PL211333B1 - Hydrat lub solwat hydratu lub solwatu pochodnej benzazepiny, jego zastosowanie, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania tej kompozycji - Google Patents

Hydrat lub solwat hydratu lub solwatu pochodnej benzazepiny, jego zastosowanie, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania tej kompozycji

Info

Publication number
PL211333B1
PL211333B1 PL391780A PL39178003A PL211333B1 PL 211333 B1 PL211333 B1 PL 211333B1 PL 391780 A PL391780 A PL 391780A PL 39178003 A PL39178003 A PL 39178003A PL 211333 B1 PL211333 B1 PL 211333B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzazepine
tetrahydro
mmol
methyl
trifluoroacetyl
Prior art date
Application number
PL391780A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey Smith
Brian Smith
Original Assignee
Arena Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29255581&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL211333(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Arena Pharmaceuticals filed Critical Arena Pharmaceuticals
Publication of PL211333B1 publication Critical patent/PL211333B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 391780 (22) Data zgłoszenia: 11.04.2003 (62) Numer zgłoszenia, z którego nastąpiło wydzielenie:
373464 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
11.04.2003, PCT/US03/011076 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
23.10.2003, WO03/086306 (11) 211333 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 223/16 (2006.01) A61K 31/55 (2006.01)
(54) Hydrat lub solwat hydratu lub solwatu pochodnej benzazepiny, jego zastosowanie, (54) zawierająca go kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania tej kompozycji
(30) Pierwszeństwo:
12.04.2002, US, 60/372,058 (73) Uprawniony z patentu:
23.08.2002, US, 60/405,495 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego, US
18.12.2002, US, 60/434,607 10.04.2003, US, 10/410,991 (72) Twórca(y) wynalazku:
JEFFREY SMITH, San Diego, US
(43) Zgłoszenie ogłoszono: BRIAN SMITH, San Diego, US
30.08.2010 BUP 18/00 (74) Pełnomocnik:
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.05.2012 WUP 05/12 rzecz. pat. Agnieszka Żebrowska-Kucharzyk
PL 211 333 B1
Opis wynalazku
Niniejsze zgłoszenie zastrzega pierwszeństwo z tymczasowego zgłoszenia patentowego USA nr seryjny 60/372058, złożonego 12 kwietnia 2002; tymczasowego zgłoszenia patentowego USA nr seryjny 60/405495, złożonego 23 sierpnia 2002, tymczasowego zgłoszenia patentowego USA nr seryjny 60/434,607, złożonego 18 grudnia 2002, i zgłoszenia patentowego USA nr seryjny (jeszcze nienadany), złożonego 10 kwietnia 2003, które włącza się niniejszym jako odnośniki literaturowe.
Przedmiotem wynalazku jest hydrat lub solwat hydratu lub solwatu pochodnej benzazepiny, jego zastosowanie, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania tej kompozycji. Hydrat lub solwat hydratu lub solwatu pochodnej benzazepiny według wynalazku znajduje zastosowanie jako modulator receptorów 5HT2C i jako taki jest użyteczny w walce z otyłością.
Otyłość jest zagrażającym życiu zaburzeniem, w którym istnieje zwiększone ryzyko zachorowalności i umieralności wynikającej ze współistnienia chorób takich jak cukrzyca typu II, nadciśnienie, udar, rak i choroby pęcherzyka żółciowego.
Otyłość obecnie jest podstawowym zagadnieniem opieki zdrowotnej w krajach zachodnich a takż e zagadnieniem o rosną cym znaczeniu w niektórych krajach trzeciego Ś wiata. Wzrost liczby ludzi otyłych w znacznym stopniu wynika ze wzrastającego zapotrzebowania na pożywienia o wysokiej zawartości tłuszczu, ale także, i to może stanowić znacznie istotniejszy czynnik, spadku aktywności życia w przypadku znacznej grupy ludzi. W ciągu ostatnich 10 lat zaobserwowano 30% wzrost częstości występowania otyłości w USA tak, że około 30% populacji Stanów Zjednoczonych Ameryki przyjmuje się za cierpiącą na otyłość.
Potwierdzenie, czy ktoś może zostać sklasyfikowany jako osoba z nadwagą czy też osoba otyła zasadniczo określa się w oparciu o jej wskaźnik masy ciała (body mass index - BMI) który oblicza się poprzez podzielenie masy ciała (kg) przez wysokość do kwadratu (m2). Tak więc, jednostkami BMI są kg/m2 i jest możliwym oszacowanie zakresu współczynnika BMI związanego z minimalną umieralnością dla każdej dekady życia. Nadwagę definiuje się jako BMI zawierające się w przedziale 25-30 kg/m2, a otyłość jako BMI większe niż 30 kg/m2 (patrz TABELA poniżej).
T a b e l a 1
Klasyfikacja wagi w oparciu o współczynnik masy ciała (BMI)
BMI Klasyfikacja
< 18,5 Niedowaga
18,5-24,9 W normie
25,0-29,9 Nadwaga
30,0-34,9 Otyłość (Klasa I)
35,0-39,9 Otyłość (Klasa II)
>40 Otyłość ekstrymalna (Klasa III)
Wraz ze wzrostem BMI zwiększa się ryzyko śmierci z powodu licznych przyczyn niezależnych od innych czynników ryzyka. Najczęstszymi chorobami towarzyszącymi otyłości są choroby sercowonaczyniowe (szczególnie nadciśnienie), cukrzyca (otyłość pogarsza rozwój choroby), choroby pęcherzyka żółciowego (szczególnie rak) i choroby zaburzenia zdolności rozrodczej. Badania wykazały, że nawet nieznaczne zmniejszenie masy ciała może odpowiadać istotnemu zmniejszeniu ryzyka rozwoju wieńcowej choroby serca.
Jednak odnośnie definicji BMI istnieje problem, że nie uwzględnia ona proporcji masy ciała, a więc stosunku masy mięśniowej do tłuszczu (tkanki tłuszczowej). Mając to na uwadze, otyłość można zdefiniować także w oparciu o procentową zawartość tłuszczu w ciele: większą niż 25% u mężczyzn i niż 30% u kobiet.
Otyłość także znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Niewydolność wieńcowa, choroby miażdżycowe, i niewydolność serca stanowią główne komplikacje sercowonaczyniowe wywoływane przez otyłość. Szacuje się, że gdyby cała populacja ludzka posiadała idealną wagę, ryzyko wystąpienia niewydolności wieńcowej zmalałoby o 25% i ryzyko wystąpienia niewydolności serca oraz udarów naczyniowo-mózgowych o 35%. Częstość występowania chorób wieńcowych jest dwukrotnie większa w przypadku pacjentów poniżej 50 roku życia, u których stwierdzono
PL 211 333 B1
30% nadwagę. Pacjenci z cukrzycą narażeni są na krótszy o 30% czas długości życia. Po 45 roku życia, u osób z cukrzycą występuje około trzykrotne większe prawdopodobieństwo niż w przypadku osób bez cukrzycy, wystąpienia poważnych chorób serca i więcej niż pięciokrotnie większe prawdopodobieństwo wystąpienia udaru. Powyższe wyniki badań uwydatniają wzajemną zależność pomiędzy czynnikami ryzyka dla NIDDM (Cukrzycy typu II - nieinsulinozależnej - Noninsulin Dependent Diabetes Mellitus) i chorób wieńcowych oraz potencjalną wartość zintegrowanego podejścia do zapobiegania występowaniu takiego stanu poprzez zapobieganie otyłości (Perry, I. J., i in., BMJ 310, 560-564 (1995)).
Cukrzycę wiązano także z rozwojem chorób nerek, chorób układu wzrokowego i zaburzeń układu nerwowego. Choroby nerek, określane także mianem nefropatii, występują wówczas, gdy jest uszkodzony mechanizm filtrowania nerek i do moczu przedostaje się w ilościach nadmiarowych białko i ewentualnie nerki przestają pracować. Cukrzyca jest także podstawową przyczyną uszkodzenia siatkówki dna oka i zwiększonego ryzyka wystąpienia katarakty oraz jaskry. Dodatkowo, cukrzycę wiąże się z uszkodzeniem nerwu, w szczególności w nogach i stopach, co wpływa na zdolność odczuwania bólu i przyczynia się do występowania szeregu infekcji. Rozpatrując wszystko razem, komplikacje powiązane z cukrzycą stanowią jedną z głównych ogólnonarodowych przyczyn zgonu.
Pierwszą linią leczenia jest zaproponowanie diety i zmiany trybu życia u pacjentów tak jak zmniejszenie zawartości tłuszczu w diecie oraz zwiększenie aktywności fizycznej. Jednak większość pacjentów odnajduje to jako trudne i potrzebuje dodatkowej pomocy takiej jak leczenie lekami, aby utrzymać rezultaty wynikające z powyższych starań.
Najnowsze dostępne na rynku produkty okazały się nieskutecznymi w leczeniu otyłości ze względu na stwierdzony brak skuteczności lub niedopuszczalne profile efektów ubocznych.
Jak dotychczas najbardziej pomyślnym lekiem był działający pośrednio agonista 5-hydroksytryptaminy (5-HT) d-fenfluramina (Redux™) ale doniesienia o występowaniu uszkodzeń zastawki sercowej u przynajmniej jednej trzeciej pacjentów przyczyniły się do wycofania tego preparatu przez FDA w 1998 roku.
Ponadto, ostatnio dopuszczono do obrotu w USA i Europie dwa leki: Orlistat (Xenical™), lek, który zapobiega absorpcji tłuszczu poprzez hamowanie lipazy trzustkowej, oraz Sibutramina (Reductil™), inhibitor wychwytu zwrotnego 5-HT/noradrenaliny. Jednak, efekty uboczne towarzyszące stosowaniu tych produktów mogą ograniczać ich długoterminowe stosowanie. Istnieją doniesienia, iż leczenie Xenical™,em wywołuje u niektórych pacjentów zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaś stosowanie Sibutraminy wiąże się z podwyższonymi poziomami ciśnienia krwi u niektórych pacjentów.
Przekaźnictwo nerwowe serotoniny (5-HT) odgrywa istotną rolę w licznych procesach fizjologicznych zarówno w zaburzeniach zdrowia jak i zaburzeniach psychiatrycznych. 5-HT czasami wiąże się z regulowaniem stylu odżywiania. 5-HT wydaje się działać poprzez wywoływanie uczucia pełności lub nasycenia tak, że jedzenie jest przerywane wcześniej i spożywana jest mniejsza liczba kalorii. Wykazano, że stymulujące działanie 5-HT na receptory 5HT2C odgrywa istotną rolę w kontrolowaniu jedzenia i w zapobiegającym otyłości wpływie d-fenfluraminy. Ponieważ receptor 5-HT2C jest wydzielany w dużej gęstości w mózgu (w szczególności w strukturach limbicznych, szlakach pozapiramidowych, wzgórzu wzrokowym i podwzgórzu tj. jądrze przykomorowym (ang. parventricular nucleus, PVN) i jądrze grzbietowo-przyśrodkowym (ang. dorsomedial nucleus, DMH), a przede wszystkim w splocie naczyniówkowym) i jest wydzielany w mał ej gę stości lub jest nieobecny w tkankach obwodowych, to selektywni agoniści receptora 5-HT2C rnogą być skuteczniejszymi i bezpieczniejszymi środkami przeciw otyłości. Za tezą powyższą przemawia także fakt, że pozbawione 5-HT2C myszy mają nadwagę oraz upośledzoną zdolnością poznawczą oraz podatność na drgawki.
W niniejszym opisie przyjmuje się, ż e 5HT2C może odgrywać rolę w zaburzeniu natręctw myślowych i czynności przymusowych, pewnych postaciach depresji i epilepsji. Dlatego też, agoniści mogą posiadać właściwości antypaniczne, i właściwości przydatne w leczeniu zaburzeń seksualnych.
Podsumowując, receptor 5HT2C jest potwierdzonym i dobrze przyjmowanym celem receptorowym w leczeniu otyłości i zaburzeń psychiatrycznych, a w związku z tym istnieje potwierdzone zapotrzebowanie na selektywnych agonistów 5HT2C, którzy w sposób łatwy i bezpieczny zmniejszą przyjmowanie pokarmów i masę ciała. Niniejszy wynalazek dostarcza właśnie takie związki.
W zwią zku z powyż szym przedmiotem niniejszego wynalazku jest hydrat lub solwat 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, a zwłaszcza (R)-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny bądź (S)-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny.
PL 211 333 B1
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie hydratu lub solwatu pochodnej benzazepiny według wynalazku do wytwarzania leku użytecznego w sposobie leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego.
Zgodnie z innym aspektem niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania hydratu lub solwatu pochodnej benzazepiny do wytwarzania leku użytecznego do stosowania do zapobiegania lub leczenia otyłości u ssaków.
Wynalazek dotyczy również zastosowania hydratu lub solwatu pochodnej benzazepiny do wytwarzania leku użytecznego do zmniejszania ilości przyjmowanego pokarmu u ssaków.
Zgodnie z jeszcze innym aspektem wynalazek dostarcza zastosowania hydratu lub solwatu pochodnej benzazepiny według wynalazku do wytwarzania leku użytecznego do wywoływania sytości u ssaków.
Wynalazek dotyczy także zastosowania hydratu lub solwatu pochodnej benzazepiny do wytwarzania leku użytecznego do kontrolowania przyrostu masy ciała u ssaków.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, która to kompozycja jako składnik aktywny zawiera hydrat lub solwat pochodnej benzazepiny według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania kompozycji obejmujący łączenie farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek i hydratu lub solwatu pochodnej benzazepiny według wynalazku.
W praktycznej realizacji niektórych z wariantów wynalazku konieczne jest zidentyfikowanie podmiotu, który to podmiot wymaga zredukowania ilości przyjmowanego pokarmu, kontrolowania przybieranej masy, lub leczenia otyłości. Ten etap identyfikacji prowadzi się uprzednio przed podaniem wspomnianemu podmiotowi skutecznej farmaceutycznie ilości związku lub kompozycji według wynalazku.
Krótki opis Figur
Figury 1A-1G przedstawiają wpływ siedmiu różnych związków o zdefiniowanym poniżej wzorze ogólnym I w tym 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (Fig. 1G) na ilość przyjmowanego pokarmu przez pozbawione jedzenia szczury.
Szczegółowy opis wynalazku
Wynalazek dotyczy hydratu lub solwatu 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny będącej agonistą receptora 5HT2C, ujawnia tym samym sposoby modulowania receptorów 5HT2C poprzez kontaktowanie receptorów z hydratem lub solwatem według wynalazku. Przedmiotem wynalazku są także zastosowania hydratów lub solwatów według wynalazku prowadzące do zmniejszania ilości przyjmowanego pokarmu, kontrolowania przybierania masy ciała, lub leczenia otyłości.
W niniejszym opisie przyjmuje się, ż e termin antagonista oznacza cząsteczki, które wiążą się konkurencyjnie z receptorem w tym samym miejscu co agoniści (na przykład, ligand wewnątrzpochodny), ale które nie aktywują odpowiedzi wewnątrzkomórkowej inicjowanej przez aktywną postać receptora, i mogą dzięki temu hamować odpowiedzi wewnątrzkomórkowe agonistów lub częściowych agonistów. Antagoniści nie zmniejszają podstawowej odpowiedzi wewnątrzkomórkowej pod nieobecność agonisty lub częściowego agonisty. Jak stosuje się niniejszym, termin agonista oznacza cząsteczki, które aktywują odpowiedź wewnątrzkomórkową wówczas, gdy zwiążą się z receptorem, lub wzmocnią wiązanie GTP do błon. W odniesieniu do niniejszego wynalazku, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawierająca agonistę receptora 5HT2C może być wykorzystywana do modulowania aktywności receptora 5HT2C, zmniejszania ilości przyjmowanego pokarmu, wywoływania zaspokojenia (tj. odczuwania pełności), kontrolowanego przybierania masy ciała, leczenia otyłości, zmniejszania masy ciała i/lub wpływania na metabolizm tak, że odbiorca traci na wadze i/lub utrzymuje wagę. Takie kompozycje farmaceutyczne mogą być stosowane odnośnie chorób i/lub zaburzeń, w których przybieranie masy ciała jest jednym ze składowych choroby i/lub zaburzenia tak jak, na przykład, przy otyłości.
W niniejszym opisie przyjmuje się , że termin kontakt lub kontaktowanie powinno oznaczać połączenie wskazanych cząsteczek razem, zarówno w układzie in vitro jak też w układzie in vivo. Tak więc, kontaktowanie receptora 5HT2C ze związkiem według wynalazku obejmuje podawanie związku według wynalazku zwierzęciu posiadającemu receptor 5HT2c, jak również, na przykład, wprowadzenie związku według wynalazku do próbki zawierającej komórkowy lub dodatkowo oczyszczony preparat zawierający receptor 5HT2C.
