２４)の化合
物を、例えば再結晶によってさらに精製することもでき
る。
【００４９】当業者には理解されるであろうが、当然、
本発明のいくつかの態様については、反応式１０の変法
が望ましいか、もしくは必要になるであろう。例えば、
Ｘがハロゲンである化合物の場合は、望ましくないハロ
ゲン脱離が目的の炭素−窒素結合の水素添加分解と競争
し得るので、このハロゲン化合物を反応式１９の接触水
素添加分解工程にかけることは望ましくないであろう。
別法の１つは、ハロゲン化反応を水素添加分解の後まで
延期することである。もう１つの別法は、ハロゲンをそ
の位置に留めるような、より温和な還元法を用いること
である。ハロゲンが脱離基として働く場合に有用な第３
の別法は、水素添加分解工程の前に、ハロゲンの望まし
い置換を行なうことである。
【００５０】式(１)の化合物は、それが立体異性体の混
合物であるか、あるいは実質的に純粋なエナンチオマー
であるかにかかわらず、当該技術分野で周知の通常の試
薬および方法を用いて、式(２４)の化合物から製造する
ことができる。本発明の化合物への好ましい中間体は６
−ブロモ誘導体である。Ｚがベンゾイルなどのアミノ保
護基であることが好ましい。６位にブロモ置換基を導入
する好ましい方法は、酢酸ナトリウムで緩衝化した氷酢
酸中の臭素との反応である。所望により、グリーン(前
掲)およびバートン(前掲)が開示しているような方法を
用いて、４−アミノ置換基にアミノ保護基を付加するこ
とができる。所望により、適切なハロゲン化物の加アン
モニア分解[モリソン(Morrison)およびボイド(Boyd),
第22章, Organic Chemistry, 第3版, Allyn and Baco
n，Boston, 1973に議論されている]などの一般的方法を
用いて、４−アミノ置換基にアルキル基を付加すること
によって、Ｒ1およびＲ2が上述の定義を有する式(２６)
の化合物を得ることができる。所望により、既知の方法
を用いて、１位からベンゾイル基を除去し、任意に、他
のアミノ保護基で置換してもよい。式(２)の化合物が生
成する金属化工程に先立って、Ｚで表されるベンゾイル
基を、トリフェニルメチル基で置換することが好まし
い。アミノ保護基およびアルキル基は、所望によって、
臭素化の前に加えてもよいし、後で加えてもよい。
【００５１】本発明の化合物を製造するために使用する
出発物質、４−アミノ−６−ブロモヘキサヒドロベンズ
[ｃｄ]インドールは、フラウの米国特許第4,576,959号
(この文献全体は本明細書の一部を構成する)に反応式２
として記載されているような他の方法によって容易に製
造できる。
【００５２】４,５−エポキシドを使用する反応式１９
の方法は、本発明の化合物の光学的に活性な異性体を製
造する好都合な方法を提供する。このような異性体を、
ラセミ混合物の分割によって単離することもできる。こ
の分割は、分割試薬の存在下に、クロマトグラフィーに
よって、あるいは結晶化を繰り返すことによって行なう
ことができる。特に有用な分割試薬は、d−酒石酸およ
びl−酒石酸、d−ジトルオイル酒石酸およびl−ジトル
オイル酒石酸などである。
【００５３】反応式２〜１８に記述した製造法によっ
て、複素芳香環が置換された化合物あるいは複素芳香環
が未置換の化合物が得られる。以下に記載する一般的反
応は、複素芳香環上で置換基を導入、相互変換および除
去するための方法を示すものである。これらの変換を行
なう他の方法は、Comprehensive Organic Transformati
on［Richard C.Larock, VCH Publishers,Inc., NewYork
(1989)；この文献は本明細書の一部を構成する]に記載
されている。“ＨＥＴ”はヘキサヒドロベンズ[ｃｄ]イ
ンドールの６位に結合した複素芳香族を意味している。
【００５４】
【表３】１．ハロゲン置換基(Ｘ)： HET-OH → HET-X ＰＯＸ3、ＰＸ3、ＳＯＸ2、ＰＰh3
・Ｘ2、またはＰ(ＯＲ)3・Ｘ2 HET-NH2 → HET-X １．ＨＯＮＯ；２．ＣuＸ、また
はＫＩ、またはＨＢＦ4、Δ ２．Ｏ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、即ち、[ＯＲ]： HET-X → HET-OR ＲＯ-、ＣuＩ、(ＤＭＦまたはＤ
ＭＡcまたはＮＭＰ)、Δ HET-OH → HET-OR 塩基、ＲＸ；またはＣＨ2Ｎ2 ３．ヒドロキシ置換基： HET-NH2 → HET-OH １．ＨＯＮＯ；２．Ｈ3Ｏ+、Δ HET-OMe → HET-OH ４８％ ＨＢr、Δ；またはＢＢr
3 ４．シアノ置換基： HET-NH2 → HET-CN １．ＨＯＮＯ；２．ＣuＣＮ HET-X → HET-CN ＣuＣＮ、(ＤＭＦまたはＤＭＡc
またはＮＭＰ)、Δ；またはＣＮ-、Δ ５．Ｓ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、即ち、[ＳＲ]： HET-NH2 → HET-SR １．ＨＯＮＯ；２．ＲＳＨ、塩
基 HET-X → HET-SR ＲＳ-、ＣuＩ、(ＤＭＦまたはＤ
ＭＡcまたはＮＭＰ)、Δ ６．アミノ置換基： HET-NO2 → HET-NH2 Ｈ2、触媒(即ち、ＰtまたはＰd) ７．水素置換基： HET-X → HET-H Ｈ2、触媒；またはＲ3ＳnＨ，
２,２'−アゾビス−(２−メチル)プロピオニトリル、Δ HET-OH → HET-H １．５-クロロ-１-フェニルテト
ラゾール、２．Ｈ2、触媒 HET-NH2 → HET-H １．ＨＯＮＯ、２．Ｈ3ＰＯ2 HET-Ch2Ph → HET-H Ｈ2、触媒(即ちＰd)本法はベン
ジル基が複素環中の窒素に結合している場合に適合す
る。 HET-SR → HET-H ラネーニッケル
【００５５】６−アシル置換−ヘキサヒドロベンズ[ｃ
ｄ]インドール類は、ある種の本発明化合物、特に６−
イソオキサゾール−インドールおよび６−ピラゾール−
インドールを製造する際に好ましい中間体である。６−
アシル置換−インドールは、反応式２０に記載の式(３
０)[式中、Ｒ1、Ｒ2およびＺは上述の定義と同意義であ
る]の構造を有する６−ヨード置換−インドリン類を用
いるいくつかの経路によって製造できる。
【化３１】
【００５６】反応式２０に記載した製造方法の好ましい
方法として、式(３２)のニトリル化合物を、グリニヤー
ル試薬などの有機金属試薬と標準的な条件下で接触させ
ることにより、式(３４)の６−アシル誘導体を得る。こ
の反応のためには、Ｚがベンゾイルまたはトリチルであ
ることが好ましい。別法として、式(３６)の６−アルキ
ン中間体を製造した後、これを加水分解することによ
り、式(３８)のアシル誘導体を得ることができる。この
方法によって、カルボニル基に隣接したメチレン基が得
られる。この方法において、Ｚはベンゾイルなどのアミ
ノ保護基であってもよいが、未保護の１−窒素、即ちＺ
が水素であるのが好ましい。式(３０)の化合物を、パラ
ジウム触媒Ｐd(ＰＰh3)4［式中、Ｐhはフェニルを表す]
およびスズアルキン化合物Ｒ12−Ｃ≡Ｃ−Ｓn(ＣＨ3)3
［式中、Ｒ12はＣ1〜Ｃ7アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ7アルキ
ル、アリール(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、置換アリール(Ｃ1〜
Ｃ3アルキル)、またはＣ3〜Ｃ7シクロアルキルを表す]
と接触させることができる。この反応は、通常、トルエ
ンなどの溶媒中、高温で、例えば約１００℃で実行す
る。通常は、式(３０)の化合物に対して過剰量のスズア
ルキンを、約０.２５当量のパラジウム化合物と共に使
用する。次に、式(３６)の６−アルキンを水中でＨgＳ
Ｏ4と接触させることにより、式(３８)のケトンを得
る。
【００５７】反応式２１に記載した別法では、式(３０)
の６−ヨード誘導体を用いて、いくつかの６−アシル化
合物を直接的に製造することができる。
【化３２】 これはアリールハライドに関する文献[A.Schoenbergお
よびR.F.Heck, J.Org.Chem. 39, 3327頁 (1974)；A.Sch
oenberg, I.BartolettiおよびR.F.Heck, J.Org.Chem. 3
9, 3318頁 (1974)]に記述されているように、パラジウ
ム触媒Ｐd(ＰＰh3)4[式中、Ｐhはフェニルを表す]の存
在下で、６−ヨード化合物をトリアルキルスズアルキル
錯体および一酸化炭素と接触させることによって達成さ
れる。ジエチルカルバモイルなどの保護基Ｚをこの方法
に使用することもできるが、Ｚが水素である場合にもこ
の方法を達成できるし、あるいは保護基を除去すること
によって式(４０)の化合物[式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ12
