JP4191741B2 - 5ht2cレセプター修飾因子 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮特許出願第60/372,058号(2002年4月12日出願)、米国仮特許出願第60/405,495号(2002年8月23日出願)、米国仮特許出願第60/434,607号(2002年12月18日出願)および米国特許出願番号(まだ番号は付与されていない)(2003年4月10日出願)の優先権を主張し、これらは本明細書中にその全体が参考として援用される。
本発明は、5HT2Cレセプターの修飾因子として作用する化合物、化合物を含む組成物、および化合物の使用法に関する。
肥満は、II型糖尿病、高血圧症、脳卒中、癌、および胆嚢疾患などの合併症に起因する、罹患率および死亡率のリスクを高める、生命を脅かす疾患である。
上記目的を達成するために、本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式(I)の化合物:
R1はHもしくはC1〜8アルキルであり;
R2はC1〜8アルキル、−CH2−O−C1〜8アルキル、−C(=O)−O−C1〜8アルキル、−C(=O)−NH−C1〜8アルキル、OH、またはCH2OHであり;
R2aはHであるか;
または、R2およびR2aは共に、−CH2−CH2−を形成し;
R3およびR4は、各々独立して、H、ハロゲン、ペルハロアルキル、CN、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、OH、アリール、もしくはヘテロアリールであり、ここで該アリールは必要に応じて、C1〜8アルキル、ハロゲン、ペルハロアルキルおよびアルコキシから選択された最大2つの置換基で置換され得、そして、該ヘテロアリールは必要に応じて、ハロゲンおよびC1〜8アルキルから選択された最大2つの置換基で置換され得るか;
または、R3およびR4はそれらが結合している原子と共に、1つのO原子を有する5員ヘテロ環または6員ヘテロ環を形成し得;
各R5は独立してC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはペルハロアルキル、もしくはアリールであり;そして
R6はHもしくはC1〜8アルキルであり;
但し、
(A)R2がメチルであり、かつR1およびR3が両方ともにHである場合、R4は、チアゾールでも、置換チアゾールでも、チアゾール誘導体でもなく;
(B)R6がH以外の場合、R3もR4もどちらもHではあり得ず;
(C)R1およびR2がメチルであり、かつR4がHである場合、R3はNHR5でもN(R5)2でもあり得ず;
(D)R1およびR2がメチルであり、かつR4がHである場合、R3はイミダゾールでも、置換イミダゾールでも、イミダゾール誘導体でもあり得ず、そして
(E)R3がOHであり、かつR1がメチルである場合、R2は、シクロペンチル、−CH2−シクロヘキシル、シクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルではあり得ない、
化合物。
(項目2)
R1がHである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R1がメチルである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R2がメチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R2がメチルまたはエチルである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R2およびR2aが共に−CH2−CH2−を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R3が塩素である、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R3が臭素である、項目1に記載の化合物。
(項目9)
R3がペルハロアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目10)
R3がCF3である、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R3がチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目12)
R4がメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシまたはアリルオキシである、項目1に記載の化合物。
(項目13)
R4がハロゲンまたはメチルから選択された1つまたは2つの置換基で必要に応じて置換されたチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目14)
R4がC1〜8アルキル、ハロゲン、およびアルコキシから選択された最大2つの置換基で必要に応じて置換されたフェニルである、項目1に記載の化合物。
(項目15)
R3およびR4が共に、−O−CH=C(CH3)−を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目16)
R3がハロゲンであり、そしてR4が−OR5であり、ここでR5がC1〜8アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目17)
R3が塩素または臭素であり、そしてR4がメトキシである、項目1に記載の化合物。
(項目18)
R3がハロゲンであり、そしてR4がアリルオキシである、項目1に記載の化合物。
(項目19)
R3はHであり、R4は、O、N、およびSから選択された最大2つのヘテロ原子を有し、かつハロゲンおよびC1〜8アルキルから選択された最大2つの置換基を有するか、またはR4は、必要に応じて、C1〜8アルキル、ハロゲンおよびアルコキシから選択される最大2つの置換基で置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目20)
R3がHであり、そしてR4が二置換ピラゾールおよび一置換フェニルである、項目1に記載の化合物。
(項目21)
前記ピラゾールの置換基が、臭素およびメチルである、項目1に記載の化合物。
(項目22)
項目1に記載の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物であって、ここで:
R2がメチル、エチル、イソプロピル、もしくはCH2OHであるか;または、R2およびR2aが共に、−CH2−CH2−を形成し;
R3がH、ハロゲンであるか、またはO、N、およびSから選択された最大2つのヘテロ原子ならびにハロゲンおよびC1〜8アルキルから選択された最大2つの置換基を有する5員ヘテロアリール環であり;
R4がH、アルコキシであるか、O、N、およびSから選択された最大2つのヘテロ原子ならびにハロゲンおよびC1〜8アルキルから選択された最大2つの置換基を有する5員ヘテロアリール環であるか、またはC1〜8アルキル、ハロゲンおよびアルコキシルから選択された最大2つの置換基で必要に応じて置換されたフェニルであるか;
または、R3およびR4が共に、−O−CH=C(CH3)−を形成し;そして
R6がHもしくはメチルである、化合物。
(項目23)
項目1に記載の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物であって、ここで:
R2がメチル、エチル、イソプロピル、もしくはCH2OHであるか;または、R2およびR2aが共に、−CH2−CH2−を形成し;
R3が塩素、臭素、またはヨウ素であり;
R4がアルコキシであり;そして
R6がHもしくはメチルである、化合物。
(項目24)
項目1に記載の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物であって、ここで:
R1がHであり;
R2がメチルであり;
R3がH、塩素、臭素、またはチオフェンであり;
R4がアルコキシ、ピラゾリル−3−イルまたはフェニルであり、該ピラゾールは必要に応じて、ハロゲンおよびC1〜8アルキルから選択された最大2つの置換基を有し、該フェニルは必要に応じて単一のハロゲン置換基を有し;そして
R6がHである、化合物。
(項目25)
以下:
8−ブロモ−7−ヒドロキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−アリルオキシ−8−ブロモ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−ベンジルオキシ−8−ブロモ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ブロモ−7−エトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ブロモ−7−イソプロポキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
N−プロピル−8−ブロモ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−ヒドロキシ−8−ヨード−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−アリルオキシ−8−ヨード−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
3、5−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−7−アザ−シクロヘプタインデン;
7−アリルオキシ−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−メトキシ−1−メチル−8−(2−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3ベンズアゼピン;
8−シアノ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3ベンズアゼピン;
8−ブロモ−1−シクロプロピル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ブロモ−1−ヒドロキシメチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ブロモ−1−イソプロピル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ブロモ−7−ヒドロキシ−1−イソプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−アリルオキシ−8−ブロモ−1−イソプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ブロモ−7−メトキシ−1、4−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−アリルオキシ−8−ブロモ−1、4−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−(2−クロロフェニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−クロロ−1−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ブロモ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−フルオロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−フルオロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7,8−ジクロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
N−メチル−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
1−メチル−7−トリフルオロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ヨード−1−メチル−7−トリフルオロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
N−プロピル−8−ヨード−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
1−エチル−8−ヨード−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−(2、6−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−(2−フルオロフェニル)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−(2−トリフルオロメチルフェニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−(2−クロロフェニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;および
8−ブロモ−1−メトキシメチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンからなる群から選択された項目1に記載の化合物;または、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物。
(項目26)
以下:
8−ブロモ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−クロロ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ヨード−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
N−メチル−8−ブロモ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ブロモ−1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−クロロ−1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ヨード−1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7−メトキシ−1−メチル−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;および
7−メトキシ−1−メチル−8−ペンタフルオロエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンからなる群から選択された、項目1に記載の化合物;またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物。
(項目27)
以下:
