KR20140020292A - 신규 글루카곤 유사체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 중성 pH에서 개선된 안정성 및 용해도를 갖는 신규 글루카곤 펩티드, 치료에서 화합물의 사용, 그것이 필요한 환자에 화합물의 투여를 포함하는 치료 방법, 그리고 약제의 제조에서 화합물의 사용에 관한 것이다. 본 발명의 글루카곤 펩티드는 고혈당증, 당뇨병 및 비만, 그뿐만 아니라 고혈당증, 당뇨병 및 비만과 관련된 다양한 질환 또는 상태의 치료와 관련하여 특히 흥미가 있다.
Description
본 발명은 개선된 물리적 안정성 및 용해도를 갖는 글루카곤 펩티드 유사체의 신규 유도체, 치료에서 상기 펩티드의 사용, 환자에 상기 펩티드의 투여를 포함하는 치료 방법, 그리고 약물의 제조에서 상기 펩티드의 사용에 관한 것이다.
혈액 글루코스 수준의 정밀한 조절은 다른 포유동물뿐만 아니라 사람에게 매우 중요하다. 2가지 호르몬인 인슐린 및 글루카곤이 올바른 혈액 글루코스 수준의 유지를 위해 중요하다는 것은 잘 확립되어 있다. 인슐린은 간 및 주변 조직에서 글루코스의 증가되는 주변 흡수 및 간으로부터 감소되는 글루코스 생산을 통해 혈액 글루코스 수준을 감소시킴으로써 작용하는 한편, 글루카곤은 주로 췌장 및 간에서 글루코스신생합성 및 글리코겐분해의 상향 조절을 통해 혈액 글루코스 수준을 증가시킴으로써 작용한다. 글루카곤은 지방분해를 증가시키고, 케토시스(ketosis)를 유도하고, 혈장에서 혈장 트리글리세리드 수준을 감소시키는 것으로 또한 보고되었다[Schade and Eaton, Acta Diabetologica , 1977, 14, 62].
사람 글루카곤은 선형 펩티드 29개의 잔기 길이이고 글루카곤의 크기 및 서열의 독특한 조합은 제조 및 사용에서 펩티드를 취급하는데 상당한 문제점을 가져온다. 분자는 생산적인 안정화하는 3차 구조로 맞물리기에는 너무 작고, 또한 상 전이로 맞물려 예를 들어서 베타-시트 같은 응집체 또는 피브릴 구조를 형성하기에 충분히 크다. 사람 글루카곤은 pH 3-9 범위에서 본질적으로 낮은 용해도를 갖고 산성과 염기성 조제물 사이에서 선택이 행해져야 한다. 게다가, 염기-촉매작용 탈아미드화가 일어나기 쉬운 본래의 글루카곤에서 몇 가지 잔기의 존재로 인하여, 글루카곤은 높은 pH(>10)에서 짧은 시간 동안만 취급될 수 있다. 따라서, 용액에서 글루카곤을 취급하는 문제는 예를 들어 수용체의 결합 및 활성화를 위해 필요한 것들과 피브릴을 형성할 수 있는 것들을 포함하는 더욱더 독특한 구조로부터 완전히 랜덤한 형태를 분리하는 오히려 작은 에너지 장벽으로부터 유발한다. 인슐린-유발된 저혈당증(예를 들어, 인슐린 쇼크)에 주로 사용되는 시판 글루카곤(Eli Lilly 및 Novo Nordisk)은 사용에 앞서 용해되어야 하는 동결-건조 고체로서 공급된다. 몇 시간 후 점성이 되거나 또는 탁해지는 수용액에서의 글루카곤의 불안정성의 결과로, 용액은 제조 후 곧 주사되어야 한다. 복잡하고 시간 소모의 용해 과정은 저혈당증에 대응하도록 빨리 작용하는 것이 필요한 환자 또는 관련자에게 주요 문제로 생각된다.
급성 저혈당증의 치료를 위한 글루카곤의 잘 알려진 사용에 더하여 가장 중요한 적용은 복부 영역의 몇 가지 이미지화 과정, 특히 X-선과 관련하여 임상적으로 사용되는 평활근에 대한 그것의 진경 효과에 기초한다.
다른 글루카곤-기반 유사체들 및 GLP-1/글루카곤 수용체 공-효능제를 개시하는 몇 가지 특허출원이 본 분야에 공지되어 있는데, 예를 들어 특허 WO2008/086086, WO2008/101017, WO2007/056362, WO2008/152403, WO96/29342, WO09/155257, WO10/011439 및 WO10/148089이다. 이들 특허에 개시된 GLP-1/글루카곤 수용체 공-효능제의 어떤 것은 본래의 사람 글루카곤에 대한 특이적 돌연변이를 의미한다. 개시된 다른 글루카곤 유사체는 페길화(PEGylation)되거나(예를 들어, WO2007/056362), 또는 본래의 사람 글루카곤의 특정 위치에서 아실화되어 있다(예를 들어, WO96/29342). 저혈당증 예방을 위한 글루카곤은, 예를 들어 특허 출원 US7314859에 개시되었다.
본 발명의 펩티드는 용액에서 개선된 물리적 안정성을 갖는 글루카곤 펩티드 유사체의 신규 유도체를 제공한다.
본 발명은 용액에서 개선된 물리적 안정성 및 중성 pH에서 개선된 용해도를 갖는 글루카곤 펩티드 유사체의 신규 유도체, 치료에서 상기 펩티드의 사용, 환자에 상기 펩티드의 투여를 포함하는 치료 방법, 그리고 당뇨병, 비만 및 관련 질환 및 상태, 예를 들어 저혈당증의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기 펩티드의 사용에 관한 것이다.
제1 구체예(구체예 1)에서, 본 발명은 하기 식 [I]의 글루카곤 펩티드 유사체, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 카르복시산에 관한 것이고:
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-Arg-X18-Ala-X2 0-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
상기 글루카곤 펩티드의 X12, X16, X20, X21, X24, X28, X29, 및/또는 X30 위치에서 아미노산의 측쇄의 질소에 부착된 하기 식 II를 갖는 치환기를 포함하고:
Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12 [II],
여기서
Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y10 또는 Y11은 각각 부재이거나 또는 각각 아미노산이나 입체화학 L 또는 D를 갖는 하기 i, ii, iii, iv, 또는 구조 v를 나타내고:
Y12는 부재이거나 식 II의 치환기가 3 내지 10개의 음하전된 부분을 함유하면 C2-6 아실기 또는 숙시노일 부분을 나타낸다.
다른 구체예(구체예 2)에서, 본 발명은 구체예 1에 따르는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체에 관한 것이고, 여기서,
Y1은 부재이거나 또는 Arg, ε-Lys 또는 Gly와 같은 아미노산을 나타내지만 이에 제한되지 않고;
Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y10 또는 Y11은 각각 부재이거나 또는 각각 아미노산 또는 하기 i 또는 ii를 나타내고:
Y12는 부재이거나 또는 하기 식 vi, vii, viii, ix, x 또는 xi의 구조를 나타낸다:
다른 구체예(구체예 3)에서, 본 발명은 구체예 1에 따르는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체에 관한 것이고, 여기서,
Y1은 부재이거나 또는 Arg, ε-Lys 또는 Gly와 같은 아미노산을 나타내지만 이에 제한되지 않고;
Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y10 또는 Y11은 각각 부재이거나 또는 각각 하기 i 또는 ii를 나타내고:
Y12는 부재이거나 또는 하기 식 vi, vii, viii, ix, x 또는 xi의 구조를 나타낸다:
다른 구체예(구체예 3A)에서, 본 발명은 구체예 1에 따르는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체에 관한 것이고, 여기서,
Y1은 부재이거나 또는 Arg, ε-Lys 또는 Gly를 나타내고;
Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y10 또는 Y11은 각각 부재이거나 또는 각각 하기 i 또는 ii를 나타내고:
Y12는 부재이거나 또는 하기 식 vi, vii, viii, ix, x 또는 xi의 구조를 나타낸다:
본 발명의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체는 장기간 안정성을 갖는 액체 조제물을 가능하게 하고 측쇄에 부착된 3 내지 10개의 음하전된 부분/기를 포함한다. 이러한 글루카곤 펩티드는 상용으로 구매가능한 글루카곤 GlucaGen® HypoKit에 대하여 유리한, 사용하기에 훨씬 더 편리하고 쉬운 펜 시스템의 액체 조제물을 가능하게 한다.
본 발명은 추가로 치료에서 본 발명의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체의 사용, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 그리고 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 사용에 관한 것이다.
도 1은 실시예 2(어세이 III)의 용해도 및 지연 시간을 나타낸다.
도 2는 실시예 3(어세이 III)의 용해도 및 지연 시간을 나타낸다.
도 3은 실시예 4(어세이 III)의 용해도 및 지연 시간을 나타낸다.
도 4는 Gottingen 미니돼지에게 GlucaGen® HypoKit(검정색, n = 5) 및 실시예 2(회색, n = 3)의 피하 투약 후 약동학(A) 및 약력학(B) 프로파일을 나타낸다. 데이터는 평균 ± SEM이다.
도 5는 여러가지 조건에서 저장된, 조제된 실시예 5의 원자외선 CD 스펙트럼을 나타낸다.
도 2는 실시예 3(어세이 III)의 용해도 및 지연 시간을 나타낸다.
도 3은 실시예 4(어세이 III)의 용해도 및 지연 시간을 나타낸다.
도 4는 Gottingen 미니돼지에게 GlucaGen® HypoKit(검정색, n = 5) 및 실시예 2(회색, n = 3)의 피하 투약 후 약동학(A) 및 약력학(B) 프로파일을 나타낸다. 데이터는 평균 ± SEM이다.
도 5는 여러가지 조건에서 저장된, 조제된 실시예 5의 원자외선 CD 스펙트럼을 나타낸다.
하기는 본 발명의 추가 구체예들이다:
4. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 치환기는 하기 구조 중 하나로부터 선택되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체:
여기서 *는 펩티드로의 부착 지점을 나타낸다.
5. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 치환기는 하기 구조 중 하나로부터 선택되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체:
여기서 *는 펩티드로의 부착 지점을 나타낸다.
6. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 구체예 4-5의 구조는 입체화학 L을 갖는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
7. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 구체예 4-5의 구조는 반전 입체화학(즉 입체화학 D)을 갖는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
8. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 치환기는 3 내지 10개의 상기 음하전된 부분을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
9. 구체예 8에 있어서, 상기 치환기는 4 내지 10개의 상기 음하전된 부분을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
10. 구체예 8에 있어서, 상기 치환기는 3 내지 5개의 상기 음하전된 부분을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
11. 구체예 8에 있어서, 상기 치환기는 4 내지 5개의 상기 음하전된 부분을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
12. 구체예 8에 있어서, 상기 치환기는 3개의 상기 음하전된 부분을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
13. 구체예 8에 있어서, 상기 치환기는 4개의 상기 음하전된 부분을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
14. 구체예 8에 있어서, 상기 치환기는 5개의 상기 음하전된 부분을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
15. 구체예 8에 있어서, 상기 치환기는 10개의 상기 음하전된 부분을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
16. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 말단 음하전된 부분은 C2 -6 아실기 또는 숙시노일 부분으로 N-아실화되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
17. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 말단 음하전된 부분은 C2 -6 아실기로 N-아실화는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
18. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 말단 음하전된 부분은 숙시노일 부분으로 N-아실화되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
19. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 치환기의 상기 음하전된 부분은 Glu 및/또는 γGlu 및/또는 Asp 및/또는 βAsp, 카르복시산, 술폰산 또는 테트라졸 부분에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
20. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 치환기의 상기 음하전된 부분은 Glu 및/또는 γGlu에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
21. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 치환기의 상기 음하전된 부분은 Glu에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
22. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 치환기는 독립적으로 Glu-Glu-Glu, Glu-Glu-Glu-Glu, Glu-Glu-Glu-Glu-Glu 또는 Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
23. 구체예 22에 있어서, 상기 치환기는 독립적으로 Glu-Glu-Glu에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
24. 구체예 22에 있어서, 상기 치환기는 독립적으로 Glu-Glu-Glu-Glu에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
25. 구체예 22에 있어서, 상기 치환기는 독립적으로 Glu-Glu-Glu-Glu-Glu에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
26. 구체예 22에 있어서, 상기 치환기는 독립적으로 Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
27. 구체예 20에 있어서, 상기 음하전된 부분은 γGlu 부분에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
28. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 치환기는 독립적으로 γGlu-γGlu-γGlu, γGlu-γGlu-γGlu-γGlu, γGlu-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu 또는 γGlu-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
29. 구체예 28에 있어서, 상기 치환기는 γGlu-γGlu-γGlu에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
30. 구체예 28에 있어서, 상기 치환기는 γGlu-γGlu-γGlu-γGlu에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
31. 구체예 28에 있어서, 상기 치환기는 γGlu-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
32. 구체예 28에 있어서, 상기 치환기는 Glu-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu에 의해 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
33. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 치환기는 상기 글루카곤 펩티드의 X12, X16, X20, X21, X24, X28, X29 또는 X30 위치에서 아미노산의 측쇄에 부착되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
34. 구체예 33에 있어서, 상기 치환기는 상기 글루카곤 펩티드의 X12, X20 , X24, X28, X29 또는 X30 위치에서 아미노산의 측쇄에 부착되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
35. 구체예 33에 있어서, 상기 치환기는 상기 글루카곤 펩티드의 X12 또는 X24 위치에서 아미노산의 측쇄에 부착되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
36. 구체예 33에 있어서, 상기 치환기는 상기 글루카곤 펩티드의 X12 위치에서 아미노산의 측쇄에 부착되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
37. 구체예 33에 있어서, 상기 치환기는 상기 글루카곤 펩티드의 X16 위치에서 아미노산의 측쇄에 부착되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
38. 구체예 33에 있어서, 상기 치환기는 상기 글루카곤 펩티드의 X20 위치에서 아미노산의 측쇄에 부착되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
39. 구체예 33에 있어서, 상기 치환기는 상기 글루카곤 펩티드의 X21 위치에서 아미노산의 측쇄에 부착되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
40. 구체예 33에 있어서, 상기 치환기는 상기 글루카곤 펩티드의 X24 위치에서 아미노산의 측쇄에 부착되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
41. 구체예 33에 있어서, 상기 치환기는 상기 글루카곤 펩티드의 X28 위치에서 아미노산의 측쇄에 부착되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
42. 구체예 33에 있어서, 상기 치환기는 상기 글루카곤 펩티드의 X29 위치에서 아미노산의 측쇄에 부착되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
43. 구체예 33에 있어서, 상기 치환기는 상기 글루카곤 펩티드의 X30 위치에서 아미노산의 측쇄에 부착되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
44. 구체예 33에 있어서, 상기 치환기는 상기 글루카곤 펩티드의 12, 16, 20, 21, 24, 28, 29 또는 30 위치에서 Lys의 측쇄에 부착되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
45. 구체예 35에 있어서, 상기 치환기는 상기 글루카곤 펩티드의 12 또는 24 위치에서 Lys의 측쇄에 부착되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
46. 구체예 40에 있어서, 상기 치환기는 상기 글루카곤 펩티드의 24 위치에서 Lys의 측쇄에 부착되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
47. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 15개 이하의 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
48. 구체예 46에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
49. 구체예 46에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 0, 3, 4, 5, 7 또는 10개의 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
50. 구체예 46에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 1개의 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
51. 구체예 46에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 2개의 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
52. 구체예 46에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 3개의 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
53. 구체예 46에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 4개의 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
54. 구체예 46에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 5개의 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
55. 구체예 46에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 6개의 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
56. 구체예 46에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 7개의 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
57. 구체예 46에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 8개의 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
58. 구체예 46에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 9개의 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
59. 구체예 46에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 10개의 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
60. 구체예 46에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 11개의 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
61. 구체예 46에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 12개의 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
62. 구체예 46에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 13개의 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
63. 구체예 46에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 14개의 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
64. 구체예 46에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드에서 15개의 아미노산 잔기 치환을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
65. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 15개 이하의 아미노산 잔기 치환을 포함하고,
여기서,
X2는 Ser, Aib, Thr, Ala, 또는 Gly를 나타내고;
X3은 Gln 또는 His를 나타내고;
X10은 Tyr, 또는 Val을 나타내고;
X12는 Lys, Orn 또는 Arg를 나타내고;
X15는 Asp 또는 Glu를 나타내고;
X16은 Ser, Thr, Lys, Val, Tyr, Phe, Leu, Ile, Trp 또는 Orn을 나타내고;
X18은 Arg, Lys, Ala 또는 Orn을 나타내고;
X20은 Gln, Lys, Ala, Glu 또는 Orn을 나타내고;
X21은 Asp, Glu, Lys 또는 Orn을 나타내고;
X24는 Gln, Lys, 또는 Orn을 나타내고;
X27은 Met 또는 Leu를 나타내고;
X28은 Asn, Lys, Ser 또는 Orn을 나타내고;
X29는 Thr, Lys 또는 Orn을 나타내고;
X30은 부재이거나 또는 Lys, Pro 또는 Orn을 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
66. 구체예 65에 있어서, X2는 Ser, Aib, Thr, Ala 또는 Gly를 나타내고; X3는 Gln 또는 His를 나타내고; X10은 Tyr 또는 Val을 나타내고; X12는 Lys, Orn 또는 Arg를 나타내고; X15는 Asp 또는 Glu를 나타내고; X16은 Ser, Thr, Val, Tyr, Phe, Leu, Ile, Trp, Orn 또는 Lys를 나타내고; X18은 Arg, Lys, Ala 또는 Orn을 나타내고; X20은 Gln, Lys, Ala, Glu 또는 Orn을 나타내고; X21은 Asp, Glu, Lys 또는 Orn을 나타내고; X24는 Gln, Lys, 또는 Orn을 나타내고; X27은 Met 또는 Leu를 나타내고; X28은 Asn, Lys, Ser 또는 Orn을 나타내고; X29는 Thr, Orn 또는 Lys를 나타내고; X30은 부재이거나 또는 Lys, Orn 또는 Pro를 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
67. 구체예 65에 있어서, X2는 Ser, Aib, Thr, Ala 또는 Gly를 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
68. 구체예 65에 있어서, X3는 Gln 또는 His를 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
69. 구체예 65에 있어서, X10은 Tyr 또는 Val을 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
70. 구체예 65에 있어서, X12는 Lys 또는 Arg를 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
71. 구체예 65에 있어서, X15는 Asp 또는 Glu를 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
72. 구체예 65에 있어서, X16은 Ser, Thr, Val, Tyr, Phe, Leu, Ile, Trp 또는 Lys를 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
73. 구체예 65에 있어서, X18은 Arg 또는 Ala를 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
74. 구체예 65에 있어서, X20은 Gln, Lys, Ala 또는 Glu를 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
75. 구체예 65에 있어서, X21은 Asp, Glu 또는 Lys를 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
76. 구체예 65에 있어서, X24는 Gln 또는 Lys를 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
77. 구체예 65에 있어서, X27은 Met 또는 Leu를 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
78. 구체예 65에 있어서, X28은 Asn, Ser 또는 Lys를 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
79. 구체예 65에 있어서, X29는 Thr 또는 Lys를 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
80. 구체예 65에 있어서, X30은 부재이거나 또는 Lys 또는 Pro를 나타내는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
본 발명은 겔 및 피브릴 형성을 향하는 개선된 용해도 및 개선된 물리적 안정성을 갖는 신규 글루카곤 유사체에 관한 것이다.
펩티드는 물리적 상태의 여러 가지 변화를 당할 수 있다. 펩티드는 예를 들어 pH의 변화로 인한 아미노산 측쇄상의 반발 전하의 중화로 인해, 특정 세트의 조건에서 용해성 결핍으로 인하여 침전시킬 수 있다. 다른 물리적 변화는 β-시트 풍부 거대분자 섬유 구조로의 형태 변화를 포함하는 아밀로이드 피브릴의 형성이다. 다른 거대분자 구조가 응집으로 인하여 덜 체계적인 구조 반복에 의해 형성될 수 있다. 두 후자의 예에서 펩티드 물질은 결국 침전물로서 관찰될 수 있다. 사실 이들 물리적 변화는 어느 정도로 서로 관련될 수 있고, 예를 들어 용해도 대 pH 및 피브릴 형성이 관련된다[Schmittschmitt and Scholtz, Protein Science, 12, 10, 23742378, 2003]. 더욱이, 이들 현상을 단지 육안 검사에 의해 구별하는 것은 매우 어려워서, 이들 변화의 결과는 일반적인 용어 "침전물"로 종종 설명된다.
물리적 상태의 다른 변화는 펩티드의 용액으로부터의 함량의 손실로서 관찰된 표면으로의 흡착, 그리고 액체 용액으로부터 겔로의 변화를 포함한다. 그럼에도 불구하고, 침전의 성질 또는 겔의 형성에 관계없이 침전물의 관찰은 주사용 약제에서 그것의 보관 중에 및 사용시에 문제이다.
글루카곤은 중성 pH에서 매우 낮은 수 용해도를 갖는데, 이것은 중성 pH에서 약학적 조제물을 불능으로 만든다. 심지어 산성 pH에서 용해될 때에도, 글루카곤은 농도 및 온도에 의존하는 여러 가지 상 전이를 당할 수 있고 따라서 매우 물리적으로 불안정하다. 글루카곤의 샘플을 염산에 용해한 후 샘플의 점도가 낮고 용액이 충분히 투명한 유도기(lag-phase)가 일어날 수 있다. 몇 시간 후 점도가 증가하기 시작하는데 겔형성의 표시이다(Beaven et al, European J. Biochem. 11 (1969) 37-42). 안정상태에 도달한 후 점도가 다시 떨어지기 시작하고 동시에 피브릴이 나타나고 용액으로부터 침전이 일어난다. 과정은 시딩가능(seedable)하고, 작은 양의 미리 형성된 겔의 첨가는 유도기를 감소시킨다. 겔의 형성 및 피브릴화는 가열 및 교반과 같은 물리적 응력에 크게 의존하고, 둘 다 과정의 속도를 증가시킨다.