は上述の定義と同意義である]を得ることもできる。
【００５８】当業者には理解されるであろうが、本発明
の特定の態様のためには、本明細書に記述した反応式、
試薬、および操作法のいずれかを変えることが望ましい
か、あるいは必要となるであろう。このような変法は本
発明の範囲内に包含されると見なされるべきである。
【００５９】以下に実施例を挙げて本発明化合物の製造
をさらに詳しく説明する。これらの実施例は単に例示を
目的とするものであって、いかなる意味においても本発
明の範囲を限定するものと考えるべきではない。
【００６０】本実施例で使用する用語と略号は、特に表
示することがない限り、通常の意味を有する。例えば、
“℃”は摂氏温度を意味し、“Ｎ”は規定あるいは規定
度を意味し、“mmol”はミリモルを意味し、“g”はグ
ラムを意味し、“ml”はミリリットルを意味し、“Ｍ”
はモル／リットルを意味し、“min”は分を意味し、“h
r”は時間を意味し、“ＮＭＲ”は核磁気共鳴を意味
し、“ＩＲ”は赤外線分光測定を意味し、“Ｕ.Ｖ.”は
紫外線分光測定を意味し、“ＭＳ”は質量分析を意味す
る。
【００６１】実施例１ Ａ． (±)−１−ベンゾイル−６−シアノ−４−(ジ−
ｎ−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒ
ドロベンズ[cd]インドールの製造 (±)−１−ベンゾイル−６−ブロモ−４−(ジ−ｎ−プ
ロピルアミノ)−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール
(５.５g；１２.５mmol)のＤＭＦ(１００ml)溶液に窒素
雰囲気下でＣuＣＮ(３.４g；３７.５mmol)およびＣul
(７.１g；３７.５mmol)を加えた。次いで、反応混合物
を１４０℃で６時間撹拌した。反応混合物を氷上に注
ぎ、水で希釈し、ＣＨ2Ｃl2を加え、３０分間撹拌し
た。この混合物をセライト・パッドで濾過し、濾液をＣ
Ｈ2Ｃl2で２回抽出した。この有機溶液を飽和食塩溶液
で２回洗浄した。ＣＨ2Ｃl2溶液をＭgＳＯ4で乾燥さ
せ、次いで蒸発させて固体(４g)を得た。この粗生成物
を、溶離液として１：１９のＭeＯＨ/ＣＨ2Ｃl2を用い
るシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、生成物(３
g；６２％)を得た。 融点：１２２〜１２４℃。
【００６２】Ｂ． (−)(２aＲ,４Ｓ)−１−ベンゾイル
−６−シアノ−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,
２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製
造 (−)６−ブロモ化合物(３０.０g；０.０６８mol)のＤＭ
Ｆ(５００ml)溶液にＣuＣＮ(１８.３g；０.２mol)およ
びＣul(３８.０g；０.２mol)を加えた。次いで、反応混
合物を１４０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水(４
Ｌ)中に注いだ。沈殿物を集めて水で数回洗浄した。沈
殿物を希水酸化アンモニウム中に懸濁し、酢酸エチルで
スラリーにした。全混合物をセライト・パッドで濾過し
た。酢酸エチル溶液を分離し、食塩水溶液で洗浄した。
酢酸エチル溶液を乾燥し(ＭgＳＯ4)、濃縮乾固して(−)
−６−ニトリル(２１.３g)を得た。
【００６３】Ｃ． 実施例１Ｂの(＋)(２aＳ,４Ｒ)−６
−シアノ対応物の製造 上記実施例１Ｂと同様の方法で、(＋)−６−ブロモ化合
物(１７.１g；０.０３９mol)をＤＭＦ(３００ml)中でＣ
uＣＮ(１０.７５g；０.１２mol)およびＣul(２２.８g；
０.１２mol)と接触させ、(＋)−６−シアノ化合物(１
１.６g)を得た。
【００６４】実施例２ (±)−６−シアノ−４−(ジ−n
−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒド
ロベンズ[cd]インドールの製造 −７８℃に冷却したＴＨＦ(２００ml)中の(±)−１−ベ
ンゾイル−６−シアノ−４−(ジ−n−プロピルアミノ)
−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インド
ール(４.８g；０.０１２４mol)の撹拌溶液に、窒素雰囲
気下で、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの１.６Ｍ溶液
(１６ml；０.０２５mol)を加えた。反応混合物を−７８
℃で３０分間撹拌し、次いで、−２０℃に温めた。反応
混合物に１Ｎ ＨＣl(１００ml)を加えた。混合物をエチ
ルエーテルで１回抽出した。この酸性溶液を冷５Ｎ Ｎa
ＯＨの添加によってアルカリ性にした。この塩基性混合
物をＣＨ2Ｃl2で２回抽出した。合わせた有機溶液を飽
和ＮaＣl溶液で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2溶液をＭgＳＯ4で
乾燥させて蒸発させ、油状物(４g)を得た。この油状物
をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液、酢酸エチル)
に付し、生成物(３g；８５％)を油状物として得た。こ
れは放置により固体化した。
【００６５】実施例３ (＋)(２aＳ,４Ｒ)−１−トリチ
ル−６−シアノ−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール
の製造 (＋)(２aＳ,４Ｒ)−６−シアノ−４−(ジ−n−プロピル
アミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c
d]インドール(１２.８g,０.０４５mol)およびトリエチ
ルアミン(４.５g；０.０４５mol)の塩化メチレン(４０
０ml)溶液に、塩化トリフェニルメチル(塩化トリチル)
(１２.６g；０.０４５mol)の塩化メチレン(１００ml)溶
液を室温で滴下した。この反応混合物を室温で１６時間
撹拌した。反応混合物を水および冷１Ｎ ＨＣlで抽出し
た。この有機溶液を飽和ＮaＨＣＯ3溶液および飽和食塩
水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭgＳＯ4)、減圧
下で濃縮乾固し、残留物を得た。残留物を温ヘキサンで
スラリー化し、冷却して濾過し、不溶性物質を除去し
た。濾液を濃縮し、油状物を得た。油状物をクロマトグ
ラフィー(シリカゲル；ヘキサン中２０％酢酸エチル)に
付し、(＋)−トリチルニトリル(２０.６g)を得た。
【００６６】実施例４ (＋)(２aＳ,４Ｒ)−６−アセチ
ル−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,
５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製造 (＋)−１−トリチル−６−シアノ−４−(ジ−n−プロピ
ルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ
[cd]インドール(２.４g；４.６mmol)のＴＨＦ(１００m
l)溶液を、ジエチルエーテル中の２.０Ｍ臭化メチルマ
グネシウム(２５ml)で処理した。反応混合物を１６時間
還流させた。反応混合物を冷却し、過剰量のグリニャー
ル試薬を飽和ＮＨ4Ｃl溶液の添加によって分解した。反
応混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機溶液を蒸発
させて、油状物を得た。油状物を５Ｎ ＨＣl(２５ml)に
溶解し、この溶液を室温で３０分間撹拌した。この酸性
溶液を過剰量の濃ＮＨ4ＯＨ溶液の添加によりアルカリ
性にした。この塩基性混合物を酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた有機溶液を飽和ＮaＣl溶液で１回洗浄し、
ＭgＳＯ4で乾燥した。この酢酸エチル溶液を蒸発させ
て、油状物(１.４g)を得た。この油状物をシリカゲルク
ロマトグラフィー(溶離液、酢酸エチル)に付し、生成物
(１.２g；８７％)を得た。ヘキサンから再結晶し、(＋)
ケトン生成物(８４０mg)を得た。 融点：１２１〜１２２℃。
【００６７】実施例５ (±)−６−アセチル−４−(ジ
−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒ
ドロベンズ[cd]インドールの製造 (±)−６−シアノ−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール
(０.５g,１.８mmol)のベンゼン(７５ml)溶液を、ジエチ
ルエーテル中の２.０Ｍ臭化メチルマグネシウム(５ml)