8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ブロモ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ヨード−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−トリフルオロメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−トリフルオロメチル−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−クロロ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ブロモ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−ヨード−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7,8−ジクロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
7,8−ジクロロ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;および
8−クロロ−7−フルオロ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンからなる群から選択された、項目1に記載の化合物;またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物。
(項目28)
項目1、25、26および27のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物。
(項目29)
5HT2Cレセプターを調節する方法であって、該レセプターと項目1、25、26および27のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に有効な量とを接触させる工程を包含する、方法。
(項目30)
前記化合物が前記レセプターのアゴニストである、項目29に記載の方法。
(項目31)
中枢神経系の障害;中枢神経系の損傷;心血管障害;胃腸障害;尿崩症、および睡眠時無呼吸症の予防または処置の方法であって、このような予防または処置を必要とする患者に、項目1、25、26および27のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目32)
前記中枢神経系の障害が、うつ病、異型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫性障害、社会恐怖症もしくはパニック状態、睡眠障害、性機能障害、精神病、分裂病、片頭痛および頭部疼痛もしくは他の疼痛に付随する他の状態;頭蓋内圧上昇、てんかん、人格障害、加齢性行動異常、痴呆に付随する行動異常、器質性精神障害、幼児期における精神障害、激越、加齢性記憶障害、慢性疲労症候群、薬物嗜癖およびアルコール中毒症、肥満、過食症、神経性食欲不振、および月経前緊張症からなる群から選択される、項目31に記載の方法。
(項目33)
哺乳動物の食事摂取量を減少する方法であって、項目1、25、26および27のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に有効な量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
(項目34)
哺乳動物に満腹を誘導する方法であって、項目1、25、26および27のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に有効な量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
(項目35)
哺乳動物の体重増加をコントロールする方法であって、項目1、25、26および27のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に有効な量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
(項目36)
肥満の予防または処置の方法であって、このような予防または処置を必要とする患者に、項目1、25、26および27のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に有効な量を投与する工程を包含する、方法。
(項目37)
項目36に記載の方法であって、さらに、被検体を同定する工程を包含し、該被検体は肥満の予防または処置を必要とし、該同定工程は前記化合物の前記薬学的に有効な量を該被検体に投与する前に実施される、方法。
R1はHまたはC1〜8アルキルであり;
R2はC1〜8アルキル、−CH2−O−C1〜8アルキル、−C(=O)−O−C1〜8アルキル、−C(=O)−NH−C1〜8アルキル、またはCH2OHであり;
R2aはHまたはCH3であるか;
または、R2およびR2aは一緒になって、−CH2−CH2−を形成し;
R3およびR4は、各々が独立して、H、ハロゲン、ペルハロアルキル、(好ましくはCF3)、CN、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで前記アリールは必要に応じて、C1〜8アルキル、ハロゲン、およびアルコキシから選択された2つまでの置換基で置換され得、そして、前記ヘテロアリールは必要に応じて、ハロゲンおよびC1〜8アルキルから選択された2つまでの置換基で置換され得るか;
または、R3およびR4はそれらが結合する原子と一緒になって、1つのO原子を有する5員または6員のヘテロ環を形成し得;
各R5は、独立して、C1〜8アルキル、C1〜8アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはペルハロアルキルであり;そして
R6は、HまたはC1〜8アルキルであり、 但し:
(A)R2がメチルであり、かつR1およびR3が両方Hである場合、R4はチアゾール、置換チアゾール、またチアゾール誘導体ではない;
(B)R6がH以外の場合、R3もR4もHであり得ない;
(C)R1およびR2がメチルであり、かつR4がHである場合、R3はNHR5またはN(R5)2であり得ない;
(D)R1とR2がメチルであり、かつR4がHである場合、R3はイミダゾール、置換イミダゾール、またはイミダゾール誘導体であり得ない;そして
(E)R3がOHであり、かつR1がメチルである場合、R2はシクロペンチル、−CH2−シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、またはシクロヘキシルであり得ない。
R2はメチル、エチル、イソプロピル、またはCH2OHであり;または、R2およびR2aは一緒になって、−CH2−CH2−を形成し;
R3はH、ハロゲン、またはO、N、およびSから選択された2つまでのヘテロ原子、ならびにハロゲンおよびC1〜8アルキルから選択された2つまでの置換基を有する5員ヘテロアリール環であり;
R4はH、アルコキシ、O、N、およびSから選択された2つまでのヘテロ原子、ならびにハロゲンおよびC1〜8アルキルから選択された2つまでの置換基を有する5員ヘテロアリール環、または、必要に応じて、C1〜8アルキル、ハロゲン、およびアルコキシから選択された2つまでの置換基で置換されたフェニルであるか;
または、R3およびR4は一緒になって、−O−CH=C(CH3)−を形成し;そして
R6はHまたはメチルである。
R2はメチル、エチル、イソプロピル、またはCH2OHであるか;または、R2およびR2aは一緒になって、−CH2−CH2−を形成し;
R3は塩素、臭素、またはヨウ素であり;
R4はアルコキシであり;そして
R6はHまたはメチルである。
R1はHであり;
R2はメチルであり;
R3はH、塩素、臭素、またはチオフェンであり;
R4はアルコキシ、ピラゾリ−3−イルまたはフェニルであり(ここで、前記ピラゾールは必要に応じて、ハロゲンおよびC1〜8アルキルから選択された2つまでの置換基を有し、そして、前記フェニルは必要に応じて、単一のハロゲン置換基を有する);そして
R6はHである。
本発明は、5HT2Cレセプターアゴニスト化合物(本発明の一つ以上の化合物とレセプターとを接触することによって、5HT2Cレセプターを調節する方法)に関する。本発明はまた、本発明の化合物を使用して、食糧摂取量を減少する方法、体重増加をコントロールする方法、または肥満を処置する方法に関する。
る動物への、本発明の化合物の投与、ならびに例えば、細胞を含むサンプルまたは5HT2Cレセプターを含む精製調製物に、本発明の化合物を導入する工程を包含する。
R1はHまたはC1〜8アルキルであり;
R2はC1〜8アルキル、−CH2−O−C1〜8アルキル、−C(=O)−O−C1〜8アルキル、−C(=O)−NH−C1〜8アルキル、またはCH2OHであり;
R2aはHであるか;または、R2およびR2aは一緒になって、−CH2−CH2−を形成し;
R3およびR4は、各々が独立して、H、ハロゲン、ペルハロアルキル、(好ましくはCF3)、CN、OR5、SR5、NHR5、N(R5)2、アリール、またはヘテロアリールであるか(ここで、前記アリールは必要に応じて、C1〜8アルキル、ハロゲン、およびアルコキシから選択される2つまでの置換基で置換され得、そして前記ヘテロアリールは必要に応じて、ハロゲンおよびC1〜8アルキルから選択される2つまでの置換基で置換され得る);
または、R3およびR4は、それらが結合する原子と一緒になって、1つのO原子を有する5員または6員のヘテロ環を形成し得;
各R5は、独立したC1〜8アルキル、C1〜8アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはペルハロアルキルであり;そして
R6はHまたはC1〜8アルキルであり、但し:
(A)R2がメチルであり、かつR1およびR3が両方Hである場合、R4はチアゾール、置換チアゾール、またチアゾール誘導体ではない;
(B)R6がH以外の場合、R3もR4もHであり得ない;
(C)R1およびR2がメチルであり、かつR4がHである場合、R3はNHR5またはN(R5)2であり得ない;
(D)R1とR2がメチルであり、かつR4がHである場合、R3はイミダゾール、置換イミダゾール、またはイミダゾール誘導体であり得ない;そして
(E)R3がOHであり、かつR1がメチルである場合、R2はシクロペンチル、−CH2−シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、またはシクロヘキシルであり得ない;
または、上記に提供された(A)、(B)、(C)、(D)、そしてR4がOR5である場合、R2はアルキルであり得ない。
8−ブロモ−7−ヒドロキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;7−アリルオキシ−8−ブロモ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;7−ベンジルオキシ−8−ブロモ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−ブロモ−7−エトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−ブロモ−7−イソプロポキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;N−プロピル−8−ブロモ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;7−ヒドロキシ−8−ヨード−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;7−アリルオキシ−8−ヨード−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;3,5−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−7−アザ−シクロヘプタインデン;7−アリルオキシ−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;7−メトキシ−1−メチル−8−(2−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−シアノ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−ブロモ−1−シクロプロピル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−ブロモ−1−ヒドロキシメチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−ブロモ−1−イソプロピル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−ブロモ−7−ヒドロキシ−1−イソプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;7−アリルオキシ−8−ブロモ−1−イソプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−ブロモ−7−メトキシ−1,4−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;7−アリルオキシ−8−ブロモ−1,4−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;7−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;7−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;7−(3−クロロフェニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;7−(2−クロロフェニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−クロロ−1−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−ブロモ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−フルオロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;7−フルオロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;7,8−ジクロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;N−メチル−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;1−メチル−7−トリフルオロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−ヨード−1−メチル−7−トリフルオロメトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;N−プロピル−8−ヨード−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;1−エチル−8−ヨード−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;7−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;7−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;7−(2−フルオロフェニル)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;7−(2−トリフルオロメチルフェニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;7−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−(2−クロロフェニル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;および8−ブロモ−1−メトキシメチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物。