Hydraty lub solwaty pochodnej benzazepiny według wynalazku obejmują hydrat lub solwat 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny, oraz hydrat lub solwat jej enancjomerów (R)-8-chloro-1PL 211 333 B1
-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny i (S)-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny, które to pochodne benzazepiny mogą być opisane wzorem ogólnym (I), pokazanym poniżej:
w którym:
R1 oznacza H lub C1-8 alkil;
R2 oznacza C1-8 alkil, -CH2-O-C1-8 alkil, -C(=O)-O-C1-8 alkil, -C(=O)-NH-C1-8 alkil, lub CH2OH;
R2a oznacza H; lub R2 i R2a razem tworzą -CH2-CH2-;
R3 i R4 oznaczają każdy niezależnie H, fluorowiec, perhaloalkil, (korzystnie CF3), CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, aryl, lub heteroaryl, w którym wspomniany aryl może być ewentualnie podstawiony co najwyżej dwoma podstawnikami wybranymi spośród C1-8 alkilu, fluorowca i alkoksylu, i wspomniany heteroaryl może być ewentualnie podstawiony co najwyżej dwoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca i C1-8 alkilu;
lub R3 i R4 razem z atomami do których są przyłączone mogą tworzyć 5- lub 6-członowy heterocykliczny pierścień zwierający jeden atom O;
każdy R5 oznacza niezależnie C1-8 alkil, C2-8 alkenyl, aryl, heteroaryl, aryloalkil, heteroaryloalkil lub perhaloalkil; i
R6 oznacza H lub C1-8 alkil; pod warunkiem, że:
(A) jeżeli R2 oznacza metyl i oba R1 i R3 oznaczają H, wówczas R4 nie oznacza tiazolu, podstawionego tiazolu lub pochodnej tiazolu:
(B) jeżeli R6 oznacza inny podstawnik niż H, wówczas ani R3 ani R4 nie może oznaczać H;
(C) jeżeli R1 i R2 oznaczają metyl, i R4 oznacza H, wówczas R3 nie może oznaczać NHR5 lub N(R5)2;
(D) jeżeli R1 i R2 oznaczają metyl, i R4 oznacza H, wówczas R3 nie może oznaczać imidazolu, podstawionego imidazolu, lub pochodnej imidazolu; i (E) jeżeli R3 oznacza OH, i R1 oznacza metyl wówczas R2 nie może oznaczać cyklopentylu, -CH2-cykloheksylu, cyklopropylometylu, lub cykloheksylu.
lub pod warunkami (A), (B), (C), (D) wymienionymi powyżej, i jeżeli R4 oznacza OR5, wówczas R2 nie może oznaczać alkilu.
Patrząc na wzór (I) jest oczywistym, że związki o wzorze I w tym 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina może posiadać jedno lub więcej centrów chiralnych, i występować w postaci enancjomerów lub diastereoizomerów. W niniejszym opisie przyjmuje się , ż e wynalazek odnosi się do wszystkich takich enancjomerów, diastereomerów i ich mieszanin, włącznie z mieszaniną racemiczną. Wzór (I) i wzory zamieszczone w dalszej części opisu mają przedstawiać wszystkie pojedyncze izomery i ich mieszaniny, chyba, że stwierdzono lub pokazano inaczej.
W niniejszym opisie przyjmuje się, że okreś lenie alkil oznacza grupy wę glowodorowe o prostym łańcuchu, rozgałęzione i węglowodory cykliczne, obejmujące, na przykład, ale nieograniczone do metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, cyklopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyklobutyl, cyklopropylometyl, n-pentyl, izopentyl, tert-pentyl, cyklopentyl, cyklopentylometyl, n-heksyl, cykloheksyl, i tym podobne. Zgodnie z powyższą specyfikacją, jest zrozumiałym, że określenie alkil z założenia obejmuje zarówno grupy węglowodorów niecyklicznych jak i grupy węglowodorów cyklicznych. W niektórych wariantach wykonania związków według wynalazku, grupy alkilowe oznaczają grupy niecykliczne. W innych wariantach wykonania, grupy alkilowe oznaczają grupy cykliczne, a w jeszcze innych wariantach wykonania, grupy alkilowe oznaczają zarówno grupy cykliczne i niecykliczne. Jeżeli nie sprecyzowano inaczej, określenie alkil ma oznaczać zarówno grupy, które są cykliczne jak i niecykliczne.
W niniejszym opisie przyjmuje się, że określenie alkenyl oznacza związki o prostym łańcuchu, rozgałęzione i węglowodory cykliczne, które zawierają co najmniej jedno wiązanie podwójne, obejmujące na
PL 211 333 B1 przykład ale nieograniczone do allil, 2-metylo-allil, 4-but-3-enyl, 4-heks-5-enyl, 3-metylobut-2-enyl, cykloheks-2-enyl i tym podobne.
W niniejszym opisie przyjmuje się , ż e okreś lenie fluorowiec zachowuje swoje normalne znaczenie i odnosi się do pierwiastków z grupy siódmej układu okresowego pierwiastków, obejmującej F, Cl, Br i I.
W niniejszym opisie przyjmuje się , że okreś lenie alkoksyl oznacza podstawniki o wzorze -O-alkil, obejmujące -O-allil. Określenie niższy, gdy stosowane odnośnie podstawników takich jak alkil oznacza 6 atomów węgla lub mniej.
W niniejszym opisie przyjmuje się , ż e okreś lenie aryloalkil lub aralkil oznacza grupę alkilową , która jest podstawiona podstawnikiem arylowym, na przykład grupą benzylową. W niniejszym opisie przyjmuje się, że określenie alkiloaryl lub alkaryl oznacza grupę arylową, która jest podstawiona podstawnikiem alkilowym, na przykład grupą 4-metylofenylową.
W niniejszym opisie przyjmuje się, że określenie aryl oznacza monocykliczną i policykliczną grupę aromatyczną. Chociaż grupy arylowe mogą zawierać tak niewiele jak 3 atomy węgla, korzystnie grupy arylowe zawierają od 6 do około 14 atomów węgla, korzystniej od 6 do około 10 atomów węgla. Przykłady takich grup arylowych obejmują, ale bez ograniczania go, fenyl, naftyl, antracyl, fenantryl i pirenyl.
W niniejszym opisie przyjmuje się , ż e okreś lenie heteroaryl oznacza grupę arylową zawierają cą co najmniej jeden, a korzystnie od jednego do czterech atomów hetero (tj., atomów różnych niż atom węgla, np. O, N lub S) w pierścieniu.
Przykładami grup, „heteroarylowych są rodniki pochodzące od związków 5- i 6-członowych pierścieni arylowych zawierających od jednego do czterech atomów azotu, siarki i/lub tlenu, na przykład pirol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirydyna, pirymidyna, furan, piran, tiofen, benzimidazol, chinolina, izochinolina, oksazol, tiazol, i tiadiazol.
W niniejszym opisie przyjmuje się, że określenie heteroaryloalkil oznacza grupę alkilową, która jest podstawiona podstawnikiem heteroarylowym, na przykład grupę o budowie chemicznej -CH2-pirol-2-il.
W niniejszym opisie przyjmuje się, ż e określenie podstawiony tiazol oznacza rodnik pochodzący od tiazolu, który jest podstawiony, co najmniej jedną grupą podstawnika. W niniejszym opisie przyjmuje się, że określenie pochodna tiazolu oznacza a układ skondensowanych pierścieni, w którym jeden z skondensowanych pierścieni jest tiazolem.
W niniejszym opisie przyjmuje się , ż e okreś lenie podstawiony imidazol oznacza rodnik pochodzący od imidazolu, który jest podstawiony, co najmniej jedną grupą podstawnika. W niniejszym opisie przyjmuje się, że określenie pochodna imidazolu oznacza a układ skondensowanych pierścieni, w którym jeden z skondensowanych pierścieni jest imidazolem.
W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R4 oznacza OR5. W pewnych takich wariantach wykonania, R2 nie może oznaczać cyklopentylu, -CH2-cykloheksylu, 3,3-dimetylo-2-allilu, 3,3-dimetylo-2-metyloallilu, 2-metyloallilu, 2-butenylu, cyklopropylometylu, cykloheksylu lub allilu. W kolejnych takich wariantach wykonania, R2 nie może oznaczać alkilu.
W pewnych wariantach wykonania zwią zków o wzorze (I), R3 oznacza fluorowiec i R4 oznacza -OR5. W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R5 oznacza allil, 2-metylo-allil, 4-but-3-enyl, 4-heks-5-enyl, 3-metylo-but-2-enyl lub cykloheks-2-enyl. W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R5 oznacza metyl, etyl, n-propyl, izopropyl lub allil. W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R5 oznacza metyl lub allil.
Pewne podstawniki związków ujawnionych niniejszym mogą być ewentualnie podstawione, tj., mogą ewentualnie zawierać dalsze grupy podstawników. Niektóre korzystne grupy podstawników obejmują fluorowiec, niższy alkil (włącznie z ale bez ograniczania do tego metyl, etyl, izopropyl, cyklopropyl, tert-butyl, i metylocyklopropyl), alkoksyl, mono-, di- lub trihaloalkoksyl (np., - O-CX3 gdzie X oznacza fluorowiec), -(CH2)yNH2, -(CH2)yNHBoc, -N(R4a)(R4b), fenyl, metoksyfenyl i naftyl.
W licznych miejscach niniejszego zestawienia ujawniono podstawniki zwią zków zwią zków o wzorze (I) w grupach lub w zakresach. Jest wyraźnie zamierzonym, że wynalazek obejmuje wszystkie i każdą z osobna pojedynczych subkombinacji członków takich grup i zakresów. Na przykład, określenie C1-8 alkil w szczególności odnośnie pojedynczych ujawnień oznacza metyl, etyl, C3 alkil, C4 alkil, C5 alkil. C6 alkil, C7 alkil i C8 alkil.
Ponieważ ujawnione niniejszym związki związków o wzorze (I) mogą zawierać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, to związki te mogą występować w różnych postaciach stereoizomerycznych. Związki mogą być, na przykład, racematami lub postaciami aktywnymi optycznie. Optycznie aktywne postaci mogą być wytworzone na drodze rozdziału mieszaniny racemicznej lub
PL 211 333 B1 syntezy stereokontrolowanej. Zgodnie z niektórymi wariantami oraz w odniesieniu do niektórych związków niniejszym ujawnionych a nie objętych zastrzeżeniami, związki o wzorze (I) są enancjomerami R, w innych enancjomerami S, a w niektórych związki o wzorze (I) są różnymi mieszaninami enancjomerów.
Zgodnie z kolejnymi aspektami wynalazku, dostarczane są hydraty lub solwaty 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny według wynalazku do zastosowania w leczeniu. Hydraty lub solwaty 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny według wynalazku mogą być stosowane w profilaktyce lub leczeniu zaburzeń związanych z funkcjonowaniem receptora 5-HT2C.
Mogą więc one znaleźć zastosowanie w profilaktyce lub leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego takich jak depresja, depresja atypowa, zaburzenia dwubiegunowe, zaburzenia lękowe, zaburzenia natręctw myślowych i czynności przymusowych, fobie społeczne lub stany paniki, zaburzenia snu, zaburzenia seksualne, psychozy, schizofrenia, migrena i inne stany związane z bólem głowy lub innym bólem, podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe, epilepsja, zaburzenia osobowości, zaburzeń behawioralnych związanych z wiekiem, zaburzenia behawioralne związane z demencją, organiczne zaburzenia psychiczne, zaburzenia psychiczne wieku dziecięcego, agresywność, zaburzenia psychiczne związane z wiekiem, syndrom chronicznego zmęczenia, uzależnienia od narkotyków i alkoholu, otyłość, chorobliwa żarłoczność, jadłowstręt psychiczny i napięcie przedmiesiączkowe; uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego takie jak uraz, udar, choroby neurodegeneracyjne bądź toksyczne lub zakaźne choroby ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zapalenie mózgu i zapalenie opon mózgowych; zaburzeń sercowo-naczyniowych takich jak zakrzepica żył; zaburzeń żołądkowo-jelitowych; cukromoczu nerkowego; i bezdechu sennego.
Zgodnie więc z kolejnym aspektem wynalazku, przedstawiono zastosowanie hydratów lub solwatów 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny według wynalazku do wytwarzania leku użytecznego w profilaktyce lub leczeniu organizmu ludzkiego i zwierzęcego. Przedmiotem wynalazku jest w szczególności zastosowanie hydratów lub solwatów 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny do wytwarzania leku użytecznego w profilaktyce lub leczeniu otyłości.
Hydraty lub solwaty 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny według wynalazku mogą ewentualnie stanowić hydraty lub solwaty 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli obejmują cych farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów wytworzone z farmaceutycznie dopuszczalnych nietoksycznych kwasów obejmujących kwasy nieorganiczne i organiczne. Takie kwasy obejmują kwas octowy, benzenosulfonowy, benzoesowy, kamforosulfonowy, cytrynowy, etylenosulfonowy, dichlorooctowy, mrówkowy, fumarowy, glukoniowy, glutaminowy, hipurowy, bromowodorowy, chlorowodorowy, izetionowy, mlekowy, maleinowy, jabłkowy, migdałowy, metanosulfonowy, śluzowy, azotowy, szczawiowy, embonowy, pantotenowy, fosforowy, bursztynowy, siarczynowy, winowy, szczawiowy, p-toluenosulfonowy i tym podobne, takie jak farmaceutycznie dopuszczalne sole wymienione w Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), który to artykuł włącza się niniejszym, jako odniesienie literaturowe.
Sole addycyjne kwasów mogą być otrzymane, jako końcowe produkty syntezy związku. Alternatywnie, wolna zasada może być rozpuszczona w odpowiednim rozpuszczalniku zawierającym właściwy kwas, a sól wydzielona przez odparowanie rozpuszczalnika lub inaczej przez oddzielenie soli i rozpuszczalnika.
Należy podkreślić, że zgodnie z niniejszym wynalazkiem hydraty lub solwaty według wynalazku stanowią hydraty lub solwaty z tradycyjnymi rozpuszczalnikami o niskiej masie cząsteczkowej wytworzone dowolnymi sposobami znanymi specjalistom w dziedzinie.
Kompozycje według wynalazku mogą być wygodnie podawane w postaci jednostek dawkowania i mogą być wytworzone dowolnymi sposobami dobrze znanymi w dziedzinie farmacji, na przykład, jak opisano w Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980).
Hydraty lub solwaty 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny według wynalazku mogą występować w preparatach farmaceutycznych jako samodzielne środki aktywne lub mogą być stosowane w połączeniu z innymi składnikami aktywnymi, które mogą wzmacniać efekt leczniczy związku.
Hydraty lub solwaty 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny według niniejszego wynalazku lub ich fizjologicznie funkcjonalne pochodne mogą być stosowane jako składniki aktywne kompozycji farmaceutycznych, w szczególności jako agoniści receptora 5HT2C. Przez określenie składnik aktywny jak zdefiniowano odnośnie określenia kompozycji farmaceutycznej należy rozumieć składnik kompozycji farmaceutycznej, który dostarcza pierwszorzędowej korzyści farmaceutycznej, w odróżnieniu do składnika nieaktywnego, który mógłby zasadniczo być rozpoznawany jako
PL 211 333 B1 niedostarczający korzyści farmaceutycznej. Określenie kompozycja farmaceutyczna powinno oznaczać kompozycję obejmującą co najmniej jeden składnik aktywny i co najmniej jeden składnik, który nie jest składnikiem aktywnym (na przykład nie ograniczając go, wypełniacz, barwnik, lub środek o spowolnionym uwalnianiu), dzięki którym kompozycja jest odpowiednia do stosowania dla okreś lonych, skutecznych odbiorców wśród ssaków (na przykład, bez ograniczania do, ludzi).
Dane przedstawione niniejszym potwierdzają twierdzenie, że ujawnieni obecnie agoniści receptora 5HT2C znajdują zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce klinicznej otyłości lub zaburzeń związanych z nadwagą u ssaków, obejmujących, ale bez ograniczania do tego, ludzi. Hydraty lub solwaty 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny według niniejszego wynalazku mogą być podawane doustnie, podjęzykowo, pozajelitowo, doodbytniczo, domiejscowo lub przez plaster przezskórny. Plastry przezskórne uwalniają lek z kontrolowaną szybkością przez wystawienie leku do absorbcji w sposób efektywny ze zminimalizowan ą degradacją leku. Typowo, plastry przezskórne obejmują nieprzepuszczalną warstwę wierzchnią, pojedynczy, czuły na nacisk przylepiec i zdejmowaną warstwę ochronną z uwalnianą wkładką. Specjalista w dziedzinie zrozumie i doceni techniki właściwe do wytwarzania pożądanych wydajnych plastrów przezskórnych w oparciu o potrzeby specjalisty.
Ponadto oprócz obojętnych postaci pochodnych benzazepiny według niniejszego wynalazku, dzięki właściwemu dodaniu zjonizowanego podstawnika, który nie wpływa na specyficzność związku wobec receptora, mogą także być wytworzone fizjologicznie dopuszczalne sole związków i zastosowane jako środki lecznicze. Do osiągnięcia pożądanego efektu biologicznego będą wymagane różne ilości pochodnych benzazepiny według niniejszego wynalazku. Ilość ta będzie zależeć od czynników takich jak zastosowanie dla którego jest przeznaczona pochodna według wynalazku, drogi jej podawania, i kondycja leczonego pacjenta - wszystkie z tych parametrów dawkowania znajdują się w zakresie możliwym do określenia przez przeciętnych specjalistów w dziedzinie medycyny. Przewiduje się, że typowa dawka może zawierać się w przedziale pomiędzy 0,001 do 200 mg na kilogram masy ciała ssaka. Dawki jednostkowe mogą zawierać od 1 do 200 mg w przeliczeniu 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę hydratów lub solwatów 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny według niniejszego wynalazku i mogą być podawane jeden lub więcej razy dziennie, pojedynczo lub w dawkach wielokrotnych.
