HUT71464A - Pharmaceutical compositions containing tetrahydro-benz[c,d] indole-6-carboxamides al preventing emesis and treating sexual dysfunction - Google Patents
Pharmaceutical compositions containing tetrahydro-benz[c,d] indole-6-carboxamides al preventing emesis and treating sexual dysfunction Download PDFInfo
- Publication number
- HUT71464A HUT71464A HU9401730A HU9401730A HUT71464A HU T71464 A HUT71464 A HU T71464A HU 9401730 A HU9401730 A HU 9401730A HU 9401730 A HU9401730 A HU 9401730A HU T71464 A HUT71464 A HU T71464A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- indole
- carboxamide
- nausea
- pharmaceutically acceptable
- compound
- Prior art date
Links
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- KJLFFCRGGGXQKE-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 KJLFFCRGGGXQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 title abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 49
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 45
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 23
- -1 indole-6 -carboxamide compound Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- RRXAUFWSWUVZOE-UHFFFAOYSA-N 4-(dipropylamino)-n,n-dimethyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical group C1=C(C(=O)N(C)C)C(CC(N(CCC)CCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 RRXAUFWSWUVZOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- RLJVBBUKHRTIPR-UHFFFAOYSA-N 4-(dipropylamino)-n-methyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NC)C(CC(N(CCC)CCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 RLJVBBUKHRTIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- ZYVORBSWPVDTCX-UHFFFAOYSA-N 1,2,2a,3-tetrahydrobenzo[cd]indole Chemical class C1=CCC2CNC3=CC=CC1=C32 ZYVORBSWPVDTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 14
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 14
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 14
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 6
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 6
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- OPNUROKCUBTKLF-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(2-methylphenyl)guanidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N\C(N)=N\C1=CC=CC=C1C OPNUROKCUBTKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SYIOJYASSGRXMS-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(CC(N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 SYIOJYASSGRXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- YTOJFUORFUYGSV-UHFFFAOYSA-N 4-(dipropylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(CC(N(CCC)CCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 YTOJFUORFUYGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- UXOUIWXKZLEORA-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1h-indole-6-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 UXOUIWXKZLEORA-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- HOMWXCYGIDEMPW-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxamide;hydrobromide Chemical compound Br.NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 HOMWXCYGIDEMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLSAPXFVKFDZAM-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxamide;hydroiodide Chemical compound I.NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 SLSAPXFVKFDZAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCHUPHNXYVYRRT-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 KCHUPHNXYVYRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 208000032974 Gagging Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001254607 Leander Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- 206010038776 Retching Diseases 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 2
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000011670 long-evans rat Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 2
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 2
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- UXOUIWXKZLEORA-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1h-indole-6-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 UXOUIWXKZLEORA-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- GFFYGNJTOVFZKF-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;4-(dipropylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=C(C(N)=O)C(CC(N(CCC)CCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 GFFYGNJTOVFZKF-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRRHLWVOYKCHP-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 RFRRHLWVOYKCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAKUSPBCXBSDBI-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 FAKUSPBCXBSDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPIXDJQZZHVSU-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxamide;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 PRPIXDJQZZHVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTOFOVOBHIXUMX-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxamide;phthalic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O JTOFOVOBHIXUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REOJACUSBRSEHH-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxamide;propanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O.NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 REOJACUSBRSEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWUOZKIWPJQCIK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxamide;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 CWUOZKIWPJQCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOGNQMBWLUGQOX-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 ZOGNQMBWLUGQOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHLXVQGUIVTFZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;1h-indole-6-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O JUHLXVQGUIVTFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical class CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBAYENIGKKLZBG-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=C(C(N)=O)C(CC(N(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 UBAYENIGKKLZBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPFFNSVGCQWRES-UHFFFAOYSA-N 4-(dipropylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=C(C(N)=O)C(CC(N(CCC)CCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 UPFFNSVGCQWRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAXHBJFSJOPGQK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(CC(N)C2)=C3C2=CNC3=C1 PAXHBJFSJOPGQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVGGGYFIAKNWLN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(N)=O)C(CC(N)C2)=C3C2=CNC3=C1 PVGGGYFIAKNWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPXKXLSFUJLYFN-UHFFFAOYSA-N 8-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N(CCC)CCC)CCCC2=C1 CPXKXLSFUJLYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KKAWEPATLZHTRM-UHFFFAOYSA-N C(=O)O.N1C=CC2=CC=C(C=C12)C(=O)N Chemical compound C(=O)O.N1C=CC2=CC=C(C=C12)C(=O)N KKAWEPATLZHTRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001425930 Latina Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical class COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FQJZKYUTJOFBNV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1h-indole-6-carboxamide Chemical compound CC(O)=O.NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 FQJZKYUTJOFBNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940005553 analgesics and anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YTBSPHIWKPUKHA-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;4-[ethyl(propyl)amino]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[cd]indole-6-carboxamide Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.C1=C(C(N)=O)C(CC(N(CC)CCC)C2)=C3C2=CNC3=C1 YTBSPHIWKPUKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- OHEDAEKQVKBFFQ-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;1h-indole-6-carboxamide Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 OHEDAEKQVKBFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene Chemical group C=CCCC=C PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 230000036332 sexual response Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000020990 white meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás hányinger és szexuális rendellenesség betegség kezelésére emlősökben, valamint erre alkalmazható gyógyszerkészítmény.
Kiterjedt kutatásokat folytattak sok éven át abból a célból, hogy olyan vegyületeket fejlesszenek ki, amelyek hányinger kezelésére, illetve szexuális rendellenességek kezelésére alkalmasak emlősökben. Ilyen vegyületek például a buspiron, a 8-hidroxi-dipropil-amino-tetralin, a johimbin, a szkopolamin és különféle szerotonin-3 antagonisták. Ezeket a vegyületeket hányinger kezelésében vizsgálták. A mai napig azonban ezek a vegyületek nem bizonyultak kielégítőnek mint hányingert csökkentő hatóanyagok, mivel például nem alkalmazhatók biztonságosan, nem megfelelő hatásosságúak, nem-kívánt mellékhatások jelentkeznek alkalmazásukkor, valamint nem-széles spektrumú hányinger-csökkentő hatással rendelkeznek. Hasonlóan, a bromokriptint, johimbint, bupropiont, naltrexont, metilsergidet, buspiront és a gonadotropin kibocsátó hormont megvizsgálták szexuális rendellenesség betegség kezelésében. A mai napig ezekkel a vegyületekkel kapcsolatban sem tapasztaltak megfelelő eredményt, zömében a fenti okok miatt, amelyeket a hányingerrel kapcsolatban leírtunk.
A találmány tárgya új eljárás hányinger kezelésére, illetve szexuális rendellenességek kezelésére emlősökben, melynek során az ilyen kezelést igénylő emlősöknek bizonyos (II) általános képletű tetrahidro-benz/cd/indol-származékokat adagolunk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott tetrahidro-benz/cd/indol-származékok, amelyeket fent megjelöltünk, biztonságos, széles spektrumú hatóanyagok, amelyek alkalmasak hányinger • · ·
kezelésére, illetve szexuális rendellenesség kezelésére minimális mellékhatások kifejtésével. A találmány szerinti eljárás számos mellékhatást kiküszöböl, amelyek a korábban szexuális rendellenesség kezelésében, illetve hányinger kezelésében alkalmazott vegyületek. felhasználásakor jelentkeztek.
Mivel a találmány tárgya új eljárás hányinger és szexuális rendellenesség kezelésére emlősökben, gyógyszerkészítmény szükséges az ilyen kezelés végrehajtásához. Ennek megfelelően a találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely alkalmas a fenti eljárásban történő felhasználásra.
A találmány szerinti eljárásban és készítményben a (II) általános képletü tetrahidro-benz/cd/indol-származékokat alkalmazzuk. Ezek a vegyületek a szakirodalomban ismertek, az alábbiaknak megfelelően, és különféle felhasználási céllal alkalmazzák ezeket.