N−メチル−8−ブロモ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;N−メチル−8−クロロ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;N−メチル−8−ヨード−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;N−メチル−8−ブロモ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;N−メチル−8−ブロモ−1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;N−メチル−8−クロロ−1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;N−メチル−8−ヨード−1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;N−メチル−7−メトキシ−1−メチル−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;およびN−メチル−7−メトキシ−1−メチル−8−ペンタフルオロエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物。
N−メチル−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;N−メチル−8−ブロモ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;N−メチル−8−ヨード−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;N−メチル−8−トリフルオロメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;N−メチル−8−トリフルオロメチル−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;N−メチル−8−クロロ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;N−メチル−8−ブロモ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;N−メチル−8−ヨード−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;N−メチル−7,8−ジクロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;N−メチル−7,8−ジクロロ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;N−メチル−8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;およびN−メチル−8−クロロ−7−フルオロ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物。
8−ブロモ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−クロロ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−ヨード−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;N−メチル−8−ブロモ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−ブロモ−1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−クロロ−1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−ヨード−1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;7−メトキシ−1−メチル−8−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;および7−メトキシ−1−メチル−8−ペンタフルオロエチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物。
8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−ブロモ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−ヨード−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−トリフルオロメチル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−トリフルオロメチル−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−クロロ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−ブロモ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−ヨード−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;7,8−ジクロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;7,8−ジクロロ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;および8−クロロ−7−フルオロ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和化合物もしくは水和物。
スキームI
一般的な反応スキーム
(実施例1:(R,S)8−ブロモ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン)
3−メトキシフェネチルアミン(10.0g、64.0mmol)を含むジクロロメタン溶液(150mL)を、0℃まで冷却し、ピリジン(6.5mL、83.5mmol)で処理した後、トリフルオロ酢酸無水物(17.9g、83.5mmol)を滴下して、得られた混合物を、20℃まで温めつつ3時間攪拌した。生成混合物を、EtOAc(500mL)で希釈し、10%HCl水溶液(100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して15.8gの黄色油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.26(dd,J=8,8Hz,1H),6.81(d,J=8Hz,1H),6.77(d,J=8Hz,1H),6.72(s,1H),6.30(bs,1H),3.80(s,3H),3.62(dd,J=7,7Hz,2H),2.86(dd,J=7,7Hz,2H).C11H12F3NO2+HについてのMS計算値:248,観察値:248。
N−トリフルオロアセチル−3−メトキシフェネチルアミン(15.8g、64mmol)を含むメタノール溶液(325mL)を−78℃まで冷却し、CaCO3(14.7g、145mmol)で処理し、その後、ICl(29g、181mmol)を含むメタノール溶液(40mL)で処理した。反応物を一晩攪拌しつつ20℃まで温め、次いで、濾過し、濃縮し、EtOAc(200mL)に溶解し、5%重亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)で二度、ブライン(100mL)で一度洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して23.8gの白色固体粉末を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.68(d,J=9Hz,1H),6.76(s,1H),6.57(d,J=9Hz,1H),6.42(bs,1H),3.77(s,3H),3.61(dd,J=7,7Hz,2H),2.99(dd,J=7,7Hz,2H).C11H11F3INO2+HについてのMS計算値:374,観察値:374。
N−トリフルオロアセチル−2−ヨード−5−メトキシフェネチルアミン(23.8g、63.8mmol)を含むトルエン溶液(425mL)を、K2CO3(12.4g、89.8mmol)、KOH(11.6g、207mmol)、n−Bu4NBr(2.2g、6.9mmol)、および臭化アリール(10.7g、89.8mmol)で連続的に処理した。混合物を80℃で3.5時間攪拌し、20℃まで冷まし、10% HCl水溶液で酸性にし、分離し、水相をエーテル(500mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して20.5gの茶色油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3),回転異性体の混合物d7.67(m,1H),6.80(m,1H),6.57(m,1H),5.9−5.6(bm,1H),5.27(m,2H),4.11(d,J=6Hz,0.5H),3.85(d,J=6Hz,0.5H),3.77(m,3H),3.55(m,2H),3.00(m,2H).C14H15F3INO2+HについてのMS計算値:414,観察値:414。
N−アリール,N−トリフルオロアセチル−2−ヨード−5−メトキシフェネチルアミン(20.5g、50mmol)を含むジメチルホルムアミド溶液(250mL)を、KOAc(14.6g、149mmol)、n−Bu4NBr(16.0g、50mmol)、PPh3(1.3g、5.0mmol)、Pd(OAc)2(0.56g、2.5mmol)で処理し、そして90℃で一晩攪拌した。生成混合物を、20℃まで冷却し、濾過し、水(500mL)で希釈し、そしてエーテル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc含有ヘキサン、シリカ)により6.6gの黄色油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.26(d,J=8Hz,1H),6.77(d,J=8Hz,1H),6.66(s,1H),5.34−5.19(m,2H),4.40(m,2H),3.83(m,2H),3.80(s,3H),3.00(m,2H).C14H14F3NO2+HについてのMS計算値:285,観察値:285。
N−トリフルオロアセチル−7−メトキシ−1−メチレン−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(6.6g、23.2mmol)を含むエタノール溶液(100mL)を、10% Pd/C(0.75g、2.3mmol)で処理し、そして水素雰囲気下で一晩攪拌した。生成混合物をセライトおよびシリカのパッドを通して濾過し、そして溶媒を除去して6.27gの白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,回転異性体の混合物)d7.10(m,1H),6.74(m,1H),6.68(m,1H),4.1−3.8(bm,2H),3.8(s,3H),3.5(m,1.5H),3.4(m,0.5H),3.2−2.9(bm,4H),1.32(m,3H).C14H16F3NO2+HについてのMS計算値:288,観察値:288。
N−トリフルオロアセチル−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(1.25g、4.35mmol)を含むアセトニトリル溶液(40mL)をN−ブロモスクシンイミド(0.852g、4.79mmol)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。生成混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(15% EtOAc含有ヘキサン、シリカ)により1.55gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,回転異性体の混合物)d7.34(s,1H),6.65(m,1H),3.87(s,3H),3.81(m,1H),3.55(m,1.3H),3.37(m,0.7H),3.2−2.9(bm,4H),1.30(m,3H).C14H15BrF3NO2+HについてのMS計算値:366,観察値:366。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.95g、2.59mmol)を含むメタノール溶液(20mL)を15%NaOH水溶液(25mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。生成混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で二度抽出し、合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して0.687gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.92(s,1H),6.34(s,1H),3.87(s,3H),3.1−2.9(m,6H),2.75(m,1H),2.60(bs,1H),1.31(d,J=7Hz,3H).C12H16BrNO+HについてのMS計算値:270,観察値:270。
N−トリフルオロアセチル−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.900g、2.67mmol)を含むアセトニトリル溶液(30mL)をN−クロロスクシンイミド(0.357g、2.67mmol)で処理し、そして70℃で一晩攪拌した。生成混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc含有ヘキサン、シリカ)により0.399gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,回転異性体の混合物)d7.17(s,1H),6.68(m,1H),3.88(s,3H),3.78(m,1H),3.6−3.3(m,2H),3.2−2.9(m,4H),1.34(m,3H).C14H15ClF3NO2+HについてのMS計算値:322,観察値:322。