Kompozycje farmaceutyczne, obejmują, ale bez ograniczania do tego, kompozycje farmaceutyczne, zawierające jako składnik aktywny co najmniej hydrat lub solwat 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny lub jej dopuszczalnej soli (np., farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat) według niniejszego wynalazku w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem lub substancją pomocniczą (np., farmaceutycznym nośnikiem lub substancją pomocniczą) i mogą być stosowane do leczenia stanów klinicznych w których wskazany jest agonista receptora 5HT2C. Hydraty lub solwaty 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny według niniejszego wynalazku mogą być łączone z nośnikiem w stałą lub ciekłą postać podczas wytwarzania jednostki dawkowania. Nośnik farmaceutyczny musi być zdolny do jednorodnego mieszania się z innymi składnikami kompozycji i musi być tolerowany przez indywidualnego odbiorcę. Do kompozycji farmaceutycznej według wynalazku mogą być włączone jeśli to pożądane i gdy składniki te są zdolne do jednorodnego mieszania się z innymi składnikami kompozycji inne aktywne fizjologicznie składniki. Preparaty farmaceutyczne mogą być wytworzone dowolnymi przydatnymi sposobami, zazwyczaj przez równomierne wymieszanie związku (ów) aktywnego(ych) z płynami lub drobno rozdrobnionym stałym nośnikiem, lub obydwoma, w pożądanych proporcjach, i wówczas, jeśli to konieczne, uformowania otrzymanej mieszaniny w pożądany kształt.
Do tabletek i kapsułek do podawania doustnego mogą być użyte tradycyjne substancje pomocnicze, takie jak środki wiążące, wypełniacze, dopuszczalne środki zwilżające, tabletkujące środki smarujące, i środki powodujące rozpad. Ciekłe preparaty farmaceutyczne do podawania doustnego mogą być w postaci roztworów, emulsji, wodnych lub oleistych zawiesin, i syropów. Alternatywnie, preparaty farmaceutyczne do podawania doustnego mogą być w postaci suchego proszku, który może być przed użyciem roztwarzany wodą lub innym przydatnym ciekłym nośnikiem. Do ciekłych preparatów farmaceutycznych mogą być dodawane wspomagające dodatki takie jak środki suspendujące lub emulsyfikujące, niewodne nośniki (obejmujące oleje jadalne), środki konserwujące, i środki smakowe oraz barwiące. Postaci dawkowania do podawania pozajelitowego mogą być wytworzone poprzez rozpuszczenie związku według wynalazku w odpowiednim ciekłym nośniku i przesączenie sterylizacyjne roztworu przed napełnieniem i zamknięciem właściwych fiolek lub ampułek. To są zaledwie pojedyncze przykłady licznych właściwych sposobów dobrze znanych w dziedzinie wytwarzania postaci dawkowania.
PL 211 333 B1
Stwierdzono, że gdy agoniści receptora 5HT2C są stosowane jako składniki aktywne w kompozycji farmaceutycznej, to kompozycje takie są przeznaczone nie tylko dla ludzi, lecz także dla innych niebędących ludźmi ssaków. W rzeczywistości, ostatnie starania czynione na polu ochrony zdrowia zwierząt pozwalają na poddanie pod rozwagę zastosowanie agonistów receptora 5HT2C do leczenia otyłości zwierząt domowych (np., kotów i psów), oraz stosowanie agonistów receptora 5HT2C, u innych zwierząt domowych u których choroba lub zaburzenie nie jest oczywiste (np., zwierząt hodowlanych takich jak krowy, kurczaki, ryby, itp.). Wszyscy przeciętni specjaliści w dziedzinie łatwo pogodzą się ze zrozumieniem stosowalności takiego związku w takich przypadkach.
Hydrat lub solwat pochodnej benzazepiny według niniejszego wynalazku może być łatwo wytworzony zgodnie z licznymi technikami syntezy, które wszystkie powinny być znane specjalistom w dziedzinie. Poniż ej na Schemacie I przedstawiono ogólny zarys reakcji moż liwej wykorzystania podczas syntezy hydratu lub solwatu pochodnej benzazepiny według wynalazku:
PL 211 333 B1
Specjaliści w dziedzinie zrozumieją, że zgodnie ze Schematem I mogą zostać wytworzone również i liczne inne ujawnione niniejszym związki, ich sole, hydraty i solwaty o wzorze ogólnym I a stanowiące przedmiot odrębnych zgłoszeń. Na przykład, wychodząc od właściwie podstawionego 2-fenylo-etyloamino-związku A posiadającego dowolny z szeregu zróżnicowanych podstawników R1 i R2, odpowiednio może zostać wytworzony 7- i/lub 8-podstawiony związek-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro1H-3-benza-zepiny (związek H), w tym w szczególności związek według wynalazku 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina. N-alkilowanie może być przeprowadzone przez, na przykład, poprzez traktowanie nadmiarem paraformaldehydu (w celu metylowania) lub wyższego aldehydu, a następnie redukcję NaBH3CN zgodnie z ogólną procedurą przykładów syntezy 9 i 10, infra. Ponadto, wychodząc od właściwie podstawionego 1-alkilo-2-fenylo-etyloamino-związku A posiadającego dowolny z szeregu zróżnicowanych podstawników R1 i R2, odpowiednio może zostać wytworzony 7- i/lub 8-podstawiony związek 2,5-dialkilo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny.
Podczas syntezy w trakcie wytwarzania licznych ujawnionych niniejszym związków o ogólnym wzorze I, może być wymagane do zabezpieczania licznych pojedynczych lub wielu grup funkcyjnych stosowanie grupy ochronnej. przykładowe grupy zabezpieczające przydatne dla szeregu zróżnicowanych przemian syntetycznych ujawniono w publikacji Greene i Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d ed, John Wiley & Sons, New York, 1991, które to ujawnienie włącza się niniejszym w cał o ś ci jako odnoś nik literaturowy.
Co jest oczywistym dla specjalisty w dziedzinie, etapy sposobów nie muszą być prowadzane poszczególną liczbę razy lub w szczególnej kolejności. Dodatkowe przedmioty, korzyści, i nowe cechy według niniejszego wynalazku staną się bardziej zrozumiałe dla specjalistów w dziedzinie po przeanalizowaniu następujących przykładów, które są przedstawione w celach ilustracyjnych i nie mają na celu ograniczania wynalazku.
P r z y k ł a d y
Przykłady porównawcze syntezy związków o wzorze ogólnym I
P r z y k ł a d 1: (R,S) 8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Br·
NH
MeO
N-trifluoroacetylo-3-metoksyfenetyloamina
Roztwór 3-metoksyfenetyloaminy (10,0 g, 64,0 mmol) w dichlorometanie (150 ml) ochłodzono do 0°C, i potraktowano pirydyną (6,5 ml, 83,5 mmol) a następnie dodano kroplami trifluorbezwodnik octowy (17,9 g, 83,5 mmol) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 3 godziny ogrzewając do 20°C. Otrzymaną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (500 ml), przemyto po kolei 10% wodnym HCl (100 ml), wodą (100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 15,8 g żółtego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,26 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,30 (bs, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (dd, J=7, 7 Hz, 2H), 2,86 (dd, J=7, 7 Hz, 2H) . MS obliczone dla C11H12F3NO2+H: 248, zarejestrowane: 248.
N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloamina
Roztwór N-trifluoroacetylo-3-metoksyfenetyloaminę (15,8 g, 64 mmol) w metanolu (325 ml) ochłodzono do -78°C, i potraktowano CaCO3 (14,7 g, 145 mmol), a następnie roztworem ICl (29 g, 181 mmol) w metanolu (40 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do 20°C mieszając przez noc następnie przesączono, zatężono, rozpuszczono w EtOAc (200 ml), przemyto dwukrotnie 5% wodnym roztworem bisiarczanu sodu (100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 23,8 g biał ego stał ego proszku. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,68 (d, J=9 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,57 (d, J=9 Hz, 1H), 6,42 (bs, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,61 (dd, J=7,7 Hz, 2H), 2,99 (dd, J=7,7 Hz, 2H). MS obliczone dla C11H11F3INO2+H: 374, zarejestrowane: 374.
N-Allil N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloamina
Roztwór N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloaminy (23,8 g, 63,8 mmol) w toluenie (425 ml) po kolei potraktowano K2CO3 (12,4 g, 89,8 mmol), KOH (11,6 g, 207 mmol), n-Bu4NBr (2,2 g, 6,9 mmol) i bromkiem allilu (10,7 g, 89,8 mmol). Mieszaninę mieszano w 80°C przez 3,5 godziny, ochłodzono do 20°C, zakwaszono 10% wodnym HCl, oddzielono i fazę wodną ekstrahowano eterem (500 ml). Połączoną fazę organiczną przemyto solanką (200 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 20,5 g brunatPL 211 333 B1 nego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), mieszanina rotamerów d 7,67 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 5,9-5,6 (bm, 1H), 5,27 (m, 2H), 4,11 (d, J=6 Hz, 0,5 H), 3,85 (d, J=6 Hz, 0,5 H), 3,77 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,00 (m, 2H). MS obliczone dla C14H15F3INO2+H: 414, zarejestrowane: 414.
N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metyleno-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-allilu, N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloaminy (20,5 g, 50 mmol) w dimetyloformamidzie (250 ml) potraktowano KOAc (14,6 g, 149 mmol), n-Bu4NBr (16,0 g, 50 mmol), PPh3 (1,3 g, 5,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,56 g, 2,5 mmol) i mieszano przez noc w 90°C. Wytworzoną mieszaninę ochłodzono do 20°C, przesączono, rozcieńczono wodą (500 ml) i ekstrahowano eterem (3 x 500 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą (100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 6,6 g żółtego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,26 (d, J=8 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,34-5,19 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,00 (m, 2H). MS obliczone dla C14H14F3NO2+H: 285, zarejestrowane: 285.
N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metyleno-2,3,4,5-trihydro-1H-3-benzazepinę (6,6 g,
23,2 mmol) w etanolu (100 ml), potraktowano 10% Pd/C (0,75 g, 2,3 mmol) i mieszano przez noc w atmosferze wodoru. Wytworzoną mieszaninę przesączono przez sączek celite i żel krzemionkowy i rozpuszczalnik usunięto z wytworzeniem 6,27 g białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,10 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 4,1-3,8 (bm, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (m, 1,5 H), 3,4 (m, 0,5 H), 3,2-2,9 (bm, 4H), 1,32 (m, 3H). MS obliczone dla C14H16F3NO2+H: 288, zarejestrowane: 288.
N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (1,25 g, 4,35 mmol) w acetonitrylu (40 ml) potraktowano N-bromosukcyimidem (0,852 g, 4,79 mmol) i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (200 ml), przemyto nasyconym wodnym bisiarczynem sodu (100 ml) i solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Chromatografia równowagowa (15% EtOAc w heksan, żel krzemionkowy) dała 1,55 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,34 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,55 (m, 1,3H), 3,37 (m, 0,7H), 3,2-2,9 (bm, 4H), 1,30 (m, 3H). MS obliczone dla C14H15BrF3NO2+H: 366, zarejestrowane: 366.
8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,95 g, 2,59 mmol) w metanolu (20 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (25 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (100 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (100 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,687 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,92 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,1-2,9 (m, 6H), 2,75 (m, 1H), 2,60 (bs, 1H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C12H16BrNO+H: 270, zarejestrowane: 270.
P r z y k ł a d 2: (R,S) 8-chloro-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo- 8-chloro-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,900 g,
2,67 mmol) w acetonitrylu (30 ml) potraktowano N-chlorosukcynoimidem (0,357 g, 2,67 mmol) i mieszano przez noc w 70°C. Wytworzoną mieszaninę rozcień czono wodą (100 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (100 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Chromatografia równowagowa (20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,399 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,17 (s, 1H), 6,68 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,6-3,3 (m, 2H), 3,2-2,9 (m, 4 H), 1,34 (m, 3H). MS obliczone dla C14H15CIF3NO2+H: 322, zarejestrowane: 322.
8-chloro-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,399 g, 1,24 mmol) w metanolu (20 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (20 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (100 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc
PL 211 333 B1 (100 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,306 g żółtego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,05 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,0-2,8 (m, 6H), 2,62 (m, 1H), 2,16 (bs, 1H), 1,24 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C12H16CINO+H: 226, zarejestrowane: 226.
P r z y k ł a d 3: (R,S) 8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (1,50 g, 5,22 mmol) w metanolu (70 ml) potraktowano CaCO3 (1,06 g, 10,44 mmol) a następnie roztworem ICl (1,70 g, 10,44 mmol) w metanolu (10 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę przesączono, zatężono, rozpuszczono w EtOAc (200 ml), ekstrahowano dwukrotnie 5% wodnym bisiarczynem sodu (100 ml), następnie solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 1,54 g białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,55 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,60-3,30 (m, 2H), 3,20-2,80 (m, 4 H), 1,30 (m, 3H). MS obliczone dla C14H15F3INO2+H: 414, zarejestrowane: 414.
8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,600 g,
1,45 mmol) w metanolu (20 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (20 ml), i mieszano przez 3 godziny w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (100 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (100 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,425 g żółtego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,52 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,12-3,06 (m, 4 H), 2,95 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,43 (bs, 1H), 1,33 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C12H16INO+H: 318, zarejestrowane: 318.
P r z y k ł a d 4: (R,S) 8-bromo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Do roztworu N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (1,50 g, 4,10 mmol) w dichlorometanie (80 ml) dodawano kroplami BBr3 (9,4 ml 1,0M roztwór w CH2CI2, 9,4 mmol), i mieszaninę mieszano przez noc ogrzewają c do 20°C. Nadmiar BBr3 poddano roztworzeniu dodając kroplami wodę, mieszaninę rozcieńczono eterem (200 ml), przemyto Na2CO3 (100 ml) i solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Chromatografia równowagowa (15% EtOAc w heksanie, ż el krzemionkowy) dał a 1,25 g białą stałą pianę . 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,25 (s, 1H), 6,79 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,7-3,3 (m, 2H), 3,2-2,8 (m, 4H), 1,32 (m, 3H).
8-bromo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetyIo-8-bromo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,655 g, 1,89 mmol) w metanolu (20 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (20 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcień czono wodą (100 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (100 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,460 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7,11 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,73 (m, 5H), 2,55 (m, 1H), 1,19 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C11H14BrNO+H: 256, zarejestrowane: 256.
PL 211 333 B1
P r z y k ł a d 5: (R,S) 7-alliloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
NH
N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,150 g, 0,426 mmol) w dichlorometanie (5 ml) potraktowano bromkiem allilu (0,155 g, 1,28 mmol) i DBU (0,195 g, 1,28 mmol) a następnie mieszano przez 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (50 ml), przemyto 5% wodnym HCl (20 ml), solanką (20 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,149 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,34 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,47 (d, J=17 Hz, 1H), 5,30 (d, J=9 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,6-3,3 (m, 3H), 3,2-2,8 (m, 4H), 1,31 (m, 3H). MS obliczone dla C16H17BrF3NO2+H: 392, zarejestrowane: 392.
7-alliloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (1,18 g, 3,00 mmol) w metanolu (35 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (35 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (200 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (200 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,880 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,29 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,47 (d, J=17 Hz, 1H), 5,29 (d, J=11 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,01 (m, 3H), 2,89 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3H).MS obliczone dla C14H18BrNO+H: 296, zarejestrowane: 296.
P r z y k ł a d 6: (R,S) 7-benzyloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
NH
N-trifluoroacetylo-7-benzyloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,075 g, 0,213 mmol) w dichlorometanie (5 ml) potraktowano bromkiem benzylu (0,072 g, 0,64 mmol), DBU (0,100 g, 0,64 mmol), i mieszano 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (50 ml), przemyto 5% wodnym HCl (20 ml), solanką (20 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,081 g czystego oleju. MS obliczone dla C20H19BrF3NO2+H: 442, zarejestrowane: 442.
7-benzyloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-benzyloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,81 g, 1,83 mmol) w metanolu (20 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (20 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (200 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (200 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,412 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,38 (d, J=8 Hz, 2H), 7,30 (dd, J=7, 8 Hz, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,94 (m, 3H), 2,81 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,30 (bs, 1H), 1,24 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C18H20BrNO+H: 346, zarejestrowane: 346.
P r z y k ł a d 7: (R,S) 8-bromo-7-etoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
NH
PL 211 333 B1
N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-etoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,015 g, 0,043 mmol) w dichlorometanie (1 ml) potraktowano jodkiem etylu (0,016 g, 0,102 mmol), DBU (0,016 g, 0,102 mmol) i mieszano przez 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (10 ml), przemyto 5% wodnym HCl (5 ml), solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Chromatografia równowagowa (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,010 g czystego oleju.
8-bromo-7-etoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-etoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,010 g, 0,026 mmol) w metanolu (1 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (1 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (3 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (3 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,007 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,29 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,07 (q, J=6 Hz, 2H), 3,03 (m, 3H), 2,91 (m, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,26 (bs, 1H), 1,46 (t, J=6 Hz, 3H), 1,32 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C15H17BrF3NO2+H: 380, zarejestrowane: 380.
P r z y k ł a d 8: (R,S) 8-bromo-7-izopropoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-izopropoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,035 g, 0,099 mmol) w dichlorometanie (1 ml) potraktowano bromkiem izopropylu (0,037 g, 0,297 mmol), DBU (0,048 g, 0,205 mmol) i mieszano 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (10 ml), przemyto 5% wodnym HCl (5 ml), solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,014 g czystego oleju. MS obliczone dla C16H19BrF3NO2+H: 394, zarejestrowane: 394.
