JPH06501946A - 依存症および禁断症状の治療におけるエンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチルインドール−１−カルボキシアミドの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 依存症および禁断症状の治療におけるエンド−（８−メチル−８−アザビシクロ ［３，２，１コオクト−３−イル）−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチルイン ドール−１−カルボキンアミドの使用 本発明は濫用性の薬物または物質への嗜癖に由来する禁断症状を緩和または予防 する、および／または濫用性の薬物または物質に対する依存症を抑制するための 方法、およびこのような方法に用いるための医薬の製造における化合物の使用に 関する。

ＥＰ−０２７９１１４は、濫用性の薬物または物質への嗜癖に由来する禁断症状 を緩和または予防するための、および／または濫用性の薬物または物質に対する 依存症を抑制のための５−ＨＴ、受容体での５ＨＴ拮抗剤として作用する化合物 の使用に関する。

ＥＰ−０２４７２６６は、エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３゜ ２．１］オクト−３−イル）−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチルインドール −１−カルボキシアミド（以下、該化合物と称する）および該化合物を製造しつ る方法を開示している。

該化合物は、ＥＰ−０２４７２６６において、５−ＨＴ　Ｍ−受容体拮抗剤活性 、制吐作用活性および／または胃運動強化活性を有すると記載されている。

今回、該化合物の投与が禁断症状を予防し、緩和し、または逆転しうることが見 いだされた。したがって、該化合物は、濫用性の薬物または物質への嗜癖に由来 する禁断症状の予防または緩和に有用である。

さらに、該化合物が濫用性の薬物または物質に対する依存症を抑制することがわ かった。したがって、該化合物は、濫用性の薬物または物質に嗜癖が生じた後、 その薬物または物質に対する切望感を減少させるのに有用であり、かくして濫用 性の薬物または物質への嗜癖から緩解させる間の維持療法のために用いることが できる。

該化合物はまた、濫用性の薬物または物質に依存しや丁い対象の予防的治療のた めに用いることができる。

濫用性の薬物または物質への嗜癖に由来する禁断症状の治療において本発明に係 る使用のための、および濫用性の薬物または物質、例えば、コカインまたはジア ゼパムのようなベンゾジアゼピンに対する依存症の抑制のための該化合物の有効 性は、標準試験法、例えば、マウスの明暗診査試験（ｌｉｇｈｔ　ｄａｒｋ　ｅ ｘｐｌｏｒａｔｉｏｎｉｎ　ｍ１ｃｅ）　、ラットの社会的相互作用試験（ｒａ ｔ　５ｏｃｉａｌ　１ｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｔｅｓｔ）、マーモセット行動試 験（ｍａｒｍｏｓｅｔ　ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ　ｔｅｓｔ）　、ラットの７ト リンコメーター」アルコール消費試験（’ｄｒｉｎｋｏｍｅｔｅｒ’ａｌｃｏｈ ｏｌ　ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ　ｔｅｓｔ　ｉｎ　ｒａｔｓ）およびラットのコ カイン識別刺激パラダイム（ｃｏｃａｉｎｅ　ｄｉｓｃｒｉｍａｔｉｖｅ　ｓｔ ｉｍｕｌｕｓｐａｒａｄｉｇｍ　ｉｎ　ｒａｔ）を用いて動物にて測定すること ができる。

従って、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における濫用性の薬物または物質へ の嗜癖に由来する禁断症状の緩和または予防のための、および／または濫用性の 薬物または物質に対する依存症の抑制のための治療方法であって、有効な非毒性 量の該化合物またはその医薬上許容される塩あるいは溶媒和物をそのような治療 を必要とする哺乳動物に投与することからなる方法を提供するものである。

投与は、医薬組成物によることが好ましい。

このような組成物は混合によって製造され、適当には経口または非経口投与用に 用いられ、それ自体は錠剤、カプセル、経口液状調製物、粉末、顆粒、ロゼンン 、復元可能な粉末、注射および注入可能な溶液または懸濁液または座剤の形態で あってもよい。一般的使用の場合、経口投与可能な組成物がより都合がよいため 、そのような組成物が好ましい。

経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位用量にて供給され、結合剤、充 填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤および湿潤剤の ような慣用的な賦形剤を含有する。錠剤は、その分野においてよく知られた方法 、例えば、腸溶性コーティングに従って被覆されていてもよい。

