CZ85592A3 - 6-heterocyclic 4-amino-1,2,2a,3,4,5-tetrahydrobenzo(cd)indole, process of its preparation and a pharmaceutical preparation in which it is contained - Google Patents

6-heterocyclic 4-amino-1,2,2a,3,4,5-tetrahydrobenzo(cd)indole, process of its preparation and a pharmaceutical preparation in which it is contained Download PDF

Info

Publication number
CZ85592A3
CZ85592A3 CS92855A CS85592A CZ85592A3 CZ 85592 A3 CZ85592 A3 CZ 85592A3 CS 92855 A CS92855 A CS 92855A CS 85592 A CS85592 A CS 85592A CZ 85592 A3 CZ85592 A3 CZ 85592A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
alkyl
compound
carbon atoms
Prior art date
Application number
CS92855A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Nolan Booher
David Ernest Lawhorn
Michael John Martinelli
Charles Johnson Paget
John Mehnert Schaus
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ85592A3 publication Critical patent/CZ85592A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Vynález se týká 6-heterocyklických 4-amino-1,2,2a,3,4,5hexahydřobenz[cd]indolů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahuji a jsou vhodné pro modifikaci funkce serotoninu u savců.
Dosavadní stav techniky
V americkém patentovém spise čislo 4 576959 (Flaugh,1986) se popisuje třída v poloze 6 substituovaných 4-dialkyl-amino-l,3,4,5 -tetrahydrobenz[cd]indolů, o kterých se uvádí, že jsou centrálními šerotóninovými agonisty. V americkém patentovém spise číslo 4 745126 (Leander, 1988) se popisuje způsob ošetřováni úzkostných
Λ stavů u lidi za použití v poloze 4 substituovaných 1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidových derivátů.
Ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu číslo 399982 se popisují určité, heterocyklickou skupinou substituované, aminotetraliny. O těchto sloučeninách se uvádí, že jsou serotoninovými agonisty, parciálními agonisty a antagonisty.
Přes shora uvedený pokrok vědy v tomto oboru a mající důsledek pro četné savce včetně lidí a zvířat, pokračuje stále výzkum zaměřený na zlepšení takových sloučenin, které jsou schopné modifikovat funkci serotoninu v těle. Tento výzkum je dán potřebou bezpečnějších a selektivnějších drog, kterých by bylo možno použít k modifikaci této funkce. Vynález se právě týká takových určitých, v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaných tetrahydrobenz[cd]indoiů, které jsou vhodné pro ošetřování stavů, které vyžaduji modifikaci funkce serotoninú v tě i e .
Podstata vvná 1 e z u
Podstatou vynálezu jsou v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituované 4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1y obecného kde
Ri
R2
R3 n
R4
Rs a
HET vzorce (1)
:namená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhiíku, cyklopropylmethylovou skupinu, arylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce -(CH?)nS(Ci-C4 alkyl), -C(O)R*, -(CH?)nc(O)NR5Rb, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylmethylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu blokující aminoskupinu, až 4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhiíku, halogenalkyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R° na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku za podmínky, že v případě, kdy jeden z těchto symbolů znamená cykloalkylovou skupinu, znamená druhý atom vodíku, aromatickou pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu, která ma jeden až tři heteroatomy, které jsou stejné nebo různé a jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom siry, kyslíku a dusíku za podmínky, ze šestičlenný heterocyklický kruh může obsahovat toliko atomy uhlíku a dusíku a za další podmínky, že pětičlenný kruh nemůže obsahovat více než jeden atom xysiíku nebo jeden atom siry nemůže však obsahovat jak atom kyslíku tak atom siry.
Vynález se také tyká farmaceutického prostředku, který obsahuje jako účinnou laťku sloučeninu obecného vzorce (1) spolu s farmaceuticky vhodným excipientem.
Vynález se také týká způsobu ovlivňováni biologické odezvy 5HTia receptorů podáváním sloučeniny obecného vzorce (1) Vynález se rovněž týká způsobu ošetřováni různých stavu savců, která,vyžaduj i řízeni serotoninovycn funkcí, podáváním sloučeniny obecného vzorce (1).
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (1) .
Výrazem alkylová skupina se zde vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s daným počtem atomů uhlíku. Jakožto příklady alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhliku se uvádějí skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butyiová, sek.-butylová, isobutylová a terč.-butylová skupina. Jakožto příklady alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku se uvádějí stejné skupiny, jako byly příkladně uvedeny pro alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a dále skupina n-pentyiová, 2-methylbutylová, 3-methyIbutyiová, n-hexylová, 4-methy1penty1ová , n-heptylová, 3-ethyipentylová, 2-methyihexylová,2,3-dimethylpentylová, n-oktylová, 3-propyipentylová a 6-methylheptylová skupina.
Výrazem alkenylová skupina s 3 až 4 atomy uhliku se mini oiefinicky nenasycené skupiny, jako jsou například skupiny vzorce -CH 2 CH=CH:, -CH 2 CH 2CH=CH 2 , -CH(CH 3)CH=CH2
Výrazem arylová skupina se vždy mini aromatická karbocykiická skupina se 6 až IO atomy uhliku. příkladě se uvádí skupina fenylová, a nafty!ová.
Výrazem cykloalkylová skupina se míní alifatická karbocyklická skupina s uvedeným počtem atomů uhlíku v kruhu. Jakožto příklady cykioalkyiové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku se uvádějí skupina cykiopropyi ová, cyklobutyi ová, cyklopentylová, cyklohexviová a cykioheptylová skupina.
Výrazem arylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylovem podílu se míní arylová skupina vázaná na alkylovou skupinu s 1 až 4 atomv uhlíku. Jakožto příklady takových skupin se uvádějí skupina benzyiová, fenethyiová, α-methyinenzviová, 3-fenyipropylová, α-naftylmethyiová, β-naftyl methylová a 4-fenylbutyicvé skupina. Podobně výrazem arylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku se míní aromatická karbocyklické skupina, vázaná na alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
Alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina s arylalkylová skupina až 4 atomy uhlíku v aikyiovém podilu a až 3 atomy uhlíku mohou být substituovány jednou nebo dvěma skupinami. Typickými substituenty arylové a/nebo alkylové skupiny jsou alkoxýskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupina, thioalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupina a podobné skupiny.Arylová skupina, arylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a arylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku mohou být však také substituovány alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou.
Výrazem alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku se zde vždy mini skupina methylová, ethylové, n-propylová a isopropylová. Výrazem alkoxýskupina s 1 až 3 atomy uhlíku se zde vždy míní methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina a iso-propoxvskupina. Výrazem atom halogenu se zde vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. Výrazem alkylthioskupina se zde vždy mini methylthioskupina, ethyithioskupina, n-propyithioskupina a isopropylthioskupina.
Jakožto příklady substituované aikyiove skupiny s až 8 atomy uhlíku v alkylovém podiiu se uvádějí skupina methoxymethylová, trif1uormethylová, 6-chlorhexyiová, 2-brompropyiová,
2-ethoxy-4-jodbutyiova, 3-hydroxypentyiová a methylthiomethylová skupina.
Jakožto příklady substituované arylové skupiny se příkladně uvádí skupina p-bromfenyiová, m-jodřeny1ová, p-tclylová. o-hvdroxyfenyiová, 8-{hydroxy)naftyiová, p-(methyithío)fenylová, m-trifí uormethyl feny 1 ova , 2-chi or-4-me thcxy f eny i o vá a a- ( 5-chi or ') nafthyiová skupina.
Jakožto příklady substituované arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu se příkladné uvádějí skupina p-chlorbenzylová, o-methoxybenzyi ová. m-1methyi tni o)-α-methy1benzylová, 3-t4'-triřluormethylfenyijpropylová, a o-jodbenzy1ova blokující míní se jím na probíhající a p-methyibenzylová skupina. Výraz skupina aminoskupinu se v organické chemii často používá a skupina. která bráni aminoskupině podílet se reakci na některé jiné funkční skupině molekuly, která se však opět může oddělit od aminu, pokud je to žádoucí. Takové skupiny jsou podrobně probraný v publikaci T.W. Greene, kapitola 7, Protective Groups in Organic Synthesis (Chránící skupiny v organické synteze), John Wiley and Sons, New York, 1981 a J.W.
Bartoň, kapitola 2 Protective (Chránící skupiny v organické
Groups in Oraganic Chemistry chemii), J.F.W. McOmie , vyd.
Plenům Press, New York, 1973. Jakožto příklady takových skupin se uvádějí skupina benzylová a substituovaná skupina ben2ylová, například skupina 3,4—dimethoxybenzylová, o—nitrobenzyiová a tri feny1 methylová; dále skupina obecného vzorce
COOR, kde znamená R příkladně skupinu methylovou, ethylovu, pro— pylovou, isopropylovou, 2,2,2-trichlorethylovou, 1-methy1-1-fenylethyiovou, isobuty1ovou, terč.-butylovou, terč.-amylovou, vinylovou, allylovou, fenylovou, benzylovou, p-nitrobenzyiovou, o-nitrobenzyiovou a 2,4-dichlorbenzyiovou;dále acylová skupina a substituovaná acylová skupina, jako je například skupina formyiová, acetylová, chioracetyiová, dichioracetylová, trichloracetylová, trifiuoracetylová, benzoylová a p-methoxybenžoy1ová: a další skupiny, jako je příkladně skupina methansulfonylová, p-to1uensulfonylová, p-brombenzensui fonylová, p-nitrofenyi ethylová a p-to1uensulfonyiaminokarbonylová skupina.
Jakožto výhodné skupiny, blokující aminoskupinu, se uvádějí skupina znamená benzylová (-CH;C„H;), R alkylovou skupinu haiogenmethylová nebo v poloze [C(O)R] nebo SiR;. . kde atomv uhlíku, skupina acylova s 1 až atomem halogenu substituovaná alkoxyskupina s 2 až 4 atomy uhlíku.
Výrazem aromatická pětičienná nebo šestičlenná heterocyklická skupina se vždy míní kruhová skupina s jedním až třemi heteroatomy ze souboru .zahrnujíciho atom kyslíku Pětičienná heterocyklická skupina muže obsahovat dusíku a až jeden atom kyslíku nebo jeden atom siry avšak jedině jeden z těchto atomů.V pětičlenné skupině, prosté atomu kyslíku u usi ku a s i rv.
atomv uhlíku a • nebo síry, může být jeden atom dusíku nahrazen bud atomem vodíku, nebo alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo alkylfenylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu. Šestičlenná heterocyklická skupina může obsahovat pouze atomy uhlíku a dusíku.Pětič1enné nebo šestičlenné kruhy mohou * mít jeden nebo dva atomy uhiíku v kruhu substituovány na sobě nezávisle alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhliku, atomem
- halogenu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhliku, alky1thioskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou nebo fenylovou skupinou. Sousední atomy uhliku v heterocyklické skupině mohou být spojeny můstkem vzorce -CH=CH-CH=CH- za vzniku benzoane1 ováného kruhu na heterocyklu.
Tyto aromatické pětičlenné nebo šestičlenné heterocyklické skupiny mohou být bud substituovány nebo nesubstituovány a zahrnují skupinu furanovou, thiofenovou, thiazolovou, oxazolovou, isoxazolovou, isothiazo1ovou, oxadiazo1ovou, thiadiazo1ovou,pyridinovou, pyridazinovou, pyrimidinovou, pyrazinovou,pyrrolovou, pyrazolovou, imidazolovou a triazolovou. Heterocyklické skupina může být vázána na benzenové jádro kterýmkoliv atomem uhlíku heterocyklické skupiny, například 2- nebo 3-furan.
Dále se uvádí struktura těchto skupin, přičemž jsou zahrnuty také všechny strukturální isoméry.
Thiazo by?
Isoxazoly
Oxadiazoly
Imidazoly
Oxazoly
Thiopheny
Pyrimidiny
Pyrazoly Pyridaziny
Pyridiny
Pyraziny
Pyrroly
Jakkoliv jsou všechny sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (1) vhodné pro shora uvedený účel, jsou některé sloučeniny obzvláště vhodné. S výhodou v obecném vzorci (1) znamená Ri a R2 vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště n-propylovou skupinu, R3 atom vodíku a HET skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu isoxazolovou, pyrazolovou, pyridinovou, thiazolovou, furanovou, thiofenovou nebo oxadiazolovou. Jakožto další výhodné skupiny podle vynálezu se uvádějí skupiny obecného vzorce
V**V*V^ 1/WN
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (1) mají alespoň jedno chirálni centrum, a proto mohou existovat vždy alespoň ve dvou stereoisomernich formách. Chirálni centrum je v obecném vzorci (1) v poloze 2a a 4. Pokud obsahuje substituent také chirálni centrum, pak mohou existovat ještě další stereoisomery. Racemické směsi stejně jako v podstatě čisté stereoisomery obecného vzorce (1)1 spadají do rozsahu vynálezu. Výrazem v podstatě čistý se zde vždy mini, že molově alespoň 90 % a s výhodou alespoň 95 % a především alespoň 98 % žádaného stereoisomeru je obsaženo vedle jiných možných stereoisomerú. Obzvláště výhodnými., jsou stereoisomery obecněno vzorce (1), kde konfigurace chirálniho centra v poloze 2a je S a v polze 4 je R, to je 2aS, 4R.
Symbolů R a S se používá ve běžném smyslu organické chemie a vyznačuji specifickou konfiguraci chirálního centra. Symbol R znamená pravý a tyká se konfigurace chirálního centra ve směru hodinových ručiček se zřetelem na priority skupin (nejvyšši ke druhé nejnižší) ve smysiu vazby ke skupině nižší priority. Symbol S znamená levý a znamená konfiguraci chirálního centra proti směru hodinových ručiček se zřetelem na priority skupin (nejvyšši ke druhé nejnižší) ve smyslu vazby ke skupině nejnižší priority. Priorita skupin je založena na jejich atomovém číslo (nejtěžší isotop prvni). Dílčí seznam priorit a rozbor stereochemie je uveden v publikaci The Vocabulary of Organic Chemistry (Slovník organické chemie), Orchin a kol., John Wiley and Sons lne. , str. 126.
Jak shora uvedeno, zahrnuje vynález také farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce (1).Jelikož jsou sloučeniny obecného vzorce (1) aminy,je jejich povaha zásaditá, a proto reagují s nejrůznějšimi anorganickými a organickými kyselinami za vzniku farmaceuticky vhodných solí, odvozených od anorganických kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná, sírová, bromovodíková, jodovodiková a fosforitá nebo od netoxických organických kyselin, jako jsou například alifatické monokarboxy1ové nebo dikarboxylové kyseliny, aminokyseliny, alkanové kyseliny substituované fenylovou skupinou, hydroxyalkanové a hydroxyaikandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové' kyseliny. Jakožto takové farmacetutickv vhodné soli se příkladně uvádějí sulfáty, pyrosulfáty, hyarogensulfáty, sulfity, hydrogensulfi ty, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogeníosfáty,metařosíáty, pyrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidv, acetátv, propionáty, kapryláty, akryláty, formáty, tartráty, isobutyráty, kapráty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, sukcinaty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, mandláty, butin-1,4-dioáty, hexin-1,6-dioáty, hippurátv, benzoáty, chiorbenzoáty, methyibenzoáty, ftaiáty, tereftaiáty, benzensul fonáty , to 1usnsuifonáty, chi orbenzensul fonaty , xyie.nsuifonaty, feny1acetátv, feny1propionáty, fenyibutyráty, citráty, 1aktáty, β-hydroxybutyráty, glykoiátv, maiaty, naftalen-l-sulfonáty , naftalén-2-suifonáty a mesyiáty.
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce (1),kde znamená R3 atom vodíku, Ri a R2 vždy bud n-propylovou nebo methylovou skupinu a HET skupinu 3-isoxazo1ylovou, 5-isoxazo1ylovou, 3-isothiaz1oy1ovou, 5-isothiazo1ylovou, 2-imidazo1ylovou nebo 4-imida^olylovou skupinu. Tyto sloučeniny zahrnuji racemické směsi možných stereoisomerů, stejně jako v podstatě čisté stereoisomery s.odlišnou konfiguraci v poloze 2a a 4, například 2aR, 4R nebo 2aR, 4S nebo 2aS, 4R nebo 2aS, 4S.