Flaugh, a 4,576,959 számú amerikai szabadalmi leírásban leírt egyes elsőrendű amino-karboxamid-vegyületeket, amelyek a jelen találmány szerinti eljárásban is alkalmazhatók (azaz azokat, amelyekben az általános képletben és R^ jelentése egyaránt hidrogénatom), és ezekről leírta, hogy központi szerotonin agonista hatással rendelkeznek. Ezen hatásuk révén ezek a vegyületek alkalmasak depresszió, elhízás, alkoholizmus, dohányzás és szenil dementia kezelésére. A Flaugh által benyújtott szabadalmi bejelentésben leírt egyik vegyűlet, a (±)-4-dipropil-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid jelenleg depreszszió kezelése céljából emberekben klinikai vizsgálat alatt áll.
• · ·
Mi ······· * · * • ·· · ·· ·«
- 4 Leander a 4,745,126 számú amerikai szabadalmi bejelentésben primer-amino-karboxamid-vegyületeket írt le, amelyeket a fenti Flaugh szabadalmi bejelentésben is leírtak szorongás kezelésére. A Leander által benyújtott szabadalmi bejelentésben leírt egyik vegyület, a 6-karboxamid-származék, amelyet fent leírtunk, klinikai vizsgálat alatt áll emberekben szorongás kezelésére .
Végül, a 392,768 számú európai- szabadalmi bejelentésben leírtak szubsztituált-amino-karboxamid-vegyületeket, amelyeket a jelen találmányban is alkalmazunk (azaz azokat a vegyületeket, amelyekben az általános képletben vagy és/vagy R4 egyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő), amelyek alkalmasak a szerotonin-funkció testbeni növelésének megvalósítására. Ez a növelés olyankor szükséges, amikor például depresszió, szorongás, alkoholizmus, elhízás, dohányzás, szexuális rendellenes működés, illetve szenil dementia lép fel.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott elsőrendű amino-karboxamid-vegyületeket eddig nem írták le abból a célból, hogy emlősökben hányinger megakadályozására, vagy szexuális rendellenességek kezelésére alkalmazzák. Ezen túlmenően, a jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott, szubsztituált-amino-karboxamid-vegyületeket nem írták le, mint hányinger megelőzésére alkalmas hatóanyagokat. Az ilyen vegyületek ismert és fent leírt aktivitásából nem következik a találmány szerinti eljárás. Ennek megfelelően, a találmány tárgya új gyógyszerészeti felhasználási eljárás, illetve gyógyszerkészítmény, amely ilyen • · ·
- 5 felhasználásra alkalmas bizonyos, ismert tetrahidro-benz/cd/indolok alkalmazásával.
A találmány tárgya, illetve előnyei és részletes leírása a következő leírásból illetve példákból, valamint szabadalmi igénypontokból világosan kitűnik.
Λ
Mint fent leírtuk, a találmány tárgya eljárás emlősökben hányinger megelőzésére és szexuális rendellenesség kezelésére, melynek során a hányingerre érzékeny vagy hányingertől szenvedő, vagy szexuális rendellenességben szenvedő emlősnek (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sója, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport, hatásos mennyiségét adagoljuk..
A találmány tárgya továbbá eljárás emlősökben hányinger megelőzésére, melynek során a hányingerre érzékeny vagy ebben szenvedő emlősnek a (II) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sója, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport, • · · ·
- 6 R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos, fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, fenilcsoport, vagy
R3 és R4 jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt
3-5 atomos, heterociklusos-gyűrű, azzal a feltétellel, hogy csak R3 és R4 egyikének jelentése lehet hidrogénatom, R3 és R4 másikának jelentése hidrogénatomtól eltérő kell legyen, hatásos mennyiségét adagoljuk.
Végül, mivel a találmány tárgya eljárás emlősökben hányinger megelőzésére illetve szexuális rendellenesség kezelésére, ehhez gyógyszerkészítmény szükséges, amely az eljárásban adagolható. Ennélfogva a találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely alkalmas hányinger megelőzésére és szexuális rendellenesség kezelésére, melynek során ez az (I) vagy (II) általános képletü vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat tartalmazza egy vagy több, gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító- vagy kiszerelőanyaggal együtt.
A leírásban az 1-4 szénatomos alkilcsoport elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat értünk, amelyek 1-4 szénatomot tartalmaznak. Jellemző 1-4 szénatomos alkilcsoportok például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-csoport és más, hasonlók.
A leírásban a 3-5 atomos, heterociklusos-gyűrű el• · · · · • · · · • ·
- 7 nevezés alatt pirrolidint, piperidint, morfolint és hasonló gyűrűket értünk.
A leírt valamennyi (I) és (II) általános képletű vegyület alkalmas hányinger és szexuális rendellenesség kezelésére; bizonyos (I) és (II) általános képletű vegyületek előnyöi sek ilyen felhasználásra. Előnyös vegyületek, amelyekben az (I) és (II) általános képletben
R4 és R^ jelentése egyaránt 1-4 szénatomos alkilcsoport (különösen előnyösen n-propil-csoport), illetve amelyekben a (II) általános képletben
R·* és R4 jelentése egyaránt metilcsoport, vagy
R^ jelentése metilcsoport, és
R4 jelentése hidrogénatom.
Egyéb, előnyös, jelen találmány szerinti jellemzőket a későbbiekben adunk meg.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói ugyancsak alkalmazhatók a találmány szerinti eljárásban hányinger megelőzésére és szexuális rendellenesség kezelésére. Ebből eredően az ilyen sókat is beleértjük a találmány tárgykörébe.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só elnevezés alatt az (I) és (II) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit értjük, amelyek lényegében nem toxikusak élő szervezetekkel szemben. Jellemző, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók például azok a sók, amelyeket az (I) vagy (II) általános képletű, szabad bázis formájú vegyülettel és egy gyógyszerészeti- 8 lég elfogadható ásványi vagy szerves savval képzünk. Gyógyszerészetileg elfogadható ásványi vagy szerves savak, amelyeket általában ilyen sók előállításában alkalmazhatunk, lehetnek például a szervetlen savak, mint például a sósav, hidrogén-bromid, hidrogén- jodid, salétromsav, kénsav és foszforsav, továbbá lehetnek szerves savak, mint például a p-toluol-szulfonsav, metán-szulfonsav, hippursav, oxálsav, p-bróm-fenil-szulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, és hasonló, szervetlen vagy szerves savak. A gyógyszerészetileg elfogadható sók ebből eredően lehetnek például szulfátok, piroszulfátok, hidrogén-szulfátok, szulfitok, hidrogén-szulfitok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, hidrokloridok; hidrobromidok, hidrojodidok, acetátok, nitrátok, propionátok, dekanoátok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, izobutirátok, kaprátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, butin-1,4-dioátok, hexin-1,6-dioátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, szulfonátok, xilol-szulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, cifrátok, laktátok, béta-hidroxi-butirátok, glikollátok, tartarátok, metán-szulfonátok, propán-szulfonátok, naftil-2-szulfonátok, p-toluol-szulfonátok, mandelátok, hippurátok, és hasonló sók. Előnyös, gyógyszerészetileg elfogadható só a találmány szerinti eljárásban a hippurátsó. Az ilyen só-formákat, valamint ezek elő • ·· • · · • · · · ······ · * · · · · ·
- 9 állítási eljárását leírták a 444,852 számú európai szabadalmi bejelentésben, amelyet referenciaként adunk meg.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek a tetrahidro-benz/cd/indol-gyűru 4-helyzetében aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Ebből eredően a vegyületek racém keverék vagy egyes sztereoizomer formában létezhetnek. Valamennyi fenti formát beleértjük a találmány tárgykörébe.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületek példáit az alábbiakban adjuk meg:
