CZ285762B6 - Farmaceutický prostředek vhodný pro prevenci dávení a zvracení a pro ošetřování sexuální dysfunkce savců a jeho použití - Google Patents
Farmaceutický prostředek vhodný pro prevenci dávení a zvracení a pro ošetřování sexuální dysfunkce savců a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285762B6 CZ285762B6 CZ941354A CZ135494A CZ285762B6 CZ 285762 B6 CZ285762 B6 CZ 285762B6 CZ 941354 A CZ941354 A CZ 941354A CZ 135494 A CZ135494 A CZ 135494A CZ 285762 B6 CZ285762 B6 CZ 285762B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- vomiting
- indole
- tetrahydrobenz
- carboxamide
- alkyl
- Prior art date
Links
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 title claims abstract description 81
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 title claims abstract description 76
- ZYVORBSWPVDTCX-UHFFFAOYSA-N 1,2,2a,3-tetrahydrobenzo[cd]indole Chemical compound C1=CCC2CNC3=CC=CC1=C32 ZYVORBSWPVDTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- KJLFFCRGGGXQKE-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 KJLFFCRGGGXQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 9
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 abstract description 4
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 abstract description 4
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 46
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 19
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- OPNUROKCUBTKLF-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(2-methylphenyl)guanidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N\C(N)=N\C1=CC=CC=C1C OPNUROKCUBTKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YTOJFUORFUYGSV-UHFFFAOYSA-N 4-(dipropylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(CC(N(CCC)CCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 YTOJFUORFUYGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- SYIOJYASSGRXMS-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(CC(N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 SYIOJYASSGRXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAXHBJFSJOPGQK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(CC(N)C2)=C3C2=CNC3=C1 PAXHBJFSJOPGQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- DBLOERDDLXQOHG-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(CC(N(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 DBLOERDDLXQOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHJYPNBMKOTXDZ-UHFFFAOYSA-N 4-[ethyl(methyl)amino]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=C(C(N)=O)C(CC(N(C)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 WHJYPNBMKOTXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- GFFYGNJTOVFZKF-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;4-(dipropylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=C(C(N)=O)C(CC(N(CCC)CCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 GFFYGNJTOVFZKF-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- RTRIOEOJERCNTB-UHFFFAOYSA-N 1,2,2a,3-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical class N1CC2CC=CC3=C2C1=CC=C3C(=O)N RTRIOEOJERCNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPIXDJQZZHVSU-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxamide;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 PRPIXDJQZZHVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTOFOVOBHIXUMX-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxamide;phthalic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O JTOFOVOBHIXUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOGNQMBWLUGQOX-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 ZOGNQMBWLUGQOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZLSJKICBKOWFJ-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide;hydroiodide Chemical compound I.C1=C(C(N)=O)C(CC(N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 IZLSJKICBKOWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHDNUMYQBNNRFS-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=C(C(N)=O)C(CC(N(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 ZHDNUMYQBNNRFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFFGOYADZQFQJJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dipropylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(C(N)=O)C(CC(N(CCC)CCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 AFFGOYADZQFQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPFFNSVGCQWRES-UHFFFAOYSA-N 4-(dipropylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=C(C(N)=O)C(CC(N(CCC)CCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 UPFFNSVGCQWRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWBIMLURWUWABF-UHFFFAOYSA-N 4-(dipropylamino)-n,n-diethyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)N(CC)CC)C(CC(N(CCC)CCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 RWBIMLURWUWABF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRXAUFWSWUVZOE-UHFFFAOYSA-N 4-(dipropylamino)-n,n-dimethyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)N(C)C)C(CC(N(CCC)CCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 RRXAUFWSWUVZOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLJVBBUKHRTIPR-UHFFFAOYSA-N 4-(dipropylamino)-n-methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NC)C(CC(N(CCC)CCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 RLJVBBUKHRTIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQWODRIFKOCPNO-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(CC(NCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 DQWODRIFKOCPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQUMYLKEBAYOA-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(CC(NC)C2)=C3C2=CNC3=C1 UIQUMYLKEBAYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYUWRKLJMNIEOV-UHFFFAOYSA-N 4-(propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(C(N)=O)C(CC(NCCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 XYUWRKLJMNIEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSAULZZAJKWAHO-UHFFFAOYSA-N 4-[ethyl(methyl)amino]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide;hydroiodide Chemical compound I.C1=C(C(N)=O)C(CC(N(C)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 ZSAULZZAJKWAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGCCTSUHJOUIOT-UHFFFAOYSA-N 4-[ethyl(propyl)amino]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(CC(N(CC)CCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 CGCCTSUHJOUIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKHABDBHNHGHMY-WLHGVMLRSA-N 