で処理した。反応混合物を２日間還流させた。反応混合
物を冷却し、過剰量のグリニャール試薬を飽和ＮＨ4Ｃl
溶液の添加によって分解した。ベンゼン層を分離し、飽
和ＮaＣl溶液で１回洗浄した。有機溶液を蒸発させて油
状物とした。この油状物を５ＮＨＣl(２５ml)に溶解
し、この溶液を室温で３０分間撹拌した。この酸性溶液
を過剰量の濃ＮＨ4ＯＨ溶液の添加によりアルカリ性に
した。この塩基性混合物をＣＨ2Ｃl2溶液で２回抽出し
た。合わせた有機溶液を飽和ＮaＣl溶液で１回洗浄し、
ＭgＳＯ4で乾燥させた。このＣＨ2Ｃl2溶液を蒸発させ
て、油状物(０.５g)を得た。この油状物をシリカゲルク
ロマトグラフィー(溶離液、酢酸エチル)に付し、生成物
(０.４g；７５％)を油状物として得た。この油状物は放
置により固体化した。 融点：７６〜７７℃。
【００６８】実施例６ (＋)(２aＳ,４Ｒ)−６−(３−
ピラジル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール・２ＨＣ
lの製造 (＋)−１−トリフェニルメチル−６−アセチル−４−
(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキ
サヒドロベンズ[cd]インドール(１.６７g；３mmol)およ
びトリス(ジメチルアミノ)メタン(３ml)のトルエン(５
０ml)溶液を５時間還流した。反応物を真空下で濃縮
し、残渣をＣＨ3ＯＨ(１００ml)に溶解した。ＣＨ3ＯＨ
溶液に８５％ヒドラジン(２ml)を加え、反応混合物を室
温で１６時間撹拌した。この反応混合物に１Ｎ ＨＣl
(５０ml)を加え、さらに１時間撹拌した。溶液を真空下
で濃縮してＣＨ3ＯＨを除去し、酸性溶液を酢酸エチル
で抽出した。この酸性溶液を分離し、過剰量の濃ＮＨ4
ＯＨの添加によってアルカリ性にした。塩基性混合物を
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を食塩水溶液で
洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ4)させて真空下で濃縮し、油状物
(９００mg)を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィー(フラッシュ・カラム、酢酸エチル)に付し、ピラ
ゾール化合物(７００mg)を得た。油状物をＣＨ3ＯＨ(５
０ml)に溶解し、２当量の０.１Ｎ ＨＣlを溶液に加え
た。溶液を真空下で濃縮し、残渣をエタノール／エチル
エーテルから結晶化した。 収量：４００mg。 融点：２６０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２４(ＦＤ)。 元素分析値(Ｃ20Ｈ28Ｎ4・２ＨＣlとして）：
【００６９】実施例７ （±)−６−(５−イソオキサゾ
リル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール・２ＨＣlの
製造 ＣＨ2Ｃl2(９０ml)中の(±)−６−アセチル−４−(ジ−
n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒド
ロベンズ[cd]インドール(２.３g；７.７mmol)およびト
リエチルアミン(１.１ml；８mmol)の溶液に窒素下でク
ロロギ酸２,２,２−トリクロロエチルの溶液を滴下し
た。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＣＨ2Ｃl2溶
液を水および１Ｎ ＨＣlで抽出した。有機溶液を飽和Ｎ
aＨＣＯ3溶液および食塩水溶液で洗浄した。ＣＨ2Ｃl2
溶液を乾燥(ＭgＳＯ4)させ、真空下で濃縮して１−カル
バミルインドリン(３.３g)を得た。トルエン(７０ml)中
の１−カルバミルインドリン(３.３g；７.７mmol)およ
びトリス(ジメチルアミノ)メタン(５ml)の溶液を還流下
に１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して乾
固した。残渣を酢酸(５０ml)に溶解し、塩酸ヒドロキシ
ルアミン(２.５g；３６mmol)を加えた。反応混合物を室
温で１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して乾固し
た。残渣を水中に懸濁し、過剰量の濃ＮＨ4ＯＨを混合
物に加えた。塩基性の混合物をＣＨ2Ｃl2で抽出した。
有機溶液を食塩水溶液で洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ4)して真
空下で濃縮し、油状物(３.１g)を得た。粗生成物をクロ
マトグラフィー(フラッシュ・カラム、シリカゲル、酢
酸エチル中２０％ヘキサン)に付し、(±)−１−カルバ
ミル−６−イソオキサゾリルインドリン(２.０g)を得
た。このイソオキサゾールカルバメートを酢酸エチル
(２０ml)に溶解し、亜鉛粉末(１g)を一度に加えた。反
応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライ
ト・パッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固した。残
渣を飽和ＮaＨＣＯ3溶液中に懸濁し、ＣＨ2Ｃl2で抽出
した。有機溶液を食塩水溶液で洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ4)
し、濃縮して油状物とした。この粗物質をクロマトグラ
フィー(フラッシュカラム、シリカゲル、酢酸エチル)に
付し、イソオキサゾールインドリン(５００mg)を得た。
生成物をＣＨ3ＯＨ(５０ml)に溶解し、２当量の０.１Ｎ
ＨＣlを加えた。溶液を濃縮して乾固し、残渣をエタノ
ール／エチルエーテルから結晶化してイソオキサゾール
で置換された生成物(８５mg)を二塩酸塩として得た。 融点：２２６℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２５(ＦＤ)。 元素分析値(Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ・２ＨＣlとして）
【００７０】実施例８ （＋)(２aＳ,４Ｒ)−６−(３−
イソオキサゾリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−
１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドー
ル・２ＨＣlの製造 (＋)−１−トリフェニルメチル−６−アセチル−４−
(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキ
サヒドロベンズ[cd]インドール(３.３３g；６mmol)、塩
酸ヒドロキシルアミン(５g)、ピリジン(２０ml)および
エタノール(３０ml)の溶液を１６時間還流した。反応混
合物を真空下で濃縮乾固し、残渣を５Ｎ ＨＣlに溶解し
た。この酸性混合物を酢酸エチルで抽出した。酸性溶液
を過剰量のＮＨ4ＯＨ溶液でアルカリ性にして、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル溶液を食塩水溶液で洗浄
し、乾燥(ＭgＳＯ4)させ、真空下で濃縮して粗生成物
(１.５g)を得、これをクロマトグラフィー(フラッシュ
カラム、シリカゲル、酢酸エチル)に付し、オキシム
(１.２g)を得た。 融点：１２９〜１３０℃。 窒素雰囲気下で−５℃に冷却したＴＨＦ(１００ml)中の
上記オキシム(１.２g；３.８mmol)の溶液に、ｎ−ブチ
ルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ)(７.５ml)を撹拌しなが
ら滴下した。冷却を続けながら反応混合物を１時間撹拌
した。反応混合物にＤＭＦ(２ml；２６mmol)を一度に加
え、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ
Ｈ2ＳＯ4(５０ml)中に注ぎ、この酸性溶液を蒸気浴上で
１時間温めた。酸性溶液を冷却し、エチルエーテルで抽
出し、次いで過剰量の５Ｎ ＮaＯＨでアルカリ性にし
た。塩基性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食
塩水溶液で洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ4)して真空下で濃縮
し、油状物(１g)を得た。油状物をクロマトグラフィー
(フラッシュ・カラム、シリカゲル、酢酸エチル)に付
し、生成物(５００mg)を油状物として得た。この油状物
をＣＨ3ＯＨ(５０ml)に溶解し、２当量の０.１Ｎ ＨＣl
を加えた。この溶液を真空下で濃縮乾固し、残渣をエタ
ノール／エチルエーテルから結晶化した。結晶化により