(±)-4-(di-n-propil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-oxalát, (+)-4-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-maleát, (-)-4-(metil-amino)-1,3,4,5 -tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-formiát, (-)-4-(dietil-amino)-1,3,4,5 -tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid, ( + )- 4-(dimetil-amino)-1,3,4,5 -tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-oxalát, (+)-4-(etil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-foszfát, (+)-4-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-hidroklorid, (±)-4-(n-propil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-oxalát,
-lóit) -4- (inetil-amino) -1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-toluol-szulfonát, (-)-4-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid, (+)-4-(metil-etil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-szulfát, (-)-4-(dietil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid, (-)-4-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-propionát, (+)-4-(dimetil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid, (+)-4-(dietil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-hidrojodid, (±)-4-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid, (±)-4-(etil-n-propil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-
- 6 -karboxamid, (±)-4-(di-n-propil-amino)-1,3,4,5 -tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-szukcinát, ( -) -4 - (inetil-n-propil-amino) -1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-
- 6 -karboxamid, ( + )-4-(dimetil-amino)-1,3,4,5 -tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-szulfát, (-)-4-amino-l,3,4,5 -tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-maleát, ( + )-4-(dietil-amino)-1,3,4,5 -tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid, ···♦
-Ilii) -4-(di-n-propil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-hippurát, (+)-4-(dimetil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid, (-)-4-(di-n-propil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/índol-6»
-karboxamid-acetát, (±) -4-amino -1,3,4,5 -tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-szukcinát, (±)-4-(dmetil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-citrát, (+)-4-(di-n-propil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-hidrobromid, (-)-4-(etil-n-propil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-benzoát, (+)-4-(metil-n-propil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-ftálát, (+)-4-(metil-etil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid, ( + )- 4-(metil-allil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-mezilát, (-)-4-(di-n-propil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-maleát, (+)-4-(diallil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-szűkeinát, (-)-4-amino-1,3,4,5 -tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-fumarát,
- 12 (+)-4-(di-n-propil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid, (+)-4-(dietil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-acetát, (±)-4-(etil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid, (-)-4-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid, (+)-4-(metil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid, (+)-4-(n-propil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-hidrobromid, (+)-4-(di-n-propil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid, (±)-4-(metil-etil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-hidroj odid, (+)-4-(allil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-malonát, (±)-4-(dietil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid, (±)-N,N-dimetil-4-(di-n-propil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid, (±)-N-metil-4-(di-n-propil-amino)-1,3,4,5 -tetrahidro-benz/cd/indol- 6-karboxamid, (±)-N,N-dietil-4-(di-n-propil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid.
·· ·· · • · ··· ··· • · * · ·· ··
···· ···· • · « · ··
Mint korábban leírtuk, a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek a szakirodalomban ismertek. Például az (I) általános képletü vegyületek előállítási eljárását a 4,576,959 számú és a 4,745,126 számú amerikai szabadalmi leírásokban leírták. A (II) általános képletü vegyületek előállítási eljárását pedig az 5,204,340 számú amerikai szabadalmi bejelentésben írták le. Előnyös (I) és (II) általános képletü vegyületek különösen az ilyen vegyületek sztereoizomerjeinek előállítási eljárását írták le a 07/799,924 számú (benyújtás fizetett) amerikai szabadalmi bejelentésben, illetve az ennek megfelelő EP 444,851 számú európai szabadalmi bejelentésben. Ezeket a szabadalmi bejelentéseket illetve benyújtásokat referenciaként adjuk meg.
A találmány tárgya eljárás emlősökben hányinger megelőzésére illetve szexuális rendellenesség kezelésére. Az ilyen kezelés hatásosságát az alábbi tesztvizsgálati eljárásokkal mutathatjuk ki.
Hányinger
Kevert törzsű, felnőtt nőstény macskákat alkalmazunk, és ezeket úgy tenyésztjük, hogy szabad élelem- illetve vízfelvétellel rendelkeznek, a tesztvizsgálat időtartamának kivételével. A tesztvizsgálatra a macskákat úgy választjuk ki, hogy öt tesztvizsgálat során legalább két hányási epizódot mutassanak akkor, amikor 30 percen át forgással (0,28 Hz, 17 fordulat/perc) kezel jük őket egy Crampton és munkatársai, Aviat. Space Environ. Med.,
I
56, 462 - 465. (1985) által leírt berendezésben. Egyes hányinger-válasz tesztvizsgálatokat legalább két hét időszak elteltével hajtunk csak végre, abból a célból, hogy kiküszöböljük a mozgási stimulushoz való hozzászokást. Az alapvonalat (az öklendezés és a hányás gyakoriságát) úgy vesszük fel, hogy a fiziológiás sóoldattal előkezelt állatokat mozgással kezeljük, és ezt a mérést a tesztvizsgálati vegyület értékelése előtt illetve után is elvégezzük. A vizsgált állatok a tesztvizsgálati vegyület steril, fiziológiás sóoldatban oldott injektálásával nyerik a vizsgált vegyületet szubkután injekció révén, ahol az injekció térfogata 0,1 mg/kg dózis; vagy csupán hordozóanyagot injektálunk 30 perccel a mozgásos tesztvizsgálat előtt. A tesztvizsgálat sorrendje: fiziológiás sóoldat, 0,02 mg/kg tesztvizsgálati vegyület, 0,005 mg/kg tesztvizsgálati vegyület, 0,01 mg/kg tesztvizsgálati vegyület, 0,0075 mg/kg tesztvizsgálati vegyület, 0,0025 mg/kg tesztvizsgálati vegyület és fiziológiás sóoldat. Az öklendezés/hányás binom adatait Cochrane Q tesztvizsgálattal, illetve ismételt mérésekre McNewmar tesztvizsgálattal analizáljuk. A tesztvizsgálatok eredményeit az alábbiakban az I. táblázatban adjuk meg.
• ·
I. TÁBLÁZAT
Mozgásos émelygés csökkentése macskákban
Tesztvizsgálati vegyület dózisa (mg/kg) #hánvás tttesztvizsgálatnak alávetett
A tesztvizsgálatnak alávetett állat viselkedésében változás figyelhető meg fiziológiás
| sóoldat | - | 7/13 | nem |
| tesztvizsgálati | |||
| vegyület | 0,0025 | 6/13 | nem |
| tesztvizsgálati | |||
| vegyület | 0,005 | 5/13 | nem |
| tesztvizsgálati | |||
| vegyület | 0,0075 | 1/13 + | nem |
| tesztvizsgálati | |||
| vegyület | 0,010 | 0/11 + | nem |
| tesztvizsgálati | |||
| vegyület | 0,020 | 0/11 + | nem |
| fiziológiás | |||
| sóoldat | - | 13/13 | nem |
I ··*· ··«« * = A tesztvizsgálati vegyület (-)-4-dipropil-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol- 6-karboxamid.
+ = Jelentős eltérés (p < 0,05) a kontroll csoporthoz képest .
hím fehér húsgalambot tartalmazó állatcsoportot, amelynek tömege körülbelül 460 - 650 g (etetés előtti testtömeg 85 - 90 %-a) értékű, ugyancsak tesztvizsgálatnak vetünk alá. Az állatok szabadon ihatnak vizet, illetve ehetnek kagylóhéj-őrleményt; kivéve a tesztvizsgálat időtartama alatt, és az állatokat napi egy alkalommal körülbelül 20 g gabona-alapú tápanyaggal (Purina Pigeon Checkers) etetjük. A tenyésztési helyiséget naponta reggel 6 óra és este 6 óra között megvilágítjuk. Valamennyi tesztvizsgálatot a megvilágított fázis időtartama alatt végezzük.