4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C(C(N)=O)C(CC(N)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKHABDBHNHGHMY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- BKHABDBHNHGHMY-BTJKTKAUSA-N 4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=C(C(N)=O)C(CC(N)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKHABDBHNHGHMY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- CMQDMPFTWCJFEL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide;butanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=C(C(N)=O)C(CC(N)C2)=C3C2=CNC3=C1 CMQDMPFTWCJFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVGGGYFIAKNWLN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(N)=O)C(CC(N)C2)=C3C2=CNC3=C1 PVGGGYFIAKNWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDIQARGDGGBLPF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1=C(C(N)=O)C(CC(N)C2)=C3C2=CNC3=C1 HDIQARGDGGBLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWCRYARGCDIOOP-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O.CNC1CC2=C3C(=CNC3=CC=C2C(=O)N)C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O.CNC1CC2=C3C(=CNC3=CC=C2C(=O)N)C1 BWCRYARGCDIOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000032974 Gagging Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010038776 Retching Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQJZKYUTJOFBNV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1h-indole-6-carboxamide Chemical compound CC(O)=O.NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 FQJZKYUTJOFBNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAOYBXCDFNLTDH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;4-(diethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound CC(O)=O.C1=C(C(N)=O)C(CC(N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 MAOYBXCDFNLTDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- YTBSPHIWKPUKHA-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;4-[ethyl(propyl)amino]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.C1=C(C(N)=O)C(CC(N(CC)CCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 YTBSPHIWKPUKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- OHEDAEKQVKBFFQ-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;1h-indole-6-carboxamide Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 OHEDAEKQVKBFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJDNYRQSNVVLAX-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;4-(dipropylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=C(C(N)=O)C(CC(N(CCC)CCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VJDNYRQSNVVLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- ROCKRBSTQLAGRK-UHFFFAOYSA-N formic acid;4-(methylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound OC=O.C1=C(C(N)=O)C(CC(NC)C2)=C3C2=CNC3=C1 ROCKRBSTQLAGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- GNMPFPVERFAJHP-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;4-(propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=C(C(N)=O)C(CC(NCCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 GNMPFPVERFAJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Abstract
Farmaceutický prostředek vhodný pro prevenci dávení a zvracení a pro ošetřování sexuální dysfunkce savců obsahující jakožto účinnou látku deriváty tetrahydrobenz/cd/indolů nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou. Řešení se týká i použití výše uvedeného farmaceutického prostředku
ŕ
Description
Vynález se týká použití derivátu tetrahydrobenz[cd] indolu pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro prevenci dávení a zvracení a nových derivátů tetrahydrobenz[cd]indol-6karboxamidu pro tento účel.
Dosavadní stav techniky
Po řadu let se provádí intenzivní výzkum zaměřený na vývoj sloučenin, schopných prevence dávení a zvracení (emesis). Se zřetelem na prevenci dávení a zvracení byly například hodnoceny buspiron, 8-hydroxydipropylaminteralin, yohimbin, skopolamin a různé serotonin-3 antagonisty. Až do současné doby se však jevily takové sloučeniny jako nedostatečné jakožto antiemetika z nejrůznějších důvodů včetně nedostatku uživatelské bezpečnosti, nedostatečné účinnosti, skutečnosti nežádoucích vedlejších účinků a chybění širokého spektra antiemetické účinnosti.
Deriváty tetrahydrobenz[cd] indolů obecného vzorce
O
kde znamená
R1 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu,
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu,
R3 a R4 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou, fenylovou skupinu nebo R3 a R4 dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány vytvářejí tříčlenný až pětičlenný heterocyklický kruh za podmínky, že pouze jeden ze symbolů R3 a R4 znamená atom vodíku, přičemž druhý ze symbolů R3 a R4 musí znamenat jinou skupinu než atom vodíku, nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou jsou známy a jsou popsány, přičemž se uvádějí jejich různá použitelnost.
V americkém patentovém spise číslo 4 576959 (Flaugh) se uvádí, že primární aminokarboxamidové sloučeniny, používané podle vynálezu (to znamená sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 a R4 vždy atom vodíku) jsou centrálními serotoninovými agonisty. Proto jsou tyto sloučeniny vhodné pro ošetřování deprese, obezity, alkoholismu a senilní demence. Skutečně se
- 1 CZ 285762 B6 jedna sloučenina podle uvedeného amerického patentového spisu (10)-4-di-propylaminol,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamid v současné době klinicky zkouší pro ošetřování deprese lidí.
V americkém patentovém spise číslo 4 745126 (Leader) se uvádí, že primární aminokarboxamidové sloučeniny, podle shora uvedeného amerického patentového spisu číslo 4 576959 (Flaugh) jsou rovněž vhodné pro ošetřování stavu úzkosti. Skutečně se jedna sloučenina podle amerického patentového spisu číslo 4 745126 (Leader), jmenovitě shora popsaná 6-karboxamidová sloučenina, v současné době klinicky zkouší pro ošetřování stavu úzkosti lidí.
Konečně se v evropské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 392768 uvádí, že substituované aminokarboxamidové sloučeniny, používané podle vynálezu (to znamená sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 a/nebo R4 mají jiný význam než atom vodíku) jsou vhodné pro ošetřování stavů, které vyžadují podporu serotininové funkce v těle. Takové stavy zahrnují deprese, stavy úzkosti, alkoholismus, obezitu, kouření, sexuální dysfunkci a senilní demenci.
