ES2670568T3 - 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepina, sus sales, solvatos o hidratos y su uso para el tratamiento de trastornos del SNC - Google Patents

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Abstract

Compuesto que es 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado de: depresión, depresión atípica, un trastorno bipolar, un trastorno de ansiedad, un trastorno obsesivo-compulsivo, una fobia social, un estado de pánico, un trastorno del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña u otra afección asociada con dolor cefálico u otro dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, un trastorno de la personalidad, un trastorno del comportamiento relacionado con la edad, un trastorno del comportamiento asociado con la demencia, un trastorno mental orgánico, un trastorno mental en la infancia, agresividad, un trastorno mental relacionado con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a fármacos, adicción al alcohol, bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual.

Description

DESCRIPCIÓN
8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepina, sus sales, solvatos o hidratos y su uso para el tratamiento de trastornos del SNC 5
Campo de la invención
[0001] La presente invención se refiere a compuestos que actúan como moduladores de los receptores 5HT2C.
10 Antecedentes de la invención
[0002] La obesidad es un trastorno muy grave en el cual existe un aumento en el riesgo de morbilidad y mortalidad que surge de enfermedades concomitantes como la diabetes tipo II, hipertensión, derrame cerebral, cáncer y enfermedad de la vesícula biliar.
15
[0003] La obesidad es hoy en día una cuestión grave de asistencia médica en el mundo occidental y lo es cada vez más en algunos países del tercer mundo. El aumento en el número de personas obesas se debe en gran parte a una mayor preferencia por alimentos con alto contenido de grasa, aunque también, y esto puede ser un factor más importante, a la disminución de la actividad en la vida de la mayoría de las personas. En los últimos 10 años ha
20 habido un aumento del 30% en la incidencia de obesidad en los EE.UU., y ahora cerca del 30% de la población de los EE.UU. es considerada obesa.
[0004] El hecho de que alguien sea clasificado con sobrepeso u obeso, se determina generalmente basándose en su índice de masa corporal (IMC), el cual se calcula dividiendo el peso del cuerpo (kg) entre la estatura al cuadrado
25 (m2). De esta manera, las unidades del IMC son kg/m2 y es posible calcular el rango del IMC asociado con la mortalidad mínima en cada década de la vida. El sobrepeso se define como un IMC en el rango de 25-30 kg/m2, y la obesidad como un IMC mayor a 30 kg/m2 (ver TABLA a continuación).
CLASIFICACIÓN DE PESO POR ÍNDICE DE MASA CORPORAL (IMC)
30
IMC
CLASIFICACIÓN
< 18,5
Bajo peso
18,5-24,9
Peso normal
25,0-29,9
Sobrepeso
30,0-34,9
Obesidad (clase I)
35,0-39,9
Obesidad (clase II)
>40
Obesidad extrema (clase III)
[0005] A medida que aumenta el IMC, aumenta el riesgo de muerte por una variedad de causas independientes de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes relacionadas con la obesidad son las enfermedades cardiovasculares (principalmente la hipertensión), la diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes), las
35 enfermedades de la vesícula biliar (principalmente el cáncer) y enfermedades de reproducción. Los estudios han demostrado que incluso una modesta reducción en el peso corporal puede corresponder a una reducción significativa en el riesgo de desarrollar una enfermedad cardiaca coronaria.
[0006] Sin embargo, existen problemas con la definición del IMC ya que no toma en cuenta la proporción de masa 40 corporal que es músculo en relación con la grasa (tejido adiposo). Para dar razón de esto, la obesidad también
puede definirse sobre la base del contenido de grasa corporal: mayor al 25% en hombres y al 30% en mujeres.
[0007] La obesidad también aumenta considerablemente el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. La insuficiencia coronaria, las enfermedades ateromatosas y la insuficiencia cardiaca se encuentran al frente de las
45 complicaciones cardiovasculares provocadas por la obesidad. Se estima que si toda la población tuviera un peso ideal, el riesgo de sufrir una insuficiencia coronaria disminuiría un 25% y el riesgo de sufrir insuficiencia cardiaca y accidentes cerebro vasculares disminuiría un 35%. La incidencia de enfermedades coronarias se duplica en personas menores de 50 años de edad con un 30% de sobrepeso. El paciente con diabetes enfrenta una reducción del 30% en sus expectativas de vida. Después de los 45 años de edad, las personas con diabetes tienen cerca de tres veces más 50 probabilidades de contraer una enfermedad cardiaca significativa que las personas sin diabetes, y hasta cinco veces más de sufrir un derrame cerebral. Estos descubrimientos remarcan las interrelaciones entre los factores de riesgo de desarrollar diabetes no dependiente de insulina (NIDDM) y la enfermedad coronaria, y el valor potencial de un enfoque integrado para la prevención de estas enfermedades basándose en la prevención de la obesidad (Perry, I.J., y otros, BMJ 310, 560-564 (1995)).