8-bromo-7-izopropoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-izopropoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,014 g, 0,035 mmol) w metanolu (1 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (1 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (3 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (3 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,008 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,24 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,48 (m, 1H), 2,98 (m, 3H), 2,87 (m, 3H), 1,36 (m, 6H), 1,30 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C14H20BrNO+H: 298, zarejestrowane: 298.
P r z y k ł a d 9: (R,S) N-metylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór 8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (6 mg, 0,022 mmol) w metanolu (1 ml) potraktowano nadmiarem paraformaldehydu, 1,0 M HCl w eterze (0,004 ml, 0,004 mmol), NaBH3CN (1,0 mg, 0,013 mmol), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono 5% wodnym NaOH (5 ml), ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml każdorazowo), połączone fazy organiczne osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10% MeOH w CH2CI2, żel krzemionkowy) dała 5 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,31 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,26 (bm, 2H), 3,01 (bs, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,45-2,25 (m, 2H), 1,36 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C13H18BrNO+H: 284, zarejestrowane: 284.
PL 211 333 B1
P r z y k ł a d 10: (R,S) N-propylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór 8-bromo-7-metoksy-1-metylo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepiny (6 mg, 0,022 mmol) w metanolu (1 ml) potraktowano propionaldehydem (5,0 mg, 0,067 mmol), 1,0 M HCl w eterze (0,004 ml, 0,004 mmol), NaBH3CN (1,0 mg, 0,013 mmol), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono 5% wodnym NaOH (5 ml), ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml każdorazowo), połączone fazy organiczne osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10% MeOH w CH2CI2, żel krzemionkowy) dała 4 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,33 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,97 (m, 1 H), 2,78 (bm, 2H), 2,63 (bm, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C15H22BrNO+H: 312, zarejestrowane: 312.
P r z y k ł a d 11: (R,S) 7-hydroksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo -7-hydroksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (80 mg, 0,19 mmol) w dichlorometanie (3 ml) potraktowano BBr3 (0,40 ml 1,0M roztworu w CH2CI2, 0,40 mmol) i mieszano przez noc w 20°C. Nadmiar BBr3 roztworzono wodą i wytworzoną mieszaninę rozcieńczono eterem (20 ml), przemyto Na2CO3 (10 ml) i solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 74 mg białego ciała stałego. MS obliczone dla C13H13F3INO2+H: 400, zarejestrowane: 400.
7-hydroksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-henzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (25 mg, 0,063 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 13 mg białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,46 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,16 (m, 3H), 2,94 (m, 3H), 2,81 (m, 1H), 1,35 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C11H14INO+H: 304, zarejestrowane: 304.
P r z y k ł a d 12: (R,S) 7-alliloksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (30 mg, 0,075 mmol) w dichlorometanie (2 ml) potraktowano bromkiem allilu (18 mg, 0,15 mmol), DBU (23 mg, 0,15 mmol) i mieszano przez 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (10 ml), przemyto 5% wodnym HCl (5 ml), solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksan, żel krzemionkowy) dała 23 mg czystego oleju. MS obliczone dla C16H17F3INO2+H: 440, zarejestrowane: 440.
7-alliloksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-henzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (23 mg, 0,058 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez
PL 211 333 B1 noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 18 mg białego ciała stałego. MS obliczone dla C14H18lNO+H: 344, zarejestrowane: 344.
P r z y k ł a d 13: (R,S) 3,5-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-1-oksa-7-aza-cykloheptainden
ΝΗ
N-trifluoroacetylo-3,5-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-1-oksa-7-aza-cykloheptainden
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (158 mg, 0,360 mmol) w dimetyloformamidzie (4 ml) potraktowano KOAc (106 mg, 1,08 mmol), n-Bu4NBr (116 mg, 0,360 mmol), PPh3 (13 mg, 0,036 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0,018 mmol) i mieszano przez noc w 100°C. Wytworzoną mieszaninę przesączono, dodano wody (10 ml) a następnie ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (10 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (5% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 15 mg czystego oleju. MS obliczone dla C16H16F3NO2+H: 312, zarejestrowane: 312.
3,5-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-1-oksa-7-aza-cykloheptainden
Roztwór N-trifluoroacetylo-3,5-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-1-oksa-7-aza-cykloheptaindenu (15 mg, 0,048 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 10 mg białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,25 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,97 (m, 4 H), 2,85 (m, 1H), 2,64 (bm, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,34 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C14H17NO+H: 216, zarejestrowane: 216.
P r z y k ł a d 14: (R,S) 7-alliloksy-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
ΝΗ
N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (48 mg, 0,15 mmol) w dichlorometanie (2 ml) potraktowano BBr3 (0,30 ml 1,0M roztworu w CH2CI2, 0,30 mmol) i mieszano przez noc w 20°C. Nadmiar BBr3 roztworzono wodą i otrzymaną mieszaninę rozcieńczono eterem (20 ml), przemyto Na2CO3 (10 ml) i solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Chromatografia równowagowa (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 24 mg białego ciała stałego. MS obliczone dla C13H13CIF3NO2+H: 308, zarejestrowane: 308.
N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (24 mg, 0,078 mmol) w dichlorometanie (2 ml) potraktowano bromkiem allilu (18 mg, 0,15 mmol), DBU (23 mg, 0,15 mmol) i mieszano przez 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (10 ml), przemyto 5% wodnym HCl (5 ml), solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 23 mg białego ciała stałego. MS obliczone dla C16H17CIF3NO2+H: 348, zarejestrowane: 348.
7-alliloksy-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-henzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (23 mg,
0,066 mol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 19 mg białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,12 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,43 (d, J=17 Hz, 1H), 5,24 (d, J=10 Hz, 1H), 4,57 (d, J=5 Hz, 2H), 3,1-2,9 (m, 5H), 2,81 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 1, 30 (d, J=7 Hz, 3H).
PL 211 333 B1
P r z y k ł a d 15: (R,S) 7-metoksy-1-metylo-8-(2-tienylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metylo-8-(2-tienylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór N-trifluorometyloacetylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepiny (51 mg, 0,14 mmol) w 1,4-dioksanie (2 ml) potraktowano kwasem tiofenylo-2-borowym (36 mg, 0,28 mmol), K2CO3 (58 mg, 0,42 mmol), woda (0,1 ml), Pd(PPh3)4 (16 mg, 0,014 mmol) i mieszano przez noc w 100°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przesączono, zaadsorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono chromatografią równowagową (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) uzyskując 28 mg żółtego ciała stałego. MS obliczone dla C18H18F3NO2S+H: 370, zarejestrowane: 370.
7-metoksy-1-metylo-8-(2-tienylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metylo-8-(2-tienylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (28 mg, 0,076 nmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 0,5 godziny w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 18 mg żó łtego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,45 (d, J=4 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (d, J=6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=4, 6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,1-2,9 (m, 6H), 2,80 (m, 1H), 2,22 (bs, 1H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C16H19NOS+H: 274, zarejestrowane: 274.
P r z y k ł a d 16: (R,S) 8-cyjano-7-metoksy-1-metylo-2 ,3, 4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-cyjano-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (18 mg, 0,05 mmol) w dimetyloformamidzie (1 ml) potraktowano CuCN (20 mg, 0,24 mmol) i mieszaninę grzano mikrofalami w 200°C przez 0,5 godziny. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (35% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 10 mg czystego oleju. MS obliczone dla C15H15F3N2O2+H: 313, zarejestrowane: 313.
3-cyjano-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-cyjano-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (10 mg, 0,032 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 1 godzinę w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcień czono wod ą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 6,0 mg biał ego ciał a stał ego. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,33 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,18-2,97 (m, 5H), 2,80 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,33 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C13H16N2O+H: 217, zarejestrowane: 217.
P r z y k ł a d 17: (R,S) 8-bromo-1-cyklopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-1-cyklopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór dietylocynku (1 ml, 1 M w heksanie) w dichlorometanie (1 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym w dichlorometanie (0,5 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 min. Wówczas
PL 211 333 B1 dodano dijodometanu (0,280 g, 1,0 mmol) w dichlorometanie (0,5 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Dodano N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metyleno-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę (0,075 g, 0,26 mmol) w dichlorometanie (1 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w 0°C a następnie przez 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę roztworzono wodnym nasyconym NH4CI (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie CH2CI2 (20 ml), przemyto nasyconym wodnym NaHCO3 (10 ml), przemyto H2O (10 ml), i zatężono. Szybka chromatografia (7% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,050 g białego ciała stałego. MS obliczone dla C15H16F3NO2+H: 300, zarejestrowane: 300.
N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-cyklopropylo-7-metoksy-2,3, 4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór N-trifluoroacetylo-1-cyklopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,025 g,
0,08 mmol) w acetonitrylu (1 ml) potraktowano N-bromosukcynimidu (0,032 g, 0,18 mmol) i mieszano przez 2 godziny w 50°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono a następnie oczyszczono metodą chromatografii równowagowej (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 0,014 g białego ciała stałego. MS obliczone dla C15H15BrF3NO2+H: 378, zarejestrowane: 378.
8-bromo-1-cyklopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-cyklopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,014 g, 0,037 mmol) w metanolu (1 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (1 ml), i mieszano przez 2 godziny w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono solanką (10 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (10 ml), osuszono MgSO4, i zatężono z wytworzeniem 0,008 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,26 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,67 (s, 2H), 0,91 (m, 2H), 0,85 (m, 2H). MS obliczone dla C13H16BrNO+H: 282, zarejestrowane: 282.
P r z y k ł a d 18: (R,S) 8-bromo-1-hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H -3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-1-hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metyloene-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,100 g,
0,35 mmol) w tetrahydrofuranie (1 ml) potraktowano roztworem związku kompleksowego BH3-THF (0,36 ml, 1 M w THF), i mieszano przez 30 minut w 20°C. Następnie kolejno dodawano wodę (0,5 ml), nasycony wodny NaHCO3 (0,5 ml), i 30% H2O2 (0,2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (10 ml), przemyto solanką (10 ml), i zatężono. Szybka chromatografia (33% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,035 g czystego oleju. MS obliczone dla C14H16F3NO3+H: 304, zarejestrowane: 304.
N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór N-trifluorometyloacetylo-1-hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,035 g, 0,12 mmol) w acetonitrylu (1 ml) potraktowano N-bromosukcynimidem (0,025 g, 0,14 mmol), i mieszano prze 30 minut w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono a następnie oczyszczono metodą chromatografii równowagowej (33% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 0,019 g czystego oleju. MS obliczone dla C14H15BrF3NO3+H: 382, zarejestrowane: 382.
8-bromo-1-hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetyIo-8-bromo-1-hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,009 g, 0,024 mmol) w metanolu (1 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (1 ml), i mieszano przez 1 godzinę w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcień czono solanką (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), osuszono MgSO4, i zatężono z wytworzeniem 0,006 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,28 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,0-2,8 (m, 7H). MS obliczone dla C12H16BrNO2+H: 286, zarejestrowane: 286.
PL 211 333 B1
P r z y k ł a d 19: (R,S) 8-bromo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-krotyl N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksy-fenetyloaminy
Roztwór N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloaminy (6,68 g, 17,9 mmol) w toluenie (100 ml) potraktowano K2CO3 (3,22 g, 23,3 mmol), KOH (3,01 g, 53,7 mmol), n-Bu4NBr (0,580 g, 1,80 mmol) i bromkiem krotylu (3,15 g, 23,3 mmol). Mieszanin ę mieszano w 75°C przez 16 godzin, ochł odzono do 20°C, rozcieńczono Et2O (500 ml), przemyto 10% wodnym HCl (500 ml) i zatężono. Chromatografia równowagowa (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 5,22 g czystego oleju. MS obliczone dla C15H17F3INO2+H: 428, zarejestrowane: 428.
N-trifluoroacetylo-1-etyloene-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-krotylu N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloaminy (5,20 g, 12,2 mmol) w dimetyloformamidzie (80 ml) potraktowano KOAc (3,59 g, 36,6 mmol), n-Bu4NBr (3,93 g, 12,2 mmol), PPh3 (0,320 g, 1,22 mmol), Pd(OAc)2 (0,137 g, 0,61 mmol) i mieszano przez noc w 90°C. Wytworzoną mieszaninę ochłodzono do 20°C, rozcieńczono wodą (200 ml), ekstrahowano dwukrotnie eterem (500 ml), połączone fazy organiczne przemyto dwukrotnie solanką (200 ml), i zatężono. Chromatografia równowagowa (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 2,29 g czystego oleju, który składał się z mieszaniny izomerów olefinowych. MS obliczone dla C15H16F3NO2+H: 300, zarejestrowane: 300.
N-trifluoroacetylo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-henzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-1-etyleno-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (2,29 g,
7,65 mmol) w metanolu (100 ml) potraktowano 10% Pd/C (4,0 g, 0,77 mmol)) i mieszano przez noc w atmosferze wodoru. Wytworzoną mieszaninę przesączono na są czku celite i ż elu krzemionkowym, i rozpuszczalnik usunięto z wytworzeniem 2,14 g czystego oleju. MS obliczone dla C15H18F3NO2+H: 302, zarejestrowane: 302.
N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluorolacetylo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,710 g,
2,36 mmol) w acetonitrylu (20 ml) potraktowano N-bromosukcynimidem (0,504 g, 2,83 mmol), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, rozcieńczono EtOAc (100 ml), przemyto wodą (50 ml) i solanką (50 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,561 g czystego oleju. MS obliczone dla C15H17BrF3NO2+H: 380, zarejestrowane: 380.
8-bromo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,561 g, 1,48 mmol) w metanolu (30 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (30 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono solanką (100 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (200 ml), osuszono MgSO4, i zatężono z wytworzeniem 0,412 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,24 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,02 (m, 3H), 2,91 (s, 1H), 2,85-2,76 (m, 3H), 2,63 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 0,94 (dd, J=8, 8 Hz, 3H). MS obliczone dla C13H18BrNO+H: 284, zarejestrowane: 284.
P r z y k ł a d 20: (R,S) 8-chloro-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-henzazepina
Roztwór N-trifluorolacetylo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,600 g,
1,99 mmol) w acetonitryl (20 ml) potraktowano N-chlorosukcynoimidem (0,057 g, 0,32 mmol), i mieszano przez noc w 60°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, rozcieńczono EtOAc (100 ml), przemyto
PL 211 333 B1 wodą (50 ml) i solanką (50 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia równowagowa (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,421 g czystego oleju. MS obliczone dla C15H17CIF3NO2+H: 336, zarejestrowane: 336.
8-Chloro-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,421 g, 1,25 mmol) w metanolu (30 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (30 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono solanką (100 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (200 ml), osuszono MgSO4, i zatężono z wytworzeniem 0,241 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,05 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,03 (m, 3H), 2,91 (s, 1H), 2,86-2,76 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 0,93 (dd, J=8, 8 Hz, 3H). MS obliczone dla C13H18CINO+H: 240, zarejestrowane: 240.
P r z y k ł a d 21: (R,S) 8-bromo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Br.
NH
MeO'
N-(3-metylobut-2-enyl), N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloamina
Roztwór N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloaminy (0,700 g, 1,88 mmol) w toluenie (25 ml) potraktowano K2CO3 (0,340 g, 2,4 mmol), KOH (0,210 g, 3,76 mmol), n-Bu4NBr (0,060 g, 0,19 mmol) i 4-bromo-2-metylo-2-butenem (0,364 g, 2,44 mmol). Mieszaninę mieszano w 80°C przez 3 godziny, ochłodzono do 20°C, rozcieńczono eterem (100 ml), przemyto 10% HCl (50 ml) i zatężono. Szybka chromatografia (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,272 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,65 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 5,20 (m, 4H), 5,0 (m, 6 H), 4,10 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,76 (d, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,66 (m, 3H).
N-trifluoroacetylo-1-izopropyleno-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-(3-metylobut-2-enylo) N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloaminy (0,272 g,
0,62 mmol) w dimetyloformamidzie (12 ml) potraktowano KOAc (0,183 g, 1,86 mmol), n-Bu4NBr (0,200 g, 0,062 mmol), PPh3 (0,016g, 0,062 mmol), Pd(OAc)2 (0,183 g, 1,86 mmol) i mieszano przez noc w 90°C. Wytworzoną mieszaninę ochłodzono do 20°C, rozcieńczono wodą (50 ml), ekstrahowano dwukrotnie eterem (50 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (50 ml), i zatężono. Szybka chromatografia (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,096 g czystego oleju. MS obliczone dla C16H18F3NO2+H: 314, zarejestrowane: 314.
N-trifluoroacetylo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-1-izopropyleno-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,096 g,
0,31 mmol) w etanolu (2 ml) potraktowano 10% Pd/C (0,033 g, 0,031 mmol)) i mieszano przez noc w atmosferze wodoru. Wytworzoną mieszaninę przesączono na sączku celite i żelu krzemionkowym, i rozpuszczalnik usunięto z wytworzeniem 0,091 g czystego oleju. MS obliczone dla C16H20F3NO2+H: 316, zarejestrowane: 316.
N-trifluoroacetyło-8-bromo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór N-trifluorolacetylo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,091 g,
0,29 mmol) w acetonitrylu (3 ml) potraktowano N-bromosukcynimidem (0,057 g, 0,32 mmol), i mieszano przez noc w 20°C. Po usunięciu rozpuszczalnika, szybka chromatografia (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,056 g czystego oleju. MS obliczone dla C16H19BrF3NO2+H: 394, zarejestrowane: 394.