Primární aminokarboxamidové sloučeniny, používané podle vynálezu, nebyly dosud popsány jakožto účinné látky pro prevenci dávení a zvracení. Kromě toho substituované aminokarboxamidové sloučeniny, používané podle vynálezu, nebyly dosud popsány jakožto účinné látky pro prevenci dávení a zvracení. Podle známých účinků takových sloučenin, jak shora uvedeno, nebylo možno usuzovat na účinnost těchto sloučenin jako podle vynálezu. Podle vynálezu byla zjištěna nová možnost farmakologického použití určitých známých tetrahydrobenz[cd]indolů.
Jak shora uvedeno, jsou sloučeniny, používané podle vynálezu, známé. Například je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R3 a R4 atom vodíku, popsán v americkém patentovém spise číslo 4 576959 a 4 745126, přičemž způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde neznamená R3 a R4 atom vodíku je popsán v americkém patentovém spise číslo 5 204340. Vhodný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a zvláště jejich stereoisomerů je popsán v evropském patentovém spise číslo 444851.
Úkolem vynálezu je proto vyvinout nové možné použití těchto známých a osvědčených sloučenin, přičemž se s překvapením zjistilo, že jsou velmi vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro prevenci dávení a zvracení.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použití derivátu tetrahydrobenz[cd] indolu obecného vzorce I
-2CZ 285762 B6 ve kterém znamená
R1 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu,
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu,
R3 a R4 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou, fenylovou skupinu nebo R3 a R4 dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí tříčlenný až pětičlenný heterocyklický kruh, nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného k prevenci dávení a zvracení, spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči, ředidly nebo excipienty.
Tetrahydrobenz[cd]indoly, používané podle tohoto vynálezu, se jeví jako bezpečné a širokopásmové účinné látky pro prevenci dávení a zvracení s minimálními vedlejšími účinky. Jako takové představují tedy odstranění četných nedostatků sloučenin dříve zkoušených pro prevenci dávení.
Jelikož vynález přináší nový způsob prevence dávení a zvracení, je zapotřebí farmaceutických prostředků pro takovou prevenci a ošetřování, přičemž takové prostředky obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou a alespoň jeden farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo nebo excipient. Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků, vhodných podle tohoto vynálezu.
Vynález a jeho přednosti blíže objasňuje následující podrobný popis.
Výrazem „alkylová skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku“ se zde vždy míní alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Příkladně se uvádí skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová a sek.-butylová.
Výrazem „tříčlenná až pětičlenná heterocyklická skupina“ se zde vždy míní příkladně skupina pyrrolidinová, piperidinová a morfolinová.
Jakkoliv jsou všechny sloučeniny obecného vzorce I užitečné pro ošetřování dávivosti a zvracivosti, jsou určité z těchto sloučenin obecného vzorce I pro tento účel zvlášť výhodné. S výhodou znamená R1 a R2 v obecném vzorci I vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (zvláště npropylovou skupinu) a R3 a R4 buď vždy methylovou skupinu, nebo R3 methylovou skupinu a R4 atom vodíku. Další výhodná provedení vynálezu budou ještě dále uvedena.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou sloučenin obecného vzorce I a II jsou rovněž užitečné pro ošetřování dávivosti a zvracivosti. Proto vynález takové soli rovněž zahrnuje.
Výrazem „farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou“ se zde vždy míní adiční soli s kyselinou sloučenin obecného vzorce I a II, které nejsou toxické pro živé organismy. Takové farmaceuticky vhodní adiční soli s kyselinou zahrnují soli, připravované reakcí volné zásady sloučeniny obecného vzorce I nebo II s farmaceuticky vhodnou minerální nebo organickou kyselinou.
Jakožto příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, nebo organických kyselin, použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinou, se uvádějí anorganické kyseliny, příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, fosforečná a sírová. Jakožto příklady farmaceuticky vhodných organických kyselin, kterých lze
-3CZ 285762 B6 použít pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinou, se uvádějí kyselina paratoluensulfonová, methansulfonová, hippurová, šťavelová, para-bromfenylsulfonová, karboxylová, citrónová, jantarová, benzoová a octová kyselina. Jakožto farmaceuticky vhodné soli se tudíž uvádějí sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, acetát, nitrát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propionát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebekát, fumarát, maleát, butin-l,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, β-hydroxybutyrát, glykolát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-2-sulfonát, p-toluensulfonát, mandelát a hippurát. Výhodnými, farmaceuticky vhodnými adičními solemi s kyselinou, jsou podle vynálezu hippurátové soli. Takové soli a způsob jejich přípravy jsou popsány v evropské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 444852.
Sloučeniny, používané podle vynálezu, mají asymetrické centrum na atomu uhlíku v poloze 4 tetrahydrobenz[cd]indolového kruhu. Proto mohou být buď ve formě racemické směsi, nebo ve formě jednotlivých stereoisomerů. Vynález zahrnuje všechny tyto sloučeniny.