55
[0008] La diabetes también ha sido implicada en el desarrollo de enfermedades renales, enfermedades de la vista y problemas del sistema nervioso. La enfermedad del riñón, también llamada nefropatía, ocurre cuando el “mecanismo de
filtro” del riñón se daña y la proteína se filtra a la orina en cantidades excesivas haciendo fallar finalmente al riñón. La diabetes es también una causa principal de daños a la retina en la parte posterior del ojo y aumenta el riesgo de desarrollar cataratas y glaucoma. Por último, la diabetes está asociada con los daños al sistema nervioso, especialmente en las piernas y los pies, lo cual interfiere con la capacidad de sentir dolor y contribuye a contraer graves infecciones. En 5 conjunto, las complicaciones por diabetes son una de las principales causas de muerte en el país.
[0009] La primera línea de tratamiento es ofrecer a los pacientes consejos para mejorar la dieta y el estilo de vida, como reducir el contenido de grasa en sus dietas y aumentar la actividad física. Sin embargo, muchos pacientes encuentran esto difícil de realizar y necesitan ayuda adicional de terapia con medicamentos para mantener los 10 resultados de estos esfuerzos.
[0010] La mayoría de los productos comercializados actualmente ha fracasado como tratamiento para la obesidad debido a una falta de eficiencia o perfiles inaceptables de efectos secundarios. El medicamento más exitoso hasta ahora ha sido de acción indirecta 5-hidroxitriptamina (5-HT) d-fenfluramina agonista (Redux™), pero los informes de
15 defectos en las válvulas cardiacas hasta en un tercio de los pacientes condujeron a su retiro por la FDA en 1998.
[0011] Además, se han lanzado recientemente en los EE.UU. y Europa dos nuevos medicamentos: Orlistat (XenicalTM), un medicamento que previene la absorción de grasa por la inhibición de lipasa pancreática, y Sibutramina (ReductilTM), un inhibidor de recaptación de la 5-HT/noradrenalina. Sin embargo, los efectos
20 secundarios relacionados con estos productos podrían limitar su utilización a largo plazo. Se ha informado que el tratamiento con Xenical™ provoca malestares gastrointestinales en ciertos pacientes, mientras que la Sibutramina ha sido relacionada con un aumento de la presión arterial en algunos pacientes.
[0012] La neurotransmisión de la serotonina (5-HT) tiene un papel importante en numerosos procedimientos 25 fisiológicos en trastornos tanto de salud como psiquiátricos. La 5-HT ha sido implicada durante cierto tiempo en la
regulación del comportamiento alimenticio. La 5-HT parece funcionar provocando una sensación de saciedad, por lo que se deja de comer más pronto y se consumen así menos calorías. Se ha demostrado que una acción estimulante de la 5-HT sobre el receptor 5HT2c desempeña un papel importante en el control del consumo de alimentos y el efecto contra la obesidad de la d-fenfluramina. Ya que el receptor 5-HT2C se manifiesta en alta densidad en el 30 cerebro (notablemente en las estructuras límbicas, en las vías extrapiramidales, en el tálamo e hipotálamo, esto es, el núcleo paraventricular hipotalámico (PVN) y el núcleo dorso medial del hipotálamo (DMH), y predominantemente el plexo coroide), y se manifiesta en baja densidad o se encuentra ausente en los tejidos periféricos, un receptor selectivo agonista 5-HT2C puede ser un agente más eficaz y seguro contra la obesidad. Además, los ratones transgénicos con 5-HT2C tienen sobrepeso con deterioro cognoscitivo y susceptibilidad a sufrir convulsiones.
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[0013] Se cree que el 5HT2C podría desempeñar un papel en el trastorno obsesivo-compulsivo, ciertas formas de depresión y la epilepsia. Por consiguiente, los agonistas pueden tener propiedades contra el pánico y propiedades útiles para el tratamiento de la disfunción sexual.
40 [0014] En suma, el receptor 5HT2C es un receptor confirmado y bien aceptado dirigido al tratamiento de la obesidad y los trastornos psiquiátricos, y puede notarse que existe una necesidad de agonistas selectivos 5HT2C que disminuyan con seguridad el consumo de alimentos y el peso corporal. La presente invención está dirigida a éstos, así como a otros fines importantes.
45 [0015] La patente GB 1268243 (Wallace & Tierman Inc; 22 de marzo de 1972) describe determinadas 1,2,4,5- tetrahidro-3H-benzazepinas de la siguiente fórmula que dicen ser útiles como analgésicos (en el tratamiento del dolor) y como antagonistas de narcóticos (en el tratamiento de la drogadicción) y por tener actividad antihistamínica y anticolinérgica. Se muestran doce compuestos benzazepina en la tabla de la página 23.