Jak je zřejmé ze schéma 1, mohou se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (1) připravovat tak, že se nechává reagovat 4-amino-6-kovem substituovaný hexahydrobenz[cd]indo1 obecného vzorce (2) s heterocyklickou sloučeninou obecného vzorce (4). Ve sloučenině obecného vzorce (2) znamená M kovový podíl, například lithium, hořčík, zinek, cín, rtuť, zbytek kseliny boru a Z skupinu, blokující aminoskupinu
Jestliže je kovový podíl něko1ikamocný, je zpravodla spojen s jinými podíly, například s halogenem v případě hořčíku /Grignardovo činidlo) a s alkylovými skupinami v případě cínu (trialkyl- cín).Heterocyklické sloučenina vzorce (4) obsahuje uvolňovanou skupinu L, jako například atom chloru nebo bromu nebo trif luormethylsul-fonyloxyskupinu, která se může nahradit kovem substituovanou indolovou skupinou. Heterocyklické sloučenina může být substituována jak shora uvedeno.
Scháme l
V
Reakce kovem substituovaného indol inu obecného vzorce (2) a heterocyklické sloučeniny obecného vzorce (4) se provádí v přitomnosti sloučeniny palladia nebo niklu jakožto katalyzátoru například sloučeniny vzorce
Pd[P(C5H5)3]4 , PdCl2 , Pd[P(C6H5)3] 2 Cl : , Ni(acac)?
NiCl2[ P(C5H5)3]2, přičemž acac zanmená acety1acetonátovou skupinu a C,H5 znamená fenylovou skupinu. Organokovové reakční s organolithiovým činidlem nebo s kovovým hořčíkem v rozpouštědle, jako je ether nebo tetrahydrofuran. Může se používat také •jiných organokovových derivátů,jako například obsahujících zinek, cín, rtuť nebo zbytek kyseliny boru (-BO?H?). Reakčni činidla s obsahem zinku, činu nebo mědi se mohou připravovat reakci lithiovaného benzindolu se sloučeninou zinku, činu nebo rtuti, jako je apříklad chlorid zinečnatý, chiortrialky1cini čitan nebo chlorid měčřnatý. Deriváty kyseliny borité se mohou připravovat reakcí lithiového činidla s trimethylborátem a hydrolyzou boronátového esteru. Octan rtuťnatý se může uvádět do přímého styku s hexahydrobenzindolem, za získání derivátů rtuťnatých.
Dusík v poloze 1 benzindolu se s výhodou chrání skupinami, jako je například skupina trifenylmethylová (tritylová), benzylová nebo benzoylová.
Tyto chrání skupiny jsou ve sloučeninách obecného vzorce (2) označeny symbolem Z. Chránící skupiny se mohou po ukončeni kopulační reakce odštěpit za vzniku 1-hydrobenzindo1ové sloučeniny.
Podle obměněného způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce (1) se nechává reagovat organokovové činidlo, připravené z heterocyklické sloučeniny, s 6-brom—4-aminobenzindolem nebo s 6-jod—4-aminobenzindo 1 em. Reakce se provádí v přítomnosti katalyzátorů, kterých se používá při reakci podle shora uvedeného schéma 1. Kovem v organokovovém derivátu heterocyklické sloučeniny, může být lithium, hořčík (Grignardovo činidlo), zinek, cín, rtuť nebo zbytek kyseliny boru (-BO?H?).Tyto organokovové sloučeniny se mohou připravovat o sobě známými způsoby, shora popsanými pro benzindoly. Nebo se lithiované heterocyklické sloučeniny mohou připravovat zpracováním heterocyklické sloučeniny silnou zásadou, jako je například alkyllithium nebo 1 ithiumdiaikylamid.
Pokud není jinak uvedeno, znamená v nás 1edujicích procesech přípravy R.i a Ra 1 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, O-alkyiovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S-alkyiovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupmu nebo fenylovou skupinu. Symbol Rb znamená atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu. Rc znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku. Rd znamená hydroxyskupinu O-alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, O-fenylovou skupinu, O-alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atom halogenu, S-alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S-fenylovou skupinu, S-alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, NH-alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, N-dialkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, OCO-alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, OCO-fenylovou skupinu, OCO-alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylolvém podílu a podobné skupiny. Podle obměněného způsobu přípravy se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce (1), mající pětičlennou heterocyklickou skupinu v poloze 6, mohou připravovat cykloadicí sloučeniny obecného vzorce (8) kde Ri a R2 mají shora uvedený význam a B znamená skupinu chránící aminoskupinu nebo atom vodíku ?· c
III
na 1,3-dipolem typu ♦T = U - vkde mohou být skupiny symbolu T, U a V voleny podle následujícího souboru (a) až (i)
Τ II_Υ
(a) CRa N CHRa
(b) CRa N NRb
(c) CRa N 0
(d) N N 0
- <e) ••-tZRa CRa* NRb
(f) CRa CRa' 0
(g) N CRa' CHRa
(h) N CRa’ NRb
(i) N CRa' 0
Podle tohoto souboru neznamenají Ra a Ra‘hydroxyskupinu nebo
aminoskupinu, N zzajp mená atom dusíku a 0 znamená atom kyslíku.
Touto cykloadici se získají sloučeniny obecného vzorce (10), kde
Ri a R2 mají shora uvedený význam a B znamená skupinu chránící
aminoskupinu nebo atom vodiku.
Atom dusíku v poloze 1-sloučenin obecného vzorce (8) a (10) se může chránit o sobě známými chránícími skupinami, s výhodou skupinou vzorce (C2Hs)2 NC(O)-, triisopropylsi1 i 1ylovu skupinou, benzoylovou skupinou nebo benzensulfonylovou skupinou.
Nebo se v poloze 6 alkylenovou skupinou substituovaná indolová sloučenina obecného vzorce (8) nechává reagovat s dipólem typu
-T - U = ν’kde T, U a V mají výynam uvedený v následujícím souboru (j) až (k) .
T
CHRa
NRb (i) (k)
V tomto výčtu Ra neznamená aminoskupinu nebo hydroxyskupinu a N znamená atom dusíku. Touto reakcí se získá sloučenina obecného vzorce (12)
kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
Alternativní způsoby přípravy určitých sloučenkn podle vynálezu jsou uvedeny ve schéma 2 až 18. Jednotlivé používané symboly mají následující význam: Ar znamená 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1ovou skupinu, s uvedeným substituentem v poloze 6, Me methylovou skupinu, Et ethylovou skupinu, NBS n-bromsukcinimidovou skupinu, Ra, Rb, Rc a Ra mají shora uvedený význam, MsCl znamená methansulfonylchloridovou skupinu, 4 znamená teplo, 0 a Ph vždy fenylovou skupinu, DMF dimethylformamid, ŤMS· trimethylsi lyl , [O] oxidant,Lawessonovým reagens se míní p-methoxyfenylthionofosfinsulfidový dimer, Ac znamená acetylovou skupinu, NCS N-chlorsukcinimid, DCC dicyklohexylkarbodiimid, DMS dimethylsulfid, Im znamená 1-imidazolyl a [H] znamená redukční činidlo. Jak shora uvedeno, je atom dusiku v poloze 1 benz[cd]indo1u zpravidla chráněn skupinou blokující aminoskupinu s výhodou triisopropylsi1ylovou skupi nou.
-16schemg-2
-Η ?0
A.
Ar
-17S£h£me_2.
ArCORjf
x jestliže R^ znamená hydroxylovou skupinu, ekti vuje se s výhodou substrát ArCOR^ před uvdením do s-tyku s DCC nebo s diimidszolylkarbonylem
Ar
h2noh
OH
Nes
1. z.ésada
ArCHO
Ar a 2. RaCOORc ...
(. RaCONMe2) 3. H3°*
SMe 03P=CHSMe J DMF^QRaC^<A
SMe nh2oh
O-N v
Ar
POCI3
Ar
Ra Ar a-5
-19Schéma 5
Ar
Sx2
-20ArCN
ElgBCI
ArCOOH
Schéma
Cl
I
Ar - C = N - BEt 2 H2Nf%
HN^^ NHRb Ar
Λτ'
Br a : *a 'MÍ
Ar
SfL
Λ'
NHRb ·ΗΧ
zásada ' oeupling agent* + kopulační činidlo
O NH3, -H 2o
Rb
Ar
N^N-Rb
Ar
R«
Ar
ArCN zásada,
1. RbN3
2. MsCl, pyridin
N—N Rb—R
Ar
NH2
H2NNH2 hn^ RaCOX
ArCOOH
Ar
NH
A.
r' nhnh2 oX v
NH
I
NH
Ar neoříklad DCC nebo lm„C0 ά
NH
NH3, -H2O
NH i
N
-21Schema: 7
OH
HN. NH . Δ
ArCOFV __ =íRa
2'
Ar Zri
Im^jCO
II
Ar-C-N * \^N h2noh
OH
Ar
ŘaČŇ
2z2
s jestliže R^, znamená hydroxylovou skupinu, používá se s výhodou kcpulečního činidla, například DCC nebo IM-CO
ArL:
-22schéma
zásada nebo AC2O, Δ
O-N
N,
Ra
Ar
-23‘V*
Ar
Schéma 9
SA
-24'
-25ArCN
Schémfi
Ar
SMe
03P-CHSMe^ DMF j
ArCHO ->- r ->POCi3 I
Ar
Et?BCI
Ar
Cl >- Ar<L=N-BEt2 nh3\^ ην^νη2
Ar
Raxz. NH SMe V NH2
A
N^N
Ar
11-4
Ra
Ar
ArCOOH
ArMgBr
ArCOOR.
InijCO
-26Schemg 12
1. cs, Z RX
ArCSSR^
RpH. base
Rg>.
' LawessorffVp Reagenff
Ύ
Ar
ORc ,N
FtcOOC.
fla HjNNHCOORe 'Ν<γ·--- Ra SOCI,
NH
Ň.
Ar
Ar
Ra
CU NH
O^NH
Η /=^Κ1 Ra^NHNHa ArC-N 'í ->Ar
R,COORc
NHa
NH
ArCOOH
HJJNHCSNh^. PPA
PA
Ar
H2N, >=N SfN
Ar
N=N
Ar
N-S
Ra
12il
Ar 12^2 >N
S^N
Ar í&a
12i£
Schame 13
ArCN
Et2BCI
I
Cl i
ArC=N-BEt2
N
Ar
SRc
HjNOH
OH ► HN^NH
CSs
Ar (PhSeO^O f PhIO;·
PhIíOAcfe
Ar 1Í2
N
nh2
Ar
13-3 lil
SO2CI2 [O]*, nscř.soci2 SC12 S2CI2 * / -28Schems ll
Br
R, Me3Si0\__* Ía Ar ► Ar Ar Y
1. NaNj >2. [hj. kyselina „OH
N---- NH3 +
-Ha k*Ía1· Ra zásada Ar kyselina Ar
BuONO
RjCOX
Ν'
NHPh
1. HCOORc | zásada O.
z PhNg
Ar kyselina i QyS
Ar
Ra
PjSs >=N
Ar
Schéma JL3.
O
RaA'Br
Schéma JA
Ra
Lawessenovc
Reageg_ S<s>^ Ra PhIO s—/ nSb0 N k
Phl(OAců 1
Ra
Ra
Ar
Ar analogická chemie pro
Arl _/Ra
Ar
Ra
O-N
Ra^^Y^Ra
Ar
ArCOORe
1. TMSC-CH Cul, Pd(P03)2CI2 NEt3 >·
Kx
2.F
1. KSCN NaHSSO3 N=y
Ar 16-5 nžbo.
1. HjNSSOgK 2· zásada il
-3Γ/ schéma
AtCOOH
íi /*N
COORc
Ar
NHg
17-1
1. CS2
2. R<X
COORc
ArMgBr
V
ArCSSRc
- 31 Scháme 1S
Scéma 19 objasňuje způsob přípravy výchozí látky «
pro reakční sled podle schéma 1 .
- 32 -33-
Epoxidy obecného vzorce (16) uvedené ve schéma 19, jsou o sobě známy a mohou se připravovat ze známých sloučenin za použiti běžných reakčních činidel a postupů. Med. Chem., 31, str Proč. Int., 9, str.
(1989)
Například Flaugh a kol., J. 1746 (1988); Nichols a kol., Org. Prep. and 277 (1977); a Leanna a kol., Tet. Lett., 30, popisuji způsoby přípravy různých provedení str. 3935 sloučenin obecného vzorce (16). Pracovníkům v oboru organické chemie je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce (16) mohou být ve čtyřech stereoisomerních formách
Sloučeniny obecného vzorce (16a a 16b) se zde souhrnně označují jakožto exo-isomery; podobně se sloučeniny obecného vzorce (16c a 16d) označují jako endo-isomery. Leana a kol., podle shora uvedené citace, popisují způsob přípravy epoxidů obecného vzorce (16), přičemž lze podle potřeby získat v podstatě exo-formu nebo endo-formu. Výhodnou výchozí látkou je sloučenina obecného vzorce (16), kde znamená Z benzoylovou skupinu a X atom vodíku; nejvýhodnější výchozí látkou je směs v podstatě exoisomerů.
Aminoalkoholy obecného vzorce (18) se připravují reakcí epoxidu obecného vzorce (16) s aminem obecného vzorce R10NH?. Takové aminy jsou snadno dostupné. K otevřeni epoxidového kruhu dochází v podstatě místně specificky s aminoskupinou v poloze 5 a hydroxylovou skupinou v poloze 4. Reakce je také stereospecificka v tom smyslu, že se vytvářejí stereoisomery obecného vzorce (18a až 18d) ze stereoisomerů obecného vzorce (16a až 16d);
Stereose1ektivní příprava aminoalkoholu obecného vzorce (18) a tedy všech následných meziproduktů a produktů podle schéma 19 se může provádět za použití v podstatě čistého enantiomerů aminu obecného vzorce kde Ri ° má alespoň jedno chirálni centrum
Diastereomery získaného aminoalkoholu se pak mohou rozdělit četnými o sobě známými způsoby, například chromatografií nebo krystalizací. Jakožto vhodná rozpouštědla pro pfekrystalování se uvádějí přikladně diethylether, n-butanol, a směsi hexanu a ethylacetátu. Obměněný postup stereospecifické syntézy ja na schéma 19 a zahrnuje konverzi všech diastereomerů obecného vzorce (18) na odpovídající diastereomery obecného v2orce (20) s následným oddělením diastereomerů obecného vzorce (20); tento alternativní postup je dále popsán. Pokud není stereose1ektivní syntéza žádoucí, není nutné rozděleni stereoisomerů aminoalkoholu obecného vzorce (18) a použivaný amin obecného vzorce R10NH2 nemusí být opticky aktivní.
Zvláště účinný stereose1ektivní způsob přípravy vysoce výhodné sloučeniny obecného vzorce (18), 1-benzoyl-4-hydroxy-5(1-feny 1 ethyl)amíno-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu,zahrnuje reakci směsi v podstatě exo-isomerů odpovídajícího epoxidu obecného vzorce (16) nebo směsi v podstatě endo-isomerů odpovídajícího epoxidu, obecného vzorce (16) s enantiomerem 1-feny1ethylaminu, v podstatě čistým, v n-butanolu jakožto rozpouštědle a následující selektivní krystalizací jednoho ze dvou isomerů amino 1akoho1u. Reakční teplota může být přibližně 50 až přibližné 150 'C, s výhodou přibližně 80 až přibližně 100 'C.
Když je reakce ukončena, jak dokládá vzorek při chromato36 grafii v tenké vrstvě nebo při kapalinové chromatografii, nechává se žádaný aminoalkohol krystalovat při teplotě přibližně -20 až přibližně .40 °C, s výhodou při teplotě přibližně O až přibližně 15 *C. Proto je tento způsob hodnotný, jelikož reakce a odděleni stereoisomerů probíhají účinně v jednom stupni. Při vhodné volbě epoxidových isomerů, exo a endo, a enantiomeru 1-fenylethyl aminu, R nebo S, se může stanovit, který stereoisomer obecného vzorce (18) se z reakční směsi vysráži.
