JPH0748254A - テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール−６−カルボキサミドを活性成分とする嘔吐防止剤および性的機能不全治療剤 - Google Patents
テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール−６−カルボキサミドを活性成分とする嘔吐防止剤および性的機能不全治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新しい嘔吐防止剤および性的機能不全治療剤
を提供する。 【構成】 式： 【化１】 ［Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリルを表す。
Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリルを表す。Ｒ3
とＲ4はそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェ
ニル基で置換されているＣ1〜Ｃ4アルキルまたはフェニ
ルを表すか、もしくはＲ3とＲ4が一体となってそれらが
結合している窒素原子と共にＣ3〜Ｃ5複素環を形成す
る。］で示される化合物またはその医薬的に許容し得る
酸付加塩を活性成分とする嘔吐防止剤または性的機能不
全治療剤。
を提供する。 【構成】 式： 【化１】 ［Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリルを表す。
Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリルを表す。Ｒ3
とＲ4はそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェ
ニル基で置換されているＣ1〜Ｃ4アルキルまたはフェニ
ルを表すか、もしくはＲ3とＲ4が一体となってそれらが
結合している窒素原子と共にＣ3〜Ｃ5複素環を形成す
る。］で示される化合物またはその医薬的に許容し得る
酸付加塩を活性成分とする嘔吐防止剤または性的機能不
全治療剤。
Description
【０００１】本発明は哺乳動物の嘔吐を防止し、性的機
能不全を治療する方法と、そのような方法に適した医薬
製剤に関する。
能不全を治療する方法と、そのような方法に適した医薬
製剤に関する。
【０００２】哺乳動物の嘔吐を防止し、性的機能不全を
治療することができる化合物を開発するための研究が数
年にわたって盛んに行われてきた。例えばバスピロン(b
uspirone)、８-ヒドロキシジプロピルアミノテトラリ
ン、ヨヒムビン(yohimbine)、スコポラミン(scopolamin
e)および様々なセロトニン-３拮抗薬はいずれも嘔吐の
防止について評価されている。しかし現在までのところ
そのような化合物は、使用者の安全性、不十分な効力、
望ましくない副作用の存在および広範な抗嘔吐活性スペ
クトルの欠如を含む様々な理由から、抗嘔吐剤として不
十分であることがわかっている。さらにブロモクリプチ
ン(bromocriptine)、ヨヒムビン、バプロピオン(buprop
ion)、ナルトレキシオン(naltrexone)、メチルセルジド
(methylsergide)、バスピロン(buspirone)およびゴナド
トロピン放出ホルモンはいずれも性的機能不全の治療に
ついて評価されている。しかし、やはり現在までのとこ
ろ、これらの化合物は上述した理由の多くによって性的
機能不全を治療するには不十分であることがわかってい
る。
治療することができる化合物を開発するための研究が数
年にわたって盛んに行われてきた。例えばバスピロン(b
uspirone)、８-ヒドロキシジプロピルアミノテトラリ
ン、ヨヒムビン(yohimbine)、スコポラミン(scopolamin
e)および様々なセロトニン-３拮抗薬はいずれも嘔吐の
防止について評価されている。しかし現在までのところ
そのような化合物は、使用者の安全性、不十分な効力、
望ましくない副作用の存在および広範な抗嘔吐活性スペ
クトルの欠如を含む様々な理由から、抗嘔吐剤として不
十分であることがわかっている。さらにブロモクリプチ
ン(bromocriptine)、ヨヒムビン、バプロピオン(buprop
ion)、ナルトレキシオン(naltrexone)、メチルセルジド
(methylsergide)、バスピロン(buspirone)およびゴナド
トロピン放出ホルモンはいずれも性的機能不全の治療に
ついて評価されている。しかし、やはり現在までのとこ
ろ、これらの化合物は上述した理由の多くによって性的
機能不全を治療するには不十分であることがわかってい
る。
【０００３】本発明の目的は、哺乳動物の嘔吐を防止
し、性的機能不全を治療するための新しい方法であっ
て、一般式：
し、性的機能不全を治療するための新しい方法であっ
て、一般式：
【化３】 で示されるいくつかのテトラヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドール類から選択される化合物を投与することからなる
方法を提供することである。本発明の方法で使用される
テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールは最低限の副作
用しか伴わない安全でスペクトルの広い嘔吐防止法およ
び性的機能不全治療法を提供するものと考えられる。し
たがって本発明の方法は性的機能不全の治療および嘔吐
の防止について過去に試験された化合物に認められる欠
陥の多くを回避するものと考えられる。
ドール類から選択される化合物を投与することからなる
方法を提供することである。本発明の方法で使用される
テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールは最低限の副作
用しか伴わない安全でスペクトルの広い嘔吐防止法およ
び性的機能不全治療法を提供するものと考えられる。し
たがって本発明の方法は性的機能不全の治療および嘔吐
の防止について過去に試験された化合物に認められる欠
陥の多くを回避するものと考えられる。
【０００４】本発明は哺乳動物の嘔吐を防止し、性的機
能不全を治療するための新しい方法を提供するので、そ
のような新しい方法に適した医薬製剤が必要である。し
たがって本発明のもう１つの目的は本発明方法での使用
に適した医薬製剤を提供することである。
能不全を治療するための新しい方法を提供するので、そ
のような新しい方法に適した医薬製剤が必要である。し
たがって本発明のもう１つの目的は本発明方法での使用
に適した医薬製剤を提供することである。
【０００５】本発明の目的には一般式：
【化４】 で示されるいくつかのテトラヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドールを使用する。このような化合物は後述のように当
該技術分野で知られており、様々な用途を持つことがわ
かっている。
ドールを使用する。このような化合物は後述のように当
該技術分野で知られており、様々な用途を持つことがわ
かっている。
【０００６】フラウ(Flaugh)の米国特許第４５７６９５
９号は、本発明で使用される１級アミノカルボキサミド
(すなわちＲ3とＲ4が共に水素である化合物)が中枢セロ
トニン拮抗薬であることを開示している。したがってこ
れら化合物が鬱病、肥満症、アルコール中毒症、喫煙お
よび老人性痴呆症を治療する際に有用であることが示さ
れている。実際にフラウの特許に開示されている化合物
の１つ、(±)-４-ジプロピルアミノ-１,３,４,５-テト
ラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド
は現在、ヒトの鬱病を治療する際の使用について臨床試
験を受けている。
９号は、本発明で使用される１級アミノカルボキサミド
(すなわちＲ3とＲ4が共に水素である化合物)が中枢セロ
トニン拮抗薬であることを開示している。したがってこ
れら化合物が鬱病、肥満症、アルコール中毒症、喫煙お
よび老人性痴呆症を治療する際に有用であることが示さ
れている。実際にフラウの特許に開示されている化合物
の１つ、(±)-４-ジプロピルアミノ-１,３,４,５-テト
ラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド
は現在、ヒトの鬱病を治療する際の使用について臨床試
験を受けている。
【０００７】リーンダー(Leander)の米国特許第４７４
５１２６号は、上述のフラウの特許に開示されている１
級アミノカルボキサミド化合物が不安の治療にも有用で
あることを開示している。実際にリーンダーの特許に開
示されている化合物の１つ、すなわち上述の６-カルボ
キサミド化合物は現在、ヒトの不安を治療する際の使用
についても臨床試験を受けている。
５１２６号は、上述のフラウの特許に開示されている１
級アミノカルボキサミド化合物が不安の治療にも有用で
あることを開示している。実際にリーンダーの特許に開
示されている化合物の１つ、すなわち上述の６-カルボ
キサミド化合物は現在、ヒトの不安を治療する際の使用
についても臨床試験を受けている。
【０００８】最後に欧州特許出願第３９２７６８号は、
本発明で使用される置換されたアミノカルボキサミド化
合物(すなわちＲ3および／またはＲ4が水素以外を表す
化合物)が、身体中のセロトニン機能の増進を必要とす
る状態の治療に有用であることを開示している。そのよ
うな状態には鬱病、不安、アルコール中毒症、肥満症、
喫煙、性的機能不全および老人性痴呆症が含まれるとさ
れている。
本発明で使用される置換されたアミノカルボキサミド化
合物(すなわちＲ3および／またはＲ4が水素以外を表す
化合物)が、身体中のセロトニン機能の増進を必要とす
る状態の治療に有用であることを開示している。そのよ
うな状態には鬱病、不安、アルコール中毒症、肥満症、
喫煙、性的機能不全および老人性痴呆症が含まれるとさ
れている。
【０００９】本発明の方法で使用される１級アミノカル
ボキサミド化合物はこれまでに哺乳動物の嘔吐の防止お
よび性的機能不全の治療に有用であると開示されたこと
がない。さらに本発明の方法で使用される置換されたア
ミノカルボキサミド化合物はこれまでに嘔吐の防止に有
用であると開示されたことがない。これら化合物の上述
の既知の活性は本発明の方法を示唆するものではない。
したがって本発明の目的は、いくつかの既知のテトラヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドール類について新しい薬学的
用途とそれに適した製剤を提供することがである。
ボキサミド化合物はこれまでに哺乳動物の嘔吐の防止お
よび性的機能不全の治療に有用であると開示されたこと
がない。さらに本発明の方法で使用される置換されたア
ミノカルボキサミド化合物はこれまでに嘔吐の防止に有
用であると開示されたことがない。これら化合物の上述
の既知の活性は本発明の方法を示唆するものではない。
したがって本発明の目的は、いくつかの既知のテトラヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドール類について新しい薬学的
用途とそれに適した製剤を提供することがである。
【００１０】本発明のその他の目的、特徴および利点は
特許請求の範囲と以下の説明から明らかになるであろ
う。
特許請求の範囲と以下の説明から明らかになるであろ
う。
【００１１】上述のように、本発明は哺乳動物の嘔吐を
防止し、性的機能不全を治療する方法であって、式
(Ｉ)：
防止し、性的機能不全を治療する方法であって、式
(Ｉ)：
【化５】 ［Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリルを表す。
Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリルを表す。］
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加
塩の有効量を嘔吐または性的機能不全を感じやすい哺乳
動物もしくは嘔吐または性的機能不全に苦しんでいる哺
乳動物に投与することからなる方法を提供する。
Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリルを表す。］
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加
塩の有効量を嘔吐または性的機能不全を感じやすい哺乳
動物もしくは嘔吐または性的機能不全に苦しんでいる哺
乳動物に投与することからなる方法を提供する。
【００１２】また本発明は哺乳動物の嘔吐を防止する方
法であって、式(ＩＩ)：