A galambokat először 20 g Purina Pigeon Checkers tápanyaggal etetjük kalitkáikban. 5 perc elteltével a madarak tömegét meghatározzuk, majd intravénás úton 10 vagy 13 mg/kg cis-platin (cisz-platina/II/-diamin-diklorid; Signma Chemical Co., St. Louis, MO) adagolásával injektáljuk. Ezt követően egy plexiüveg megfigyelő-ketrecbe helyezzük őket. 45 perc elteltével vagy hordozóanyagot, vagy 0,08 mg/kg illetve 0,32 mg/kg dózisú tesztvizsgálati vegyületet adagolunk a madaraknak intramuszkuláris injekció formájában. A tesztvizsgálati vegyületet néhány csepp tej sav segítségével desztillált vízben oldjuk. Az állatokat ez
I után a következő 4,5 órán át megfigyeljük, öklendezés illetve hányás jelenségét tekintve. A hányásnak azt tekintjük, amikor valamely folyékony vagy szilárd anyag távozása megtörténik; az öklendezésnek azt tekintjük, amikor a madár hányási mozdulatokat tesz, anélkül, hogy bármely anyagot ürítene. Valamennyi madarat csak egy alkalommal használunk a tesztvizsgálatban, és közvetlenül 4,5 óra megfigyelés után a tesztvizsgálatot befejezzük, és az állatokat elpusztítjuk. A tesztvizsgálat eredményeit az alábbi II. táblázatban mutatjuk be.
II. TÁBLÁZAT
Cisplatin-indukált hányinger csökkentése galambokban
Kezelés* Cisplatin Tesztvizsgadózis lati vegyüiet #galamb #öklen- tthányás (mg/kg) dózis (mg/kg) dezés
| hordozóanyag | 10 | — | 4 | 2,0±0,73 | 4,8+1,59 |
| tesztvizsgálati | |||||
| vegyüiet | 10 | 0,08 | 4 | 3,25±1,65 | 3,0±l,22 |
| tesztvizsgálat! | |||||
| vegyüiet | 10 | 0,32 | 4 | 0 | 0 |
| hordozóanyag | 13 | - | 2 | 1,5 | 6 |
| tesztvizsgálati | |||||
| vegyüiet | 13 | 0,32 | 2 | 0 | 0 |
• · .··. .·· **·ί >···· *·· 999 e «.«· *99*9 9
99 99 99»
- 18 * = Az alkalmazott tesztvizsgálati vegyület
Újabb 20 hím, fehér húsgalambból álló állatcsoportot alkalmazunk, amelyek tömege körülbelül 460 - 650 g közötti (táplálás előtti testtömeg 85 - 90 %-a), a tesztvizsgálatban, *
amelynek során a cisplatin helyett ditolil-guanidint (DTG) alkalmazunk a hányinger indukálására. Az állatokat szabad víz és kagylóhéj por tápanyaghoz juttatjuk; kivéve a tesztvizsgálati periódust, és napi egy alkalommal körülbelül 20 g gabona-alapú tápqanyaggal tápláljuk (Purina Pigeon Checkers). A tenyésztési helyiséget naponta reggel 6 óra és este 6 óra között megvilágítjuk. Valamennyi tesztvizsgálatot a megvilágítási időszak során végzünk.
A galambokat először 20 g Purina Pigeon Checkers tápanyaggal tápláljuk a tenyésztő kalitkákban. 5 perc elteltével az állatok tömegét meghatározzuk, majd az állatokat különböző dózisú tesztvizsgálati vegyülettel injektáljuk, és a tenyésztési kalitkába visszahelyezzük őket. A tesztvizsgálati vegyületet desztillált vízben oldjuk néhány csepp tej sav alkalmazásával. Valamennyi injekciót a mellizomba adagoljuk 1 ml/kg dózisban. 15 perc elteltével 5,6 mg/kg dózis DTG anyagot adagolunk a galamboknak, majd az állatokat plexiüveg megfigyelő ketrecbe helyezzük. Egy óra elteltével a madarakat eltávolítjuk a megfigyelő ketrecből, majd visszahelyezzük tenyésztési ketrecükbe, és a megfigyelő ketrec padozatát vizsgáljuk és meghatározzuk, vajon ebben talál-
- 19 ·< ·· ···· · ·· · ··· ·,« ···, « · · ♦ » · «♦ ·» ·*··· ható-e hányással távozott tápanyag. A vizsgálatban a függő változó a különböző dózisok esetében tapasztalható madarak által (madarak %-a) kibocsátott hányási tápanyag. Az eredményeket az alábbi III. táblázatban mutatjuk be.
III. TÁBLÁZAT
Ditolil-guanidin-indukált hányinger csökkentése galambokban
Tesztvizsgálat vegyület A hányó galambok %-a
| dózisa * (mg/kg) | |
| 0,01 | 100 |
| 0,02 | 75 |
| 0,04 | 50 |
| 0,08 | 25 |
| 0, 16 | 0 |
* = (-)-4-dipropil-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid.
« ·«· ·· << ·♦·· *·*· • · ·ti ··· ··· 4··· • · · · ·« *· ·· 4«999
Az I - III. táblázatok adatai azt mutatják, hogy az (I) általános képletü és a (II) általános képletü vegyületek alkalmasak hányinger megakadályozásában történő felhasználásra. A hányinger elnevezés alatt a jelen találmány szerinti leírásban azt értjük, hogy ez lehet hányás (amelynek során a gyomortartalom kiürítése történik), illetve öklendezés (amelynek során hányási mozdulatok történnek anélkül, hogy bármely anyag kiürítése megtörténne) , illetve az ilyen állapothoz kapcsolódó émelygési érzet. Az adatoknak megfelelően az (I) és (II) általános képletü vegyületek alkalmasak arra, hogy csökkentsék a hányinger válaszfüggvényt irritáló mozgás (émelygés) hatásával szemben, illetve különféle kémiai stimulálás, mint például daganatoldó hatóanyagok (például cisplatin) vagy más, pszichoaktív hatóanyagok (például xilazin, fájdalomcsillapítók, érzéstelenítők és dopaminerg-szerek) hatására létrejövő émelygést, illetve hasonló stimulusok hatására létrejövő émelygést.