６−イソオキサゾリル生成物の二塩酸塩(３００mg)を得
た。 融点：２１５℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２５(ＦＤ)。
【００７１】実施例９ (±)−１−ベンゾイル−６−
[４−(２−アミノチアゾリル)]−４−(ジ−n−プロピル
アミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[c
d]インドールの製造 ＣＨ2Ｃl2(２０ml)中の(±)−６−アセチル−４−(ジ−
n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒド
ロベンズ[cd]インドール(２０５mg；０.７mmol)および
トリエチルアミン(８１mg；０.８mmol)の溶液にＣＨ2Ｃ
l2(２０ml)中の塩化ベンゾイル(１１２mg；０.８mmol)
の溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。
この反応混合物を水、飽和ＮaＨＣＯ3溶液、食塩水溶液
で順に洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ4)した。有機層を真空下で
濃縮乾固して１−ベンゾイル誘導体(２００mg)を得た。
酢酸(２０ml)中の上記Ｎ−ベンゾイル化合物(２００m
g；０.５mmol)の溶液をＨＢr(気体)で飽和させた。この
溶液に酢酸(５ml)中の臭素(０.２ml)の溶液を滴下し
た。反応液を室温で３０分間撹拌し、次いで真空下で濃
縮乾固した。残渣をエタノール(３０ml)に溶解し、次い
でチオ尿素(５００mg)を加えて、混合物を１６時間還流
した。反応液を真空下で濃縮乾固し、残渣を水に溶解し
た。過剰量の濃ＮＨ4ＯＨを加えることにより酸性溶液
をアルカリ性にした。塩基性混合物をＣＨ2Ｃl2で抽出
した。有機溶液を食塩水溶液で洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ4)
し、蒸発乾固して油状物(２００mg)を得た。油状物をク
ロマトグラフィー(フラッシュ・カラム、シリカゲル、
酢酸エチル)に付し、標記の６−アミノチアゾリル化合
物(１４０mg)を得た。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：４６０(ＦＤ)。
【００７２】実施例１０ (＋)(２aＳ,４Ｒ)−６−(５
−イソオキサゾリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−
１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドー
ル・２ＨＣlの製造 ＣＨ2Ｃl2(９０ml)中の(＋)(２aＳ,４Ｒ)−６−アセチ
ル−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,
５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(１.７g；５.７
mmol)およびトリエチルアミン(０.８ml；６mmol)の溶液
にＣＨ2Ｃl2(１０ml)中のクロロギ酸２,２,２−トリク
ロロエチル(１.３g；６mmol)の溶液を滴下した。反応混
合物を室温で１時間撹拌し、次いで水および１Ｎ ＨＣl
で抽出した。有機溶液を飽和ＮaＨＣＯ3溶液、飽和食塩
水溶液で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、次いで真空下で濃
縮乾固して１−カルバミルインドリン(２.５g)を得た。
トルエン(１００ml)中の１−カルバミルインドリン(２.
５g；５.７mmol)およびトリス(ジメチルアミノ)メタン
(５ml)の溶液を還流下に１６時間撹拌した。１６時間後
に反応混合物を真空下で濃縮乾固した。得られた残渣を
酢酸(５０ml)に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン(１.５
g；２２mmol)の溶液を加えた。得られた反応混合物を室
温で１６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮乾固した。得
られた残留物を水中に懸濁し、過剰量の濃ＮＨ4ＯＨ溶
液を加えて混合物を塩基性にした。次いで、この塩基性
の混合物をＣＨ2Ｃl2で抽出し、得られた有機抽出物を
飽和食塩水溶液で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、次いで真
空下で濃縮して油状物(２.１g)を得た。この油状物をク
ロマトグラフィー(フラッシュ・カラム、シリカゲル、
ＥtＯＡc)に付し、(＋)(２aＳ,４Ｒ)−６−イソオキサ
ゾリルインドリン(１.９g)を得た。上記化合物を酢酸
(３０ml)に溶解し、亜鉛粉末(１.５g)を一度に加えた。
得られた反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでセラ
イト・パッドで濾過した。次いで、このようにして得ら
れた濾液を真空下で濃縮乾固した。得られた残渣を飽和
ＮaＨＣＯ3溶液中に懸濁し、次いでこれをＣＨ2Ｃl2で
抽出した。次いで、有機抽出物を飽和食塩水溶液で洗浄
し、ＭgＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得
た。この油状物をクロマトグラフィー(フラッシュ・カ
ラム、シリカゲル、ＥtＯＡc)に付し、イソオキサゾリ
ルインドリン(４００mg)を得た。この化合物をメタノー
ル(５０ml)に溶解し、２当量の０.１Ｎ ＨＣlを加え
た。得られた溶液を真空下で濃縮乾固し、得られた残渣
を次いでエタノール／ジエチルエーテルから結晶化して
標記化合物(１７０mg)を得た。 融点：２３５℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２５(ＦＤ)。 [α]D：＋２７.２９°(ＭeＯＨ)。 元素分析値(Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ・２ＨＣlとして）
【００７３】実施例１１ （−)(２aＲ,４Ｓ)−６−(５
−イソオキサゾリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−
１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドー
ル・２ＨＣlの製造 実質的に上記実施例１０に記載の方法に従って、(−)
(２aＲ,４Ｓ)−６−アセチル−４−(ジ−n−プロピルア
ミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]
インドール(実質的に実施例４に記載の方法に従って製
造した)(２.５g；８.３mmol)および塩酸ヒドロキシルア
ミン(１.５g；２２mmol)の溶液を用いて標記化合物を製
造した。この反応により標記化合物(５００mg)が得られ
た。 融点：２３５℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２５(ＦＤ)。 [α]D：−２９.１８°(ＭeＯＨ)。 元素分析値(Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ・２ＨＣlとして）
【００７４】実施例１２ （−)(２aＲ,４Ｓ)−６−(３
−フェニルオキサジアゾール−５−イル)−４−(ジ−n
−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒド
ロベンズ[cd]インドールの製造 エタノール(３５ml)にナトリウム(４９mg；２.１mmol)
を溶解することによりナトリウムエトキシドの溶液を製
造した。フェニルヒドロキサミジン(１.７３g；１２.７
１mmol)および６−エトキシカルボニル−４−(ジ−n−
プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロ
ベンズ[cd]インドール(８９０mg；２.１mmol)をエトキ
シド溶液に加え、得られた溶液を加熱還流し、６.２５
時間その温度で撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。翌
朝、ナトリウムエトキシド溶液(エタノール１０ml中に
ナトリウム５０mg)をさらに加え、反応混合物を再び還
流下に一晩撹拌した。翌朝、水を反応混合物に加え、次
いで得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物
を水および飽和食塩水溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、次いで真空下で濃縮して茶色の油状物(２.