Pro použití podle vynálezu jsou obzvláště vhodné následující sloučeniny:
(±)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidoxalát, (+)—4—amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidmalát, (-)-4-(methylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidformát, (-)-4-(diethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamid, (+)-4-(dimethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamilát, (+)-4-(ethy lamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd] indol-6-karboxamidfosfát, (±)-4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidhydrochlorid, (±)-4-(n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidoxalát, (±)-4-(methylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidtoluensulfonát, (-)-4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamid, (+}-4-(methylethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidsulfát, (-)—4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidpropionát, (+)-4-(dimethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamid, (+)-4-(diethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidhydrojodid, (±)—4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamid, (±)-4-(ethyl-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd] indol-6-karboxamid, (±)-4-{di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidsukcinát, (-)-4-(methyl-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidsulfát, (-)-4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidmaleát, (+)-4-(diethylamino)-l ,3,4,5-tetrahydrobenz[cd] indol-6-karboxamid, (±)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidhippurát, (+)-4-(dimethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamid, (-}-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidacetát, (±)-4—amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidsukcinát, (±}-4-(dimethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidcitrát, (+)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol—6-karboxamidhydrobromid, (-)-4-(ethyl-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidbenzoát, (+)-4—(methyl-n-propy lamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indoI-6-karboxamidftalát, (+)-4-(methylethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidsulfát, (-)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidma!eát, (+)—4-(diallylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidsukcinát, (-)-4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidfumarát,
-4CZ 285762 B6 (+)-4-(di-n-propylamino}-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamid, (+)-4-(diethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidacetát, (±)-4-(ethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamid, (-}-4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamid, 5 (+)-4-(methylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamid, (+)-4-(n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidhydrobromid, (+)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamid, (±)-4-(methylethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamidhydrojodid, (+-)—4—(al ly lamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd] indol-6-karboxamidmaloát, (±)-4-(diethylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamid, (±)-N,N-dimethyl-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamid, (±)-N-methyl^-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamid, (±)-N,N-diethyl-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamid.
Jak shora uvedeno, jsou sloučeniny, používané podle vynálezu, známé.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I pro prevenci dávení a zvracení dokládají následující testy.
Dávení a zvracení
Dospělé kočky (samičky) různých kmenů se umístí do prostor, kde mají volný přístup k potravě a k vodě s výjimkou období zkoušky. Kočky se volí pro tuto zkoušku na základě minimálně dvou příhod dávení nebo zvracení při pěti zkouškách odezvy na 30 minutovou rotaci (0,28 Hz, počtem otáček 17/min) na zařízení, které popsal Crampton a koll, Aviat. Space Environ. Med. 56, 25 str. 462 až 465 (1980). Jedna dávivá a zvracivá odezva se navozuje v intervalech alespoň dvou týdnů k předejití přizpůsobení se stimulu otáčení. Základní odezvy (výskyt zvracení a dávení) se pohyb po ošetření solankou se stanovuje před podáním a po podání zkoušení sloučeniny. Zkušebním jedincům se subkutánně vstřikuje zkoušená sloučenina ve sterilní solance až do vstřikovaného objemu 0,1 mg/kg nebo nosiče 30 minut před zkouškou otáčením. Zkušební sled 30 je solanka, 0,02, 0,005, 0,01 0,0075, 0,0025 mg/kg zkoušené sloučeniny nebo solanky
Binominální hodnoty pro zvracení/dávení se analyzují Cochrane G zkouškou a McNewmarovou zkouškou pro opakované měření. Výsledky zkoušky jsou uvedeny v tabulce I.
Tabulka I
Potlačení dávení a zvracení v případě koček
| Ošetření | Dávka zkoušené sloučeniny mg | # zvracení/ # zkoušený | Změny chování pozorovaného subjektu |
| solankou | _ | 7/13 | žádné |
| sloučeninou A* | 0,0025 | 6/13 | žádné |
| sloučeninou A* | 0,0050 | 5/13 | žádné |
| sloučeninou A* | 0,0075 | 1/13 + | žádné |
| sloučeninou A* | 0,0100 | 5/11 + | žádné |
| sloučeninou A* | 0,0200 | 0/11 + | žádné |
| solankou | - | 13/13 | žádné |
sloučeninou A* je (-)—4-dipropylamino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]-indol-6-karboxamid + významná odchylka (p < 0,05) od kontrolní skupiny
-5CZ 285762 B6
Zkouší se rovněž skupina 16 holubů (samečků) White Cameaux, o hmotnosti přibližně 460 až 650 g (85 až 90 % tělesné hmotnosti bez krmení). Holubi mají přístup k vodě a ke šrotu z ústřicových škeblí s výjimkou průběhu zkoušky a dodává se jim přibližně 20 g zrna (Purina Pigeon Checkers) jednou denně. Prostory se osvětlují od 6 hodin do 18 hodin denně. Všechny zkoušky se provádějí v období osvitu.