法であって、式(ＩＩ)：
【化６】 ［Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリルを表す。
Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリルを表す。Ｒ3
とＲ4はそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェ
ニル基で置換されているＣ1〜Ｃ4アルキルまたはフェニ
ルを表すか、もしくはＲ3とＲ4が一体となってそれらが
結合している窒素原子と共にＣ3〜Ｃ5複素環を形成す
る。ただしＲ3とＲ4の一方のみが水素を表し得るものと
し、その場合、Ｒ3とＲ4の他方は水素以外を表さなけれ
ばならないものとする。］で示される化合物またはその
医薬的に許容し得る酸付加塩の有効量を嘔吐を感じやす
い哺乳動物もしくは嘔吐に苦しんでいる哺乳動物に投与
することからなる方法をも提供する。
Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリルを表す。Ｒ3
とＲ4はそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェ
ニル基で置換されているＣ1〜Ｃ4アルキルまたはフェニ
ルを表すか、もしくはＲ3とＲ4が一体となってそれらが
結合している窒素原子と共にＣ3〜Ｃ5複素環を形成す
る。ただしＲ3とＲ4の一方のみが水素を表し得るものと
し、その場合、Ｒ3とＲ4の他方は水素以外を表さなけれ
ばならないものとする。］で示される化合物またはその
医薬的に許容し得る酸付加塩の有効量を嘔吐を感じやす
い哺乳動物もしくは嘔吐に苦しんでいる哺乳動物に投与
することからなる方法をも提供する。
【００１３】最後に、本発明は哺乳動物の嘔吐を防止
し、性的機能不全を治療するための新しい方法を提供す
るので、そのような方法に適した医薬製剤が必要とされ
る。したがって、本発明は嘔吐の防止および性的機能不
全の治療に有用な医薬製剤であって、式(Ｉ)または式
(Ｉ)で示される化合物もしくはその医薬的に許容し得る
酸付加塩を、そのための１またはそれ以上の医薬的に許
容し得る担体、希釈剤もしくは賦形剤と共に含有する医
薬製剤をも提供する。
し、性的機能不全を治療するための新しい方法を提供す
るので、そのような方法に適した医薬製剤が必要とされ
る。したがって、本発明は嘔吐の防止および性的機能不
全の治療に有用な医薬製剤であって、式(Ｉ)または式
(Ｉ)で示される化合物もしくはその医薬的に許容し得る
酸付加塩を、そのための１またはそれ以上の医薬的に許
容し得る担体、希釈剤もしくは賦形剤と共に含有する医
薬製剤をも提供する。
【００１４】本明細書において、「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」
という用語は１ないし４炭素原子を有する直鎖または分
枝鎖アルキル基を表す。代表的なＣ1〜Ｃ4アルキル基に
はメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブ
チル、ｓｅｃ-ブチルなどが含まれる。「Ｃ3〜Ｃ5複素
環」という用語にはピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ンなどが含まれる。
という用語は１ないし４炭素原子を有する直鎖または分
枝鎖アルキル基を表す。代表的なＣ1〜Ｃ4アルキル基に
はメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブ
チル、ｓｅｃ-ブチルなどが含まれる。「Ｃ3〜Ｃ5複素
環」という用語にはピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ンなどが含まれる。
【００１５】式(Ｉ)および(ＩＩ)で示される化合物はい
ずれも本明細書に記載する嘔吐および性的機能不全の治
療法に有用であると考えられるが、そのような用途には
式(Ｉ)および(ＩＩ)で示される化合物のいくつかがとり
わけ好ましい。式(Ｉ)および(ＩＩ)において好ましいＲ
1とＲ2は共にＣ1〜Ｃ4アルキル(とりわけｎ-プロピル)
であり、式(ＩＩ)において好ましいＲ3とＲ4は共にメチ
ルであるか、あるいはＲ3がメチルであり、かつ、Ｒ4が
水素である。本発明のその他の好ましい側面については
後述する。
ずれも本明細書に記載する嘔吐および性的機能不全の治
療法に有用であると考えられるが、そのような用途には
式(Ｉ)および(ＩＩ)で示される化合物のいくつかがとり
わけ好ましい。式(Ｉ)および(ＩＩ)において好ましいＲ
1とＲ2は共にＣ1〜Ｃ4アルキル(とりわけｎ-プロピル)
であり、式(ＩＩ)において好ましいＲ3とＲ4は共にメチ
ルであるか、あるいはＲ3がメチルであり、かつ、Ｒ4が
水素である。本発明のその他の好ましい側面については
後述する。
【００１６】式(Ｉ)および(ＩＩ)で示される化合物の医
薬的に許容し得る酸付加塩も、本発明の嘔吐防止法およ
び性的機能不全治療法において有用である。したがって
そのような塩も本発明の方法の範囲に包含される。
薬的に許容し得る酸付加塩も、本発明の嘔吐防止法およ
び性的機能不全治療法において有用である。したがって
そのような塩も本発明の方法の範囲に包含される。
【００１７】「医薬的に許容し得る酸付加塩」という用
語は、本明細書では、生きている生物に対して実質上非
毒性な式(Ｉ)および(ＩＩ)で示される化合物の酸付加塩
を意味する。代表的な医薬的に許容し得る酸付加塩に
は、式(Ｉ)または(ＩＩ)で示される化合物の遊離塩基体
と医薬的に許容し得る無機酸または有機酸との反応によ
って調製される塩が含まれる。そのような塩を形成させ
るために一般に使用される医薬的に許容し得る無機酸ま
たは有機酸には、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硝酸、硫酸およびリン酸などの無機酸と、パラトル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、馬尿酸、シュウ
酸、パラブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハ
ク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸、および
関連する無機酸および有機酸が含まれる。したがって医
薬的に許容し得る塩には硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸
塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素
塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、硝酸
塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アク
リル酸塩、ギ酸塩、イソラク酸塩、カプロン酸塩、ヘプ
タン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸
塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、ブチン-１,４-二酸塩、ヘキシン-
１,６-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル
安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸
塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸
塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢
酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルラク酸塩、ク
エン酸塩、乳酸塩、β-ヒドロキシラク酸塩、グリコー
ル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスル
ホン酸塩、ナフタレン-２-スルホン酸塩、ｐ-トルエン
スルホン酸塩、マンデル酸塩、馬尿酸塩などの塩が含ま
れる。本発明の方法での使用にとって好ましい医薬的に
許容し得る酸付加塩は馬尿酸塩である。そのような塩と
それを調製する方法は欧州特許出願第４４８５２号に開
示されており、その内容は参考文献として本明細書の一
部を構成する。
語は、本明細書では、生きている生物に対して実質上非
毒性な式(Ｉ)および(ＩＩ)で示される化合物の酸付加塩
を意味する。代表的な医薬的に許容し得る酸付加塩に
は、式(Ｉ)または(ＩＩ)で示される化合物の遊離塩基体
と医薬的に許容し得る無機酸または有機酸との反応によ
って調製される塩が含まれる。そのような塩を形成させ
るために一般に使用される医薬的に許容し得る無機酸ま
たは有機酸には、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硝酸、硫酸およびリン酸などの無機酸と、パラトル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、馬尿酸、シュウ
酸、パラブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハ
ク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸、および
関連する無機酸および有機酸が含まれる。したがって医
薬的に許容し得る塩には硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸
塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素
塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、硝酸
塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アク
リル酸塩、ギ酸塩、イソラク酸塩、カプロン酸塩、ヘプ
タン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸
塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、ブチン-１,４-二酸塩、ヘキシン-
１,６-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル
安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸
塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸
塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢
酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルラク酸塩、ク
エン酸塩、乳酸塩、β-ヒドロキシラク酸塩、グリコー
ル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスル
ホン酸塩、ナフタレン-２-スルホン酸塩、ｐ-トルエン
スルホン酸塩、マンデル酸塩、馬尿酸塩などの塩が含ま
れる。本発明の方法での使用にとって好ましい医薬的に
許容し得る酸付加塩は馬尿酸塩である。そのような塩と
それを調製する方法は欧州特許出願第４４８５２号に開
示されており、その内容は参考文献として本明細書の一
部を構成する。
【００１８】本発明の方法で使用される化合物はテトラ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール環の４位にある炭素原
子に不斉中心を持っている。したがってこれらの化合物
はラセミ混合物あるいは個々の立体異性体として存在す
ることができる。いずれの形態の化合物も本発明の方法
での使用が予期される。
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール環の４位にある炭素原
子に不斉中心を持っている。したがってこれらの化合物
はラセミ混合物あるいは個々の立体異性体として存在す
ることができる。いずれの形態の化合物も本発明の方法
での使用が予期される。
【００１９】以下に本発明での使用に適した代表的化合
物を列挙する。(±)-４-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-１,
３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-