用いる適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似 する物質を包含する。適当な崩壊剤は、澱粉、ポリビニルポリピロリドンおよび ナトリウム澱粉グリコラートのような澱粉誘導体を包含する。適当な滑剤は、例 えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。

適当な医薬上許容されるａ潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。経口液 状調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップま たはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒ クルで復元される乾燥生成物として供給することができるうこのような液状調製 物は、沈殿防止剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラ チン、ヒドロキシニチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン 酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えば、レンチン、ソルビタン ・モノオレアートまたはアカシア、非−水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよ い）、例えば、扁桃性、分別ココヤシ旧、グリセリン、プロピレングリコールま たはエチルアルコールのエステルのような油性エステル：保存剤、例えば、ｐ− ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸のような慣用的添加 剤を含有していてもよく、所望により慣用的フレーバー剤または着色剤を含んで いてもよい。

経口液状調製物は、通常、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロッ プまたはエリキシルの形態であり、使用前に水または他の適当なビヒクルで復元 される乾燥生成物として供給される。このような液状調製物は、沈殿防止剤、乳 化剤、非−水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、保存剤およびフレーバ ーまたは着色剤のような慣用の添加剤を含有していてもよい。

経口組成物は、ブレンドし、充填しまたは錠剤化する営套手段により製造するこ とができる。繰り返しブレンド操作を用い、活性薬剤を多量の充填剤を用いるこ れらの組成物全体に分配することができる。このような操作は、もちろん、当該 分野において慣用されている操作である。

非経口投与の場合、流体単位投与形は、本発明の該化合物と滅菌ビヒクルを含有 させて製造される。該化合物は、そのビヒクルおよび濃度に依存して、懸濁させ るかまたは溶解させるかのいずれがとすることができる。非経口溶液は、通常、 該化合物をビヒクルに溶かし、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封 する前に滅菌濾過することにより製造される。有利には、さらに局所麻酔薬、保 存剤および緩衝剤のようなアジュバントをビヒクル中に溶解させる。その安定性 を強化するために、該組成物は、バイアルに充填し、水を真空下で除去した後に 凍結させることができる。

非経口懸濁液は、該化合物を溶解させる代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌ビヒ クルに懸濁させる前に酸化エチレンを照射することにより滅菌処理することを除 いて、実質的に同じ方法により製造する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を 組成物中に配合し、本発明の該化合物の均一な分配を容易にする。

前記の障害を治療するのに効果的な量は、治療すべき障害の特性および激しさな らびに哺乳動物の体重に依存する。しかしながら、７０ｋｇの大人の場合、単位 用量は、通常、０．０１〜１０００ｍｇ、例えば、０．１〜５００ｍｇの本発明 の該化合物を含有する。単位用量は、−日に１回または１回以上、例えば、−日 に２．３または４回、通常、−日に１〜３回であって、すなわち、約ｏ、ｏｏ。

１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、通常、Ｏ，ＯＯ０２〜２５ｍｇ／ｋ　ｇ／日の範囲に て投与することができる。

前記の用量範囲のいずれの用量でも、何ら有害な毒物学上の効果は示されなかっ た。

本発明はまた、濫用性の薬物または物質への嗜癖に由来する禁断症状の緩和また は予防のための、および／または濫用性の薬物または物質に基づく依存症の抑制 のための、有効量の該化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を含 有する医薬組成物を提供する。

このような組成物は前記の方法にて製造することができる。

さらなる態様において、本発明は、濫用性の薬物または物質への嗜癖に由来する 禁断症状を緩和または予防するための、および／または濫用性の薬物または物質 に基づく依存症を抑制するための医薬の製造における該化合物またはその医薬上 許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。

このような製造および治療は前記の方法にて実施することができる。

雄のフディッド・リスター・ラット（ｈｏｏｄｅｄ　Ｌｉ５ｔｅｒ　ｒａｔ）に おけるコカインの行動効果に対する試験化合物の作用をコカイン識別刺激パラダ イムにて測定し最初に体重が２００〜２５０ｇの９匹の雄のフディッド・リスタ ー・ラットを該実験の間を通して用いた。それらを１２時間の明／暗の周期下で １群４匹または５匹にて閉じ込めた。体重がその自由な給餌の体重の８０〜９０ ％で維持されるように、この種類用の所定の成長曲線に従ってラットに飼料を与 えた。水は適宜に飲むことができた。訓練と試験セツションを、１適当たり５日 で管理した。