Jsou o sobě známy četné způsoby přípravy aziridinů, například obecného vzorce (20), z aminoalkoho1ů,napřiklad obecného vzorce (18). Jakožto dva příklady se uvádi použiti diethylazodikarboxylátu a tri feny1fosfi nu (O. Mitsunobu, Synthesis, leden, 1981, str. l) a použití bromu a trifenylfosfinu (J.P. Freemer a P
J. Mondron, Synthesis, prosinec, 1974, str. 894).
Obzvláště účinnou obměnou shora uvedených postupů je zpracováni sloučeniny obecného vzorce (18) terciárním aminem v inertniom rozpouštědle s následným přidáním methansulfonylchloridu. Následující stereoisomery aziridinů obecného vzorce (20, 20a až 20d) se získají ze stereoisomerů obecného vzorce (18a až 18d) s podržením konfigurace na každém chirálním centru v substituentech Z, Rio nebo X:
Vhodnými jsou terciární aminy znamená R11 na sobě nezávisle atomy uhlíku. Jakožto vhodná uvádějí chlorované uhlovodíky obecného vzorce (RJ1)3N, kde vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 rozpouštědla pro tuto reakci se například methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan a dichiorethan; aromatické uhlovodíky například benzen, toluen a xyleny; a ethery, například tetrahydro37 furan, diethylether a methyl-terč.-buty1 ether. Reakce se může provádět pri teplotě přibližně -35 až přibližně 45 C. Podle výhodného provedení se aminoalkohol zpracovává triethylaminem v methylenchloridu při teplotě přibližně -20 až přibližně O °C , načež se reakční směs ohřeje na teplotu přibližně 15 až přibližně 35 C pro dokončení reakce. Popřípadě se produkt, aziridin obecného vzorce (20), může překrystalovat ze vhodného rozpouštědla , jako je například acetonitril nebo isopropanol po vodném zpracováni. V případě, že skupina symbolu Z obsahuje alespoň jedno chirálni centrum v podstatě v jediné stereokonfiguraci a aziridin obecného vzorce (20) se připravuje jakožto směs stereoisomerů, mohou se tyto stereoisomery oddělit způsoby, jako je chromatografie a krystalizace, což představuje stereospecifickou syntézu aziridinu obecného vzorce (20) a následných produktů.
Aziridinový kruh se může otevřít za vzniku sekundárniho aminu obecného vzorce (22) jakožto meziproduktu. Četné způsoby takového otevření azididinů jsou obecně známy. Je však rozhodující, aby byl způsob otevření aziridinového kruhu za vzniku sekundárního aminu obecného vzorce (22) v podstatě místně specifický: aziridin se musí otevřít za vytvoření v podsttatě 4-aminos1oučeniny spiše než 5-aminos 1oučeniny. Jedním z možných způsobů je .hydrogeno 1 yza, kterou popsal Y. Sugi a S. Mitsui, Soc. Jap., 43, str. 1489 až 1496 (1970). Jakožto běžné katalyzátory pro hydrogenanapříklad katalyzátory na bázi ušlechtilých kovů. Výhodným katalyzátorem je palladium. Jakožto vhod ná rozpouštědla pro tuto reakci se uváděj! uhlovodíky, například hexany a heptany; aromatické uhlovodíky, například benzen, toluen, xyleny, ethylbenzen a terč.-buty1 benzen; alkoholy, například methanol, ethanoi a isopropano1;a směsi rozpouštédei,jako je smés kyseliny octové a uvedených alkoholů. Jakožto výhodné rozpouštědlo· pro přípravu sloučenin obecného vzorce (22), kde znakatalytická Bull. Chem. vhodné katalyzátory se uvádějí ci a hydrogeno1yzu, jako jsou měna benzoylovou skuoinu, X atom vodíku a R1- 1-feny;
iv i o ve skupinu, se uvádí směs methanolu a kyseliny fosforečné nebo kyseliny octové. Zdrojem vodíku může být okolní vzduch nebo elementární vodík, zaváděný pod tlakem 0,1 MPa nebo pod vyšším tlakem.
nebo může být zdrojem vodíku sloučenina, která je vhodným dono — rem vodíku při reakci katalytické hydrogeno1yzy, jako je kyselina mravenčí, hydrazin nebo cyklohexan. Výhodným zdrojem vodíku je plynný vodík, zaváděný pod tlakem přibližně 0,1 až 1,0 MPa. Teplota při reakci může být přibližně -20 až přibližně 80 'C. Výhodná teplota pro hydrogenoTyzu aziridinu, přičemž 2 znamená skupinu benzoylovou, X atom vodíku a Rio 1-fenylethy1ovou skupinu, je přibližně -20 až O °C.
Konverze sloučenin obecného vzorce (20) na sloučeniny obecného vzorce (22) probíhá bez narušení stereochemické konfigurace chirálních center v poloze 2a nebo 4 v obecném vzorci (22) nebo chirálnich center, která jsou ve kterémkoliv ze substituentů.
Popřipadě se sloučeniny obecného vzorce (22) mohou izolovat o sobě známými způsoby, jako je například krystalizace. Sekundární amin obecného vzorce (22) se může převádět na primární amin obecného vzorce (24) četnými, o sobě známými způsoby z organické chemie, nebo se sekundární amim může přímo izolovat.
Je však výhodné převádět sekundární amin obecného vzorce (22) na primární amin obecného vzorce (24) bez izolace sekundárního aminu jednoduchým pokračováním bez přerušení hydrogenolytické reakce, čimž se ziská sloučenina obecného vzorce (22). Výhodnými jsou tudíž stejné katalyzátory a rozpouštědla, jako pro přípravu sekundárního aminu obecného vzorce (22). Může být žádouci provádět hydrogeno1yzu sekundárního aminu obecného vzorce (22) při odlišné teplotě nebo při odlišném tlaku nebo při odlišné teplotě a tlaku než hydrogeno1yzu aziridinu obecného vzorce (20). Pro hydrogeno1yzu výhodné sloučeniny obecného vzorce (22), kde znamená 2 benzoylovou skupinu, X atom vodiku a R1C' 1-f eny 1 ethy 1 Ονου skupinu, je výhodnou teplota přibližně 50 až přibližně 60 ’C a tlak přibližně 0,1 až přibližně 2,0 MPa. Za těchto podmínek probíhá hydrogeno1yza sloučenin obecného vzorce (22) na sloučeniny obecného vzorce (24) bez rozrušení stereochemické konfigurace chirálniho centra v poloze 4.
Izolace sloučeniny obecného vzorce (24) se může provádět o sobě známými způsoby, jako je například krystalizace. Sloučenina obecného vzorce (24) se popřipadě může dále čistit, napřik39 lad překrystalováním.
Ostatně, jak je pracovníkům v oboru známo, mohou být žádoucí nebo nutné určité variace postupu podle schéma 10 v připadě určitých způsobů provedení vynálezu. Například může být nežádoucí podrobovat sloučeniny, u kterých znamená X atom halogenu, katalytické hydrogeno1yze podle schéma 19, jelikož nežádoucí přemístění atomu halogenu může konkurovat žádoucí hydrogeno1yze vazeb uhlíku a dusíku. Možným řešením je provádění halogenace až po hydrogeno1yze. Jiným řešením je použití mírnějších prostředků redukce, při kterých není atom halogenu zasahován.. Třetí možnosti, použitelnou v případech, kdy je halogen uvolňovanou skupinou, je žádoucí uvolnění halogenu ještě před hydrogeno1ytickým stupněm.
Sloučeniny obecného vzorce (1) se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce (24), které mohou být směsí stereoisomerů nebo mohou být v podstatě čistým enantiomerem, za použití běžných reakčních činidel a způsobů, v oboru obecně známých. Výhodným meziproduktem pro sloučeniny obecného vzorce (1) podle vynálezu je v poloze 6 hromovaný derivát. S výhodou symbol Z znamená skupinu blokujíc! aminoskupinu, například benzoylovou skupinu. Výhodným způsobem zavádění bromu jakožto substituentu v poloze 6, je reakce s bromem v prostředí ledové kyseliny octové, pufrovaném octanem sodným. Pak se zavedou popřípadě skupiny chránící aminoskupiny na aminoskupinu v poloze 4 způsobem, který popsal Greene (viz shora uvedenou citaci) a Bartoň (viz shora uvedenou citaci). Popřípadě se mohou zavést alkylové skupiny na aminoskupinu v poloze 4 o sobě známmymi způsoby amonolyzy vhodného haiogenidu, jak popsal Morrison a Boyd, kapitola 22, Organic Chemistry, 3. vydání, Allyn and Bacon, Boston, 1973, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (26), kde má Ri a R- shora uvedený význam. Popřípadě se benzoylová skupina z polohy 1 může odstranit za použití o sobě známých způsobů a popřípadě se muže nahradit jinými skupinami chránícími aminoskupinu. S výhodou se benzoylová skupina symbolu Z nahrazuje trifenyimethylovou skupinou ve sloučenině obecného vzorce (2Θ) před metaiačnim stupněm pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (2). Skupiny, chránící aminoskupinu a alkylové skupiny se mohou zavádět před bromací nebo popřípadě po bromací.
Jakožto výchozí látky používané 4-amino-6-bromhexahydrobenz[cd]indo1y pro přípravu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce (1) se mohou snadno připravovat jinými způsoby, než je naznačeno v reakčním schéma 2, popsanými v americkém patentovém spise čislo 4 576959 (Flaugh).
Způsob podle schéma 19, používající 4,5-epoxidu, představuje běžný způsob přípravy opticky aktivních isomerů sloučenin podle vynálezu. Takové isomery se také mohou izolovat štěpenim racemických směsí.Toto štěpení se může provádět v příromnosti štěpících činidel, chromatograficky nebo opakovanou krystalizací. Obzvláště účinnými štěpícími činidly jsou například kyselina d-vinná a 1-vinná, d-ditoluoylvinná a 1-toluoylvinná.
Způsoby přípravy podle schéma 2 až 18 poskytují sloučeniny, jejichž heteroaromatické jádro je bud nesubstituováno nebo je substituováno.Reakce pro zavádění, obměňování a odštěpování substituentů jsou obecně známy. Přídavné způsoby pro provádění takových transformací jsou uvedeny v publikaci Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, VCH Publishers, lne., New York (1989).
V následujících přehledech znamená HET” vždy heterocyklicckou skupinu, vázanou na tetrahydrobenz[cd]indo1 v poloze C-6:
1. Halogen substituent (X):
HET-OH -HET-X
HET-NH2 -HET-X
POX3, PX3, SOX2, PPh3«X2, nebo P(OR)3«X2
1. HONO; 2. CuX, or Rl, nebo HBF4, Δ
2. O(Ci - C3 alkyl), např
HET-X -HET-OR
HET-OH -HET-OR
3. Hydroxy substituent:
HET-NH2 -HET-OH
HET-OMe -HET-OH
4. Kyano substituent:
HET-NH2 -HET-CN
HET-X -► HET-CN nebo
5. S(Ci - C3 alkyl), i.e,
HET-NH2 -HET-SR
HET-X -HET-SR
6. Amino substituent:
*- HET-NH2
ΗΞΤ-ΝΟ2 [OR]
R0-, CuíT, (DMF, . DMAC, nebo NMP), Δ
Base, RX; nebo CEL// i. c
1. HONO; 2. H3O+, Δ 48% HBr, Δ; nebo 3Br2
1. HONO; 2. CuCN
CuCN, (DMF, DMAC, NMP) , Δ;
' CN , Δ [SR]
1. HONO; 2. RSH, ^ásada
RS', Cul, (DMF, DMAC, nebo NMP) , Δ
H2, katalyzátor /např. Pt nebo Pd/
7. Hydrogen substituent:
HET-X -HET-H
HET-OH -HET-H
H2, katalyzátor, např. Pd, R^H, 2,2· azobis(2-methyl)propionitril ), Δ
1. 5-chlor -1-, fienyltetrazol
2. H2, katalyzátor
HET-NH2 ~
HET-CH2Ph
HET-H
1. HONO, 2. H3PO2
HET-H H2, katalyzátor /např. Pd/
Pokud je benzylová skupina vázána na.·' dusík heterocyklického- kruhu/
HET-SR
HET-H
Raney Ni
V poloze 6 acylovou skupinou substituované hexahydrobenz/~cd_7indoly jsou výhodnými meziprodukty pro přípravu určitých sloučenin obecného vzorce 1 /1/ podle vynálezu, zvláště 6-isoxazolindolů a β-pyrazolindolů. V poloze 6 substituované indoliny se mohou připravovat několika způsoby za použití v poloze 6 jodem substituovaných iňdolinů.
obecného vzorce /20/, jak je uvedeno ve schéma 20, kde ,
R a R 9 Z bfjí shoř? uvedeny vyznám.
Pd(PPh3)4 Ri2-C »C-Sn(CH3)3 v
R1*
H-0
HgSO4
lé.
II
Podle výhodného způsobu přípravy, jak naznačeno ve schéma 20, se ni trii obecného vzorce (32) uvádí do styku s organokovým činidlem, například Grignardovým činidlem, za obvyklých podmínek za vzniku 6-acylderivátu obecného vzorce (34). Pro tuto reakci 2 znamená s výhodou benzoylovou neto tritylovou skupinu. Nebo se může připravovat 6-alkinový meziprodukt obecného vzorce (36), který se může potom hydrolyzovat za získání acylového derivátu obecného vzorce (38). Při tomto způsobu je methylenová skupina přilehlá ke karbonylové skupině. Při tomto způsobu může Z znamenat skupinu chránící aminoskupinu například benzoylovou skupinu, jakkoliv je výhodným nechráněný 1-dusík, to znamená, že pak Z znamená atom vodíku.Sloučeniny obecného vzorce (30) se pak uvádějí do styku s palladiovým katalyzátorem vzorce Pd(PPh3)4, kde znamená Ph fenylovou skupinu, a s cínalkinovou sloučeninou vzorce R12CřC-Sn(CH3)3, kde znamená Ri 2 alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, substituovanou arylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku. Reakce se zpravidla provádí v rozpouštědle, jako je například toluen, při zvýšené teplotě, například při teplotě přibližně 100 ’C. Zpravidla se používá nadbytku cínalkinu spolu se přibližně 0,25 ekvivalenty palladiové sloučeniny, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce (30). Pak se 6-alkin (36) uvádí do styku se síranem rtutnatým ve vodě za vzniku ketonu obecného vzorce (38).
Podle jiného způsobu přípravy, vyznačeného na schéma 21, se může používat 6-jodderivátu sloučeniny obecného vzorce (30) pro přípravu určitých 6-acylových sloučenin přímo. Takový způsob se provádí uváděním do styku 6-jodsloučeniny s trialkylcinalky1 ovým komplexem a s oxidem uhelnatým v přítomnosti palladiového katalyzátoru vzorce PdíPPh-, )4, kde znamená Ph fenylovou skupinu, jak je popsáno v literatuře pro ary1 halogenidy (A. Schoenherg a R.F.
Heck, J. to i etti Jakko i i v
Org. Chem., 39 a R.F. Heck, se při tomto str. 3327. 1974 a A. Schoenherg, I. SarJ. Org. Chem., 39, str. 3318, 1974).
způsobu může použít jakožto chránící skupiny Z například skupiny diethylkarbamoviové, je možné, aby při tomto způspbu znamenalo skupina může odstranit, čímž se (40), kde mají jednotlivé symbo: může použít odpovídajícího indol; 21, načež se provede oxidace vzorce (40).
Schéma atom vodíku, nebo se chránící získá sloučenina obecného vzorce y shora uvedený význam. Nebo se nu v reakčnim sledu podle schéma za získání sloučeniny obecného
kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
Jak je pracovníkům v oboru jasné, jsou možné réhokoliv reakčního schéma, přičemž uváděná reakčni činidla a popisované způsoby mohou být žádoucí nebo nutné pro určitá provedení způsobu podle vynálezu. Všechny takové obměny a variace do rozsahu vynálezu spadají.