３３g)を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフ
ィー[クロロホルム中２.５％イソプロパノール(ＮＨ4Ｏ
Ｈ)]により精製して標記生成物(２６０mg)を淡黄色の固
体として得た。この生成物をヘキサンからの再結晶によ
り精製した。 元素分析値(Ｃ25Ｈ30Ｎ4Ｏとして）
【００７５】実施例１３ （−)(２aＲ,４Ｓ)−６−(２
−フリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製造 乾燥テトラヒドロフラン(１３ml)を含有する糸を伴う密
封試験管に、(＋)(２aＳ,４Ｒ)−１−ベンジル−６−ヨ
ード−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,
４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(１.２g；
２.４６mmol)、２−(トリブチルスタニル)フラン(９６
８mg；２.７１mmol)および塩化ビス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(II)(２００mg)を加えた。次いで、
得られた混合物をアルゴンで１５分間脱気した。脱気の
後、試験管をテフロン・キャップで密封し、その内容物
を還流温度で２４時間加熱した。２４時間後、反応混合
物を冷却し、セライト・パッドで濾過し、次いで得られ
た濾液を真空下で濃縮して粘稠な黄褐色の油状物を得
た。この油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラ
フィー(溶離液：６０％酢酸エチル／ヘキサン＋０.５％
水酸化アンモニウム)に付し、標記化合物の保護された
類似体を６１％の収率で得た。上記の保護された類似体
(６３５mg；１.４mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(１０
ml)に溶解し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。冷
却の後、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの１.７Ｍ溶液
(１.５ml；２.３９mmol)を注射器により滴下した。ｎ−
ブチルリチウムの添加が終了したら、反応混合物を室温
まで温めた。反応混合物を飽和ＮaＨＣＯ3溶液で失活さ
せ、次いで酢酸エチルと水の間に分配した。水層を酢酸
エチルで抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に真空下で濃縮し
て粘稠な黄褐色の油状物を得た。この油状物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(溶離液：２０％酢酸エチル／ヘ
キサン＋０.５％水酸化アンモニウム)に付し、淡黄色の
油状物として標記化合物(１６１mg)を得た。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２４(ＦＤ)。 [α]D：−４５.６３°(ＭeＯＨ)。 元素分析値(Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏとして）
【００７６】実施例１４ （＋)(２aＳ,４Ｒ)−６−(２
−フリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製造 標記化合物は、実質的に上記実施例１３に記載の方法に
従って、(−)(２aＲ,４Ｓ)−１−ベンジル−６−ヨード
−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５
−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(１.５g,３.０７m
mol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(I
I)(２５０mg)および２−(トリブチルスタニル)フラン
(１.２１g,３.３８mmol)を用いて製造し、粘稠な茶色の
油状物として標記化合物(５９２mg)を得た。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２５.２２(ＦＤ)。 [α]D：＋４２.０°(ＭeＯＨ)。 元素分析値(Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏとして）
【００７７】実施例１５ （−)(２aＲ,４Ｓ)−６−(３
−フリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製造 標記化合物は、実質的に上記実施例１３に記載の方法に
従って、(＋)(２aＳ,４Ｒ)−１−ベンジル−６−ヨード
−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５
−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(１.５０g；３.０
７mmol)、３−(トリブチルスタニル)フラン(１.２１g；
３.３８mmol)および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(II)(２５０mg)を用いて製造し、粘稠な淡黄
色の油状物として標記化合物(７１１mg)を得た。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２４(ＦＤ)。 元素分析値(Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏとして）
【００７８】実施例１６ （＋)(２aＳ,４Ｒ)−６−(２
−チオフェニル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール
の製造 標記化合物は、実質的に上記実施例１３に記載の方法に
従って、(−)(２aＲ,４Ｓ)−１−ベンジル−６−ヨード
−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５
−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(１.５g；３.１mm
ol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(I
I)(１５０mg)および２−(トリブチルスタニル)チオフェ
ン(１.２７g；３.４１mmol)を用いて製造し、粘稠な明
るい茶色の油状物として標記化合物(７１９mg)を得た。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３４１(ＦＤ)。 元素分析値(Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｓとして）
【００７９】実施例１７ （＋)(２aＳ,４Ｒ)−６−(２
−ピリジニル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,
２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製
造 標記化合物は、実質的に上記実施例１３に記載の方法に
従って、(−)(２aＲ,４Ｓ)−１−ベンジル−６−ヨード
−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５
−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(１.５０g；３.０
７mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(II)(２５０mg)および２−(トリブチルスタニル)ピリ
ジン(１.２４g；３.３８mmol)を用いて製造し、標記化
合物(４７４mg)を無色の泡状物として得た。標記化合物
の塩酸塩は、その泡状物をジエチルエーテルに溶解し、
次いで得られた溶液をメタノール中の飽和塩酸の溶液で
処理することにより製造した。そのような塩からなる黄
色の泡状物は真空下での濃縮の後に得られた。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３６.２４(ＦＤ)。 元素分析値(Ｃ22Ｈ29Ｎ3・ＨＣlとして）
【００８０】実施例１８ （＋)(２aＳ,４Ｒ)−６−(３
−ピリジル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２
a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドールの製造 標記化合物は、実質的に上記実施例１３に記載の方法に
従って、(−)(２aＲ,４Ｓ)−１−ベンジル−６−ヨード
−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５
−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(１.５０g；３.０
７mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(II)(２５０mg)および３−(トリブチルスタニル)ピリ
ジン(１.２４g；３.３８mmol)を用いて製造し、標記化
合物(４７５mg)を淡黄色の油状物として得た。標記化合
物の二塩酸塩は、その油状物をジエチルエーテルに溶解
し、次いでメタノール中の飽和塩酸の溶液を加えること
により製造した。過剰量の塩酸を加えた後に、混合物を
真空下で濃縮して淡黄色の泡状物を得た。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３６.２４(ＦＤ)。 元素分析値(Ｃ22Ｈ29Ｎ3・２ＨＣlとして）
【００８１】実施例１９ （−)(２aＲ,４Ｓ)−６−(２
−オキサゾリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,
２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール
の製造 Ａ．２−トリブチルスタニルオキサゾール −７８℃のＴＨＦ(２５ml)中のオキサゾール(１.００
g；１４.６mmol)の溶液をヘキサン中の１.４３Ｍブチル
リチウム(１０.２ml；１４.６mmol)で処理した。３０分
間撹拌した後、塩化トリブチルスズ(３.９３ml；１４.