装置 その装置は、消音箱（ｓｏｕｎｄ−ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ　ｂｏｘ）に入れられ ている標準換気チャンバー（カンブデン装置（Ｃａａ＋ｐｄｅｎ　ｉｎｓｔｒｕ ｍｅｎｔ）　）からなっていた。そのチャンバーは、その中に４５ｍｇの飼料ベ レットが分配されている凹所によって分離された２本のりトラクタプル式のバー を備えていた。そのバーに対する反応をマイクロコンピュータ−により自動的に 記録した。

該ラットを、最初、１５分間の訓練セツションにおける強化のＦＲ−１（固定比 １）スケジュールで飼料報酬に対してバーを押すように訓練した。このスケジュ ールの下で、バーを１回押すと、その結果、１個の飼料ペレットが該ラットに分 配された。別の日に、左または右のバーを該ラットに提供した。該ラットがこの 課題を遂行するのに精通するようになると、固定比をＦＲ−１０（１０回の反応 に対して１回の報酬）にまで増加させた。

この予備訓練が確ゴされた後に、医薬識別訓練を開始した。コカイン（５０ｍｇ ／ｋｇ腹腔内）または生理食塩水（１，０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を注射し、１５分 後、各々のラットに両方のバーを提供した。各ラットで、一方のバーがコカイン 注射と対になっており、他方のバーがビヒクル（生理食塩水）と対になっていた 。左右の優先性のバランスを保つために、コカインを、５匹のラットについては 左のバーと対にし、残りの４匹のラットについては右のバーと対にした。ビヒク ル注射を他方のバーと対にした。ＦＲ−１０スケジユールのこれらの条件下で、 各ラットが、（ラットがコカインを受けるかまたはビヒクルを受けるかのいずれ かに依存して）正しいバーによる１０回の反応を累積した場合に該ラットは報酬 を受けた。識別訓練が進行するにつれて、Ｖｌ（可変インターバル）をその強化 スケジュールに導入した。訓練セツションの始めに、任意に決定したインターバ ルの間、ラットはいずれのバーに対しても報酬が得られなかった。このインター バルの後、ラットが１０回の正しい反応を引き起こすまで、そのスケジュールを ＦＲ−１０コンポーネントに切り替えた。ついで、該スケジュールを元のＶＩコ ンポーネントに切り替えた。この連繋式スケジュールを各１５分間の訓練上ソノ ヨンを介して続けた。ラットがコカイン識別性を獲得した場合、そのＶｌを徐々 に６０秒にまで増加させた（Ｖｌ−６０；平均時間＝６０秒、範囲＝１４〜１０ ８秒）。加えて、懲罰（ｐｕｎｉｓｈｍｅｎｔ）スケジュールを、報酬を得るに は、１０回の連続した場合で正しいバーに基づく反応をラットに要求するＦＲコ ンポーネントに含めた。これは、ラットが飼料報酬を得るために偶然にバーの一 方を選択する可能性を最小限にする。かくして、強化の最終スケジュールは、連 繋式のＶＩ−６０と、懲罰を伴うＦＲ−１０であった。ラットが３回より以上の コカインまたは生理食塩水の連続的処理を受けず、訓練の期間にわたって等しい 回数のコカ・イ〉および生理食塩水の処理があるように、訓練注射を限られた無 作為の順序約６０の訓練セツションの後、識別管理が達成され、試験を開始した 。ラットを、火曜日と金曜日に、その間、飼料報酬が全（得られない、５分間の 消去セツションにて試験した。識別管理を維持するために、月曜日および木曜日 に生理食塩水を注射した後、および水曜日にコカインを注射した後、ラットが訓 練されるように、介在臼にて１５分間の訓練セッ／ヨンを続けた。これにより残 りのコカインの効果が試験日にまで持ち越される可能性が最小限となる。試験日 に、ラットは、試験の４５分前に試験化合物（該化合物の塩酸塩）（０，００２ ５，０，００５またはり０１ｍｇ／ｋｇ皮下内）またはビヒクル（生理食塩水１ ｍｌ／ｋｇ皮下内）で、かつ試験の３０分前にコカイン塩酸塩（２５ｍｇ／ｋｇ 腹腔内）またはビヒクル（生理食塩水１ｍｌ／ｋｇ腹腔内）による予備処理を受 けた。これらの８つの処理の組み合わせをランダムな順序にて投与し、各ラット はあらゆる処理を受けた。このランダムなスキームの終了後、４つの追加処理を 行い、それにおいてラットは試験の４５分前に試験化合物（０，００１２５また は０．０２ｍｇ／ｋｇ皮下内）で、かつ試験の３０分前にコカイン塩酸塩（２， ５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）またはビヒクル（生理食塩水１　ｍ　ｌ　／　ｋ　ｇ腹腔 内）で予備処理した。