N−トリフルオロアセチル−8−クロロ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.399g、1.24mmol)を含むメタノール溶液(20mL)を15%NaOH水溶液(20mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。生成混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で二度抽出し、合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して0.306gの黄色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.05(s,1H),6.59(s,1H),3.80(s,3H),3.0−2.8(m,6H),2.62(m,1H),2.16(bs,1H),1.24(d,J=7Hz,3H).C12H16ClNO+HについてのMS計算値:226,観察値:226。
N−トリフルオロアセチル−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(1.50g、5.22mmol)を含むメタノール溶液(70mL)をCaCO3(1.06g、10.44mmol)で処理し、その後、ICI(1.70g、10.44mmol)を含むメタノール溶液(10mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。生成混合物を濾過し、濃縮し、EtOAc(200mL)に溶解し、5%重亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)で二度抽出し、ブライン(100mL)で一度抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(15% EtOAc含有ヘキサン、シリカ)により1.54gの白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,回転異性体の混合物)d7.55(m,1H),6.57(m,1H),3.86(s,3H),3.80(m,1H),3.60−3.30(m,2H),3.20−2.80(m,4H),1.30(m,3H).C14H15F3INO2+HについてのMS計算値:414,観察値:414。
N−トリフルオロアセチル−8−ヨード−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.600g、1.45mmol)を含むメタノール溶液(20mL)を15%NaOH水溶液(20mL)で処理し、そして50℃で3時間攪拌した。生成混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で二度抽出し、合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して0.425gの黄色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.52(s,1H),6.57(s,1H),3.86(s,3H),3.12−3.06(m,4H),2.95(m,2H),2.75(m,1H),2.43(bs,1H),1.33(d,J=8Hz,3H).C12H16INO+HについてのMS計算値:318,観察値:318。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(1.50g、4.10mmol)を含むジクロロメタン溶液(80mL)をBBr3(CH2Cl2中1.0M溶液を9.4mL、9.4mmol)を滴下して処理し、混合物を20℃まで温めつつ一晩攪拌した。過剰のBBr3を水の滴下によってクエンチし、混合物をエーテル(200mL)で希釈し、Na2CO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(15% EtOAc含有ヘキサン、シリカ)により1.25gの白色泡状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,回転異性体の混合物)d7.25(s,1H),6.79(m,1H),3.79(m,1H),3.7−3.3(m,2H),3.2−2.8(m,4H),1.32(m,3H)。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−ヒドロキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.655g、1.89mmol)を含むメタノール溶液(20mL)を15%NaOH水溶液(20mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。生成混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で二度抽出し、合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して0.460gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d7.11(s,1H),6.65(s,1H),2.90(m,1H),2.73(m,5H),2.55(m,1H),1.19(d,J=7Hz,3H).C11H14BrNO+HについてのMS計算値:256,観察値:256。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−ヒドロキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.150g、0.426mmol)を含むジクロロメタン溶液(5mL)を臭化アリール(0.155g、1.28mmol)およびDBU(0.195g、1.28mmol)で処理し、次いで20℃で2時間攪拌した。生成混合物を、EtOAc(50mL)で希釈し、5% HCl水溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(15% EtOAc含有ヘキサン、シリカ)により0.149gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3,回転異性体の混合物)d7.34(s,1H),6.65(m,1H),6.04(m,1H),5.47(d,J=17Hz,1H),5.30(d,J=9Hz,1H),4.59(s,2H),3.80(m,1H),3.6−3.3(m,3H),3.2−2.8(m,4H),1.31(m,3H).C16H17BrF3NO2+HについてのMS計算値:392,観察値:392。
N−トリフルオロアセチル−7−アリールオキシ−8−ブロモ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(1.18g、3.00mmol)を含むメタノール溶液(35mL)を15%NaOH水溶液(35mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。生成混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(200mL)で二度抽出し、合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して0.880gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.29(s,1H),6.63(s,1H),6.04(m,1H),5.47(d,J=17Hz,1H),5.29(d,J=11Hz,1H),4.58(s,2H),3.01(m,3H),2.89(m,3H),2.75(m,1H),1.31(d,J=7Hz,3H).C14H18BrNO+HについてのMS計算値:296,観察値:296。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−ヒドロキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.075g、0.213mmol)を含むジクロロメタン溶液(5mL)を臭化ベンジル(0.072g、0.64mmol)、DBU(0.100g、0.64mmol)で処理し、次いで20℃で2時間攪拌した。生成混合物を、EtOAc(50mL)で希釈し、5% HCl水溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(15% EtOAc含有ヘキサン、シリカ)により0.081gの透明油状物を得た。C20H19BrF3NO2+HについてのMS算出値:442,観測値:442。
N−トリフルオロアセチル−7−ベンジルオキシ−8−ブロモ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.81g、1.83mmol)を含むメタノール溶液(20mL)を15%NaOH水溶液(20mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。生成混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(200mL)で二度抽出し、合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して0.412gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.38(d,J=8Hz,2H),7.30(dd,J=7,8Hz,2H),7.23(m,2H),6.61(s,1H),5.03(s,2H),2.94(m,3H),2.81(m,3H),2.62(m,1H),2.30(bs,1H),1.24(d, J=7Hz,3H).C18H20BrNO+HについてのMS計算値:346,観察値:346。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−ヒドロキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.015g、0.043mmol)を含むジクロロメタン溶液(1mL)をヨードエチル(0.016g、0.102mmol)、DBU(0.016g、0.102mmol)で処理し、次いで20℃で2時間攪拌した。生成混合物を、EtOAc(10mL)で希釈し、5% HCl水溶液(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(15% EtOAc含有ヘキサン、シリカ)により0.010gの透明油状物を得た。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−エトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.010g、0.026mmol)を含むメタノール溶液(1mL)を15%NaOH水溶液(1mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。生成混合物を水(3mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で二度抽出し、合わせた有機相をブライン(3mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して0.007gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.29(s,1H),6.63(s,1H),4.07(q,J=6Hz,2H),3.03(m,3H),2.91(m,3H),2.73(m,1H),2.26(bs,1H),1.46(t,J=6Hz,3H),1.32(d,J=7Hz,3H).C15H17BrF3NO2+HについてのMS計算値:380,観察値:380。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−ヒドロキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.035g、0.099mmol)を含むジクロロメタン溶液(1mL)を臭化イソプロピル(0.037g、0.297mmol)、DBU(0.048g、0.205mmol)で処理し、20℃で2時間攪拌した。生成混合物を、EtOAc(10mL)で希釈し、5% HCl水溶液(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(15% EtOAc含有ヘキサン、シリカ)により0.014gの透明油状物を得た。C16H19BrF3NO2+HについてのMS算出値:394,観測値:394。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−イソプロピル−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.014g、0.035mmol)を含むメタノール溶液(1mL)を15%NaOH水溶液(1mL)で処理し、そして20℃で一晩攪拌した。生成混合物を水(3mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で二度抽出し、合わせた有機相をブライン(3mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して0.008gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)d7.24(s,1H),6.64(s,1H),4.48(m,1H),2.98(m,3H),2.87(m,3H),1.36(m,6H),1.30(d,J=7Hz,3H).C14H20BrNO+HについてのMS計算値:298,観察値:298。
N−トリフルオロアセチル−8−ヨード−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(80mg,0.19mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を、BBr3(0.40mLのCH2Cl2中1.0M溶液、0.40mmol)で処理し、20℃で一晩攪拌した。過剰なBBr3を水でクエンチし、その生成物混合物をエーテルで希釈し(20mL)、Na2CO3(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15%EtOAc、シリカ)は、74mgの白色固体を生じた。C13H13F3INO2+HについてのMS計算値:400,観察値:400。
N−トリフルオロアセチル−7−ヒドロキシ−8−ヨード−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(25mg,0.063mmol)のメタノール(2mL)溶液を、15%水性NaOH(2mL)で処理し、20℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、水(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で2回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、13mgの白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 7.46(s,1H),6.64(s,1H),3.16(m,3H),2.94(m,3H),2.81(m,1H),1.35(d,J=7Hz,3H)。C11H14INO+HについてのMS計算値:304,観察値:304。