Následující příklady bliže objasňuji vynález a nikterak míněny jako omezeni vynálezu. Jednotlivé zkratky mají obvyklý význam, pokud neni jinak uvedeno teploty jsou uváděny ve stupních C, dále znamená N normální nebo normalitu, mmol milimol, g gramy, ml mililitr, M molárni, min minuty, NMR nukleární magnetickou resonanci, IR” infračervenou spektrosko1 i i, U.V. ultrafialovou spektroskopii a
MS hmotovo.u spektrometrii .
variace ktenejsou výrazy a Napřiklad
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
A. Příprava (±)-1-Benzoyl-6-kyano-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a,34,5-hexahydrobenz [cd]indolu
Do roztoku (±)-l-benzoyl-6-brom-4-(di-n-propylamino)hexahydrobenz[cd]indo1u (5,5 g, 12,5 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) v prostředí dusíku se přidá 3,4 g (37,5 mmol) kyanidu mědného a 7,1 g (37,5 mmol) jodidu médného. Reakční směs se pak míchá při teplotě 140 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se pak vlije na led, zředí se vodou, přidá se methylenchlorid a směs se míchá po dobu * minut. Směs se pak zfiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se pak extrahuje dvakrát methylenchloridem. Organický roztok se promyje dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného.
Methylenchloridový roztok se vysuší síranem ho -řečnatým a odpaří se, čímž se získají 4 g pevné látky. Chromatografií surového produktu na silikagelu se systémem 1 : 19 methanol/methylenchlorid jakožto elučním činidlem se získá 3 g (62 %) produktu o teplotě tání 122 až 124 *C.
B. Příprava (-)(2aR,4S)-1-benzoyl-6-kyano-4-(di-n-propylamino)1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1u
Do roztoku (-)6-bromsloučeniny (30,0 g, 0,068 mol) v 500 ml dimethylformamidu se vnese kyanid mědný (18,3 g, 0,2 mol) a jodid mědný (38,0 g, 0,2 mol). Reakční směs se pak míchá při teplotě 140 “C po dobu šesti hodin. Reakční směs se pak vlije do 4 litrů vody. Sraženina se oddělí a promyje se několikrát vodou. Sraženina se suspenduje ve zředěném hydroxidu amonném a suspenduje se ethylacetátem. Veškerá směs se filtruje celitovou ♦ vrstvou. Ethy1acetátový roztok se oddělí a promyje se soiankovým roztokem. Ethy1acetátový roztok se vysuší (síranem hořečnatým) a » zkoncentruje se k suchu za získání 21,3 g (-)-6-nitri iu.
0. Příprava (+)(2aS,4R)-ó-kyanového protiproduktu se zřetelem na příklad IB
Podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu IB, se uvádí do styku ( + )-ó-broms1 čučeni na (17,1 g, 0,039 moi) s kyanidem mědnym (10,5 g, 0,12 mol) a' s jodi dem médným (22,3 g, 0,12 mol) ve 300 ml dimethylformamidu, čimž se zhíská 11,6 g ( +)-6-kyanos1oučeni ny.
- 47 Příklad 2
Příprava (±)-ó-kyano-4-(di-n-propyi ami no) -1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd]i ndo1u
Do míchaného roztoku 4,8 g (0,0124 mol) (±)-l-benzoyl-6-kyano-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu ve 200 mi tetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu -78 ’C, se v prostředí dusíku přidá 16 ml (0,025 mol) 1,6 M roztoku n-butyl1 ithia v hexanu. Reakční směs se míchá při teplotě -78 C po dobu 30 minut a pak se nechá ohřát na teplotu -20 °C. Do reakční směsi se přidá 100 ml 1Ň kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje jednou ethyletherem. Kyselý roztok se alkalizuje přidáním studeného 5N roztoku hydroxidu sodného. Zásaditá směs se extrahuje dvakrát methylenchloridem. Spojené organické roztoky se promyji nasyceným roztokem chloridu sodného. Methylenchloridový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaři se, čímž se získají 4 g oleje. Chromatografií tohoto oleje na silikagelu za použití ethylacetátu jakožto elučniho činidla se získá 3 g (85 % teorie) produktu ve formě oleje, který při stáni ztuhne.
Přiklad 3
Příprava (+)(2aS,4R)-1—trityl-6-kyano-4-(di-n-propy1amino)-1,22a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu
Do roztoku (+)(2aS,4R)-6-kyano-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo 1 u (12,8 g, 0,045 mol) a triethylaminu (4,5 g, 0,045 mol) ve 400 ml methylenchloridu se přidá roztok tri feny1methy1chloridu (tritylchloridu) (12,6 g, 0,045 mol) ve 100 ml methylenchloridu při teplotě místnosti po kapkách. Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuje vodou a studenou IN kyselinou chlorovodíkovou. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasycenou solankou. Organická vrsrva se vysuší (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se k suchu ve vakuu, čímž se získá zbytek. Tento zbytek se suspenduje v teplých hexanech, ochladí se a zfiltruje se k odstraněni nerozpuštěných podílů. Filtrát se zkoncentruje za získáni oleje. Olej se chromatografuje (silikagel a 20 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 20,6 g (+)-tritylni tri 1u.
Příklad 4
Příprava (+)(2aS,4Ř)-6-acetyi-4-tdi-n-propy1ami no)-l,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indolu
Roztok 2,4 g (4,6 mmol) (+)-l-trity1-6-kyano-4-(di-n-propy1amino)-l,2,2a,3,4, 5-hexahydrobenz[cd]indo1u ve 100 ml tetrahydrofuranu se zpracovává 25 ml 2,OM roztoku methylmagnesiumbromidu v diethyletheru.Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí a nadbytek Grignardova činidla se rozloží přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se odpaří za vzniku oleje. Olej se rozpustí ve 25 ml 5N kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Kyselý roztok se alkalizuje přidáním nadbytku koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Zásaditá směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické roztoky se promyji jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuši se síranem hořečnatým. Ethylacetátový roztok se odpaří, čimž se získá 1,4 g oleje. Chromatografii'tohoto oleje na silikagelu s ethylacetátem jakožto elučnim činidlem se získá 1,2 g (87 % teorie) produktu. Překrystalováním z hexanů se ziská -840 mg produktu, kterým je (+)keton o teplotě táni 121 až 122 CC.
Příklad 5
Příprava (±)-6-acety1-4-(di-n-propyi amino )-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd]indolu
Roztok 0.5 g (1.8 mmol) (±)-6-kvano-4-(di-n-propylamino)-l2,2a,3,4,5—hexahydrobenz[cd]indo1u v 75 ml benzenu se zpracovává 5 mi 2,OM methylmagnesiumbromidu v diethyletheru. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se ochladí a nadbytek Grignardova činidla se rozloží přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Benzenová vrstva se oddělí a promyje se jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se odpaří za získání oleje. Olej se rozpustí ve 25 ml 5N kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Kyselý roztok se alkalizuje přidáním nadbytku koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Zásaditá směs se • extrahuje dvakrát methylenchloridem. Spojené organické roztoky se promyjí jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se » síranem hořečnatým. Methylenchloridový roztok se odpaří, čimž se získá 0,5 g oleje. Chromatografií tohoto oleje na silikagelu za použiti ethylacetátu jakožto elučního činidla se získá 0,4 g (75 % teorie) produktu ve formě oleje, který stáním ztuhne. Teplota tání produktu je 76 až 77 ‘C.
Příklad 6
Příprava (+)(2aS,4R)-6-(3-pyrazy 1)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,34,5-hexahydrobenz[cd]indo1.2 HCl
Roztok ( + )-l-tri fenylmethyl-6-acety1-4-(di-n-propylamino)1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (1,67 g, 3 mmol) a 3 ml tris- (dimethylamino)methanu v 50 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 1OO ml methanolu. Do methano1ového roztoku se přidá 2 ml 85% hydrazinu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Do reakčni směsi se přidá 50 • ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá po dobu další jedné hodiny. Roztok se zkoncentruje ve vakuu k odstranění methanolu a ' kyselý roztok se pak extrahuje ethylacetátem. Kyselý roztok se oddělí a alkalizuje se přidáním nadbytku koncentrovaného hydroxidu amonného. Zásaditá směs se extrahuje ethylacetátem. Ethy1acetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu za získáni 900 mg oleje. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (bleskový sloupec, ethylacetát),' čímž se získá 700 mg pyrazolové sloučeniny, Olej se rozpustí v 50 ml methanolu a dva ekvivalenty 0,1 N kyseliny chlorovodíkové se přidají do roztoku. Roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se překrystaluje ze systému etha50 no 1/ethylether. Výtěžek je 400 mg produktu o teplotě táni 260 ”C za rozkladu.
MS m/e 324 (FD) Analýza pro C?oH;eN4 vypočteno: C 60,45 nalezeno: C 60,21
2HC1 H 7,61 H 7,60
N 14,10 N 14,26
Přiklad 7
Příprava (±)-6-(5-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indo1.2HC1
Do roztoku (±)-6-acetyl-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indolu (2,3 g, 7,7 mmol) a triethylaminu (1,1 ml, 8 mmol) v 90 ml methylenchloridu v prostředí dusíku se přidá po kapkách roztok 2,2,2-trichiorethylchiorformátu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Methylenchloridový roztok se extrahuje vodou a IN kyselinou chlorovodíkovou. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem solanky. Methylenchloridový roztok se vysuái (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se ziká 3,3 g 1-karbamylindo1 inu.
Roztok tohoto 1-karbamyiindol inu (3,3 g, 7,7 mmol) a tris(dimethylamino)methanu (5 ml) v 70 ml toluenu se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakčni směs se zkoncentruje k suchu ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml kyseliny octové a přidá se hydroxylaminhydrochlorid (2,5 g, 36 mmol). Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 ve vakuuu k suchu. Zbytek se se přidá nadbytek koncentrovaného Základní směs se extrahuje methylenchloridem. Organický roztok se promyje solankou, vysuší ?e (síranem hořečnatým a. zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 3,1 g oleje. Surový produkt se chromatografuje (bleskový sloupec, silikagel, 20 % hexanu v ethylacetátu), čímž se získá 2,0 g (±)-l-karbamyl-6-isoxazolyi indol inu.
Tento isoxazo1karbamát se rozpustí ve 20 ml kyseliny octové hodin a pak se zkoncentruje suspenduje ve vodě a do směsi roztoku hydoxidu amonného.
a najednou se přidá 1 g zinkového prachu. Reakční směs se mischá po dobu 4 hodin. Potom se reakční směs zfiltruje přes celitovou vrstvu a filtrát se odpaří k suchu ve vakuu. Zbytek se suspenduje v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Organický roztok se promyje soianou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za získání oleje. Surový produkt se čhromatografuje (bleskový sloupec, silikagel, ethylacetát), čímž se získá 500 mg isoxazolindol inu. Produkt se rozpustí v 50 ml methanolu a přidají se dva ekvivalenty O,1N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se zkoncentruje k suchu a zbytek se překrystaluje ze systému ethano1/ethy1 ether, čímž se získá 85 mg isoxazo1ového substituovaného produktu ve formě dihydrochloridu o teplotě táni 226 “C za rozkladu.
MS m/e 325 (FD)
Analýza pro C20H27N3O.2HC1 vypočteno: C 60,30 H 7,34 N 10,55 nalezeno: C 58,83 H 7,18 N 10,01
Příklad 8
Příprava (+)(2aS,4R)-6-(3-i soxazo i yl)-4-(di-n-propylami no)-1,22a,3,4,5-hexahydróbenz(cd]indo1.2 HCl
Roztok (+)-l-trifenylmethyl-6-acetyl-4-(di-n-propylamino)1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indo 1 u (3,33 g, 6 mmol), 5 g hydroxyl aminhydrochloridu, 20 mi pyridinu a 30 ml ethanolu se vaří po dobu 16 hodin. Reakční směs se pak zbytek se rozpustí v 5N kyselině ethylacetátem. Kyselý hydroxidu amonného a pod zpětným chladičem zkoncentruje k suchu ve vakuu a chlorovodíkové. Kyselá roztok se alkalizuje extrahuj e so i ankou, smněs se extrahuje nadbytkem roztoku se ethylacetátem. Ethy1acetátový roztok se promyje vysuš! se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 1,o g tografuje (bleskový sloupec surového produktu, který se chromasiiikagel, ethylacetát), čímž se získá 1,2 g oximu o teplotě táni 129 až 130 C.
Do roztoku tohoto oximu (1,2 g, 3,3 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu -5 C, v prostředí dusíku se přidá po kapkách 7,5 mi n-butyllithia (1,6 M v hexanech) za mícháni. Reakční směs se michá za pokračujícího chlazení po dobu jedné hodiny. Do reakční směsi se přidají 2 ml (26 mmol) dimethylformamidu najednou a pak se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs se vlije do 50 ml IN kyseliny sírové a kyselý roztok se zahřívá na parní lázni po dobu jedné hodiny. Kyselý roztok se ochladí, extrahuje se ethyletherem a pak se alkalizuje nadbytkem 5N roztoku hydroxidu sodného. Zásaditá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu, čimž se ziská 1 g oleje. Olej se chromatografuje (bleskový sloupec, silkagel, ethylacetát), čímž se získá 500 mg produktu ve formě oleje. Tento olej se rozpustí v 50 ml methanolu a přidají se dva ekvivalenty O,IN kyseliny chlorovodíkové. Roztok se zkoncentruje k suchu ve vakuu a zbytek se překrysdtaluje ze systému ethanol/ethyl ether. Krystalizaci dihydrochloridu 6-isoxazo1ylového produktu o za rozkladu.
MS m/e 325 (FD) se získá 300 mg teplotě tání 215 °C
Příklad 9
Příparava (±)-1-benzoy1-6-[4-(2-aminothiazo i y1)]-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu
Do roztoku (±)-6-acety1-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indo1u (205 mg, 0,7 mmol) a triethylaminu (81 mg, 0,8 mmol) ve 20 ml methylenchloridu se přidá roztok benzoylchloridu Reakčni směs se (112 mg, 0,8 mmol) ve 20 ml methylenchloridu. míchá při teplotě mistnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se postupně promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou a vysuši se (síranem hořečnatým). Organická vrstva se zkoncentruje k suchu ve vakuu, čimž se ziská 200 mg 1-benzoy1ového derivátu
Roztok této ben2oylové sloučeniny (200 mg, 0,5 mmol) ve 20 mi kyseliny octové se nasytí plynným bromovodíkem. Do roztoku se přidá po kapkách roztok bromu (0,2 ml) v 5 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a pak se zkoncentruje k suchu ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 30 ml ethanolu , přidá se 500 mg thiomočoviny a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakční směs se zkoncentruje k suchu ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě. Kyselý roztok se alkalizuje přidáním nadbytku koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Zásaditá směs se extrahuje methylenchloridem. Organický roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a odpaří se k suchu, čimž se získá 200 mg oleje. Olej se chromatografuje (bleskový sloupec, silikagel, ethylacetát), čímž se získá 140 mg žádané 6-aminothiazolylové sloučeniny.
MS m/e 460 (FD)
Příklad 10
Příprava ( + )(2aS,4R)-6-(5-isoxazo1yl)-4-(di-n-propylamino )-1,22a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol. 2HC1
Do roztoku (+)(2aS,4R)-6-acetyl-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a4,5-hexahydrobenz[cd]indo1u (1,7 g, 5,7 mmol) a triethylaminu (0,8 ml, 6 mmol) v 90 ml methylenchloridu se přidá po kapkách, roztok 2,2,2-trichiorethyichlorformátu (1,3 g, 6 mmol) v 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny a pak se extrahuje vodou a IN kyselinou chlorovodíkovou. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. nasycenou solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se k suchu ve vakuu, čímž se získá 2,5 g l-karbamyiindo1 i nu.