薬物 コカイン塩酸塩（シグマ（Ｓｉｇｍａ）　）を等張生理食塩水に溶かし、１ｍｌ ／ｋｇ腹腔内の容量を注射した。試験化合物を等張生理食塩水に溶かし、１ｍｌ ／ｋｇ皮下内の容量にて横腹に注射した。ビヒクル溶液は等張生理食塩水であり 、（コカインのビヒクル）１ｍｌ／ｋｇ腹腔内および（試験化合物のビヒクル） １ｍｌ／ｋｇ皮下内の容量にて注射した。薬物用量は塩基当量として表す。

データ表示および統計分析 ＝カイン訓練バーに対する反応数を、５分間の消去試験中に両方のバーにて累積 された反応数合計の割合して表した。５分間の消去試験中に両方のバーにて累積 された反応数の合計もまた書き留めた。データを独立変数としてラットと処理を 用いる平方偏差の２因子分析により、およびダンネット・を−試験（Ｄｕｎｎｅ ｔｔ’　５ｔ−ｔｅｓｔ）により分析し、対詔群とマルチプル比較を行った。

コカイン・バー反応の割合についての結果の分析は、処理が反応に影響を及ぼす という揺るぎない証拠を提供した（Ｆ（８，５６）＝３２．２、ｐ＜０．００１ ）。

生理食塩水対照後の反応は１１８±３３％であり、この値はコカイン対照で８７ 、　ｏ＝６．４％まで増加した（ｔ（７）＝９．９６、ｐ＜０．０１）、コカイ ン対照と比較した場合、Ｏ，Ｏ］、ｍｇ／ｋｇ用量の試験化合物はコカイン−適 合反応を有！に減少させた（ｔ　（７）　＝４．７３、ｐ＜Ｑ、０１）。その結 果は有意ではないが、０．００２５および０００５用量の試験化合物は、同様の 傾穴を示したつ種々の用量の試験化合物で予備処理した後のコカインでの反応割 合に生理食塩水後の反応よりもなお有！に高く　（最低ｔ　（７）＝９．４６、 ｐ＜０．０１）　、＝フィンー適合反応は生理食塩水対印で認められる低レベル に達するに決して７分ではなかった。

反応全体の分析は、処理が反応割合に影響を及ぼさないことを示した（Ｆ（７゜ ５６）＝０．９９、ｐ＞Ｑ、４）。

検討 ここに報告されているデータは、試験化合物（０，０１ｍｇ／ｋｇ）が、完全な （ｆｕｌｌ）遮断をもたらすことなしに、ラットにてコカインによって引き起こ される内受容的作用を有意に減少させるという証拠を提供するものである。これ らの効果は、反応割合を減少させない試験化合物の用量で得られ、そのキューの 減少が混合する非特異的効果（例えば、知覚麻厚、カタレプシー、発作活性）に よるとする証拠はない。この研究において測定されたコカイン・キューにおける 抑制効果と共に試験化合物の不安緩解特性は、この化合物がコカインの自己投与 および依存症を遮断するに強力な治療効能を有することを示唆する。