N−トリフルオロアセチル−7−ヒドロキシ−8−ヨード−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(30mg,0.075mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を、アリルブロミド(18mg,0.15mmol)、DBU(23mg,0.15mmol)で処理し、20℃で2時間攪拌した。その生成物混合物を、EtOAc(10mL)で希釈し、5%水性HCl(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15% EtOAc,シリカ)は、23mgの透明油状物を生じた。C16H17F3INO2+HについてのMS計算値:440,観察値:440。
N−トリフルオロアセチル−7−アリルオキシ−8−ヨード−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(23mg,0.058mmol)のメタノール溶液(2mL)を、15%水性NaOH(2mL)で処理し、20℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、水(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で2回抽出し、その合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、18mgの白色固体を得た。C14H18INO+HについてのMS計算値:344,観察値:344。
N−トリフルオロアセチル−7−アリルオキシ−8−ヨード−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(158mg,0.360mmol)のジメチルホルムアミド(4mL)溶液を、KOAc(106mg,1.08mmol)、n−Bu4NBr(116mg,0.360mmol)、PPh3(13mg,0.036mmol)、Pd(OAc)2(4mg,0.018mmol)で処理し、100℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、濾過し、水(10mL)を添加し、その後、EtOAc(10mL)で2回抽出した。その合わせた有機相を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc,シリカ)は、15mgの透明油状物を生じた。C16H16F3NO2+HについてのMS計算値:312,観察値:312。
N−トリフルオロアセチル−3,5−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−7−アザ−シクロヘプタインデン(15mg,0.048mmol)のメタノール(2mL)溶液を、15%水性NaOH(2mL)で処理し、20℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、水(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で2回抽出し、その合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、10mgの白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.25(s,1H),7.12(s,1H),7.09(s,1H),3.12(m,1H),2.97(m,4H),2.85(m,1H),2.64(bm,1H),2.15(s,3H),1.34(d,J=8Hz,3H)。C14H17NO+HについてのMS計算値:216,観察値:216。
N−トリフルオロアセチル−8−クロロ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(48mg,0.15mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)を、BBr3(0.30mLのCH2Cl2中1.0M溶液,0.30mmol)で処理し、20℃で一晩攪拌した。過剰なBBr3を水でクエンチし、生じる混合物をエーテル(20mL)で希釈し、Na2CO3(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15% EtOAc,シリカ)は、24mgの白色固体を生じた。C13H13ClF3NO2+HについてのMS計算値:308,観察値:308。
N−トリフルオロアセチル−8−クロロ−7−ヒドロキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(24mg,0.078mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)を、アリルブロミド(18mg,0.15mmol)、DBU(23mg,0.15mmol)で処理し、20℃で2時間攪拌した。その生成物混合物を、EtOAc(10mL)で希釈し、5%水性HCl(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15% EtOAc,シリカ)は、23mgの白色固体を生じた。C16H17ClF3NO2+HについてのMS計算値:348,観察値:348。
N−トリフルオロアセチル−7−アリルオキシ−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(23mg,0.066mmol)のメタノール溶液(2mL)を、15%水性NaOH(2mL)で処理し、20℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、水(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で2回抽出し、その合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、19mgの白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 7.12(s,1H),6.81(s,1H),6.03(m,1H),5.43(d,J=17Hz,1H),5.24(d,J=10Hz,1H),4.57(d,J=5Hz,2H),3.1−2.9(m,5H),2.81(m,1H),2.63(m,1H),1.30(d,J=7Hz,3H)。
N−トリフルオロメチルアセチル−8−ブロモ−7−メトキシ−1−メチル−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン(51mg,0.14mmol)の1,4−ジオキサン溶液(2mL)を、チオフェン−2−ボロン酸(36mg,0.28mmol)、K2CO3(58mg,0.42mmol)、水(0.1mL)、Pd(PPh3)4(16mg,0.014mmol)で処理し、100℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、EtOAcで希釈し、濾過し、シリカに吸収し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc,シリカ)により精製して、28mgの黄色固体を生じた。C18H18F3NO2S+HについてのMS計算値:370,観察値:370。
N−トリフルオロアセチル−7−メトキシ−1−メチル−8−(2−チエニル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(28mg,0.076mmol)のメタノール溶液(2mL)を、15%水性NaOH(2mL)で処理し、50℃で0.5時間攪拌した。その生成物混合物を、水(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で2回抽出し、その合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、18mgの黄色油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.45(d,J=4Hz,1H),7.39(s,1H),7.27(d,J=6Hz,1H),7.07(dd,J=4,6Hz,1H),6.71(s,1H),3.90(s,3H),3.1−2.9(m,6H),2.80(m,1H),2.22(bs,1H),1.38(d,J=7Hz,3H)。C16H19NOS+HについてのMS計算値:274,観察値:274。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(18mg,0.05mmol)のジメチルホルムアミド溶液(1mL)を、CuCN(20mg,0.24mmol)で処理し、その混合物を、200℃で0.5時間、マイクロ波処理した。その生成物混合物を、水(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で2回抽出し、その合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中35% EtOAc,シリカ)は、10mgの透明油状物を生じた。C15H15F3N2O2+HについてのMS計算値:313,観察値:313。
N−トリフルオロアセチル−8−シアノ−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(10mg,0.032mmol)のメタノール溶液(2mL)を、15%水性NaOH(2mL)で処理し、50℃で1時間攪拌した。その生成物混合物を、水(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で2回抽出し、その合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、6.0mgの白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 7.33(s,1H),6.93(s,1H),3.91(s,3H),3.18−2.97(m,5H),2.80(m,1H),2.60(m,1H),1.33(d,J=8Hz,3H)。C13H16N2O+HについてのMS計算値:217,観察値:217。
ジエチル亜鉛(1mL,ヘキサン中1M)のジクロロメタン溶液(1mL)を、0℃で、ジクロロメタン(0.5mL)中のトリフルオロ酢酸で処理し、その混合物を、15分間攪拌した。ジクロロメタン(0.5mL)中のジヨードメタン(0.280g,1.0mmol)をその後添加し、15分間攪拌した。ジクロロメタン(1mL)中のN−トリフルオロアセチル−7−メトキシ−1−メチレン−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.075g,0.26mmol)を添加し、その混合物を、0℃で30分間攪拌し、その後、20℃で2時間攪拌した。その生成物混合物を、水性飽和NH4Cl(5mL)でクエンチし、CH2Cl2(20mL)で2回抽出し、飽和水性NaHCO3(10mL)で洗浄し、H2O(10mL)で洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中7% EtOAc,シリカ)は、0.050gの白色固体を生じた。C15H16F3NO2+HについてのMS計算値:300,観察値:300。
N−トリフルオロアセチル−1−シクロプロピル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.025g,0.08mmol)のアセトニトリル溶液(1mL)を、N−ブロモスクシンいみど(0.032g,0.18mmol)で処理し、50℃で2時間攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、その後、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc,シリカ)により精製して、0.014gの白色固体を生じた。C15H15BrF3NO2+HについてのMS計算値:378,観察値:378。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−1−シクロプロピル−7−メトキシ−2,34,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.014g,0.037mmol)のメタノール溶液(1mL)を、15%水性NaOH(1mL)で処理し、50℃で2時間攪拌した。その生成物混合物を、ブライン(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL)で2回抽出し、MgSO4で乾燥し,そして濃縮して、0.008gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 7.26(s,1H),6.7
8(s,1H),3.83(s,3H),3.02(m,2H),2.92(m,2H),2.67(s,2H),0.91(m,2H),0.85(m,2H)。C13H16BrNO+HについてのMS計算値:282,観察値:282。
N−トリフルオロアセチル−7−メトキシ−1−メチレン−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.100g,0.35mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1mL)を、BH3−THF複合体(0.36mL,THF中1M)で処理し、20℃で30分間攪拌し、水(0.5mL)、飽和水性NaHCO3(0.5mL)、および30%H2O2(0.2mL)を連続して添加し、その反応物を、20℃で30分間攪拌した。その生成物混合物を、EtOAc(10mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中33% EtOAc,シリカ)は、0.035gの透明油状物を生じた。C14H16F3NO3+HについてのMS計算値:304,観察値:304。
N−トリフルオロメチルアセチル−1−ヒドロキシメチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.035g,0.12mmol)のアセトニトリル溶液(1mL)を、N−ブロモスクシネート(0.025g,0.14mmol)で処理し、20℃で30分間攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、その後、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中33% EtOAc,シリカ)により精製して、0.019gの透明な油状物を得た。C14H15BrF3NO3+HについてのMS計算値:382,観察値:382。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−1−ヒドロキシメチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.009g,0.024mmol)のメタノール溶液(1mL)を、15%水性NaOH(1mL)で処理し、50℃で1時間攪拌した。その生成物混合物を、ブライン(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で2回抽出し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、0.006gの透明な油状物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 7.28(s,1H),6.79(s,1H),3.84(m,2H),3.0−2.8(m,7H)。C12H16BrNO2+HについてのMS計算値:286,観察値:286。