.··. .··.......: j··· • ··· ··· · ··· • · · · · · · ·♦·· ·· ·· ·· «··
Szexuális rendellenes működés
A vizsgálatban hím Sprague-Dawley patkányokat illetve petefészek-mentesített Long-Evans patkányokat alkalmazunk, amelyeket a Charles River Laboratories (Portage, MI) cégtől szereztünk be. Valamennyi patkányt szabályozott hőmérsékletű helyiségben tároljuk, ahol a megvilágítás 10 : 00 - 20 : 00 időtartamon át történik. A petefészek-eltávolított patkányokat szexuális partnerként a hímek számára szexuálisan fogadóképessé tesszük úgy, hogy 400 μ-t adagolunk propilén-glikol-oldat formájában szubkután úton, 48 órával a tesztvizsgálat előtt, illetve 2,5 mg progeszteront adagolunk propilén-glikolban, szubkután úton, 4 órával a tesztvizsgálat előtt. A hím patkányokat egyenként ketrecben tároljuk 4 héttel a tesztvizsgálat előtti időtartamtól számítva, és 2 hetes időszakonként vetjük alá tesztvizsgálatnak, ahol a patkányok 6 hónaposak, és ezt a vizsgálatot 12 hónapos kor elérésekor befejezzük. A vizsgálatban a korábban közölt Foreman és munkatársai, J. Neural. Trans. , 68, 153 - 177. (1987) közölt eljárást alkalmazzuk. A közösülési tesztvizsgálatot : 00 - 17 : 00 időtartam alatt végezzük, amely a megvilágítás sötét fázisát jelenti. Valamennyi viselkedési tesztvizsgálatot úgy kezdjük, hogy a befogadó nőstény patkányt a ketrecbe helyezzük, és akár 30 perc elteltével, vagy közvetlenül az első merevedési reakció után eltávolítjuk. A tesztvizsgálati hatóanyaggal történő kezelés előtt valamennyi hím patkány legalább két, egymást követő hordozóanyag tesztvizsgálati kezelést kapott, amennyiben ezek a patkányok hasonló szexuális viselkedést mu• · · <ύ 9 • ··· ··· • · · ···· ·· »·
···· g··· • ··* • · · ·· ··· tattak. Valamennyi hatóanyag tesztvizsgálat után további hordozóanyag kezelés tesztvizsgálatot végzünk. A vizsgálatban hím Sprague-Dawley patkányokat, illetve petefészek-mentesített Long-Evans patkányokat alkalmazunk, amelyek a Charles River Laboratories (Portage, MI) termékei. Valamennyi patkányt szabályozott hőmérsékletű szobában neveljük, amelyet : 00 - 20 : 00 időszak között megvilágítunk. A tesztvizsgálati hímek partnereként alkalmazott, petefészek-mentesített patkányokat szexuálisan fogadóképessé tesszük 400 μg ösztron propilén-glikolban történő adagolásával, amelyet szubkután úton 48 órával a tesztvizsgálat előtt adagolunk, illetve 2,5 mg progeszteron propilén-glikolban történő adagolásával, amelyet szubkután úton a tesztvizsgálat előtt 4 órával adagolunk. A hím patkányokat a tesztvizsgálat megelőzése előtt 4 héttel egyenként ketrecben neveljük, és 2 hetes időközönként vetjük alá tesztvizsgálatnak 6 hónapos kortól kezdődően; a tesztvizsgálatot hónapos korban fejezzük be, és a vizsgálatban Foreman és munkatársai, J. Neural. Trans. , 68, 153 - 170. (1987) által leírt eljárást alkalmazzuk. Közösülési tesztvizsgálatot végzünk : 00 és 17 : 00 időszakban, a megvilágítási ciklus sötét fázisában. Valamennyi viselkedési tesztvizsgálatot azzal kezdünk, hogy a befogadó nőstény patkányt a ketrecbe behelyezzük, és a vizsgálatot ezt követően 30 perc elteltével fejezzük be, vagy pedig közvetlenül az első ejaculatio után befejezzük. Mielőtt a hatóanyag-oldattal történő kezelést végezzük, valamennyi hím patkányt legalább két alkalommal egymást követően hordozó• · · · · · ·······« • · · · · » · • ······ · ··· • · · · · · · ···· ·· ·· ·· ···
- 23 anyag-tesztvizsgálatnak vetjük alá, amely hasonlóan történik. Minden egyes hatóanyaggal végzett tesztvizsgálat után egy további hordozóanyag-tesztvizsgálatot végzünk. Abból a célból, hogy a viselkedési válaszokat, amelyek a hatóanyag-kezelésből erednek, kiküszöböljük, azokat a válaszokat, amelyek a közösülési viselkedés alapvonalának spontán változásából erednének, a viselkedési válasz reverzibilitásának kritériumát tartjuk be azzal, hogy a kezelést követő hordozóanyag-kezelést alkalmazzuk. Ebből eredően a valódi viselkedési válaszfüggvény a hatóanyag-kezelésre önkényesen úgy meghatározott, hogy ez egy olyan válasz, amely vagy nem különbözik a megelőző kontrollra adott választól, vagy ellentétesre változtatott a következő kontroll tesztvizsgálat segítségével, amelyet hordozóanyaggal végzünk. A hordozóanyagra, illetve a hatóanyaggal történő kezelésre adott szexuális válaszok statisztikai összehasonlítását minden egyes állat esetében Wilcoxon páros-minta tesztvizsgálat segítségével végezzük. A tesztvizsgálatok eredményeit az alábbi IV. táblázatban mutatjuk be.
A IV. táblázat első oszlopában bemutatjuk az egyes tesztvizsgálati állatoknak adagolt hatóanyag dózisát.
A második oszlopban és a harmadik oszlopban bemutatjuk az ejaculatio %-os változását, illetve a közösülés összes számának, amely az ejaculatiohoz szükséges, %-os változását a kontroll csoporthoz hasonlítva, minden egyes tesztvizsgálati dózis esetére.
• · · · · · · • · · · · · · · ·· ···
- 24 Végül a negyedik és ötödik oszlopban bemutatjuk a kontroll csoportra vonatkozó %-os változást a közösülési hatásosságra, illetve a közösülési gyakoriságra vonatkozóan, minden egyes tesztvizsgálati dózis esetére.
• · • · ·· · · ···
IV. TÁBLÁZAT
Szexuális rendellenesség kezelése patkányokban
Tesztvizsgálati A kontrollra számított »
A kontrollra számított vegyület ada%-os változás %-os változás golt dózisa*
Ejaculatio Ejaculatiohoz
Közösülés Közösülés (mg/kg, s.c.) szükséges hatásossága** gyakoközösülések# risága
| 0 | +0,4+2,7 | +20,5+8,4 | +7,0±6,2 | +23,4±9,1 |
| (hordozóanyag, | ||||
| kontroll) | ||||
| 1,0 | -20,6±8,3+ | -7,2±10,3 | +7,4±14,6 | +11,8±9,4 |
| 10 | -27,9±3,6+ | -20,5+7,8+ | +21,9±15,8 | +9,9±9,0 |
| 100 | -55,7±4,8+ | -34,1±6,5+ | +36,4±11,4 | +62,2±17,7 |
* = A tesztvizsgálati vegyület: (-)-4-dipropil-amino-1,3,4,5 -tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid ** = Mint a # behatolások/összes próbálkozás számának aránya.
+ = Jelentős eltérés a kontroll csoporttól.
ι ·· ·· ·· ···· ·«·« • · · · · · · • ······ · ··« • · · · · · · • ·· · ·· ·· ·· ···
- 26 A IV. táblázatban megadott adatok bizonyítják, hogy az (I) általános képletű vegyület alkalmas szexuális rendellenesség kezelésére. A szexuális rendellenesség elnevezés alatt a leírásban bármely olyan rendellenességet értünk, amely a hím emlősökben az erekció zavarát jelzi, a szexuális viselkedés zavara és szexuális (vágy és orgazmus) reflexek zavarát jelenti hím vagy nőstény emlősökben. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak erekciós rendellenesség, késleltetett ejaculatio és orgazmus-hiány kezelésére. A találmány szerinti vegyületek továbbá alkalmazhatók mindkét nemű emlősben a szexuális vágy növelésére.
Mint fent leírtuk, az (I) és (II) általános képletű vegyületek fiziológiailag aktívak; ezért lehetővé teszik, hogy ezeket az igénypontokban leírt értékes terápiás eljárásokban alkalmazzuk. Az eljárások azzal jellemezhetők, hogy egy emlősnek (előnyösen humán egyednek) hányinger megelőzésére vagy szexuális rendellenes viselkedés kezelésére az (I) általános képletű vegyület (hányinger és szexuális rendellenesség), vagy a (II) általános képletű vegyület (csak hányinger), ezek közül egyet vagy többet megfelelő mennyiségben adagoljuk abból a célból, hogy a kívánt terápiás vagy megelőző hatást elérjük. A találmány szerinti vegyületek számos úton adagolhatok, amely lehet orális, rektális, transzdermális, szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intranazális adagolás. Előnyös adagolási forma az orális és a transzdermális adagolás. Bármely adagolási utat is alkalma zunk, ezt az adagolást gyógyszerkészítmény segítségével végezzük, • ·····« · · · · • · · · · · · ···· ·· ·» ·· ···
- 27 amely gyógyszerkészítményt a gyógyszerészeti szakirodalomban jól ismert eljárások segítségével állíthatunk elő.