Roztok 1-karbamyiindo1 inu (2,5 g, 5,7 mmol) a tris(dimethyiamino)methanu (5 mi) ve ÍOO mi toluenu se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po 16 hodinách se reakční směs zkoncentruje k suchu ve vakuu. Získaný zbytek se rozpustí v 50 mi kyseliny octové a přidá se 1,5 g (22 mmol) roztoku hydroxylaminhydrochloridu. Získaná reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a pak se zkoncentruje k suchu ve vakuu. Získaný zbytek se suspenduje ve vodě a přidá se nadbytek koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného k alkalizaci směsi. Zásaditá směs se extrahuje methylenchloridem a získaný organický extrakt se promyje nasycenou solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se ziská 2,1 g oleje. Tento olej se chromatografuje (bleskový se získá s1oupec, 1,9 g silikagel, ethylacetát), čímž (+)(2aS,4R)—6-isoxazo1y1 indo1 inu. Tato sloučenina se rozpusti ve 30 ml kyseliny octové a najednou se přidá veškerých 1,5 g zinkového prachu.Získaná reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a pak se zfiltruje vrstvou celitu. Získaný filtrát se zkoncentruje suspenduje extrahuje k suchu ve vakuu. Zbytek se v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a se methylenchloridem. Organický extrak se promyje nasycenopu solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu za získání oleje.. Tento olej se chromatograřuje (bleskový sloupec, silikagel, ethylacetát), čimž se ziská 400 mg isoxazolylindolinu. Získaná sloučenina se rozpustí v 50 ml methanolu a přidají se dva ekvivalenty O,1N kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se překrystaluje ze systému ethanol/diethylether, čimž se získá 170 mg žádané sloučeniny o teplotě tání 235 °C za rozkladu.
MS m/e 325 (FD)' [α]η + 27,29 ° (methanol)
Analýza pro C2oH?7N3O.2 HCl
C 60,30 H 7,34 N 10,55
C 60,53 H 7,54 N 10,26 vypočteno: nalezeno:
Přiklad 11
Při prvá (-)(2aR,4S)-6-(5-isoxazo1yl)-4-(di-n-propy1amino)-l,2,2a3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1.2 HCl
Žádaná sloučenina se připraví v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v přikladu 10 za použiti 2,5 g (8,3 mmol) (-)( 2aR,4S)-ó-aceryi-4-(di-n-propylami no )-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoiu (připraveného v podstatě způsobem, popsaným v přikladu 4) a 1,5 g (22 mmol) roztoku hydroxylaminhydrochioridu.
Takovým sledem reakcí se získá 500 mg žádané sloučeniny o teplotě taní 235 “C za rozkladu.
MS m/e 325 (FD),i [a]d -29,18 ° (methanol)
Analýza pro- C 3 c,H--N 30.2HC1 vypočteno: ' C 60,30 H nalezeno: C 60,11 H
7,41
10,55 10,43
Přiklad 12 roztoku a získaný roztok současného míchání po dobu
Příprava (-)(2aR,4S)-6-(3-fenyioxadiazol-5-yl)-4-(di-n-propyiamino) , 1, 2, 2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu
Připraví se roztok ethoxidu sodného rozpuštěním 49 mg (2,1 mmol) sodíku v 35 ml ethanolu. Fenylhydroxamidin (1,73 g, 12,71 mmo 1 ) a 6-ethoxykarbonyl-4-(di-n-propy1amino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1 (890 mg, 2,1 mmol) se přidá do ethoxidového se vaří pod zpětným chladičem za 6,25 hodin a pak se míchá přes noc při teplotě místnosti. Příští ráno se přidá další roztok ethoxidu sodného (50 mg sodíku v 10 ml ethanolu) a reakční směs se opět vaří přes noc pod zpětným chladičem za současného míchání. Příští ráno se do reakční směsi přidá voda a získaný roztok se extrahuje ethy1acetátém. Organický extrakt se promyje následně vodou a nasycenou solankou, vysuší.se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 2,33 g hnědého oleje. Tento olej se čistí % isopropanolu v chloroformu, 260 mg žádané sloučeniny jakožto světle žlutá pevná látka. Tento produkt se čistí překrystalováním z hexanu.
bleskovou chromatografií (2,5 hydroxid amonný), čimž se získá
Analýza pro vypočteno: nalezeno:
0; H ; N 40
C 74,59 H 7,51 N 13,92
C 74,59 H 7,52 N 13,90
Příklad 13
Příprava (-)(2aR,4S(-6-(2-furyl)-4-(či-n-propyi amino)-1.2,2a,3,456
5-hexahydrobenz[cd]indolu
Do utěsněné zkumavky se závity, obsahujíc! 13 ml suchého tetrahadrofuranu, se vnese 1,2 g (2,46 mmol) (+)(2aS,4R)-1-benzy1-6-jod-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu, 968 mg (2,71 mmol), 2-(tributylstannyl)furanu a 200 mg bis(tri feny1fosfin)chloridu pal 1adnatého. Získaná směs se zbavuje · vzduchu argonem po dobu 15 minut. Po deaeraci se zkumavka utěsni teflonovou zátkou a obsah se pak udržuje na teplotě zpětného toku * po dobu 24 hodin. Po 24 hodinách se reakční směs ochladí, zfiltruje se celitovou vrstvou a zkoncetruje se ve vakuu, čimž se získá viskozní oranžový olej. Bleskovou chromatografii tohoto oleje na silikagelu se 60 % ethylacetátu v hexanu plus 0,5 % hydroxidu amonného jakožto elučniho činidla se získá chráněný analog žádané sloučeniny ve výtěžku 61 % teorie.
Tento chráněný analog (635 mg, 1,4 mmol) se rozpustí v 10 ml suchého tetrahydrofuranu a získaný roztok se ochladí na teplotu -78 °C. Jakmile je roztok ochlazený, přidá se 1,5 ml (2,39 mmol)
1,7 M roztoku n-butyl1 ithia v hexanu po kapkách injekční stříkačkou. Po ukončeném přidávání butyllithia se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti. Do reakční směsi se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a pak se roztok rozdělí mezi vodu a ethylacetát. · Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a organické vrstvy se spoji, promýjí se nasycenou solankou, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se ve vakuu, čimž se ziská oranžový olej. Tento olej se chromatografuje na silikagelu (za w eluováni systémem 20 % ethy1acetátu/hexan plus 0,5 % hydroxidu amonného), čímž se získá 161 mg žádané sloučeniny ve formě slabě » žlutého oleje.
MS m/e 324 (FD) [α]n -45,63 ° (methanol)
Analýza pro CjiH2sN?0 vypočteno: C 77,74 H 8,70 N· 8,63 nalezeno: C 78,74 H 8,32 N 3,27
Příkiad 14
Příprava (+)(2aS,4R)-6-(2-fury1)-4-(di-n-propy1amino)-1,2,2a,34,5-hexahydrobenz[cd]indo1u
Žádaná sloučenina se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 13, za použití 1,5 g (3,07 mmol) (-)(2aR,4S)-1-benzyl-6-jod-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd] i ndo 1 u, 250 mg bis(trifenylfosfin)chloridu palladnatého a 1,,21 g (3,38 mmol) 2-(tributy i stanný 1 ) f uranu, čímž se získá 592 mg žádané sloučeniny ve formě viskozního hnědého oleje.
MS m/e 325,22 (FD) [a]a +42,0 “ /methanol)
Analýza pro C21H28N2O vypočteno: nalezeno:
C 77,74 C 77,59
8,70 8,10
8,63
8,83
Přiklad 15
Příprava (-)(2aR,4S)-6-(3-furyl)-4-(di-n-propy1amino)-1,2,2a,3,45-hexahydrobenz[cd]indolu
Žádaná sloučenina se připravuje v podstatě stejným způsopbem, jako je popsáno v příkladu 13, za použiti 1,50 g (3,07 mmo1) (+)(2aS,4R)-1-benzyl-6-jod-4-(di-n-propy1ami no)—1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu, 1,21 g (3,38 mmol) 3-(tributyístanný! )furanu a 250 mg bis(trifenylfosfinchloridu palladnatého, čímž se získá 711 mg žádaného produktu ve formě bledě žlutého viskozn i ho oleje.
MS m/e 324 (FD)
Analýza pro C21H23N2O vypočteno: nalezeno:
77,24 77,49
8,70 8,68
Příklad 16
Příprava (+)(2aS,4R)-6-(2-thiofeny1)-4-(di-n-propyiamino)-l,2,2a3,4,5-hexahydrobenz[cd]ind
Žádaná sloučenina se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v přikladu 13, za použití 1,5 g (3,1 mmol) (-)(2aR,4S)-l-benzyl-6-jod-4-(di-n-propyl amino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu, 150 mg bis(trifenylfosfin)chloridu pallaanatého a 1,27 g (3,41 mmol) 2-(tributy1stannyl)thiořenu, čímž se získá 719 mg žádané sloučeniny ve formě světle hnědého viskozniho oleje . '· a
MS m/e 341 (FD)
Anaiyza pro CjiH28N;S vypočteno: C 74,07 H 8,29 N 8,60 S 9,42 nalezeno: C 74,24 H 8,60 N 7,52 S 9,15
Příklad 17
Příprava (+)(2aS,4R)-6-(2-pyridinyl)-4-/di-n-propy1amino )-1,2,2a3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1u
Žádaná sloučenina se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 13, za použití 1,50 g (3,07 mmol) (-)(2aR,4S)—l—benzyl-6-jod-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd] indolu, 250 mg bis(trifenylfosfin)chloridu palladnatého a 1,24 g (3,38 mmol) 2-(tributyistannyl(pyridinu, čimž se zsiká 474 mg žádané sloučeniny ve fromě bezbarvé pěny. Hydrochioridová sůl žádané sloučeniny se připravuje rozpuštěním pěny v diethyletheru a následným zpracováním získaného roztoku nasyceným methanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Žlutá pěna, * obsahující žádanou sůl, se získá po zkoncentrováni ve vakuu.
MS m/e 336,24 Analýza pro C vypočteno: C nalezeno: C (FD) qN3.HCl
71,04 H 70,60 H , 13 8,46
N 11,30 N 10,58
Příklad 18
Příprava ( +)(2aS,4R)-6-(3-pyrri dyi)-4-(di-n-propylami no)-1,2,2a3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu
Žádaná sloučenina se připravuje v podstatě stejným způsobem, jako je popsánov přikladu 13, za použití 1,50 g (3,07 mmol) (-)(2aR,4S)-1-benzy1-6-j od-4-(di-n-propylami no)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd] i ndo 1 u, 250 mg bis(trifeny1fosfin)chloridu palladnatého a 1,24 g (3,38 mmol) 3-(tributy1 stanný1)pyrridinu za získání 475 mg žádané sloučeniny ve formě bledě žlutého oleje. Sůl bischlorovodikové kyseliny žádané sloučeniny se získá rozpuštěním oleje v diethyietheru a přidáním nasyceného roztoku chlorovodíkové kyseliny v methanolu po kapkách. Jakmile je přidán nadbytek chlorovodíkové kyseliny, zkoncentruje se směs ve vakuu, čímž se ziská slabě žlutá pěna.
MS m/e 336,24 (FD)
Analýza pro C22H2»N3·2HC1 vypočteno: C 64,70 H 7,65 N 10,29 nalezeno: C 65,84 H 7,55 N 9,76
Přiklad 19
Příprava (-)(2aR,4S)-6-(2-oxazo1yl)-4-(di-n-propy1amino)-1,2,2a3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1u
A. 2-Tributylstannyloxazo1
Roztok 1,0 g (14,5 mmol) oxazolu ve 25 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78'C zpracovává 10,2 ml (14,6 mmol) 1,43M butyllithia v hexanu. Míchá se po dobu 30 minut, přidá se daišich 3,93 ml (14,5 mmol) tributylcínchloridu a roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. V mícháni se pokračuje po další jednu hodinu, načež se většina rozpouštědla odpaři ve vakuu. Ziskaný zbytek se vyjme do 50 ml hexanu a vznikla sraženina se oddělí filtrací ve filtračním členu. Odpařením rozpouštědla z filtrátu se získá 5,13 g bezbarvého oleje, který se idenfitikuje NMR jakožto 2-stannylderivát plus male množství tetrabutyicini či tanu.
B. (-)(2aR,4S)-1-benzoy1-ó-(2-oxazo1yl)-4-(di-n-propylami no)1,2,2a,3,4;5-hexahydrobenz[cd]i ndo i
Roztok 5,0 g (13,3 mmol) surového 2-tributyistannyloxazo1u, připraveného jak shora uvedeno, a 6,3 g (13,9 mmoi ) (+)(2aS,4R)i-benzoyl-ó-jod-4-(di-n-propyiamino )-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cdjindolu ve 100 ml toluenu se zpracovává 0,7 g (0,6 mmol) tet60 přidáváni 3,0 ml /4,29 mmol) roztok se nechá ohřát na O rakis(trifenylfosfoin)palladia a vaři se pod zpětným chladičem v prostředí dusíku po dobu 20 hodin. Po ochlazení se reakční směs promyje nasycenou solankou a vysuší se síranem sodným. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu za získání viskozního oleje, který se chromatografuje na silikagelu za použiti rozpouštědlového gradientu od toluenu k 1 : 1 systému to 1uen/ethyIacetát. Produkt ze sloupce se rozpustí v 1M kyselině chlorovodíkové. Roztok se pak promyje etherem, alkalizuje se 5M roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Zkoncentrovánim extraktu ve vakuu se získá 4 g hnědého oleje. Jestliže se tento olej rozpustí v pentanu, oddělí se malé množství červeno/hnědé pryskyřice a zbyde čirý žlutý roztok. Pryskyřice se oddělí a pentanový roztok se odpaří. Odparek se překrystaluje rozpuštěním v malém množství methylenchloridu a pomalým přidáním isooktanu. Krystalický (-)(2aR,4S)-1-benzoyl-6-(2-oxazo1yl)-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1, získaný ve čtyřech dávkách, má hmotnost 2,63 g a teplotu tání 103 až 104 °C.
C. (-)(2aR,4S)-6-(2-oxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,34,5-hexahydrobenz[cd]indol
Roztok 1,0 g (2,33 mmol) shora uvedené 1-benzoylsloučeniny ve 25 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě -78 ’C za
1,43M butyllithia v hexanu. Získaný C, vlije se do vody a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridový roztok, takto získaný, se pak extrahuje 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklý vodný extrakt se pak alkalizuje 1M roztokem hydroxidu sodného, načež se získaný extrak opět extrahuje methylenchloridem. Po sodným se extrakt zkoncentruje ve vakuu, čímž sloučenina ve formě viskozního oleje.
MS m/e 326 (FD) [σ] r, -60 J (methanol)
Analýza pr,o . C ; 0H ? ?N 30 vypočteno: C 73,81 H 8,36 N 12,91 nalezeno: C 73,37 H 8,26 N 12,09 vysušení síranem se získá žádaná
Přiklad 20
Příprava (-)(2aR,4S)-6-(5-isoxazo1y1)-4-[di-(cyklopropyimethyl)amino]-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu
Do roztoku (-)(2aR,4S)-6-acetyl-4-[di-cyklopropylmethy1)amino ] -1 , 2 , 2a , 3 , 4 , 5-hexahydrobenz [cd] indol u (2,5 g, 7,7 mmol) a triethylaminu (1,1 ml, Θ mmol) v 90 mi methylenchloridu se přidá po kapkách roztok 2,2,2-trichiorethylchiorformátu (1,7 g, 8 mmol) v 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, načež se extrahuje vodou a IN kyselinou chlorovodíkovou. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasycenou solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu k suchu, čímž se získá 3,1 g 1-karbamylindolinu.
Roztok 1-karbamylindolinu (3,1 g, 6,2 mmol) a tris(dimethylamino)methanu (5 ml) ve 100 ml toluenu se michá za varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po 16 hodinách se reakční směs zkoncentruje k suchu ve vakuu. Získaný zbytek se rozpustí v 50 ml kyseliny octové a přidá se 2,0 g (29 mmol) roztoku hydroxylaminhydrochloridu. Získaná reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a pak se zkoncentruje ve vakuu. Ziskaný zbytek se suspenduje ve vodě a k aikaiizaci směsi se přidá- nadbytek koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Zásaditá směs se extrahuje methylenchloridem a organický roztok se promyje nasycenou solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 2,1 g oleje. Tento olej se chromatografuje (bleskový sloupec, silikagel, ethylacetát), čímž se získá 1,7 g chráněného (-)(2aR,4S)-6-isoxazo1y1 indo1 i nu.