N−トリフルオロアセチル−2−ヨード−5−メトキシフェネチルアミン(6.68g,17.9mmol)のトルエン溶液(100mL)を、K2CO3(3.22g,23.3mmol)、KOH(3.01g,53.7mmol)、n−Bu4NBr(0.580g,1.80mmol)およびクロチルブロミド(3.15g,23.3mmol)で処理した。この混合物を、75℃で16時間攪拌し、20℃まで冷却し、Et2O(500mL)で希釈し、10%水性HCl(500mL)で洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc,シリカ)は、5.22gの透明油状物を生じた。C15H17F3INO2+HについてのMS計算値:428,観察値:428。
N−クロチル,N−トリフルオロアセチル−2−ヨード−5−メトキシフェネチルアミン(5.20g,12.2mmol)のジメチルホルムアミド溶液(80mL)を、KOAc(3.59g,36.6mmol)、n−Bu4NBr(3.93g,.12.2mmol)、PPh3(0.320g,1.22mmol)、Pd(OAc)2(0.137g,0.61mmol)で処理し、90℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、20℃まで冷却し,水(200mL)で希釈し、エーテル(500mL)で2回抽出し、その合わせた有機相を、ブライン(200mL)で2回洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc,シリカ)は、2.29gの透明油状物を生じた。この油状物は、オレフィン異性体の混合物からなる。C15H16F3NO2+HについてのMS計算値:300,観察値:300。
N−トリフルオロアセチル−1−エチレン−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(2.29g,7.65mmol)のメタノール溶液(100mL)を、10% Pd/C(4.0g,0.77mmol)で処理し、水素雰囲気下で一晩攪拌した。その生成物混合物を、セライトパッドおよびシリカを通して濾過し、溶媒を除去して、2.14gの透明油状物を得た。C15H18F3NO2+HについてのMS計算値:302,観察値:302。
N−トリフルオロアセチル−1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.710g,2.36mmol)のアセトニトリル溶液(20mL)を、N−ブロモスクシンイミド(0.504g,2.83mmol)で処理し、20℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc,シリカ)は、0.561gの透明油状物を生じた。C15H17BrF3NO2+HについてのMS計算値:380,観察値:380。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.561g,1.48mmol)のメタノール溶液(30mL)を、15%水性NaOH(30mL)で処理し、20℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、ブライン(100mL)で希釈し、EtOAc(200mL)で2回抽出し、MgSO4で乾燥し,そして濃縮して、0.412gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 7.24(s,1H),6.76(s,1H),3.83(s,3H),3.02(m,3H),2.91(s,1H),2.85−2.76(m,3H),2.63(m,1H),1.78(m,1H),1.72(m,1H),0.94(dd,J=8,8Hz,3H)。C13H18BrNO+HについてのMS計算値:284,観察値:284。
N−トリフルオロアセチル−1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.600g,1.99mmol)のアセトニトリル溶液(20mL)を、N−クロロスクシンイミド(0.057g,0.32mmol)で処理し、60℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc,シリカ)は、0.421gの透明油状物を生じた。C15H17ClF3NO2+HについてのMS計算値:336,観察値:336。
N−トリフルオロアセチル−8−クロロ−1−エチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.421g,1.25mmol)のメタノール溶液(30mL)を、15%水性NaOH(30mL)で処理し、20℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、ブライン(100mL)で希釈し、EtOAc(200mL)で2回抽出し、MgSO4で乾燥し,そして濃縮して、0.241gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 7.05(s,1H),6.79(s,1H),3.84(s,3H),3.03(m,3H),2.91(s,1H),2.86−2.76(m,3H),2.64(m,1H),1.81(m,1H),1.72(m,1H),0.93(dd,J=8,8Hz,3H)。C13H18ClNO+HについてのMS計算値:240,観察値:240。
N−トリフルオロアセチル−2−ヨード−5−メトキシフェネチルアミン(0.700g,1.88mmol)のトルエン(25mL)溶液を、K2CO3(0.340g,2.4mmol)、KOH(0.210g,3.76mmol)、n−Bu4NBr(0.060g,0.19mmol)および4−ブロモ−2−メチル−2−ブテン(0.364g,2.44mmol)で処理した。この混合物を、80℃で3時間攪拌し、20℃まで冷却し、エーテル(100mL)で希釈し、10%HCl(50mL)で洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc,シリカ)は、0.272gの透明油状物を生じた。1H NMR(400MHz,CDCl3,回転異性体の混合物)d 7.65(m,1H),6.75(m,1H),6.54(m,1H),5.20(m,.4H),5.0(m,.6H),4.10(m,1H),3.82(m,1H),3.76(d,2H),3.50(m,2H),3.02(m,2H),1.75(m,3H),1.66(m,3H)。
N−(3−メチルブト−2−エニル),N−トリフルオロアセチル−2−ヨード−5−メトキシフェネチルアミン(0.0272g,0.62mmol)のジメチルホルムアミド溶液(12mL)を、KOAc(0.183g,1.86mmol)、n−Bu4NBr(0.200g,.062mmol)、PPh3(0.016g,0.062mmol)、Pd(OAc)2(0.183g,1.86mmol)で処理し、90℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、20℃まで冷却し,水(50mL)で希釈し、エーテル(50mL)で2回抽出し、その合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc,シリカ)は、0.096gの透明油状物を生じた。C16H18F3NO2+HについてのMS計算値:314,観察値:314。
N−トリフルオロアセチル−1−イソプロピレン−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.096g,0.31mmol)のエタノール溶液(2mL)を10% Pd/C(0.033g,.031mmol))で処理し、そして水素雰囲気下で一晩攪拌した。その生成物混合物を、セライトパッドおよびシリカを通して濾過し、溶媒を除去して、0.091gの透明油状物を得た。C16H20F3NO2+HについてのMS計算値:316,観察値:316。
N−トリフルオロlアセチル−1−イソプロピル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.091g,0.29mmol)のアセトニトリル溶液(3mL)を、N−ブロモスクシンいみど(0.057g,0.32mmol)で処理し、20℃で一晩攪拌した。溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc,シリカ)は、0.056gの透明油状物を生じた。C16H19BrF3NO2+HについてのMS計算値:394,観察値:394。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−1−イソプロピル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.013g,0.03mmol)のメタノール溶液(0.5mL)を、15%水性NaOH(0.5mL)で処理し、20℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、ブライン(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で2回抽出し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、0.10gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 7.08(s,1H),6.64(s,1H),3.72(s,3H),3.2−3.10(m,3H),2.7−2.5(m,3H),2.3−2.1(m,2H),0.96(d,3H),0.63(d,3H)。C14H20BrNO+HについてのMS計算値:298,観察値:298。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−1−イソプロピル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.041g,0.10mmol)のジクロロメタン溶液(1mL)をBBr3(0.32ml,CH2Cl2中1.0M溶液)で処理し、20℃で一晩攪拌した。過剰なBBr3を、水でクエンチし、生じる混合物をエーテル(50mL)で希釈し、飽和水性Na2CO3(20mL)で2回洗浄し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc,シリカ)は、0.037gの透明な油状物を生じた。C15H17BrF3NO2+HについてのMS計算値:380,観察値:380。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−ヒドロキシ−1−イソプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.018g,0.047mmol)のメタノール溶液(1mL)を、15%水性NaOH(1mL)で処理し、50℃で3時間攪拌した。その生成物混合物を、10%水性HClでpH7〜8にし、EtOAc(50mL)で3回抽出し、MgSO4で乾燥し,そして濃縮して、0.013gの白色固体を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 7.10(s,1H),6.60(s,1H),3.30(m,1H),3.2−3.0(m,2H),2.78(m,1H),2.7−2.5(m,2H),2.3−2.1(m,2H),1.05(d,3H),0.73(d,3H)。C13H18BrNO+HについてのMS計算値:284,観察値:284。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−7−ヒドロキシ−1−イソプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.017g,0.045mmol)のジクロロメタン溶液(1mL)を、N’’’−tert−ブチル−N,N,N’,N’,N’’,N’’−ヘキサメチルホスホロイミディックトリアミド(0.016g,0.068mmol)、アリルブロミド(0.011g,0.09mmol)で処理し、20℃で3時間攪拌した。その生成物混合物を、10%水性HClで希釈し、ジクロロメタン(20mL)で2回抽出し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc,シリカ)は、0.011gの透明油状物を得た。C18H21BrF3NO2+HについてのMS計算値:420,観察値:420。
N−トリフルオロアセチル−7−アリルオキシ−8−ブロモ−1−イソプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.011g,0.026mmol)のメタノール溶液(0.5mL)を、15%水性NaOH(0.5mL)で処理し、50℃で3時間攪拌した。その生成物混合物を、ブライン(5mL)で希釈し、EtOAc(5mL)で2回抽出し、MgSO4で乾燥し,そして濃縮して、0.010gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 7.09(s,1H),6.62(s,1H),5.94(m,1H),5.32(dd,1H),5.12(dd,1H),4.46(d,2H),3.19(m,1H),3.05(m,2H),2.66(m,1H),2.5(bm,2H),2.3−2.1(m,2H),0.95(d,3H),0.63(d,3H)。C16H22BrNO+HについてのMS計算値:324,観察値:324。
1−(3−メトキシフェニル)−2−プロピルアミン(3.59g,21.7mmol)のジクロロメタン溶液(75mL)を、0℃にて、ピリジン(2.1mL,28.2mmol)、トリフルオロ酢酸無水物(5.9g,28.2mmol)で処理し、その後、20℃に加温しながら3時間攪拌した。その生成物混合物を、EtOAc(300mL)で希釈し、続いて10%水性HCl(100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc,シリカ)は、4.29gの黄色固体を生じた。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 7.17(dd,J=8,8Hz,1H),6.76(m,3H),4.19(m,1H),3.77(s,3H),2.78(m,2H),1.21(d,J=7Hz,2H)。
N−トリフルオロアセチル−1−(3−メトキシフェニル)−2−プロピルアミン(4.29g,15.7mmol)のメタノール溶液(100mL)を−78℃まで冷却し、CaCO3(3.17g,31.4mmol)で処理し、その後、ICl(6.37g,39.3mmol)のメタノール溶液(50mL)で処理した。その反応を、一晩攪拌しながら20℃まで加温した。その生成物混合物を、濾過し、濃縮し、EtOAc(200mL)中に溶解し、5%水性亜硫酸ナトリウム(100mL)で2回洗浄し、ブライン(100mL)で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、6.72gの白色固体粉末を得た。C12H13F3INO2+HについてのMS計算値:388,観察値:388。
N−トリフルオロアセチル−1−(2−ヨード−5−メトキシフェニル)−2−プロピルアミン(6.09g,15.7mmol)のトルエン溶液(450mL)を、K2CO3(2.82g,20.4mmol)、KOH(2.45g,47.1mmol)、n−Bu4NBr(0.506g,1.57mmol)およびアリルブロミド(2.47g,20.4mmol)で処理し、80℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、10%水性HClで酸性化し、分離し、その水相を、エーテル(500mL)で抽出し、その合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、4.45gの褐色油状物を得た。