A találmány tárgyát képező eljárásban hányinger megelőzést és szexuális rendellenesség kezelést végzünk megelőző kezelés formájában /azaz az (I) és (II) általános képletű vegyületeket e
hányinger megelőzésére vagy szexuális rendellenesség emlősökben! kezelésére alkalmazzuk, amely emlősök ilyen rendellenességekre érzékenyek, és ezt a kezelést még az előtt hajtjuk végre, mielőtt ezek a körülmények fennállnak, illetve újra előfordulnak/. Ilyen megelőző adagolási eljárás lehet különösen olyan esetben alkalmazott, amikor a beteg, aki mozgási indukálással hányingerre érzékeny, például hajón, repülőn vagy autón kíván utazni, amely utazás során szokásosan a beteg a szédülésből eredő hányinger betegségben szenvedne; továbbá a beteget kémiai kezelésnek vetik alá (például tumor kemoterápia vagy radiációs terápia, analgetikum és érzéstelenitőszerek, stb.), amelyek ismerten hányingert okozhatnak; a beteget valamely szorongásellenes szerrel, mint például benzodiazepinnel vagy depresszió-ellenes szerrel, mint például 5-HT újrafelvétel-inhibitorral vagy triciklusos-antidepresszánssal kezelik, amely ismerten szexuális rendellenes viselkedést okozhat; a beteg a múltban szexuálisan rendellenes viselkedést tapasztalt, és ezúttal szexuális interkurzusra készül, és kívánja, hogy ez a rendellenes funkció ne forduljon újra elő; vagy a beteg növelni kívánja a szexuális képességét.
Mint fent leírtuk, a találmány szerinti eljárásban gyógyszerkészítményeket alkalmazunk. A gyógyszerkészítmények • · « • · · · ·
- 28 előállítása során egy vagy több aktív hatóanyagot általában hordozóanyaggal elegyítünk, vagy hordozóanyaggal hígítunk, vagy hordozóanyagba foglalunk, amely utóbbi lehet kapszula, zacskó, papír vagy egyéb tartó. Amennyiben a hordozóanyag hígítóanyagként szolgál, ez lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely hordozó-, kiszerelőanyagként, vagy pedig az aktív hatóanyag közegeként szerepel. A találmány szerinti készítmények lehetnek tabletta, pilula, por, labdacs, zacskó, ostya, elixír, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd vagy folyékony közegben), kenőcs forma, amely például maximálisan 10 tömeg% aktív hatóanyagot tartalmazhat, lágy és kemény zselatin kapszula, kúp, steril injektálható oldat és steril csomagolt por forma.
Alkalmazható hordozóanyagok, kiszerelőanyagok és hígítóanyagok lehetnek például a laktóz, dextróz, szacharóz, szóróitól, mannitol, keményítők, gumiakácia, kalcium-foszfát, alginátok, tragakanta, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, víz, fiziológiás sóoldat, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát és ásványi olaj. A készítmények továbbá tartalmazhatnak kenőanyagokat, nedvesítő anyagokat, emulzifikáló- és szuszpendálószereket, tartósító-, édesítővagy ízesítőanyagokat. A készítmények előállíthatok úgy, hogy gyors, fenntartott vagy késleltetett aktív hatóanyag-kibocsátást biztosítsanak a betegnek történő adagolás után. Ezt a • ····*· , φ e • · · · · · • · · · ·· · · · · · · ·
- 29 szakirodalomban jól ismert eljárások segítségével biztosíthatjuk.
A készítményeket előnyösen egységdózis formájában állítjuk elő úgy, hogy minden egyes dózis körülbelül 5 - 500 mg; általánosabban körülbelül 25 - 300 mg közötti mennyiségű aktív hatóanyagot tartalmazzon. Az egységdózis forma elnevezés alatt fizikailag elkülönülő egységeket értünk, amelyek alkalmasak humán betegeknek vagy más emlősöknek egyes dózisként történő adagolásra, ahol minden egyes egység előre meghatározott mennyiségű aktív hatóanyagot tartalmaz, amelynek mennyiségét úgy számítjuk, hogy biztosak legyünk benne, hogy a kívánt terápiát vagy megelőző hatást ez a mennyiség biztosítsa, továbbá az egyes egységek egy vagy több alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható hígító-, hordozó- vagy kiszerelőanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek széles dózishatáron belül aktívak hányinger megelőzésében és szexuális rendellenes funkció kezelésében. A hatásos mennyiség elnevezés alatt körülbelül 0,5 - 500 mg/kg testtömeg/nap közötti dózishatárt értünk. A felnőtt ember esetében alkalmazott dózishatár körülbelül 1 - 100 mg/kg, amelyet egyetlen vagy osztott dózisban alkalmazhatunk. Ez a dózishatár az előnyösen alkalmazott dózishatár. Azonban természetesen a megadott határértékekbe beleértendő, hogy az adott esetben adagolt hatóanyag mennyiségét az orvos határozza meg különböző körülmények figyelembevételével, mint például a kezelt betegség súlyossága, a választott hatóanyag fajtája, a kívánt megelőző vagy terápiás hatás típusa, az *« ···« ·· · ♦ • · · · · » · • ···«·« 4 t*« * · » · « · « • · · · ·« · · ·« ··*
- 30 adagolás választott útja, a beteg kora, testtömege és válaszfüggvénye a kezelésre, valamint a beteg szimptómáinak súlyossága. Ennélfogva a fenti dózishatárok nem limitálják a találmány tárgykörét semmilyen vonatkozásban.
Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítási eljárását, illetve azt az eljárást, hogyan alkalmazhatjuk az (I) vagy (II) általános képletü vegyületeket aktív hatóanyagként. A példák illusztratív jellegűek, és nem korlátozzák a találmány tárgykörét.
1. példa
Hányinger megelőzésére alkalmas kemény zselatin kapszula formát állítunk elő az alábbi alkotóelemekből:
(±)-4-(dipropil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-hippurát szárított keményítő magnézium-sztearát
Mennyiség (mg/kapszula)
250
200
10.
A fenti alkotóelemeket elegyítjük, majd 460 mg mennyiségben kemény zselatin kapszulákba töltjük.
·· ·« e« ···♦ *·*« • · · · · * · • ······ « ··· • · » · · · « • ·· · »« ·· ·· ·«·
2. példa
Hányinger megelőzésére alkalmas tabletta formát állítunk elő az alábbi alkotóelemekből:
Mennyiség (mg/kapszula) (±)-N-metil-4-(dipropil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid-hidroklorid 250 mikrokristályos cellulóz 400 szilícium-dioxid 10 sztearinsav 5.
A fenti alkotóelemeket elegyítjük, majd 665 mg tömegű tablettává préseljük.
3. példa
Szexuális rendellenes viselkedés kezelésére alkalmas aeroszol oldat formát állítunk elő az alábbi alkotóelemekből:
Tömeg (+)-4-(dietil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid
0,25 etanol
29,75
Propellens 22 (klór-difluor-metán)
70,00.
Az aktív hatóanyagot etanollal elegyítjük, majd hozzákeverjük a Propellens 22 egy részét; ezt követően az elegyet -30°C • ····«· · ··« • ♦ · · · · · •··· »* »♦ »♦ ···
- 32 hőmérsékletre hűtjük, és töltőedénybe helyezzük. Ezt követően a kívánt mennyiséget az elegyből rozsdamentes acél tartályba töltjük, és a betöltött anyagot a maradék Propellenssel hígítjuk. A tartályra rászereljük a szelepegységeket.
4, példa
Szexuális rendellenes viselkedés kezelésére alkalmas tabletta formát állítunk elő, amely minden egyes tablettában 60 mg aktív hatóanyagot tartalmaz, az alábbiak szerint:
(±)-4-(dietil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol- 6 -
| -karboxamid | 60 mg |
| keményítő | 45 mg |
| mikrokristályos cellulóz | 3 5 mg |
| polivinil-pirrolidon | |
| (10 %-os vizes oldat) | 4 mg |
| nátrium-karboxi-metil-keményítő | 4,5 mg |
| magnézium-sztearát | 0,5 mg |
| talkum | 1,0 mg |
| Összesen: | 150,0 mg |
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt 45 mesh U. S. (4,3 μ) szitán szitáljuk, majd alaposan elkeverjük. Az ♦ · »· ·· ·♦♦· ···« • ♦ · · · · · • ··· ·«« · ··· • · · · · · · ···· ·· ·♦ ·« ·«« elegyhez hozzáadagoljuk a polivinil-pirrolidont, és így olyan port nyerünk, amelyet ezt követően 14 mesh U. S. (1,4 μ) szitán szitálunk. A nyert granulátumot 50 - 60°C hőmérsékleten megszárítjuk, majd 18 mesh U. S. (1,7 μ) szitán szitáljuk. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot f
előzetesen 60 mesh U. S. (6 μ) szitán szitáljuk, majd a granulá•tumhoz adjuk, és ezzel jól elkeverjük. Ezt követően a keveréket tablettázógépen 150 mg tömegű tablettává préseljük.