8-bromo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,013 g, 0,03 mmol) w metanolu (0,5 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (0,5 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono solanką (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), osuszono MgSO4, i zatężono z wytworzeniem 0,10 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,08 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,2-3,10 (m, 3H), 2,7-2,5 (m, 3H), 2,3-2,1 (m, 2H), 0,96 (d, 3H), 0,63 (d, 3H). MS obliczone dla C14H20BrNO+H: 298, zarejestrowane: 298.
PL 211 333 B1
P r z y k ł a d 22: (R,S) 8-bromo-7-hydroksy-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,041 g, 0,10 mmol) w dichlorometanie (1 ml) potraktowano BBr3 (0,32 ml, 1,0 M roztwór w CH2CI2) i mieszano przez noc w 20°C. Nadmiarem BBr3 roztworzono wodą i otrzymaną mieszaninę rozcieńczono eterem (50 ml), przemyto dwukrotnie nasyconym wodnym Na2CO3 (20 ml) i zatężono. Szybka chromatografia (20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,037 g czystego oleju. MS obliczone dla C15H17BrF3NO2+H: 380, zarejestrowane: 380.
8-bromo-7-hydroksy-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,018 g, 0,047 mmol) w metanolu (1 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (1 ml), i mieszano przez 3 godziny w 50°C. Wytworzoną mieszaninę doprowadzono do pH 7-8 10% wodnym HCl, ekstrahowano trzykrotnie EtOAc (50 ml), osuszono MgSO4, i zatężono z wytworzeniem 0,013 g białego ciała stałego. 1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7,10 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,2-3,0 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,7-2,5 (m, 2H), 2,3-2,1 (m, 2H), 1,05 (d, 3H), 0,73 (d, 3H) . MS obliczone dla C13H18BrNO+H: 284, zarejestrowane: 284.
P r z y k ł a d 23: (R,S) 7-alliloksy-8-bromo-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-bromo-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-henzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,017 g, 0,045 mmol) w dichlorometanie (1 ml) potraktowano triamidem N'''-tert-butylo-N, N, N', N', N'', N''-heksametylofosforoimidu (0,016 g, 0,068 mmol), bromkiem allilu (0,011 g, 0,09 mmol) i mieszano przez 3 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono 10% wodnym HCl, ekstrahowano dwukrotnie dichlorometan (20 ml), i zatężono. Szybka chromatografia (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,011 g czystego ) oleju. MS obliczone dla C18H21BrF3NO2+H: 420, zarejestrowane: 420.
7-alliloksy-8-bromo-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-bromo-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,011 g, 0,026 mmol) w metanolu (0,5 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (0,5 ml), i mieszano przez 3 godziny w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono solanką (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), osuszono MgSO4, i zatężono z wytworzeniem 0,010 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,09 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,32 (dd, 1H), 5,12 (dd, 1H), 4,46 (d, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,5 (bm, 2H), 2,3-2,1 (m, 2H), 0,95 (d, 3H), 0,63 (d, 3H). MS obliczone dla C16H22BrNO+H: 324, zarejestrowane: 324.
P r z y k ł a d 24: 8-bromo-7-metoksy-1,4-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-1-(3-metoksyfenylo)-2-propylamina
PL 211 333 B1
Roztwór 1-(3-metoksyfenylo)-2-propylamine (3,59 g, 21,7 mmol) w dichlorometanie (75 ml) w 0°C, potraktowano pirydyną (2,1 ml, 28,2 mmol), bezwodnikiem trifluorooctowym (5,9 g, 28,2 mmol), a nastę pnie mieszano przez 3 godziny ogrzewając do 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (300 ml), przemyto kolejno 10% wodnym HCl (100 ml), wodą (100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Chromatografia równowagowa (20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 4,29 g żółtego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,17 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 6,76 (m, 3H), 4,19 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 1,21 (d, J=7 Hz, 2H).
N-trifluoroacetylo-1-(2-jodo-5-metoksyfenylo)-2-propylamina
Roztwór N-trifluoroacetylo-1-(3-metoksyfenylo)-2-propylaminy (4,29 g, 15,7 mmol) w metanolu (100 ml) ochłodzono do -78°C i potraktowano CaCO3 (3,17 g, 31,4 mmol), a następnie dodano roztwór ICl (6,37 g, 39,3 mmol) w metanolu (50 ml). Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ogrzania do 20°C i mieszano przez noc. Wytworzoną mieszaninę przesączono, zatężono, rozpuszczono w EtOAc (200 ml), przemyto dwukrotnie 5% wodnym bisiarczynem sodu (100 ml), następnie solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 6,72 g białego stałego proszku. MS obliczone dla C12H13F3INO2+H: 388, zarejestrowane: 388.
N-trifluoroacetylo-1-(2-jodo-5-metoksyfenylo)-2-propylamina N-allilu
Roztwór N-trifluoroacetylo-1-(2-jodo-5-metoksyfenylo)-2-propylaminy (6,09 g, 15,7 mmol) w toluenie (450 ml) potraktowano K2CO3 (2,82 g, 20,4 mmol), KOH (2,45 g, 47,1 mmol), n-Bu4NBr (0,506 g, 1,57 mmol) i bromkiem allilu (2,47 g, 20,4 mmol), i mieszano przez noc w 80°C. Wytworzoną mieszaninę zakwaszono 10% wodnym HCl, oddzielono, fazę wodną ekstrahowano eterem (500 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (200 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 4,45 g brunatnego oleju.
N-trifluoroacetylo-7-metoksy-4-metylo-1-metyloene-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-1-(2-jodo-5-metoksyfenylo)-2-propylaminy N-allilu (4,45 g, 10,8 mmol) w dimetyloformamidzie (120 ml) potraktowano KOAc (3,17 g, 32,3 mmol), n-Bu4NBr (3,47 g, 10,8 mmol), PPh3 (0,283 g, 1,08 mmol), Pd(OAc)2 (0,242 g, 1,08 mmol) i mieszano przez noc w 80°C. Wytworzoną mieszaninę ochłodzono do 20°C, przesączono, rozcieńczono wodą (200 ml), ekstrahowano eterem (3 x 200 ml), połączone fazy organiczne przemyto wodą (100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Chromatografia równowagowa (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 1,39 g żółtego oleju.
N-trlfluoroacetylo-1,4-dimetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-4-metylo-1-metyloene-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (1,39 g, 4,64 mmol) w etanolu (40 ml) potraktowano 10% Pd/C (0,49 g, 0,46 mmol) i mieszano przez noc w atmosferze wodoru. Wytworzoną mieszaninę przesączono przez sączek celite i ż el krzemionkowy a nastę pnie zatężono. Szybka chromatografia (20% EtOAc w heksanie, ż el krzemionkowy) dał a 0,77 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,06 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,38 (bm, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,18 (bm, 2H), 2,72 (m, 1H), 1,34 (m, 3H) 1,22 (m, 3H).
N-trifluoroacetylo-8-bromo-1,4-dimetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-1,4-dimetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,452 g,
1,50 mmol) w acetonitrylu (20 ml) potraktowano N-bromosukcynimidem (0,294 g, 1,65 mmol) i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (100 ml), przemyto bisiarczynem sodu (50 ml) i solanką (50 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała czysty olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,32 (s, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,28-3,10 (m, 3H), 2,73 (m, 1H), 1,31 (m, 3H), 1,25 (m, 3H).
8-bromo-1,4-dimetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1,4-dimetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (21 mg, 0,055 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcień czono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (10 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 11 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,29 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,89 (dd, J=9, 14 Hz, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,67 (d, J=14 Hz, 1H), 2,53 (dd, J=10, 13, 1H) 1,30 (d, J=7 Hz, 3H), 1,19 (d, J=6 Hz, 3H). MS obliczone dla C13H18BrNO+H: 284, zarejestrowane: 284.
PL 211 333 B1
P r z y k ł a d 25: 7-alliloksy-8-bromo-1,4-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
ΝΗ
N-trifluoroacetylo-8-bromo-1,4-dimetylo-7-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1,4-dimetylometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,383 g, 1,01 mmol) w dichlorometanie (30 ml) potraktowano BBr3 (2,35 ml 1,0M roztworu w CH2CI2, 2,35 mmol) i mieszano przez noc ogrzewając do 20°C. Nadmiar BBr3 roztworzono wodą, i otrzymaną mieszaninę rozcieńczono eterem (100 ml), przemyto nasyconym wodnym Na2CO3 (50 ml) i solanką (50 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,302 g białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,22 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 1,31 (m, 3H), 1,22 (m, 3H).
N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-bromo-1,4-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1,4-dimetylo-7-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,030 g, 0,082 mmol) w dichlorometanie (2 ml) potraktowano bromkiem allilu (0,030 g, 0,246 mmol), DBU (0,037 g, 0,246 mmol) i mieszano przez 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (10 ml), przemyto 5% wodnym HCl (2 ml), solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,028 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,32 (s, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,02 (m, 1H), 5,45 (d, J=17 Hz, 1H), 5,30 (d, J=11 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,81 (d, J=10 Hz, 1H), 2,70 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 1,21 (m, 3H).
7-alliloksy-8-bromo-1,4-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-bromo-1,4-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,028 g, 0,069 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 3 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcień czono wodą (10 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (10 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,020 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,30 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,06 (m, 1H), 5,47 (d, J=17 Hz, 1H), 5,30 (d, J=11 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,90 (dd, J=9, 14 Hz, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,65 (d, J=14 Hz, 1H), 2,55 (dd, J=10, 14 Hz, 1H), 1,77 (bs, 1H), 1,30 (d, J=7 Hz, 3H), 1,20 (d, J=6 Hz, 3 H).
P r z y k ł a d 26: (R,S) 7-(2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
ΝΗ
N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5 tetrahydro-1H-3-benzazapina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,506 g,
1,76 mmol) w dichlorometanie (20 ml) potraktowano BBr3 (4,1 ml, 1,0M roztwór w CH2CI2, 4,1 mmol) i mieszano przez noc ogrzewają c do 20°C. Nadmiar BBr3 roztworzono wodą , i otrzymaną mieszaninę rozcieńczono eterem (200 ml), przemyto Na2CO3 (100 ml) i solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,460 g białą stałą pianę. MS obliczone dla C13H14F3NO2+H: 274, zarejestrowane: 274.
O-trifluorometanosulfonian N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny
PL 211 333 B1
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (460 mg, 1,76 mmol) w dichlorometanie (15 ml) potraktowano pirydyną (417 mg, 5,27 mmol), bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym (991 mg, 3,52 mmol) i ) mieszano przez 1,5 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (100 ml), przemyto wodą (50 ml), 5% wodnym HCl (50 ml), nasyconym wodnym NaHCO3 (50 ml), solanką (50 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 658 mg czystego oleju. MS obliczone dla C14H13F6NO4S+H: 406, zarejestrowane: 406.
N-trifluoroacetylo-7-(2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-henzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny, O-trifluorometanosulfonianu (100 mg, 0,25 mmol) w dimetyloformamidzie (2 ml) potraktowano (2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-tri-n-butyltiną (138 mg, 0,37 mmol), LiCl (21 mg, 0,50 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (35 mg, 0,05 mmol) i mieszano w 100°C przez 4 godziny. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (20 ml), przemyto dwukrotnie wodą (10 ml), jednokrotnie solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (30% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 80 mg czystego oleju. MS obliczone dla C17H18F3N3O+H: 338, zarejestrowane: 338.
7-(2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-(2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (48 mg, 0,14 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i roztwór mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano. Szybka chromatografia (0-15% MeOH w CH2CI2, żel krzemionkowy) dała 30 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,48 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,3-2,9 (m, 9H), 2,79 (dd, J=7, 14 Hz, 1H), 1,40 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C15H19N3+H: 242, zarejestrowane: 242.
P r z y k ł a d 27: (R,S) 7-(4-bromo-2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
ΝΗ
N-trifluoroacetylo-7-(4-bromo-2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór N-trifluoroacetylo-7-(2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (30 mg, 0,082 mmol) w dichlorometanie (1 ml) potraktowano N-bromosukcynimidem (15,3 mg, 0,086 mmol) i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zabsorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (2-5% MeOH w CH2CI2, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 37 mg biał ego krystalicznego ciał a stał ego. MS obliczone dla C17H17BrF3N3O+H: 416, zarejestrowane: 416.
7-(4-bromo-2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-(4-bromo-2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (37 mg, 0,089 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano. Szybka chromatografia (0-15% MeOH w CH2CI2, żel krzemionkowy) dała 28 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,50 (s, 1H), 7,25 (d, J=8 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 8H), 2,80 (dd, J=7, 13 Hz, 1H), 2,48 (bs, 1H), 1,40 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C15H18BrN3+H: 320, zarejestrowane: 320.
P r z y k ł a d 28: (R,S) 7-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Cl
ΝΗ
PL 211 333 B1
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny, O-trifluorometanosulfonianu (50 mg, 0,123 mmol) w 1,4-dioksanie (1,5 ml) potraktowano kwasem 2-chlorofenyloborowym (39 mg, 0,243 mmol), CsF (56 mg, 0,37 mmol), wodą (50 mg, 2,78 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,025 mmol) i mieszano przez noc w 75°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (20 ml), przemyto wodą (10 ml), solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10-20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 45 mg czystego oleju. MS obliczone dla C19H17CIF3NO+H: 368, zarejestrowane: 368.
Produkt (27 mg, 0,073 mmol) rozpuszczono w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano z wytworzeniem 18 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,54 (s, 1H), 7,42 (d, J=6 Hz, 1H), 7,35-7,21 (m, 5 H), 3,14 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 8 H), 2,80 (bm, 2H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C17H18CIN3+H: 272, zarejestrowane: 272.
P r z y k ł a d 29: (R,S) 7-(2-chlorofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny O-trifluorometanosulfonianu (50 mg, 0,123 mmol) w 1,4-dioksanie (1,5 ml) potraktowano kwasem 2-chlorofenyloborowym (39 mg, 0,243 mmol), CsF (56 mg, 0,37 mmol), wodą (50 mg, 2,78 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,025 mmol) i mieszano przez noc w 75°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (20 ml), przemyto wodą (10 ml), solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10-20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 36 mg czystego oleju. MS obliczone dla C19H17CIF3NO+H: 368, zarejestrowane: 368.
Produkt (27 mg, 0,073 mmol) rozpuszczono w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano z wytworzeniem 24 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,44 (d, J=8 Hz, 1H), 7,5-7,22 (m, 5H), 7,15 (s, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,12,9 (m, 8H), 2,80 (dd, J=13, Hz, 1H), 2,51 (bs, 1H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C17H18CIN3+H: 272, zarejestrowane: 272.
P r z y k ł a d 30: (R,S) 8-chloro-1-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
HO
N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-okso-3,4,5-trihydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-metyloeno-3,4,5-trihydro-1H-3-benzazepiny (0,23 g, 0,80 mmol) w układzie 1:1 metanol/dichlorometan (45 ml) ochłodzony do -78°C potraktowano ozonem aż do momentu, gdy roztwór przybrał barwę niebieską (około 20 minut), dodano PPh3 (0,21 g, 0,80 mmol) i otrzymany roztwór mieszano 90 minut grzejąc do 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (30% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 0,215 g białego ciała stałego. MS obliczone dla C12H9CIF3NO2+H: 292, zarejestrowane: 292.
8-chloro-1-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-okso-3,4,5-trihydro-1H-3-benzazepiny (50 mg, 0,17 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano NaBH4 i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 16 godzin w 20°C. Otrzymany produkt w postaci białego ciała stałego zebrano przez przesączenie, przemyto wodą i osuszono, z wytworzeniem 30 mg białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,39 (s, 1H), 7,12 (d, J=8 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8 Hz, 1H), 4,74 (d, J=8 Hz, 1H), 3,1-2,7 (m, 6 H). MS obliczone dla C10H12ClNO+H: 198, zarejestrowane: 198.
PL 211 333 B1
P r z y k ł a d 31: (R,S) 8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 26, wychodząc od 4-bromofenetyloaminy otrzymano (R,S) 8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,27 (s, 1H), 7,22 (d, J=8 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8 Hz, 1H), 3,1-2,85 (m, 6H), 2,72 (m, 1H), 2,25 (bs, 1H), 1,33 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C11H14BrN+H: 240, zarejestrowane: 240.
P r z y k ł a d 32: (R,S) 8-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 26, wychodząc od 4-fluorofenetyloaminy otrzymano (R,S) 8-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,00 (dd, J=8, 10 Hz, 1H), 6,86 (d, J=10 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8 Hz, 1H), 3,08-2,56 (m, 7H), 1,85 (bs, 1H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C11H14FN+H: 180, zarejestrowane: 180.
P r z y k ł a d 33: (R,S) 7-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 26, wychodząc od 3-fluorofenetyloaminy otrzymano (R,S) 7-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,09 (dd, J=6, 8 Hz, 1H), 6,85-6,78 (m, 2H), 3,10-2,89 (m, 6H), 2,71 (dd, J=7, 13 Hz, 1H), 1,91 (bs, 1H), 1,33 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C11H14FN+H: 180, zarejestrowane: 180.
P r z y k ł a d 34: (R,S) 7-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 26, wychodząc od 3-chlorofenetyloaminy otrzymano (R,S) 7-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,10 (d, J=8 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 3,1-2,9 (m, 6H), 2,70 (dd, J=13, 7 Hz, 1H), 1,89 (bs, 1H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C11H14CIN+H: 196, zarejestrowane: 196.
P r z y k ł a d 35: (R,S) 7,8-dichloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
PL 211 333 B1
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 26, wychodząc od 3,4-dichlorofenetyloaminy otrzymano (R,S) 7,8-dichloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,20 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 3,05-2,86 (m, 6H), 2,71 (dd, J=7, 13 Hz, 1H), 1,83 (bs, 1H), 1,33 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C11H13CI2N+H: 230, zarejestrowane: 230.
P r z y k ł a d 36: (R,S) N-metylo-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 9, wychodząc od (R,S) 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny otrzymano (R,S) N-metylo-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. MS obliczone dla C12H16CIN+H: 210, zarejestrowane: 210.
P r z y k ł a d 37: (R,S) 1-Metylo-7-trifluorometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 26, wychodząc od 3-trifluorometoksyfenetyloaminy (R,S) otrzymano 1-metylo-7-trifluorometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,39 (d, J=8 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,38 (d, J=13 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,05 (dd, J=13, 9 Hz, 1H), 1,50 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C12H14F3NO+H: 246, zarejestrowane: 246.
P r z y k ł a d 38: (R,S) 8-jodo-1-metylo-7-trifluorometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina.
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 3, wychodząc od N-trifluoroacetylo-1-metylo-7-trifluorometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny otrzymano (R,S) 8-jodo-1-metylo-7-trifluorometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,79 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,46-3,40 (m, 3H), 3,28-3,12 (m, 3H), 3,07 (dd, J=13, 9 Hz, 1H), 1,47 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C12H14F3INO+H: 372, zarejestrowane: 372.
P r z y k ł a d 39: (R,S) N-propylo-8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 10, wychodząc od (R,S) 8-jodo-7-metoksy-1-metylo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepiny otrzymano (R,S) N-propylo-8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. MS obliczone dla C15H22INO+H: 360, zarejestrowane: 360.
PL 211 333 B1
P r z y k ł a d 40: (R,S) 1-etylo-8-jodo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 19, wychodząc od N-trifluorolacetylo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny otrzymano (R,S) 1-etylo-8-jodo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,47 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,20-2,97 (m, 4H), 2,93-2,75 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 0,95 (dd, J=8, 8 Hz, 3H). MS obliczone dla C13H18INO+H: 332, zarejestrowane: 332.
P r z y k ł a d 41: (R,S) 7-(3-metoksyfenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 29, wychodząc od O-trifluorometanosulfonianu N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny otrzymano (R,S) 7-(3-metoksyfenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,37 (dd, J=7, 7 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,21 (d, J=7 Hz, 1H), 7,14 (d, J=7 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,86 (d, J=8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,2-2,9 (m, 6H), 2,80 (m, 1H), 2,64 (bs, 1H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C18H21NO+H: 268, zarejestrowane: 268.
P r z y k ł a d 42: (R,S) 7-(2,6-difluorofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 29, wychodząc od O-trifluorometanosulfonianu N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny otrzymano (R,S) 7-(2,6-difluorofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,35-7,10 (m, 5 H), 6,95 (dd, J=7, 8 Hz, 1H), 3,2-2,9 (m, 6H), 2,79 (dd, J=8, 13 Hz, 1H), 2,70 (bs, 1H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C17H17F2N+H: 274, zarejestrowane: 274.
P r z y k ł a d 43: (R,S) 7-(2-fluorofenylo)-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 29, wychodząc od N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny otrzymano (R,S)
PL 211 333 B1
7-(2-fluorofenylo)-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,35-7,23 (m, 3H), 7,19-7,09 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,15-2,85 (m, 7H), 2,76 (dd, J=8, 13 Hz, 1H), 1,36 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C17H17CIFN+H: 290, zarejestrowane: 290.
P r z y k ł a d 44: (R,S) 7-(2-trifluorometylofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 29, wychodząc od O-trifIuorometanosulfonianu N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny otrzymano (R,S) (2-trifluorometylofenylo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,71 (d, J=8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=7, 8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J= 7, 8 Hz, 1H), 7,31 (d, J=7 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 5H), 2,76 (dd, J=8, 13 Hz, 1H), 2,37 (bs, 1H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C18H18F3N+H: 306, zarejestrowane: 306.
P r z y k ł a d 45: (R,S) 7-(3-trifluorometylofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 29, wychodząc od O-trifluorometanosulfonianu N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny otrzymano (R,S) 7-(3-trifluorometylofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,80 (s, 1H), 7,73 (d, J=8 Hz, 1H), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,38 (d, J=8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 (d, J=7 Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 6H), 2,79 (dd, J=8, 13 Hz, 1H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C18H18F3N+H: 306, zarejestrowane: 306.
P r z y k ł a d 46: (R,S) 7-(4-trifluorometylofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 29, wychodząc od O-trifluorometanosulfonianu N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny otrzymano (R,S) 7-(4-trifluorometylofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,65 (s, 4H), 7,38 (d, J=8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,24 (d, J=8 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 5H), 2,80 (dd, J=8, 13 Hz, 1H), 2,48 (bs, 1H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C18H18F3N+H: 306, zarejestrowane: 306.
PL 211 333 B1
P r z y k ł a d 47: (R,S) 8-(2-chlorofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (84 mg, 0,229 mmol) w dimetyloformamidzie (2,5 ml) potraktowano kwasem 2-chlorofenyloboroniowym (43 mg, 0,275 mmol), CsF (52 mg, 0,34 mmol), wodą (70 mg, 3,9 mmol), Pd(PPh3)4 (27 mg, 0,023 rmnol) i mieszano przez noc w 75°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (20 ml), przemyto wodą (10 ml), solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10-20% ) EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 36 mg czystego oleju. MS obliczone dla C19H17CIF3NO+H: 368, zarejestrowane: 368.
Produkt (39 mg, 0,106 mmol) rozpuszczono w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano z wytworzeniem 18 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,44 (d, J=8 Hz, 1H), 7,35-7,17 (m, 5 H), 7,12 (d, J=8 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 5H), 2,79 (dd, J=7, 3 Hz, 1H), 2,36 (bs, 1H), 1,36 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C17H18CIN3+H: 272, zarejestrowane: 272.
P r z y k ł a d 48: (R,S) 7-metoksy-1-metylo-8-trifluorometylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H -3-benzazepina
Roztwór N-trifluorometyloacetylo-8-jodo-7-metoksy-1-metylo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepiny (135 mg, 0,327 mmol) w dimetyloformamidzie (3 ml) i toluenie (0,5 ml) potraktowano trifluorooctanem sodu (133 mg, 0,981 mmol), jodkiem miedzi (I) (124 mg, 0,654 mmol) i toluenem destylowanym w celu usunięcia resztkowych zanieczyszczeń wodą. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 155°C przez 3,5 godziny, rozcieńczono EtOAc, przesączono, zaadsorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 26 mg bezbarwnego oleju. MS obliczone dla C15H15F6NO2+H: 356, zarejestrowane: 356.
Związek pośredni (26 mg, 0,073 mmol) zawieszony w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 0,5 godziny w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 14 mg bezbarwnego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,32 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,1-2,9 (bm, 6H), 2,75 (bm, 1H), 2,23 (bs, 1H), 1,36 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C13H16F3NO+H: 260, zarejestrowane: 260.
P r z y k ł a d 49: (R,S) 7-metoksy-1-metylo-8-pentafluoroetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluorometyloacetylo-8-jodo-7-metoksy-1-metylo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepiny (100 mg, 0,242 mmol) w dimetyloformamidzie (3 ml) i toluenie (1 ml) potraktowano pentafluoropropionianem sodu (64 mg, 0,344 mmol), jodkiem miedzi (I) (92 mg, 0,484 mmol) i toluenem destylowanym w celu usunięcia resztkowych zanieczyszczeń wodą . Mieszaninę reakcyjną mieszano w 160°C przez 3,5 godziny, rozcieńczono EtOAc, przesączono, zaadsorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszPL 211 333 B1 czono metodą szybkiej chromatografii (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem mg bezbarwnego oleju. MS obliczone dla C16H15F8NO2+H: 406, zarejestrowane: 406.
Związek pośredni (22 mg, 0,054 mmol) zawieszony w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 0,5 godzin w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 14 mg bezbarwnego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,25 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,1-2,9 (bm, 6H), 2,76 (bm, 1H), 2,37 (bs, 1H), 1,35 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C14H16F5NO+H: 310, zarejestrowane: 310.
P r z y k ł a d 50: (R,S) 8-trifluorometylo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 26, wychodząc od 4-trifluorometylofenetyloaminy otrzymano (R,S) 8-trifluorometylo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7,55 (d, J=8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (d, J=8 Hz, 1H), 3,55-3,50 (m, 1H) 3,43-3,23 (m, 7H), 3,13 (dd, J= 16, 7 HZ, 1H), 3,0-2,91 (m, 2H), 1,36 (d, J=7Hz, 3H). MS obliczone dla C12H14F3N+H: 230,19, zarejestrowane: 230,4
P r z y k ł a d 51: (R,S) 8-bromo-1-metoksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór 8-bromo-1-hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,075 g, 0,26 mmol) w dichlorometanie (2 ml) potraktowano BOC2O (0,062 g, 0,29 mmol), i mieszano przez noc w 20°C. Produkt zaadsorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (33% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 0,034 g czystego oleju. MS obliczone dla C17H24BrNO4+H: 386, zarejestrowane: 386.
BOC-zabezpieczony związek pośredni rozpuszczono w dimetyloformamidzie (1 ml), potraktowano kolejno nadmiarem NAH i nadmiarem jodometanu, a następnie mieszano przez 1 godzinę w 20°C. Mieszaninę reakcyjną roztworzono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,019 g czystego oleju. MS obliczone dla C18H26BrNO4+H: 400, zarejestrowane: 400. N-BOC zabezpieczony eter metylowy potraktowano wówczas 4M HCl w dioksanie (1 ml) i mieszano przez 2 godziny w 20°C. Po odparowaniu uzyskano 0,009 g pożądanego produktu w postaci czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,30 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (s, 3H) 3,5-3,1 (m, 9H). MS obliczone dla C13H18BrNO2+H: 300, zarejestrowane: 300.
P r z y k ł a d 52: (R.S) 8-chloro-1-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-krotyl N-trifluoroacetylo-2-jodo-4-chlorofenetyloamina
Roztwór N-trifluoroacetylo-2-jodo-4-chloro-fenetyloaminy (6,2 g, 15,8 mmol) w dimetyloformamidzie (350 ml) potraktowano kolejno K2CO3 (15,8 g, 114 mmol) i bromek krotylu (6,0 g, 44 mmol), mieszaninę mieszano w 60°C przez 16 godzin a następnie ochłodzono do 20°C. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc
PL 211 333 B1 (350 ml), przemyto wodą (3 x 300 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (5-15% EtOAc w heksanie) dała 2,5 g czystego oleju. MS obliczone dla C14H14CIF3INO+H: 432, zarejestrowane: 432.
N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-krotylu N-trifluoroacetylo-2-jodo-4-chlorofenetyloaminy (2,5 g, 5,8 mmol) w dimetyloformamidzie (250 ml) potraktowano KOAc (1,07 g, 10,9 mmol), n-Bn2Et2NBr (1,33 g, 5,84 mmol), Pd(OAc)2 (0,063 g, 0,28 mmol) i mieszano przez noc w 77°C. Wytworzoną mieszaninę ochłodzono do 20°C, przesączono, rozcieńczono wodą (100 ml), ekstrahowano EtOAc (3 X 100 ml), połączone fazy organiczne przemyto wodą (100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (2-20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,339 g czystego oleju.
Produkt, który jak założono stanowił mieszaninę izomerów ze względu na położenie wiązania podwójnego, rozpuszczono w metanolu (50 ml) i potraktowano Et3N (0,2 ml), 10% Pd/C (0,10 g) i mieszano przez 16 godzin pod ciśnieniem wodoru 100 atmosfer. Wytworzoną mieszaninę przesączono, zatężono i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (5% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 0,20 g białego ciała stałego. MS obliczone dla C14H15CIF3NO+H: 306, zarejestrowane: 306.
8-chloro-1-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-ety-lo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (63 mg, 0,207 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 3,5 godziny w 60°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 35 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7,2 (m, 3H), 3,3-3,0 (m, 7H), 1,9-1,6 (m, 2H), 0,91 (t, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C12H16CIN+H: 210, zarejestrowane: 210.
P r z y k ł a d 53: (R,S) 8-chloro-7-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (2,5 g, 8,5 mmol) w 1,2-dichloroetanie (15 ml) potraktowano Selectfluorem (3,9 g, 11 mmol), kwasem trifluorometanosulfonowym (8 ml, 90 mmol) i mieszano przez 60 godzin w 75°C. Wytworzoną mieszaninę wylano do wody (200 ml), ekstrahowano EtOAc (200 ml), fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym NaHCO3 (2 x 100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (6% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 1,6 g białego ciała stałego. MS obliczone dla C13H12CIF4NO+H: 310, zarejestrowane: 310.
8-chloro-7-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (160 mg, 0,22 mmol) w metanolu (3 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 3,5 godziny w 25°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 93 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,11 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 3H), 2,95-2,80 (m, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,38 (bm, 1H), 1,31 (m, 3H). MS obliczone dla C11H13CIFN+H: 214, zarejestrowane: 214.
P r z y k ł a d według wynalazku: (R,S) 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-4-chlorofenetyloamina
Roztwór 4-chlorofenetyloaminy (1,0 g, 6,4 mmol) w dichlorometanie (20 ml) ochłodzono do 0°C, potraktowano pirydyną (1,0 ml, 12,8 mmol), bezwodnikiem trifluorooctowym (1,6 g, 7,7 mmol) a następnie mieszano przez 1 godzinę ogrzewając do 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (100 ml), przemyto kolejno 10% wodnym HCl (50 ml), wodą (50 ml), solanką (50 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 1,6 g białego ciała stałego.
PL 211 333 B1
N-trifluoroacetylo-2-jodo-4-chlorofenetyloamina
Roztwór N-trifluoroacetylo-4-chlorofenetyloaminy (1,6 g, 6,4 mmol) w dichlorometanie (20 ml) potraktowano bis(pirydyno)jodonio(I)tetrafluoroboranem (2,6 g, 7,0 mmol), CF3SO3H (2,1 g, 14,1 mmol) i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, rozpuszczono w EtOAc (100 ml), przemyto dwukrotnie 5% wodnym bisiarczynem sodu (50 ml), dwukrotnie nasyconym wodnym NaHCO3, (50 ml) raz solanką (50 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,94 g czystego oleju. MS obliczone dla C10H8ClF3lNO+H: 378, zarejestrowane: 378.
N-trifluoroacetylo-2-jodo-4-chlorofenetyloamina N-allilu
Roztwór N-trifluoroacetylo-2-jodo-4-chlorofenetyloaminy (0,94 g, 2,4 mmol) w toluenie (25 ml) potraktowano kolejno K2CO3 (0,43 g, 3,12 mmol), KOH (0,40 g, 7,2 mmol), n-Bu4NBr (0,077 g, 0,24 mmol) i bromkiem allilu (0,43 g, 3,6 mmol). Mieszaninę mieszano w 80°C przez 3,5 godziny, ochłodzono do 20°C i zakwaszono 10% wodnym HCl. Fazy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano eterem (100 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (50 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,76 g czystego oleju. MS obliczone dla C13H12CIF3INO+H: 418, zarejestrowane: 418.
N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-metyleno-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-2-jodo-4-chlorofenetyloaminy N-allilu (0,76 g, 1,8 mmol) w dimetyloformamidzie (20 ml) potraktowano KOAc (0,53 g, 5,4 mmol), n-Bu4NBr (0,58 g, 1,8 mmol), PPh3 (0,047 g, 0,18 mmol), Pd(OAc)2 (0,041 g, 0,18 mmol) i mieszano przez noc w 105°C. Wytworzoną mieszaninę ochłodzono do 20°C, przesączono, rozcieńczono wodą (100 ml), ekstrahowano eterem (3 x 100 ml), połączone fazy organiczne przemyto wodą (100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10% EtOAc w heksanie, ż el krzemionkowy) dał a 0,228 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7,29 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 5,38 (m, 2H), 5,40 (d, J=16 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,00 (m, 2H). MS obliczone dla C13H11CIF3NO+H: 290, zarejestrowane: 290.
N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-metyleno-2,3,4,5-trihydro-1H-3-benzazepiny (0,16 g, 0,55 mmol) w metanolu (10 ml) potraktowano 10% Pd/C (0,02 g) i mieszano 30 minut w atmosferze wodoru. Wytworzoną mieszaninę przesączono, zatężono i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (5% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 0,057 g białego ciała stałego. MS obliczone dla C13H13CIF3NO+H: 292, zarejestrowane: 292.
8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (65 mg, 0,22 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 3,5 godziny w 60°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 35 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,11 (s, 1H), 7,05 (d, J=8 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8 Hz, 1H), 3,1-2,9 (m, 6H), 2,71 (m, 1H), 2,68 (bs, 1H), 1,32 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C11H14CIN+H: 196, zarejestrowane: 196.
Otrzymany związek 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny przeprowadza się następnie w pożądany hydrat lub solwat z odpowiednim rozpuszczalnikiem o niskiej masie cząsteczkowej dowolnymi, znanymi w dziedzinie sposobami.