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[0016] El documento EP 0 285 919 A1 (Schering Corporation, 12 de octubre de 1988) describe ciertas 2,3,4,5- ietrahidro-1H-3-benzazepinas sustituidas en 1 de la siguiente fórmula, que supuestamente son útiles en el tratamiento de psicosis, depresión y dolor. Veintidós compuestos de benzazepina se enumeran en la página 5 en la misma.
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[0017] Chang, W.K. et al., "Dopamine receptor binding properties of some 2,3,4,5-tetrahydro1H-3-benzazepin-7-ols with non-aromatic substituents in the 5-position”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1992, vol. 2, pág. 399402 describe ciertas 2,3,4,5-tretrahidro-1H-3-benzazepin-7-oles de la siguiente fórmula, que supuestamente son 15 antagonistas del receptor de dopamina D-1 y son útiles como agentes antipsicóticos. Se muestran diecisiete compuestos de benzazepina en la Tabla 1 en la página 401 en el mismo.
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[0018] El documento WO 93/00094 A2 (Smithkline Beecham PLC; 7 enero de 1993) describe ciertos derivados de tetrahidrobenzazepina de la siguiente fórmula, que son supuestamente útiles en el tratamiento de trastornos caracterizados por vasodilatación excesiva, por ejemplo, hipertensión portal y migraña. Diez compuestos de benzazepina se enumeran en la página 4 en el mismo.
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45 Características de la invención
[0019] Un primer aspecto de la invención es un compuesto que es 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de la misma para su uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado de: depresión, depresión atípica, un trastorno bipolar, un
50 trastorno de ansiedad, un trastorno obsesivo-compulsivo, una fobia social, un estado de pánico, un trastorno del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña u otra afección asociada con dolor cefálico u otro dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, un trastorno de la personalidad, un trastorno del comportamiento relacionado con la edad, un trastorno del comportamiento asociado con la demencia, un trastorno mental orgánico, un trastorno mental en la infancia, agresividad, un trastorno mental asociado con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a 55 fármacos, adicción al alcohol, bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual.
[0020] En una realización, el trastorno del sistema nervioso central es esquizofrenia.
[0021] En una realización, el trastorno del sistema nervioso central es adicción a fármacos o adicción al alcohol.
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[0022] En una realización, dicha 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-3-benzazepina.
[0023] En una realización, dicha 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es (S)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5- 65 ietrahidro-1H-3-benzazepina.
[0024] Un segundo aspecto de la invención es el uso de 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de la misma en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado de: depresión, depresión atípica, un trastorno bipolar, un trastorno de ansiedad, un trastorno obsesivo-compulsivo, una fobia social, un estado de pánico, un
5 trastorno del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña u otra afección asociada con dolor cefálico u otro dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, un trastorno de la personalidad, un trastorno del comportamiento relacionado con la edad, un trastorno del comportamiento asociado con la demencia, un trastorno mental orgánico, un trastorno mental en la infancia, agresividad, un trastorno mental relacionado con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a fármacos, adicción al alcohol, bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual.
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[0025] En una realización, el trastorno del sistema nervioso central es esquizofrenia.
[0026] En una realización, el trastorno del sistema nervioso central es la adicción a fármacos o adicción al alcohol.
15 [0027] En una realización, dicha 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-3-benzazepina.
[0028] En una realización, dicha 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es (S)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-3-benzazepina.
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[0029] Un tercer aspecto de la invención es un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que comprende combinar 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato de la misma con al menos un portador o excipiente farmacéutico.
25 [0030] En una realización, dicho procedimiento comprende mezclar uniformemente 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de la misma con un líquido o un portador sólido finamente dividido, o ambos.
[0031] En una realización, dicha 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5- 30 tetrahidro-1 H-3-benzazepina.
[0032] En una realización, dicha 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es (S)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-3-benzazepina.
35 [0033] Un cuarto aspecto de la invención es el uso de 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de la misma en la fabricación de un medicamento.
[0034] En una realización, dicha 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-3-benzazepina.
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[0035] En una realización, dicha 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es (S)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-3-benzazepina.
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[0036] Un quinto aspecto de la invención es un procedimiento para la preparación de 8-cloro-1-metil-2,3,4,5- ietrahidro-1H-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de la misma, que comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar 4-clorofenetilamina:
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o una sal de la misma con anhídrido trifluoroacético para formar W-trifluoroacetil-4-clorofenetilamina:
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(b) hacer reaccionar dicha N-trifluoroacetil-4-clorofenetilamina con tetrafluoroborato de bis(piridina)yodonio (I) para formar N-trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina:
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(c) hacer reaccionar dicha N-trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina con bromuro de alilo para formar N-alil, N- 15 trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina:
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(d) ciclar dicha N-alil, N-trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina para formar N-trifluoroacetil-8-cloro-1-metilen- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina:
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(e) hidrogenar dicha N-trifluoroacetil-8-cloro-1-metilen-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina para formar N- trifluoroacetil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina:
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(f) desproteger dicha N-trifluoroacetil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina para formar dicha 8-cloro- 1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de la misma.