N−アリル,N−トリフルオロアセチル−1−(2−ヨード−5−メトキシフェニル)−2−プロピルアミン(4.45g,10.8mmol)のジメチルホルムアミド溶液(120mL)を、KOAc(3.17g,32.3mmol)、n−Bu4NBr(3.47g,10.8mmol)、PPh3(0.283g,1.08mmol)、Pd(OAc)2(0.242g,1.08mmol)で処理し、80℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、20℃まで冷却し,濾過し、水(200mL)で希釈し、エーテル(3x200mL)で抽出し、その合わせた有機相を、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc,シリカ)は、1.39gの黄色油状物を生じた。
N−トリフルオロアセチル−7−メトキシ−4−メチル−1−メチレン−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(1.39g,4.64mmol)のエタノール溶液(40mL)を、10% Pd/C(0.49g,0.46mmol)で処理し、水素雰囲気下で一晩攪拌した。その生成物混合物を、セライトパッドおよびシリカを通して濾過し、その後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc,シリカ)は、0.77gの透明油状物を生じた。1H NMR(400MHz,CDCl3,回転異性体の混合物)d 7.06(m,1H),6.71(m,1H),6.63(m,1H),4.38(bm,1H),3.8(s,3H),3.6(m,1H),3.25(m,1H),3.18(bm,2H),2.72(m,1H),1.34(m,3H)1.22(m,3H)。
N−トリフルオロアセチル−1,4−ジメチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.452g,1.50mmol)のアセトニトリル溶液(20mL)を、N−ブロモスクシンイミド(0.294g,1.65mmol)で処理し、20℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、EtOAc(100mL)で希釈し、亜硫酸ナトリウム(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc,シリカ)は、透明な油状物を生じた。1H NMR(400MHz,CDCl3,回転異性体の混合物)d 7.32(s,1H),6.62(m,1H),4.37(m,1H),3.87(s,3H),3.81(m,1H),3.28−3.10(m,3H),2.73(m,1H),1.31(m,3H),1.25(m,3H)。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−1,4−ジメチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(21mg,0.055mmol)のメタノール溶液(2mL)を、15%水性NaOH(2mL)で処理し、20℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、水(5mL)で希釈し、EtOAc(10mL)で2回抽出し、その合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、11mgの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.29(s,1H),6.64(s,1H),3.88(s,3H),3.02(m,2H),2.89(dd,J=9,14Hz,1H),2.80(m,1H),2.67(d,J=14Hz,1H),2.53(dd,J=10,13,1H)1.30(d,J=7Hz,3H),1.19(d,J=6Hz,3H)。C13H18BrNO+HについてのMS計算値:284,観察値:284。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−1,4−ジメチル−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.383g,1.01mmol)のジクロロメタン溶液(30mL)を、BBr3(2.35mLのCH2Cl2中1.0M溶液、2.35mmol)で処理し、20℃に加温しながら一晩攪拌した。過剰なBBr3を、水でクエンチし、生じた混合物を、エーテル(100mL)で希釈し、飽和水性Na2CO3(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15% EtOAc,シリカ)は、0.302gの白色固体を生じた。1H NMR(400MHz,CDCl3,回転異性体の混合物)d 7.22(m,1H),6.77(m,1H),5.34(s,1H),4.35(m,1H),3.62(m,1H),3.24(m,1H),3.13(m,2H),2.69(m,1H),1.31(m,3H),1.22(m,3H)。
N−トリフルオロアセチル−8−ブロモ−1,4−ジメチル−7−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.030g,0.082mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)を、アリルブロミド(0.030g,0.246mmol)、DBU(0.037g,0.246mmol)で処理し、20℃で2時間攪拌した。その生成物混合物を、EtOAc(10mL)で希釈し、5%水性HCl(2mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15% EtOAc,シリカ)は、0.028gの透明油状物を生じた。1H NMR(400MHz,CDCl3,回転異性体の混合物)d 7.32(s,1H),6.62(m,1H),6.02(m,1H),5.45(d,J=17Hz,1H),5.30(d,J=11Hz,1H),4.58(s,2H),4.36(m,1H),3.62(m,1H),3.23(m,1H),3.11(m,1H),2.81(d,J=10Hz,1H),2.70(m,1H),1.34(m,3H),1.21(m,3H)。
N−トリフルオロアセチル−7−アリルオキシ−8−ブロモ−1,4−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.028g,0.069mmol)のメタノール溶液(2mL)を、15%水性NaOH(2mL)で処理し、20℃で3時間攪拌した。その生成物混合物を、水(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL)で2回抽出し、その合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、0.020gの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.30(s,1H),6.64(s,1H),6.06(m,1H),5.47(d,J=17Hz,1H),5.30(d,J=11Hz,1H),4.56(s,2H),3.03(m,2H),2.90(dd,J=9,14Hz,1H),2.80(m,1H),2.65(d,J=14Hz,1H),2.55(dd,J=10,14Hz,1H),1.77(bs,1H),1.30(d,J=7Hz,3H),1.20(d,J=6Hz,3H)。
4−クロロフェネチルアミン(1.0g,6.4mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)を、0℃まで冷却し、ピリジン(1.0mL,12.8mmol)、トリフルオロ酢酸無水物(1.6g,7.7mmol)で処理し、その後、20℃まで加温しながら1時間攪拌した。その生成物混合物を、EtOAc(100mL)で希釈し、続けて、10%水性HCl(50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、1.6gの白色固体を得た。
N−トリフルオロアセチル−4−クロロフェネチルアミン(1.6g,6.4mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)を、ビス(ピリジン)ヨードニウム(I)テトラフルオロボレート(2.6g,7.0mmol)、CF3SO3H(2.1g,14.1mmol)で処理し、20℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、EtOAc(100mL)中に溶解し、5%水性亜硫酸ナトリウム(50mL)で2回洗浄し、飽和水性NaHCO3(50mL)で2回洗浄し、ブライン(50mL)で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、0.94gの透明油状物を得た。C10H8ClF3INO+HについてのMS計算値:378,観察値:378。
N−トリフルオロアセチル−2−ヨード−4−クロロフェネチルアミン(0.94g,2.4mmol)のトルエン溶液(25mL)を、K2CO3(0.43g,3.12mmol)、KOH(0.40g,7.2mmol)、n−Bu4NBr(0.077g,0.24mmol)およびアリルブロミド(0.43g,3.6mmol)で連続処理した。この混合物を、80℃で3.5時間攪拌し、20℃まで冷却し、10%水性HClで酸性化した。それらの相を、分離し,その水相を、エーテル(100mL)で抽出し、その合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、0.76gの透明油状物を得た。C13H12ClF3INO+HについてのMS計算値:418,観察値:418。
N−アリル,N−トリフルオロアセチル−2−ヨード−4−クロロフェネチルアミン(0.76g,1.8mmol)のジメチルホルムアミド溶液(20mL)を、KOAc(0.53g,5.4mmol)、n−Bu4NBr(0.58g,1.8mmol)、PPh3(0.047g,0.18mmol)、Pd(OAc)2(0.041g,0.18mmol)で処理し、105℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、20℃まで冷却し、濾過し、水(100mL)で希釈し、エーテル(3×100mL)で抽出し、その合わせた有機相を、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc,シリカ)は、0.228gの透明油状物を生じた。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.29(s,1H),7.18(m,1H),7.04(m,1H),5.38(m,2H),5.40(d,J=16Hz,2H),3.80(m,2H),3.00(m,2H)。C13H11ClF3NO+HについてのMS計算値:290,観察値:290。
N−トリフルオロアセチル−8−クロロ−1−メチレン−2,3,4,5−トリヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.16g,0.55mmol)のメタノール溶液(10mL)を、10% Pd/C(0.02g)で処理し、水素雰囲気下で30分間攪拌した。その生成物混合物を、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc,シリカ)により精製して、0.057gの白色固体を生じた。C13H13ClF3NO+HMS計算値:292,観察値:292。
N−トリフルオロアセチル−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(65mg,0.22mmol)のメタノール溶液(2mL)を、15%水性NaOH(2mL)で処理し、60℃で3.5時間攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、CH2Cl2(5mL)で3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、35mgの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.11(s,1H),7.05(d,J=8Hz,1H),6.98(d,J=8Hz,1H),3.1−2.9(m,6H),2.71(m,1H),2.68(bs,1H),1.32(d,J=8Hz,3H)。C11H14ClN+HについてのMS計算値:196,観察値:196。
N−トリフルオロアセチル−7−メトキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.506g,1.76mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)を、BBr3(4.1mLのCH2Cl2中の1.0M溶液、4.1mmol)で処理し、20℃に加温しながら一晩攪拌した。過剰なBBr3を、水でクエンチし、生じた混合物を、エーテル(200mL)で希釈し、Na2CO3(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15% EtOAc,シリカ)は、0.460gの白色固体発泡体を生じた。C13H14F3NO2+HについてのMS計算値:274,観察値:274。
N−トリフルオロアセチル−7−ヒドロキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(460mg,1.76mmol)のジクロロメタン溶液(15mL)を、ピリミジン(417mg,5.27mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(991mg,3.52mmol)で処理し、20℃で1.5時間攪拌した。その生成物混合物を、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(50mL)、5%水性HCl(50mL)、飽和水性NaHCO3(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15% EtOAc,シリカ)は、658mgの透明油状物を生じた。C14H13F6NO4S+HについてのMS計算値:406,観察値:406。
N−トリフルオロアセチル−7−ヒドロキシ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン,O−トリフルオロメタンスルフォネート(100mg,0.25mmol)のジメチルホルムアミド溶液(2mL)を、(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−トリ−n−ブトイルチン(138mg,0.37mmol)、LiCl(21mg,0.50mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(35mg,0.05mmol)で処理し、100℃で4時間攪拌した。その生成物混合物を、EtOAc