ペンゾノアゼピ／不安緩解剤の使用に対する１つの＝たる治療上の欠点は、その 薬物に対する耐性を発達させること、および治療の中止の際に禁断症状が誘発さ れることであり、不安症の徴候（例えば、被刺激性、緊張、不安、予感、振戦、 頭痛、発汗および不眠症）が大多数の轡者において個々の障害を提起している（ マーニス（Ｍａｒｋｓ）　１９８　Ｂ　）。最近の研究において、ジアゼパムか らの禁断症状における試験化合物の効果が、不安についてのラットの社会的相互 作用試験を用いて研究されている（ファイル（Ｆｉｌｅ）　１９８５）。この試 験においては、不安原性（ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ）反応の観察を容易にするのに 、薄明るい精通した条件を雄ＣＤラット（千ャールス・リバー　（Ｃｈａｒｌｅ ｓ　Ｒｉｖｅｒ）　）を、１群６匹で、試験部屋に隣接する記星中の飼料（標準 的なラット餌）および水に自白に出入できる状態で１２時間の明所（７，ＯＯａ 、　ｍ、　ｌ：蟻灯）周期の下で閉じ込めた。−日に２回、１４日間、ビヒクル またはジアゼパム（４０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。１１日目、ラットを同じ 部屋に個別的に閉じ込め、１３および１４日目に、社会的相互作用チャンバー（ ５４ｃｍＸ３７ｃｍｘ２６ｃｍの黒色バースベクス（ｐｅｒｓｐｅｘ）製で、透 明なバースベクスのフロント側面であり、蓋がなく、白色線により２４個のスク エアーに分けられている床がある）中に、赤色光の下、１０分間入れた。１５日 目に、ジアゼパムまたはビヒクルを最後に投与した後の最初の日に、試験の１２ 時間半前にビヒクルまたは試験化合物（０，０１または０１１ｍｇ／ｋｇ経口内 ）を投与し、隣接する部屋にある社会的相互作用チャンバー中に精通していない 体重が釣り合った（＝３０ｇ）対となる仲間を入れた。活性社会的相互作用（臭 いをかぐこと、身づくろいをすること、従うこと、乗ること、殴り合うこと、咬 むこと、上／下向きで這うこと）および移動性（スクエアーに入った数）を次の １５分間にわたって「盲目的な」観察者による遠隔操作ビデオモニター操作によ り評点を付けた。ついで、ラットを取り出し、次のラット対を試験する前にその 箱を湿った布で注意してふき取った。毎日の体重変化を１５日間の実験期間を通 して各ラットについてモニター観察した。

す゛ ジアゼパムおよび試験化合物を乳棒および乳鉢中で粉砕し、１％メチルセルロー スに懸濁させた（試験化合物は溶解した）。すべての薬物用量は遊離塩基につい てであり、１ｍｌ／ｋｇ経：内の容量にて投与した。

統計値 慢性のジアゼパムからの禁断症状の効果を逆転させる試験化合物の能力を２つ方 法、アッパ（ＡＮ０１’Ａ）試験法およびニューマン・キュール（！ｉｅｖｍａ ｎ　Ｋｅｕｌ）試験法により検定した。

慢性のジアゼパム（４０ｍｇ／ｋｇ）からの禁断症状の効果および化合物置換あ る巳、慢性のジアゼパムからの禁断症状（４０ｍｇ／ｋｇ経：内、ｂ、　ｉ、　 ｄ、　Ｘ１４日間、１５日目の試験の１２時間半前にビヒクルを経口投与）は、 行動性において効果はなかったが（表参照）、薄明るい精通した条件下、社会的 相互作用試験における社会的行動を有意に抑制した（表参照）。慢性のジアゼパ ム（４０ｍｇ／ｋｇ）禁断症状のラットに、試験の１２時間半前に試験化合物（ 該化合物の塩酸塩）（０，０１または０．１ｍｇ／ｋｇ経口内）を投与すること は、社会的相互作用の評点の欠損を有意に逆転させた（表参照）。前記の処理は 何ら運動性に影響を与えなかった（表参照）。

！Ｕ 慢性のジアゼパム治療からの禁断症状はラットの社会的相互作用を低下させるが 、試験の間で運動性を低下させなかった。これは、不安の誘発と一致している（ ファイル（Ｆｉｌｅ）　１９８５）　、この不安原性一様（ａｎｘｉｏｇｅｎｉ ｃ−１ｉｋｅ）反応は、同じ不安症モデルを用いる、＝ストール（Ｃｏｓｔａｌ ｌ）ら（１９８９）によって報告されている反応と類似している。さらに、ニス トールら（１９８９）は、不安症のマウスの明／暗ボックス試験におけるジアゼ パム禁断症状に対する不安原性反応を報告した。動物試験におけるこれらの結果 は、長期にわたるベンゾジアゼピン治療の中止に対する臨床的不安原性反応のモ デルとする二とができる（マーニス（Ｍａｒｋｓ）　１９８５）。慢性のジアゼ パム禁断症状の不安原性効果を逆転させる該化合物の能力は、該化合物が、不安 症の患者、特にベンゾジアゼピンを用いる長期（または短期）治療からの禁断症 状にある患者の治療において強力な治療的効能を有することを示唆している。

参考引例 ニストール・ビイ、ンヨーンズ・ビイ・ジニイ、ケリー・エム・イー、ナイラー ・アール・ンエイ、オナイビー・イー・ニスおよびタイアース・エム・ビイ　（ Ｃｏｓｔａｌｌ、Ｂ、、Ｊｏｎｅｓ、Ｂ、Ｊ、、Ｋｅｌｌｙ、］！、Ｅ、、Ｎａ ｙｌｏｒ、Ｒ，Ｊ、、０ｎａｉｖｉ。