Holubům se nejdříve podá 20 g zrní Purina Pigeon Checkers v jejich domovské kleci. Po 5 minutách se jedinci zváží a intravenózně se jim vstřikne buď 10, nebo 13 mg/kg cisplatiny (cis-platina II diamindichlorid, produkt společnosti Sigma Chemical CO., St. Louis, MO) a vnesou se do pozorovací klece z plexiskla. Po 45 minutách se podá buď nosič, nebo 0,08 nebo 0,32 mg/kg zkoušené sloučeniny intramuskulámím vstříknutím. Zkoušená sloučenina se rozpustí v destilované vodě pomocí několika kapek kyseliny mléčné. Holubi se pak pozorují po dobu následujících 4,5 hodin se zřetelem na zvracení a dávení. Za zvracení se považuje aktivní vypuzení kapalného nebo pevného produktu, zatímco za dávení se považuje dávící pochody bez vypuzení produktu. Každý holub se použije pouze jednou a zkouška se ukončí bezprostředně po době pozorování 4,5 hodin. Výsledky zkoušky jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
Potlačení dávení a zvracení navozeného cisplastinou v případě holubů
| Ošetření | Dávka cisplatiny | slouč. A* | holubů | Počet | |
| zvracejících | dávících se | ||||
| solankou | 10 | 4 | 2,0 ± 0,73 | 4,8 ± 1,59 | |
| slouč. A* | 10 | 0,08 | 4 | 3,25+1,65 | 3,0+1,22 |
| slouč. A* | 10 | 0,32 | 4 | 0 | 0 |
| nosič | 13 | — | 2 | 1,5 | 6 |
| slouč. A* | 13 | 0,32 | 2 | 0 | 0 |
sloučenina A* je (-)-4-dipropylamino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6-karboxamid
Zkouší se jiná skupina 20 holubů (samečků) White Cameaux, o hmotnosti přibližně 460 až 650 g (85 až 90 % tělesné hmotnosti bez krmení) za použití ditolylguanidinu (DTG) místo cisplatiny k navození dávení. Holubi mají přístup k vodě a ke šrotu z ústřicových škeblí s výjimkou období zkoušky v průběhu zkoušky a dodává se jim přibližně 20 g zrna (Purina Pigeon Checkers) jednou denně. Prostory se osvětlují od 6 hodin do 18 hodin denně. Všechny zkoušky se provádějí v období osvitu.
Holubům se nejdříve podá 20 g zrní Purina Pigeon Checkers v jejich domovské kleci. Po 5 minutách se jedinci zváží a intravenózně se jim vstřiknou různé dávky zkoušené sloučeniny a vrátí se do domovské klece. Zkoušená sloučenina se rozpustí v destilované vodě pomocí několika kapek kyseliny mléčné. Zkoušená sloučenina se vstřikuje do prsního svalu vždy v množství 1 ml/kg. Po 15 minutách se podá 5,6 mg/kg ditolylguanidinu (DTG) a holubi se vnesou se do pozorovací klece z plexiskla. Holubi se po jedné hodině vyjmou z pozorovací klece a vrátí se do domovské klece a podlaha pozorovací klece se prověřuje se zřetelem na vypuzenou potravu. Při této studii se sleduje procento holubů, kteří zvrátili potravu. Výsledky zkoušky jsou uvedeny v tabulce III.
-6CZ 285762 B6
Tabulka III
Potlačení dávení a zvracení navozených ditolylguanidinem v případě holubů
| Dávka zkoušené sloučeniny* mg/kg | Procento zvracejících holubů |
| 0,01 | 100 |
| 0,02 | 75 |
| 0,04 | 50 |
| 0,08 | 25 |
| 0,16 | 0 |
Sloučeninou A* je (-)-4-dipropylamino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]-indol-6-karboxamid
Výsledky zkoušek podle tabulky I, II a III dokládají, že sloučenin obecného vzorce I lze použít k ošetřování a k předcházení dávení a zvracení. Přitom se zde výrazem dávení a zvracení obecně míní zvracení (skutečné vypuzení obsahu žaludku) i dávení jako takové (bez vypuzení obsahu žaludku) a provázející zvedání žaludku spojené s takovými stavy. Sloučenin obecného vzorce I lze tedy používat k potlačení dávení a zvracení vyvolaných pohybem i různými chemickými stimuly, jako jsou onkolyticky účinné látky (například cisplatina) nebo psychoaktivní látky (například xylazin, analetika, anestetika a doaminergická činidla).
Zkoušky tedy dokládají, že sloučeniny obecného vzorce I jsou fyziologicky účinné a jejich podávání má hodnotné terapeutické působení.
Savcům (především lidem), kteří potřebují ošetření za účelem předcházení dávení a zvracení se podává účinné množství jedné nebo několika sloučenin obecného vzorce I k dosažení žádoucího terapeutického nebo profylaktického účinku. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat nejrůznějším způsobem, jako orálně rektálně, transdermálně, subkutánně, intravenózně, intramuskulámě nebo intranasálně. Přednost se dává orálnímu a transdermálnímu podání. Nezávisle na cestě podání se vždy používá farmaceutických prostředků, které se připravují o sobě známými způsoby.