カルボキサミド・シュウ酸塩。(＋)-４-アミノ-１,３,
４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カル
ボキサミド・マレイン酸塩。(−)-４-(メチルアミノ)-
１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-
６-カルボキサミド・ギ酸塩。(−)-４-(ジエチルアミ
ノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル-６-カルボキサミド。(＋)-４-(ジメチルアミノ)-１,
３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-
カルボキサミド・シュウ酸塩。(＋)-４-(エチルアミノ)
-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-
６-カルボキサミド・リン酸塩。(±)-４-アミノ-１,３,
４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カル
ボキサミド・塩酸塩。(±)-４-(ｎ-プロピルアミノ)-
１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-
６-カルボキサミド・シュウ酸塩。(±)-４-(メチルアミ
ノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル-６-カルボキサミド・トルエンスルホン酸塩。(−)-
４-アミノ-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール-６-カルボキサミド。(＋)-４-(メチルエチル
アミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドール-６-カルボキサミド・硫酸塩。(−)-４-(ジエチ
ルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール-６-カルボキサミド。(−)-４-アミノ-１,３,
４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カル
ボキサミド・プロピオン酸塩。(＋)-４-(ジメチルアミ
ノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル-６-カルボキサミド。(±)-４-(ジエチルアミノ)-１,
３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-
カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩。(±)-４-アミノ-１,
３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-
カルボキサミド。(±)-４-(エチル-ｎ-プロピルアミノ)
-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-
６-カルボキサミド。(±)-４-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-
１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-
６-カルボキサミド・コハク酸塩。(−)-４-(メチル-ｎ-
プロピルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール-６-カルボキサミド。(＋)-４-(ジメチ
ルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール-６-カルボキサミド・硫酸塩。(−)-４-アミノ
-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-
６-カルボキサミド・マレイン酸塩。(＋)-４-(ジエチル
アミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドール-６-カルボキサミド。(±)-４-(ジ-ｎ-プロピル
アミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドール-６-カルボキサミド・馬尿酸塩。(＋)-４-(ジメ
チルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］
インドール-６-カルボキサミド。(−)-４-(ジ-ｎ-プロ
ピルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］
インドール-６-カルボキサミド・酢酸塩。(±)-４-アミ
ノ-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル-６-カルボキサミド・コハク酸塩。(±)-４-(ジメチ
ルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール-６-カルボキサミド・クエン酸塩。(±)-４-
(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベ
ンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド・臭化水素
酸塩。(−)-４-(エチル-ｎ-プロピルアミノ)-１,３,４,
５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボ
キサミド・安息香酸塩。(＋)-４-(メチル-ｎ-プロピル
アミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドール-６-カルボキサミド・フタル酸塩。(＋)-４-(メ
チルエチルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド。(＋)-４-(メ
チルアリルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド・メシラート。
(−)-４-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-１,３,４,５-テトラ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド・
マレイン酸塩。(＋)-４-(ジアリルアミノ)-１,３,４,５
-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキ
サミド・コハク酸塩。(−)-４-アミノ-１,３,４,５-テ
トラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミ
ド・フマル酸塩。(＋)-４-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-１,
３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-
カルボキサミド。(＋)-４-(ジエチルアミノ)-１,３,４,
５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボ
キサミド・酢酸塩。(±)-４-(エチルアミノ)-１,３,４,
５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボ
キサミド。(−)-４-アミノ-１,３,４,５-テトラヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド。(＋)-
４-(メチルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド。(＋)-４-(ｎ-
プロピルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール-６-カルボキサミド・臭化水素酸塩。
(＋)-４-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-１,３,４,５-テトラ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド。
(±)-４-(メチルエチルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド・ヨ
ウ化水素酸塩。(＋)-４-(アリルアミノ)-１,３,４,５-
テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサ
ミド・マロン酸塩。(±)-４-(ジエチルアミノ)-１,３,
４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カル
ボキサミド。(±)-Ｎ,Ｎ-ジメチル-４-(ジ-ｎ-プロピル
アミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドール-６-カルボキサミド。(±)-Ｎ-メチル-４-(ジ-ｎ
-プロピルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド。(±)-Ｎ,Ｎ-
ジエチル-４-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-１,３,４,５-テ
トラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミ
ド。
物を列挙する。(±)-４-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-１,
３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-
カルボキサミド・シュウ酸塩。(＋)-４-アミノ-１,３,
４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カル
ボキサミド・マレイン酸塩。(−)-４-(メチルアミノ)-
１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-
６-カルボキサミド・ギ酸塩。(−)-４-(ジエチルアミ
ノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル-６-カルボキサミド。(＋)-４-(ジメチルアミノ)-１,
３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-
カルボキサミド・シュウ酸塩。(＋)-４-(エチルアミノ)
-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-
６-カルボキサミド・リン酸塩。(±)-４-アミノ-１,３,
４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カル
ボキサミド・塩酸塩。(±)-４-(ｎ-プロピルアミノ)-
１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-
６-カルボキサミド・シュウ酸塩。(±)-４-(メチルアミ
ノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル-６-カルボキサミド・トルエンスルホン酸塩。(−)-
４-アミノ-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール-６-カルボキサミド。(＋)-４-(メチルエチル
アミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドール-６-カルボキサミド・硫酸塩。(−)-４-(ジエチ
ルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール-６-カルボキサミド。(−)-４-アミノ-１,３,
４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カル
ボキサミド・プロピオン酸塩。(＋)-４-(ジメチルアミ
ノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル-６-カルボキサミド。(±)-４-(ジエチルアミノ)-１,
３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-
カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩。(±)-４-アミノ-１,
３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-
カルボキサミド。(±)-４-(エチル-ｎ-プロピルアミノ)
-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-
６-カルボキサミド。(±)-４-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-
１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-
６-カルボキサミド・コハク酸塩。(−)-４-(メチル-ｎ-
プロピルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール-６-カルボキサミド。(＋)-４-(ジメチ
ルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール-６-カルボキサミド・硫酸塩。(−)-４-アミノ
-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-
６-カルボキサミド・マレイン酸塩。(＋)-４-(ジエチル
アミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドール-６-カルボキサミド。(±)-４-(ジ-ｎ-プロピル
アミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドール-６-カルボキサミド・馬尿酸塩。(＋)-４-(ジメ
チルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］
インドール-６-カルボキサミド。(−)-４-(ジ-ｎ-プロ
ピルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］
インドール-６-カルボキサミド・酢酸塩。(±)-４-アミ
ノ-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル-６-カルボキサミド・コハク酸塩。(±)-４-(ジメチ
ルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール-６-カルボキサミド・クエン酸塩。(±)-４-
(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベ
ンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド・臭化水素
酸塩。(−)-４-(エチル-ｎ-プロピルアミノ)-１,３,４,
５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボ
キサミド・安息香酸塩。(＋)-４-(メチル-ｎ-プロピル
アミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドール-６-カルボキサミド・フタル酸塩。(＋)-４-(メ
チルエチルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド。(＋)-４-(メ
チルアリルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド・メシラート。
(−)-４-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-１,３,４,５-テトラ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド・
マレイン酸塩。(＋)-４-(ジアリルアミノ)-１,３,４,５
-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキ
サミド・コハク酸塩。(−)-４-アミノ-１,３,４,５-テ
トラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミ
ド・フマル酸塩。(＋)-４-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-１,
３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-
カルボキサミド。(＋)-４-(ジエチルアミノ)-１,３,４,
５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボ
キサミド・酢酸塩。(±)-４-(エチルアミノ)-１,３,４,
５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボ
キサミド。(−)-４-アミノ-１,３,４,５-テトラヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド。(＋)-
４-(メチルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド。(＋)-４-(ｎ-
プロピルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール-６-カルボキサミド・臭化水素酸塩。
(＋)-４-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-１,３,４,５-テトラ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド。
(±)-４-(メチルエチルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド・ヨ
ウ化水素酸塩。(＋)-４-(アリルアミノ)-１,３,４,５-
テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサ
ミド・マロン酸塩。(±)-４-(ジエチルアミノ)-１,３,
４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カル
ボキサミド。(±)-Ｎ,Ｎ-ジメチル-４-(ジ-ｎ-プロピル
アミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドール-６-カルボキサミド。(±)-Ｎ-メチル-４-(ジ-ｎ
-プロピルアミノ)-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド。(±)-Ｎ,Ｎ-
ジエチル-４-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-１,３,４,５-テ
トラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミ
ド。
【００２０】上述のように、本発明の方法で使用する化
合物は既知である。例えば式(Ｉ)で示される化合物を製
造する方法は米国特許第４５７６９５９号および同第４
７４５１２６号に、式(ＩＩ)で示される化合物を製造す
る方法は米国特許第５２０４３４０号に開示されてい
る。式(Ｉ)および(ＩＩ)で示される化合物、とりわけそ
のような化合物の立体異性体を製造するのに好ましい方
法は、米国特許出願第０７／７９９９２４号(特許証発
行料金納付済)と対応する欧州特許出願ＥＰ４４４８５
１に開示されている。これらの特許と特許出願の内容は
すべて参考文献として本明細書の一部を構成する。
合物は既知である。例えば式(Ｉ)で示される化合物を製
造する方法は米国特許第４５７６９５９号および同第４
７４５１２６号に、式(ＩＩ)で示される化合物を製造す
る方法は米国特許第５２０４３４０号に開示されてい
る。式(Ｉ)および(ＩＩ)で示される化合物、とりわけそ
のような化合物の立体異性体を製造するのに好ましい方
法は、米国特許出願第０７／７９９９２４号(特許証発
行料金納付済)と対応する欧州特許出願ＥＰ４４４８５
１に開示されている。これらの特許と特許出願の内容は
すべて参考文献として本明細書の一部を構成する。
【００２１】本発明は哺乳動物の嘔吐を防止し、性的機
能不全を治療する方法を提供する。そのような活性を下
記の試験系で立証した。
能不全を治療する方法を提供する。そのような活性を下
記の試験系で立証した。
【００２２】嘔吐：混血株の成体の雌猫を入手して、試
験期間を除いて食物と水を自由に摂取させるように飼育
した。クランプトン(Crampton)らがAviat.Space Enviro
n.Med.,56,462-465(1985)に記述しているような運動装
置上で３０分間の回転(０.２８Ｈｚ，１７ｒｐｍ)に対
する応答として５回の試験で最低２回の嘔吐症状の発現
に基づいて、これらの研究に使用する猫を選択した。こ
の運動刺激に対する慣れを避けるために、１回の嘔吐応
答試験を少なくとも２週間の間隔で行った。食塩水予備
処理後の運動に対する基礎応答(レッチング(無理に吐こ
うとすること：retching)とボミッティング(嘔吐：vomi
ting)の出現回数)を試験化合物の評価の前後に決定し
た。対象には運動試験の３０分前に０.１ｍｌ／ｋｇの
注射体積になる滅菌食塩水中の試験化合物か賦形剤を皮
下注射した。試験の順序は食塩水、０.０２、０.００
５、０.０１、０.００７５、０.００２５ｍｇ／ｋｇの
試験化合物および食塩水とした。レッチング／ボミッテ
ィングに関する二項データ(binominal data)を反復測定
のためのマクニュウマー(McNewmar)の検定とコクラン(C
ochrane)のＱ検定を用いて分析した。これらの試験の結
果を表１に記載する。
験期間を除いて食物と水を自由に摂取させるように飼育
した。クランプトン(Crampton)らがAviat.Space Enviro
n.Med.,56,462-465(1985)に記述しているような運動装
置上で３０分間の回転(０.２８Ｈｚ，１７ｒｐｍ)に対
する応答として５回の試験で最低２回の嘔吐症状の発現
に基づいて、これらの研究に使用する猫を選択した。こ
の運動刺激に対する慣れを避けるために、１回の嘔吐応
答試験を少なくとも２週間の間隔で行った。食塩水予備
処理後の運動に対する基礎応答(レッチング(無理に吐こ
うとすること：retching)とボミッティング(嘔吐：vomi
ting)の出現回数)を試験化合物の評価の前後に決定し
た。対象には運動試験の３０分前に０.１ｍｌ／ｋｇの
注射体積になる滅菌食塩水中の試験化合物か賦形剤を皮
下注射した。試験の順序は食塩水、０.０２、０.００
５、０.０１、０.００７５、０.００２５ｍｇ／ｋｇの
試験化合物および食塩水とした。レッチング／ボミッテ
ィングに関する二項データ(binominal data)を反復測定
のためのマクニュウマー(McNewmar)の検定とコクラン(C
ochrane)のＱ検定を用いて分析した。これらの試験の結
果を表１に記載する。
【表１】 猫における運動嘔吐の抑制 処置a 試験化合物の投与量 嘔吐回数／試験回数 観測された試験対象 （ｍｇ／ｋｇ） の行動の変化 食塩水 − ７／１３ なし 試験化合物 ０.００２５ ６／１３ なし 試験化合物 ０.００５ ５／１３ なし 試験化合物 ０.００７５ １／１３b なし 試験化合物 ０.０１０ ０／１１b なし 試験化合物 ０.０２０ ０／１１b なし 食塩水 − １３／１３ なし a ）使用した試験化合物は(−)-４-ジプロピルアミノ-
１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-
６-カルボキサミドである。b ）対照群からの有意な相違(ｐ＜０.０５)。
１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-
６-カルボキサミドである。b ）対照群からの有意な相違(ｐ＜０.０５)。
【００２３】体重約４６０〜６５０ｇ(自由給餌体重の
８５〜９０％)の１６羽の雄のホワイト・カルノー(Whit
e Carneaux)鳩からなる１群についても試験した。試験
実施中を除いて水とカキ殻粗粉を自由に摂取させ、穀物
ベースの飼料約２０ｇを１日に１回与えた。飼育室を毎
日午前６時から午後６時まで照明した。すべての試験を
照明相の間に行った。これらの鳩にまずその飼育カゴ中
でプリナ・ピジョン・チェッカーズ(Purina Pigeon Che
ckers)２０ｇを与えた。５分後に鳩の体重を測定し、１
０または１３ｍｇ／ｋｇのシスプラチン(シスプラチン
ＩＩジアミン二塩酸塩；シグマ・ケミカル・カンパニ
ー，ミズーリ州セント・ルイス)を静脈内注射し、プレ
キシガラス観察カゴに入れた。４５分後に賦形剤、０.
０８もしくは０.３２ｍｇ／ｋｇの試験化合物を筋肉内
注射によって投与した。試験化合物を数滴の乳酸と共に
蒸留水に溶解した。続いてレッチングとボミット(嘔
吐：vomit)の回数について４.５時間観察した。ボミッ
トとは液体もしくは固体物質の実際の排出であると見な
し、レッチングとは物質の排出を伴わない嘔吐動作であ
る見なした。それぞれの鳩を１回だけ使用し、４.５時
間の観察期間後は直ちに解放した。このような試験の結
果を表２に示す。
８５〜９０％)の１６羽の雄のホワイト・カルノー(Whit
e Carneaux)鳩からなる１群についても試験した。試験
実施中を除いて水とカキ殻粗粉を自由に摂取させ、穀物
ベースの飼料約２０ｇを１日に１回与えた。飼育室を毎
日午前６時から午後６時まで照明した。すべての試験を
照明相の間に行った。これらの鳩にまずその飼育カゴ中
でプリナ・ピジョン・チェッカーズ(Purina Pigeon Che
ckers)２０ｇを与えた。５分後に鳩の体重を測定し、１
０または１３ｍｇ／ｋｇのシスプラチン(シスプラチン
ＩＩジアミン二塩酸塩；シグマ・ケミカル・カンパニ
ー，ミズーリ州セント・ルイス)を静脈内注射し、プレ
キシガラス観察カゴに入れた。４５分後に賦形剤、０.
０８もしくは０.３２ｍｇ／ｋｇの試験化合物を筋肉内
注射によって投与した。試験化合物を数滴の乳酸と共に
蒸留水に溶解した。続いてレッチングとボミット(嘔
吐：vomit)の回数について４.５時間観察した。ボミッ
トとは液体もしくは固体物質の実際の排出であると見な
し、レッチングとは物質の排出を伴わない嘔吐動作であ
る見なした。それぞれの鳩を１回だけ使用し、４.５時
間の観察期間後は直ちに解放した。このような試験の結
果を表２に示す。
【表２】 シスプラチンが誘発する鳩における嘔吐の抑制 処置a シスプラチン 試験化合物 鳩の数 レッチング数 ボミット数 の投与量 の投与量 (ｍｇ／ｋｇ) (ｍｇ／ｋｇ) 賦形剤 １０ − ４ 2.0±0.73 4.8±1.59 試験化合物 １０ ０.０８ ４ 3.25±1.65 3.0±1.22 試験化合物 １０ ０.３２ ４ ０ ０ 賦形剤 １３ − ２ １.５ ６ 試験化合物 １３ ０.３２ ２ ０ ０ a ）使用した試験化合物は(−)-４-ジプロピルアミノ-
１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-
６-カルボキサミドである。
１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-
６-カルボキサミドである。
【００２４】嘔吐を誘発するためにシスプラチンの代わ
りにジトリルグアニジン(ＤＴＧ)を用いて、体重約４６
０〜６５０ｇ(自由給餌体重の８５〜９０％)の２0羽の
ホワイト・カルノー鳩からなる別の１群を試験した。試
験実施中を除いて水とカキ殻粗粉を自由に摂取させ、穀
物ベースの飼料(プリナ・ピジョン・チェッカーズ)約２
０ｇを１日に１回与えた。飼育室を毎日午前６時から午
後６時まで照明した。すべての試験を照明相の間に行っ
た。鳩にまずその飼育カゴ中でプリナ・ピジョン・チェ
ッカーズ２０ｇを与えた。５分後に鳩の体重を測定し、
様々な投与量の試験化合物を注射し、飼育カゴに戻し
た。試験化合物を数滴の乳酸と共に蒸留水に溶解した。
すべての注射を胸筋内に１ｍｌ／ｋｇの体積で与えた。
１５分後に、投与量５.６ｍｇ／ｋｇのＤＴＧを投与
し、鳩をプレキシガラス観察カゴに入れた。１時間後に
鳩を観察カゴから取り出し、飼育カゴに戻し、観察カゴ
の床を排出された食物の存在について調べた。この研究
における従属変数は、排出された食物の証拠を示した各
投与量の鳩の百分率であった。このような研究の結果を
表３に示す。
りにジトリルグアニジン(ＤＴＧ)を用いて、体重約４６
０〜６５０ｇ(自由給餌体重の８５〜９０％)の２0羽の
ホワイト・カルノー鳩からなる別の１群を試験した。試
験実施中を除いて水とカキ殻粗粉を自由に摂取させ、穀
物ベースの飼料(プリナ・ピジョン・チェッカーズ)約２
０ｇを１日に１回与えた。飼育室を毎日午前６時から午
後６時まで照明した。すべての試験を照明相の間に行っ
た。鳩にまずその飼育カゴ中でプリナ・ピジョン・チェ
ッカーズ２０ｇを与えた。５分後に鳩の体重を測定し、
様々な投与量の試験化合物を注射し、飼育カゴに戻し
た。試験化合物を数滴の乳酸と共に蒸留水に溶解した。
すべての注射を胸筋内に１ｍｌ／ｋｇの体積で与えた。
１５分後に、投与量５.６ｍｇ／ｋｇのＤＴＧを投与
し、鳩をプレキシガラス観察カゴに入れた。１時間後に
鳩を観察カゴから取り出し、飼育カゴに戻し、観察カゴ
の床を排出された食物の存在について調べた。この研究
における従属変数は、排出された食物の証拠を示した各
投与量の鳩の百分率であった。このような研究の結果を
表３に示す。
【表３】 ジトリルグアニジンが誘発する鳩における嘔吐の抑制 試験化合物の投与量(ｍｇ／ｋｇ)a 鳩の嘔吐の百分率 ０.０１ １００ ０.０２ ７５ ０.０４ ５０ ０.０８ ２５ ０.１６ ０ a ）使用した試験化合物は(−)-４-ジプロピルアミノ-
１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-
６-カルボキサミドである。
１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-
６-カルボキサミドである。
【００２５】表１、２および３のデータは式(Ｉ)および
(ＩＩ)で示される化合物を用いて嘔吐を防止し得ること
を立証している。本明細書において「嘔吐」という用語
はボミッティング(胃内容物の実際の排出)、レッチング
(物質の排出を伴わない嘔吐動作)およびそのような状態
に伴う悪心を意味する。したがって式(Ｉ)および(ＩＩ)
で示される化合物を用いて刺激運動(運動嘔吐)と腫瘍細
胞崩壊剤(例：シスプラチン)やその他の精神活性剤
(例：キシラジン、鎮痛薬、麻酔剤およびドーパミン作
用性剤)などの様々な化学的刺激に対する嘔吐応答を抑
制することができる。
(ＩＩ)で示される化合物を用いて嘔吐を防止し得ること
を立証している。本明細書において「嘔吐」という用語
はボミッティング(胃内容物の実際の排出)、レッチング
(物質の排出を伴わない嘔吐動作)およびそのような状態
に伴う悪心を意味する。したがって式(Ｉ)および(ＩＩ)
で示される化合物を用いて刺激運動(運動嘔吐)と腫瘍細
胞崩壊剤(例：シスプラチン)やその他の精神活性剤
(例：キシラジン、鎮痛薬、麻酔剤およびドーパミン作
用性剤)などの様々な化学的刺激に対する嘔吐応答を抑
制することができる。
【００２６】性的機能不全：チャールズ・リバー・ラボ
ラトリーズ(ミシガン州ポルテージ)から購入した雄のス
プラーグ・ドーリー・ラットと卵巣切除したロング・エ
バンス・ラットをこの研究に用いた。１０時から２０時
まで光を遮った温度制御された部屋ですべてのラットを
飼育した。試験の約４８時間前にプロピレングリコール
中のエストロン４００μｇを皮下投与し、試験の約４時
間前にプロピレングリコール中のプロゲステロン２.５
ｍｇを皮下投与することによって、試験雄ラットの性的
相手として使用する卵巣切除ラットを性的受容状態にし
た。試験の４週間前に雄のラットの個別飼育を開始し、
フォアマン(Foreman)らがJ.Neural.Trans.,68,153-170
(1987)に既に公表している手法を用いて、６月齢から始
まって１２月齢で終わる２週間間隔で試験した。照明周
期の暗相中の１２時と１７時の間に交配試験を行った。
活動領域に受容性雌ラットを入れることによってそれぞ
れの行動試験を開始し、最初の射精後(postejaculator
y)マウントの３０分後かその直後に終了した。薬物溶液
による処置の前に、雄ラットのそれぞれが同様の性行為
を伴う少なくとも２回の連続した賦形剤試験を受けるこ
とを必要とした。各薬物試験後に追加の賦形剤試験を行
った。基礎交配行動の自発的な変化に起因し得る薬物処
置に伴う行動応答を排除する試みとして、その後の賦形
剤処置に伴う行動応答の可逆性という規準を使用した。
したがって薬物処置に対する根拠の確実な行動応答を、
事前の対照応答から変化しないか、もしくはその後の賦
形剤による対照試験で反転する応答であると任意に定め
た。各動物に関する賦形剤処置と薬物処置に対する性的
応答の統計学的比較をウィルコキソン(Wilcoxon)対標本
検定を用いて行った。このような試験の結果を表４に示
す。表４において、第１欄は各試験対象に投与した試験
化合物の投与量を表す。第２欄と第３欄はそれぞれ試験
した各投与量について射精潜伏期と射精に必要な総マウ
ント数の対照からの変化百分率を表す。最後に第４欄と
第５欄はそれぞれ試験した各投与量について交尾効率と
交尾頻度の対照からの変化百分率を表す。
ラトリーズ(ミシガン州ポルテージ)から購入した雄のス
プラーグ・ドーリー・ラットと卵巣切除したロング・エ
バンス・ラットをこの研究に用いた。１０時から２０時
まで光を遮った温度制御された部屋ですべてのラットを
飼育した。試験の約４８時間前にプロピレングリコール
中のエストロン４００μｇを皮下投与し、試験の約４時
間前にプロピレングリコール中のプロゲステロン２.５
ｍｇを皮下投与することによって、試験雄ラットの性的
相手として使用する卵巣切除ラットを性的受容状態にし
た。試験の４週間前に雄のラットの個別飼育を開始し、
フォアマン(Foreman)らがJ.Neural.Trans.,68,153-170
(1987)に既に公表している手法を用いて、６月齢から始
まって１２月齢で終わる２週間間隔で試験した。照明周
期の暗相中の１２時と１７時の間に交配試験を行った。
活動領域に受容性雌ラットを入れることによってそれぞ
れの行動試験を開始し、最初の射精後(postejaculator
y)マウントの３０分後かその直後に終了した。薬物溶液
による処置の前に、雄ラットのそれぞれが同様の性行為
を伴う少なくとも２回の連続した賦形剤試験を受けるこ
とを必要とした。各薬物試験後に追加の賦形剤試験を行
った。基礎交配行動の自発的な変化に起因し得る薬物処
置に伴う行動応答を排除する試みとして、その後の賦形
剤処置に伴う行動応答の可逆性という規準を使用した。
したがって薬物処置に対する根拠の確実な行動応答を、
事前の対照応答から変化しないか、もしくはその後の賦
形剤による対照試験で反転する応答であると任意に定め
た。各動物に関する賦形剤処置と薬物処置に対する性的
応答の統計学的比較をウィルコキソン(Wilcoxon)対標本
検定を用いて行った。このような試験の結果を表４に示
す。表４において、第１欄は各試験対象に投与した試験
化合物の投与量を表す。第２欄と第３欄はそれぞれ試験
した各投与量について射精潜伏期と射精に必要な総マウ
ント数の対照からの変化百分率を表す。最後に第４欄と
第５欄はそれぞれ試験した各投与量について交尾効率と
交尾頻度の対照からの変化百分率を表す。
【表４】 ラットにおける性的機能不全の治療 投与した 対照からの変化百分率 対照からの変化百分率 試験化合物 射精潜伏期 射精に必要な 交尾効率b 交尾頻度 の投与量a マウント数(μg／kg,皮下) ０ ＋0.4±2.7 ＋20.5± 8.4 ＋7.0± 6.2 ＋23.4± 9.1 (賦形剤対照) １.０ −20.6±8.3c −7.2±10.3 ＋7.4±14.6 ＋11.8± 9.4 １０ −27.9±3.6c −20.9± 7.8c ＋21.9±15.8 ＋9.9± 9.0 １００ −55.7±4.8c −34.1± 6.5c ＋36.4±11.4c ＋62.2±17.7 a ）使用した試験化合物は(−)-４-ジプロピルアミノ-
１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-
６-カルボキサミドである。b ）挿入数／総マウント数と定義する。c ）対照からの有意な相違。
１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-
６-カルボキサミドである。b ）挿入数／総マウント数と定義する。c ）対照からの有意な相違。
【００２７】表４のデータは式(Ｉ)で示される化合物を
用いて性的機能不全を治療し得ることを立証している。
本明細書において「性的機能不全」という用語は雄哺乳
動物における勃起応答と、雄または雌哺乳動物における
性的意欲および性的(喚起性およびオルガスム性)反射運
動に関連するあらゆる障害を意味する。したがって式
(Ｉ)で示される化合物を用いて勃起機能不全、射精の遅
延および不感症を治療することができる。さらにこれら
の化合物を用いて両性の哺乳動物の性的欲求を増大させ
ることもできる。
用いて性的機能不全を治療し得ることを立証している。
本明細書において「性的機能不全」という用語は雄哺乳
動物における勃起応答と、雄または雌哺乳動物における
性的意欲および性的(喚起性およびオルガスム性)反射運
動に関連するあらゆる障害を意味する。したがって式
(Ｉ)で示される化合物を用いて勃起機能不全、射精の遅
延および不感症を治療することができる。さらにこれら
の化合物を用いて両性の哺乳動物の性的欲求を増大させ
ることもできる。
【００２８】上述のように、式(Ｉ)および(ＩＩ)で示さ
れる化合物は生理学的に活性であり、それゆえに本発明
の価値ある治療法に役立つ。これらの方法は、嘔吐の防
止や性的機能不全の治療を必要としている哺乳動物(好
ましくはヒト)に、式(Ｉ)で示される化合物(嘔吐および
性的機能不全)または式(ＩＩ)で示される化合物(嘔吐の
み)の１またはそれ以上を、所望の治療的または予防的
介入を達成するに足る有効量で投与することからなる。
これらの化合物は経口経路、直腸経路、経皮経路、皮下
経路、静脈内経路、筋肉内経路または鼻孔内経路を含む
様々な経路で投与することができる。経口および経皮投
与が好ましい。どのような投与経路を選択するにして
も、医薬科学の分野でよく知られている技術によって製
造される医薬組成物を用いてそのような投与を達成す
る。
れる化合物は生理学的に活性であり、それゆえに本発明
の価値ある治療法に役立つ。これらの方法は、嘔吐の防
止や性的機能不全の治療を必要としている哺乳動物(好
ましくはヒト)に、式(Ｉ)で示される化合物(嘔吐および
性的機能不全)または式(ＩＩ)で示される化合物(嘔吐の
み)の１またはそれ以上を、所望の治療的または予防的
介入を達成するに足る有効量で投与することからなる。
これらの化合物は経口経路、直腸経路、経皮経路、皮下
経路、静脈内経路、筋肉内経路または鼻孔内経路を含む
様々な経路で投与することができる。経口および経皮投
与が好ましい。どのような投与経路を選択するにして
も、医薬科学の分野でよく知られている技術によって製
造される医薬組成物を用いてそのような投与を達成す
る。
【００２９】本発明の方法は予防的な方法での嘔吐の予
防と性的機能不全の治療(すなわちそのような状態を感
じやすい哺乳動物の嘔吐または性的機能不全をそのよう
な状態が実際に起こるか再発する前に予防または治療す
るために式(Ｉ)および(ＩＩ)で示される化合物を用いる
こと)を包含する。そのような予防的投与法は、患者が
運動嘔吐を感じやすく、通常はその患者が運動嘔吐発作
を起こすであろう船、車または飛行機旅行をしようとし
ている場合、あるいは嘔吐を引き起こすことが知られて
いる様々な化学的刺激(癌の化学療法と放射線療法、鎮
痛剤、麻酔剤など)による治療を患者が受けようとして
いる場合、あるいは性的障害を引き起こすことが知られ
ているベンゾジアゼピンなどの不安解消剤あるいは５-
ＨＴ再取り込み阻害剤や三環系抗鬱剤などの抗鬱剤によ
る治療を患者が受けようとしている場合、あるいは患者
が過去に性的機能障害を経験しており、性的交渉を約束
しようとしていて、そのような機能不全の発生の防止を
望んでいる場合、あるいは患者(男性または女性)が性的
意欲を増大させたいと願っている場合にとりわけ適切で
あり得る。
防と性的機能不全の治療(すなわちそのような状態を感
じやすい哺乳動物の嘔吐または性的機能不全をそのよう
な状態が実際に起こるか再発する前に予防または治療す
るために式(Ｉ)および(ＩＩ)で示される化合物を用いる
こと)を包含する。そのような予防的投与法は、患者が
運動嘔吐を感じやすく、通常はその患者が運動嘔吐発作
を起こすであろう船、車または飛行機旅行をしようとし
ている場合、あるいは嘔吐を引き起こすことが知られて
いる様々な化学的刺激(癌の化学療法と放射線療法、鎮
痛剤、麻酔剤など)による治療を患者が受けようとして
いる場合、あるいは性的障害を引き起こすことが知られ
ているベンゾジアゼピンなどの不安解消剤あるいは５-
ＨＴ再取り込み阻害剤や三環系抗鬱剤などの抗鬱剤によ
る治療を患者が受けようとしている場合、あるいは患者
が過去に性的機能障害を経験しており、性的交渉を約束
しようとしていて、そのような機能不全の発生の防止を
望んでいる場合、あるいは患者(男性または女性)が性的
意欲を増大させたいと願っている場合にとりわけ適切で
あり得る。
【００３０】上述のように、本発明の方法では医薬組成
物を使用する。これらの組成物を製造する場合、通常
は、１またはそれ以上の活性成分を担体と混合するか、
担体で希釈するか、カプセル、サシェー、紙または他の
容器の形態になり得る担体に封入する。担体が希釈剤と
して機能する場合、その担体は活性成分のための賦形
剤、添加剤または媒質として作用する固形物質、半固形
物質または液体物質であり得る。したがってこれらの組
成物は錠剤、丸剤、粉末、口中剤、サシェー、カシェ
ー、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ、
液体媒質中あるいは固体のエアゾル剤、例えば１０重量
％までの活性化合物を含有する軟膏、軟および硬ゼラチ
ンカプセル剤、坐剤、滅菌注射可能溶液および滅菌封入
粉末の形態を取ることができる。
物を使用する。これらの組成物を製造する場合、通常
は、１またはそれ以上の活性成分を担体と混合するか、
担体で希釈するか、カプセル、サシェー、紙または他の
容器の形態になり得る担体に封入する。担体が希釈剤と
して機能する場合、その担体は活性成分のための賦形
剤、添加剤または媒質として作用する固形物質、半固形
物質または液体物質であり得る。したがってこれらの組
成物は錠剤、丸剤、粉末、口中剤、サシェー、カシェ
ー、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ、
液体媒質中あるいは固体のエアゾル剤、例えば１０重量
％までの活性化合物を含有する軟膏、軟および硬ゼラチ
ンカプセル剤、坐剤、滅菌注射可能溶液および滅菌封入
粉末の形態を取ることができる。
【００３１】適切な担体、賦形剤および希釈剤の例には
乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニ
トール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アル
ギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウ
ム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セル
ロース、水、食塩溶液、シロップ、メチルセルロース、
ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピ
ル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が含
まれる。これらの製剤はさらに潤滑剤、湿潤剤、乳化
剤、懸濁化剤、保存剤、甘味料または着香料を含有して
もよい。当該技術分野でよく知られている手法を用い
て、患者への投与後に迅速に、徐々に、あるいは遅延し
て活性成分が放出されるようにこれらの組成物を製剤化
することができる。
乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニ
トール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アル
ギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウ
ム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セル
ロース、水、食塩溶液、シロップ、メチルセルロース、
ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピ
ル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が含
まれる。これらの製剤はさらに潤滑剤、湿潤剤、乳化
剤、懸濁化剤、保存剤、甘味料または着香料を含有して
もよい。当該技術分野でよく知られている手法を用い
て、患者への投与後に迅速に、徐々に、あるいは遅延し
て活性成分が放出されるようにこれらの組成物を製剤化
することができる。
【００３２】これらの組成物は各剤が約５〜約５００ｍ
ｇ、より通常には約２５〜約３００ｍｇの活性成分を含
有するように、好ましくは単位剤形で製剤化する。「単
位剤形」という用語はヒトやその他の哺乳動物対象への
単位投与に適した物理的に区分された単位を意味し、各
単位は所望の治療的または予防的効果が得られるように
予め決定された量の活性物質を１またはそれ以上の適当
な医薬的希釈剤、賦形剤または担体とともに含有する。
ｇ、より通常には約２５〜約３００ｍｇの活性成分を含
有するように、好ましくは単位剤形で製剤化する。「単
位剤形」という用語はヒトやその他の哺乳動物対象への
単位投与に適した物理的に区分された単位を意味し、各
単位は所望の治療的または予防的効果が得られるように
予め決定された量の活性物質を１またはそれ以上の適当
な医薬的希釈剤、賦形剤または担体とともに含有する。
【００３３】本発明の方法で使用する化合物は嘔吐の予
防と性的機能不全の治療に関して広い投与量範囲にわた
って有効である。したがって本明細書において「有効
量」という用語は１日あたり約０.５〜約５００ｍｇ／
ｋｇ-体重の投与量範囲を意味する。成人の治療には１
回投与または分割投与で約１〜約１００ｍｇ／ｋｇの範
囲が好ましい。しかし実際に投与される化合物の量は処
置すべき状態、投与する化合物の選択、予防的効果と治
療的効果のいずれを望むか、選択した投与経路、個々の
患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度を含
む関連した状況に照らして医師が決定するであろうこと
と、それゆえに上述の投与量範囲が決して本発明の限定
を意図するものでないことは理解されるであろう。
防と性的機能不全の治療に関して広い投与量範囲にわた
って有効である。したがって本明細書において「有効
量」という用語は１日あたり約０.５〜約５００ｍｇ／
ｋｇ-体重の投与量範囲を意味する。成人の治療には１
回投与または分割投与で約１〜約１００ｍｇ／ｋｇの範
囲が好ましい。しかし実際に投与される化合物の量は処
置すべき状態、投与する化合物の選択、予防的効果と治
療的効果のいずれを望むか、選択した投与経路、個々の
患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度を含
む関連した状況に照らして医師が決定するであろうこと
と、それゆえに上述の投与量範囲が決して本発明の限定
を意図するものでないことは理解されるであろう。
【００３４】次の製剤例では式(Ｉ)または(ＩＩ)で示さ
れる化合物のいずれを活性成分として使用してもよい。
この製剤例は単なる例示であって、決して本発明の範囲
の限定を意図するものではない。
れる化合物のいずれを活性成分として使用してもよい。
この製剤例は単なる例示であって、決して本発明の範囲
の限定を意図するものではない。
【００３５】実施例１ 次に成分を用いて嘔吐の防止に適した硬ゼラチンカプセ
ル剤を製造する：(＋)-４-ジプロピルアミノ-１,３,４,
５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボ
キサミド・馬尿酸塩２５０ｍｇ／カプセル；乾燥澱粉２
００ｍｇ／カプセル；ステアリン酸マグネシウム１０ｍ
ｇ／カプセル。上記の成分を混合し、４６０ｍｇづつ硬
ゼラチンカプセルに封入する。
ル剤を製造する：(＋)-４-ジプロピルアミノ-１,３,４,
５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボ
キサミド・馬尿酸塩２５０ｍｇ／カプセル；乾燥澱粉２
００ｍｇ／カプセル；ステアリン酸マグネシウム１０ｍ
ｇ／カプセル。上記の成分を混合し、４６０ｍｇづつ硬
ゼラチンカプセルに封入する。
【００３６】実施例２ 次の成分を用いて嘔吐の防止に適した錠剤を製造する：
(±)-Ｎ-メチル-４-ジプロピルアミノ-１,３,４,５-テ
トラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミ
ド・塩酸塩２５０ｍｇ／錠剤；微結晶性セルロース４０
０ｍｇ／錠剤；二酸化ケイ素１０ｍｇ／錠剤；ステアリ
ン酸５ｍｇ／錠剤。上記の成分を配合し、それぞれ６６
５ｍｇの錠剤に圧縮成型する。
(±)-Ｎ-メチル-４-ジプロピルアミノ-１,３,４,５-テ
トラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミ
ド・塩酸塩２５０ｍｇ／錠剤；微結晶性セルロース４０
０ｍｇ／錠剤；二酸化ケイ素１０ｍｇ／錠剤；ステアリ
ン酸５ｍｇ／錠剤。上記の成分を配合し、それぞれ６６
５ｍｇの錠剤に圧縮成型する。
【００３７】実施例３ 次の成分を含有する性的機能不全の治療に適したエアゾ
ル溶液を製造する：(＋)-４-ジエチルアミノ-１,３,４,
５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボ
キサミド０.２５ｇ；エタノール２９.７５ｇ；プロペラ
ント２２(クロロジフルオロメタン)７０.００ｇ。活性
化合物をエタノールと混合し、その混合物をプロペラン
ト２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移
す。次に必要量をステンレス鋼容器に入れ、プロペラン
トの残りで希釈する。次にバルブユニットを容器に装着
する。
ル溶液を製造する：(＋)-４-ジエチルアミノ-１,３,４,
５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボ
キサミド０.２５ｇ；エタノール２９.７５ｇ；プロペラ
ント２２(クロロジフルオロメタン)７０.００ｇ。活性
化合物をエタノールと混合し、その混合物をプロペラン
ト２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移
す。次に必要量をステンレス鋼容器に入れ、プロペラン
トの残りで希釈する。次にバルブユニットを容器に装着
する。
【００３８】実施例４ 性的機能不全の治療に適した錠剤であって、それぞれが
６０ｍｇの活性成分を含有するものを次のように製造す
る。(＋)-４-ジエチルアミノ-１,３,４,５-テトラヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド６０ｍ
ｇ；澱粉４５ｍｇ；微結晶性セルロース３５ｍｇ；ポリ
ビニルピロリドン(１０％の水溶液として)４ｍｇ；カル
ボキシメチルデンプンナトリウム４.５ｍｇ；ステアリ
ン酸マグネシウム０.５ｍｇ；タルク１ｍｇ(合計１５０
ｍｇ)。活性成分、澱粉およびセルロースを４５番メッ
シュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通し、充分に混合する。得られ
た粉末をポリビニルピロリドンの溶液と混合した後、そ
れを１４番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通す。このよう
にして得た顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、１８番メッシ
ュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通す。次に予め６０番メッシュ
(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通しておいたカルボキシメチルデン
プンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタル
クを上記の顆粒に加え、混合した後、錠剤機で圧縮して
それぞれ１５０ｍｇの錠剤を得る。
６０ｍｇの活性成分を含有するものを次のように製造す
る。(＋)-４-ジエチルアミノ-１,３,４,５-テトラヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド６０ｍ
ｇ；澱粉４５ｍｇ；微結晶性セルロース３５ｍｇ；ポリ
ビニルピロリドン(１０％の水溶液として)４ｍｇ；カル
ボキシメチルデンプンナトリウム４.５ｍｇ；ステアリ
ン酸マグネシウム０.５ｍｇ；タルク１ｍｇ(合計１５０
ｍｇ)。活性成分、澱粉およびセルロースを４５番メッ
シュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通し、充分に混合する。得られ
た粉末をポリビニルピロリドンの溶液と混合した後、そ
れを１４番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通す。このよう
にして得た顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、１８番メッシ
ュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通す。次に予め６０番メッシュ
(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通しておいたカルボキシメチルデン
プンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタル
クを上記の顆粒に加え、混合した後、錠剤機で圧縮して
それぞれ１５０ｍｇの錠剤を得る。
【００３９】実施例５ それぞれが８０ｍｇの薬物を含有する嘔吐の防止に適し
たカプセル剤を次のように製造する。(±)-Ｎ-メチル-
４-ジエチルアミノ-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド・馬尿酸塩８０
ｍｇ；澱粉５９ｍｇ；微結晶性セルロース５９ｍｇ；ス
テアリン酸マグネシウム２ｍｇ(合計２００ｍｇ)。活性
成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネシウ
ムを配合し、４５番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通し、
２００ｍｇづつ硬ゼラチンカプセルに封入する。
たカプセル剤を次のように製造する。(±)-Ｎ-メチル-
４-ジエチルアミノ-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド・馬尿酸塩８０
ｍｇ；澱粉５９ｍｇ；微結晶性セルロース５９ｍｇ；ス
テアリン酸マグネシウム２ｍｇ(合計２００ｍｇ)。活性
成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネシウ
ムを配合し、４５番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通し、
２００ｍｇづつ硬ゼラチンカプセルに封入する。
【００４０】実施例６ それぞれが２２５ｍｇの活性成分を含有する性的機能不
全の治療に適した坐剤を次のように製造する。(±)-４-
ジアリルアミノ-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール-６-カルボキサミド２２５ｍｇ；飽和脂
肪酸グリセリド２０００ｍｇになる量。活性成分を６０
番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通し、予め必要最小限の
熱量で融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁す
る。次にその混合物を名目２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷
却する。
全の治療に適した坐剤を次のように製造する。(±)-４-
ジアリルアミノ-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドール-６-カルボキサミド２２５ｍｇ；飽和脂
肪酸グリセリド２０００ｍｇになる量。活性成分を６０
番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通し、予め必要最小限の
熱量で融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁す
る。次にその混合物を名目２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷
却する。
【００４１】実施例７ ５ｍｌの投与量につき５０ｍｇの薬物を含有する嘔吐の
防止に適した懸濁剤を次のように製造する。(−)-Ｎ,Ｎ
-ジエチル-４-ジプロピルアミノ-１,３,４,５-テトラヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド５０
ｍｇ；カルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍ
ｇ；シロップ１.２５ｍｌ；安息香酸溶液０.１０ｍｌ；
着香料適量；着色料適量；精製水５ｍｌになる量。薬物
を４５番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通し、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して
滑らかなペーストにする。安息香酸溶液、着香料および
着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら加える。次に
充分量の水を加えて所望の体積にする。
防止に適した懸濁剤を次のように製造する。(−)-Ｎ,Ｎ
-ジエチル-４-ジプロピルアミノ-１,３,４,５-テトラヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド５０
ｍｇ；カルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍ
ｇ；シロップ１.２５ｍｌ；安息香酸溶液０.１０ｍｌ；
着香料適量；着色料適量；精製水５ｍｌになる量。薬物
を４５番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通し、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して
滑らかなペーストにする。安息香酸溶液、着香料および
着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら加える。次に
充分量の水を加えて所望の体積にする。
【００４２】実施例８ それぞれ１５０ｍｇの薬物を含有する性的機能不全の治
療に適したカプセル剤を次のように製造する。(−)-４-
ジプロピルアミノ-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド・馬尿酸塩１５
０ｍｇ；澱粉１６４ｍｇ；微結晶性セルロース１６４ｍ
ｇ；ステアリン酸マグネシウム２２ｍｇ(合計５００ｍ
ｇ)。活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリ
ン酸マグネシウムを配合し、４５番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)の
ふるいに通し、５００ｍｇづつ硬ゼラチンカプセルに封
入する。
療に適したカプセル剤を次のように製造する。(−)-４-
ジプロピルアミノ-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール-６-カルボキサミド・馬尿酸塩１５
０ｍｇ；澱粉１６４ｍｇ；微結晶性セルロース１６４ｍ
ｇ；ステアリン酸マグネシウム２２ｍｇ(合計５００ｍ
ｇ)。活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリ
ン酸マグネシウムを配合し、４５番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)の
ふるいに通し、５００ｍｇづつ硬ゼラチンカプセルに封
入する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェイ・デイビッド・リーンダー アメリカ合衆国46260インディアナ州イン ディアナポリス、グロートン・レイン8127 番
Claims (3)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリルを表す。
Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリルを表す。］
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加
塩を活性成分とする哺乳動物用の嘔吐防止剤または性的
機能不全治療剤。 - 【請求項２】 使用する化合物が(±)-４-ジプロピルア
ミノ-１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インド
ール-６-カルボキサミド、(−)-４-ジプロピルアミノ-
１,３,４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-
６-カルボキサミド、(＋)-４-ジプロピルアミノ-１,３,
４,５-テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール-６-カル
ボキサミドまたはそれらの医薬的に許容し得る酸付加塩
である請求項１の嘔吐防止剤または性的機能不全治療
剤。 - 【請求項３】 式： 【化２】 ［Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリルを表す。
Ｒ2は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはアリルを表す。Ｒ3
とＲ4はそれぞれ独立に水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェ
ニル基で置換されているＣ1〜Ｃ4アルキルまたはフェニ
ルを表すか、もしくはＲ3とＲ4が一体となってそれらが
結合している窒素原子と共にＣ3〜Ｃ5複素環を形成す
る。ただしＲ3とＲ4の一方のみが水素を表し得るものと
し、その場合、Ｒ3とＲ4の他方は水素以外を表さなけれ
ばならないものとする。］で示される化合物またはその
医薬的に許容し得る酸付加塩を活性成分とする哺乳動物
用の嘔吐防止剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7519893A | 1993-06-10 | 1993-06-10 | |
| US075198 | 1993-06-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0748254A true JPH0748254A (ja) | 1995-02-21 |
Family
ID=22124191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6127646A Pending JPH0748254A (ja) | 1993-06-10 | 1994-06-09 | テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール−６−カルボキサミドを活性成分とする嘔吐防止剤および性的機能不全治療剤 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5703112A (ja) |
| EP (2) | EP1166783A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0748254A (ja) |
| KR (2) | KR100367792B1 (ja) |
| CN (2) | CN1072932C (ja) |
| AU (1) | AU677317B2 (ja) |
| CA (1) | CA2125088A1 (ja) |
| CZ (2) | CZ285762B6 (ja) |
| HK (1) | HK1043322B (ja) |
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