[0037] Un sexto aspecto de la invención es un procedimiento de preparación de un compuesto seleccionado de: (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na,
(s)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazep¡na, y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, e hidratos de las mismas;
que comprende separar la 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en sus enantiómeros utilizando HPLC quiral.
[0038] Un séptimo aspecto de la invención es un procedimiento de determinación de la actividad agonista de 5-HT2C de los compuestos de ensayo in vitro, que comprende:
65 (a) proporcionar células huésped transfectadas con ADNc de receptor 5-HT2C humano en una multiplicidad de pocillos de cultivo celular;
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(b) añadir un compuesto de ensayo a cada uno de dichos pocilios; y
(c) determinar la actividad agonista de 5-HT2C de dichos compuestos de ensayo mediante la medición de la acumulación de IP3;
en el que la 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es uno de dichos compuestos de ensayo.
5
[0039] Un octavo aspecto de la invención es un procedimiento de determinación de actividad de inhibición de la ingesta de alimentos de los compuestos de ensayo in vivo, que comprende:
(a) proporcionar una multiplicidad de ratas privadas de alimento en jaulas individuales, en el que cada una de dichas ratas privadas de alimento ha sido inyectada con un compuesto de ensayo;
10 (b) presentar cada una de dichas rata privadas de alimento con una cantidad prepesada de alimentos; y
(c) determinar la actividad de inhibición de la ingesta de alimentos de dicho compuestos de ensayo mediante el
pesado de dichos alimentos en puntos de tiempo predeterminados después de la inyección;
en el que la 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es uno de dichos compuestos de ensayo.
15 Descripción de la invención
[0040] La presente invención se refiere a 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, que es un compuesto que tiene la Fórmula (I), que se muestra a continuación:
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30 en la que Ri es H; R2 es Me; R2a es H; R3 es Cl; R4 es H; y R6 es H; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de la misma.
[0041] También se describen en el presente documento composiciones que comprenden uno o más compuestos de Fórmula (I), y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
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[0042] En el presente documento también se describen procedimientos para modular un receptor 5HT2C que comprende poner en contacto dicho receptor con una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición de fórmula (I). Preferiblemente, dicho compuesto es un agonista de dicho receptor.
40 [0043] También se describen en el presente documento procedimientos de profilaxis o tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; daños en el sistema nervioso central; trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes insípida y apnea del sueño, que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicha profilaxis o tratamiento una dosis eficaz de un compuesto de Fórmula (I).
45 [0044] En algunas realizaciones, los trastornos del sistema nervioso central incluyen depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras afecciones asociadas con dolor cefálico u otro dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos de comportamiento relacionados con la edad, trastornos del comportamiento asociados con demencia, trastornos 50 mentales orgánicos, trastornos mentales en la infancia, agresividad, trastornos mentales asociados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a fármacos y alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual. En algunas realizaciones, los trastornos del sistema nervioso central es obesidad.
[0045] En algunas realizaciones, el daño al sistema nervioso central es por traumatismo, apoplejía, enfermedades 55 neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o infecciosas del SNC, incluyendo encefalitis y meningitis.
[0046] En algunas realizaciones, el trastorno cardiovascular es trombosis. En realizaciones adicionales, el trastorno gastrointestinal es una disfunción de la motilidad gastrointestinal.
60 [0047] También se describen en el presente documento procedimientos para disminuir el consumo de alimentos de un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición de la invención.
[0048] También se describen en el presente documento procedimientos para inducir saciedad en un mamífero que 65 comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición de la invención.
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[0049] También se describen en el presente documento procedimientos para controlar el aumento de peso de un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición de la invención.
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[0050] También se describen en el presente documento procedimientos para tratar la obesidad que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o composición de la invención, a un paciente que necesite tal tratamiento.
10 [0051] En algunas realizaciones, algunos de los procedimientos antes mencionados de la invención comprenden además el paso de identificar al paciente, que dicho paciente tenga la necesidad de disminuir su consumo de alimentos, controlar su aumento de peso o tratar su obesidad, y en donde dicho paso de identificación se realiza antes de administrar a dicho paciente la citada cantidad farmacéuticamente eficaz de dicho compuesto o composición de la invención.
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[0052] También se describe en el presente documento un compuesto de la Fórmula (I) para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
[0053] También se describe en el presente documento un compuesto de Fórmula (I) para su uso en un 20 procedimiento de profilaxis o tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; daños en el sistema nervioso
central; trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes insípida y apnea del sueño. En algunas realizaciones, los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan del grupo que consiste en depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras afecciones 25 asociadas con dolor cefálico u otro dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos del comportamiento relacionados con la edad, trastornos del comportamiento asociados con demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la infancia, agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a fármacos y alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa y tensión premenstrual. En algunas realizaciones, el trastorno es la obesidad.