P r z y k ł a d y biologiczne
P r z y k ł a d 1
Rozdzielanie enancjomerów wybranych związków o wzorze ogólnym I oraz 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny
Następujące związki rozdzielono na ich odpowiednie enancjomery z wykorzystaniem układu HPLC Varian ProStar na chiralnej kolumnie Chiralcel OD o wymiarach 20 mm x 250 mm, przemywając 0,2% dietyloaminą w różnych stężeniach izopropanolu (IPA) w heksanie, patrz Tabela 1 poniżej.
W niektórych przypadkach, rozdzielanie prowadzono na zwią zku poś rednim trifluoroacetamidzie z zabezpieczonymi grupami aminowymi.
T a b e l a 1
Przykład Enancjomer Czas retencji dla wolnej aminy(in) Czas retencji dla trifluoroacetamidu Warunki
1 2 3 4 5
1 1 21,9 5% IPA w heksanie
2 24,5 10 ml/min
PL 211 333 B1 cd tabeli 1
1 2 3 4 5
2 1 42 5% IPA w heksanie
2 47 9 ml/min
3 1 20,8 5% IPA w heksanie
2 24,2 10 ml/min
19 1 34,9 1% IPA w heksanie
2 39,5 9 ml/min
36 1 23,83 5% IPA w heksanie
2 29,24 7 ml/min
50 1 18,65 1% IPA w heksanie
2 21,46 9 ml/min
52 1 13,77 5% IPA w heksanie
2 20,28 10 ml/min
8-chloro-1-metylo- 2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-benzazepina 1 23,81 5% IPA w heksanie
2 29,22 7 ml/min
1 Oddzielony enancjomer trifluoroacetamidu poddano hydrolizie z wytworzeniem Enancjomeru 1 hydratu lub solwatu pochodnej benzazepiny według wynalazku.
2 Oddzielony enancjomer trifluoroacetamidu poddano hydrolizie z wytworzeniem Enancjomeru 2 1 hydratu lub solwatu pochodnej benzazepiny według wynalazku.
3 Oddzielony enancjomer trifluoroacetamidu poddano hydrolizie a następnie N-metylowaniu z wytworzeniem Enancjomeru 1 związku 36.
4 Oddzielony enancjomer trifluoroacetamidu poddano hydrolizie a następnie N-metylowaniu z wytworzeniem Enancjomeru 2 związku 36.
5 Oddzielony enancjomer trifluoroacetamidu poddano hydrolizie z wytworzeniem Enancjomeru 1 związku 50.
6 Oddzielony enancjomer trifluoroacetamidu poddano hydrolizie z wytworzeniem Enancjomeru 2 związku 50.
7 Oddzielony enancjomer trifluoroacetamidu poddano hydrolizie z wytworzeniem Enancjomeru 1 związku 52.
8 Oddzielony enancjomer trifluoroacetamidu poddano hydrolizie z wytworzeniem Enancjomeru 2 związku 52.
P r z y k ł a d 2 Test wewnątrzkomórkowego nagromadzenia IP3
Komórki HEK293 poddano transfekcji w 15 cm sterylnych naczyniach z lub bez (kontrola) ^g ludzkiego cDNA 5-HT2C receptora stosują 25 μl lipofektaminy. Następnie komórki inkubowano przez 3-4 godziny w 37°C/5%CO2, a kolejno pożywkę transfekcyjną usunięto i zastąpiono 100 μl DMEM. Komórki naniesiono na 100 cm sterylne naczynia. Następnego dnia komórki przeniesiono na 96-studzienkową płytkę mikrotitracyjną PDL w ilości 55K/0,2 ml. Sześć godzin później, pożywkę zastąpiono [3H]inozytolem (0,25 uCi/studzienkę) w wolnym od inozytolu DMEM i płytki inkubowano w 37°C/5% CO2 przez noc. Następnego dnia, studzienki aspirowano i do właściwych studzienek dodano 200 μl DMEM zawierającego badany związek, 10 μΜ pargiliny, i 10 mM LiCl. Następnie płytki inkubowano w 37°C/5%CO2 przez trzy godziny, po czym je aspirowano i do każdej studzienki dodano świeżego zimnego lodu stanowiącego zamarznięty roztwór (1M KOH, 19mM Na-boran, 3,8 mM EDTA). Płytki utrzymywano w lodzie przez 5-10 min i studzienki zobojętniono dodatkiem 200 μl świeżego zimnego lodu stanowiącego zamrożony roztwór zobojętniający (7,5% HCl). Płytki zamrożono aż do momentu, gdy pożądana stała się dalsza obróbka. Wówczas lizat przeniesiono do 1,5 ml próbówek Eppendorfa i do każdej próbówki dodano 1 ml układu chloroform/metanol (1:2). Roztwór wirowano przez 15 sekund i fazę wierzchnią naniesiono na żywicę anionowymienną Biorad AG1-X8™ (100-200 mesh). Najpierw, żywicę przemyto wodą w ilości 1:1,25 waga/objętość i 0,9 ml fazy wierzchniej naniesiono na kolumnę. Wówczas, kolumnę przemyto 10 ml 5 mM mio-inozytolu i 10 ml 5 mM Na-boran/60mM Na-mrówczan. Trójfosforan inozytolu eluowano do fiolek scyntylacyjnych zawierających 10 ml mieszanki scyntylacyjnej z 2 ml 0,1 M kwasu mrówkowego/1 M mrówczanu amonu. Kolumny zregenerowano przez przemycie 10 ml układu 0,1 M kwas mrówkowy /3M mrówczan amonowy i dwukrotnie przemycie dd H2O i przechowywano w 4°C w wodzie.
PL 211 333 B1
Aktywności biologiczne w teście nagromadzania IP dla kilku reprezentatywnych związków pokazano w Tabeli 2 zamieszczonej poniżej:
T a b e l a 2
Związek (Przykład Numer:) 5-HT2C (IC50)* Test nagromadzania IP (nM)
1 4,2
2 4,5
3 1,4
4 2,1
5 12,1
12 6,3
19 18
32 2,1
8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepiny 5,8
* Przedstawione wartości są wartościami średnimi z co najmniej dwóch prób.
Większość innych związków z przykładów porównawczych przetestowano co najmniej raz, i stwierdzono, że wykazują aktywność w teście nagromadzania IP w zakresie między ~1,4 nM i ~5 μΜ.
P r z y k ł a d 3
Hamowanie ilości przyjmowanego pokarmu u szczurów pozbawionych pożywienia
Samce szczurów Sprague-Dawley (250-350 g) pozbawiono pożywienia przez noc przed przystąpieniem do badania. Przed pozbawieniem pożywienia, zwierzęta odważono i podzielono na grupy badawcze tak, aby zbalansować grupy w oparciu o ich masę ciała. W dniu badania, zwierzęta umieszczono w indywidualnych klatkach (bez podściółki) o 9:00 rano bez dostępu do wody. O 10:00 rano, zwierzętom podano badany związek z przykładów porównawczych oraz pochodną benzazepiny według wynalazku (pozajelitowo, dootrzewnowo, lub podskórnie) po czym, bądź w 60 min (pozajelitowe podawanie leku) bądź w 30 min (dootrzewnowe lub podskórne podawanie leku), po podaniu leku podano zważoną uprzednio ilość jedzenia w naczyniu. Następnie określano spożycie pokarmu po upływie różnych czasów poprzez ważenie miski z pokarmem w 1, 2, 4 i 6 godzin po podaniu pożywienia. Tak więc, spożycie pokarmu mierzono w 2, 3, 5 i 7 godzin po podaniu leku drogą pozajelitową, i w 1,5, 2,5, 4,5 i 6,5 godziny po podaniu leku dootrzewnowo lub podskórnie.
Figury 1A-G ilustrują wpływ siedmiu różnych związków o ujawnionym niniejszym wzorze ogólnym I na ilość przyjmowanego pokarmu przez szczury pozbawione pokarmu w 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny. Wpływ ten zasadniczo był najbardziej widoczny w jedną 1 godzinę po podaniu pożywienia. Działanie 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny zilustrowano na Fig. 1G.
W niniejszym opisie przyjmuje się, że każdy opis patentowy, zgłoszenie patentowe, i inne opublikowane dokumenty wymienione bądź do których odnosi się niniejsze zgłoszenie włącza się niniejszym w całości jako odnośniki literaturowe.
Specjaliści w dziedzinie zrozumieją, że do korzystnych postaci wykonania niniejszego wynalazku mogą być wprowadzone liczne zmiany i modyfikacje i że takie zmiany i modyfikacje mogą być dokonane bez odchodzenia od zakresu niniejszego wynalazku określonego w załączonych zastrzeżeniach.
PL 211 333 B1

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Hydrat lub solwat zwią zku wybranego spoś ród 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1 H -3-benzazepiny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  2. 2. Hydrat lub solwat według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem jest (R)-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  3. 3. Hydrat lub solwat według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem jest (S)-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  4. 4. Zastosowanie hydratu lub solwatu określonego w zastrz. 1-3 do wytwarzania leku użytecznego do stosowania w sposobie leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego.
  5. 5. Zastosowanie hydratu lub solwatu określonego w zastrz. 1-3 do wytwarzania leku użytecznego do stosowania do zapobiegania lub leczenia otyłości u ssaków.
  6. 6. Zastosowanie hydratu lub solwatu okreś lonego zastrz. 1-3 do wytwarzania leku uż ytecznego do stosowania w sposobie zmniejszania ilości przyjmowanego pokarmu u ssaków.
  7. 7. Zastosowanie hydratu lub solwatu określonego w zastrz. 1-3 do wytwarzania leku użytecznego do stosowania w sposobie wywoływania sytości u ssaków.
  8. 8. Zastosowanie hydratu lub solwatu określonego w zastrz. 1-3 do wytwarzania leku użytecznego do stosowania w sposobie kontrolowania przyrostu masy ciała u ssaków.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera hydrat lub solwat określony w zastrz. 1-3.
  10. 10. Sposób wytwarzania kompozycji obejmujący łączenie farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek i hydratu lub solwatu określonego w zastrz. 1-3.
PL391780A 2002-04-12 2003-04-11 Hydrat lub solwat hydratu lub solwatu pochodnej benzazepiny, jego zastosowanie, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania tej kompozycji PL211333B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37205802P 2002-04-12 2002-04-12
US40549502P 2002-08-23 2002-08-23
US43460702P 2002-12-18 2002-12-18
US10/410,991 US6953787B2 (en) 2002-04-12 2003-04-10 5HT2C receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL211333B1 true PL211333B1 (pl) 2012-05-31

Family

ID=29255581

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL391779A PL219017B1 (pl) 2002-04-12 2003-04-11 Pochodna benzazepiny, zawierająca ją kompozycja oraz jej zastosowanie
PL396873A PL231405B1 (pl) 2002-04-12 2003-04-11 Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej 8-chloro-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepiny
PL391780A PL211333B1 (pl) 2002-04-12 2003-04-11 Hydrat lub solwat hydratu lub solwatu pochodnej benzazepiny, jego zastosowanie, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania tej kompozycji
PL373464A PL211314B1 (pl) 2002-04-12 2003-04-11 Pochodna benzazepiny, jej zastosowanie, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania tej kompozycji

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL391779A PL219017B1 (pl) 2002-04-12 2003-04-11 Pochodna benzazepiny, zawierająca ją kompozycja oraz jej zastosowanie
PL396873A PL231405B1 (pl) 2002-04-12 2003-04-11 Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej 8-chloro-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepiny

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373464A PL211314B1 (pl) 2002-04-12 2003-04-11 Pochodna benzazepiny, jej zastosowanie, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania tej kompozycji

Country Status (29)

Country Link
US (11) US6953787B2 (pl)
EP (4) EP1411881B9 (pl)
JP (5) JP4155926B2 (pl)
KR (3) KR100812925B1 (pl)
CN (5) CN101485664A (pl)
AT (1) ATE294781T1 (pl)
AU (1) AU2003221866B2 (pl)
BR (2) BRPI0309303B8 (pl)
CA (1) CA2481723C (pl)
CR (2) CR7503A (pl)
DE (1) DE60300610T2 (pl)
DK (1) DK1411881T3 (pl)
ES (2) ES2242165T3 (pl)
GE (1) GEP20074197B (pl)
HK (1) HK1064095A1 (pl)
IL (1) IL164162A0 (pl)
IS (1) IS2134B (pl)
MX (1) MXPA04009965A (pl)
MY (1) MY141476A (pl)
NO (1) NO323528B1 (pl)
NZ (1) NZ535381A (pl)
PL (4) PL219017B1 (pl)
PT (1) PT1411881E (pl)
RU (1) RU2317982C2 (pl)
SI (1) SI1411881T1 (pl)
TW (1) TWI252105B (pl)
UA (1) UA77788C2 (pl)
WO (1) WO2003086306A2 (pl)
ZA (1) ZA200408506B (pl)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8478824B2 (en) * 2002-02-05 2013-07-02 Portauthority Technologies Inc. Apparatus and method for controlling unauthorized dissemination of electronic mail
SE0200968D0 (sv) * 2002-03-26 2002-03-26 Lars Baltzer Novel polypeptide scaffolds and use thereof
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
US7595311B2 (en) 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
TWI329111B (en) 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
SI1572215T1 (sl) 2002-12-20 2010-01-29 Venue Glaxo Group Ltd Glaxo We Benzo(d)azepinski derivati za zdravljenje nevroloĺ kih motenj
JP4920409B2 (ja) * 2003-06-17 2012-04-18 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ３−ベンズアゼピンを調製する方法
CN1805938B (zh) * 2003-06-17 2010-06-16 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
TW200510324A (en) * 2003-08-11 2005-03-16 Lilly Co Eli 6-(2,2,2-trifluoroethylamino)-7-chiloro-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepine as a 5-ht2c receptor agonist
WO2005042491A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
WO2005042490A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
AU2004283452A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as MAO-B inhibitors
ES2466641T3 (es) 2004-02-25 2014-06-10 Eli Lilly And Company 2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor 5-HT2C
WO2006022420A1 (ja) 2004-08-25 2006-03-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 腹圧性尿失禁の予防・治療剤及びそのスクリーニング方法
EP1796663B1 (en) * 2004-09-03 2011-05-04 Athersys, Inc. Tricyclic heteroaryl piperazines, pyrrolidines and azetidines as serotonin receptor modulators
US7528175B2 (en) * 2004-10-08 2009-05-05 Inverseon, Inc. Method of treating airway diseases with beta-adrenergic inverse agonists
WO2006044762A2 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Tetrahydro-5h-pyrimido[4,5-d]azepine derivatives useful for the treatment of diseases associated with the 5-ht2c receptor
CA2589363A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Eli Lilly And Company Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors
EA201200954A1 (ru) * 2004-12-21 2013-05-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Способ получения полугидрата гидрохлорида (r)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепина, фармацевтическая композиция на его основе и его применение
AU2012201515B2 (en) * 2004-12-23 2015-01-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulator compositions and methods of use
EA015012B1 (ru) 2004-12-23 2011-04-29 Арена Фармасьютикалз, Инк. Композиция, содержащая фентермин и избирательный агонист рецептора 5ht, и ее применение
AU2006228378A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Pfizer Products Inc. Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives
US20090203750A1 (en) * 2005-08-24 2009-08-13 Alan Kozikowski 5-HT2C Receptor Agonists as Anorectic Agents
CA2619450C (en) 2005-09-01 2013-10-22 Eli Lilly And Company 6-n-linked heterocycle-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists
DE602006008155D1 (de) 2005-09-01 2009-09-10 Lilly Co Eli 6-substituierte- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzoädüazepine als 5-ht2c-rezeptoragonisten
EP1924560B1 (en) * 2005-09-01 2009-08-05 Eli Lilly And Company 6-substituted- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists
CN101258131B (zh) 2005-09-01 2013-07-24 伊莱利利公司 作为5-HT2c受体激动剂的6-芳烷基氨基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂䓬
DE102006009004A1 (de) * 2006-02-23 2007-09-06 Sustech Gmbh & Co. Kg Multifunktionelle sternförmige Präpolymere, deren Herstellung und Verwendung
US8168782B2 (en) 2006-04-03 2012-05-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates related thereto
EP2742936A1 (en) 2006-05-16 2014-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
US7897595B2 (en) * 2006-05-26 2011-03-01 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoazepine derivatives
US20070293475A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-20 Alcon Manufacturing Ltd. Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma
EP2044029B1 (en) * 2006-07-14 2011-01-26 Pfizer Products Inc. Tartrate salt of (7s)-7-[(5-fluoro-2-methyl-benzyl)oxy]-2-[(2r)-2-methylpiperazin-1-yl]-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine
US8299241B2 (en) * 2006-12-05 2012-10-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates thereof
US20100197908A1 (en) * 2006-12-11 2010-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine Derivatives with MCH Antagonistic Activity and Medicaments Comprising These Compounds
US20090143363A1 (en) * 2007-10-15 2009-06-04 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated lorcaserin
US20100266504A1 (en) 2007-11-15 2010-10-21 Takahiro Matsumoto Condensed pyridine derivative and use thereof
WO2009111004A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
WO2009119534A1 (ja) 2008-03-26 2009-10-01 第一三共株式会社 新規テトラヒドロイソキノリン誘導体
EP2246331A1 (en) * 2009-04-24 2010-11-03 Westfälische Wilhelms-Universität Münster NR2B-selective NMDA-receptor antagonists