Takové profylaktické způsoby podávání jsou obzvláště výhodné v případech, kdy je pacient citlivý na dávení a zvracení při pohybu, například ve člunu, v autě nebo při tanci nebo na dávení a zvracení stimulovanou chemicky (protirakovinová chemoterapie a radioterapie, podání analgetických a anestetických prostředků). Podání je vhodné pro ošetřování anxiolytickém, například benzodiazepinem nebo při ošetřování antidepresivy, například inhibitorem, přijímání 5-HT nebo při ošetřování tricyklických antidepresentem.
Jak shora uvedeno, používá se sloučenin obecného vzorce I ve formě farmaceutických prostředků. Pro výrobu farmaceutických prostředků se účinná látka obecného vzorce I podle vynálezu zpravidla mísí s nosiči nebo se ředí nosiči nebo se zapouzdřuje do nosiče, kteiý může mít formu kapsle, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může to být pevná, polopevná nebo kapalná látka, která působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky mohou proto mít formu tablet, pilulek, prášků, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jakožto pevné nebo kapalné prostředí), mastí, obsahujících například až hmotnostně 10 % účinné látky, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních vstřikovatelných roztoků a sterilních balených prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, klovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, voda, slaný roztok, sirup, methylcelulóza, methylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Farmaceutické prostředky mohou přídavně obsahovat mazadla, smáčedla, emulgační a suspenzační činidla, konzervační činidla, sladidla nebo chuťové přísady. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby rychle, prodlouženě nebo odložené uvolňovaly účinnou látku po podání nemocnému.
Prostředky se s výhodou formulují v jednotkové dávkovači formě, přičemž každá dávka obsahuje přibližně 5 až přibližně 500 mg, zpravidla přibližně 25 až přibližně 300 mg účinné látky obecného vzorce I nebo II. Výrazem Jednotková dávkovači forma“ se zde vždy míní fyzikálně oddělená jednotka vhodná pro podání lidem nebo jiným savcům, přičemž každá taková jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky, vypočtené k dosažení požadovaného účinku, spolu s alespoň jednou farmaceuticky vhodnou látkou ze souboru zahrnujícího nosič, excipient nebo ředidlo.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné v širokém rozmezí dávek pro prevenci dávení a zvracení a pro ošetřování sexuální dysfunkce. Výrazem „účinné množství“ se zde vždy míní množství přibližně 0,5 až přibližně 500 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Při ošetřování dospělých jedinců je obor dávkování s výhodou přibližně 1 až přibližně 100 mg/kg ve formě jediné dávky nebo několika dávek. Připomíná se však, že skutečně podávané množství vždy určuje lékař se zřetelem na okolnosti, jako je ošetřovaný stav, volba podávané sloučeniny, požadavek profylaktického nebo terapeutického ošetření, způsob podání, věk, hmotnost a odezva ošetřovaného, závažnost symptomů, přičemž uvedené výhodné dávky nejsou míněny jako jakékoliv omezení vynálezu.
Podle následujících příkladů praktického provedení se může použít jakékoliv sloučeniny obecného vzorce I. Následující formulační příklady objasňují vynález, nijak jej však neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad farmaceutického prostředku 1
Tvrdé želatinové kapsle vhodné pro prevenci dávení a zvracení, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) (±)-4-dipropylamino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol-6karboxamidhippurát škrob,sušený stearát hořečnatý
250
200 se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Příklad farmaceutického prostředku 8
Kapsle, vhodné pro ošetřování sexuální dysfunkce a obsahující vždy 150 mg účinné látky se připravuje z následujících složek:
(-)-4-dipropylamino-l,3,4,5-tetrahydro-benz[cd]indol-6karboxamidhippurát 150mg škrob 164mg mikrokrystalická celulóza 164mg
-8CZ 285762 B6 stearát hořečnatý celkem mg
500 mg
Účinná látka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem No. 45 mesh U.S. (průměr ok 355 mikrometrů) a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství vždy 500 mg.
Průmyslová využitelnost
Deriváty tetrahydrobenz[cd] indolů pro výrobu farmaceutických prostředků pro prevenci dávení a zvracení.
Claims (5)
1. Použití derivátu tetrahydrobenz[c,d] indolu obecného vzorce I
NR’R2 (I) ve kterém znamená
R1 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu,
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu,
R3 a R4 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou, fenylovou skupinu nebo R3 a R4 dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí tříčlenný až pětičlenný heterocyklický kruh, nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného k prevenci dávení a zvracení.
2. Použití derivátu tetrahydrobenz[c,d] indolu obecného vzorce I, ve kterém znamená
R1 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu,
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo allylovou skupinu,
-9CZ 285762 B6
R3 a R4 vždy atom vodíku, nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného k prevenci dávení a zvracení.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde tetrahydrobenz[c,d]indol je vybrán z (±)-4-dipropylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidu, (-)-4-dipropylamino-l ,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidu, (-)-4-dipropylamino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol6-karboxamidu a (+)-4-dipropylamino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidu nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného k prevenci dávení a zvracení.