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[0054] También se describe en el presente documento un compuesto de Fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis o tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; daños en el sistema nervioso central; trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; diabetes insípida y apnea del sueño. En algunas realizaciones, los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan del grupo que consiste
35 en depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras afecciones asociadas con dolor cefálico u otro dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos del comportamiento relacionados con la edad, trastornos del comportamiento asociados con demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la infancia, agresividad, trastornos de la memoria 40 relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a fármacos y alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa y tensión premenstrual. En algunas realizaciones, el trastorno es la obesidad.
[0055] También se describen en el presente documento procedimientos para el alivio de un síntoma de cualquiera de las enfermedades, condiciones o trastornos mencionados en el presente documento.
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Breve descripción de las figuras
[0056] Las figuras 1A a 1G muestran los efectos de siete compuestos distintos descritos en el presente documento sobre el consumo de alimentos en ratas privadas de alimentos.
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Descripción detallada de la invención
[0057] La presente invención se relaciona con compuestos agonistas de los receptores 5HT2C, los cuales son útiles en procedimientos de modulación de receptores 5HT2C al contactar los receptores con uno o más compuestos
55 de la invención, en procedimientos de disminución del consumo de alimentos, control del aumento de peso o tratamiento de la obesidad, usando compuestos de la invención.
[0058] El término “antagonista” quiere decir unidades que se enlazan competitivamente al receptor en el mismo sitio que los agonistas (por ejemplo, el ligando endógeno), pero que no activan la respuesta intracelular iniciada por
60 la forma activa del receptor, y puede así inhibir las respuestas intracelulares de los agonistas o agonistas parciales. Los antagonistas no disminuyen la respuesta intracelular inicial en ausencia de un agonista o agonista parcial. De la manera en que se usa aquí, el término “agonista” quiere decir unidades que activan la respuesta intracelular cuando se enlazan con el receptor, o aumentan la unión de GTP a las membranas. En el contexto de la presente invención, una composición farmacéutica que comprenda un agonista del receptor 5HT2C de la invención puede ser utilizada 65 para modular la actividad del receptor 5HT2C, disminuyendo el consumo de alimentos, induciendo la saciedad (esto es, la sensación de estar lleno), controlando el aumento de peso, tratando la obesidad, disminuyendo el peso
corporal y/o afectando el metabolismo de tal manera que el sujeto receptor pierde peso o mantiene su peso. Tales composiciones farmacéuticas pueden ser usadas en el contexto de los trastornos y/o enfermedades donde el aumento de peso es un componente de la enfermedad y/o trastorno como, por ejemplo, la obesidad.
5 [0059] De la manera en que se usa aquí, el término “contacto” o “contactando” significará poner juntas las unidades, ya sea en un sistema in vitro o en un sistema in vivo. De esta manera, “contactando” un receptor 5HT2C con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la invención a un animal que tiene un receptor 5HT2C, así como, por ejemplo, la introducción de un compuesto de la invención en una muestra que contenga una preparación celular o más purificada conteniendo un receptor 5HT2C.
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[0060] La presente invención se refiere a 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, que es un compuesto que tiene la Fórmula (I), se muestra a continuación:
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25 en la que Ri es H; R2 es Me; R2a es H; R3 es Cl; R4 es H; y R6 es H; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de la misma.
[0061] Se apreciará que los compuestos de la Fórmula (I) tiene un centro quiral y existen como enantiómeros. Debe entenderse que la invención se extiende a todos estos enantiómeros, y mezclas de los mismos, incluyendo
30 racematos. La Fórmula (I) y las fórmulas de aquí adelante tienen la finalidad de representar todos los isómeros y mezclas de los mismos, a menos que se afirme o muestre lo contrario.
[0062] Los compuestos de fórmula (I) contienen un átomo de carbono asimétrico, por lo que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Los compuestos pueden ser, por ejemplo, racematos o
35 formas ópticamente activas. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por separación de los racematos o por síntesis asimétrica. En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula (I) son enantiómeros R. En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula (I) son enantiómeros S. En algunas realizaciones, los compuestos de la Fórmula (I) son mezclas variadas de enantiómeros.
40 [0063] De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, los compuestos de la Fórmula (I) se proporcionan para uso en terapia. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden usarse en la profilaxis o tratamiento de trastornos asociados con la función del receptor 5-HT2C.