US8952197B2 (en) 2009-06-18 2015-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
WO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2011-06-16 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
CA2788416C (en) 2010-02-04 2018-08-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Highly selective 5-ht(2c) receptor agonists having antagonist activity at the 5-ht(2b) receptor
US20130012432A1 (en) 2010-02-26 2013-01-10 Novo Nordisk A/S Peptides for Treatment of Obesity
BR112012021231A2 (pt) 2010-02-26 2015-09-08 Basf Plant Science Co Gmbh método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto
US20110269744A1 (en) * 2010-03-12 2011-11-03 Astellas Pharma Inc. Benzazepine Compound
US20130035285A1 (en) 2010-03-26 2013-02-07 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
KR20130112848A (ko) * 2010-06-02 2013-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 5-ｈｔ2ｃ 수용체 아고니스트의 제조 방법
CN107669687A (zh) * 2010-09-01 2018-02-09 艾尼纳制药公司 用于体重控制的5‑ht2c激动剂的调节释放剂型
SG10201506865WA (en) * 2010-09-01 2015-10-29 Arena Pharm Inc Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
US9248133B2 (en) 2010-09-01 2016-02-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
SG10201506896RA (en) 2010-09-01 2015-10-29 Arena Pharm Inc Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
CN103189358A (zh) * 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 5-ht2c激动剂的快速溶解剂型
JP2014510739A (ja) 2011-03-28 2014-05-01 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規のグルカゴン類似体
WO2013041678A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
CN102895233B (zh) * 2012-09-04 2015-06-24 苏州大学 苯并氮杂卓类化合物在制备预防或治疗癫痫的药物中的应用
AR088670A1 (es) 2012-10-09 2014-06-25 Arena Pharm Inc Metodo de control del peso
WO2014060575A2 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Medichem S.A. Process for the enantioselective synthesis of a tetrahydrobenzazepine compound
KR20160021758A (ko) 2013-04-18 2016-02-26 노보 노르디스크 에이/에스 의학용으로 사용하기 위한 안정하고 연장된 glp-1/글루카곤 수용체 코-아고니스트
CN105431415A (zh) 2013-05-20 2016-03-23 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 通过烯烃的弗瑞德-克来福特烷基化进行的8-氯-3-苯并[d]氮杂*的新合成方法
WO2014202765A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Lek Pharmaceuticals D.D. Preparation of chiral 1-methyl-2,3,4,5-1h-benzodiazepines via asymmetric reduction of alpha-substituted styrenes
WO2015007897A1 (en) * 2013-07-19 2015-01-22 Lek Pharmaceuticals D.D. Method of racemisation of undesired enantiomers
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
EP2868656A1 (en) 2013-11-05 2015-05-06 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized amorphous lorcaserin hydrochloride
WO2015096119A1 (zh) * 2013-12-27 2015-07-02 杭州普晒医药科技有限公司 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途
WO2015161730A1 (zh) 2014-04-21 2015-10-29 杭州普晒医药科技有限公司 一种氯卡色林共晶及其制备方法、药物组合物和用途
CN106536547A (zh) 2014-06-04 2017-03-22 诺和诺德股份有限公司 用于医疗用途的glp‑1/胰高血糖素受体共激动剂
TW201618787A (zh) 2014-10-30 2016-06-01 艾尼納製藥公司 組合物及方法
PL3250549T3 (pl) 2015-01-29 2021-12-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Cyklopropylometanoaminy jako selektywni agoniści receptora 5-HT(2C)
JP6789578B2 (ja) * 2015-07-31 2020-11-25 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ｃ受容体アゴニストおよび組成物、ならびに使用方法
DE102015117882A1 (de) * 2015-10-21 2017-04-27 Mehrdad Ghashghaeinia Pharmazeutische Zusammensetzung
EP3210975A1 (en) 2016-02-24 2017-08-30 Enantia, S.L. Cocrystals of lorcaserin
JP6725838B2 (ja) * 2016-09-16 2020-07-22 富士通クライアントコンピューティング株式会社 ヒンジ、スタンド装置、及び、電子機器
US10239862B2 (en) * 2017-03-15 2019-03-26 Silverback Therapeutics, Inc. Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
JP2020514365A (ja) 2017-03-15 2020-05-21 ノヴォ ノルディスク アー／エス メラノコルチン４受容体に結合可能な二環式化合物
US20210052600A1 (en) 2017-12-27 2021-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic agents for stress urinary incontinence and incotinence of feces
US20210221867A1 (en) 2018-05-15 2021-07-22 Novo Nordisk A/S Compounds Capable of Binding to Melanocortin 4 Receptor
KR20190132711A (ko) 2018-05-21 2019-11-29 주식회사 다림바이오텍 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR20190133482A (ko) 2018-05-23 2019-12-03 동국제약 주식회사 흰강낭콩 및 아위버섯 추출물을 함유하는 항비만 또는 체지방 감소용 조성물
WO2020053414A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists
US11485734B2 (en) 2018-10-02 2022-11-01 Northwestern University Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2C (5-HT2C)
EP4106819A1 (en) 2020-02-21 2022-12-28 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
CA3183993A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Peter R. Baum Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US372058A (en) 1887-10-25 William m
US434607A (en) 1890-08-19 Barrel-washing machine
US405495A (en) 1889-06-18 Picker-staff connection for looms
CH481110A (de) 1967-02-17 1969-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepinen
CH498122A (de) 1968-02-09 1970-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetrahydroazepinderivates
CH500194A (de) 1968-02-15 1970-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroazepinderivaten
CA974989A (en) 1968-03-11 1975-09-23 Wallace And Tiernan Inc. Process for preparing 1,2,4,5-tetrahydro-3h,3-benzazepines and products obtained thereby
US4233217A (en) 1968-03-11 1980-11-11 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines
FR7736M (pl) 1968-09-02 1970-03-09
US3592523A (en) * 1969-05-19 1971-07-13 Ncr Co Angle multiplier apparatus
US3716639A (en) 1970-03-11 1973-02-13 Ciba Geigy Corp Anorexigenic tetrahydrobenzazepines
US3795683A (en) 1970-08-19 1974-03-05 Hoffmann La Roche 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
LU65954A1 (pl) * 1972-08-25 1974-03-07
US4210749A (en) * 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
US4111957A (en) 1977-02-02 1978-09-05 Smithkline Corporation Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
US4108989A (en) 1977-04-01 1978-08-22 Smithkline Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones
CA1090797A (en) 1978-06-20 1980-12-02 Kenneth G. Holden Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h- 3-benzazepine compounds
AU515236B2 (en) 1978-06-26 1981-03-26 Smithkline Corporation Substituted-1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-14-3 benzazepine derivatives
ZA792785B (en) 1978-07-07 1980-08-27 Smithkline Corp Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
EP0080779B1 (en) 1981-11-27 1986-07-16 Smithkline Beckman Corporation 3-benzazepines as alpha-2 antagonists
FR2525603A1 (fr) 1982-04-27 1983-10-28 Adir Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolinines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4988690A (en) 1982-06-14 1991-01-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof
US4541954A (en) 1984-09-05 1985-09-17 Smithkline Beckman Corporation Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
US4762845A (en) 1986-05-21 1988-08-09 Abbott Laboratories 7-(3-Substituted imino-1-pyrrolidinyl)-quinolone-3-carboxylic acids
EP0285287A3 (en) 1987-03-23 1990-08-16 Smithkline Beecham Corporation 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders
PH27337A (en) * 1987-03-27 1993-06-08 Schering Corp Substituted benzazepines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5247080A (en) * 1987-03-27 1993-09-21 Schering Corporation Substituted benzazepines useful as intermediates for producing pharmaceutically active compounds
US5015639A (en) * 1987-03-27 1991-05-14 Schering Corporation Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU1700688A (en) 1987-04-09 1988-11-04 Smithkline Beckman Corporation Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines
US5105639A (en) * 1989-02-23 1992-04-21 Spiro America Inc. Apparatus for forming spiral pipe
US5422355A (en) * 1989-06-02 1995-06-06 John Wyeth & Brother, Limited Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines
US5178786A (en) * 1989-08-04 1993-01-12 The Lubrizol Corporation Corrosion-inhibiting compositions and functional fluids containing same
ZA914536B (en) 1990-06-15 1992-03-25 Schering Corp 8-lower alkyl-5-cycloalkyl or 5-cycloakenyl substituted benzazepines and pharmaceutical compositions containing them
US5275915A (en) * 1991-06-05 1994-01-04 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Developer for light-sensitive material
PT100602A (pt) 1991-06-21 1993-09-30 Smithkline Beecham Plc Uso de derivados de tetra-hidrobenzazepinas, derivados de tetra-hidrobenzazepinas,sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
EP0558824A1 (en) * 1992-02-04 1993-09-08 Duphar International Research B.V Method for the preparation of vicinal aminoalcohols and optically active O-protected derivatives thereof
JPH05339263A (ja) 1992-06-08 1993-12-21 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
JPH06298746A (ja) 1993-04-19 1994-10-25 Showa Denko Kk 環状イミド酸エステルの製造法
ZA944513B (en) * 1993-06-23 1996-01-16 Cambridge Neuroscience Inc Sigma receptor ligands
US5387685A (en) * 1993-07-16 1995-02-07 American Cyanamid Co MDR reversal agents
GB9322976D0 (en) 1993-11-08 1994-01-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE4419315A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419247A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419246A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4427838A1 (de) 1994-08-05 1996-02-08 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4429079A1 (de) 1994-08-17 1996-02-22 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH08134048A (ja) 1994-11-08 1996-05-28 Sumitomo Chem Co Ltd オキサゾリン類の製造法
GB9508622D0 (en) 1995-04-28 1995-06-14 Pfizer Ltd Therapeutic agants
US5958543A (en) 1995-07-07 1999-09-28 Stor Media,Inc. Micro-texturing for sputtered, thin film magnetic media disks utilizing titanium sputtered in the presence of hydrogen to form micro-texturing
JPH0930960A (ja) 1995-07-18 1997-02-04 Takasago Internatl Corp 真菌感染症治療剤
JPH0987258A (ja) 1995-09-28 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd オキサゾリン類、その製造方法およびそれを用いる不斉シクロプロパンカルボン酸類の製造方法
CA2190708A1 (en) 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
US5892116A (en) 1996-01-03 1999-04-06 Georgetown University Gelators
US5925651A (en) * 1996-04-03 1999-07-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5691362A (en) 1996-06-05 1997-11-25 Schering-Plough Corporation Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists
EP0920417A4 (en) 1996-08-15 1999-12-29 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
JP2001514631A (ja) 1997-03-07 2001-09-11 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体類、それらの製造方法及び使用
AUPP020297A0 (en) 1997-11-05 1997-11-27 University Of Melbourne, The A novel receptor, and compounds which bind thereto
EP0987235B1 (en) 1998-08-25 2003-03-12 MERCK PATENT GmbH Method for the conversion of arenes or alkenes with iodoalkenes, aryl iodides or arenediazonium salts
ES2209728T3 (es) * 1999-08-06 2004-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahidro-benzo(d)azepinas y su uso como antagonistas de receptores de glutamato metabotropico.
EP1074549B1 (en) 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
DE10003708A1 (de) * 2000-01-28 2001-08-02 Solvent Innovation Gmbh Neuartige chirale ionische Flüssigkeiten und Verfahren zu ihrer Darstellung in enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter Form
CA2428844A1 (en) 2000-11-14 2002-05-23 Michael Stewart Hadley Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
JPWO2002074746A1 (ja) 2001-03-16 2004-07-08 山之内製薬株式会社 ベンゾアゼピン誘導体
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
EP1430032A2 (en) 2001-09-24 2004-06-23 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted amides for the treatment of neurological disorders
WO2003062392A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Ceretek Llc Methods of treating conditions associated with an edg receptor
EP1496838B1 (en) * 2002-03-12 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
US6953787B2 (en) * 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP4920409B2 (ja) 2003-06-17 2012-04-18 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ３−ベンズアゼピンを調製する方法
CN1805938B (zh) 2003-06-17 2010-06-16 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
WO2005042491A1 (en) 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
WO2005042490A1 (en) 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
EP1796681A2 (en) 2004-08-02 2007-06-20 Genmedica Therapeutics SL Compounds for inhibiting copper-containing amine oxidases and uses thereof
JPWO2006043710A1 (ja) 2004-10-19 2008-05-22 株式会社リバース・プロテオミクス研究所 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
EA201200954A1 (ru) 2004-12-21 2013-05-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Способ получения полугидрата гидрохлорида (r)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепина, фармацевтическая композиция на его основе и его применение
EA015012B1 (ru) 2004-12-23 2011-04-29 Арена Фармасьютикалз, Инк. Композиция, содержащая фентермин и избирательный агонист рецептора 5ht, и ее применение
US8168782B2 (en) 2006-04-03 2012-05-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
BR122017023795B8 (pt) 2021-07-27
KR20080009340A (ko) 2008-01-28
IL164162A0 (en) 2005-12-18
ATE294781T1 (de) 2005-05-15
CN101486677B (zh) 2012-12-12
CN101486677A (zh) 2009-07-22
AU2003221866B2 (en) 2008-07-10
PT1411881E (pt) 2005-09-30
IS2134B (is) 2006-08-15
IS7490A (is) 2004-10-06
ES2242165T3 (es) 2005-11-01
JP2006143751A (ja) 2006-06-08
BR0309303A (pt) 2005-04-26
GEP20074197B (en) 2007-09-10
PL211314B1 (pl) 2012-05-31
SI1411881T1 (en) 2005-10-31
EP1411881B1 (en) 2005-05-04
US20150045552A1 (en) 2015-02-12
EP2374796A1 (en) 2011-10-12
KR100812925B1 (ko) 2008-03-11
JP5602116B2 (ja) 2014-10-08
EP1411881B9 (en) 2006-11-15
EP2363394A1 (en) 2011-09-07
US20160024014A1 (en) 2016-01-28
PL373464A1 (pl) 2005-09-05
US8546379B2 (en) 2013-10-01
US8993750B2 (en) 2015-03-31
RU2004133068A (ru) 2005-04-20
DE60300610D1 (de) 2005-06-09
CR10393A (es) 2008-11-11
KR20040099426A (ko) 2004-11-26
US20120252788A1 (en) 2012-10-04
US8207158B2 (en) 2012-06-26
MXPA04009965A (es) 2005-09-30
JP2012006970A (ja) 2012-01-12
WO2003086306B1 (en) 2004-03-25
EP1411881A4 (en) 2004-07-07
ES2670568T3 (es) 2018-05-31
EP1557409A1 (en) 2005-07-27
US20130012498A1 (en) 2013-01-10
NO20044928L (no) 2004-12-13
RU2317982C2 (ru) 2008-02-27
US20160250223A1 (en) 2016-09-01
US7977329B2 (en) 2011-07-12
CA2481723A1 (en) 2003-10-23
UA77788C2 (en) 2007-01-15
CR7503A (es) 2005-04-27
PL396873A1 (pl) 2012-01-30
PL219017B1 (pl) 2015-02-27
HK1064095A1 (en) 2005-01-21
MY141476A (en) 2010-04-30
US20070060568A1 (en) 2007-03-15
BRPI0309303B1 (pt) 2018-05-29
US20050020573A1 (en) 2005-01-27
TW200400037A (en) 2004-01-01
KR100908166B1 (ko) 2009-07-16
JP2005527579A (ja) 2005-09-15
AU2003221866A1 (en) 2003-10-27
JP4966929B2 (ja) 2012-07-04
EP2374796B1 (en) 2018-02-28
CN101485664A (zh) 2009-07-22
WO2003086306A3 (en) 2004-02-19
US20120135982A1 (en) 2012-05-31
DK1411881T3 (da) 2005-08-29
US20030225057A1 (en) 2003-12-04
US8273734B1 (en) 2012-09-25
NO323528B1 (no) 2007-06-04
US8575149B2 (en) 2013-11-05
CN1646493A (zh) 2005-07-27
BR122017023795B1 (pt) 2020-11-24
NZ535381A (en) 2006-07-28
WO2003086306A2 (en) 2003-10-23
ZA200408506B (en) 2006-06-28
CN100486967C (zh) 2009-05-13
US20130217676A1 (en) 2013-08-22
US6953787B2 (en) 2005-10-11
JP4191741B2 (ja) 2008-12-03
CN101486678A (zh) 2009-07-22
JP2013018780A (ja) 2013-01-31
PL231405B1 (pl) 2019-02-28
US8846906B2 (en) 2014-09-30
CN101486678B (zh) 2015-09-09
KR20090007651A (ko) 2009-01-19
KR100908167B1 (ko) 2009-07-16
EP1411881A2 (en) 2004-04-28
US7514422B2 (en) 2009-04-07
TWI252105B (en) 2006-04-01
CN101486679A (zh) 2009-07-22
JP4155926B2 (ja) 2008-09-24
US20130012495A1 (en) 2013-01-10
JP2009001584A (ja) 2009-01-08
DE60300610T2 (de) 2006-06-14
BRPI0309303B8 (pt) 2021-05-25
CA2481723C (en) 2008-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL211333B1 (pl) Hydrat lub solwat hydratu lub solwatu pochodnej benzazepiny, jego zastosowanie, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania tej kompozycji
KR20070091030A (ko) 5ｈｔ２ｃ 수용체 조정물질 조성물 및 그의 사용 방법
Smith et al. 5HT2C receptor modulators