５mmol)を添加し、溶液を室温まで温めた。さらに１時
間撹拌を続けた後、溶媒の大部分を真空下で蒸発させ
た。得られた残渣をヘキサン(５０ml)中に取り、得られ
た沈殿物をフィルターセルで濾過することにより分離し
た。濾液から溶媒を蒸発させることにより、無色の油状
物(５.１３g)を得、これは少量のテトラブチルスタンナ
ンを含む２−スタニル誘導体であることがＮＭＲにより
同定された。
【００８２】Ｂ．(−)(２aＲ,４Ｓ)−１−ベンゾイル−
６−(２−オキサゾリル)−４−(ジ−n−プロピルアミ
ノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]イ
ンドール 上で製造した粗２−トリブチルスタニルオキサゾール
(５.０g；１３.８mmol)および(＋)(２aＳ,４Ｒ)−１−
ベンゾイル−６−ヨード−４−(ジ−n−プロピルアミ
ノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]イ
ンドール(６.８g；１３.９mmol)のトルエン(１００ml)
溶液をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(０.７g；０.６mmol)で処理し、次いで窒素下で２０時
間還流した。冷却した後、反応混合物を飽和食塩水溶液
で洗浄し、次にＮa2ＳＯ4で乾燥した。真空下での濃縮
により、粘稠な油状物が得られ、これをトルエンから
１：１トルエン／ＥtＯＡcまでの勾配を有する溶媒を用
いるシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付した。
カラムからの生成物を１Ｍ ＨＣlに溶解した。次に、こ
の溶液をエーテルで洗浄し、５Ｍ ＮaＯＨで塩基性にし
てＣＨ2Ｃl2で抽出した。真空下での抽出物の濃縮によ
り、約４gの茶色の油状物が得られた。この油状物をペ
ンタンに溶解すると、少量の赤色／茶色の樹脂が分離
し、透明かつ黄色の溶液が残った。この樹脂を分離し、
ペンタンを蒸発させて残渣を得た。この残渣を少量のＣ
Ｈ2Ｃl2に溶解し、イソオクタンをゆっくりと加えるこ
とにより結晶化した。結晶性の(−)(２aＲ,４Ｓ)−１−
ベンゾイル−６−(２−オキサゾリル)−４−(ジ−n−プ
ロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベ
ンズ[cd]インドールが４回の収穫により得られ、その重
量は２.６３gであった。融点：１０３〜１０４℃。
【００８３】Ｃ．(−)(２aＲ,４Ｓ)−６−(２−オキサ
ゾリル)−４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,
３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール ヘキサン中の１.４３Ｍブチルリチウム(３.０ml；４.２
９mmol)を加えながら、ＴＨＦ(２５ml)中の上記１−ベ
ンゾイル化合物(１.００g；２.３３mmol)の溶液を−７
８℃で撹拌した。得られた溶液を０℃まで温め、次いで
水中に注いでＣＨ2Ｃl2で抽出した。次いで、ＣＨ2Ｃl2
抽出物をさらに１Ｍ ＨＣlで抽出した。得られた水性の
抽出物を１Ｍ ＮaＯＨで塩基性にし、さらにＣＨ2Ｃl2
で抽出した。Ｎa2ＳＯ4で乾燥した後、抽出物を真空下
に濃縮して標記化合物を粘稠な油状物として得た。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２６(ＦＤ)。 [α]D：−６０°(ＭeＯＨ)。 元素分析値(Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏとして）
【００８４】実施例２０ （−)(２aＲ,４Ｓ)−６−(５
−イソオキサゾリル)−４−[ジ−(シクロプロピルメチ
ル)アミノ]−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ
[cd]インドールの製造 ＣＨ2Ｃl2(９０ml)中の(−)(２aＲ,４Ｓ)−６−アセチ
ル−４−[ジ−(シクロプロピルメチル)アミノ]−１,２,
２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール(２.
５g；７.７mmol)およびトリエチルアミン(１.１ml；８m
mol)の溶液に、ＣＨ2Ｃl2(１０ml)中のクロロギ酸２,
２,２−トリクロロエチル(１.７g；８mmol)の溶液を滴
下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水お
よび１Ｎ ＨＣlで抽出した。有機溶液を飽和ＮaＨＣＯ3
溶液、飽和食塩水溶液で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、次
いで真空下で濃縮乾固して１−カルバミルインドリン
(３.１g)を得た。トルエン(１００ml)中の１−カルバミ
ルインドリン(３.１g；６.２mmol)およびトリス(ジメチ
ルアミン)メタン(５ml)の溶液を還流下に１６時間撹拌
した。１６時間後、反応混合物を真空下で濃縮乾固し
た。得られた残渣を酢酸(５０ml)に溶解し、塩酸ヒドロ
キシルアミン(２.０g；２９mmol)の溶液を加えた。得ら
れた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空下
で濃縮乾固した。得られた残渣を水中に懸濁し、過剰量
の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を加えて混合物を塩基性にした。次
いで、塩基性混合物をＣＨ2Ｃl2で抽出し、得られた有
機抽出物を飽和食塩水溶液で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥
し、次いで真空下で濃縮して油状物(２.１g)を得た。こ
の油状物をクロマトグラフィー(フラッシュカラム、シ
リカゲル、ＥtＯＡc)に付し、保護された(−)(２aＲ,４
Ｓ)−６−イソオキサゾリルインドリン(１.７g)を得
た。上記化合物(１.７g；３.２mmol)を酢酸(３０ml)に
溶解し、亜鉛粉末(１.５g)を一度に加えた。得られた反
応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでセライト・パッ
ドで濾過した。このようにして得られた濾液を真空下で
濃縮乾固した。得られた残渣を飽和ＮaＨＣＯ3溶液中に
懸濁し、これをＣＨ2Ｃl2で抽出した。次いで、有機抽
出物を飽和食塩水溶液で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、真
空下で油状物となるまで濃縮した。この油状物をクロマ
トグラフィー(フラッシュカラム、シリカゲル、ＥtＯＡ
c)に付して標記化合物(６６０mg)を得た。
【００８５】式(１)で示される本発明の化合物は、脳に
おける５ＨＴレセプターに対して選択的な親和性を有
し、その他のレセプターに対しては親和性がかなり低い
ことが見い出された。５ＨＴレセプターへのこの選択的
結合能のために、式(１)の化合物は、５−ＨＴレセプタ
ー機能、特に５−ＨＴ1Aおよび／または５ＨＴ1Dレセプ
ター機能の変化を必要とする病状の治療に有用であり、
比較的選択性の低い化合物に随伴しがちな副作用を有し
ていない。この変化は、セロトニンの機能を復元するこ
と(アゴニスト)、または阻害すること(アンタゴニスト)
に関係があるかもしれない。このような病状には、不
安、抑うつ症、胃酸分泌過剰、高血圧症、吐き気、性的
機能不全、認識、老人性痴ほう症、偏頭痛、食欲障害の
ような摂食障害、アルコール依存症、および喫煙があ
る。これらの症状は、式(１)で示される化合物またはそ
の薬学的に許容し得る塩の薬学的有効量で治療される。
【００８６】“薬学的有効量"なる語句は、本明細書で
使用される時、個々の病気の症状を軽減し得る本発明の
化合物の量を表わす。本発明によって投与される化合物
の具体的な量はもちろん、投与される化合物、投与経
路、治療される個々の条件等を包含する、患者を取り巻
く具体的な状況によって決定されるべきである。本発明
の化合物は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉
内または経鼻経路を含む種々の経路によって投与するこ
とができる。しかしながら、経口投与される場合、予防
的処置のための代表的な１回当たり投与量は、本発明の
活性化合物を約０.０１mg／kg〜約５０mg／kgで含有す
るであろう。好ましい経口投与量は約０.０１〜約３.０
mg／kg、理想的には約０.０１〜約０.１mg／kgとなろ
う。本発明化合物を経口投与する場合、これを１日当た
り１回以上、例えば約８時間毎に投与することが必要と
なることもある。静脈内ボーラス投与のためには、投与
量は、約１０μg／kg〜約３００μg／kg、好ましくは約
２０μg／kg〜約５０μg／kgとなろう。
【００８７】以下の試験は、５−ＨＴレセプターに結合
する式(１)で示される化合物の能力を証明するために行
なった。このような実験により、５−ＨＴレセプター機
能の変化を必要とする病状(上記のような病状)を治療す
る際の式(１)の化合物の有用性が示される。
【００８８】中枢の５−ＨＴ1Aレセプターにおける特定
の式(１)の化合物の親和性を、テイラー等(Taylor, et
al., J.Pharmacol.Exp.Ther.236:118-125, 1986)によっ
て記載された結合検定の改良法を使用して調べた。雄性
スプラーグ−・ドウリー系ラット(１５０−２５０g)か
ら、結合検定のためのメンブランを調製した。動物を断
頭によって殺し、脳を素早く冷却し、切開して海馬を得
た。メンブランは当日に海馬から調製するか、または調
製日まで凍結貯蔵した(−７０℃)海馬から調製した。テ
クマー・ティッシュマイザー(Tecmar Tissumizer)(６５
に設定して１５秒間)を使用し、組織を４０倍容量の氷
冷トリス−ＨＣl緩衝液(５０mＭ,pＨ７.４,２２℃)中で
ホモジナイズし、ホモジネートを３９８００×gにて１
０分間遠心することによって、メンブランを調製した。
次に、得られたペレットを同一緩衝液に再懸濁し、遠心
および再懸濁過程を更に３回繰り返してメンブランを洗
浄した。第２回と第３回の洗浄の間に、再懸濁したメン