5. példa
Hányinger megelőzésére alkalmas kapszula formát állítunk elő, amelyek mindegyike 80 mg hatóanyagot tartalmaz, az alábbiak szerint:
(±)-N-metil-4-(dietil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-
| -karboxamid-hippurát | 80 | mg |
| keményítő | 59 | mg |
| mikrokristályos cellulóz | 59 | mg |
| magnézium-sztearát | 2 | mg |
| Összesen: | 200 | mg |
Az aktív hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot elkeverjük, majd a keveréket 45 mesh U. S.
♦ ♦ · · · · · • ··· ♦·· · ··· • · ♦ · « · « ···* «· »· ·· ··· r« ♦♦·· ··*·
- 34 (4,3 μ) szitán szitáljuk, és ezt követően kemény zselatin kapszulába töltjük úgy, hogy minden egyes kapszula 200 mg keveréket tartalmazzon.
6. példa
Szexuális rendellenes viselkedés kezelésére alkalmas kúp formát állítunk elő, amelyek mindegyike 225 mg aktív hatóanyagot tartalmaz, az alábbiak szerint:
(+)-4-(diallil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid telített zsírsav-gliceridek
225 mg
2.000 mg-ra kiegészítő mennyiség.
Az aktív hatóanyagot 60 mesh U. S. (5,8 μ) szitán szitáljuk, majd a telített zsírsav-gliceridekben szuszpendáljuk, amelyeket előzetesen minimális hő alkalmazásával megolvasztunk. Ezt követően a keveréket kúp öntőformába töltjük, amely 2 g névleges kapacitású, és hagyjuk lehűlni.
7. példa
Hányinger megelőzésére alkalmas szuszpenziót formát állítunk elő, amely minden egyes adagban 5 ml dózisban 50 ml aktív hatóanyagot tartalmaz, az alábbiak szerint:
(-)-N,N-dimetil-4-(dipropil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-
| -karboxamid | 50 mg |
| nátrium-karboxi-metil-cellulóz | 50 mg |
| szirup • | 1,25 ml |
| benzoesav-oldat | 0,10 ml |
| ízanyag | q. v. |
| színezék | q. v. |
| tisztított víz | 5 ml-re |
kiegészítő mennyiség.
Az aktív hatóanyagot 45 mesh U. S. (4,3 μ) szitán szitáljuk, majd a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal elegyítjük, és így sima paszta formát állítunk elő. A benzoesav-oldatot, ízanyagot és színezéket kis mennyiségű vizzel hígítjuk, majd keverés közben a fenti elegyhez adagoljuk. Ezt követően elegendő mennyiségű vizet adunk a keverékhez ahhoz, hogy a kívánt térfogatot biztosítsuk.
8. példa
Szexuális rendellenes viselkedés kezelésére alkalmas kapszula formát állítunk elő, amely minden egyes kapszulában 150 mg aktív hatóanyagot tartalmaz, az alábbiak szerint:
• · · · · · ♦ ♦ ······ · ··· * · · · · · · ···· ·· ·« ·· ·«·
- 36 (-)-4-(dipropil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-
| -karboxamid-hippurát | 150 | mg |
| keményítő | 164 | mg |
| mikrokristályos cellulóz | 164 | mg |
| magnézium-sztearát | 22 | mg |
| Összesen: | 500 | mg |
Az aktív hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot elegyítjük, majd a keveréket 45 mesh U. S. (4,3 μ) szitán szitáljuk, és az elegyet 500 mg mennyiségben kemény zselatin kapszulába töltjük.
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás hányinger megelőzésére vagy szexuális rendellenes viselkedés kezelésére emlősökben, azzal j ellemezv e, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját, aholR1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport, adagoljuk, a korábban ismert eljárás szerint.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hányinger megelőzésére alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szexuális rendellenes viselkedés kezelésére alkalmazzuk.
- 4. Az 1 - 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületet alkalmazunk, aholR1 és R2 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként (±)-4-(dipropil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid, (-)-4-(dipropil-amino)- • · · · ♦ · fc • ·»· «·· · ··· • · · · · · · ···· ♦· ·· ·· ·ν·-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid, (+)-4-(dipropil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamid vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat alkalmazzuk.
- 6. Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas hányinger megelőzésére vagy szexuális rendellenes viselkedés kezelésére emlősökben, azzal jellemezve, hogy az 1 - 5. igénypontok bármelyike szerinti aktív hatóanyagot vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját egy vagy több, gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító- vagy kiszerelőanyaggal együtt tartalmazza.
- 7. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amely alkalmas hányinger megelőzésére vagy szexuális rendellenes viselkedés kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1 - 5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját egy vagy több, gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító- vagy kiszerelőanyaggal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
- 8. Eljárás emlősökben hányinger megelőzésére, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját, aholR1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport,R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, fenilcsoport; vagy tR3 és R4 jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt3-5 atomos, heterociklusos-gyűrű;azzal a feltétellel, hogy R3 és R4 egyikének lehet csak a jelentése hidrogénatom, míg a másik jelentéseR3 és R4 közül hidrogénatomtól eltérő;adagoljuk, ismert eljárás segítségével.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként N,N-dimetil-4-(dipropil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamidot, N-metil-4-(dipropil-amino)-1,3,4,5-tetrahidro-benz/cd/indol-6-karboxamidot vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sójukat adagoljuk.