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 화합물이 중성 pH 또는 약간 염기성 pH에서 개선된 수 용해도를 나타낸다는 것을 놀랍게도 알아내었다. 더욱이, 본 발명자들은 또한 본 발명의 글루카곤 유사체가 수용액에서 겔 및 피브릴의 형성을 향한 개선된 안정성을 가진다는 것을 알아내었다. 본 발명의 화합물의 안정성은 어세이 (II) 및 어세이 (III)에 의해 측정될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 글루카곤 유사체는 GLP-1 유사체 또는 인슐린 유사체와 공-조제되어, 안정한 약학적 조성물을 형성할 수 있다.
인슐린 및 글루카곤 치료의 조합은 저혈당증에 대해 사람 방어의 구조에서 비롯되는 인슐린-만의 치료법과 비교해 유리할 수 있다. 보통, 식후 상황에서 혈액 글루코스 수준이 낮아질 때 제1 호르몬 반응은 인슐린의 생성에서의 감소이다. 혈액 글루코스가 더 떨어질 때 제2 선반응은 간으로부터 증가된 글루코스 산출물을 가져오는 글루카곤의 생성이다. 당뇨병 환자가 너무 높은 인슐린의 외인성 용량을 받을 때 높아진 글루카곤의 자연적 반응은 외인성 인슐린의 존재에 의해 방지되는데, 이는 인슐린이 글루카곤 생성에 대한 억제 효과를 가지기 때문이다. 결과적으로, 인슐린의 약간의 과다투약은 저혈당증을 야기할 수 있다. 현재, 많은 당뇨병 환자들은 생명을 위협할 수 있는 저혈당증 에피소드를 걱정하여 최적보다 약간 적은 인슐린을 사용하는 것을 선호하는 경향이 있다.
본 발명의 화합물이 중성 pH에서 용해성이라는 사실은 인슐린과의 공-조제물을 허용하고 더 안정한 혈액 글루코스 수준 및 감소된 수의 저혈당증 에피소드, 그뿐만 아니라 당뇨병 관련된 합병증의 감소된 위험을 허용할 수 있다.
81. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 글루카곤(1-29), 글루카곤(1-29)-아미드, 또는 그것의 유사체로부터 선택되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
82. 구체예 81에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 글루카곤(1-29) 또는 그것의 유사체로부터 선택되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
83. 구체예 81에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 글루카곤(1-29)-아미드 또는 그것의 유사체로부터 선택되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
84. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 3개 이하의 아미노산 잔기의 C-말단 연장을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
85. 구체예 84에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 2개 이하의 아미노산 잔기의 C-말단 연장을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
86. 구체예 84에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 하나의 아미노산 잔기의 C-말단 연장을 포함하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
87. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 글루카곤 펩티드는 C-말단 아미드 또는 C-말단 카르복시산인 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
88. 구체예 87에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 C-말단 아미드인 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
89. 구체예 87에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 C-말단 카르복시산인 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
90. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 화합물 16, 화합물 17, 화합물 18, 화합물 19, 화합물 20, 화합물 21, 화합물 22, 화합물 23, 화합물 24, 화합물 25, 화합물 26, 화합물 27, 화합물 28, 화합물 29, 화합물 30, 화합물 31, 화합물 32, 화합물 33, 화합물 34, 화합물 35, 화합물 36, 화합물 37, 화합물 38, 화합물 39, 화합물 40, 화합물 41, 화합물 42, 화합물 43, 화합물 44, 화합물 45, 화합물 46, 화합물 47 및 화합물 48, 화합물 49, 화합물 50, 화합물 51, 화합물 52, 화합물 53, 화합물 54, 화합물 55, 화합물 56, 화합물 57, 화합물 58, 화합물 59 화합물 60, 화합물 61, 화합물 62, 화합물 63, 화합물 64, 화합물 65, 화합물 66, 화합물 67, 화합물 68 및 화합물 69로 구성된 군으로부터 선택되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
본 발명의 화합물의 제제 및 항-비만 또는 항-당뇨병제의 제제의 "동시" 투약은 단일-투약량 형태의 화합물의 투여, 또는 제1 제제의 투여 이어서 15분 이하, 바람직하게는 10분 이하, 더 바람직하게는 5분 이하, 더 바람직하게는 2분 이하의 시간 간격으로 제2 제제의 투여를 의미한다. 어떤 인자든 먼저 투여될 수 있다.
"순차적인" 투약은 제1 제제의 투여에 이어서 15분 이상의 시간 간격으로 제2 제제의 투여를 의미한다. 2개의 단위 투약량 형태 중 어느 하나가 먼저 투여될 수 있다. 바람직하게는, 생성물들은 둘 다 같은 정맥내 접근을 통해 주사된다.
이미 표시된 바와 같이, 상기 개시된 모든 치료 방법 또는 징후에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있다. 그러나, 그것은 또한 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성제, 물질 또는 화합물과 조합하여, 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
본 발명에 따르는 방법에서 사용될 때 본 발명의 화합물의 전형적인 투약량은 1일당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중, 더 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5 mg/kg 체중, 예를 들어 1일당 약 0.05 내지 약 10 mg/kg 체중 또는 약 0.03 내지 약 5 mg/kg 체중의 범위에서 1 내지 3회 용량과 같은 1회 또는 그 이상의 용량으로 투여된다. 정확한 투약량은 투여의 빈도 및 방식, 치료받는 대상의 성별, 나이, 체중 및 일반적인 상태, 치료되는 질환의 특징 및 심각도, 치료할 어떤 병존하는 질환 및 당업자에게 분명한 다른 인자들에 의존할 것이다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 기술을 사용하여 단위 투약량 형태로 편리하게 조제될 수 있다. 1일 1회 내지 3회와 같은 1일 1회 또는 그 이상의 경구 투여를 위해 의도된 전형적인 단위 투약량 형태는 약 0.05 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500 mg, 예컨대 약 0.5 내지 약 200 mg의 본 발명의 화합물을 적합하게 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 1일 1회보다 긴 간격으로 투여하기에 매우 적합한 것으로 생각되는 화합물을 포함하고, 따라서, 본 발명의 적당하게 조제된 화합물은 본원에 개시된 경로 중 하나와 같은, 투여의 적합한 경로에 의해 예를 들어, 1주 2회 또는 1주 1회 투여에 적합할 수 있다.
상기 설명된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물 또는 물질과 조합하여 투여되거나 또는 적용될 수 있고, 적합한 추가 화합물 또는 물질은 예를 들어 항당뇨병제, 항고지혈증제, 항비만제, 항고혈압제 및 당뇨병에 따른 또는 당뇨병과 관련된 합병증의 치료를 위한 제제로부터 선택될 수 있다.
적합한 항당뇨병제는 인슐린, 인슐린 유도체 또는 유사체, GLP-1(글루카곤 유사 펩티드-1) 유도체 또는 유사체[예컨대, WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)에 개시된 것들], 또는 엑세나티드(Byetta, Eli Lilly/Amylin; AVE0010, Sanofi-Aventis), 타스포글루티드(Roche), 알비글루티드(Syncria, GlaxoSmithKline), 아밀린, 아밀린 유사체(예를 들어, Symlin™/Pramlintide)와 같은 다른 GLP-1 유사체 그뿐만 아니라 구강 활성 혈당강하제를 포함한다.
적합한 구강 활성 혈당강하제는: 매트포민, 이미다졸린; 술포닐우레아; 비구아니드; 메글리티니드; 옥사디아졸리딘디온; 티아졸리딘디온; 인슐린 증감제; α-글루코시다제 억제제; 췌장 β-세포의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 제제, 예를 들어 WO 97/26265, WO 99/03861 및 WO 00/37474(Novo Nordisk A/S)에 개시된 것들과 같은 칼륨 채널 개방제; 오르미티글리니드(ormitiglinide)와 같은 칼륨 채널 개방제; 나테글리니드 또는 BTS-67582와 같은 칼륨 채널 차단제; WO 99/01423 및 WO 00/39088(Novo Nordisk A/S 및 Agouron Pharmaceuticals, Inc.)에 개시된 것들과 같은 글루카곤 수용체 길항제; WO 00/42026(Novo Nordisk A/S 및 Agouron Pharmaceuticals, Inc)에 개시된 것들과 같은 GLP-1 수용체 효능제; 아밀린 유사체(아밀린 수용체 상의 효능제); DPP-IV(디펩티딜 펩티다제-IV) 억제제; PTPase(단백질 티로신 포스파타제) 억제제; Hoffmann La Roche에 WO 02/08209에 개시된 것들과 같은 글루코키나제 활성화제; 글루코스신생합성 및/또는 글리코겐분해의 자극에 포함된 간 효소의 억제제; 글루코스 흡수 조절제; GSK-3(글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제; 항고지혈증제 및 항고지혈증제와 같은 지질 대사를 변형하는 화합물; 식품 섭취량을 낮추는 화합물; 그뿐만 아니라 ALRT-268, LG-1268 또는 LG-1069와 같은 PPAR(퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체) 효능제 및 RXR(레티노이드 X 수용체) 효능제를 포함한다.
적합한 추가 치료적 활성 물질의 다른 예는 인슐린 또는 인슐린 유사체; 술포닐우레아, 예를 들어 톨부타미드, 클로로프로파미드, 톨라자미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피리드, 글리카지드 또는 글리부리드; 비구아니드, 예를 들어 매트포민; 및 메글리티니드, 예를 들어 레파글리니드 또는 세나글리니드/나테글리니드를 포함한다.
적합한 추가 치료적 활성 물질의 추가 예는 티아졸리딘디온 인슐린 증감제, 예를 들어 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 이사글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, CS-011/CI-1037 또는 T 174, 또는 WO 97/41097(DRF-2344), WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 및 WO 98/45292(Dr. Reddy's Research Foundation)에 개시된 화합물을 포함한다.
적합한 추가 치료적 활성 물질의 추가 예는 인슐린 증감제, 예를 들어 GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 및 WO 99/19313(NN622/DRF-2725), WO 00/50414, WO00/63191, WO 00/63192 및 WO 00/63193(Dr. Reddys Research Foundation)에, 그리고 WO00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 및 WO 00/63189(Novo Nordisk A/S)에 개시된 화합물을 포함한다.
적합한 추가 치료적 활성 물질의 추가 예는: α-글루코시다제 억제제, 예를 들어 보글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨 또는 아카보스; 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 예를 들어 WO 97/09040(Novo Nordisk A/S)에 기술된 화합물; 글루코키나제 활성화제; 췌장 β-세포의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 제제, 예를 들어 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리카지드, BTS-67582 또는 레파글리니드를 포함한다.
다른 적합한 추가 치료적 활성 물질은 항고지혈증제 및 항고지혈증제, 예를 들어 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피프로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜 또는 덱스트로티록신을 포함한다.
추가 치료적 활성 물질로서 적합한 추가 제제는 항비만제 및 식욕-조절제를 포함한다. 이러한 물질은 CART(코카인 암페타민 조절 전사) 효능제, NPY(뉴로펩티드 Y 수용체 1 및/또는 5) 길항제, MC3(멜라노코르틴 수용체 3) 효능제, MC3 길항제, MC4(멜라노코르틴 수용체 4) 효능제, 오렉신 수용체 길항제, TNF(종양 괴사 인자) 효능제, CRF(코르티코트로핀 방출 인자) 효능제, CRF BP(코르티코트로핀 방출 인자 결합 단백질) 길항제, 우로코르틴 효능제, 뉴로메딘 U 유사체(뉴로메딘 U 수용체 서브타입 1 및 2 상의 효능제), CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 또는 AZ-40140과 같은 β3 교감신경 효능제, MC1(멜라노코르틴 수용체 1) 효능제, MCH(멜라닌세포-농축 호르몬) 길항제, CCK(콜레시스토키닌) 효능제, 세로토닌 재흡수 억제제(예를 들어, 플록세틴, 세로자트 또는 시탈로프람), 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제, 5HT(세로토닌) 효능제, 5HT6 효능제, APD356(US6953787)과 같은 5HT2c 효능제, 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 프롤락틴 또는 태반성 락토겐과 같은 성장 인자, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH(티로트로핀 방출 호르몬) 효능제, UCP 2 또는 3(짝풀림 단백질 2 또는 3) 조절제, 화학 짝풀림제, 렙틴 효능제, DA(도파민) 효능제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, PPAR 조절제, RXR 조절제, TR β 효능제, 교감신경 CNS 자극제, AGRP(아구티-관련된 단백질) 억제제, WO 00/42023, WO 00/63208 및 WO 00/64884에 개시된 것들과 같은 히스타민 H3 수용체 길항제, 엑세딘-4 유사체, GLP-1 유사체, 섬모 신경성장 인자, 아밀린 유사체, 펩티드 YY3 -36(PYY3-36)(Batterham et al, Nature 418, 650-654 (2002)), PYY3-36 유사체, NPY Y2 수용체 효능제, NPY Y4 수용체 효능제 및 조합된 NPY Y2 및 NPY Y4 효능제로서 작용하는 물질, FGF21 및 그것의 유사체, μ-오피오이드 수용체 길항제, 옥신토모둘린 또는 그것의 유사체로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
더 적합한 항비만제는 부프로피온(항우울제), 토피라메이트(항경련제), 에코피팜(도파민 D1/D5 길항제) 및 날트렉손(오피오이드 길항제), 및 이들의 조합이다. 이들 항비만제의 조합은 예를 들어: 펜터민+토피라메이트, 부프로피온 지속 방출 (SR)+날트렉손 SR, 조니사미드 SR 및 부프로피온 SR이다. 본 발명 화합물과 조합하여 추가의 치료적 활성 물질로서 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 항비만제의 구체예들 중에는 렙틴 및 렙틴의 유사체 또는 유도체가 있다.
적합한 항비만제의 추가 구체예는 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제, 예를 들어 시부트라민이다.
적합한 항비만제의 다른 구체예는 리파제 억제제, 예를 들어 오르리스타트이다.
적합한 항비만제의 추가 구체예는 교감신경 CNS 자극제, 예를 들어 덱스암페타민, 암페타민, 펜터민, 마진돌, 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
적합한 추가의 치료적 활성 화합물의 다른 예는 항고혈압제를 포함한다. 항고혈압제의 예는 알프레노롤, 안테노롤, 티모롤, 핀도롤, 프로파노롤 및 메토프로롤과 같은 β-차단제, 베나제프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴 및 라미프릴과 같은 ACE(안지오텐신 전환 효소) 억제제, 니페디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 및 베라파밀과 같은 칼슘 채널 차단제, 그리고 독사조신, 우라피딜, 프라조신 및 테라조신과 같은 α-차단제이다.
본 발명 화합물은 본 분야에 이전에 개시된 펩티드에 비하여 더 높은 글루카곤 수용체 선택성을 가진다. 본 발명의 펩티드는 또한 지연된 생체내 반감기를 가진다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 적어도 0.2 mmol/L, 적어도 0.5 mmol/L, 적어도 2 mmol/L, 적어도 4 mmol/L, 적어도 8 mmol/L, 적어도 10 mmol/L, 또는 적어도 15 mmol/L의 용해도를 갖는 용해성 글루카곤 수용체 효능제일 수 있다.
본문에서, 용어 "용해성", "용해도", "수용액 중의 용해성", "수 용해도(aqueous solubility)", "수용성(water soluble)", "수용성(water-soluble)", "수 용해도(water solubility)" 및 "수-용해도(water-solubility)"는 달리 언급되어 있지 않은 한, 유기 용매가 아닌 물에서 또는 수성 염 또는 수성 완충액 용액, 예를 들어 10 mM 인산염 용액에서, 또는 다른 화합물을 함유하는 수용액에서의 화합물의 용해도를 언급한다.
본원에 사용된 용어 "폴리펩티드" 및 "펩티드"는 펩티드 결합에 의해 연결된 적어도 5개의 성분 아미노산으로 구성된 화합물을 의미한다. 성분 아미노산은 유전자 코드에 의해 코드화된 아미노산의 군으로부터 있을 수 있고, 그것들은 합성 아미노산뿐만 아니라 유전자 코드에 의해 코드화되지 않은 본래의 아미노산일 수 있다. 유전자 코드에 의해 코드화되지 않은 본래의 아미노산은, 예를 들어 히드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트, 오르니틴, 포스포세린, D-알라닌 및 D-글루타민이다. 합성 아미노산은 화학 합성에 의해 제조된 아미노산, 즉 D-알라닌 및 D-류신, Aib(α-아미노이소부티르산), Abu(α-아미노부티르산), Tle(tert-부틸글리신), β-알라닌, 3-아미노메틸 벤조산, 안트라닐산과 같은 유전자 코드에 의해 코드화된 아미노산의 D-이성질체를 포함한다.
폴리펩티드를 언급하는 본원에 사용된 용어 "유사체"는 변형된 펩티드를 의미하고, 여기서 펩티드의 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기는 다른 아미노산 잔기에 의해 치환된, 및/또는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기는 펩티드로부터 결실된, 및/또는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기는 펩티드로부터 결실된, 및/또는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기는 펩티드에 첨가되었다. 아미노산 잔기의 이러한 첨가 또는 결실은 펩티드의 N-말단에서 및/또는 펩티드의 C-말단에서 일어날 수 있다. 간단한 시스템이 유사체를 기술하기 위해 사용된다. 이들의 펩티드 유사체 및 유도체의 식은 IUPAC-IUB 명명법에 따라서 사용된 아미노산에 대한 표준 1개 문자 또는 3개의 문자 약어를 사용하여 도시된다.
펩티드에 대하여 본원에 사용된 용어 "유도체"는 화학적으로 변형된 펩티드 또는 이것의 유사체를 의미하고, 여기서 적어도 하나의 치환기는 비변형된 펩티드 또는 이것의 유사체, 즉 공유적으로 변형된 펩티드로 존재하지 않는다. 전형적인 변형은 아미드, 탄수화물, 알킬기, 아실기, 에스테르 등이다.
광학 이성질체가 언급되지 않은 모든 아미노산은 L-이성질체를 의미하는 것으로 생각된다.
본원에 사용된 용어 "글루카곤 펩티드"는 글루카곤 화합물, 글루카곤 유사체, 글루카곤 펩티드 유사체, 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체, 글루카곤 유사체의 유도체, 글루카곤 펩티드의 유도체, 글루카곤 펩티드 유도체, 본 발명에 따르는 화합물, 본 발명의 화합물, 아미노산 서열 SEQ ID 1의 화합물, 식 I의 아미노산 서열, 식 I의 펩티드, 식 I의 글루카곤 펩티드, SEQ ID 1의 글루카곤 유사체, SEQ ID 1의 글루카곤 유도체 또는 유도체, 사람 글루카곤(1-29), 글루카곤(1-30), 글루카곤(1-31), 글루카곤(1-32) 그뿐만 아니라 글루카곤 활성을 유지하는 유사체, 융합 펩티드, 및 이들의 유도체를 의미한다.
글루카곤 화합물에서 위치 번호 매기기와 관련하여: 본 발명의 목적을 위해 어떤 아미노산 치환, 결실, 및/또는 첨가는 본래의 사람 글루카곤(1-29)(SEQ ID 1)의 서열에 대해 나타낸다. 사람 글루카곤 아미노산 1-29 위치는 본원에서 아미노산 X1 내지 X29 위치와 같다. 사람 글루카곤(1-29) 서열은 His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr(SEQ ID 1)이다.
글루카곤(1-30)은 C-말단에서 1개의 아미노산의 연장을 갖는 사람 글루카곤을 의미하고, 글루카곤(1-31)은 C-말단에서 2개의 아미노산의 연장을 갖는 사람 글루카곤을 의미하고, 글루카곤(1-32)은 C-말단에서 3개의 아미노산의 연장을 갖는 사람 글루카곤을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "음하전된 부분"은 Glu, γGlu, Asp 또는 βAsp, 카르복시산, 술폰산 또는 테트라졸 부분과 같은 아미노산 부분과 같으나, 이에 제한되지 않는 음하전될 수 있는 화학 부분을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치환기"는 수소를 치환하는 화학 부분 또는 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "C2 -6 아실기"는 하기와 같은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분기된 또는 미분기된 아실기를 의미하며:
여기서 *는 이웃하는 위치로의 부착의 지점을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 숙시노일은 하기 부분을 언급하며:
여기서 *는 이웃하는 위치로의 부착의 지점을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "친유성 부분"은 6개 이상 및 30개 미만의 탄소 원자를 갖는 지방족 또는 환형 탄화수소 부분을 의미하며, 여기서 상기 탄화수소 부분은 추가 치환기를 함유할 수 있다.
본 발명의 추가 구체예는 하기와 관련된다:
91. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 피하 투여 후 본래의 글루카곤과 동일한 고혈당증 효과의 작용의 시작을 갖는 속효성 글루카곤 펩티드 유도체.
92. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 피하 또는 근육내 투여 후 본래의 글루카곤과 동일한 고혈당증 효과의 작용의 시작을 갖는 속효성 글루카곤 펩티드 유도체.
93. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 피하 투여 후 개선된 생체이용률을 갖는 속효성 글루카곤 펩티드 유도체.
94. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 피하 또는 근육내 투여 후 개선된 생체이용률을 갖는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
95. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 DPPIV 보호된 화합물인 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
96. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 DPPIV 안정화되는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
97. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 글루카곤 수용체의 효능제인 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
98. 구체예 97에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 EC50 < 1 nM을 갖는 글루카곤 수용체의 효능제인 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
99. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 ThT 피브릴화 어세이에서 70% 이상의 회복률을 갖는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
100. 구체예 1-98 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 ThT 피브릴화 어세이에서 90% 이상의 회복률을 갖는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
101. 구체예 1-98 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 ThT 피브릴화 어세이에서 약 100%의 회복률을 갖는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
102. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 ThT 피브릴화 어세이에서 7시간 이상의 지연 시간을 갖는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
103. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 ThT 피브릴화 어세이에서 20시간 이상의 지연 시간을 갖는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
104. 이전 구체예들 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 ThT 피브릴화 어세이에서 45시간 또는 그 이상의 지연 시간을 갖는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
폴리펩티드를 언급하는 본원에 사용된 용어 "보호된 DPP-IV"는 혈장 펩티다제 디펩티딜 아미노펩티다제-4(DPP-IV)에 저항하는 상기 화합물을 만들기 위해서 화학적으로 변형된 폴리펩티드를 의미한다. 혈장 중의 DPP-IV 효소는 몇 가지 펩티드 호르몬, 예를 들어 글루카곤, GLP-1, GLP-2, 옥신토모둘린 등의 분해에 포함되는 것이 알려져 있다. 따라서, 상당한 노력이 DPP-IV의 분해 비율을 감소시키기 위해 DPP-IV 매개 가수분해에 민감한 폴리펩티드의 유사체 및 유도체를 개발하도록 행해진다.