(20mL)で希釈し、水(10mL)で2回洗浄し、ブライン(10mL)で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30% EtOAc,シリカ)は、80mgの透明油状物を生じた。C17H18F3N3O+HについてのMS計算値:338,観察値:338。
N−トリフルオロアセチル−7−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(48mg,0.14mmol)のメタノール溶液(2mL)を、15%水性NaOH(2mL)で処理し、その溶液を、20℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、CH2Cl2で(5mL)で3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0−15% MeOH,シリカ)は、30mgの透明油状物を生じた。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.48(s,1H),7.21(m,2H),7.13(s,1H),6.27(s,1H),3.89(s,3H),3.3−2.9(m,9H),2.79(dd,J=7,14Hz,1H),1.40(d,J=8Hz,3H).C15H19N3+HについてのMS計算値:242,観察値:242。
N−トリフルオロアセチル−7−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(30mg,0.082mmol)のジクロロメタン溶液(1mL)を、N−ブロモスクシンイミド(15.3mg,0.086mmol)で処理し、20℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、シリカに吸収させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中2−5% MeOH、シリカ)により精製して、37mgの白色結晶固体を生じた。C17H17BrF3N3O+HについてのMS計算値:416,観察値:416。
N−トリフルオロアセチル−7−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(37mg,0.089mmol)のメタノール溶液(2mL)を、15%水性NaOH(2mL)で処理し、20℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、CH2Cl2(5mL)で3回抽出し、Na2SO4で乾燥して、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0−15% MeOH,シリカ)は、28mgの透明油状物を生じた。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.50(s,1H),7.25(d,J=8Hz,1H),7.17(d,J=8Hz,1H),7.10(s,1H),3.83(s,3H),3.17(m,1H),3.1−2.9(m,8H),2.80(dd,J=7,13Hz,1H),2.48(bs,1H),1.40(d,J=8Hz,3H).C15H18BrN3+HについてのMS計算値:320,観察値:320。
N−トリフルオロアセチル−8−クロロ−1−メチレン−3,4,5−トリヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(0.23g,0.80mmol)の1:1 メタノール/ジクロロメタン溶液(45mL)を、−78℃に冷却し、その溶液が青色になるまで(約20分)オゾンで処理し、PPh3(0.21g,0.80mmol)を添加し、その生じた溶液を、20℃に加温しながら90分攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン30% EtOAc,シリカ)により精製して、0.215gの白色固体を生じた。C12H9ClF3NO2+HについてのMS計算値:292,観察値:292。
N−トリフルオロアセチル−8−クロロ−1−オキソ−3,4,5−トリヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(50mg,0.17mmol)のメタノール溶液(2mL)をNaBH4で処理し、生じた混合物を、20℃で16時間攪拌した。その白色固体生成物を、濾過によって収集し、水で洗浄し、そして乾燥して、30mgの白色固体を生じた。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 7.39(s,1H),7.12(d,J=8Hz,1H),7.06(d,J=8Hz,1H),4.74(d,J=8Hz,1H),3.1−2.7(m,6H)。C10H12ClNO+HについてのMS計算値:198,観察値:198。
7.47(s,1H),6.54(s,1H),3.86(s,3H),3.20−2.97(m,4H),2.93−2.75(m,3H),2.64(m,1H),1.78(m,2H),0.95(dd,J=8,8Hz,3H)。C13H18INO+HについてのMS計算値:332,観察値:332。
7.30(s,1H),6.92(s,1H),3.87(s,3H),3.65(s,3H)3.5−3.1(m,9H)。C13H18BrNO2+HについてのMS計算値:300,観察値:300。
N−トリフルオロアセチル−2−ヨード−4−クロロフェネチルアミン(6.2g,15.8mmol)のジメチルホルムアミド溶液(350mL)を、K2CO3(15.8g,114mmol)およびクロチルブロミド(6.0g,44mmol)で連続して処理し、その混合物を、60℃で16時間攪拌し、その後、20℃まで冷却した。この混合物を、EtOAc(350mL)で希釈し、水(3×300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5−15% EtOAc)は、2.5gの透明油状物を生じた。C14H14ClF3INO+HについてのMS計算値:432,観察値:432。
N−クロチル,N−トリフルオロアセチル−2−ヨード−4−クロロフェネチルアミン(2.5g,5.8mmol)のジメチルホルムアミド(250mL)溶液を、KOAc(1.07g,10.9mmol)、n−Bn2Et2NBr(1.33g,5.84mmol)、Pd(OAc)2(0.063g,0.28mmol)で処理し、77℃で一晩攪拌した。その生成物混合物を、20℃まで冷却し、濾過し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出し、その合わせた有機相を、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中2−20% EtOAc,シリカ)は、0.339gの透明油状物を生じた。その生成物(二重結合異性体の混合物であると想定された)を、メタノール(50mL)中に溶解し、Et3N(0.2mL)、10% Pd/C(0.10g)で処理し、100psiの水素下で16時間攪拌した。その生成物混合物を、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc,シリカ)により精製して、0.20gの白色固体を生じた。C14H15ClF3NO+HについてのMS計算値:306,観察値:306。
N−トリフルオロアセチル−8−クロロ−1−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(63mg,0.207mmol)のメタノール溶液(2mL)を、15%水性NaOH(2mL)で処理し、60℃で3.5時間攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、CH2Cl2(5mL)で3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、35mgの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)d 7.2(m,3H),3.3−3.0(m,7H),1.9−1.6(m,2H),0.91(t,J=7Hz,3H)。C12H16ClN+HについてのMS計算値:210,観察値:210。
N−トリフルオロアセチル−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(2.5g,8.5mmol)の1,2−ジクロロエタン(15mL)溶液を、Selectfluor(3.9g,11mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸(8mL,90mmol)で処理し、75℃で60時間攪拌した。その生成物混合物を、水(200mL)中に注ぎ、EtOAc(200mL)で抽出し、その有機相を、飽和水性NaHCO3(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。その粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中6% EtOAc,シリカ)により精製して、1.6gの白色固体を生じた。C13H12ClF4NO+HについてのMS計算値:310,観察値:310。
N−トリフルオロアセチル−8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン(160mg,0.22mmol)のメタノール溶液(3mL)を、15%水性NaOH(2mL)で処理し、25℃で3.5時間攪拌した。その生成物混合物を、濃縮し、CH2Cl2(5mL)で3回抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、93mgの透明油状物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.11(m,1H),6.85(m,1H),3.05−2.95(m,3H),2.95−2.80(m,3H),2.68(m,1H),2.38(bm,1H),1.31(m,3H)。C11H13ClFN+HについてのMS計算値:214,観察値:214。
以下の化合物を、20mm×250mm Chiralcel ODキラルカラムを備えたVarian ProStar HPLCシステムを使用して、それらの個々のエナンチオマーへと分離し、ヘキサン中の種々の濃度のイソプロパノール(IPA)中の0.2% ジエチルアミンを用いて溶出した。下記の表1を参照のこと。いくつかの場合において、それらの分離は、中間体トリフルオロアセトアミド保護アミンに対して実施した。
(細胞内IP3蓄積アッセイ)
HEK293細胞を、15cm滅菌皿において、25μlのリポフェクタミンを使用して、16μgのヒト5−HT2C受容体cDNAを用いてかまたは用いずに(コントロール)トランスフェクトした。その後、細胞を、37℃/5%CO2にて3〜4時間インキュベートし、その後、トランスフェクション培地を除去し、そして100μlのDMEMで置換した。その後、細胞を、100cm滅菌皿上に配置した。翌日、細胞を、96ウェルPDLマイクロタイタープレートに55K/0.2mlの密度でプレートした。6時間後、培地を、無イノシトールDMEM中の[3H]イノシトール(0.25μCi/ウェル)と交換し、プレートを、37℃/5%CO2で一晩インキュベートした。翌日、ウェルを吸引し、200μlの試験化合物含有DMEM、10μMパルギリン(pargyline)、および10mM LiClを適切なウェルに添加した。その後、プレートを、37℃/5%CO2にて3時間インキュベートし、その後、吸引し、そして新鮮な氷冷ストップ溶液(1M KOH、19mMホウ酸Na、3.8mM EDTA)を各ウェルに添加した。プレートを、氷上に5〜10分間配置し、そのウェルを、200μlの新鮮な氷冷中和溶液(7.5%HCl)の添加によって中和した。その後、プレートを、さらなる処理が望まれるまで、凍結した。その後、この溶解物を1.5ml Eppendorfチューブ中に移し、チューブ1本当たり1mlのクロロホルム/メタノール(1:2)を添加した。その溶液を、15秒間ボルテックスし、その上相を、Biorad AG1−X8TMアニオン交換樹脂(100−200メッシュ)に適用した。まず、その樹脂を、1:1.25 W/Vにて水で洗浄し、0.9mlの上相を、カラムにローディングした。その後、そのカラムを、10mlの5mM ミオ−イノシトールで洗浄し、10mlの5mM ホウ酸ナトリウム/60mMギ酸ナトリウムで洗浄した。そのイノシトールトリスホスフェートを、2mlの0.1Mギ酸/1Mギ酸アンモニウムを含む10mlのシンチレーションカクテルを含むシンチレーションバイアル中に溶出した。そのカラムを、10mlの0.1M ギ酸/3Mギ酸アンモニウムで洗浄することによって再生し、そしてddH2Oで2回リンスし、水中で4℃にて貯蔵した。
(食物枯渇ラットにおける食物摂取の阻害)
雄Sprague−Dawleyラット(250−350g)から、試験する前に一晩食物を奪った。食物枯渇の前に、その動物を秤量し、体重に従ってグループのバランスをとるために処理グループに分けた。試験当日、動物を個々のかご(寝具なし)の中に9:00amに配置し、水を自由に与えた。10:00amに、動物に試験化合物を(経口(p.o.)でか、腹腔内にか、または皮下に)注入し、その後、薬物投与の60分後(経口)または30分後(腹腔内および皮下)に、予め秤量した量の食物を皿に入れて提示した。その後、種々の時点にわたる食物消費を、食物を提示した1時間後、2時間後、4時間後、および6時間後に、食物カップを秤量することによって決定した。従って、食物消費を、経口研究においては注入後2時間目、3時間目、5時間目、および7時間目に、腹腔内研究および皮下研究においては、注入後1.5時間目、2.5時間目、4.5時間目、および6.5時間目に、測定した。
Claims (14)
- 治療によるヒトまたは動物身体の処置の方法における使用のための、請求項1に記載の化合物。
- 哺乳動物の肥満の予防または処置の方法における使用のための、請求項1に記載の化合物。
- 哺乳動物の食物摂取を減少させるための、請求項1に記載の化合物。
- 哺乳動物における満腹を誘導するための、請求項1に記載の化合物。
- 哺乳動物における体重増加をコントロールするための、請求項1に記載の化合物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項3〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 哺乳動物の肥満の予防または処置における使用のための医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 哺乳動物の食物摂取を減少させる方法における使用のための医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 哺乳動物の満腹を誘導する方法における使用のための医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 哺乳動物の体重増加をコントロールする方法における使用のための医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項8〜11のいずれか1項に記載の使用。
- 請求項1に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを合わせる工程を包含する、薬学的組成物を調製する方法。
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