Ｅ、　Ｓ、およびＴｙｅｒｓ、Ｍ、Ｂ、）、（１９８９）　オンダンセトロン（ Ｑｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）は濫用性の薬物からの禁断症状の行動結果を抑制する 。ファーマコロノー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイバー（Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｅｈａｖ、）、３６．３３９〜３４４゜ファイ ル・セス・イー（Ｆｉｌｅ、Ｓ、Ｅ、）　（１９８５）　不安緩解剤の一床的効 能。

社会的行動を予測するための動物実験。ニューロサイコバイオロノー（Ｎｅｕｒ ｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ）　１３．　５５　６２゜マーニス・ジエイ（Ｍ ａｒｋｓ、Ｊ、）　、（１９８５）　ベンゾジアゼピンの禁断症状反応の記載。

マーニス・ジェイ編において。ベンゾジアゼピン、使用、過剰使用、誤用、濫用 。ランカスター（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）　＋　ＭＴ　Ｐプレス社（ｐｒｅｓｓ　 Ｌｔｄ、　）　；　３３〜３８頁。

表・ ラットの社会的相互作用試験における慢性のジアゼパム（４０ｍｇ／ｋｇ経口投 与、ｂ、ｉ、ｄ、Ｘ１４日）からの禁断症状に対する行動反応における、該化合 物の塩酸塩（０，０１または０．１ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（経口投与、１ ５日目、試験の１２時間半前）の効果。

ビヒクル＋ビヒクル処理群と有意に異なる木本　ｐ＜０．０１ ジアゼパム＋ビヒクル処理群と有意に異なる有意な１つのＡ　Ｎ　ＯＶ　Ａ法に 従うダンネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）試験にょる国際調査報告 Ｆｎ　ＰＣＴ／１Ｓｋｎ＋ＯＩｔｔ＠ｐｍ’ｍ１ｍ１　ｍ　１２１１−　ＦＳｔ ＋　２６　Ｍ国際調査報告 （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ、ＣＡ、ＪＰ 、ＫＲ，ＵＳ （７２）発明者　ジョーンズ、ブライアン・ジョンイギリス国エセックス・シー エム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロー ド（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファ一マシューティカル ズ内

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．ヒトを包含する哺乳動物における用性の薬物または物質への嗜癖に由来する 禁断症状を緩和または予防する、および／または濫用性の薬物または物質に対す る依存症を抑制するための方法であって、有効な非毒性量のエンド−Ｎ−（８− メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，３−ジヒド ロ−３，３−ジメチルインド−ル−１−カルボキシアミドまたはその医薬上許容 される塩あるいは溶媒和物をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与するこ とを特徴とする方法。
2. ２．濫用性の薬物または物質がコカインである請求項１記載の方法。
3. ３．濫用性の薬物または物質がベンゾジアゼピンである請求項１記載の方法。
4. ４．ヒトを包含する哺乳動物における濫用性の薬物または物質への嗜癖に由来す る禁断症状の緩和または予防のための、および／または濫用性の薬物または物質 に対する依存症の抑制のための医薬の製造におけるエンド−Ｎ−（８−メチル− ８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，３−ジヒドロ−３， ３−ジメチルインド−ル−１−カルボキシアミドまたはその医薬上許容される塩 あるいは溶媒和物の使用。
5. ５．濫用性の薬物または物質がコカインである請求項４記載の使用。
6. ６．濫用性の薬物または物質がベンゾジアゼピンである請求項４記載の使用。
7. ７．ヒトを包含する哺乳動物における濫用性の薬物または物質への嗜癖に由来す る禁断症状を緩和または予防する、および／または濫用性の薬物または物質に対 する依存症を抑制するための医薬組成物であって、有効量のエンド−Ｎ−（８− メチル−８−アザビシクロ［３．２．１〕オクト−３−イル）−２，３−ジヒド ロ−３，３−ジメチルインド−ル−１−カルボキシアミドまたはその医薬上許容 される塩あるいは溶媒和物と、医薬担体とからなることを特徴とする医薬組成物 。
8. ８．濫用性の薬物または物質がコカインである請求項７記載の組成物。
9. ９．濫用性の薬物または物質がベンゾジアゼピンである請求項７記載の組成物。