ブランを３７℃にて１０分間インキュベートし、内生の
リガンドの除去を促進した。最終ペレットを６７mＭト
リス−ＨＣl、pＨ７.４に再懸濁し、２mg組織オリジナ
ル湿重量／２００μlの濃度にした。このホモジネート
を結合検定の日まで凍結貯蔵した(−７０℃)。結合検定
のための試験管はそれぞれ８００μlの最終容量を有
し、トリス−ＨＣl(５０mＭ)、パーギリン(１０μＭ)、
ＣaＣl2(３mＭ)、[3Ｈ]８−ＯＨ−ＤＰＡＴ(１.０n
Ｍ)、評価しようとする適当な希釈度の薬物、およびオ
リジナル組織湿重量２mgに対応するメンブラン再懸濁液
を最終ｐＨ７．４で含有した。検定試験管を３７℃で１
０分間インキュベートし、次いで、内容物をＧＦ／Ｂフ
ィルター(０.５％ポリエチレンイミンで予め処理してお
く)で素早く濾過し、氷冷した緩衝液１mＬずつで４回洗
浄した。フィルターに捕促された放射活性を液体シンチ
レーションスペクトロメトリーで定量し、５−ＨＴ1A部
位に対する特異的な[3Ｈ]８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合を、
１０μＭの５−ＨＴの存在下と非存在下で結合した
[3Ｈ]８−ＯＨ−ＤＰＡＴの間の差と定義した。
【００８９】上記の試験系において種々の式(１)の化合
物を評価した結果を以下の表４に示す。表４において、
最初の欄には、評価した化合物の実施例番号を示し、２
番目の欄には[3Ｈ]８−ＯＨ−ＤＰＡＴの結合を５０％
阻害するのに必要な試験化合物の量(ナノモル濃度でＩ
Ｃ50として表示)を示す。
【表４】 表４ ５−ＨＴ１Ａレセプターにおけるインビトロでの結合活性 インビトロでの５−ＨＴ１Ａ 実施例番号 の結合(ＩＣ50, nＭ) ６ ６.３７ ７ １.９５ ８ ０.９１ １０ ０.７３ １１ ２.０８ １２ １０５.００ １３ ２１.０９ １４ ５.３０ １５ ２.７４ １７ １７.３４ １８ １.９２
【００９０】中枢の５−ＨＴ1D結合部位における式(１)
の特定の化合物の親和性を、ヒューリングおよびペロウ
トカ(Heuring and Peroutka, J.Neurosci.7:894-903, 1
987)によって記載された結合検定の改良法を使用して調
べた。ウシの脳を入手し、尾状核を切開し、結合検定の
ためにメンブランを調製する時まで−７０℃で凍結させ
た。その時点で、テクマー・ティッシュマイザー(Techm
ar Tissumizer)(６５に設定して１５秒間)を使用し、組
織を４０倍容量の氷冷トリス−ＨＣl緩衝液(５０mＭ,p
Ｈ７.４,２２℃)中でホモジナイズし、ホモジネートを
３９８００gにて１０分間遠心した。次に、得られたペ
レットを同一緩衝液に再懸濁し、遠心および再懸濁過程
を更に３回繰り返してメンブランを洗浄した。第２回と
第３回の洗浄の間に、再懸濁したメンブランを３７℃に
て１０分間インキュベートし、内生の５−ＨＴの除去を
促進した。最終ペレットを、結合検定で使用するため
に、２５mgオリジナル組織湿重量／mlの濃度で緩衝液に
再懸濁した。結合検定のための試験管はそれぞれ８００
μlの最終容量を有し、トリス−ＨＣl(５０mＭ)、パー
ギリン(１０μＭ)、アスコルビン酸(５.７mＭ)、ＣaＣl
2(３mＭ)、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ(５−ＨＴ1Aレセプター
をマスクするために１００nＭ)、メスレルギン(５−Ｈ
Ｔ1Cレセプターをマスクするために１００nＭ)、[3Ｈ]
５−ＨＴ(１.７−１.９nＭ)、対象とする適当な希釈度
の薬物、およびオリジナル組織湿重量５mgに対応するメ
ンブラン懸濁液を最終pＨ７.４で含有した。検定試験管
を３７℃で１０分間インキュベートし、次いで、内容物
をＧＦ／Ｂフィルター(０.５％ポリエチレンイミンで予
め処理しておく)で素早くろ過し、氷冷緩衝液１mＬずつ
で４回洗浄した。フィルターに捕促された放射活性を液
体シンチレーションスペクトロメトリーで定量し、５−
ＨＴ1D部位に対する特異的な[3Ｈ]５−ＨＴ結合を、１
０μＭの５−ＨＴの存在下と非存在下で結合した[3Ｈ]
５−ＨＴの間の差と定義した。
【００９１】上記の試験系において種々の式(１)の化合
物を評価した結果を以下の表５に示す。表５において、
最初の欄には、評価された化合物の実施例番号を示し、
２番目の欄には[3Ｈ]−５−ＨＴの結合を５０％阻害す
るために必要な試験化合物の量(ナノモル濃度でＩＣ50
として表示)を示す。
【表５】 表５ ５−ＨＴ１Ｄレセプターにおけるインビトロでの結合活性 インビトロでの５−ＨＴ１Ｄ 実施例番号 の結合(ＩＣ50, nＭ) ６ ３０.００ ７ ２３.５８ ８ ９.１２ １０ １１.２４ １１ １３７５.００ １３ １８８７.６２ １４ ４３.１４ １５ １９.４０ １７ １６３.０２ １８ ４０.２９
【００９２】本発明の化合物は、投与前に製剤化される
のが好ましい。従って、本発明は更に、本発明の化合物
およびその薬学的に許容し得る賦形剤を含有してなる医
薬製剤を提供するものである。
【００９３】本発明の医薬製剤は、周知であって、容易
に入手し得る成分を使用し、既知の方法によって製造さ
れる。本発明の組成物を製造する場合、通常、活性成分
を担体と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセ
ル、サシェ、紙またはその他の容器の形態の担体内に封
入する。担体が希釈剤として働くとき、それは活性成分
のための賦形剤、補薬または媒質として役立つ固形、半
固形または液状物質であってよい。従って、本発明の組
成物は、錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシ
ェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロッ
プ、エアロゾル剤(固形としてまたは液体媒質中)、例え
ば１０重量％までの活性化合物を含有している軟膏剤、
ゼラチン軟および硬カプセル剤、座剤、滅菌注射用溶液
および滅菌封入粉剤の形態をとることができる。
【００９４】適当な担体、賦型剤および希釈剤の例に
は、ラクトース、デキストロース、シュクロース、ソル
ビトール、マンニトール、デンプン、ガムアカシア、リ
ン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチ
ン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニル
ピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロ
ースがある。製剤に更に、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、鉱油の様な潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁
化剤、安息香酸メチルおよびプロピルの様な保存剤、甘
味剤または着香剤を加えてもよい。当該技術分野周知の
方法を使用し、本発明の組成物を、患者に投与した後、
活性成分を迅速に、持続してまたは遅く放出するように
製剤化することができる。
【００９５】組成物は、各投与剤型が約０.５〜約５０m
g、より普通には約１〜約１０mgの活性成分を含有する
単位投与剤型に製剤化されるのが好ましい。「単位投与
剤型」なる語句は、各々の単位が所望の治療効果を生み
出すよう計算され予め決定された量の活性物質並びに好
適な薬学的担体を含有している、ヒトの患者およびその
他の哺乳動物のための１回投与に適切な物理的に独立し
た単位を意味する。
【００９６】以下の製剤例は単なる例示にすぎず、いか
なる意味においても本発明の範囲を限定するものではな
い。
【００９７】製剤例１ 以下の成分を使用し、ゼラチン硬カプセル剤を製造す
る: 量(mg／カプセル) (＋)−６−(３−イソオキサゾリル) −４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３, ４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール ２５ 乾燥デンプン ４２５ ステアリン酸マグネシウム １０ 計 ４６０mg 上の成分を混合し、４６０mg含有量でゼラチン硬カプセ
ルに充填する。
【００９８】製剤例２ 以下の成分を使用し、錠剤を製造する: 量(mg／錠) (±)−６−[３−(５−アミノチアゾリル)]− ４−(ジ−n−プロピルアミノ)−１,２,２a, ３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール ２５ 微結晶セルロース ６２５ コロイド状二酸化ケイ素 １０ ステアリン酸 ５ 成分を混合し、圧縮して各々６６５mgの錠剤を製造す
る。
【００９９】製剤例３ 以下の成分を含有する乾燥粉末吸入剤を製造する: 重量％ (±)−６−(５−イソオキサゾリル)−４− (ジ−ｎ−プロピルアミノ)−１,２,２a, ３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール ５ ラクトース ９５ 活性化合物をラクトースと混合し、この混合物を乾燥粉
末吸入器に加える。
【０１００】製剤例４ 以下の様にして、活性成分６０mgを含有する錠剤を製造
する: (＋)−６−(２−ピラゾリル)−４−(ジ−n− プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５− ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール ６０mg デンプン ４５mg 微結晶セルロース ３５mg ポリビニルピロリドン (１０％水溶液として) ４mg カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １mg 合計１５０mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮo.２０メッシ
ュＵ.Ｓ.ふるいに通し、十分混合する。得られた粉末と
ポリビニルピロリドンの溶液を混合し、次にＮo.４メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通す。得られた顆粒を５０−６０℃
で乾燥し、Ｎo.１６メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。次い
で、予めＮo.３０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通しておいた
カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マ
グネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後、打
錠機で圧縮して１５０mgの錠剤を得る。
【０１０１】製剤例５ 以下の様にして、薬物２０mgを含有するカプセル剤を製
造する: (±)−６−(５−オキサジアゾリル)−４− (ジメチルアミノ)−１,２,２a,３,４,５− ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール ２０mg デンプン １６９mg ステアリン酸マグネシウム １mg 合計１９０mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎo.２０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに
通し、１９０mg含有量でゼラチン硬カプセルに充填す
る。
【０１０２】製剤例６ 以下の様にして、活性成分２２５mgを含有する座剤を製
造する: (＋)−６−(４−ピリジニル)−４−(ジ−n− プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５− ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール ２２５mg 飽和脂肪酸グリセリドを加えて２０００mgとする。 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、必要
最低限の熱を使用して予め融解しておいた飽和脂肪酸グ
リセリドに懸濁する。次いで、この混合物を公称２g容
量の座剤型に注ぎ、放冷する。
【０１０３】製剤例７ 以下の様にして、用量５mＬ当たり薬物５０mgを含有す
る懸濁剤を製造する: (±)−６−(２−チアゾリル)−４−(ジ− n−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５− ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール ５０mg キサンタンガム ４mg カルボキシメチルセルロースナトリウム(１１％) 微結晶セルロース(８９％) ５０mg シュクロース １.７５g 安息香酸ナトリウム １０mg 香料 適量 着色剤 適量 精製水を加えて５mＬとする。 薬物、シュクロースおよびキサンタンガムを混合し、Ｎ
o.１０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次いで、微結晶セ
ルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム
を水に入れて予め作っておいた溶液と混合する。安息香
酸ナトリウム、香料および着色剤を若干の水で希釈し、
撹拌下に加える。次いで十分量の水を加えて必要容量と
する。
【０１０４】製剤例８ 以下の様にして、薬物５０mgを含有するカプセル剤を製
造する: (＋)−６−(５−イソオキサゾリル)−４− (ジメチルアミノ)−１,２,２a,３,４,５− ヘキサヒドロベンズ[cd]インドール ５０mg デンプン ５０７mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 合計５６０mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎo.２０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに
通し、５６０mg含有量でゼラチン硬カプセルに充填す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 405/04 Ｃ０７Ｄ 405/04 417/04 417/04 (72)発明者 デイビッド・アーネスト・ローホーン アメリカ合衆国46140インディアナ州グ リーンフィールド、ノース・ウィルソ ン・ストリート709番 (72)発明者 マイケル・ジョン・マーティネリィ アメリカ合衆国46254インディアナ州イ ンディアナポリス、ウィルトン・ウッ ド・コート5242番 (72)発明者 チャールズ・ジョンソン・パジェット・ ジュニア アメリカ合衆国46217インディアナ州イ ンディアナポリス、リッジ・ヒル・アベ ニュー1628番 (72)発明者 ジョン・メネルト・シャウス アメリカ合衆国46077インディアナ州ジ オンズビル、レイントゥリー・ドライブ 135番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 413/04 A61K 31/403 A61P 43/00 111 C07D 401/04 C07D 403/04 C07D 405/04 C07D 417/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 [式中、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ4アルケ
    ニル、シクロプロピルメチル、フェニル置換Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキル、−(ＣＨ2)nＳ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ
    4、−(ＣＨ2)nＣ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6を表し；Ｒ2は水素、Ｃ1
    〜Ｃ4アルキル、シクロプロピルメチルまたはＣ3〜Ｃ4
    アルケニルを表し；Ｒ3は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまた
    はアミノ保護基を表し；ｎは１〜４であり；Ｒ4は水
    素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜
    Ｃ4アルコキシまたはフェニルを表し；Ｒ5およびＲ6は
    独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ5〜Ｃ8シクロ
    アルキルを表し(ただし、Ｒ5またはＲ6のいずれか一方
    がシクロアルキルであるときには、他方は水素であ
    る)；ＨＥＴは、硫黄、酸素および窒素からなる群から
    選ばれる同一または異なる１〜３個のヘテロ原子を有す
    る芳香族性の５員または６員の複素環を表す(ただし、
    ６員の複素環は炭素と窒素のみを含有することができ、
    ５員の複素環は１原子以下の酸素または１原子以下の硫
    黄を含有するが、酸素と硫黄の両方は含有しない）］で
    表される化合物または医薬的に許容されるその塩。
  2. 【請求項２】 ６−（３−イソオキサゾリル)−４−(ジ
    −ｎ−プロピルアミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサ
    ヒドロベンズ[ｃｄ]インドール； ６−(５−イソオキサゾリル)−４−(ジ−ｎ−プロピル
    アミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[ｃ
    ｄ]インドール； ６−(３−ピラゾリル)−４−(ジ−ｎ−プロピルアミノ)
    −１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[ｃｄ]イン
    ドール； ６−(４−ピラゾリル)−４−(ジメチルアミノ)−１,２,
    ２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[ｃｄ]インドール； ６−(４−ピリジニル)−４−(ジ−ｎ−プロピルアミノ)
    −１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[ｃｄ]イン
    ドール； ６−(２−ピリジニル)−４−(ジ−ｎ−プロピルアミノ)
    −１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[ｃｄ]イン
    ドール； ６−(３−ピリジニル)−４−(ジ−ｎ−プロピルアミノ)
    −１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[ｃｄ]イン
    ドール； ６−(２−チアゾリル)−４−(ジ−ｎ−プロピルアミノ)
    −１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[ｃｄ]イン
    ドール； ６−(５−チアゾリル)−４−(ジ−ｎ−プロピルアミノ)
    −１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[ｃｄ]イン
    ドール； ６−(２−オキサジアゾリル)−４−(ジ−ｎ−プロピル
    アミノ)−１,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[ｃ
    ｄ]インドール； ６−(３−フリル)−４−(ジ−ｎ−プロピルアミノ)−
    １,２,２a,３,４,５−ヘキサヒドロベンズ[ｃｄ]インド
    ール； または医薬的に許容される上記化合物の塩；からなる群
    から選択される請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. 【請求項３】 活性成分として請求項１または請求項２
    に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩を、
    １またはそれ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、
    または、賦形剤と共に含有するセロトニンの機能を復元
    するための医薬製剤。
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