[0064] Los compuestos de Fórmula (I) se puedne utilizar en la profilaxis o tratamiento de trastornos del sistema 45 nervioso central, tales como depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos
obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras afecciones asociadas con dolor cefálico u otro dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos del comportamiento relacionados con la edad, trastornos del comportamiento asociados con demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la infancia, 50 agresividad, trastornos de la memoria relacionados con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a fármacos y alcohol, obesidad, bulimia, anorexia nerviosa y tensión premenstrual; daños en el sistema nervioso central, tales como mediante traumatismo, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades tóxicas o infecciosas del SNC, incluyendo encefalitis y meningitis; trastornos cardiovasculares, tales como trombosis; trastornos gastrointestinales, tales como disfunción de la motilidad gastrointestinal; diabetes insípida y apnea del sueño 55
[0065] También se describe en el presente documento la utilización de un compuesto de la Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de los trastornos expuestos en el presente documento. En una realización preferida, la utilización es la utilización de un compuesto de la Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
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[0066] Los compuestos de Fórmula (I) pueden existir opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables incluyendo sales con adición de ácido farmacéuticamente aceptables y preparadas con ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico,
65 glutámico, hipúrico, hidrobrómico, hidroclórico, isetionico, láctico, maleico, málico, mandelico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfirico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y
similares, como las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) e incorporadas aquí por referencia.
[0067] Las sales de adición ácidas pueden ser obtenidas como productos directos de síntesis de compuestos. De 5 manera alternativa, la base libre se puede disolver en un disolvente idóneo que contenga el ácido adecuado, y siendo la sal aislada al evaporar el disolvente o, de otra manera, separando la sal y el disolvente. Los compuestos de Fórmula (I) pueden formar solvatos con disolventes de bajo peso molecular estándar usando procedimientos conocidos por el experto.
10 [0068] Las composiciones de la invención se pueden administrar convenientemente en forma de dosis por unidad y se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en el campo farmacéutico, por ejemplo, como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980).
[0069] Los compuestos de Fórmula (I) pueden emplearse como el único agente activo en un producto 15 farmacéutico, o pueden usarse en combinación con otros ingredientes activos que podrían facilitar el efecto
terapéutico del compuesto.
[0070] Los compuestos de Fórmula (I) o un solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo se pueden utilizar como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas, específicamente como agonistas de los
20 receptores 5HT2C. El término “principio activo” se define en el contexto de una “composición farmacéutica” y significará un componente de una composición farmacéutica que proporcione el beneficio farmacéutico primario, a diferencia de un “ingrediente inactivo” el cual se reconocería generalmente como uno que no proporciona beneficio farmacéutico alguno. El término “composición farmacéutica” significará una composición que comprende al menos un principio activo y al menos un ingrediente que no sea principio activo (por ejemplo, y sin limitación, un relleno, 25 colorante o un mecanismo de liberación lenta), donde la composición sea susceptible para usarse con un resultado específico y eficaz en un mamífero (por ejemplo, entre otros, en un ser humano).
[0071] La información desarrollada aquí respalda la conclusión de que los agonistas del receptor 5HT2C descritos son para usarse en el tratamiento o profilaxis de la obesidad clínica o trastornos de sobrepeso en mamíferos,
30 incluyendo, entre otros, los seres humanos. Los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar de manera oral, sublingual, parenteral, rectal, tópica o por parche transdérmico. Los parches transdérmicos dejan pasar el medicamento a una velocidad controlada presentando el medicamento para su absorción de manera eficiente con una degradación mínima del fármaco. Típicamente, los parches transdérmicos comprenden una capa de refuerzo impermeable, un adhesivo sensible a la presión y una capa protectora de liberación con revestimiento desprendible. 35 Cualquier persona con conocimientos ordinarios en la materia comprenderá y apreciará las técnicas apropiadas para elaborar un parche transdérmico con eficiencia deseada, basándose en las necesidades del practicante.
[0072] Además de las formas neutrales de los compuestos de Fórmula (I), mediante la adición correcta de un sustituyente ionizable, el cual no altere la especificidad receptora del compuesto, también pueden formarse sales
40 fisiológicamente aceptables de los compuestos y usarse como agentes terapéuticos. Serán necesarias distintas cantidades de los compuestos de Fórmula (I) para lograr el efecto biológico deseado. La cantidad dependerá de factores tales como el compuesto específico, el uso para el cual está destinado, los modos de administración y la condición del individuo en tratamiento - todos estos parámetros de dosificación se encuentran dentro del nivel de un experto ordinario en la materia medicinal. Puede esperarse que una dosis típica caiga en el rango de 0,001 a 200 45 mg por kilogramo de peso corporal del mamífero. Las dosis unitarias pueden contener de 1 a 200 mg de los compuestos de Fórmula (I), y pueden administrarse una o más veces al día, individualmente o en múltiplos.
[0073] Las composiciones farmacéuticas, incluyendo, entre otras, composiciones farmacéuticas que comprendan al menos un compuesto de Fórmula (I) y/o una sal aceptable o solvato de la misma (p.e., una sal o solvato
50 farmacéuticamente aceptable) como un principio activo combinado con al menos un portador o excipiente (p.e., portador o excipiente farmacéutico), se pueden utilizar en el tratamiento de condiciones clínicas para las cuales ha sido indicado un agonista del receptor 5HT2C. Al menos un compuesto de Fórmula (I) puede combinarse con el portador en forma sólida o líquida en una formulación de dosis unitaria. El portador farmacéutico debe ser compatible con los otros ingredientes en la composición y debe ser tolerado por el receptor individual. Otros 55 ingredientes fisiológicamente activos pueden ser incorporados en la composición farmacéutica de la invención si se desea, y si tales ingredientes son compatibles con los otros ingredientes de la composición. Las formulaciones se pueden preparar mediante cualquier procedimiento adecuado, mezclando de manera uniforme el o los compuestos activos con líquidos o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones requeridas, y a continuación, si es necesario, dándole a la mezcla resultante la forma deseada.