4. Použití podle nároku 1, derivátu obecného vzorce I, kde R1 a R2 znamenají vždy nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1.
5. Použití podle nároku 1, kde tetrahydrobenz[c,d]indol je vybrán z N,N-dimethyl—4dipropylamino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidu a N-methyl-4-dipropylamino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[c,d]indol-6-karboxamidu nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného k prevenci dávení a zvracení.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7519893A | 1993-06-10 | 1993-06-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ135494A3 CZ135494A3 (en) | 1994-12-15 |
| CZ285762B6 true CZ285762B6 (cs) | 1999-11-17 |
Family
ID=22124191
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941354A CZ285762B6 (cs) | 1993-06-10 | 1994-06-02 | Farmaceutický prostředek vhodný pro prevenci dávení a zvracení a pro ošetřování sexuální dysfunkce savců a jeho použití |
| CZ982818A CZ285829B6 (cs) | 1993-06-10 | 1994-06-02 | Použití derivátu tetrahydrobenz [c,d]indolu pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro ošetřování sexuální dysfunkce |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ982818A CZ285829B6 (cs) | 1993-06-10 | 1994-06-02 | Použití derivátu tetrahydrobenz [c,d]indolu pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro ošetřování sexuální dysfunkce |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5703112A (cs) |
| EP (2) | EP0633023A3 (cs) |
| JP (1) | JPH0748254A (cs) |
| KR (2) | KR100367792B1 (cs) |
| CN (2) | CN1072932C (cs) |
| AU (1) | AU677317B2 (cs) |
| CA (1) | CA2125088A1 (cs) |
| CZ (2) | CZ285762B6 (cs) |
| HK (1) | HK1043322B (cs) |
| HU (1) | HUT71464A (cs) |
| IL (1) | IL109872A (cs) |
| NO (4) | NO321500B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ260667A (cs) |
| RU (1) | RU2154476C2 (cs) |
| TW (1) | TW258660B (cs) |
| UA (2) | UA29415C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA943862B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4663100A (en) | 1999-04-30 | 2000-11-17 | Lilly Icos Llc | Treatment of female arousal disorder |
| GB0106446D0 (en) * | 2001-03-15 | 2001-05-02 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds |
| PL1890684T3 (pl) | 2005-06-08 | 2014-05-30 | Sk Biopharmaceuticals Co Ltd | Leczenie zaburzeń snu i czuwania |
| KR101335942B1 (ko) * | 2005-06-22 | 2013-12-04 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 성기능 장애의 치료 |
| IN2012DN00624A (cs) | 2009-06-22 | 2015-06-12 | Sk Biopharmaceuticals Co Ltd | |
| JP5836280B2 (ja) | 2009-11-06 | 2015-12-24 | エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド | 注意欠陥／多動性障害（ａｄｈｄ）の治療方法 |
| JP5901528B2 (ja) | 2009-11-06 | 2016-04-13 | エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド | 線維筋痛症候群の治療方法 |
| US9610274B2 (en) | 2010-06-30 | 2017-04-04 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating bipolar disorder |
| KR102192554B1 (ko) | 2013-03-13 | 2020-12-18 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 탈력발작의 치료 |
| KR102309836B1 (ko) | 2013-07-18 | 2021-10-12 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 비만의 치료 |
| US10195151B2 (en) | 2016-09-06 | 2019-02-05 | Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited | Formulations of (R)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate |
| KR20200016889A (ko) | 2017-06-02 | 2020-02-17 | 재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드 | 과다 졸림증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
| US10940133B1 (en) | 2020-03-19 | 2021-03-09 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of providing solriamfetol therapy to subjects with impaired renal function |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110339A (en) * | 1977-11-25 | 1978-08-29 | Eli Lilly And Company | 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole |
| US4521421A (en) * | 1983-09-26 | 1985-06-04 | Eli Lilly And Company | Treatment of sexual dysfunction |
| US4576959A (en) * | 1984-02-06 | 1986-03-18 | Eli Lilly And Company | 6-Substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles |
| CA1266482A1 (en) * | 1984-05-24 | 1990-03-06 | Carl Kaiser | 6-oxygenated-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines |
| US4745126A (en) * | 1987-03-12 | 1988-05-17 | Eli Lilly And Company | Method of treating anxiety with tetrahydrobenz[c,d]indole-6-carboxamides |
| US4943428A (en) * | 1987-07-10 | 1990-07-24 | Wright State University | Stimulation of serotonin-1A receptors in mammals to alleviate motion sickness and emesis induced by chemical agents |
| DE3809155A1 (de) * | 1988-03-18 | 1989-09-28 | Bayer Ag | 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole |
| US5204340A (en) * | 1989-04-11 | 1993-04-20 | Eli Lilly And Company | Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists |
| CA2057912C (en) * | 1989-07-13 | 1996-10-29 | Chiu-Hong Lin | (1,2n) and (3,2n)-carbocyclic-2-amino tetralin derivatives |
| US5302612A (en) * | 1990-02-26 | 1994-04-12 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles |
| IL97308A (en) * | 1990-02-26 | 1996-10-31 | Lilly Co Eli | Xahydrobenz [DC] Induced indoles in position 6, their preparation process and pharmaceutical preparations containing them |
| CA2075057A1 (en) * | 1990-03-15 | 1991-09-16 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Therapeutically useful heterocyclic indole compounds |
| US5096908A (en) * | 1990-05-04 | 1992-03-17 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion |
| US5258379A (en) * | 1990-05-04 | 1993-11-02 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines |
| US5229409A (en) * | 1990-08-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-tetrahydrobenz[cd]indoles |
| US5244912A (en) * | 1991-03-28 | 1993-09-14 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof |
-
1994
- 1994-06-02 IL IL10987294A patent/IL109872A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 NZ NZ260667A patent/NZ260667A/en unknown
- 1994-06-02 CZ CZ941354A patent/CZ285762B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 NZ NZ314570A patent/NZ314570A/xx unknown
- 1994-06-02 ZA ZA943862A patent/ZA943862B/xx unknown
- 1994-06-02 CZ CZ982818A patent/CZ285829B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-03 CA CA002125088A patent/CA2125088A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-04 TW TW083105103A patent/TW258660B/zh active
- 1994-06-06 UA UA94005243A patent/UA29415C2/uk unknown
- 1994-06-07 EP EP94304103A patent/EP0633023A3/en not_active Withdrawn
- 1994-06-07 EP EP01201582A patent/EP1166783A3/en not_active Withdrawn
- 1994-06-08 KR KR1019940012778A patent/KR100367792B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-08 AU AU64607/94A patent/AU677317B2/en not_active Ceased
- 1994-06-09 RU RU94020717/14A patent/RU2154476C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-09 HU HU9401730A patent/HUT71464A/hu unknown
- 1994-06-09 NO NO19942143A patent/NO321500B1/no unknown
- 1994-06-09 JP JP6127646A patent/JPH0748254A/ja active Pending
- 1994-06-09 CN CN94106467A patent/CN1072932C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-11-17 US US08/560,174 patent/US5703112A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-30 NO NO991551A patent/NO991551D0/no unknown
- 1999-07-14 NO NO993461A patent/NO308693B1/no unknown
-
2000
- 2000-06-27 UA UA2000063803A patent/UA37311C2/uk unknown
- 2000-10-31 CN CNB00132828XA patent/CN1170536C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-28 NO NO20015806A patent/NO20015806D0/no unknown
-
2002
- 2002-07-12 HK HK02105194.1A patent/HK1043322B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-08-31 KR KR1020020052257A patent/KR100367791B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290359B6 (cs) | Farmaceutická směs pro léčení fibromyalgie | |
| CZ285762B6 (cs) | Farmaceutický prostředek vhodný pro prevenci dávení a zvracení a pro ošetřování sexuální dysfunkce savců a jeho použití | |
| JPH02237920A (ja) | 胃腸病処置剤 | |
| SK286668B6 (sk) | Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu migrenóznych bolestí hlavy | |
| AU761510B2 (en) | Combination therapy for treatment of refractory depression | |
| CZ298298A3 (cs) | Kompozice pro léčení bolesti | |
| CZ287411B6 (en) | Medicament for inhibition of physiological state being connected with excess of Y neuropeptide | |
| JPH0374328A (ja) | 薬学的活性を有する中枢コレシストキニン拮抗剤 | |
| JPH05507731A (ja) | 物質乱用障害の治療用医薬組成物 | |
| KR20120058457A (ko) | 근육감소증의 예방 및 치료 | |
| CA2512022A1 (en) | Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof | |
| TW200418460A (en) | Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain | |
| JPS63243026A (ja) | テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボキシアミド類を用いる不安症の治療剤 | |
| Glennon et al. | Serotonin receptors and drugs affecting serotonergic neurotransmission | |
| LT3119B (en) | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof | |
| US20110071138A1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of premature ejaculation | |
| WO1996041633A1 (en) | Methods of treating cold and allergic rhinitis | |
| CA2593854A1 (en) | Organic compounds | |
| CZ298198A3 (cs) | Farmaceutický přípravek | |
| SK4542002A3 (en) | Synergistic combinations of an NK1 receptor antagonist and a GABA structural analog | |
| Hayslett et al. | Effects of donepezil on DOI-induced head twitch response in mice: implications for Tourette syndrome | |
| JP2004508272A (ja) | アセチルコリンエンハンサー | |
| RU2258506C2 (ru) | Лекарственные средства для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний | |
| AU724646B2 (en) | Method of treating common cold or allergic rhinitis | |
| CA2261802C (en) | Use of xanomeline for treating bipolar disorder |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070602 |