Tato získaná sloučenina (1,7 g, 3,2 mmol) se rozpusti ve 30 ml kyseliny octové a najednou se přidá 1,5 g zinkového prachu. Získaná reakční směs se michá při teplotě místnosti a pak se zfiltruje přes ceiitovou vrstvu. Filtrát se odpaří k suchu ve vakuu. Získaný zbytek se suspenduje v nasyceném roztoku hydrogen uhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Organicky extrakt se promyje nasycenou solankou, vysuší ce síranem hjořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu za získání oleje. Tento olej se chromatografuje (bleskový sloupec, silikagel, ethylace62 tát), čímž se získá 660 mg žádané sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce (1) podle vynálezu vykazují selektivní afinitu pro 5HT receptory v mozku s mnohem nižší afinitou pro jiné receptory. Pro svoji schopnost selektivně vázat 5HT receptory jsou sloučeniny obecného vzorce (1) užitečné pro ošetřování onemocnění, která vyžadují změnu funkce 5-HT receptoru, zvláště receptoru 5HTi« a/nebo 5HT m avšak bez vedlejších účinků, které by mohly být spojeny s menši selektivitou těchto sloučenin podle vynálezu. Tato obměna může zahrnovat reprodukci (agonist) nebo inhibici (antagonist) funkce serotoninu. Takovéto chorobné stavy zahrnují pocity úzkosti, deprese, sekreci žaludeční kyseliny, hypertenzi, žaludeční nevolnost, sexuální disfunkci, poruchy vědomí, senilní demenci, migrénu, zažívací poruchy a poruchy chuti, alkoholismus a kouření. Tyto uvedené stavy se ošetřují farmaceuticky účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce (1) nebo její farmaceuticky vhodnou solí.
Zde používaným výrazem farmaceuticky účinné množství se vždy mini množství sloučeniny obecného vzorce (1) podle vynálezu, které je schopné snižovat nebo odstraňovat symptomy určitého onemocnění. Příslušná dávka sloučeniny podávané podle vynálezu se stanov! podle okolnosti, jako jsou například typ podávané sloučeniny, způsob podání a ošetřovaný stav. Sloučenina podle vynálezu se může podávat různým způsobem, například orálně, rektálně, transdermálně, subkutáně, intravenózně, intramuskulárně a intranasálně. Typická jedna dávka pro profylaktické ošetřování je přibližně 0,01 mg/kg až přibližně 50 mg/kg účinné látky podle vynálezu při orálním podáni. Výhodná orální dávka je přibližně 0,01 až přibližně 3,0 mg/kg a ideálně přibližně 0,01 až přibližně 0,1 mg/kg. Pokud se sloučenina podle vynálezu podává orálně, muže být nutné podávat sloučeninu vícekrát než jednou za den, například' každých osm hodin. Pro črtyři podání ve formě tablet je jedna dávka přibližně 10 pg/kg až přibližně 300 ug/kg a s výhodou 20 pg/kg až přibližně 50 pg/kg.
Následující testy jsou určeny pro doložení schopnosti
při 22 •C)
65 po 15
po dobu 10
Tissumizer (nastavení odstředuje při 39800 xg resuspendují v témže pufru a sloučenin obecného vzorce (1) vázat 5HT receptory. Takovéto testy dokládají užitečnost sloučenin obecného vzorce (1) při ošetřování chorobných stavů (jak shora uvedeno), které vyždují změnu funkce 5HT receptorů.
Afinita určitých sloučenin obecného vzorce (1) k centrálním 5HTía receptorům se stanovuje modifikovanou zkouškou vázání, kterou popsal Taylor a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 236, str. 118 až 125, 1986. Membrány pro zkoušku vázání se připravují za použití samců krys Sprague-Dawley (o hmotnosti 150 až 250 g). Krysy se usmrtí odříznutím hlavičky a mozek se rychle ochladí a rozřeže se k získání hippocampi (proužek tkáně v mozkové komoře).
Membrány z hippocampi se připravují bud ihned nebo po uloženi v mrazáku (při teplotě -70 ’C). Membrány se připravují homogenizací tkáně v 40 objemech ledově chladného pufru Tris-HCl za použití zařízeni Techmar 15 sekund) a homogenizát se 10 minut. Získané pelety se pak odstředění a resuspendování se opakuje třikárt pro promytí membrán. Mezi druhým a třetím promytím se resuspendované membrány inkubují po dobu 10 minut při teplotě 37 ’C k usnadnění odstranění endogenních ligandů. Konečná peleta se resuspenduje v 67 mM Tris-HCl, hodnota pH 7,4, na koncentraci 2 mg původní hmotnmosti mokré tkáně na 200 μΐ. Tento homogenizát se skladuje v mrazáku (při teplotě -70 ’C) až do dne zkoušky schopnosti vázání.Každá zkumavka pro zkoušku vázání má konečný objem 800 μΐ a obsahuje tyto složky: Tris-HCl (50 mM), pargylin (10 μΜ), chlorid vápenatý (3 mM) [3H]8-OH-DPAT (1,0 nM), příslušné drogy ve vhodných zředěních a suspenzi membrány ekvivalentní 2 mg mokré hmotnmosti původní tkáně, pro konečnou hodnotu pH 7,4. Zkušební zkumavky se inkubují po dobu 10 minut při teplotě 37 °C a obsahy se pak rychle zfiltrují za použiti filtrů GF/B (předběžně upravených 0,5% po iyethy1eniminem) s následným čtyři krát
-pakovaným promytím ledově chladným na filtrech, se kvantifikuje pufrem. Radioaktivita, zadržená kapalinovou scíntílačni spektrometrii a specifické vázaní pH]8OH-DPAT na polohy 5ΗΤ;» se definuje jako rozdíl mezi vázáním [3H]
8-OH-DPAT v přítomnosti a v nepřítomnosti 10 μΜ 5-HT.
Výsledky hodnocení různých sloučenin obecného vzorce (1) podle vynálezu ve shora popsaném zkušebním systému jsou uvedeny v následující tabulce I. V této tabulce je v prvním sloupci čislo příkladu hodnocené sloučeniny a ve druhém sloupci je uvedeno množství zkoušené sloučeniny (vyjádřené v nanomolární koncentraci), potřebné k inhibici vázání [3H]8-OH-DPAT o 50 % (označováno jakožto IC50).
Tabulka I
Příklad číslo
5-HTia in vitro vázáni (IC5i nM)
6 6,37
7 1,95
8 0, 91
10 0,73
11 2,08
12 105,00
13 21,09
14 5,30
15 2,74
17 17,34
18 1.92
Afinita určitých sloučenin o;
ezu pro vázání na centrální
ikovanou zkouškou vázání, kterou
ječného vzorce (1) podle polohy 5HT1D se stanovuje popsal Heuring a Peroutka, Získají se hovězí mozky a
J. Neurosci.
7, str. 894, 1984.
caudate nuclei se vyřízne a udržuje se ve zmrazeném stavu -70 3C až do chvíle přípravy membrány pro pokusy vázáni. V této chvíle se tkáně homogenizují ve 40 objemech ledově chladného pufru Tris-HCl (50 mM, hodnota pH 7,4 při teplotě 22 ’C). za použiti zařízeni Techmar Tissumizer (nastavení 65 na dobu 15 sekund) a homogenizát se odstředí při 39800 xg v průběhu 10 minut. Získaná peleta se pak resuspenduje v témže pufru a odstředění a resuspendovani se opakuje třikrát pro promytí membrány. Mezi druhým a třetím promytím se membrány inkubuji po dobu 10 minut při teplotě 37 1C k usnadněni odstranění endogenního 5-HT.
ekvivalentní hodnoty pH 7,4, při teplotě filtrů GF/B
Konečná peleta se resuspenduje v Tris pufru na koncentraci 25 mg původní mokré tkáně na 1 ml pro použití při tomto vázání. Každá zkumavka pro zkoušku vázání má konečný objem 800 μΐ a obsahuje následující složky: Tris-HCl (50 mM), pargylin (10 μΜ) askorbát (5,7 mM) , chlorid vápenatý (3 mM) , 8-OH-DPAT (100 nM k maskování 5HT:í receptorů), mesulergin (100 mM k maskování 5HTic receptorů), [3H]5HT (1,7 až 1,9 nM), vhodná zředění zkoušené sloučeniny podle vynálezu a resuspenzát membrány mg původní hmotnosti mokré tkáně do konečné Zkušební zkumavky se inkubují po dobu 10 minut 37 °C a pak se obsahy rychle zfiltruji za použití (předběžně upravených 0,5% polyethyleniminem) s následným čtyřikrát opakovaným propmytim 1 ml ledově chladného puffru. Radioaktivita, stržená filtry, se kvantifikuje kapalinovou scintilační sopektrometrii a definují se [3H]5HT polohy 5HTid jakožto rozdíly mezi [3H]5HT vázaného v přítomnosti nebo nepřítomnosti 10 μm 5HT.
Výsledky hodnocení různých sloučenin obecného vzorce (1) podle vynálezu jsou uvedeny v následujícíc tabulce II. V tabulce II jsou v prvním sloupci uvedena čísla příkladů hodnocených sloučenin a ve druhém sloupci množství zkoušených sloučenin (vyjádřeno jako nanomolární koncentrace), potřebné k inhibici [3H]5HT o 50 % (označováno jakožto IC50)·
Tabulka II
Vázací účinnost in vitro Příklad číslo 5HTm i 10 v případě THT]p . vitro vázání (IC50, nM)
30,00 23,58
9,12 11,24
1375,00
1887,62
43,14
19,40
163,02
40,29
Sloučeniny obecného vzorce (1) podle vynálezu se s výhodou zpracovávají na farmaceutický prostředek. Vynález se tedy také týká farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu obecného vzorce (1) podle vynálezu a farmaceuticky vhodný excipient.
Takové farmaceutické prostředky se připravují o sobě známým způsobem ze snadno dostupných složek. Při výrobě farmaceutických prostředků podle vynálezu se účinná látka podle vynálezu zpravidla mísí s excipientem, ředí se excipientem nebo se uzavírá spolu s excipientem, používaným jakožto nosič, do kapslí, sáčků, papírových nebo jiných obalů. Jestliže excipient slouží jakožto ředidlo, může být pevný, polopevný nebo kapalný, a slouží jakožto nosič nebo prostředí nebo pojidlo účinné látky. Farmaceutické prostředky podle vynálezu proto mohou mít formu tablet, pilulek, prášků, kosočtverečků, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jakožto pevné látky nebo v kapalném prostředí), masti obsahujících například hmotnostně až 1O % účinné látky, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních vstřikovate1ných roztoků a sterilních balených prášků.
Jakožto' příklady vhodných excipientů se uvádějí laktoza, dextroza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, klovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algínáty, tragakant, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, voda, sirup a methy1ce1ulóza. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou přídavně obsahovat mazadla jako například mastek, stearár hořečnatý a minerální olej, smáčedla, emulgátory a suspenzačni činidla, konservačm činidla, například methylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, sladidla a ochucovaci prostředky.Prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby rychle, prodlouženě nebo odložené uvolňovaly účinnou 1árku po podaní nemocnému osobě známými způsoby.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se s výhodou formuluji v jednotkové dávkovači formě obsahující přibližně 0,5
- 67 až přibližně 50 mg a především přibližně 1 až přibližně 10 mg účinné látky. Výrazem jednotková dávkovači forma, zde používaným, se mini fyzikálně oddělené jednotky, vhodné pro podání lidem a jiným savcům, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky k dosažení žádoucího terapeutického účinku spolu se vhodným farmaceutickým excípientem.
Následující příklady formulací vynález toliko blíže objasňují a nijak jej neomezují.
Farmaceutický prostředek 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití následujících složek:
Množství (mg/kapsle) (+)-6-(3-isoxazo1yl)-4-(di-n-propy1amino )-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol 25 škrob, sušený 425 stearát hořečnatý 10 celkem 460
Všechny složky se navzájem smisi a plní se do tvrdých želatinových kapsli v množství 460 mg na kapsli.
Farmaceutický prostředek 2
Tableta se připravuje z následujících složek:
Množství (mg/tableta) (+)-6-[3—(5-aminothiazo1yl)]-4-(di-n-propylamino) -1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol 25 celulóza, mikrokrystalická 625 koloidní oxid křemičitý 10 kyselina stearová 5
Složky se smísí a stlačí se na formu tablet, přičemž každá má hmotnost 665 mg.
Farmaceutický prostředek 3
Suchý práškový inhalační prostředek se připravuje z následujících složek:
Procenta hmotnostní (±)-6-(5-i sooxazo1yl)-4-(di-n-propyi amino)1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol 5 laktoza 95
Účinná látka se smísí s laktozou a směs se vnese do aplikačního zařízení pro suchý prášek.
Farmaceutický prostředek 4
Tablety, obsahující vždy 60 mg účinné látky, se připravuji z následujících složek:
(+)-6-(2-pyrazolyl)-4-(di-n-propy1amino)1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol 60,0 mg škrob 45,0 mg mikrokrystalická celulóza 35,0 mg polyvinylpyrrolidon (jakožto 10% roztok ve vodě) 4,0 mg natřiumkarboxymethylováný škrob 4,5 mg stearát hořečnatý 0,5 mg mastek 1,O mg celkem 150,0 mg
Účinná látka, škrob a celulóza se protlačuji sítem o prúběru ok 850 mikrometrů (U.S. č. 20 mesh) a důkladně se promísí. Roztok po iyviny1pyrro1 i donu se smísí se vzniklým práškem a vede se sítem o průměru ok 4750 mikrometrů (U.S. č. 4 mesh).Takto vytvořené granule se suší při teplotě 50 až 60 JC a vedou se sítem o průměrů ok 1180 mikrometrů (U.S. č. 16 mesh). Natřiumkarboxymethyiovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek, předem protlačené sítem o průměru ok 600 mikrometrů (U.S. č. 30 mesh), se přidají do . granulí a po promíseni se lisují na tabietovacim stroji na tablety o hmotnosti 150 mg.
Farmaceutický prostředek 5
Kapsle, obsahující vždy 20 mg účinné látky, se připravují z těchto složek:
(+)—6—(5—oxazolyl) — 4—(dimethylamí no) -1 , 2 2a,3,4 ,5 hexahydrobenz[cd]indo1 20 mg škrob 169 mg stearát hořečnatý 1 mg celkem 190 mg
Účinná látka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem o průměru ok 850 mikrometrů (U.S.č. 20 mesh) a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství 190 mg na kaps1 i.
Farmaceutický prostředek 6
Čípky, obsahující vždy 225 mg účinné následujících složek:
látky, se připravuji z (+)-6-/4-pyr i di ny1)-4-(di-n-propy1ami no)1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1 225 mg glyceridy nasycených mastných kyselin do 2000 mg
Účinná látka se vede sitem o průměru ok 250 mikrometrů (U.3.
č. 60 mesh) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálního nutného tepia. Směs se pak nalévá do formy na čípky o jmenovité kapacitě 2 g a nechá se vychladnout.
Farmaceutický prolstředek 7
Suspenze, obsahující 50 mg účinné látky na 5 mi, se připravuje z následujících složek:
(±)-6-(2-thiazoiy1)-4-(di-n-propyiamino)1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd]indo1 50,00 mg xanthanová klovatina 4,00 mg natriumkarboxymethyicelulóza (11 %)
monokrystalická celulóza (89 %) 50,00 mg
sacharóza 1,75 g
benzoát sodný 10,00 mg
chuťová přísada q. v.
barvivo q.v.
čištěná voda do 5 mi
Účinná látka, sacharóza a xanthanová klovatina se smísí, vedou se sitem o průměru otvorů 2000 mikrometrů (U.S.č. 10 mesh) a smísí se s předem připraveným roztokem mikrokrystalické celulózy a natriumkarboxymethylce1ulózy ve vodě.Benzoát sodný, chuťová přísada a barvivo, zředěné trochou vody, se přidají za mícháni. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosaženi žádaného objemu suspenze.
Farmaceutický prostředek 8
Kapsle, obsahující vždy 50 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
(+)-6-(5-isoxazolyl)-4-(di-methylamino)1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol 50 mg škrob 507 mg stearát hořečnatý 3 mg celkem 560 mg
Smísí se účinná látka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý, vedou se sítem o průměru ok 850 mikrometrů (U.S.č. 20 mesh) a plni se do tvrdých želatinových kapsli.
Průmyslová využitelnost
Nové 1,2,2a3,4,5-nexahvdrobenz[cd]indol y , Substituované v poloze 6 heterocyklickým zbytkem a v poloze 4 aminoskupinou. jsou účinné při modifikaci funkce serotoninu v případě savců a mají proto farmaceutické využiti.
PATENTOVÉ

Claims (1)

  1. NÁROKY . 6-Heterocykl-4-amino-l,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1] obecného vzorce I
    HET kde znamená
    R1 atom vodíku, alkyiovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylmethylovou skupinu, arylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu vzorce - (CH ? ) nS (C i-C 4 alkyl), -C(O)S‘, -(CH? ) riC(O)NR5R6 ,
    R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykl opropylmethylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku,
    R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu blokující aminoskupinu, n 1 až 4
    R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ha1ogenaikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aikoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
    Rb a Rb na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uniiku za podmínky, že v případě, kdy jeden z těchto symbolů znamená cykloalkylovou skupinu, znamená druhý atom vodíku, aromatickou pétičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu, která má jeden až tři heteroatomy, které jsou stejné nebo různé a jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom síry, kyslíku a dusíku za podmínky, že šestičlenný heterocyklický kruh může obsahovat toliko atomy uhiíku a dusíku a za další podmínky, že pětičlenný kruh nemůže obsahovat více než jeden atom kysiíku nebo jeden atom síry, nemůže však obsahovat jak atom kyslíku tak atom síry, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
    . 6-Heterocykl-4-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol podle nároku 1,obecného vzorce (1), kde znamená HET zbytek isoxazolu, pyrazolu, pyridinu, thiazolu, furanu, thiofenu, oxadiazolu, přičemž ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
    . 6-Heterocykl-4-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce (1), kde znamená R2a R2 na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž ostatní symboly mají v nároku 1 nebo 2 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
    4. 6-Hererocykl-4-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1 podle nároku 1 až 3 obecného vzorce (1), kde znamená R3 atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 až 3 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
    5. 6-Heterocykl-4-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cď]indol podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce (1), kde znamená R1 skupinu vzorce
    -(CH? ) nC(O)NR5R'· kde znamená n 2, R-’ atom vodíku, Rh skupinu cykl ohexyl ovou, R2 alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a HET má v nároku 1 nebo 2 uvedený význam a jeho farmaceuticky vhodné soli.
    6. v podstatě čistý stereoisomer 6-heterocykl-4-amino-l,2,2a73
    3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo 1 u podle nároku 1 až 5 obecného vzorce (1), kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 až 5 uvedený význam, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
    7. Stereoisomer podle nároku 6 obecného vzorce (1), kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, s konfigurací v poloze 2aS a v poloze 4 R a jeho farmacetuticky vhodné soli.
    8. 6-Heterocykl-4-amino-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol podle nároku 1, obecného vzorce (1) volený ze souboru hahrnujícího zbytek ze souboru zehenujícího 6-/3-isoxazolyl/-4-/di-npropylamino) -1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol, 6(5-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5hexahydrobenz [cd] indol, 6- (3-pyrazolyl) -4- (di-apropylamino) -1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indoly 6(4-pyrazolyl)-4-(dimethylamino)-1,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indol, 6-(4-pyridinyl)-4-(di-npropylamino) -1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol, 6(2-pyridinyl)-4 -(di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5hexahydrobenz [cd]indol 6-(3-pyridinyl)-4-(di-npropylamino) -1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol, 6(2-thiazolyl)-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indol, 6-(5-thiazolyl)-4-(di-npropylamino) -l, 2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol, 6(2-oxadiazolyl)-4-(di-a-propylamino)-1,2,2a, 3,4,5hexahydrobenz[cd]indoly 6-(3-furyl)-4-(di-npropylamino) -1,2,2a, 3,4-, 5-hexahydrobenz [cd] indol nebo jeho femeceuticky vhodná sůl.
    g. Způsob přípravy 6-heterocyki-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indo1u podle nároku 1 až 7 obecného vzorce (1)
    NR1 R2 (1) kde znamená
    Ri atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylmethylovou skupinu, fenylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku, skupinu vzorce -(CH?)nS(Ci-C4 alkyl), -C(O)R«, - (CH? ) nC (O)NRS>Rt ,
    R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylmethylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhliku,
    R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu blokující aminoskupinu, η 1 až 4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
    R5 a R6 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku nebo cykloaikylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku za podmínky, že v případě, kdy jeden z těchto symbolů znamená cykloaikylovou skupinu, znamená druhý atom vodíku,
    HET aromatickou pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu, která má jeden až tři heteroatomy, které jsou stejně nebo různé a jsou voleny ze souboru zahrnujícího atom siry, kyslíku a dusíku za podmínky, že šestičlenný heterocyklický kruh může obsahovat toliko atomy uhlíku a dusíku a za další podmínky, že pětičlenný kruh nemůže obsahovat více než jeden atom kyslíku nebo jeden atom síry, nemůže však obsahovat jak atom kyslíku tak atom síry, a jeho farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že
    1) se nechává reagovat 4-amino-6-ko'v-hexahydrobenz [cd] indo 1 obecného vzorce ·<
    nfPr2 kde znamená Z skupinu chránící aminoskupinu, M kov a ostatní symboly mají shora uvedený význam, s heterocyklickou sloučeninou obecného vzorce
    HET - L kde znamená L uvolňovanou skupinu a HET má shora uvedený význam,
    2) odstraňuje se chránící skupina ze sloučeniny obecného kde znamená R3 skupinu, chránící aminoskupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (1), kde znamená R3 atom vodiku, ) nechává se reagovat indol obecného vzorce
    4-ámino-ó-haiogenhexahydrobenz[cd]76
    NtfR2 kde znamená X atom halogenu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, s organokovovou sloučeninou obecného vzorce
    M-HET kde znamená M lithium, hořčik, zinek, cin, rtuť nebo zbytek kyseliny boru a HET má shora uvedený význam,
    4) <echává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NFPR2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a osatatní symboly mají shora uvedený význam, s 1,3-dipolem obecného vzorce
    -T = U - vkde mohou být skupiny symbolu T, U a V voleny podle následujícího souboru
    T u V CRa N CKRa CRa N NRb CRa N 0 N N 0 CRa CRa' NRb CRa CRa ’ 0
    N CRa' CHRa
    N CRa' NRb
    N CRa’ O kde Ra má shora uvedený alkylovou skupi-nu s 1 až O(alkyl)ovou skupinu s 1 až význam, Ra' znamená atom vodiku, 3 atomy uhlíku, atom halogenu, atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku., kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, Rb atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 skupinu nebo alkylfenylovou skupinu s atomy uhlíku, fenylovou 1 až 3 atomy uhliku v alkylovém podílu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    N^R2 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam,
    5) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorcea
    NR^ kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(aikyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a ostatni symboly máji shora uvedený význam, s 1,3-dipolem obecného vzorce *T - U = Vkde znamená T skupinu CHRa nebo NRb a U a V vždy atom dusíku a Ra má shora uvedený význam a Rb znamená atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alky1feny1ovou skupinu s 1 a 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde
    6) jednotíivé nechává symboly mají se reagovat kde znamená X atom halogenu a Ra atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, 5(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se
    NH4*RaCOOkde Ra má shora uvedený význam za vzniku směsi sloučenin obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu vzorce přičemž se sloučeniny popřípadě navzájem oddělí, 7) dehydratuje se sloučenina obecného vzorce
    NtfR2 kde znamená A skupinu C-Ra nebo NH a Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, za vzniku sloučenin obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce, kde jednotlivé symboly máji shora uvedený význam
    3) cyklizuje a dedratuje se sloučenina obecného vzorce kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanovou skupinu nebo fenylovou skupinu Rc atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce
    Ra
    N kde
    9) jednotíivé nechává symboly mají se reagovat shora uvedený význam, sloučenina obecného vzorce
    NFÚR2 kde Rd znamená hydroxylovou skupinu, Q(aikyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, O(fenyl)ovou skupinu, O(alkylfenyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podilu, atom halogenu, S(alkyl).ovou, skupinu s -1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, 3(fenyl)ovou skupinu, S(aikylfeny1)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v aikylovém podílu, aminoskupinu, NHCaikyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, OCO(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, N(dialkyi)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, OCO(alky1feny1)ovou skupinu s 1 až dílu, přičemž ostatní symboly máji čeninou vzorce
    OCO(fenyl)ovou skupinu nebo 3 atomy uhlíku v alkylovém poshora uvedený význam, se slou-
    HO NH2 za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu vzorce
    O.
    10) cyklizuje a dehydratuje se sloučenina obecného vzorce kde znamená Rd atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyi)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, s hydroxy1aminem za vzniku sloučeniny Obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce Ra kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam,
    1) cyklizuje a dehydratuje se sloučenina obecného vzorce
    NFŮR2 kde Ra znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, s hydroxylaminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce
    N kde Ra má shora uvedený význam,
    12) cyklizuje a dehydratuje se sloučenina obecného vzorce
    NR1??2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž ostatní symboly máji shora uvedený význam, s hydroxy1aminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1), kde kde Ra má shora uvedený význam,
    13) cyklizuje a dehydratuje se dianion obecného vzorce nr1r2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, vzorce RaCOORc (kde R, má shora uve- děný význam a Rc atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo s RaCON(CH3)2, (kde R, má shora uvedený význam), za získáni sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce
    Os derivátem obecného znamená
    Ra kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam,
    14) cyklizuje kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, přičem ostatní symboly mají shora uvedený význam, s hydroxy1 aminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce
    O-N
    Ra'
    Ra kde jednotlivé symboly mají 15) nechává se reagovat shora uvedený význam, sloučenina obecného vzorce
    NR1 R2 * kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam
    17) dehydratuje se sloučenina obecného vzorce
    Ra
    NR1 R2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu atomy uhlíku, S(alkyl)o^vou skupinu s 1 až 3 atomy s 1 až uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, příčenu ostatní symboly mají shora uvedený význam, v přítomnosti amoniaku nebo hydroxidu amonného za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce
    Ra.
    kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam,
    18) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce ^R2 kde znamená X atom halogenu a Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
    NH2 kde Ra má vzorce (1), shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného kde znamená HET skupinu obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam,
    16) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NFfR2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, 5(alky1)ouvou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, s KSCN a potom s RCX, kde znamená Rc atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a X atom halogenu, v přítomnosti zásady za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce kde znamená Rb atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
    Ra
    Ra
    X kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ouvou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a X atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skucinu obecného vzorce kde jednotlivé skupiny mají shora uvedený význam,
    19) dehydratuje se sloučenina obecného vzorce
    NFPR2' kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyi)ouvou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, a Rt, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo aikylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, v přítomnosti amoniaku nebo hydroxidu amonného za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce
    Ra
    Ra kde
    20) jednotlivé symboly máji nechává se reagovat shora uvedený význam, sloučenina obecného vzorce
    NtfR2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyi)ouvou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, s azidem obecného vzorce RbN3, kde znamená Rb atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alky1 feny1ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podilu, načež se získaná sloučeniny dehydratuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce
    Ra kde jednotlivé symboly máji shora uvedený význam,
    21) cyklizuje a dehydratuje se sloučenina obecného vzorce kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)o/vou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž ostatní symboly máji shora uvedený význam a B znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce kde Ra má shora uvedený význam, za předpokladu, že B znamená atom kyslíku a cyklizační reakce probíhá v přítomnosti amoniaku nebo hydroxidu amonného,
    22) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NR1 R2 kde znamená Rd hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, 0(fenyl)ovou skupinu, O(alkylfenyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atom halogenu, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, S(fenyl)ovou skupinu, S(alkylfenyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, NH-alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, N-dialkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, OCO(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, OCO(fenyl)ovou skupinu nebo OCO(alkylfenyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, se sloučeninou obecného vzorce
    OH
    HN.
    NH kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu za získání sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce
    N
    o.
    kde Ra má shora uvedený význam.
    23) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NR1??2 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce RaCN, kde znamená Ra atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl l^uvou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, a ostatní symboly mají shora uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce kde Ra má shora uvedený význam
    24) cyklizuje a dehydratuje se sloučenina obecného vzorce
    NR1 R2 kde znamená Ra atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S (al ky 1 ) 6>ivou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce kde Ra má shora uvedený význam,
    25) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NR1 R2 kde znamená Ra atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S (al kyl) oj/vou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž ostatní symboly máji shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce,
    Ra kde Ra má shora uvedený význam, v přítomnosti oxidačního činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce kde má Ra shora uvedený význam,
    26) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NR1R2 kde znamená Ra atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, S(alkyl )oj£vou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce, H?NNHRb, kde znamená Rb atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, fenylovou skupinu nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku v alkylovém podílu, za získání sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce kde jednotlivé symboly máji snora uvedený význam a popřípadě se jednotlivé sloučeniny navzájem oddělí,
    27) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NR1 R2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S (alky 1) oý.vou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž ostatní symboly máji shora uvedený význam, se slouče-
    ninou obecného vzc irce H2NNHRb, kde znamená Rb atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, fenylovou skupinu nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkýlovém podílu, za získání sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce Λ Ra N| / Rb-N-r z RbN^ Ra SL Ra kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a popřípadě se
    jednotlivé sloučeniny navzájem oddělí,
    28) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NFŮR2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, S (alkyl )o/ívou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce, H2NNHRb, kde znamená Rb atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, fenylovou skupinu nebo a 1kylfeny1ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkýlovém podílu, za získáni sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a popřípadě se jednotlivé sloučeniny navzájem oddělí,
    29) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, S (alkyl )ojlvou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž ostatní symboly máji shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce, HjNNHRt, kde znamená Rb atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, za ziskání sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam o
    - 96 30) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NR1R2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu 3 atomy uhliku, S (alky 1) oyivou skupinu s 1 až 3 atomy aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, ostatní symboly mají shora uvedený význam, se sloučes 1 až uhlíku, přičemž ninou obecného vzorce
    Ra
    NH
    Y
    NH2 kde Ra má shora uvedený' význam, za získáni sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce • N.
    Ra kde Ra má shora uvedený význam,
    31) nechává se regovat sloučenina obecného vzorce
    N(CH3)2
    NR1R*
    RS-N kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ojvou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
    NH2
    NH kde Ra má shora uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce (1), kde HET znamená skupinu obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam,
    32) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce kde znamená Ra atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu
    s 1 až 3 atomy uhliku, S(alkyl)o/vo u skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, se slouče- ninou obecného vzorce
    NH2 kde Ra má shora uvedený význam, za0získání sloučeniny obecného vzorce (1), kde HET znamená skupinu obecného vzorce
    kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam,
    33) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    SCH3
    NR1 R2 kde znamená Ra atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, S(alkyl)o^you skupinu s 1 až 3 atomy aminoskupinu, kyanoskupinu něho fenylovou skupinu, ostatní symboly mají shora uvedený význam, se sloučeuhlíku, přičemž ninou obecného vzorce
    NH
    Ύ
    NH2 kde Ra má shora uvedený význam,Qza získání sloučeniny obecného vzorce (1), kde HET znamená skupinu obecného vzorce kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam,
    34) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NR1^ kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
    O
    Ra kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(aikyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, S(alky1)o/vou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, za získání sloučeniny obecného vzorce (1), kde HET znamená skupí100 nu obecného vzorce
    Ra kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam,
    35) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NFŮR2 kde znamená Rc atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce, RaCH2NNH, kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S (al kýl) olivou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, za získání sloučeniny obecného vzorce (1), kde HET znamená skupinu obecného vzorce
    N
    I
    S
    Ra kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam,
    36) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NR1 R2
    101 kde znamená Rc atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a ostatní symboly mají shora uvedený význam, a Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, • S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, za získání sloučeniny obecného * vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce kde Ra má shora u/vedený význam
    37) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S (al ky 1 ) o^Zvo u skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam, s P2S5 za získání sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce
    I kde Ra má shora uvedený význam,
    38) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    102 nfVr2 kde jednotlivé symboly máji shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce H2NNHCSNH2 v přítomnosti polyfosforečné kyseliny za ziskání sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu vzorce
    39) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NFPR2 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se sulfidem uhličitým za získání sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu vzorce .SH S40) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    103 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, s (CNSp za získáni sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu vzorce
    NHo w
    hK N
    41) oxiduje se sloučenina obecného vzorce kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený vyznám, za získání sloučeniny obecného vzorce (1) , kde znamená HET skupinu vzorce i
    104 Ra
    II kde Ηθ má shora uvedený význam,
    42) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NFPR2 kde znamená Y skupinu -CN nebo -C(0)NH2, s oxidačním činidlem, jako je například SOCI 2, SCI2, S2CI2 nebo C0C1? za získání sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu vzorce S-N
    Cl
    43) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NR1^2 kde znamená X atom halogenu a Ra atom vodíku, alkylovou skupinu •5' 1 až 3 atomy, uhlíku,, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a ostatní symboly máji shora uvedený význam, se sloučeninou obecného/vzorce RaCSNH?, kde Ra má shora uvedený
    105 význam, za získání skupinu vzorce (1),kde znamená HET kde má Ra shora uvedený význam,
    44) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce kde znamená Ra atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu, přičemž ostatní symboly máji shora uvedený význam, se sulfidem fosforečným za získáni sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce kde Ra má shora uvedený význam,
    45) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    NR1 R2
    106 kde jednotlivé symboly mají obecného vzorce shora uvedený význam, se sloučeninou
    Br kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a ostatní symboly máji shora uvedený význam, za získáni sloučeniny obecného vzorce (1),kde znamená HET skupinu obecného vzorce
    W kde Ra má shora uvedený význam,
    46) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, 0(alkyl)ovou skupinu s. 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce RaC(S)NH2, kde Ra má shora uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce (1),kde znamená HET skupinu obecného vzorce
    107 kde Ra má shora uvedený význam,
    47) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce nr1r2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyi)ovou skupim^s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, s oxidačním činidlem za získání sloučeniny obecného vzorce (l),kde znamená HET skupinu obecného vzorce Ra
    Ra kde Ra má shora uvedený význam,
    4B) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce nrtr2
    108 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, s oxidačním činidlem za získání sloučeniny obecného vzorce (1),kde znamená HET skupinu obecného vzorce
    N= kde Ra má shora uvedený význam,
    49) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce nr1r2 kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl;tvou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S (alkyl )ovou skupinus' 1 až 3 ε torny uhliku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, s oxidačním činidlem za získání sloučeniny obecného vzorce (1),kde znamená HET skupinu obecného J vzorce •N
    Ra'
    Ra kde Ra má shora uvedený význam,
    50) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    109
    NR1 R2 kde znamená W atom vodíku nebo skupinu CHO a ostatní symboly mají shora uvedený význam, s KSCN nebo s NaHfSO3 a reakční meziprodukt se pak nechává reagovat s amoniakem nebo s hydroxidem amonným za vzniku sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu vzorce i
    kde znamená W atom vodíku nebo skupinu CHO a ostatní symboly mají shora uvedený význam, s H2NSSOK3 a reakční meziprodukt se pak nechává reagovat se zásadou za získáni vzniku sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu vzorce
    52) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce
    110 nfVr2 kde znamená Rc atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a ostatní symboly mají shora uvedený význam, se CSC12 za získáni sloučeniny obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce
    COORc kde má Rc shora uvedený význam,
    53) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce kde znamená Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1' až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a. ostatní symboly mají shora uvedený význam, s NCS za získání sloučeniny obecného vzorce (1),kde znamená HET skupinu obecného vzorce
    111 kde znamená X atom halogenu, Ra atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a ostatni symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
    NH nhnh2 kde Ra má shora uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce (1),kde znamená HET skupinu obecného vzorce kde Ra má shora uvedený význam,
    55) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce nh2
    NR1 R2
    112 kde znamená D skupinu =NH nebo atom kyslíku, přičemž ostatní symboly máji shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
    O
    Br kde znamená X atom halogenu, Ra atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, O(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku, S(alkyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, za získáni sloučenin obecného vzorce (1), kde znamená HET skupinu obecného vzorce Ra
    N kde Ra má shora uvedený význam.
    56) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kde skupina HET je substituována alespoň jednou hydroxyskupinou, s POX3, PX3 , SOX?, P(fenyl)3.X? nebo P(alkoxy.X- s 1 až 3 atomy uhliku v alkoxypodí1u, kde znamená X atom halogenu, takže se hydroxylová skupina převádí na atom halogenu,
    57) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kde je skupina HET substituovanána alespoň jednou aminoskuinou, s HONO za vzniku odpovídajícího diazoniového iontu, načež se takový iont převádí na odpovídající halogenidový substituent reakcí se sloučeninou CuX, kde znamená X atom halogenu, s KJ nebo HBF4 za zahřívání,
    58) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kde je skupina HET substituována alespoň jedním halogenem, s alkoxidovým iontem vzorce (alkyl)-O- přičemž alkylový podíl má 1 až 3 atomyuhlíku, přičemž se halogenidový substituent převádí na a 1koxyskupi nu,
    59) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kde skupina HET je substituována alespoň jednou hydroxyskupinou
    113 s alkylhalogenidem s 1 a* 3 atomy uhlíku za převedeni hydroxyskupiny na alkoxyskupinu,
    60) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kde skupina HET je substituována alespoň jednou hydroxyskupinou s diazos1oučeninou obecného vzorce alkylN^ s 1 až 3 atomy uhlíku za převedení hydroxyskupiny na alkoxyskupinu,
    61) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kde skupina HET je substituována alespoň jednou aminoskupinou, s HONO za vzniku odpovídajícího diazoniového iontu, načež se tento diazoniový iont převádí na odpovídající sloučeninu, substituovanou hydroxyskupinou, působením vody nebo kyseliny,
    62) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kde je skupina HET substituována alespoň jednou alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, s koncentrovanou jodovodikovou kyselinou, s koncentrovanou bromovodíkovou kyselinou nebo s Lewisovou kyselinou za převedeni alkoxyskupiny na hydroxyskupinu,
    63) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kde skupina HET je substituována alespoň jednou aminoskupinou, s HONO za vzniku odpovídajícího diazoniového iontu, načež se tento diazoniový iont převádí na odpovídající nitrilovou skupinu reakcí s kyanidem mědným,
    64) . nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kde skupina HET je substituována alespoň jednou aminoskupinou, s HONO za vzniku odpovídajícího diazoniového iontu, načež se tento diazoniový iont převádí na odpovídající sloučeninu substituovanou al ky1thioskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku reakci s alky1merkaptanem s 1 až 3 atomy uhlíku,
    65) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kde je skupina HET substituována alespoň jedním atom halogenu s alkylthioaniontem obecného vzorce alkyl-S- za převedení atomu halogenu na alkylthioskupinu,
    66) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kde skupina HET je substituována alespoň jednou skupinou -SH, s alkylhalogenidem s 1 až 3 atomy uhlíku za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (1) s alkylthiopodílem,
    67) redukuje se sloučenina obecného vzorce /1), kde skupina
    114
    HET je substituována alespoň jednou nitroskupinou, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (1), kde je nitroskupina převedena na aminoskupinu,
    68) redukuje se sloučenina obecného vzorce /1), kde skupina HET je substituována alespoň jedním atomem halogenu, za převedeni atomu halogenu na atom vodíku,
    69) redukuje se si.oučenina obecného vzorce /1), kde skupina HET je substituována alespoň jednou hydroxyskupinou, za převedení hydroxyskupiny na atom vodíku,
    70) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1), kde skupina HET je substituována alespoň jednou aminoskupinou, s HONO za vzniku odpovídajícího diazoniového intu, načež se tento diazoniový iont převádí na odpovídající nesubstituovanou sloučeninu reakcí s kyselinou H3PO2,
    71) redukuje se sloučenina obecného vzorce (1), kde skupina HET je na alespoň jednom atomu dusíku heterocyklického jádra substituována alkylfenylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podilu za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce (1), kde je atom dusíku nesubstituován,
    72) redukuje se sloučenina obecného vzorce (1), kde skupina HET je substituována alespoň jednou alkylthioskupinou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku za vzniku odpovídající nesubstituovaná sloučeniny obecného vzorce (1),
    73) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce (1) s farmaceuticky vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou sloučeniny obecného vzorce (1).
    yť. Farmaceuticky prostředek pro modifikaci funkce serotoninu v případě savců, vyznačující se tim, že obsahuje jakožto účinnou látku sloučeninu podle nároku 1 už 7 obecného vzorce (1) nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spoiu s alespoň jedním farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
    ) —Pvužirl-sloučeniny pudl e~nároku-—i—až—7—obe-<
    pr-e—o8ctřovám-'pčiruch—snovísejících -s—t-u-n-kcu—s e r n t oru.-n1
CS92855A 1991-03-28 1992-03-20 6-heterocyclic 4-amino-1,2,2a,3,4,5-tetrahydrobenzo(cd)indole, process of its preparation and a pharmaceutical preparation in which it is contained CZ85592A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/676,679 US5244911A (en) 1991-03-28 1991-03-28 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ85592A3 true CZ85592A3 (en) 1993-09-15

Family

ID=24715509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS92855A CZ85592A3 (en) 1991-03-28 1992-03-20 6-heterocyclic 4-amino-1,2,2a,3,4,5-tetrahydrobenzo(cd)indole, process of its preparation and a pharmaceutical preparation in which it is contained

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5244911A (cs)
EP (1) EP0506369B1 (cs)
JP (1) JP3174382B2 (cs)
KR (1) KR920018042A (cs)
CN (1) CN1066071A (cs)
AT (1) ATE168687T1 (cs)
AU (1) AU650109B2 (cs)
BR (1) BR9201083A (cs)
CA (1) CA2064363A1 (cs)
CZ (1) CZ85592A3 (cs)
DE (1) DE69226299T2 (cs)
DK (1) DK0506369T3 (cs)
ES (1) ES2121573T3 (cs)
FI (1) FI921346A7 (cs)
HU (1) HUT62877A (cs)
IE (1) IE921002A1 (cs)
IL (1) IL101323A (cs)
MX (1) MX9201382A (cs)
MY (1) MY131172A (cs)
NO (1) NO921127L (cs)
NZ (1) NZ242089A (cs)
RU (1) RU2062775C1 (cs)
TW (1) TW198029B (cs)
YU (1) YU31592A (cs)
ZA (1) ZA922072B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5244912A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5347013A (en) * 1991-03-28 1994-09-13 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
US5641794A (en) * 1991-03-28 1997-06-24 Eli Lilly Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
TW248556B (cs) * 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
GB9407637D0 (en) * 1994-04-18 1994-06-08 Erba Carlo Spa Serotoninergic abeo-ergoline derivatives
WO1995032965A1 (fr) * 1994-06-01 1995-12-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Derive de l'oxadiazole et composition medicinale a base de ce dernier
FR2732964B1 (fr) * 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux amides tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
AR103598A1 (es) 2015-02-02 2017-05-24 Forma Therapeutics Inc Ácidos bicíclicos[4,6,0]hidroxámicos como inhibidores de hdac
IL279830B (en) 2015-02-02 2022-08-01 Forma Therapeutics Inc 3-aryl-4-amido-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as hdac inhibitors
EP3472131B1 (en) 2016-06-17 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE517732C (de) * 1927-10-27 1931-02-09 Then Rudolf Faerbekufe mit einem drehbaren, trommelartigen Rahmen fuer die auf aus-wechselbaren Faerbestoecken aufgehaengten Waren, insbesondere Struempfe
BE542760A (cs) * 1954-11-12
US3194811A (en) * 1963-09-05 1965-07-13 Merck & Co Inc Aroyl-benzindolyl acids
BE755270A (fr) * 1969-08-27 1971-02-25 Sandoz Sa Nouveaux derives du benzo(cd)indole, leur preparation et medicaments contenant ces derives
BE757879A (fr) * 1969-10-24 1971-04-22 Sandoz Sa Derives du benzo(cd)indole, leur preparation et medicaments contenant ces derives
FI206974A7 (cs) * 1973-07-16 1975-01-17 Sandoz Ag
US4110339A (en) * 1977-11-25 1978-08-29 Eli Lilly And Company 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole
FR2522658A1 (fr) * 1982-03-05 1983-09-09 Roussel Uclaf Application a titre de medicaments de derives du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol ainsi que de leurs sels, compositions les renfermant, nouveaux derives et leur procede de preparation
DE3346573A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4983622A (en) * 1984-02-06 1991-01-08 Eli Lilly And Company 6-substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz(c,d)indoles
US4576959A (en) * 1984-02-06 1986-03-18 Eli Lilly And Company 6-Substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles
IL74222A (en) * 1984-02-06 1988-07-31 Lilly Co Eli 6-substituted-4-dialkylamino tetrahydrobenz(c,d)indoles,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
CA1266482A1 (en) * 1984-05-24 1990-03-06 Carl Kaiser 6-oxygenated-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines
DE3525564A1 (de) * 1985-07-15 1987-02-05 Schering Ag Tricyclische verbindungen mit indolstruktur, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US4745126A (en) * 1987-03-12 1988-05-17 Eli Lilly And Company Method of treating anxiety with tetrahydrobenz[c,d]indole-6-carboxamides
DE3809155A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Bayer Ag 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
US5096908A (en) * 1990-05-04 1992-03-17 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion
US5244912A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU650109B2 (en) 1994-06-09
ATE168687T1 (de) 1998-08-15
FI921346A0 (fi) 1992-03-27
JP3174382B2 (ja) 2001-06-11
IE921002A1 (en) 1992-10-07
IL101323A0 (en) 1992-11-15
YU31592A (sh) 1994-09-09
FI921346L (fi) 1992-09-29
HU9201014D0 (en) 1992-06-29
MY131172A (en) 2007-07-31
AU1382192A (en) 1992-10-01
BR9201083A (pt) 1992-11-24
DE69226299T2 (de) 1998-12-24
MX9201382A (es) 1992-10-01
KR920018042A (ko) 1992-10-21
FI921346A7 (fi) 1992-09-29
ES2121573T3 (es) 1998-12-01
NZ242089A (en) 1994-09-27
RU2062775C1 (ru) 1996-06-27
DE69226299D1 (de) 1998-08-27
HUT62877A (en) 1993-06-28
CN1066071A (zh) 1992-11-11
CA2064363A1 (en) 1992-09-29
NO921127L (no) 1992-09-29
US5244911A (en) 1993-09-14
JPH0597850A (ja) 1993-04-20
IL101323A (en) 1996-10-16
DK0506369T3 (da) 1999-04-26
EP0506369A1 (en) 1992-09-30
TW198029B (cs) 1993-01-11
ZA922072B (en) 1993-09-20
EP0506369B1 (en) 1998-07-22
NO921127D0 (no) 1992-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100221158B1 (ko) 6-헤테로사이클릭-4-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈(cd)인돌
CZ85592A3 (en) 6-heterocyclic 4-amino-1,2,2a,3,4,5-tetrahydrobenzo(cd)indole, process of its preparation and a pharmaceutical preparation in which it is contained
RU2138262C1 (ru) Применение 6-гетероцикло-4-амино-1,3,4,5-тетрагидробенз(cd) индола для лечения рвоты или тошноты при движении, фармацевтическая композиция
US5641794A (en) 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
US5783590A (en) 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenz CD!indoles
HK1013824B (en) 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indoles