본원에 사용된 용어 "글루카곤 효능제"는 전체로 또는 부분적으로 사람 글루카곤 수용체를 활성화하는 어떤 글루카곤 펩티드를 언급한다. 바람직한 구체예에서, "글루카곤 효능제"는 본 분야에 알려진 방법에 의해 측정된 바와 같이, 바람직하게는 1 μM 아래, 예를 들어 100 nM 아래 또는 1 nM 아래의 친화도 상수(KD) 또는 효능(EC50)으로, 글루카곤 수용체에 결합하는 어떤 글루카곤 펩티드이고, 당업자에게 알려진 생체내 또는 시험관내 어세이로 측정될 수 있는 인슐린분비 활성을 나타낸다. 예를 들어, 글루카곤 효능제를 동물에 투여하고, 인슐린 농도를 시간에 걸쳐 측정할 수 있다.
본문에서, 용어 "효능제"는 문제에서 수용체 타입을 활성화시키는 물질(리간드)을 나타낸다고 의도된다.
본문에서, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 환자에 해롭지 않은 염을 나타낸다고 의도된다. 이러한 염은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 약학적으로 허용가능한 금속 염, 암모늄 및 알킬화된 암모늄 염을 포함한다. 산 부가 염은 유기산뿐만 아니라 무기산의 염을 포함한다. 적합한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산 및 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 젖산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 파모산, 비스메틸렌-살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 부가 염의 추가 예는 J. Pharm. Sci.(1977) 66, 2에 열거된 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 관련 금속 염의 예는 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염 및 마그네슘 염 등을 포함한다. 알킬화된 암모늄 염의 예는 메틸암모늄 염, 디메틸암모늄 염, 트리메틸암모늄 염, 에틸암모늄 염, 히드록시에틸암모늄 염, 디에틸암모늄 염, 부틸암모늄 염 및 테트라메틸암모늄 염 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 화합물의 "치료적으로 효과적인 양"은 해당 질환 및/또는 그것의 합병증의 임상 징후를 치료, 완화 또는 부분적으로 저지하기에 충분한 양을 언급한다. 이것을 완수하기에 적절한 양을 "치료적으로 효과적인 양"으로서 정의한다. 각 목적을 위한 효과적인 양은 대상의 체중 및 일반적인 상태뿐만 아니라 질환 또는 부상의 심각도에 의존할 것이다. 적합한 투약량의 결정은 값들의 매트릭스를 구성하고, 매트릭스의 다른 지점을 시험함으로써, 정기 실험을 사용하여 달성될 수 있다는 것이 생각될 것이며, 모두는 훈련된 의사 또는 수의사의 종래 기술의 수준 내에 있다.
본원에 사용된 용어 "치료(treatment)", "치료하는(treating)" 및 이들의 다른 변형은 질환 또는 장애와 같은 상태와 싸우는 목적을 위한 환자의 관리 및 보호를 언급한다. 용어는 예방이 질환, 상태, 또는 장애와 싸우는 목적으로 환자의 관리 및 보호로서 이해되고, 증상 또는 합병증의 시작을 예방하기 위해 문제의 활성 화합물(들)의 투여를 포함한다는 점에서, 증상 또는 그것의 합병증을 완화하고, 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연시키고, 질환, 장애 또는 상태를 치료하거나 제거하고, 및/또는 상태를 예방하기 위해 문제의 활성 화합물(들)의 투여와 같은, 환자가 겪는 해당 상태를 위한 치료의 전체 스펙트럼을 포함하는 것으로 의도된다. 치료되는 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 사람이나, 개, 고양이, 소, 말, 양, 염소 또는 돼지와 같은 다른 동물의 치료도 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에 사용된 용어 "용매 화합물"은 용질(이 경우, 본 발명에 따르는 화합물)과 용매 사이에 형성된 한정된 화학량론의 착체를 언급한다. 용매는 예로써, 물, 에탄올, 또는 아세트산을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예는 하기 약학적 조성물과 관련된다:
105. 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 포함하는 약학적 조성물.
106. 구체예 105에 있어서, 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물 또는 물질을 더 포함하는 약학적 조성물.
107. 구체예 105-106 중 어느 하나에 있어서, 단위 투약량 형태로 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 약 0.011 mg 내지 약 5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5 mg 같은, 예를 들어 약 0.5 mg 내지 약 200 mg인, 약 0.05 mg 내지 약 1000 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
108. 구체예 107에 있어서, 단위 투약량 형태로 약 0.01 mg 내지 약 4 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
109. 구체예 107에 있어서, 단위 투약량 형태로 약 0.05 mg 내지 약 3 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
110. 구체예 107에 있어서, 단위 투약량 형태로 약 0.05 mg 내지 약 2 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
111. 구체예 107에 있어서, 단위 투약량 형태로 약 0.1 mg 내지 약 1 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
112. 구체예 107에 있어서, 단위 투약량 형태로 포함하는 약 0.1 mg 내지 약 2 mg의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
113. 구체예 105-112 중 어느 하나에 있어서, 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물.
114. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 치료에 사용하기 위한 글루카곤 펩티드.
본 발명의 추가 구체예는 하기와 관련된다:
115. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 고혈당증, 2형 당뇨병, 내당능장애, 1형 당뇨병 및 비만의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
116. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 2형 당뇨병의 질환 진행을 지연 또는 예방하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
117. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 비만의 치료 또는 과체중의 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
118. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 식품 섭취량을 감소시키는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
119. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 에너지 소비량을 감소시키는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
120. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 체중을 감소시키는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
121. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 내당능장애(IGT)로부터 2형 당뇨병으로의 진행을 지연시키는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
122. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 2형 당뇨병으로부터 인슐린-필요 당뇨병으로의 진행을 지연시키는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
123. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 식욕을 조절하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
124. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 포만감을 유도하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
125. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 성공적인 체중 감량 후 체중 회복을 방지하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
126. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 과체중 또는 비만과 관련된 질환 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
127. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 과식증을 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
128. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 폭식증을 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
129. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 죽상동맥 경화증을 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
130. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 고혈압을 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
131. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 2형 당뇨병을 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
132. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 내당능장애를 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
133. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 이상지질혈증을 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
134. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 관동맥성 심장병을 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
135. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 지방간을 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
136. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 지방간을 치료하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
137. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 베타-차단제 중독을 처치하는데 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
138. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, x-선, CT- 및 NMR-스캐닝과 같은 기술을 사용하여 위장관의 검사와 관련하여 유용한, 위장관 운동성의 억제에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
139. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
140. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 인슐린 유발된 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
141. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 반응성 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
142. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 당뇨병 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
143. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 비-당뇨병 저혈당의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
144. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 단식 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
145. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 약물-유발된 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
146. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 위장 접합술 유발된 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
147. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 임신 중 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
148. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 알콜-유발된 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
149. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 인슐린종의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
150. 구체예 1-104 중 어느 하나에 있어서, 본 기르케병(Von Girkes disease)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체.
본 발명의 추가 구체예는 하기 방법과 관련된다:
151. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 고혈당증, 2형 당뇨병, 내당능장애, 1형 당뇨병 및 비만을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
152. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 2형 당뇨병의 질환 진행을 지연시키거나 또는 예방하는 방법.
153. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 비만을 치료하거나 또는 과체중을 예방하는 방법.
154. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 식품 섭취량을 감소시키는 방법.
155. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 에너지 소비량을 증가시키는데 사용하는 방법.
156. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 체중을 감소시키는데 사용하는 방법.
157. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 내당능장애(IGT)로부터 2형 당뇨병으로의 진행을 지연시키는데 사용하는 방법.
158. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 2형 당뇨병으로부터 인슐린-필요 당뇨병으로의 진행을 지연시키는데 사용하는 방법.
159. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 식욕을 조절하는데 사용하는 방법.
160. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 포만감을 유도하는데 사용하는 방법.
161. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 성공적인 체중 감량 후 체중 회복을 방지하는데 사용하는 방법.
162. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 과체중 또는 비만과 관련된 질환 또는 상태를 치료하는데 사용하는 방법.
163. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 과식증을 치료하는데 사용하는 방법.
164. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 폭식증을 치료하는데 사용하는 방법.
165. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 죽상동맥 경화증을 치료하는데 사용하는 방법.
166. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 고혈압을 치료하는데 사용하는 방법.
167. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 2형 당뇨병을 치료하는데 사용하는 방법.
168. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 내당능장애를 치료하는데 사용하는 방법.
169. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 이상지질혈증을 치료하는데 사용하는 방법.
170. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 관동맥성 심장병을 치료하는데 사용하는 방법.
171. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 지방간을 치료하는데 사용하는 방법.
172. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 베타-차단제 중독을 처치하는데 사용하는 방법.
173. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, x-선, CT- 및 NMR-스캐닝과 같은 기술을 사용하여 위장관의 검사와 관련하여 유용한, 위장관 운동성의 억제에 사용하는 방법.
174. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
175. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 인슐린 유발된 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
176. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 반응성 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
177. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
178. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 비-당뇨병 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
179. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 단식 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
180. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 약물-유발된 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
181. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 위장 접합술 유발된 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
182. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 임신 중 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
183. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 알콜-유발된 저혈당증의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
184. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 인슐린종의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
185. 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물과 조합하는, 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 효과적인 양의 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체를 그것이 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 본 기르케병의 치료 또는 예방에 사용하는 방법.
본 발명의 추가 구체예는 하기 사용과 관련된다:
186. 약제의 제조를 위한 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체의 사용.
187. 고혈당증, 2형 당뇨병, 내당능장애, 1형 당뇨병 및 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체의 사용.
188. 2형 당뇨병에서 질환 진행의 지연시키거나 또는 예방하거나, 비만을 치료하거나 또는 과체중을 예방, 식품 섭취량의 감소, 에너지 소비량의 증가, 체중의 감소를 위한, 내당능장애(IGT)에서 2형 당뇨병으로의 진행의 지연을 위한; 2형 당뇨병에서 인슐린-필요 당뇨병으로의 진행을 지연시키기 위한; 식욕을 조절하기 위한; 포만감을 유도하기 위한; 성공적인 체중 감량 후 체중 회복을 방지하기 위한; 과체중 또는 비만과 관련된 질환 또는 상태를 치료하기 위한; 과식증을 치료하기 위한; 폭식증을 치료하기 위한; 죽상동맥 경화증, 고혈압, 2형 당뇨병, IGT, 이상지질혈증, 관동맥성 심장병, 지방간을 치료하기 위한, 베타-차단제 중독의 처치, x-선, CT- 및 NMR-스캐닝과 같은 기술을 사용하여 위장관의 검사와 관련하여 유용한, 위장관 운동성의 억제를 위한 사용을 위해 약제의 제조를 위한 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체의 사용.
189. x-선, CT- 및 NMR-스캐닝과 같은 기술을 사용하여 위장관의 검사와 관련하여 유용한, 위장관 운동성의 억제를 위한 약제의 제조를 위한 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체의 사용.
190. 저혈당증, 인슐린 유발된 저혈당증, 반응성 저혈당증, 당뇨병성 저혈당증, 비당뇨병성 저혈당증, 단식 저혈당증, 약물-유발된 저혈당증, 위장 접합술 유발된 저혈당증, 임신 중 저혈당증, 알콜 유발된 저혈당증, 인슐린종 및 본 기르케병의 치료 및 예방을 위해 약제의 제조를 위한 구체예 1-104 중 어느 하나에 따르는 글루카곤 펩티드 유사체의 유도체의 사용.
한 구체예에서 본 발명의 글루카곤 제제는 글루카곤 투여를 위한 펜 장치를 사용할 준비에 사용될 수 있다.
한 구체예에서 본 발명의 글루카곤 제제는 글루카곤 투여를 위한 펌프에 사용될 수 있다.
본 발명의 글루카곤 제제는 당뇨병 또는 저혈당증의 치료에서 비경구 투여에 의해 사용될 수 있다.
환자에 투여되는 본 발명의 글루카곤 제제의 투약량은 의사에 의해 선택되는 것이 권고된다.
비경구 투여는 주사기, 선택적으로 펜-유사 주사기에 의해 피하, 근육내, 복강내 또는 정맥내 주사로 수행될 수 있다. 대안으로, 비경구 투여는 주입 펌프에 의해 수행될 수 있다. 추가 선택으로서, 본 발명의 글루카곤 화합물을 함유하는 글루카곤 제제는 경피 투여, 예를 들어 바늘-없는 주사에 의해 또는 패치, 선택적으로 이온영동 패치로부터, 또는 경점막, 예를 들어 볼내 투여에 또한 적합할 수 있다.
본 발명에 따르는 글루카곤 제제는 몇 가지 부위에서, 예를 들어, 국소 부위, 예를 들어, 피부 및 점막 부위에서, 흡수를 우회하는 부위, 예를 들어, 동맥, 정맥, 심장에 투여에서, 그리고 흡수를 포함하는 부위, 예를 들어, 피내, 피하, 근육내 또는 복부내에 투여를 포함하는 부위에서 이러한 치료가 필요한 환자에 투여될 수 있다.
본 발명의 사용 및 방법의 특정 구체예에서, 본 발명의 글루카곤 펩티드는 상기-언급된, 적합한 추가 치료적 활성 화합물 또는 물질 중 하나 이상과 조합하여, 예를 들어: 매트포민 및 술포닐우레아 예컨대 글리부리드; 술포닐우레아 및 아카보스; 나테글리니드 및 매트포민; 아카보스 및 매트포민; 술포닐우레아, 매트포민 및 트로글리타존; 인슐린 및 술포닐우레아; 인슐린 및 매트포민; 인슐린, 매트포민 및 술포닐우레아; 인슐린 및 트로글리타존; 인슐린 및 로바스타틴; 등과 조합하여 투여되거나 또는 적용될 수 있다.
특히, 비만 또는 과체중의 치료 또는 예방과 관련된, 즉 과량의 지방축적의 감소 또는 예방과 관련된 목적을 위해, 선택적으로 상기 개시된 하나 또는 그 이상의 추가 치료적 활성 화합물 또는 물질과 조합하여, 본 발명의 글루카곤 펩티드의 투여의 경우에서, 체중 감량을 달성하거나 또는 체중 증가를 방지하는 목적을 위한 외과 수술과 조합하여, 예를 들어 비만대사(bariatric) 외과 수술과 조합하여, 이러한 투여를 사용하는 것이 관련될 수 있다. 빈번히 사용되는 비만대사 수술 기술의 예는: 위의 일부가 새로운 위의 역할을 하는 더 작은 예비-위 주머니를 만들기 위해 봉합되는 수직밴드 위성형술("위 봉합술"로도 알려짐); 예를 들어 새로운 위의 역할을 하는 작은 예비-위 주머니가 환자에 의해 크기가 조절될 수 있는 탄성(예를 들어, 실리콘) 밴드를 사용하여 만들어지는, 조절가능한 위 밴드 시스템(예컨대 Swedish Adjustable Gastric band(SAGB), LAP-BAND™ 또는 MIDband™)을 사용하는 위 밴드술; 그리고 작은 위 주머니가 스테이플러 장치를 사용하여 만들어져 소장의 원위에서 연결되고, 소장의 상부는 Y-형 구조에서 재부착되는 위 우회술, 예를 들어 "Roux-en-Y" 우회술을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
(상기 기술된 바와 같이, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가 치료적 활성 화합물 또는 물질과 조합하여) 본 발명의 글루카곤 펩티드의 투여는 문제에서 비만대사 외과 수술을 수행하기에 앞선 기간 동안 및/또는 그 후속 시간의 기간 동안 일어날 수 있다. 많은 경우에서 비만대사 외과 수술이 일어난 후, 본 발명 화합물의 투여를 시작하는 것이 바람직할 수 있다.
용어 "비만"은 과량의 지방 조직을 의미한다. 에너지 섭취량이 에너지 소비량을 초과할 때, 과량의 칼로리는 지방 조직에 저장되고, 이 최종적인 양성의 균형(net positive balance)이 지연되면, 비만을 가져온다. 즉, 체중 균형에 2개의 성분이 있는데, 둘(섭취량 또는 소비량) 중 하나의 이상은 비만을 이끌 수 있다. 본문에서, 비만은 건강 위험을 알려주는 과량 지방 조직의 어떤 정도로서 가장 잘 보여진다. 정상 및 비만 개체 사이의 차이는 단지 추정될 수 있지만, 비만에 의해 알려진 건강 위험은 아마도 증가하는 지방 조직과의 연속체이다. 그러나, 본 발명의 본문에서, 25 이상의 체질량 지수(BMI = 킬로그램의 체중을 미터의 높이의 제곱으로 나눔)를 갖는 개체는 비만으로 여겨진다.
한 구체예에서, 본 발명은 하기 식 [I]의 글루카곤 펩티드 유도체에 관한 것이다:
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-Arg-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
상기 글루카곤 펩티드의 아미노산의 측쇄에 부착된 3 내지 10개의 음하전된 부분을 포함하는 치환기 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 카르복시산을 포함하며, 상기 치환기는 친유성 부분을 포함하지 않는다는 조건이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 식 [I]의 글루카곤 펩티드 유도체에 관한 것이다:
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-Arg-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
상기 글루카곤 펩티드의 아미노산의 측쇄에 부착된 3 내지 10개의 음하전된 부분을 포함하는 치환기 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 카르복시산을 포함하며, 상기 치환기는 -(CH2)n- 부분(여기서 n≥6)을 포함하지 않는다는 조건이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 식 [I]의 글루카곤 펩티드 유도체에 관한 것이다:
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-Arg-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
상기 글루카곤 펩티드의 아미노산의 측쇄에 부착된 3 내지 10개의 음하전된 부분을 포함하는 치환기 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 카르복시산을 포함하며, 상기 치환기는 -(CH2)6- 부분을 포함하지 않는다는 조건이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 식 [I]의 글루카곤 펩티드 유도체에 관한 것이다:
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-Arg-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
상기 글루카곤 펩티드의 아미노산의 측쇄에 부착된 3 내지 10개의 음하전된 부분을 포함하는 치환기 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 카르복시산을 포함하며, 상기 치환기는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 부분을 포함하지 않는다는 조건이다:
여기서 *는 이웃하는 위치로의 부착의 지점을 나타낸다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 식 [I]의 글루카곤 펩티드 유도체에 관한 것이다:
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-Arg-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
상기 글루카곤 펩티드의 아미노산의 측쇄에 부착된 3 내지 10개의 음하전된 부분을 포함하는 치환기 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 카르복시산을 포함하며, 상기 치환기는 하기 식 II의 부분을 포함하지 않는다는 조건이다:
Z1-Z2-Z3-Z [II]
여기서,
Z1은 하기 식 IIa, IIb 또는 IIc 중 하나를 따르는 구조를 나타내며;
여기서 식 IIa의 n은 6-20이고,
식 IIc의 m은 5-11이고,
식 IIc의 COOH기는 페닐 고리의 2, 3 또는 4 위치에 부착될 수 있고,
식 IIa, IIb 및 IIc의 기호 *는 Z2에서 질소로의 부착 지점을 나타내고;
Z2가 부재이면, Z1은 기호 *에서 Z3 상의 질소에 부착되고 Z2 및 Z3가 부재이면 Z1은 기호 *에서 Z4 상의 질소에 부착된다.
Z2는 부재이거나 또는 식 IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj 또는 IIk 중 하나에 따르는 구조를 나타내며;
여기서 각 아미노산 부분은 독립적으로 입체화학 L 또는 D를 가지고;
여기서 Z2는 *로 표시된 탄소 원자를 통해 *로 표시된 Z3의 질소에 연결되고;
Z3가 부재이면, Z2는 *로 표시된 탄소 원자를 통해 *로 표시된 Z4의 질소에 연결되고, Z3 및 Z4가 부재이면 Z2는 *로 표시된 탄소를 통해 글루카곤 펩티드의 리신의 엡실론 질소 또는 오르니틴의 델타 질소에 연결된다.
Z3는 부재이거나 또는 식 IIm, IIn, IIo 또는 IIp에 따르는 구조를 나타내며;
Z3는 기호 *를 갖는 Z3의 탄소를 통해 기호 *를 갖는 Z4의 질소에 연결되고, Z4가 부재이면, Z3는 기호 *를 갖는 탄소를 통해 글루카곤 펩티드의 리신의 엡실론 질소 또는 오르니틴의 델타 질소에 연결된다.
Z4는 부재이거나 또는 식 IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj 또는 IIk 중 하나에 따르는 구조를 나타내며; 여기서 각 아미노산 부분은 독립적으로 L 또는 D이고, 여기서 Z4는 기호 *를 갖는 탄소를 통해 글루카곤 펩티드의 리신의 엡실론 질소 또는 오르니틴의 델타 질소에 연결된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기 식 [I]의 글루카곤 펩티드 유도체에 관한 것이다:
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-Arg-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
상기 글루카곤 펩티드의 아미노산의 측쇄에 부착된 3 내지 10개의 음하전된 부분을 포함하는 치환기 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 카르복시산을 포함하며, 상기 치환기는 하기로 구성된 목록으로부터 선택된 화합물을 포함하지 않는다는 조건이다:
글루카곤(1-29)Lys(N-엡실론-((S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-((S)-4-카르복시-4-(19-카르복시노나데카노일아미노)-부티릴아미노)-부티릴아미노)-부티릴아미노)-부티릴))-아미드;
N-엡실론24-([(4S)-5-히드록시-4-[[(4S)-5-히드록시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-5-히드록시-4-[(18-히드록시-18-옥소옥타데카노일)아미노]-5-옥소펜타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-5-옥소펜타노일]아미노]-5-옥소펜타노일])[Lys24,Leu27];
N-엡실론28--([(4S)-5-히드록시-4-[[(4S)-5-히드록시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-5-히드록시-4-[(18-히드록시-18-옥소옥타데카노일)아미노]-5-옥소펜타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-5-옥소펜타노일]아미노]-5-옥소펜타노일]) [Leu27,Lys28] 글루카곤;
N-엡실론29-([(4S)-5-히드록시-4-[[(4S)-5-히드록시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-5-히드록시-4-[(18-히드록시-18-옥소옥타데카노일)아미노]-5-옥소펜타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-5-옥소펜타노일]아미노]-5-옥소펜타노일])[Leu27,Lys29];
N-엡실론30-([(4S)-5-히드록시-4-[[(4S)-5-히드록시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-5-히드록시-4-[(18-히드록시-18-옥소옥타데카노일)아미노]-5-옥소펜타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-5-옥소펜타노일]아미노]-5-옥소펜타노일])[Leu27,Lys30];
N{엡실론-28}-[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-[Leu27,Lys28]-글루카곤;
N{엡실론-28}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Leu27,Lys28]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-[Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤;
N{엡실론-16}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Lys16,Leu27]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Lys24,Leu27]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Lys24,Leu27]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤;
N{엡실론-25}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Lys25,Leu27]-글루카곤;
N{엡실론-16}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]-[Lys16,Leu27]-글루카곤;
N{엡실론-16}-[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-[Lys16,Leu27]-글루카곤;
N{엡실론-28}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Leu27,Lys28]-글루카곤;
N{엡실론-12}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Leu27,Pro29]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Lys24,Leu27,Pro29]-글루카곤;
N{엡실론-28}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Leu27,Lys28]-글루카고닐-Pro;
N{엡실론-12}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Leu27]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카고닐-Pro;
N{엡실론-27}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Lys27,Pro29]-글루카곤;
{엡실론-28}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Leu27,Lys28,Pro29]-글루카곤;
N{엡실론-27}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Lys27,Pro29]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(2S)-4-카르복시-2-[[(2S)-4-카르복시-2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(2S)-4-카르복시-2-[[(2S)-4-카르복시-2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-4-카르복시-2-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Glu9,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Glu20,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(15-카르복시펜타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(11-카르복시운데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(13-카르복시트리데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤;
N{엡실론-20}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Lys20,Leu27]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[D-Phe4,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤;
N{엡실론-16}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Lys16,Glu21,Arg25,Leu27]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Glu20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Lys24,Gln27]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Lys24,Glu27]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(19-카르복시노나데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤;
N{엡실론-24}-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(7-카르복시헵타노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤;
N{알파{([His24,Leu27]-글루카고닐)-N{엡실론}[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]아미노]부타노일]Lys;
N{엡실론-24}-[(4S)-4-카르복시-4-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노)부타노일]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-[Lys24,Glu27]-글루카곤;
N{알파}([Acb2]-글루카고닐)-N{엡실론}[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(2R)-6-아미노-2-[[(4S)-4-카르복시-4-(헥사데카노일아미노)부타노일]아미노]헥사노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]Lys 아미드;
N{알파}([Aib2]-글루카고닐)-N{엡실론}[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(2R)-6-아미노-2-[[(4S)-4-카르복시-4-(헥사데카노일아미노)부타노일]아미노]헥사노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]Lys 아미드;
본문에서 사용된 아미노산 약어는 하기의 의미를 가진다:
D-Ser, D-His 등과 같은, D- 이어서 3개의 글자 코드로 시작하는 아미노산 약어는 해당하는 아미노산, 예를 들어 D-세린, D-히스티딘 등의 D-거울상체를 언급한다.
본 발명의 추가
구체예는
하기와 같다:
1C. 상기 글루카곤 펩티드의 아미노산의 측쇄에 부착된 3 내지 10개의 음하전된 부분을 포함하는 치환기 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 카르복시산 또는 프로드러그를 포함하며, 상기 치환기는 친유성 부분을 포함하지 않는다는 조건의 글루카곤 펩티드.
2C. 구체예 1C에 있어서, 상기 치환기는 상기 글루카곤 펩티드의 X10, X12, X16, X17, X18, X20, X21, X24, X25, X27, X28, X29, 및/또는 X30 위치에서 아미노산의 측쇄에 부착되는 글루카곤 펩티드.
3C. 구체예 1C-2C에 있어서, 상기 치환기는 상기 글루카곤 펩티드의 X24 위치에서 아미노산의 측쇄에 부착되는 글루카곤 펩티드.
4C. 구체예 1C-3C 중 어느 하나에 있어서, X24는 Lys를 나타내는 글루카곤 펩티드.
5C. 구체예 1C-4C 중 어느 하나에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 상기 글루카곤 펩티드의 15개 이하의 아미노산 잔기 치환을 포함하고 상기 치환은: X2, X3 , X4, X9, X10, X12, X15 , X16, X17, X18, X20, X21, X24, X25, X27, X28, X29 및/또는 X30 아미노산 위치일 수 있는 글루카곤 펩티드.
6C. 구체예 1C-5C 중 어느 하나에 있어서, 상기 치환기는 하기 식 II를 갖는 글루카곤 펩티드:
Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10 [II]
여기서
Y1은 단백질생성 아미노산 또는 식 iv의 구조, 또는 식 v의 구조를 나타내거나 또는 부재이다.
Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8 및 Y9는 각각 구조 i, ii, iii에 의해 나타내거나 또는 부재이고 Y10은 아미드 결합을 통해 연결된 구조 vi에 의해 나타내거나 또는 부재이고
여기서 *은 부착 지점을 나타내고
Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10은 적어도 3개의 음하전된 부분을 함유한다는 조건이고 여기서 각 아미노산 i, ii 및 iii은 독립적으로 입체화학 L 또는 D를 가진다.
7C. 구체예 1C-6C 중 어느 하나에 있어서, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 화합물 14, 화합물 15, 화합물 16, 화합물 17, 화합물 18, 화합물 19, 화합물 20, 화합물 21, 화합물 22, 화합물 23, 화합물 24, 화합물 25, 화합물 26, 화합물 27, 화합물 28, 화합물 29, 화합물 30, 화합물 31, 화합물 32, 화합물 33, 화합물 34, 화합물 35, 화합물 36, 화합물 37, 화합물 38, 화합물 39, 화합물 40, 화합물 41, 화합물 42, 화합물 43, 화합물 44, 화합물 45, 화합물 46, 화합물 47 및 화합물 48, 화합물 49, 화합물 50, 화합물 51, 화합물 52, 화합물 53, 화합물 54, 화합물 55, 화합물 56, 화합물 57, 화합물 58, 화합물 59 화합물 60, 화합물 61, 화합물 62, 화합물 63, 화합물 64, 화합물 65, 화합물 66, 화합물 67, 화합물 68 및 화합물 69로 구조된 군으로부터 선택된 글루카곤 펩티드.
8C. 구체예 1C-7C 중 어느 하나에 따르는 글루카곤 펩티드를 포함하는 약학적 조성물.
9C. 구체예 8C에 있어서, 하나 또는 그 이상의 추가의 치료적 활성 화합물 또는 물질을 더 포함하는 약학적 조성물.
10C. 구체예 8C-9C 중 어느 하나에 있어서, 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물.
11C. 구체예 1C-7C 중 어느 하나에 있어서, 치료에 사용하기 위한 글루카곤 펩티드.
12C. 약제의 제조를 위한 구체예 1C-7C 중 어느 하나에 따르는 글루카곤 펩티드의 사용.
13C. 고혈당증, 2형 당뇨병, 내당능장애, 1형 당뇨병 및 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 구체예 1C-7C 중 어느 하나에 따르는 글루카곤 펩티드의 사용.
14C. 2형 당뇨병에서 질환 진행의 지연 또는 예방, 비만의 치료 또는 과체중의 예방, 식품 섭취량의 감소, 에너지 소비량의 증가, 체중의 감소, 내당능장애(IGT)에서 2형 당뇨병으로의 진행의 지연을 위한; 2형 당뇨병에서 인슐린-필요 당뇨병으로의 진행을 지연시키기 위한; 식욕을 조절하기 위한; 포만감을 유도하기 위한; 성공적인 체중 감량 후 체중 회복을 방지하기 위한; 과체중 또는 비만과 관련된 질환 또는 상태를 치료하기 위한; 과식증을 치료하기 위한; 폭식증을 치료하기 위한; 죽상동맥 경화증, 고혈압, 2형 당뇨병, IGT, 이상지질혈증, 관동맥성 심장병, 지방간의 치료를 위한, 베타-차단제 중독의 처치, x-선, CT- 및 NMR-스캐닝과 같은 기술을 사용하여 위장관의 검사와 관련하여 유용한, 위장관 운동성의 억제를 위한 사용을 위해 약제의 제조를 위한 구체예 1C-7C 중 어느 하나에 따르는 글루카곤 펩티드의 사용.
15C. 저혈당증, 인슐린 유발된 저혈당증, 반응성 저혈당증, 당뇨병성 저혈당증, 비당뇨병성 저혈당증, 단식 저혈당증, 약물-유발된 저혈당증, 위장 접합술 유발된 저혈당증, 임신 중 저혈당증, 알콜 유발된 저혈당증, 인슐린종 및 본 기르케병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 구체예 1C-7C 중 어느 하나에 따르는 글루카곤 펩티드의 사용.
약학적 조성물
본 발명에 따르는 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985에서 또는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995에서 기술된 종래의 기술에 의해 제조될 수 있다.
이미 언급된 바와 같이, 본 발명의 한 양태는 약 0.1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL 및 약 2 mg/mL 내지 약 5 mg/mL과 같은 약 0.01 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 농도로 존재하는 본 발명에 따르는 화합물을 포함하는 약학적 조제물을 제공하는 것이고, 상기 조제물은 2.0 내지 10.0의 pH를 가진다. 약학적 조제물은 약 0.1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 농도로 존재하는 본 발명에 따르는 화합물을 포함할 수 있고, 상기 조제물은 2.0 내지 10.0의 pH를 가진다. 조제물은 완충액 시스템, 보존제(들), 등장제(들), 킬레이트제(들), 안정제 및 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서 약학적 조제물은 수성 조제물, 즉 물을 포함하는 조제물이다. 이러한 조제물은 전형적으로 용액 또는 현탁액이다. 본 발명의 추가 구체예에서 약학적 조제물은 수용액이다. 용어 "수성 조제물"은 적어도 50 %w/w 물을 포함하는 조제물로서 한정된다. 마찬가지로, 용어 "수용액"은 적어도 50 %w/w 물을 포함하는 용액으로서 한정되고, 용어 "수성 현탁액"은 적어도 50 %w/w 물을 포함하는 현탁액으로서 한정된다.
다른 구체예에서 약학적 조제물은 의사 또는 환자가 사용에 앞서 용매 및/또는 희석제를 첨가하는 동결-건조 조제물이다.
다른 구체예에서 약학적 조제물은 어떤 사전 용해 없이 사용할 준비된 건조 조제물(예를 들어, 동결-건조 또는 분무-건조)이다.
추가 양태에서 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 및 완충액의 수용액을 포함하는 약학적 조제물에 관한 것이고, 상기 화합물은 0.1 mg/mL 또는 이상의 농도로 존재하고, 상기 조제물은 약 2.0 내지 약 10.0의 pH를 가진다.
추가 양태에서 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 및 완충액의 수용액을 포함하는 약학적 조제물에 관한 것이고, 상기 화합물은 0.1 mg/mL 또는 이상의 농도로 존재하고, 상기 조제물은 약 7.0 내지 약 8.5의 pH를 가진다. 본 발명의 추가 양태에서 상기 조제물은 약 6.0 내지 약 7.5 또는 약 5.0 내지 약 7.5의 pH를 가진다.
본 발명의 다른 구체예에서 조제물의 pH는 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 및 10.0으로 구성된 목록으로부터 선택된다. 바람직하게는, 조제물의 pH는 본 발명에 따르는 화합물의 등전점으로부터 적어도 1 pH 단위이고, 훨씬 더 바람직한 조제물의 pH는 본 발명에 따르는 화합물의 등전점으로부터 적어도 2 pH 단위이다.
본 발명의 추가 구체예에서 완충액은 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 시트레이트, 글리실글리신, 히스티딘, 글리신, 리신, 아르기닌, 아인산2수소나트륨, 인산수소2나트륨, 인산나트륨, 및 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, HEPES, 비신, 트리신, 말산, 숙시네이트, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 아스파르트산 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 이들 특정 완충액 중 각 하나는 본 발명의 대안의 구체예를 이룬다.
본 발명의 추가 구체예에서 조제물은 약학적으로 허용가능한 보존제를 더 포함한다. 본 발명의 추가 구체예에서 보존제는 페놀, o-크레졸, m-크레졸, p-크레졸, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 2-페녹시에탄올, 부틸 p-히드록시벤조에이트, 2-페닐에탄올, 벤질 알콜, 에탄올, 클로로부탄올, 및 티오머로잘(thiomerosal), 브로노폴, 벤조산, 이미드우레아, 클로로헥시딘, 소듐 데히드로아세테이트, 클로로크레졸, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 염화벤제토늄, 클로르페네신(3p-클로르페녹시프로판-1,2-디올) 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 추가 구체예에서 보존제는 0.1 mg/mL 내지 30 mg/mL의 농도로 존재한다. 본 발명의 추가 구체예에서 보존제는 0.1 mg/mL 내지 20 mg/mL의 농도로 존재한다. 본 발명의 추가 구체예에서 보존제는 0.1 mg/mL 내지 5 mg/mL의 농도로 존재한다. 본 발명의 추가 구체예에서 보존제는 5 mg/mL 내지 10 mg/mL의 농도로 존재한다. 본 발명의 추가 구체예에서 보존제는 10 mg/mL 내지 20 mg/mL의 농도로 존재한다. 이들 특정 보존제 중 각 하나는 본 발명의 대안의 구체예를 이룬다. 약학적 조성물에서 보존제의 사용은 당업자에게 잘 알려져 있다. 편리를 위해 참고는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995로 행해진다.
본 발명의 추가 구체예에서 조제물은 등장화제를 더 포함한다. 본 발명의 추가 구체예에서 등장화제는 염(예를 들어, 염화나트륨), 당 또는 당 알콜, 아미노산(예를 들어, L-글리신, L-히스티딘, 아르기닌, 리신, 이소류신, 아스파르트산, 트립토판, 트레오닌), 알디톨(예를 들어, 글리세롤(글리세린), 1,2-프로판디올(프로필렌글리콜), 1,3-프로판디올, 1,3-부탄디올) 폴리에틸렌글리콜(예를 들어, PEG400), 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 단당류, 이당류, 또는 다당류와 같은 어떤 당, 또는 예를 들어 프룩토스, 글루코스, 만노스, 소르보스, 크실로스, 말토스, 락토스, 수크로스, 트레할로스, 덱스트란, 플루란, 덱스트린, 시클로덱스트린, 용해성 녹말, 히드록시에틸 녹말 및 카르복시메틸셀룰로스-Na를 포함하는 수용성 글루칸이 사용될 수 있다. 한 구체예에서 당 첨가제는 수크로스이다. 당 알콜은 적어도 하나의 -OH기를 갖는 C4-C8 탄화수소로서 한정되고, 예를 들어 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 갈라시티톨, 둘시톨, 자일리톨, 및 아라비톨을 포함한다. 한 구체예에서 당 알콜 첨가제는 만니톨이다. 상기 언급된 당 또는 당 알콜은 각각 또는 조합으로 사용될 수 있다. 당 또는 당알콜이 액체 제제에서 용해성이고 본 발명의 방법을 사용하여 달성된 안정화 효과를 불리하게 실행하지 않는 한, 사용된 양의 고정된 제한은 없다. 한 구체예에서, 당 또는 당 알콜 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 150 mg/mL이다. 본 발명의 추가 구체예에서 등장화제는 1 mg/mL 내지 50 mg/mL의 농도로 존재한다. 본 발명의 추가 구체예에서 등장화제는 1 mg/mL 내지 7 mg/mL의 농도로 존재한다. 본 발명의 추가 구체예에서 등장화제는 8 mg/mL 내지 24 mg/mL의 농도로 존재한다. 본 발명의 추가 구체예에서 등장화제는 25 mg/mL 내지 50 mg/mL의 농도로 존재한다. 이들 특정 등장화제 중 각 하나는 본 발명의 대안의 구체예를 이룬다. 약학적 조성물에서 등장화제의 사용은 당업자에게 잘 알려져 있다. 편리를 위해 참고는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995로 행해진다.
본 발명의 추가 구체예에서 조제물은 킬레이트제를 더 포함한다. 본 발명의 추가 구체예에서 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 시트르산, 및 아스파르트산, 및 이들의 혼합물의 염으로부터 선택된다. 본 발명의 추가 구체예에서 킬레이트제는 0.1 mg/mL 내지 5 mg/mL의 농도로 존재한다. 본 발명의 추가 구체예에서 킬레이트제는 0.1 mg/mL 내지 2 mg/mL의 농도로 존재한다. 본 발명의 추가 구체예에서 킬레이트제는 2 mg/mL 내지 5 mg/mL의 농도로 존재한다. 이들 특정 킬레이트제 중 각 하나는 본 발명의 대안의 구체예를 이룬다. 약학적 조성물에서 킬레이트제의 사용은 당업자에게 잘 알려져 있다. 편리를 위해 참고는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995로 행해진다.
본 발명의 추가 구체예에서 조제물은 안정제를 더 포함한다. 약학적 조성물에서 안정제의 사용은 당업자에게 잘 알려져 있다. 편리를 위해 참고는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995로 행해진다.
더 구체적으로는, 본 발명의 조성물은 안정화된 액체 약학적 조성물인데, 이것의 치료적 활성 성분은 액체 약학적 조제물에 저장 동안 응집체 형성을 가능하게 나타내는 폴리펩티드를 포함한다. "응집체 형성"은 용해성으로 남거나 또는 용액으로부터 침전하는 크게 보이는 응집체로 남을 수 있는 올리고머의 형성을 가져오는 폴리펩티드 분자들 사이의 물리적 상호작용을 의도한다. "저장 동안"은 한번 제조되면 대상에게 즉시 투여되지 않는 액체 약학적 조성물 또는 조제물을 의도한다. 오히려, 제조 후, 그것은 대상에게 투여하기에 적합한 액체 형태 또는 다른 형태로 나중에 복원하기 위해, 액체 형태, 동결 상태, 또는 건조 형태 중 하나로의 보관을 위해 포장된다. "건조 형태"는 액체 약학적 조성물 또는 조제물을 동결 건조(즉, 냉동 건조; 예를 들어, Williams and Polli (1984) J. Parenteral Sci. Technol. 38:48-59 참고), 분무 건조(Masters (1991) in Spray-Drying Handbook (5th ed; Longman Scientific and Technical, Essez, U.K.), pp. 491-676; Broadhead et al. (1992) Drug Devel. Ind. Pharm. 18:1169-1206; 및 Mumenthaler et al. (1994) Pharm. Res. 11:12-20 참고), 또는 공기 건조(Carpenter and Crowe (1988) Cryobiology 25:459-470; 및 Roser (1991) Biopharm. 4:47-53) 중 하나에 의해 건조되는 것으로 의도한다. 액체 약학적 조성물의 저장 동안 폴리펩티드에 의한 응집체 형성은 그 폴리펩티드의 생물학적 활성을 불리하게 실행하여서, 약학적 조성물의 치료 효능의 손실을 가져올 수 있다. 더욱이, 응집체 형성은 폴리펩티드-함유 약학적 조성물이 주입 시스템을 사용하여 투여될 때 튜빙, 막, 또는 펌프의 차단과 같은 다른 문제를 야기할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 조성물의 저장 동안 폴리펩티드에 의한 응집체 형성을 감소시키기에 충분한 양의 아미노산 염기를 더 포함할 수 있다. "아미노산 염기"는 어떤 해당 아미노산이 그것의 유리 염기 형태 또는 그것의 염 형태로 존재하는 아미노산 또는 아미노산들의 조합을 의도한다. 아미노산의 조합이 사용된 경우, 모든 아미노산은 그것들의 유리 염기 형태로 존재할 수 있거나, 모두가 그것들의 염 형태로 존재할 수 있거나, 일부가 그것들의 유리 염기 형태로 존재하는 한편 나머지는 그것들의 염 형태로 존재할 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물을 제조하기 위해 사용되는 아미노산은 아르기닌, 리신, 아스파르트산, 및 글루탐산과 같은 하전된 측쇄를 운반하는 것들이다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물을 제조하기 위해 사용되는 아미노산은 글리신이다. 특정 아미노산(예를 들어, 메티오닌, 히스티딘, 이미다졸, 아르기닌, 리신, 이소류신, 아스파르트산, 트립토판, 트레오닌 및 이들의 혼합물)의 어떤 입체 이성질체(즉, L 또는 D) 또는 이들 입체 이성질체의 조합은, 특정 아미노산이 그것의 유리 염기 형태 또는 그것의 염 형태로 존재하는 한, 본 발명의 약학적 조성물로 존재할 수 있다. 한 구체예에서 L-입체 이성질체가 사용된다. 본 발명의 조성물은 또한 이들 아미노산의 유사체로 조제될 수 있다. "아미노산 유사체"는 본 발명의 액체 약학적 조성물의 저장 동안 폴리펩티드에 의한 응집체 형성을 감소시키는 원하는 효과를 야기하는 자연 발생 아미노산의 유도체를 의도한다. 적합한 아르기닌 유사체는 예를 들어 아미노구아니딘, 오르니틴 및 N-모노에틸 L-아르기닌을 포함하고, 적합한 메티오닌 유사체는 에티오닌 및 부티오닌을 포함하고, 적합한 시스테인 유사체는 S-메틸-L 시스테인을 포함한다. 다른 아미노산들과 함께, 아미노산 유사체는 그것의 유리 염기 형태 또는 그것의 염 형태로 조성물에 포함된다. 본 발명의 추가 구체예에서 아미노산 또는 아미노산 유사체는 단백질의 응집을 방지하거나 지연시키기에 충분한 농도로 사용된다.
본 발명의 추가 구체예에서 메티오닌(또는 다른 황 아미노산 또는 아미노산 유사체)은 메티오닌 잔기의 메티오닌 술폭시드로의 산화를 억제하기 위해 첨가될 수 있고, 이때 치료제로서 작용하는 폴리펩티드는 이러한 산화에 민감한 적어도 하나의 메티오닌 잔기를 포함하는 폴리펩티드이다. "억제한다"는 시간이 지남에 따라 메티오닌 산화 종의 최소의 축적을 의도한다. 메티오닌 산화를 억제하는 것은 그것의 적당한 분자 형태로 폴리펩티드의 더 큰 체류를 가져온다. 메티오닌의 어떤 입체 이성질체(L, D 또는 이들의 혼합물)가 사용될 수 있다. 첨가된 양은 메티오닌 술폭시드의 양이 관리 기관에서 허용가능하도록 메티오닌 잔기의 산화를 억제하기에 충분한 양이어야 한다. 전형적으로, 이것은 조성물이 약 10% 내지 약 30% 이하의 메티오닌 술폭시드를 함유한다는 것을 의미한다. 일반적으로, 이것은 첨가된 메티오닌 대 메티오닌 잔기의 비율이 10:1 내지 약 100:1과 같은 약 1:1 내지 약 1000:1의 범위가 되도록 메티오닌을 첨가함으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 추가 구체예에서 조제물은 고분자량 중합체 또는 저분자 화합물의 군으로부터 선택된 안정제를 더 포함한다. 본 발명의 추가 구체예에서 안정제는 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG 3350), 폴리비닐알콜(PVA), 폴리비닐피롤리돈, 카르복시-/히드록시셀룰로스 또는 이것의 유도체(예를 들어, HPC, HPC-SL, HPC-L 및 HPMC), 시클로덱스트린, 모노티오글리세롤, 티오글리콜산 및 2-메틸티오에탄올로서의 황-함유 물질, 및 다른 염(예를 들어, 염화나트륨)으로부터 선택된다. 이들 특정 안정제 중 각 하나는 본 발명의 대안의 구체예를 이룬다.
약학적 조성물은 그 안에서 치료적 활성 폴리펩티드의 안정성을 더 향상시키는 추가 안정화제를 또한 포함할 수 있다. 본 발명의 특정 관심의 안정화제는 메티오닌 산화에 대해 폴리펩티드를 보호하는 메티오닌 및 EDTA, 그리고 동결-융해 또는 기계적 전단과 관련된 응집에 대해 폴리펩티드를 보호하는 비이온성 계면활성제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 추가 구체예에서 조제물은 계면활성제를 더 포함한다. 본 발명의 추가 구체예에서 계면활성제는 세정제, 에톡실화된 피마자 오일, 폴리글리콜화된 글리세리드, 아세틸화된 모노글리세리드, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 중합체(예를 들어, Pluronic® F68, 폴록사머 188 및 407, Triton X-100과 같은 폴록사머), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 별표시된 PEO, 폴리옥시에틸렌 및 폴리에틸렌 유도체, 예컨대 알킬화되고 알콕실화된 유도체(Tweens, 예를 들어 Tween-20, Tween-40, Tween-80 및 Brij-35), 폴리옥시에틸렌 히드록시스테아레이트, 모노글리세리드 또는 이것의 에톡실화된 유도체, 디글리세리드 또는 이것의 폴리옥시에틸렌 유도체, 알콜, 글리세롤, 레시틴 및 인지질(예를 들어, 포스파티딜 세린, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 이노시톨, 디포스파티딜 글리세롤 및 스핑고미엘린), 인지질의 유도체(예를 들어, 디팔미토일 포스파티딘산) 및 리소인지질(예를 들어, 에탄올아민, 콜린, 세린 또는 트레오닌의 팔미토일 리소포스파티딜-L-세린 및 1-아실-sn-글리세로-3-인산염 에스테르) 및 알킬, 알콕실(알킬 에스테르), 리소포스파티딜 및 포스파티딜콜린의 알콕시(알킬 에테르)-유도체, 예를 들어 리소포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린의 라우로일 및 미리스토일 유도체, 및 극성 헤드기의 변형, 즉 콜린, 에탄올아민, 포스파티딘산, 세린, 트레오닌, 글리세롤, 이노시톨, 및 양하전된 DODAC, DOTMA, DCP, BISHOP, 리소포스파티딜세린 및 리소포스파티딜트레오닌, 및 글리세로인지질(예를 들어, 세팔린), 글리세로당지질(예를 들어, 갈락토피란소이드), 스핑고당지질(예를 들어, 세라미드, 강글리오시드), 도데실포스포콜린, 달걀 리소레시틴, 푸시딘산 유도체-(예를 들어, 나트륨 타우로-디히드로푸시데이트 등), C6-C12(예를 들어, 올레산 및 카프릴산)의 긴쇄 지방산 및 염, 아실카르니틴 및 유도체, 리신, 아르기닌 또는 히스티딘의 Nα-아실화 유도체, 또는 리신 또는 아르기닌의 측쇄 아실화 유도체, 리신, 아르기닌 또는 히스티딘 및 중성 또는 산성 아미노산의 어떤 조합을 포함하는 디펩티드의 Nα-아실화 유도체, 중성 아미노산의 어떤 조합을 포함하는 트리펩티드의 Nα-아실화 유도체 및 2개가 하전된 아미노산, DSS(도큐세이트 나트륨, CAS 등록번호 [577-11-7]), 도큐세이트 칼슘, CAS 등록번호 [128-49-4]), 도큐세이트 칼륨, CAS 등록번호 [7491-09-0]), SDS(나트륨 도데실 술페이트 또는 나트륨 라우릴 술페이트), 나트륨 카프릴레이트, 콜산 또는 이것의 유도체, 담즙산 및 이것의 염 및 글리신 또는 타우린 콘쥬게이트, 우르소데옥시콜산, 나트륨 콜레이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 글리코콜레이트, N-헥사데실-N,N-디메틸-3-암모니오-1-프로판술포네이트, 음이온성(알킬-아릴-설포네이트) 1가 계면활성제, 양쪽성 계면활성제(예를 들어, N-알킬-N,N-디메틸암모니오-1-프로판술포네이트, 3-콜아미도-1-프로필디메틸암모니오-1-프로판술포네이트, 양이온성 계면활성제(4차 암모늄 염기)(예를 들어, 브롬화 세틸-트리메틸암모늄, 염화 세틸피리디늄), 비이온성 계면활성제(예를 들어, 도데실 β-D-글루코피라노시드), 프로필렌 옥시드 및 에틸렌 옥시드의 에틸렌디아민으로의 연속 첨가로부터 유도된 4관능성 블록 공중합체인 폴록사민(예를 들어, Tetronic's)으로부터 선택되거나, 계면활성제는 이미다졸린 유도체, 또는 이것의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 이들 특정 계면활성제 중 각 하나는 본 발명의 대안의 구체예를 이룬다.
약학적 조성물에서 계면활성제의 사용은 당업자에게 잘 알려져 있다. 편리를 위해 참고는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995로 행해진다.
추가 성분은 본 발명의 약학적 조제물로 또한 존재할 수 있다. 이러한 추가 성분은 습윤제, 유화제, 항산화제, 벌크화제, 장성 변형제, 킬레이트제, 금속 이온, 유성 부형제, 단백질(예를 들어, 사람 혈청 알부민, 젤라틴 또는 단백질) 및 양쪽성 이온(예를 들어, 베타인, 타우린, 아르기닌, 글리신, 리신 및 히스티딘과 같은 아미노산)을 포함할 수 있다. 물론, 이들 추가 성분은 본 발명의 약학적 조제물의 전체 안정성을 불리하게 실행하지는 않아야 한다.
본 발명에 따르는 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 몇 가지 부위에서, 예를 들어, 국소 부위, 예를 들어, 피부 및 점막 부위에서, 흡수를 우회하는 부위, 예를 들어, 동맥, 정맥, 심장에 투여에서, 그리고 흡수를 포함하는 부위, 예를 들어, 피내, 피하, 근육내 또는 복부내에 투여를 포함하는 부위에서 이러한 치료가 필요한 환자에 투여될 수 있다.
본 발명에 따르는 약학적 조성물의 투여는 투여의 몇 가지 경로를 통해, 예를 들어, 혀, 혀 밑, 볼내, 입으로, 경구, 위 및 장으로, 비강, 폐, 예를 들어, 세기관지 및 폐포 또는 이들의 조합을 통해, 상피, 진피, 경피, 질, 직장, 눈, 예를 들어 결막, 요관, 및 비경구를 통해 이러한 치료가 필요한 환자에 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 몇 가지 투약량 형태로, 예를 들어, 용액, 현탁액, 에멀션, 마이크로에멀션, 다중 에멀션, 폼, 연고제, 페이스트, 플라스터, 연고, 정제, 코팅된 정제, 헹굼액, 캡슐, 예를 들어, 경질 젤라틴 캡슐 및 연질 젤라틴 캡슐, 좌약, 직장 캡슐, 적제, 겔, 분무제, 분말, 에어로졸, 흡입제, 점안액, 안 연고, 안 헹굼액, 질좌약, 질내고리, 질 연고, 주사 용액, 인 시튜 변환 용액, 예를 들어 인 시튜 겔링, 인 시튜 경화, 인 시튜 침전, 인 시튜 결정화, 주입 용액, 및 삽입물로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 화합물의 안정성을 더 향상시키고, 생체이용률을 증가시키고, 용해도를 증가시키고, 역효과를 감소시키고, 당업자에게 잘 알려진 시간요법을 달성시키고, 환자의 준수 또는 이들의 어떤 조합을 증가시키기 위해, 예를 들어 공유, 소수성 및 정전기 상호작용을 통해, 약물 담체, 약물 전달 시스템 및 고급 약물 전달 시스템에서 더 화합되거나 또는 부착될 수 있다. 담체, 약물 전달 시스템 및 고급 약물 전달 시스템의 예는 중합체, 예를 들어 셀룰로스 및 유도체, 다당류, 예를 들어 덱스트란 및 유도체, 녹말 및 유도체, 폴리(비닐 알콜), 아크릴레이트와 메타크릴레이트 중합체, 폴리락트산과 폴리글리콜산, 및 이들의 블록 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 담체 단백질, 예를 들어 알부민, 겔, 예를 들어, 터모겔링 시스템, 예를 들어 당업자에게 잘 알려진 블록 공중합체 시스템, 미셀, 리포솜, 마이크로스피어, 나노미립자, 액체 결정 및 이것의 분산, L2 상 및 이것의 분산, 당업자에 잘 알려진 지질-물 시스템에서의 상거동, 중합체 미셀, 다중 에멀션, 자가-유화, 자가-마이크로유화, 시클로덱스트린 및 이것의 유도체, 그리고 덴드리머를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 예를 들어 정량 흡입기, 건조 분말 흡입기 및 분무기를 사용하는 화합물의 폐 투여를 위한 고체, 반고체, 분말 및 용액의 조제물에서 유용하고, 모두는 당업자에 잘 알려진 장치이다.
본 발명의 조성물은 제어, 지속, 연장, 지연, 및 서방성 약물 전달 시스템의 조제물에서 특이적으로 유용하다. 더 구체적으로, 그러나 이에 제한되지 않는, 조성물은 당업자에게 잘 알려진 비경구 제어 방출 및 지속 방출 시스템(두 시스템 모두 투여의 횟수에서 몇배의 감소를 이끔)의 조제물에서 유용하다. 훨씬 더 바람직하게는, 피하로 투여된 제어 방출 및 지속 방출 시스템이다. 본 발명의 범위를 제한하지 않고, 유용한 제어 방출 시스템 및 조성물의 예는 히드로겔, 유성 겔, 액체 결정, 중합체 미셀, 마이크로스피어, 나노입자이다.
본 발명의 조성물에 유용한 제어 방출 시스템을 생성하는 방법은 마이크로스피어, 압출 및 초임계유체 공정을 생성하도록 결정화, 응축, 공-결정화, 침전, 공-침전, 유화, 분산, 고압 균질화, 캡슐화, 분무 건조, 마이크로캡슐화, 코아세르베이션(coacervation), 상 분리, 용매 증발을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일반적인 참고는 Handbook of Pharmaceutical Controlled Release(Wise, D.L., ed. Marcel Dekker, New York, 2000) 및 Drug and the Pharmaceutical Sciences vol. 99: Protein Formulation and Delivery(MacNally, E.J., ed. Marcel Dekker, New York, 2000)로 만들어진다.
비경구 투여는 주사기, 선택적으로 펜-유사 주사기에 의해 피하, 근육내, 복강내 또는 정맥내 주사에 의해 수행될 수 있다. 대안으로, 비경구 투여는 주입 펌프에 의해 수행될 수 있다. 추가 선택은 비강 또는 폐 분무제의 형태로 본 발명에 따르는 화합물의 투여를 위한 용액 또는 현탁액일 수 있는 조성물이다. 추가 선택으로서, 본 발명 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 경피 투여, 예를 들어 바늘-없는 주사에 의해 또는 패치, 선택적으로 이온영동 패치로부터, 또는 경점막, 예를 들어 볼내 투여로 또한 조정될 수 있다.
용어 "안정화된 조제물"은 증가된 물리적 안정성, 증가된 화학적 안정성 또는 증가된 물리적 및 화학적 안정성을 갖는 조제물을 언급한다.
본원에 사용된 용어 단백질 조성물의 "물리적 안정성"은 단백질이 열-기계 응력에 노출하거나 및/또는 소수성 표면 및 계면과 같은 탈안정화하는 계면 및 표면과 상호작용하는 결과로서, 단백질의 생물학적 비활성 및/또는 불용해성의 응집체를 형성하려는 단백질의 경향을 언급한다. 수성 단백질 조제물의 물리적 안정성은 적합한 용기(예를 들어, 카트리지 또는 바이알)에 채워진 조제물을 다른 온도에서 여러 가지 시간 기간 동안 기계적/물리적 응력(예를 들어, 교반)에 노출한 후 육안 검사 및/또는 혼탁도 측정에 의해 평가된다. 조제물의 육안 검사는 어두운 배경에서 날카롭게 집중된 불빛으로 수행된다. 조제물의 혼탁도는 혼탁도의 육안 점수 순위 예를 들어 0 내지 3(혼탁도를 나타내지 않는 조제물은 육안 점수 0에 대응하고, 육안 혼탁도가 일광에서 나타내는 조제물은 육안 점수 3에 대응됨)의 스케일에 의해 특성화된다. 조제물은 그것이 일광에서 육안 혼탄도를 나타날 때, 단백질 응집에 대하여 물리적 불안정으로 분류된다. 대안으로, 조제물의 혼탁도는 당업자에게 잘 알려진 단순한 혼탁도 측정에 의해 평가될 수 있다. 수성 단백질 조제물의 물리적 안정성도 분광제 또는 단백질 구조 상태의 프로브를 사용함으로써 평가될 수 있다. 프로브는 바람직하게는 단백질의 비본래의 형태 이성질체에 우선적으로 결합하는 작은 분자이다. 단백질 구조의 작은 분자 분광 프로브의 한 예는 티오플라빈 T이다. 티오플라빈 T는 아밀로이드 피브릴의 검출에 광범위하게 사용되는 형광 염료이다. 피브릴의 존재하에서 그리고 아마도 다른 단백질 배열에서도, 티오플라빈 T는 피브릴 단백질 형태에 결합될 때 약 450 nm에서의 새로운 최대 여기(excitation) 및 약 482 nm에서의 향상된 방출을 일으킨다. 비결합 티오플라빈 T는 이들 파장에서 본질적으로 비형광이다.
다른 작은 분자는 본래로부터 비본래의 상태로의 단백질 구조에서 변화의 프로브로서 사용될 수 있다. 예를 들어, "소수성 패치" 프로브는 단백질의 노출된 소수성 패치에 우선적으로 결합한다. 소수성 패치는 일반적으로 그것의 본래의 상태에서 단백질의 3차 구조 내에 매몰되지만, 단백질이 펴지거나 변질되기 시작하면서 노출된다. 이들 작은 분자, 분광 프로브의 예는 안트라센, 아크리딘, 페난트롤린 등과 같은 방향족, 소수성 염료이다. 다른 분광 프로브는 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 메티오닌, 및 발린 등과 같은 소수성 아미노산의 코발트 금속 착체와 같은 금속-아미노산 착체이다.
본원에 사용된 용어 단백질 조제물의 "화학 안정성"은 본래의 단백질 구조와 비교해 생물학적 효능이 감소된 가능성 및/또는 면역성 성질이 증가된 가능성을 갖는 화학 분해 생성물의 형성을 가져오는 단백질 구조의 화학 공유 변화를 언급한다. 여러 가지 화학 분해 생성물은 본래의 단백질의 타입 및 특성과 단백질이 노출된 환경에 따라 형성될 수 있다. 화학 분해의 제거는 대부분 아마도 완전히 방지되지 못할 수 있고, 화학 분해 생성물의 증가량은 당업자에 의해 잘 알려진 단백질 조제물의 저장 및 사용 동안 종종 나타난다. 대부분의 단백질은 글루타미닐 또는 아스파라기닐 잔기의 측쇄 아미드기가 가수분해되어 유리 카르복시산을 형성하는 공정인, 탈아미드화 하기 쉽다. 다른 분해 경로는 고분자량 변환 생성물의 형성을 포함하고, 여기서 2개 또는 그 이상의 단백질 분자가 아미드기전이 및/또는 이황화 상호작용을 통해 서로 공유 결합되어 공유 결합된 이합체, 올리고머 및 중합체 분해 생성물의 형성을 가져온다(Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahern. T.J.& Manning M.C., Plenum Press, New York 1992). (예를 들어, 메티오닌 잔기의) 산화는 화학 분해의 다른 변종으로서 언급될 수 있다. 단백질 조제물의 화학 안정성은 다른 환경 조건(분해 생성물의 형성은 예를 들어 증가하는 온도에 의해 종종 가속화될 수 있음)에 노출 후 여러 가지 시점에서 화학적 분해 생성물의 양을 측정함으로써 평가될 수 있다. 각 개별 분해 생성물의 양은 여러 가지 크로마토그래피 기술(예를 들어, SEC-HPLC 및/또는 RP-HPLC)을 사용하여 분자 크기 및/또는 전하에 따르는 분해 생성물의 분리에 의해 종종 측정된다.
이와 같이, 상기 개요된 "안정화된 조제물"은 증가된 물리적 안정성, 증가된 화학적 안정성 또는 증가된 물리적 및 화학적 안정성을 가진 조제물을 언급한다. 일반적으로, 조제물은 유효기간에 도달될 때까지, (권고된 사용 및 저장 상태를 준수하여서) 사용 및 저장 동안 안정하여야 한다.
본 발명의 한 구체예에서 본 발명에 따르는 화합물을 포함하는 약학적 조제물은 6주 이상의 사용 및 3년 이상의 저장에 안정하다.
본 발명의 다른 구체예에서 본 발명에 따르는 화합물을 포함하는 약학적 조제물은 4주 이상의 사용 및 3년 이상의 저장에 안정하다.
본 발명의 추가 구체예에서 본 발명에 따르는 화합물을 포함하는 약학적 조제물은 4주 이상의 사용 및 2년 이상의 저장에 안정하다.
본 발명의 추가 구체예에서 화합물을 포함하는 약학적 조제물은 2주 이상의 사용 및 2년 이상의 저장에 안정하다.
본 발명의 추가 구체예에서 화합물을 포함하는 약학적 조제물은 24주 이상의 사용 및 18개월 이상의 저장에 안정하다.
본 발명에 따르는 글루카곤 펩티드를 함유하는 약학적 조성물은 이러한 치료가 필요한 환자에 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 주사기, 선택적으로 펜-유사 주사기에 의해 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의해 수행될 수 있다. 대안으로, 비경구 투여는 주입 펌프에 의해 수행될 수 있다. 추가 선택은 비강 또는 폐 분무제의 형태로 글루카곤 펩티드의 투여를 위한 분말 또는 액체일 수 있는 조성물이다. 추가 선택으로서, 본 발명의 글루카곤 펩티드는 경피로, 예를 들어 패치, 선택적으로 이온영동 패치로부터, 또는 경점막으로, 예를 들어 볼내로 또한 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 글루카곤 펩티드의 주사가능한 조성물은 원하는 최종 생성물을 얻기에 적합한 성분을 용해하고 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 산업의 종래 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 글루카곤 펩티드는 주사에 의해 투여에 적합한 조성물의 형태로 제공된다. 이러한 조성물은 사용할 준비된 주사가능한 용액 또는 상당한 고체 조성물, 예를 들어 용매에 용해되어야 한 다음 주사될 수 있는 냉동 건조 생성물일 수 있다.
본 발명의 글루카곤 펩티드는 여러 가지 질환의 치료에 사용될 수 있다. 어떤 환자를 위해 사용되는 특정 글루카곤 펩티드 및 최적의 용량 수준은 치료되는 질환에 그리고 사용된 특정 펩티드 유도체의 효능, 환자의 나이, 체중, 신체적 활성, 및 식습관을 포함하는 다양한 인자들에, 다른 약물과의 가능한 조합에, 그리고 경우의 심각도에 의존할 것이다. 본 발명의 글루카곤 펩티드의 투약량은 당업자에 의해 각 개별 환자를 위해 측정된다는 것이 권고되었다.
특히, 글루카곤 펩티드는 비인슐린 의존 진성 당뇨병의 치료 및/또는 비만의 치료에 작용하는 연장된 프로파일을 갖는 약제의 제조에 유용할 것이라고 예상된다.
다른 양태에서 본 발명은 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용에 관한 것이다.
한 구체예에서 본 발명은 고혈당증, 2형 당뇨병, 내당능장애, 1형 당뇨병, 비만, 고혈압, X 증후군, 이상지질혈증, β-세포 아포토시스(apoptosis), β-세포 결핍, 심근경색증, 염증성 장 증후군, 소화불량, 인지 장애, 예를 들어 인지기능 향상, 신경보호, 죽상동맥 경화증, 관동맥성 심장병 및 다른 심혈관 장애의 치료를 위해 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용에 관한 것이다.
다른 구체예에서 본 발명은 소장증후군, 염증성 장 증후군 또는 크론병의 치료를 위해 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용에 관한 것이다.
다른 구체예에서 본 발명은 고혈당증, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병 또는 β-세포 결핍의 치료를 위해 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물로의 치료는 예를 들어 항당뇨병제, 항비만제, 식욕 조절제, 항고혈압제, 당뇨병에 따른 또는 이와 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 제제 및 비만에 따른 또는 이와 관련된 합병증 및 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제제로부터 선택된 제2 또는 그 이상의 약리학 활성 물질과 또한 조합될 수 있다. 본문에서 표현 "항당뇨병제"는 인슐린 저항성 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물을 포함하며, 인슐린 저항성은 병리생리적 메커니즘이다.
이들 약리학 활성 물질의 예는: 인슐린, GLP-1 효능제, 술포닐우레아(예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 및 글리클라지드), 비구아니드, 예를 들어 매트포민, 메글리티니드, 클루코시다제 억제제(예를 들어, 아코르보스), 글루카곤 길항제, DPP-IV(디펩티딜 펩티다제-IV) 억제제, 글루코스신생합성 및/또는 글리코겐분해의 자극에 포함된 간 효소의 억제제, 글루코스 흡수 조절제, 티아졸리딘디온, 예컨대 트로글리타존 및 시글리타존, 지질대사를 변형하는 화합물, 예컨대 HMG CoA 억제제(스타틴)로서 항고지혈증제, 식품 섭취량을 낮추는 화합물, RXR 효능제 및 β-세포의 ATP-의존 칼륨 채널에서 작용하는 제제, 예를 들어 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리클라지드 및 레파글리니드; 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜, 덱스트로티록신, 네테글리니드, 레파글리니드; β-차단제, 예컨대 알프레노롤, 안테노롤, 티모롤, 핀도롤, 프로파노롤 및 메토프로롤, ACE(안지오텐신 전환 효소) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 알라트리오프릴, 퀴나프릴 및 라미프릴, 칼슘 채널 차단제, 예컨대 니페디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 및 베라파밀, 및 α-차단제, 예컨대 독사조신, 우라피딜, 프라조신 및 테라조신; CART(코카인 암페타민 조절 전사) 효능제, NPY(뉴로펩티드 Y) 길항제, MC4(멜라노코르틴 4) 효능제, 오렉신 길항제, TNF(종양 괴사 인자) 효능제, CRF(코르티코트로핀 방출 인자) 효능제, CRF BP(코르티코트로핀 방출 인자 결합 단백질) 길항제, 우로코르틴 효능제, β3 효능제, MSH(멜라닌세포-자극 호르몬) 효능제, MCH(멜라닌세포-농축 호르몬) 길항제, CCK(콜레시스토키닌) 효능제, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌 및 노르아드레날린 화합물, 5HT(세로토닌) 효능제, 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH(티레오트로핀 방출 호르몬) 효능제, UCP 2 또는 3(짝풀림 단백질 2 또는 3) 조절제, 렙틴 효능제, DA 효능제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파제/아밀라제 억제제, RXR(레티노이드 X 수용체) 조절제, TR β 효능제; 히스타민 H3 길항제이다.
본 발명에 따르는 화합물의 하나 또는 그 이상의 상기 언급된 화합물과의 그리고 선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가 약리학 활성 물질과의 어떤 적합한 조합은 본 발명의 범위 내에 있다는 것이 생각되어야 한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더 예시되나, 보호의 범위를 제한하는 것으로는 해석되지 안는다. 하기 설명 및 하기 실시예에 개시된 특징은 독립적으로 및 이들의 어떤 조합으로 둘 다, 이것의 다양한 형태로 본 발명을 실현시키기 위한 재료일 수 있다.
실시예
약어의 목록
BOC: tert-부틸 옥시카르보닐
DCM: 디클로로메탄
DIC: 디이소프로필카르보디이미드
Fmoc: 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐
HOAt: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분석법
MeCN: 아세토니트릴
Mtt: 4-메틸트리틸
NMP: N-메틸 피롤리돈
Oxyma Pure: 시아노-[히드록시이미노]-아세트산 에틸 에스테르
RP: 역상
RP-HPLC: 역상 고성능 액체 크로마토그래피
RT: 실온
Rt: 체류 시간
SPPS: 고체상 펩티드 합성
TFA: 트리플루오로아세트산
TIPS: 트리이소프로필실란
UPLC: 초고성능 액체 크로마토그래피
일반적인 방법
이 섹션은 결과된 펩티드를 검출하고 특징화하기 위한 방법(LCMS 및 UPLC 방법)뿐만 아니라 수지 결합 펩티드를 합성하는 방법(아미노산의 탈보호에 대한 방법, 수지로부터 펩티드를 분해하는 방법 및 그것의 정제 방법을 포함하는 SPPS 방법)에 관한 것이다.
SPPS
일반적인 방법
사용된 Fmoc-보호 아미노산 유도체는 예를 들어 Anaspec, Bachem, Iris Biotech, 또는 NovabioChem으로부터 공급된 Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(BOC)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Trp(BOC)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH 및 Fmoc-Val-OH, Fmoc-Lys(Mtt)-OH의 권고된 표준이었다.
SPPS를 Protein Technologies(Tucson, AZ 85714 U.S.A.)로부터의 Prelude Solid Phase Peptide Synthesizer에서 Fmoc 기반 화학을 사용하여 수행하였다. C-말단 카르복시산의 제조에 적합한 수지는 Novabiochem(예를 들어, 낮은 로드 fmoc-Thr(tBu)-Wang 수지, LL, 0.27 mmol/g)으로부터 구매가능한 미리-로딩된, 낮은-로드의 Wang 수지이다. 글루카곤 유사체의 C-말단 아미드와의 합성에 적합한 수지는 Matrix-Innovation으로부터 구매가능한 PAL-ChemMatrix 수지이다. N-말단 알파 아미노기를 Boc로 보호하였다. 히스티딘을 N-말단 아미노산으로서 사용할 때 Boc-His(Trt)-OH를 사용하였다.
Fmoc-탈보호를 NMP 중의 20% 피페리딘으로 2 × 3분 동안 달성하였다. 커플링 화학은 NMP 중의 DIC/HOAt/콜리딘 또는 DIC/Oxyma Pure/콜리딘이었다. 아미노산/HOAt 또는 아미노산/OXYMA 용액(3-10 배의 몰 과량의 NMP 중에 0.3 M/0.3 M)을 수지에, 이어서 같은 몰당량의 DIC(NMP 중에 3 M)에, 이어서 콜리딘(NMP 중에 3 M)에 첨가하였다. 예를 들어, 0.3 M 아미노산/HOAt 용액의 양을 0.05 mmol/1.5 mL, 0.10 mmol/3.0 mL, 0.25 mmol/7.5 mL의 스케일 반응(스케일/mL)을 위해 커플링마다 사용하였다. 커플링 시간은 2 × 30분 또는 1 × 240분이었다.
리신의 ε-질소에 치환기의 도입은 Mtt(Fmoc-Lys(Mtt)-OH)로 보호된 리신을 사용하여 달성되었다. Mtt기는 수지를 HFIP/DCM(75:25)(2 × 2분)으로 세척하고 DCM으로 세척하고 수지를 HFIP/DCM(75:25)(2 × 20분)에 현탁하고 이어서 피페리딘/NMP(20:80), DCM(1×), NMP(1×), DCM(1×), NMP(1×)의 순서로 세척함으로써 제거되었다.
마찬가지로 측쇄가 오르니틴 측쇄에 존재할 때 아실화되는 오르니틴의 델타 아미노기는 Mtt(예를 들어, Fmoc-Orn(Mtt)-OH)로 보호된다. 대안으로 리신의 ε-질소는 ivDde기(Fmoc-Lys(ivDde)-OH)로 보호될 수 있다. 마찬가지로 오르니틴의 델타 아미노기는 ivDde기(Fmoc-Orn(ivDde)-OH)로 보호될 수 있다. 치환기에서 감마-Glu 부분의 혼합은 아미노산 Fmoc-Glu-OtBu와 커플링함으로써 달성되었다. 치환기에서 ε-Lys의 도입은 Boc-Lys(fmoc)-OH를 사용하여 달성된다.
측쇄에서 각 부분의 도입은 지연된 커플링 시간(1 × 6시간)을 사용하고 이어서 무수 아세트산 또는 대안으로 치환기에서 말단 질소의 아세트산/DIC/HOAt/콜리딘으로 봉쇄하여 달성되었다. 치환기에서 말단 질소의 아세틸화는 NMP 중의 무수 아세트산(10 당량) 및 콜리딘(20 당량)을 사용하여 달성되었다. 숙시노일 부분의 도입은 무수 숙신산으로 달성되었다. 다른 C2 -6 아실 부분의 도입은 해당 카르복시산/DIC/Oxyma Pure/콜리딘(각 10 당량)을 사용하여 달성된다.
수지로부터의 분해
합성 후 수지를 DCM으로 세척하고, 펩티드를 TFA/TIS/물(95/2.5/2.5)로의 2-3시간 처리 이어서 디에틸에테르로의 침전에 의해 수지로부터 분해하였다. 침전물을 디에틸에테르로 세척하였다.
정제 및 정량
미정제 펩티드를 물/MeCN(4:1)과 같은 물 및 MeCN의 적합한 혼합물에 용해시키고 C18-실리카겔을 함유하는 컬럼 상에서 역상 제조용 HPLC(Waters Deltaprep 4000 또는 Gilson)에 의해 정제하였다. 용리는 0.1% TFA를 함유하는 물 중에 MeCN의 증가 구배로 수행된다. 관련 분획들을 분석용 HPLC 또는 UPLC에 의해 확인한다. 순수한 표적 펩티드를 함유하는 분획들을 혼합하고 감압하에서 농축시킨다. 결과되는 용액을 분석하고(HPLC, LCMS) 생성물은 화학발광 질소 특이적 HPLC 검출기(Antek 8060 HPLC-CLND)를 사용하거나 또는 280 nm에서 UV-흡수를 측정함으로써 정량된다. 생성물을 유리 바이알에 분배한다. 바이알을 Millipore 유리섬유 프리필터로 봉쇄한다. 동결-건조는 펩티드 트리플루오로아세테이트를 흰색 고체로서 제공한다.
검출 및 특성화 방법
LCMS
방법
방법: LCMS_2
Perkin Elmer Sciex API 3000 질량 분석기를 Perkin Elmer Series 200 HPLC 시스템으로부터의 용리 후 샘플의 질량을 확인하기 위해 사용하였다. 용리액: A: 물 중의 0.05% 트리플루오로 아세트산; B: 아세토니트릴 중의 0.05% 트리플루오로 아세트산. 컬럼: Waters Xterra MS C-18 × 3 mm 내경 5 ㎛. 구배: 1.5 mL/분에서 7.5분 이상의 5% - 90% B.
방법: LCMS_4
LCMS_4를 Micromass로부터의 Waters Acquity UPLC 시스템 및 LCT Premier XE 질량 분석기로 구성된 설정 상에서 수행하였다. 용리액: A: 물 중의 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산. 분석은 RT에서 A 및 B의 구배로 용리되는 컬럼 상에 샘플의 적합한 부피(바람직하게는 2-10 μL)를 주입함으로써 수행되었다. UPLC 상태, 검출기 설정 및 질량분석기 설정은, 컬럼: Waters Acquity UPLC BEH, C-18, 1.7㎛, 2.1 mm × 50 mm. 구배: 0.4 mL/분에서 4.0분(선택적으로 8.0분) 동안의 선형 5% - 95% 아세토니트릴. 검출: 214 nm(TUV(Tunable UV 검출기)로부터의 유사체 생산량) MS 이온화 방식: API-ES. 스캔: 100-2000 amu(대안으로 500-2000 amu), 단계 0.1 amu이다.
방법: LCMS_AP
Micromass Quatro 마이크로 API 질량분석기를 Waters2525 2원 구배 모듈, Waters2767 샘플 처리기, Waters 2996 Photodiode Array Detector 및 Waters 2420 ELS Detector로 구성된 HPLC 시스템으로부터의 용리 후 샘플의 질량을 확인하기 위해 사용하였다. 용리액: A: 물 중의 0.1% 트리플루오로 아세트산; B: 아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로 아세트산. 컬럼: Phenomenex Synergi MAXRP, 4 um, 75 × 4.6 mm. 구배: 1.0 mL/분에서 7분 이상의 5% - 95% B.
UPLC
방법
방법 04_A3_1
UPLC(방법 04_A3_1): RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다.
UPLC 시스템은,
A: 90% H2O, 10% CH3CN, 0.25 M 중탄산 암모늄
B: 70% CH3CN, 30% H2O를 함유하는 2개의 용리액 리저버에 연결되었다.
선형 구배: 0.35 mL/분의 유량에서 16분 이상의 [75% A, 25% B] 내지 [45% A, 55% B]가 사용되었다.
방법 04_A4_1
UPLC(방법 04_A4_1): RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다.
UPLC 시스템은,
A: 90% H2O, 10% CH3CN, 0.25 M 중탄산 암모늄
B: 70% CH3CN, 30% H2O를 함유하는 2개의 용리액 리저버에 연결되었다.
선형 구배: 0.35 mL/분의 유량에서 16분 이상의 [65% A, 35% B] 내지 [25% A, 65% B]가 사용되었다.
방법: 04_A2_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템은, A: 90% H2O, 10% CH3CN, 0.25 M 중탄산 암모늄; B: 70% CH3CN, 30% H2O를 함유하는 2개의 용리액 리저버에 연결되었다. 선형 구배: 0.40 mL/분의 유량에서 16분 이상의 [90% A, 10% B] 내지 [60% A, 40% B]가 사용되었다.
방법: 04_A6_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템은, A: 10 mM TRIS, 15 mM 황산암모늄, 80% H2O, 20%, pH 7.3; B: 80% CH3CN, 20% H2O를 함유하는 2개의 용리액 리저버에 연결되었다. 선형 구배: 0.35 mL/분의 유량에서 16분 이상의 [95% A, 5% B] 내지 [10% A, 90% B]가 사용되었다.
방법: 04_A7_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템은, A: 10 mM TRIS, 15 mM 황산 암모늄, 80% H2O, 20%, pH 7.3; B: 80% CH3CN, 20% H2O를 함유하는 2개의 용리액 리저버에 연결되었다. 선형 구배: 0.40 mL/분의 유량에서 16분 이상의 [95% A, 5% B] 내지 [40% A, 60% B]가 사용되었다.
방법: 04_A9_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH Shield RP18, C18, 1.7 um , 2.1 mm × 150 mm 컬럼(60℃)을 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템은, A: 90% H2O/10% CH3CN 중의 200 mM Na2SO4 + 20 mM Na2HPO4 + 20 mM NaH2PO4, pH 7.2; B: 70% CH3CN, 30% H2O를 함유하는 2개의 용리액 리저버에 연결되었다. 단계 구배: 0.40 mL/분의 유량에서 3분 이상의 [90% A, 10% B] 내지 [80% A, 20% B], 17분 이상의 [80% A, 20% B] 내지 [50% A , 50% B]가 사용되었다.
방법 05_B5_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다.
UPLC 시스템은,
A: 0.2 M Na2SO4, 0.04 M H3PO4, 10% CH3CN(pH 3.5)
B: 70% CH3CN, 30% H2O를 함유하는 2개의 용리액 리저버에 연결되었다.
선형 구배: 0.35 mL/분의 유량에서 8분 이상의 [60% A, 40% B] 내지 [30% A, 70% B]가 사용되었다.
방법: 05_B7_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템은, A: 0.2 M Na2SO4, 0.04 M H3PO4, 10% CH3CN(pH 3.5); B: 70% CH3CN, 30% H2O를 함유하는 2개의 용리액 리저버에 연결되었다. 선형 구배: 0.40 mL/분의 유량에서 8분 이상의 [80% A, 20% B] 내지 [40% A, 60% B]가 사용되었다.
방법: 05_B8_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템은, A: 0.2 M Na2SO4, 0.04 M H3PO4, 10% CH3CN(pH 3.5); B: 70% CH3CN, 30% H2O를 함유하는 2개의 용리액 리저버에 연결되었다. 선형 구배: 0.40 mL/분의 유량에서 8분 이상의 [50% A, 50% B] 내지 [20% A, 80% B]가 사용되었다.
방법: 05_B9_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템은, A: 0.2 M Na2SO4, 0.04 M H3PO4, 10% CH3CN(pH 3.5); B: 70% CH3CN, 30% H2O를 함유하는 2개의 용리액 리저버에 연결되었다. 선형 구배: 0.40 mL/분의 유량에서 8분 이상의 [70% A, 30% B] 내지 [20% A, 80% B]가 사용되었다.
방법: 05_B10_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템은, A: 0.2 M Na2SO4, 0.04 M H3PO4, 10% CH3CN(pH 3.5); B: 70% CH3CN, 30% H2O를 함유하는 2개의 용리액 리저버에 연결되었다. 선형 구배: 0.40 mL/분의 유량에서 8분 이상의 [40% A, 60% B] 내지 [20% A, 80% B]가 사용되었다.
방법: 07_B4_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다.
UPLC 시스템은, A: 99.95% H2O, 0.05% TFA; B: 99.95% CH3CN, 0.05% TFA를 함유하는 2개의 용리액 리저버에 연결되었다. 선형 구배: 0.40 mL/분의 유량에서 16분 이상의 [95% A, 5% B] 내지 [5% A, 95% B]가 사용되었다.
방법: 09_B2_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템은, A: 99.95% H2O, 0.05% TFA; B: 99.95% CH3CN, 0.05% TFA를 함유하는 2개의 용리액 리저버에 연결되었다. 선형 구배: 0.40 mL/분의 유량에서 16분 이상의 [95% A, 5% B] 내지 [40% A, 60% B]가 사용되었다.
방법: 09_B4_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템은, A: 99.95% H2O, 0.05% TFA; B: 99.95% CH3CN, 0.05% TFA를 함유하는 2개의 용리액 리저버에 연결되었다. 선형 구배: 0.40 mL/분의 유량에서 16분 이상의 [95% A, 5% B] 내지 [5% A, 95% B]가 사용되었다.
방법 08_B2_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다.
UPLC 시스템은,
A: 99.95% H2O, 0.05% TFA
B: 99.95% CH3CN, 0.05% TFA를 함유하는 2개의 용리액 리저버에 연결되었다.
선형 구배: 0.40 mL/분의 유량에서 16분 이상의 [95% A, 5% B] 내지 [40% A, 60% B]가 사용되었다.
방법 08_B4_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(40℃)을 사용하여 수집하였다.
UPLC 시스템은,
A: 99.95% H2O, 0.05% TFA
B: 99.95% CH3CN, 0.05% TFA를 함유하는 2개의 용리액 리저버에 연결되었다.
선형 구배: 0.40 mL/분의 유량에서 16분 이상의 [95% A, 5% B] 내지 [5% A, 95% B]가 사용되었다.
방법 10_B4_2
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(50℃)을 사용하여 수집하였다.
UPLC 시스템은,
A: 99.95% H2O, 0.05% TFA
B: 99.95% CH3CN, 0.05% TFA를 함유하는 2개의 용리액 리저버에 연결되었다.
선형 구배: 0.40 mL/분의 유량에서 12분 이상의 [95% A, 5% B] 내지 [5% A, 95% B]가 사용되었다.
방법 10_B5_2
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(50℃)을 사용하여 수집하였다.
UPLC 시스템은,
A: 70% MeCN, 30% 물
B: 0.2M Na2SO4, 0.04 M H3PO4, 10% MeCN, pH 2.25를 함유하는 2개의 용리액 리저버에 연결되었다.
선형 구배: 0.40 mL/분의 유량에서 1분의 40% A --> 7분의 70% A가 사용되었다.
방법: 10_B14_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH ShieldRP18, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(50℃)을 사용하여 수집하였다. UPLC 시스템은, A: 99.95% H2O, 0.05% TFA; B: 99.95% CH3CN, 0.05% TFA를 함유하는 2개의 용리액 리저버에 연결되었다. 선형 구배: 0.40 mL/분의 유량에서 12분 이상의 [70% A, 30% B] 내지 [40% A, 60% B]가 사용되었다.
방법: AP_B4_1
RP-분석을 이중 밴드 검출기를 갖춘 Waters UPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 214 nm 및 254 nm에서의 UV 검출을 ACQUITY UPLC BEH130, C18, 130Å, 1.7 um, 2.1 mm × 150 mm 컬럼(30℃)을 사용하여 수집하였다.
UPLC 시스템은, A: 99.95% H2O, 0.05% TFA; B: 99.95% CH3CN, 0.05% TFA를 함유하는 2개의 용리액 리저버에 연결되었다. 선형 구배: 0.30 mL/분의 유량에서 16분 이상의 [95% A, 5% B] 내지 [5% A, 95% B]가 사용되었다.
실시예
1
Nε24-[(2S)-2-[[(2S)-2-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤
화합물 1:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 9.7분
UPLC 방법: 08_B4_1: Rt = 6.5분
UPLC 방법: 05_B7_1: Rt = 6.0분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 10.5분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.8분, m/3 1255, m/4 = 942, m/5 = 754
실시예
2
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤
화합물 2:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.5분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.4분
UPLC 방법: 05_B7_1: Rt = 6.4분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 10.2분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.7분, m/3 = 1342, m/4 = 1007
실시예
3
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[His3,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 3:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.6분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.4분
UPLC 방법: 05_B7_1: Rt = 6.6분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 10.7분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.7분, m/3 = 1336, m/4 = 1002
실시예
4
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[His3,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 4:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.8분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.6분
UPLC 방법: 05_B7_1: Rt = 6.8분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 11.1분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.8분, m/3 = 1317, m/4 = 988
실시예
5
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아미노-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[His3,Glu15,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 5:
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.5분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 8.5분
LC-MS 방법: LCMS_4: RT= 2.8; m/3: 1307; m/4: 981; m/5: 785
실시예
6
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아미노-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[His3,Arg12,Glu15,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 6:
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.5분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 8.0분
LC-MS 방법: LCMS_4: RT= 2.8; m/3:1317; m/4: 988; m/5: 791
실시예
7
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아미노-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[His3,Thr16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 7:
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.6분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 10.0분
LC-MS 방법: LCMS_4: Rt = 3.6; m/z = 3921; m/3:1308; m/4: 981; m/5: 785
실시예
8
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아미노-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[His3,Arg12,Ile16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 8:
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 7.2분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 13.2분
LC-MS 방법: LCMS_4; RT = 3.8; m/3: 1321; m/4: 991; m/5: 793
실시예
9
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아미노-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[His3,Arg12,Thr16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 9:
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.6분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 11.3분
LC-MS 방법: LCMS_2: Rt = 4.6분, m/3: 1317; m/4: 988
실시예
10
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[His3,Val16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 10:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 10.7분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 7.1분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 12.7분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 3.1분, m/3 = 1321, m/4 = 991, m/5 = 793
실시예
11
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[His3,Ile16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 11:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 11.0분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 7.3분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 13.2분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.0분, m/3 = 1326, m/4 = 994, m/5 = 796
실시예
12
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[His3,Phe16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 12:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 11.1분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 7.3분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 13.1분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.0분, m/3 = 1337, m/4 = 1003, m/5 = 803
실시예
13
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤
화합물 13:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.6분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.5분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 8.1분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.8분, m/3 = 1299, m/4 = 974, m/5 = 780
실시예
14
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-아미노-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤
화합물 14:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.5분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.4분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 8.5분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.7분, m/3 = 1242, m/4 = 932, m/5 = 745
실시예
15
Nε24-[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤
화합물 15:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.8분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.6분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 8.7분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.7분, m/3 = 1213, m/4 = 910, m/5 = 728
실시예
16
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Val16,Lys24,Leu27]-글루카곤
화합물 16:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 10.1분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.7분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 11.5분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.9분, m/3 = 1346; m/4 = 1010; m/5 = 808
실시예
17
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Glu15,Lys24,Leu27]-글루카곤
화합물 17:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.5분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.4분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 8.2분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt =1.7분, m/3 = 1347; m/4 = 1010; m/5 = 809
실시예
18
Nε24-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤
화합물 18:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.7분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.5분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 9.1분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.7분, m/3 = 1299; m/4 = 974; m/5 = 780
실시예
19
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[His3,Lys24,Leu27]-글루카곤
화합물 19:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.4분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.3분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 9.4분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.7분, m/3 = 1345; m/4 = 1009; m/5 = 807
실시예
20
Nε24-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-아미노-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤
화합물 20:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.3분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.3분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 9.2분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.7분, m/3 = 1285; m/4 = 964; m/5 = 771
실시예
21
Nε24-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-아미노-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤
화합물 21:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.3분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.3분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 9.4분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.7분, m/3 = 1328; m/4 = 996; m/5 = 797
실시예
22
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 22:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.8분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.6분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 9.0분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.8분, m/3 = 1343; m/4 = 1007; m/5 = 806
실시예
23
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 23:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.7분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.5분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 8.8분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.8분, m/3 = 1338; m/4 = 1003; m/5 = 803
실시예
24
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤
화합물 24:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.5분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.4분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 9.1분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.8분, m/3 = 1385; m/4 = 1039; m/5 = 832
실시예
25
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤
화합물 25:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.4분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.3분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 8.7분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.8분, m/3 = 1601; m/4 = 1201; m/5 = 961
실시예
26
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Arg12,Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카고닐-Pro
화합물 26:
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 10.9분
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.9분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.8분, m/3 = 1380; m/4 = 1035; m/5 = 828
실시예
27
Nε12-[(2S)-6-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-2-아미노헥사노일]-[Leu27]-글루카곤
화합물 27:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.7분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.6분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 9.8분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.8분, m/3 = 1385 m/4 = 1039; m/5 = 831
실시예
28
Nε12-[2-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]아세틸]-[Leu27]-글루카곤
화합물 28:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 6.8분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 10.0분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 9.6분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.9분, m/3 = 1361; m/4 = 1021
실시예
29
Nε12-[(2S)-2-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-5-카르밤이미드아미도펜타노일]-[Leu27]-글루카곤
화합물 29:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.7분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.6분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 9.6분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.8분, m/3 = 1394; m/4 = 1046; m/5 = 837
실시예
30
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 30:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.9분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.6분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 10.6분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.9분, m/3 = 1338; m/4 = 1003; m/5 = 803
실시예
31
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[His3,Glu15,Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 31:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.7분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.5분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 9.6분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.9분, m/3 = 1346; m/4 = 1010; m/5 = 808
실시예
32
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[His3,Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 32:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.7분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.5분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 10.8분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.9분, m/3 = 1341; m/4 = 1006; m/5 = 805
실시예
33
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아미노-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[His3,Thr16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 33:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.5분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 6.4분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 10.8분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.9분, m/3 = 1327; m/4 = 995; m/5 = 796
실시예
34
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Trp16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 34:
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 13.3분
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 10.6분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.1분, m/3 = 1366; m/4 = 1025; m/5 = 820
실시예
35
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Phe16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 35:
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 13.1분
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 10.6분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.1분, m/3 = 1353; m/4 = 1015; m/5 = 812
실시예
36
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Ile16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 36:
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 13.1분
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 10.6분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.1분, m/3 = 1342; m/4 = 1006; m/5 = 806
실시예
37
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Tyr16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 37:
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 11.5분
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 10.1분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.0분, m/3 = 1359; m/4 = 1019; m/5 = 816
실시예
38
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 38:
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 14.1분
UPLC 방법: 09_B4_1: Rt = 7.1분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.1분, m/3 = 1342; m/4 = 1007; m/5 = 806
실시예
39
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 39:
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 14.1분
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 10.7분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.1분, m/3 = 1350; m/4 = 1013; m/5 = 811
실시예
40
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카고닐-Pro
화합물 40:
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 14.0분
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 10.7분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.1분, m/3 = 1384; m/4 = 1038; m/5 = 831
실시예
41
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Thr2,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 41:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 10.4분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 12.8분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.1분, m/3 = 1347; m/4 = 1010; m/5 = 808
실시예
42
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Ala2,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 42:
UPLC 방법: 08_B2_1: Rt = 10.4분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 12.8분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.0분, m/3 = 1337; m/4 = 1002; m/5 = 802
실시예
43
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Val10,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 43:
UPLC 방법: UPLC_AP: Rt = 7.16분
LCMS 방법: LCMS_AP: Rt = 4.9분, m/2 = 1980; m/3 = 1320
실시예
44
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Val10,Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 44:
UPLC 방법: UPLC_AP: Rt = 6.53분
LCMS 방법: LCMS_AP: Rt = 4.8분, m/2 = 1973; m/3 = 1316
실시예
45
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Val10,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 45:
UPLC 방법: UPLC_AP: Rt= 6.57분
LCMS 방법: LCMS_AP: Rt = 4.7분, m/2 = 1980; m/3 = 1320
실시예
46
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Gly2,His3,Val16,Ala20,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 46:
UPLC 방법: 05_B4_1: Rt = 7.0분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.0분, m/3 = 1315; m/4 = 987; m/5 = 790
UPLC 방법: 01_A9_1: Rt = 16.5분
실시예
47
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Ala2,His3,Val16,Ala20,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 47:
UPLC 방법: 05_B4_1: Rt = 7.0분
UPLC 방법: 01_A9_1: Rt = 16.6분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.0분, m/3 = 1320; m/4 = 990; m/5 = 792
실시예
48
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Aib2,His3,Val16,Ala20,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 48:
UPLC 방법: 05_B4_1: Rt = 7.0분
UPLC 방법: 01_A9_1: Rt = 16.8분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.0분, m/3 = 1325; m/4 = 994; m/5 = 795
실시예
49
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Gly2,Val16,Ala20,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 49:
UPLC 방법: 05_B4_1: Rt = 7.0분
UPLC 방법: 01_A9_1: Rt = 16.4분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.0분, m/3 = 1313; m/4 = 985; m/5 = 788
실시예
50
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Gly2,His3,Val10,Val16,Ala20,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 50:
UPLC 방법: 05_B4_1: Rt = 7.1분
UPLC 방법: 01_A9_1: Rt = 17.2분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 2.1분, m/3 = 1294; m/4 = 971; m/5 = 777
실시예
51
Nα([Leu27,Ser28]-글루카고닐)-Nε[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]Lys
화합물 51:
UPLC 방법: LCMS_4 UPLC02v01: Rt = 6.22분;
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.80분; 계산값 m/z; 4124.44; m/3 1375.81; m/4 1032.11; m/5 825.88; 실측치 m/z 4124.2; m/3 1375.6; m/4 1031.7; m/5 825.8
실시예
52
Nε29-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Leu27,Ser28,Lys29]-글루카곤
화합물 52:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.35분
LCMS 방법: LCMS_4 Rt = 1.75분. 계산값 m/z 4023.33; m/3 1342.11; m/4 1006.83; m/5 805.66; 실측치 m/z 4022.6; m/3 1341.9; m/4 1006.4; m/5 805.6
실시예
53
Nε28-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Leu27,Lys28]-글루카곤
화합물 53:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.26분
LCMS 방법: LCMS_4; Rt =1.77분 계산값 m/z 4037.36; m/3 1346.78; m/4 1010.34; m/5 808.47; 실측치 m/z 4036.9; m/3 1346.6; m/4 1010.2; m/5 808.4
실시예
54
Nε20-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Lys20,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 54:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.76분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.85분 계산값 m/z 3996.31; m/3 1333.10; m/4 1000.07; m/5 800.26; 실측치 m/z 3995.6; m/3 1332.9; m/4 999.7; m/5 800.2
실시예
55
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Gly2,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 55:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 10.49분
LCMS 방법:LCMS_4: Rt = 2.01분. 계산값 m/z 3992.36; m/3 1331.78; m/4 999.09; m/5 799.47; 실측치 m/z 3992.2; m/3 1331.6; m/4 998.7; m/5 799.4
실시예
56
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Arg12,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 56:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 11.05분
LCMS 방법:LCMS_4: Rt = 2.10분. 계산값 m/z 3993.35; m/3 1332.11; m/4 999.33; m/5 799.67; 실측치 m/z 3993.1; m/3 1332.0; m/4 998.9; m/5 799.6
실시예
57
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Arg12,Leu16,Glu20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 57:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 10.93분;
LCMS 방법: LCMS_4: 계산값 m/z 4051.39; m/3 1351.46; m/4 1013.84; m/5 811.27; 실측치 m/z 4050.7; m/3 1351.3; m/4 1013.4; m/5 811.2
실시예
58
Nε24-[(2S)-6-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-2-아미노헥사노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤
화합물 58:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 8.9분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 9.4분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.9분, m/4 = 1038.7; m/5 = 831.1 m/5 = 692.9
실시예
59
Nε16-[(2S)-6-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-2-아미노헥사노일]-[Lys16,Ala18,Leu27,Ser28]-글루카곤 아미드
화합물 59:
UPLC 방법: 09_B2_1: Rt = 9.8분
UPLC 방법: 04_A9_1: Rt = 11.7분
LCMS 방법: LCMS_4: Rt = 1.9분, m/3 = 1360; m/4 = 1020; m/5 = 816
실시예
60
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Ala2,His3,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 60:
UPLC 방법: UPLC_AP Rt = 6.79분
실시예
61
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Ala2,Val10,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 61:
UPLC 방법: UPLC_AP Rt = 7.38분;
실시예
62
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Ala2,His3,Val10,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 62:
UPLC 방법: UPLC_AP Rt = 7.19분
실시예
63
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(프로파노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 63:
UPLC 방법: UPLC_AP Rt = 7.24분
실시예
64
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(2-메틸프로파노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 64:
UPLC 방법: UPLC_AP Rt = 7.31분
실시예
65
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-(부타노일아미노)-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Arg12,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 65:
UPLC 방법: UPLC_AP: Rt= 7.31분
실시예
66
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(3-카르복시프로파노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 66:
UPLC 방법: UPLC_AP: Rt= 7.22분
실시예
67
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(펜타노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 67:
UPLC 방법: UPLC_AP: Rt= 7.38분
실시예
68
Nε16-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Lys16,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 68:
UPLC 방법: UPLC_AP: Rt= 6.50분
실시예
69
Nε21-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Lys21,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 69:
UPLC 방법: UPLC_AP: Rt = 6.41분
약리학 방법
어세이
(I)
글루카곤 활성
글루카곤 수용체를 막 결합 cAMP 바이오센서(ACTOne)를 갖는 HEK-293 세포로 복제하였다. 세포(웰당 14000개)를 384-웰 플레이트에서 밤새도록 배양하였다(37℃, 5% CO2). 다음날 세포를 세포질에만 분포된 칼슘 반응성 염료로 로딩하였다. 유기 음이온 운반체의 억제제인, 프로베네시드는 염료가 세포를 떠나는 것을 방지하게 위해 첨가되었다. PDE 억제제는 포맷된 cAMP가 분해되는 것을 방지하기 위해 첨가되었다. 플레이트를 FLIPRTETRA에 위치시키고 글루카곤 유사체를 첨가하였다. 종말점 데이터를 6분 후 수집하였다. 세포내 cAMP의 증가는 세포질에서 증가된 칼슘 농도에 비례하였다. 건조 칼슘이 결합될 때 형광 신호가 발생되었다. EC50-값을 Prism5에서 계산하였다.
어세이
(
II
)
펩티드
조제물의
물리적 안정성의 평가를 위한
ThT
피브릴화
어세이
펩티드의 낮은 물리적 안정성은 샘플에서 잘 정렬된 실-유사 거대분자 구조로서 관찰되는 아밀로이드 피브릴 형성을 이끌어, 결국 겔 형성을 가져올 수 있다. 이것은 샘플의 육안 검사에 의해 전통적으로 측정되었다. 그러나, 그런 종류의 측정은 매우 주관적이고 관찰자에 의존한다. 따라서, 작은 분자 지표 프로브의 적용이 훨씬 더 유리하다. 티오플라빈 T(ThT)는 이러한 프로브이고, 피브릴에 결합할 때 분명한 형광 특징을 갖는다[Naiki et al. (1989) Anal. Biochem. 177, 244-249; LeVine (1999) 방법s. Enzymol. 309, 274-284].
피브릴 형성을 위한 시간 과정은 하기 표현을 갖는 S자형 곡선에 의해 기술될 수 있다[Nielsen et al. (2001) Biochemistry 40, 6036-6046]:
식(1)
여기서, F는 시간 t에서의 ThT 형광이다. 상수 t0은 최대 형광의 50%에 도달하는데 필요한 시간이다. 피브릴 형성을 기술하는 2개의 중요한 파라미터는 [t0 - 2τ]에 의해 계산된 지연 시간 및 겉보기 속도 상수[kapp, 1/τ]이다.
펩티드의 부분적으로 접혀진 중간체의 형성은 피브릴화를 위한 일반적인 개시 메커니즘으로서 제안된다. 이들 중간체는 추가 중간체가 회합할 수 있고 피브릴화가 진행하는 템플레이트를 형성하기 위해 거의 응집하지 않는다. 지연 시간은 핵의 임계 질량이 만들어지는 간격에 대응하고, 겉보기 속도 상수는 피브릴 자체가 형성되는 속도이다.
샘플을 각 어세이 전에 새롭게 준비하였다. 각 샘플 조성물은 범례에 설명된다. 샘플의 pH는 적합한 양의 농축된 NaOH 및 HCl을 사용하여 원하는 값으로 조정되었다. 티오플라빈 T를 H2O 중의 저장액으로부터 샘플에 첨가하여 1 μM의 최종 농도를 만들었다.
200 μL의 샘플 분취량을 96 웰 마이크로타이터 플레이트(Packard OptiPlate™-96, 흰색 폴리스티렌)에 위치시켰다. 보통, (1개의 시험 조건에 대응하여) 각 샘플당 4 또는 8개의 복제를 웰의 한 열에 위치시켰다. 플레이트를 Scotch Pad(Qiagen)로 밀봉하였다.
해당 온도에서의 배양, 교반 및 ThT 형광 방출의 측정을 Fluoroskan Ascent FL 형광 플레이트리더(Thermo Labsystems)에서 수행하였다. 온도를 원하는 값, 전형적으로 30℃ 또는 37℃로 조정하였다. 플레이트를 교반 없이(외부의 물리적 응력 없음) 배양하거나 또는 1 mm의 진폭을 갖는 960 rpm으로 조정된 궤도 교반으로 배양하였다. 형광 측정은 444 nm 필터를 통한 여기 및 485 nm 필터를 통한 방출을 사용하여 수행하였다.
각 가동은 플레이트를 어세이 온도에서 10분 동안 배양함으로써 초기화되었다. 플레이트를 원하는 시간의 기간 동안 20분마다 측정하였다. 각 측정 사이에는, 플레이트를 기술된 바와 같이 교반하고 가열하였다.
ThT 어세이 완료 후, 각 샘플의 4 또는 8개의 복제를 모아서 18℃에서 30분 동안 20000 rpm으로 원심분리하였다. 상층액을 0.22 ㎛ 필터를 통해 여과하고 분취량을 HPLC 바이알에 옮겼다.
초기 샘플 및 여과 상층액 중의 펩티드의 농도는 역상 HPLC에 의해 기준으로서 적합한 표준을 사용하여 측정되었다. 초기 샘플 농도로 이루어진 여과된 샘플의 백분율 분획 농도를 회복률로서 기록하였다.
측정 지점을 추가 가공처리를 위해 Microsoft Excel 서식으로 저장하고, 곡선 도시 및 맞춤을 GraphPad Prism을 사용하여 수행하였다. 피브릴의 부재에서 ThT로부터의 배경 방출은 무시가능하였다. 데이터 지점은 전형적으로 4 또는 8개의 샘플의 평균이고 표준 편차 에러바로 나타내었다. 같은 실험에서 얻어진 데이터(즉, 같은 플레이트 상의 샘플들)만을 실험들 사이에서 피브릴화의 상대 측정을 보장하는 같은 그래프에 제공하였다.
데이터 세트를 식(1)에 맞출 수 있다. 그러나, 피브릴화 전의 지연 시간은 ThT 형광이 배경 수준 위로 상당히 증가시키는 시점을 확인하는 곡선의 육안 검사에 의해 평가될 수 있다.
어세이
(
III
)
다른
pH
에서의
ThT
피브릴화
및 용해도
글루카곤 유사체를 250 μM로 용해시키고 분취량을 다른 pH로 조정하였다. 샘플을 실온에서 2-4일 동안 평형화시키고 이어서 원심분리하였다. 용액 원심분리에서 펩티드의 농도 대 평형 후 측정된 pH를 나타내었다. 본래의 사람 글루카곤은 검정색 닫힌 정사각형으로 나타내고, 글루카곤 유사체는 밝은 회색 열린 정사각형으로 나타내었다.
더욱이, 각 pH 조정 및 평형화 샘플로부터 200 μL를 원심분리 후 제거하고, 흰색 96 웰 마이크로타이터 플레이트(Optiplate, Packard)에 옮겼다. 아밀로이드 피브릴 지표 티오플라빈 T(ThT)를 첨가하여 1 μM를 만들었다. 이 플레이트를 밀봉하고 37℃에서 1 mm의 진폭을 갖는 960 rpm으로 조정된 궤도 교반을 갖는 Fluoroskan Ascent FL 형광 플레이트리더(Thermo Labsystems)로 배양하였다. 형광 측정은 444 nm 필터를 통한 여기 및 485 nm 필터를 통한 방출을 사용하여 수행하였다. 각 가동은 플레이트를 어세이 온도에서 10분 동안 배양함으로써 초기화되었다. 플레이트를 45시간 중 매 20분 마다 측정하였다. 각 측정 사이에는, 플레이트를 기술된 바와 같이 교반하고 가열하였다. ThT 형광(즉 아밀로이드 피브릴 형성)의 어떤 증가 전의 지연 시간을 오른쪽 y-축 및 밝은 회색 점선 및 삼각형을 사용하는 그래프 상에 묘사한다. 증가된 ThT 형광의 부재는 45시간의 지연 시간으로서 주목된다. 침전 구역 내의 어느 지점에서도 ThT 형광의 증가는 관찰되지 않았지만, 이것은 모든 펩티드가 침전되고 따라서 지연 시간에 대한 어떤 값도 이들 지점에 대해 묘사되지 않는다는 사실에 기인한다.
| 화합물 |
어세이
(I) 글루카곤
[ EC50 ] ( nM ) |
ThT
어세이
[지연 시간] (시간) |
ThT
어세이
[회복률] (%) |
| 본래의 글루카곤* | 0.010 | 1.5 | 2.5 |
| [28D, 30E]글루카곤* | 0.010 | 3 | 13 |
| [30E]글루카곤* | 0.012 | 0.3 | 7 |
| 실시예 1* | 0.0073 | 6 | 23 |
| 실시예 2 | 0.0040 | 45 | 100 |
| 실시예 3 | 0.0105 | 45 | 100 |
| 실시예 4 | 0.0145 | 45 | 100 |
| 실시예 5 | 0.0563 | 45 | 100 |
| 실시예 6 | 0.0795 | 45 | 100 |
| 실시예 7 | 0.0243 | 45 | 100 |
| 실시예 8 | 0.0269 | 2 | 78 |
| 실시예 9 | 0.0370 | 45 | 100 |
| 실시예 10 | 0.0167 | 45 | 100 |
| 실시예 11 | 0.0124 | 45 | 100 |
| 실시예 12 | 0.0103 | 45 | 100 |
| 실시예 13 | 0.0066 | 38 | 100 |
| 실시예 14* | 0.0082 | 6 | 0 |
| 실시예 15* | 0.0083 | 2.7 | 0 |
| 실시예 16 | 0.0065 | 45 | 100 |
| 실시예 17 | 0.0165 | 45 | 100 |
| 실시예 18 | 0.0045 | 3 | 14 |
| 실시예 19 | 0.0145 | 45 | 100 |
| 실시예 20 | 0.0050 | 3 | 8 |
| 실시예 21 | 0.0055 | 26 | 100 |
| 실시예 22 | 0.0055 | 45 | 100 |
| 실시예 23 | 0.0105 | 45 | 100 |
| 실시예 24 | 0.0055 | 4 | 70 |
| 실시예 25 | 0.0170 | 34 | 96 |
| 실시예 26 | 0.0120 | 45 | 100 |
| 실시예 27 | 0.0960 | 45 | 100 |
| 실시예 28 | 0.4690 | 45 | 100 |
| 실시예 29 | 0.2070 | 45 | 100 |
| 실시예 30 | 0.0065 | 45 | 96 |
| 실시예 31 | 0.0130 | 45 | 100 |
| 실시예 32 | 0.0090 | 45 | 96 |
| 실시예 33 | 0.0080 | 45 | 100 |
| 실시예 34 | 0.0023 | 45 | 100 |
| 실시예 35 | 0.0028 | 45 | 100 |
| 실시예 36 | 0.0025 | 45 | 100 |
| 실시예 37 | 0.0030 | 45 | 87 |
| 실시예 38 | 0.0029 | 45 | 100 |
| 실시예 39 | 0.0030 | 45 | 99 |
| 실시예 40 | 0.0030 | 45 | 110 |
| 실시예 41 | 0.0030 | 45 | 100 |
| 실시예 42 | 0.0080 | 45 | 100 |
| 실시예 43 | 0.0160 | 45 | 100 |
| 실시예 44 | 0.0750 | 45 | 100 |
| 실시예 45 | 0.0270 | 45 | 100 |
| 실시예 46 | 0.0240 | 45 | 100 |
| 실시예 47 | 0.0090 | 25 | 100 |
| 실시예 48 | 0.0050 | 14 | 100 |
| 실시예 49 | 0.0540 | 45 | 100 |
| 실시예 50 | 0.1530 | n.d. | n.d. |
| 실시예 51 | 0.0070 | 35 | 98 |
| 실시예 52 | 0.0100 | 45 | 100 |
| 실시예 53 | 0.0070 | 10 | 87 |
| 실시예 54 | 0.0180 | 45 | 100 |
| 실시예 55 | 0.0510 | 45 | 100 |
| 실시예 56 | 0.0200 | 45 | 100 |
| 실시예 57 | 0.0170 | 45 | 100 |
| 실시예 58 | 0.003 | 45 | 105 |
| 실시예 59 | 0.013 | 45 | 96 |
| 실시예 62 | 0.052 | 45 | 100 |
| 실시예 65 | 0.021 | 45 | 104 |
| 실시예 66 | 0.020 | 45 | 104 |
| 실시예 67 | 0.022 | 45 | 104 |
*대조로서 사용된 화합물
어세이
(
IV
)
피하 투약 후
Gottingen
미니돼지에서의
PK
/
PD
약 7-10개월의 나이 및 약 15-20 kg의 무게의 수컷 Gottingen 미니돼지(Ellegaard Gottingen Minipigs A/S, Dalmose, Denmark)를 연구에 사용하였다. 미니돼지를 각각 수용하고 SDS 미니돼지 규정식(Special Diets Services, Essex, UK)으로 제한적으로 1일 1회 공급하였다. 적어도 2주의 순화 후 2개의 영구 중심 정맥 카테터는 응력 없는 혈액 샘플을 얻을 수 있도록 각 동물의 후대정맥 또는 전대정맥에 삽입되었다. 영구 정맥내 카테터의 배치를 위한 마취 동안, 돼지의 목의 측면을 스캐닝하고, 피하 주사에 적합하고 아래에 근육이 없는 영역은 화합물이 각 시간에 같은 위치로 피하 전달되는 것을 보장하도록 타투에 의해 마킹되었다. 동물은 수술 후 1주일 회복 시간이 허용된 다음, 반복된 약동학 연구를 위해 투약들 사이에 적합한 워시-아웃(wash-out) 기간이 사용되었다.
동물을 투약 전 약 18시간 동안 그리고 전체 연구 동안 금식시켰지만, 모든 시간에서 물에 자유롭게 접근시켰다. GlucaGen® HypoKit(NNC0025-8000)를 8마리의 Gottingen 미니돼지에게 피하로(SC) 투여(3.5 nmol/kg)하고 락토스 용액에 용해된 NNC0025-8000(107 mg/mL)을 8마리의 Gottingen 미니돼지에게 정맥내 투여(2 nmol/kg)하였다. 실시예 2의 글루카곤 유도체를 50 mM 인산나트륨, 145 mM 염화나트륨, 0.05% tween 80, pH 7.4에 용해하였고 2마리의 돼지에 정맥내 투여(2 nmol/kg)하고 4마리의 돼지에 피하 투여(3.5 nmol/kg)하였다. 정맥내 및 피하 투약에 대한 투약 용액 중의 화합물의 농도는 각각 60 및 287 nmol/mL였다.
혈액은 투약 후 4시간 이하 동안 기정 시점에서 샘플링되었다. 혈액 샘플은 아프로티닌(14 μM)을 갖는 EDTA 완충액(8 mM)에 수집된 다음 4℃에서 1942 G로 10분 동안 원심분리하였다. 혈장을 드라이아이스 상의 Micronic 관으로 옮기고, 각각의 글루카곤 유도체의 혈장 농도에 대해 ELISA 또는 유사한 항체 기반 어세이를 사용하여 분석할 때까지 -20℃에서 유지하였다. 10 μL의 혈장을 500 μL EBIO 용액으로 옮기고 Biosen 자가 분석기(BIOSEN S_Line, EKF Diagnostics, Cardiff, UK)에서 제조사의 설명서에 따라 측정하였다.
피하 GlucaGen® HypoKit 군 중 3마리 돼지 및 실시예 2로 투여된 피하 군 중 1마리 돼지는 올바르게 투여되지 않아서 데이터의 그래픽 표현 및 약동학 분석으로부터 제외되었다.
개별 혈장 농도-시간 프로파일을 비구획 모델에 의해 WinNonlin v. 5.0(Pharsight Inc., Mountain View, CA, USA)으로 분석하였고, 선택된 약동학 파라미터를 아래 표 2에 제공한다. 글루코스 데이터를 2원(two-way) ANOVA를 사용하여 비교하고 선택된 PK 파라미터를 t-검증(t-test) 또는 비모수적 검증(nonparametric test)(Windows를 위한 GraphPad Prism version5.00, GraphPad Software, San Diego California USA)으로 비교하였다.
| 화합물 |
생체이용률
(평균± SD ) (%) |
T
max
(중앙값) [범위](분) |
C
max
/용량
(평균± SD ) ( kg * pmol /L/ pmol ) |
T
½
(조화 평균) [범위](분) |
Tmax
글루코스
(중앙값) [범위](분) |
| GlucaGen Hypokit (n=5) |
26±9 | 9 [6-12] | 0.28±0.10 | 23.4 [17.5-29.8] | 15 [9-20] |
| 실시예 2 (n=3) |
91±13 *** |
40 [20-75] * |
1.26±0.11 *** |
64.0 [60.4-70.7] *** |
12 [9-20] |
실시예 2로 연구된 돼지는 GlucaGen® HypoKit와 비교해 동등한 약력학 프로파일이 약동학 파라미터의 유의한 차이에도 불구하고 이 모델에서 얻어질 수 있다는 것을 나타낸다(도 4, 표 2).
어세이
(V)
장기 저장 안정성
실시예 2, 4, 5, 7, 12를 250 μM 펩티드, 184 mM 프로필렌글리콜, 58 mM 페놀, 8 mM 인산수소2나트륨 pH 7.4로서 모두 조제하였다. Aib 유사체를 125 μM 펩티드, 184 mM 프로필렌글리콜, 58 mM 페놀, 8 mM 인산수소2나트륨 pH 7.4로서 모두 조제하였다.
이들 조제물의 1 mL를 1.5 mL Penfill®에 채웠다.
Penfill®을 5℃(24주일 동안), 25℃(4주일, 8주일, 16주일, 24주일 동안) 및 37℃(4주일)에서 휴지기로 저장하였다.
각 시점에서 Penfill®을 회수하고, 10.000 lux 광원을 사용하여 육안 검사하였다. 혼탁도는 Penfill®을 Hach 2100AN 탁도계에 위치시킴으로써 측정되었다. 이들 관찰을 표 2에 요약하였다.
이 조제물에서 Aib 유사체 I을 제외한 모든 실시예는 모든 측정 시간, 즉 5℃ 및 25℃에서 둘 다 24주일 동안 및 37℃에서 4주일 동안 육안으로 투명했다. 그러나, Aib 유사체는 25℃에서 16주일 후, 게다가 5℃에서 24주일 후에 침전하였다. 이것은 일반 일광에서조차 육안으로 그리고 높은 혼탁도 NTU 판독에 의해 관찰되었다.
Aib 유사체 I
| 유사체 | 시작 | 24w @ 5℃ | 4w @ 37℃ | 4w @ 25℃ | 8w @ 25℃ | 16w @ 25℃ | 24w @ 25℃ | |
| 실시예 2 | 육안 검사 | 맑음 | 맑음 | 맑음 | 맑음 | 맑음 | 맑음 | 맑음 |
| NTU | 0.304- 0.536 |
0.529 | 0.378 | 0.338 | 0.404 | 0.431 | 0.387 | |
| 실시예 4 | 육안 검사 | 맑음 | 맑음 | 맑음 | 맑음 | 맑음 | 맑음 | 맑음 |
| NTU | 0.339- 0.557 |
0.535 | 0.374 | 0.394 | 0.493 | 0.494 | 0.477 | |
| 실시예 5 | 육안 검사 | 맑음 | 맑음 | 맑음 | 맑음 | 맑음 | 맑음 | 맑음 |
| NTU | 0.362- 0.622 |
0.393 | 0.409 | 0.442 | 0.427 | 0.491 | 0.455 | |
| 실시예 7 | 육안 검사 | 맑음 | 맑음 | 맑음 | 맑음 | 맑음 | 맑음 | 맑음 |
| NTU | 0.443- 0.741 |
n.a 3) | 0.586 | 0.542 | 0.496 | 0.586 | 0.473 | |
| 실시예 12 | 육안 검사 | 맑음 | 맑음 | 맑음 | 맑음 | 맑음 | 맑음 | 맑음 |
| NTU | 0.378- 0.711 |
0.599 | 0.544 | 0.463 | 0.384 | 0.343 | 0.363 | |
| Aib 유사체 I* |
육안 검사 | 맑음 | 침전물 | 맑음 | 맑음 | 맑음 | 침전물1 ) 침전물2 ) |
침전물2 ) |
| NTU | 0.382- 0.668 |
2.52 | 0.477 | 0.548 | 0.473 | 0.5671) 1.822) |
2.212) |
*기준으로서 포함된 화합물; w: 주일, Visual insp.: 육안 검사, 침전물: Penfill에서 침전된 재료의 육안 확인을 나타냄. 본원의 모든 예에서, 침전물은 10.000 lux 광원을 사용하지 않고 심지어 일반 일광에서도 보였다.
장기 저장 동안 펩티드 2차 구조의 안정성
실시예 5를 250 μM 펩티드, 184 mM 프로필렌글리콜, 8 mM 인산수소2나트륨 pH 7.4로서 조제하였다. 이 조제물은 어세이 (V)에 설명된 바와 같이 여러 가지 온도 및 시간 간격에서 채워지고 저장되었다. 분취량을 표시된 시점에서 회수하고 원자외선 원이색법(CD) 스펙트럼을 기록하였다. 조제물 부형제를 단독으로 사용한 바탕을 빼고, 묘사된 분자 CD 스펙트럼은 측정된 펩티드 농도 및 펩티드 결합의 수 및 0.01 cm의 광로 길이를 사용하여 정규화되었다. 스펙트럼의 여러 가지 조합을 도 5에 나타낸다.
원자외선 CD 분광학은 2차 구조 및 펩티드 쇄의 점힘에 민감하다. 여러 가지 저장 조건에서 실시예 5의 모든 기록된 CD 스펙트럼은 거의 동일하다. 이것은 실시예 5의 2차 구조가 저장을 통해 안정하고 온전하다는 것을 표시한다. 게다가, CD 스펙트럼의 형태는 실질적인 양의 알파 나선형 형태를 표시하고 스펙트럼은 아밀로이드 피브릴로 발음되는 베타 시트로서 졉혀진 펩티드의 특징이 없다[Manavalan and Johnson, Nature 305, 831 - 832,1983]. 이들 관찰은 지연된 저장 동안 아밀로이드 피브릴을 형성하는 것에 대해 낮은 경향성을 가져오는 실시예 5의 높은 물리적 안정성을 표시한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Novo Nordisk A/S
<120> NOVEL GLUCAGON ANALOGUES
<130> 8330
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr
20 25
Claims (15)
- 하기 식 [I]의 글루카곤 펩티드 유도체, 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 카르복시산으로서:
His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X10-Ser-X12-Tyr-Leu-X15-X16-Arg-X18-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29-X30 [I]
상기 글루카곤 펩티드의 X12, X16, X20, X21, X24, X28, X29, 및/또는 X30 위치에서 아미노산의 측쇄의 질소에 부착된 하기 식 II를 갖는 치환기를 포함하고:
Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-Y8-Y9-Y10-Y11-Y12 [II],
여기서
Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y10 또는 Y11은 각각 부재이거나 또는 각각 아미노산이나 입체화학 L 또는 D를 갖는 하기 i, ii, iii, iv, 또는 구조 v를 나타내고:
Y12는 부재이거나 식 II의 치환기가 3 내지 10개의 음하전된 부분을 함유하면 C2-6 아실기 또는 숙시노일 부분을 나타낸다. - 제1 항에 있어서, Y1은 부재이거나 또는 Arg, ε-Lys 또는 Gly와 같은 아미노산을 나타내지만 이에 제한되지 않고;
Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y10 또는 Y11은 각각 부재이거나 또는 각각 아미노산 또는 하기 i 또는 ii를 나타내고:
;
Y12는 부재이거나 또는 하기 식 vi, vii, viii, ix, x 또는 xi의 구조를 나타내는 것을 특징으로 하는 글루카곤 펩티드 유도체:
.
- 제2 항에 있어서, Y1은 부재이거나 또는 Arg, ε-Lys 또는 Gly를 나타내고;
Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y10 또는 Y11은 각각 부재이거나 또는 각각 하기 i 또는 ii를 나타내고:
;
Y12는 부재이거나 또는 하기 식 vi, vii, viii, ix, x 또는 xi의 구조를 나타타내는 것을 특징으로 하는 글루카곤 펩티드 유도체:
.
- 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치환기는 상기 글루카곤 펩티드의 X24 위치에서 아미노산의 측쇄에 부착되는 것을 특징으로 하는 글루카곤 펩티드 유도체.
- 제4 항에 있어서, X24는 Lys를 나타내는 것을 특징으로 하는 글루카곤 펩티드 유도체.
- 제1 항 내지 제5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루카곤 펩티드는 15개 이하의 아미노산 잔기 치환을 포함하고,
여기서,
X2는 Ser, Aib, Thr, Ala, 또는 Gly를 나타내고;
X3은 Gln 또는 His를 나타내고;
X10은 Tyr 또는 Val을 나타내고;
X12는 Lys, Orn 또는 Arg를 나타내고;
X15는 Asp 또는 Glu를 나타내고;
X16은 Ser, Thr, Lys, Val, Tyr, Phe, Leu, Ile, Trp 또는 Orn을 나타내고;
X18은 Arg, Lys, Ala 또는 Orn을 나타내고;
X20은 Gln, Lys, Ala, Glu 또는 Orn을 나타내고;
X21은 Asp, Glu, Lys 또는 Orn을 나타내고;
X24는 Gln, Lys, 또는 Orn을 나타내고;
X27은 Met 또는 Leu를 나타내고;
X28은 Asn, Lys, Ser 또는 Orn을 나타내고;
X29는 Thr, Lys 또는 Orn을 나타내고;
X30은 부재이거나 또는 Lys, Pro 또는 Orn을 나타내는 것을 특징으로 하는 글루카곤 펩티드 유도체. - 제1 항 내지 제6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 글루카곤 펩티드:
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤
화합물 2:
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화합물 3:
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화합물 4:
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Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아미노-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[His3,Glu15,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 5:
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화합물 6:
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화합물 7:
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화합물 8:
;
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아미노-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[His3,Arg12,Thr16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 9:
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Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[His3,Val16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 10:
;
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[His3,Ile16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 11:
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화합물 12:
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화합물 13:
;
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Val16,Lys24,Leu27]-글루카곤
화합물 16:
;
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Glu15,Lys24,Leu27]-글루카곤
화합물 17:
;
Nε24-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤
화합물 18:
;
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[His3,Lys24,Leu27]-글루카곤
화합물 19:
;
Nε24-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-아미노-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤
화합물 20:
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화합물 21:
;
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화합물 22:
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화합물 23:
;
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화합물 24:
;
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤
화합물 25:
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화합물 26:
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화합물 27:
;
Nε12-[2-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]아세틸]-[Leu27]-글루카곤
화합물 28:
;
Nε12-[(2S)-2-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-5-카르밤이미드아미도펜타노일]-[Leu27]-글루카곤
화합물 29:
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화합물 30:
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화합물 31:
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화합물 32:
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화합물 34:
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화합물 35:
;
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화합물 36:
;
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화합물 37:
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화합물 38:
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화합물 39:
;
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Arg12,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카고닐-Pro
화합물 40:
;
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Thr2,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 41:
;
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화합물 42:
;
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Val10,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 43:
;
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Val10,Glu15,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 44:
;
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Val10,Glu15,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 45:
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화합물 46:
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화합물 47:
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Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Aib2,His3,Val16,Ala20,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 48:
;
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Gly2,Val16,Ala20,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 49:
;
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Gly2,His3,Val10,Val16,Ala20,Glu21,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 50:
;
Nα([Leu27,Ser28]-글루카고닐)-Nε[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]Lys
화합물 51:
;
Nε29-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Leu27,Ser28,Lys29]-글루카곤
화합물 52:
;
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화합물 53:
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화합물 54:
;
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화합물 55:
;
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화합물 56:
;
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Arg12,Leu16,Glu20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 57:
;
Nε24-[(2S)-6-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-2-아미노헥사노일]-[Lys24,Leu27]-글루카곤
화합물 58:
;
Nε16-[(2S)-6-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-2-아미노헥사노일]-[Lys16,Ala18,Leu27,Ser28]-글루카곤 아미드
화합물 59:
;
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Ala2,His3,Leu16,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 60:
;
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Ala2,Val10,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 61:
;
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Ala2,His3,Val10,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 62:
;
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(프로파노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 63:
;
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(2-메틸프로파노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
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;
Nε24-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-(부타노일아미노)-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Arg12,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
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;
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(3-카르복시프로파노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 66:
;
Nε24-[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-[[(4S)-4-카르복시-4-(펜타노일아미노)부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]아미노]부타노일]-[Arg12,Leu16,Ala20,Lys24,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 67:
;
Nε16-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Lys16,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 68:
;
Nε21-[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-[[(4S)-4-아세트아미도-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]아미노]-4-카르복시부타노일]-[Lys21,Leu27,Ser28]-글루카곤
화합물 69:
.
- 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 따르는 글루카곤 펩티드를 포함하는 약학적 조성물.
- 제8 항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 추가 치료적 활성 화합물 또는 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제8 항 또는 제9 항에 있어서, 비경구 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 글루카곤 펩티드 유도체.
- 약제의 제조를 위한 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 따르는 글루카곤 펩티드의 사용.
- 고혈당증, 2형 당뇨병, 내당능장애, 1형 당뇨병 및 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 따르는 글루카곤 펩티드의 사용.
- 2형 당뇨병에서 질환 진행의 지연 또는 예방, 비만의 치료 또는 과체중의 예방, 식품 섭취량의 감소, 에너지 소비량의 증가, 체중의 감소, 내당능장애(IGT)에서 2형 당뇨병으로의 진행의 지연을 위한; 2형 당뇨병에서 인슐린-필요 당뇨병으로의 진행을 지연시키기 위한; 식욕을 조절하기 위한; 포만감을 유도하기 위한; 성공적인 체중 감량 후 체중 회복을 방지하기 위한; 과체중 또는 비만과 관련된 질환 또는 상태를 치료하기 위한; 과식증을 치료하기 위한; 폭식증을 치료하기 위한; 죽상동맥 경화증, 고혈압, 2형 당뇨병, IGT, 이상지질혈증, 관동맥성 심장병, 지방간의 치료를 위한, 베타-차단제 중독의 처치, x-선, CT- 및 NMR-스캐닝과 같은 기술을 사용하여 위장관의 검사와 관련하여 유용한, 위장관 운동성의 억제를 위한 약제의 제조를 위한 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 따르는 글루카곤 펩티드의 사용.
- 저혈당증, 인슐린 유발된 저혈당증, 반응성 저혈당증, 당뇨병성 저혈당증, 비당뇨병성 저혈당증, 단식 저혈당증, 약물-유발된 저혈당증, 위장 접합술 유발된 저혈당증, 임신 중 저혈당증, 알콜 유발된 저혈당증, 인슐린종 및 본 기르케병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 따르는 글루카곤 펩티드의 사용.
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