60
[0074] Los excipientes convencionales, como los aglutinantes, rellenos, agentes tensoactivos aceptables, lubricantes de pastillas y desintegrantes, pueden ser usados en pastillas y cápsulas para su administración oral. Las preparaciones líquidas para su administración oral pueden ser en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas o aceitosas y jarabes. De manera alternativa, las preparaciones orales pueden ser en forma de polvo que
65 puede ser reconstituido con agua u otro vehículo líquido idóneo antes de su uso. Los aditivos adicionales como los agentes de suspensión o de emulsión, vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles), conservantes y
aromatizantes y colorantes pueden ser añadidos a las preparaciones líquidas. Las formas de dosis parenteral se pueden preparar disolviendo el compuesto de la invención en un vehículo líquido idóneo y esterilizando por filtración la disolución antes de llenar y sellar un vial o ampolla. Estos son sólo algunos ejemplos de los muchos procedimientos apropiados bien conocidos en el estado de la técnica para preparar formas de dosificación.
5
[0075] Se observa que cuando se utilizan los agonistas del receptor 5HT2C como ingredientes activos en una composición farmacéutica, éstos no están destinados para su uso en seres humanos únicamente, sino también en otros mamíferos no humanos. Ciertamente, recientes avances en el área del cuidado de la salud animal autorizan que se dé consideración al uso de los agonistas del receptor 5HT2C para el tratamiento de la obesidad en otros 10 animales domésticos (por ejemplo, perros y gatos), y de los agonistas del receptor 5HT2C en otros animales domésticos donde no haya evidencia de enfermedad o trastorno (por ejemplo, animales criados para alimento como vacas, pollos, pescado, etc.). Aquellos con conocimientos ordinarios en la materia ya comprenden la utilidad de tales compuestos en tales entornos.
15 [0076] Los compuestos de la presente invención se pueden preparar fácilmente de acuerdo con una serie de manipulaciones sintéticas, las cuales reusltan familiares para el experto en la materia. Una síntesis general representativa se indica más abajo, en el Esquema I:
20
25
30
35
40
45
50
55
60

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto que es 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado
    5 de: depresión, depresión atípica, un trastorno bipolar, un trastorno de ansiedad, un trastorno obsesivo-compulsivo, una fobia social, un estado de pánico, un trastorno del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña u otra afección asociada con dolor cefálico u otro dolor, presión intracraneal elevada, epilepsia, un trastorno de la personalidad, un trastorno del comportamiento relacionado con la edad, un trastorno del comportamiento asociado con la demencia, un trastorno mental orgánico, un trastorno mental en la infancia, agresividad, un trastorno mental 10 relacionado con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a fármacos, adicción al alcohol, bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual.
  2. 2. Compuesto para su uso, según la reivindicación 1, en el que el trastorno del sistema nervioso central es esquizofrenia.
    15
  3. 3. Compuesto para su uso, según la reivindicación 1, en el que el trastorno del sistema nervioso central es adicción a fármacos o adicción al alcohol.
  4. 4. Compuesto para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha 8-cloro-1-metil-2,3,4,5- 20 tetrahidro-1H-3-benzazepina es (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
  5. 5. Compuesto para su uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha 8-cloro-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepina es (S)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
    25 6. Uso de 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado de: depresión, depresión atípica, un trastorno bipolar, un trastorno de ansiedad, un trastorno obsesivo-compulsivo, una fobia social, un estado de pánico, un trastorno del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña u otra afección asociada con dolor cefálico u otro dolor, presión intracraneal elevada, 30 epilepsia, un trastorno de la personalidad, un trastorno del comportamiento relacionado con la edad, un trastorno del comportamiento asociado con la demencia, un trastorno mental orgánico, un trastorno mental en la infancia, agresividad, un trastorno mental relacionado con la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a fármacos, adicción al alcohol, bulimia, anorexia nerviosa o tensión premenstrual.
    35 7. Uso, según la reivindicación 6, en el que el trastorno del sistema nervioso central es esquizofrenia.
  6. 8. Uso, según la reivindicación 6, en el que el trastorno del sistema nervioso central es la adicción a fármacos o adicción al alcohol.
    40 9. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que dicha 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina es (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
  7. 10. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que dicha 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina es (S)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
    45
  8. 11. Procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que comprende combinar 8-cloro-1-metil- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o hidrato de la misma con al menos un portador o excipiente farmacéutico.
    50 12. Procedimiento, según la reivindicación 11, que comprende mezclar uniformemente 8-cloro-1-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de la misma con un líquido o un portador sólido finamente dividido, o ambos.
  9. 13. Procedimiento, segíun la reivindicación 11 ó 12, en el que dicha 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- 55 benzazepina es (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
  10. 14. Procedimiento, segíun la reivindicación 11 ó 12, en el que dicha 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina es (S)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
    60 15. Uso de 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de la misma en la fabricación de un medicamento.
  11. 16. Uso, según la reivindicación 15, en el que dicha 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es (R)-8- cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
  12. 17. Uso, según la reivindicación 15, en el que dicha 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es (S)-8- cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
  13. 18. Procedimiento para la preparación de 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una sal 5 farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de la misma, que comprende las siguientes etapas:
    (a) hacer reaccionar 4-clorofenetilamina:
    10
    imagen1
    15 o una sal de la misma con anhídrido trifluoroacético para formar N-trifluoroacetil-4-clorofenetilamina:
    20
    imagen2
    25 (b) hacer reaccionar dicha N-trifluoroacetil-4-clorofenetilamina con tetrafluoroborato de bis(piridina)yodonio (I) para formar N-trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina:
    30 35
    imagen3
    (c) hacer reaccionar dicha N-trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina con bromuro de alilo para formar N-alil, N- trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina:
    40
    45
    imagen4
    50
    (d) ciclar dicha N-alil, N-trifluoroacetil-2-yodo-4-clorofenetilamina para formar N-trifluoroacetil-8-cloro-1-metilen- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina:
    55
    60
    imagen5
    (e) hidrogenar dicha N-trifluoroacetil-8-cloro-1-metilen-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina 65 trifluoroacetil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina:
    para formar N-
    imagen6
    10 y
    (f) desproteger dicha N-trifluoroacetil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina para formar dicha 8-cloro- 1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato de la misma.
  14. 19. Procedimiento para la preparación de un compuesto seleccionado de:
    15 (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina,
    (s)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, e hidratos de las mismas;
    que comprende separar la 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en sus enantiómeros utilizando HPLC quiral.
    20
  15. 20. Procedimiento de determinación de la actividad agonista de 5-HT2C de compuestos de ensayo in vitro, que comprende:
    (a) proporcionar células huésped transfectadas con ADNc de receptor 5-HT2C humano en una multiplicidad de pocillos de cultivo celular;
    25 (b) añadir un compuesto de ensayo a cada uno de dichos pocillos; y
    (c) determinar la actividad agonista de 5-HT2C de dichos compuestos de ensayo mediante la medición de la acumulación de IP3;
    en el que la 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es uno de dichos compuestos de ensayo.
    30 21. Procedimiento de determinación de la actividad de inhibición de la ingesta de alimentos de los compuestos de ensayo in vivo, que comprende:
    (a) proporcionar una multiplicidad de ratas privadas de alimento en jaulas individuales, en el que cada una de dichas ratas privadas de alimento ha sido inyectada con un compuesto de ensayo;
    (b) presentar cada una de dichas ratas privadas de alimento con una cantidad prepesada de alimentos; y
    35 (c) determinar la actividad de inhibición de la ingesta de alimentos de dichos compuestos de ensayo mediante el pesado de dichos alimentos en puntos de tiempo predeterminados después de la inyección; en el que la 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina es uno de dichos compuestos de ensayo.
    GJ
    imagen7
    a Vehículo Q 25 umol/kg PO El 50 umol/kg PO ■ 100 umol/kg PO
    imagen8
    3 5 7
    Tiempo posterior a la inyección (h)
    8 n
    ■fs.
    imagen9
    CD
    tn
    •S
    3
    tn
    &
    H1
    imagen10
    OVehículo O 25 umol/kg PO C3 SO umol/kg PO • 100 umol/kg PO
    imagen11
    Tiempo posterior a la inyección (h)
    imagen12
    7
    imagen13
    O
    imagen14
    a Vehículo □ 35 umoVkfl PO C3 60 umoVHfl PO • 100 umol/Kg PO
    imagen15
    3 5
    Tionpo posterior a la inyección (h)
    CT>
    (Q
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    B1
    imagen16
    Cj Vehículo O 1.5625 umol/kg IP 0 3.125 umol/kg IP © 6.25 umol/kg IP • 12.5 umof/kg IP
    imagen17
  16. 2.5 4,5 6.6
    Tisnpo posterior a la inyección (h)
    Tiempo posterior a la inyección (h)
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    imagen18
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    Ingesta de cánida (g)
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    1.6
    a Vehículo
    £3 RO60-Q175 30 umol/kg SC Q AR222164 12.6 umol/kg SC M AR222154 26 umot/kg SC
    imagen23
  17. 2.6 4.6
    Tiempo posterior a la inyección (h)
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