- 10. Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas emlősökben hányinger megelőzésére, azzal jellemezve, hogy a 8. vagy 9. igénypont szerinti vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza, egy vagy több, gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító- vagy kiszerelőanyaggal együtt.··< «··* • ·
- 11. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amely alkalmas hányinger megelőzésére, azzal jellemezve, hogy a 8. vagy9. igénypontban leírt vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját egy vagy több, gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító- vagy kiszerelőanyaggal gyógyszerkészítménnyé fel- »dolgozzuk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9902219A HU9902219D0 (en) | 1993-06-10 | 1994-06-09 | Process for the treatment of retching and sexual dysfunction by use of benz [cd]indole-6-carboxamides |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7519893A | 1993-06-10 | 1993-06-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401730D0 HU9401730D0 (en) | 1994-09-28 |
| HUT71464A true HUT71464A (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=22124191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401730A HUT71464A (en) | 1993-06-10 | 1994-06-09 | Pharmaceutical compositions containing tetrahydro-benz[c,d] indole-6-carboxamides al preventing emesis and treating sexual dysfunction |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5703112A (hu) |
| EP (2) | EP1166783A3 (hu) |
| JP (1) | JPH0748254A (hu) |
| KR (2) | KR100367792B1 (hu) |
| CN (2) | CN1072932C (hu) |
| AU (1) | AU677317B2 (hu) |
| CA (1) | CA2125088A1 (hu) |
| CZ (2) | CZ285762B6 (hu) |
| HK (1) | HK1043322B (hu) |
| HU (1) | HUT71464A (hu) |
| IL (1) | IL109872A (hu) |
| NO (4) | NO321500B1 (hu) |
| NZ (2) | NZ260667A (hu) |
| RU (1) | RU2154476C2 (hu) |
| TW (1) | TW258660B (hu) |
| UA (2) | UA29415C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA943862B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4663100A (en) | 1999-04-30 | 2000-11-17 | Lilly Icos Llc | Treatment of female arousal disorder |
| GB0106446D0 (en) * | 2001-03-15 | 2001-05-02 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds |
| AU2006254899B2 (en) | 2005-06-08 | 2011-11-24 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Treatment of sleep-wake disorders |
| CA2612672C (en) * | 2005-06-22 | 2014-10-14 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Treatment for sexual dysfunction |
| US8741950B2 (en) | 2009-06-22 | 2014-06-03 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating or preventing fatigue |
| MX2012005258A (es) | 2009-11-06 | 2012-06-19 | Sk Biopharmaceuticals Co Ltd | El uso de un compuesto de carbamoilo para el tratamiento del trastorno de deficit de atencion/hiperactividad. |
| AU2010316172B2 (en) | 2009-11-06 | 2015-11-12 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating fibromyalgia syndrome |
| US9610274B2 (en) | 2010-06-30 | 2017-04-04 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating bipolar disorder |
| DK2968208T3 (da) | 2013-03-13 | 2022-08-22 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd | Behandling af kataplexi |
| CN110638804A (zh) | 2013-07-18 | 2020-01-03 | 爵士制药国际Iii有限公司 | 治疗肥胖 |
| US10195151B2 (en) | 2016-09-06 | 2019-02-05 | Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited | Formulations of (R)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate |
| KR20200016889A (ko) | 2017-06-02 | 2020-02-17 | 재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드 | 과다 졸림증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
| US10940133B1 (en) | 2020-03-19 | 2021-03-09 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of providing solriamfetol therapy to subjects with impaired renal function |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4110339A (en) * | 1977-11-25 | 1978-08-29 | Eli Lilly And Company | 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole |
| US4521421A (en) * | 1983-09-26 | 1985-06-04 | Eli Lilly And Company | Treatment of sexual dysfunction |
| US4576959A (en) * | 1984-02-06 | 1986-03-18 | Eli Lilly And Company | 6-Substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles |
| CA1266482A1 (en) * | 1984-05-24 | 1990-03-06 | Carl Kaiser | 6-oxygenated-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines |
| US4745126A (en) * | 1987-03-12 | 1988-05-17 | Eli Lilly And Company | Method of treating anxiety with tetrahydrobenz[c,d]indole-6-carboxamides |
| US4943428A (en) * | 1987-07-10 | 1990-07-24 | Wright State University | Stimulation of serotonin-1A receptors in mammals to alleviate motion sickness and emesis induced by chemical agents |
| DE3809155A1 (de) * | 1988-03-18 | 1989-09-28 | Bayer Ag | 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole |
| US5204340A (en) * | 1989-04-11 | 1993-04-20 | Eli Lilly And Company | Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists |
| KR0151699B1 (ko) * | 1989-07-13 | 1998-10-15 | 로버트 에이. 아미테이지 | (1,2n) 및 (3,2n)-카보사이클릭-2-아미노테트랄린 유도체 |
| IL97308A (en) * | 1990-02-26 | 1996-10-31 | Lilly Co Eli | Xahydrobenz [DC] Induced indoles in position 6, their preparation process and pharmaceutical preparations containing them |
| US5302612A (en) * | 1990-02-26 | 1994-04-12 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles |
| WO1991013872A1 (en) * | 1990-03-15 | 1991-09-19 | The Upjohn Company | Therapeutically useful heterocyclic indole compounds |
| US5258379A (en) * | 1990-05-04 | 1993-11-02 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines |
| US5096908A (en) * | 1990-05-04 | 1992-03-17 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion |
| US5229409A (en) * | 1990-08-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-tetrahydrobenz[cd]indoles |
| US5244912A (en) * | 1991-03-28 | 1993-09-14 | Eli Lilly And Company | 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof |
-
1994
- 1994-06-02 NZ NZ260667A patent/NZ260667A/en unknown
- 1994-06-02 CZ CZ941354A patent/CZ285762B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 NZ NZ314570A patent/NZ314570A/xx unknown
- 1994-06-02 IL IL10987294A patent/IL109872A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 ZA ZA943862A patent/ZA943862B/xx unknown
- 1994-06-02 CZ CZ982818A patent/CZ285829B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-03 CA CA002125088A patent/CA2125088A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-04 TW TW083105103A patent/TW258660B/zh active
- 1994-06-06 UA UA94005243A patent/UA29415C2/uk unknown
- 1994-06-07 EP EP01201582A patent/EP1166783A3/en not_active Withdrawn
- 1994-06-07 EP EP94304103A patent/EP0633023A3/en not_active Withdrawn
- 1994-06-08 AU AU64607/94A patent/AU677317B2/en not_active Ceased
- 1994-06-08 KR KR1019940012778A patent/KR100367792B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-09 CN CN94106467A patent/CN1072932C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-09 HU HU9401730A patent/HUT71464A/hu unknown
- 1994-06-09 JP JP6127646A patent/JPH0748254A/ja active Pending
- 1994-06-09 RU RU94020717/14A patent/RU2154476C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-09 NO NO19942143A patent/NO321500B1/no unknown
-
1995
- 1995-11-17 US US08/560,174 patent/US5703112A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-30 NO NO991551A patent/NO991551D0/no unknown
- 1999-07-14 NO NO993461A patent/NO308693B1/no unknown
-
2000
- 2000-06-27 UA UA2000063803A patent/UA37311C2/uk unknown
- 2000-10-31 CN CNB00132828XA patent/CN1170536C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-28 NO NO20015806A patent/NO20015806D0/no unknown
-
2002
- 2002-07-12 HK HK02105194.1A patent/HK1043322B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-08-31 KR KR1020020052257A patent/KR100367791B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6936601B2 (en) | Compositions for treating pain | |
| ES2670568T3 (es) | 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepina, sus sales, solvatos o hidratos y su uso para el tratamiento de trastornos del SNC | |
| HUT71464A (en) | Pharmaceutical compositions containing tetrahydro-benz[c,d] indole-6-carboxamides al preventing emesis and treating sexual dysfunction | |
| JP2001515032A (ja) | 前立腺がんを治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤と化学的去勢術の組み合わせ法 | |
| WO2005070429A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an n-methyl-d-aspartate (nmda) receptors antagonist | |
| JPH0667839B2 (ja) | ジオキソピペリジン誘導体の不安治療剤 | |
| RU2396957C2 (ru) | S-миртазапин для лечения приливов | |
| JPH0635382B2 (ja) | 抗不安薬としてのフルオキセチンの使用法 | |
| US20040180879A1 (en) | Novel method of treating vasomotor symptoms | |
| JPS63243026A (ja) | テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール−６−カルボキシアミド類を用いる不安症の治療剤 | |
| US20040092519A1 (en) | New treatment for hot flashes | |
| HUT71342A (en) | Pharmaceutical compositions for inhibiting weight gain or inducing weight loss containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation | |
| WO2007062837A2 (en) | Use of a 5-ht4 agonist for the treatment of irritable bowel syndrome characterized by mixed or alternating bowel habits | |
| WO2002074288A2 (en) | Treatment and prevention of sexual dysfunction resulting from ssri-therapy by using a tetrahydrobenz cd indole-6-carboxamide | |
| RU2258506C2 (ru) | Лекарственные средства для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний | |
| JP2004508272A (ja) | アセチルコリンエンハンサー | |
| US20020099098A1 (en) | Method for treating sexual disorders | |
| AU2005305882B2 (en) | Drug combination comprising a selective serotonin reuptake inhibitor and a glucocorticoid receptor antagonist for the treatment of depression | |
| TW200906406A (en) | Use of a compound that is a neurokinin A NK2 receptor antagonist for the preparation of medicaments for use in the prevention and treatment of sexual dysfunctions | |
| CA2508477A1 (en) | Method of preventing emesis and treating sexual dysfunction using tetrahydrobenz ¬cd| indole-6-carboxamides | |
| MXPA06008113A (en) | Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an n-methyl-d-aspartate (nmda) receptors antagonist | |
| WO2002056870A2 (en) | Method for treating sleep disorders | |
| JPH0235722B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |