ES2466641T3 - 2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor 5-HT2C - Google Patents

2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor 5-HT2C Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** en la que: R1 es hidrógeno; cada R2, R3 y R4 es independientemente hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es -NR24R25; R7 es halo; R8 es hidrógeno; R9 es hidrógeno; R24 es Ph2-n-alquilo (C1-C3), dicho Ph2-n-alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido en el resto n-alquilo cuando está presente con alquilo (C1-C3), dimetilo o gem-etano; R25 es hidrógeno, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o alilo; R26 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro o cicloalquil (C3-C7)- alquilo (C0-C3); R27 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o R26 y R27, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman Het1; R28 es alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C0-C3), tetrahidropiran-3-ilalquilo (C0-C3), tetrahidropiran-4-ilalquilo (C0-C3), tetrahidrofuranilalquilo (C0-C3), Ph1-n-alquilo (C0-C2) o Ar2-n-alquilo (C0-C2), estando dicho Ph1-n-alquilo (C0-C2) y Ar2-n-alquilo (C0-C2) opcionalmente sustituido en el resto alquilo cuando está presente con alquilo (C1-C3), dimetilo o gem-etano; R29 es hidrógeno o alquilo (C1-C3); R30 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C7)- alquilo (C0-C3), Ph1-alquilo (C0-C3) o Ar2-alquilo (C0-C3), R31 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o R30 y R31, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman Het1, estando dicho Het1 también opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes halo.

Description

2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor 5-HT2C
La serotonina neurotransmisora (5-hidroxitriptamina, 5-HT) tiene una farmacología rica que surge de una población heterogénea de al menos siete clases de receptores. La clase 5-HT2 de serotonina se subdivide además en al menos tres subtipos, denominados 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. El receptor 5-HT2C se ha aislado y caracterizado (Julius, et al., patente de Estados Unidos N.º 4.985.352) y se ha informado de que ratones que carecen del receptor 5-HT2C muestran convulsiones y un trastorno alimentario que da lugar a un aumento del consumo de comida (Julius et al., patente de Estados Unidos N.º 5.698.766). El receptor 5-HT2C también se ha relacionado con otros trastornos neurológicos diversos incluyendo obesidad (Vickers et al., Psychopharmacology, 167: 274-280 (2003)), hiperfagia (Tecott et al., Nature, 374: 542-546 (1995)), trastorno obsesivo compulsivo (Martin et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 71: 615 (2002); Chou-Green et al., Physiology & Behavior, 78: 641-649 (2003)), depresión (Leysen, Kelder, Trends in Drug Research II, 29: 49-61 (1998)), ansiedad (Curr. Opin. Invest. Drugs 2(4), pág. 317 (1993)), abuso de sustancias, trastorno del sueño (Frank et al., Neuropsychopharmacology 27: 869-873 (2002)), sofocos (documento EP 1213017 A2), epilepsia (Upton et al., Eur. J. Pharmacol., 359: 33 (1998); Fitzgerald, Ennis, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 37: 21-30 (2002)) e hipogonadismo (Curr. Opin. Invest. Drugs 2(4), pág. 317 (1993)).
Se han descrito ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida como agentes terapéuticos útiles como por ejemplo:
El documento US 4.265.890 describe ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida como antagonistas del receptor dopaminérgico para su uso como antisicóticos y antieméticos, entre otros.
El documento EP 0 285 287 describe ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida para su uso como agentes para tratar trastornos de motilidad gastrointestinal, entre otros.
Los documentos WO 93/03015 y WO 93/04686 describen ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina sustituida como antagonistas del receptor alfa-adrenérgico para su uso como agentes para tratar la hipertensión y enfermedades cardiovasculares en las que se desean cambios en la resistencia vascular, entre otros.
El documento WO 02/074746 A1 describe ciertos compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida como agonistas de 5-HT2C para el tratamiento de hipogonadismo, obesidad, hiperfagia, ansiedad, depresión, trastorno del sueño, entre otros. El documento WO 02/074746 se refiere a la entrada de la base de datos WPI/Derwent XP002328506 (Sección Ch, Semana 200274, Thomson Scientific, Londres, GB) que se refiere a una divulgación de derivados de benzazepina, útiles como agonistas del receptor 5-HT2C.
El documento WO 03/006466 A1 describe ciertos compuestos de hexahidroazepinoindol y de indolina tricíclicos sustituidos como ligandos de 5-HT y, por consiguiente, su utilidad para tratar enfermedades en las que se desea la modulación de la actividad de 5-HT.
Los agonistas del receptor 5-HT2C de alta afinidad proporcionarán agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de trastornos asociados al receptor 5-HT2C mencionados anteriormente incluyendo obesidad, hiperfagia, trastorno obsesivo/compulsivo, depresión, ansiedad, abuso de sustancias, trastorno del sueño, sofocos e hipogonadismo. Los agonistas del receptor 5-HT2C de alta afinidad que también son selectivos para el receptor 5-HT2C proporcionarán tal beneficio terapéutico sin acontecimientos adversos no deseados asociados con actuales terapias. Conseguir la selectividad por el receptor 5-HT2C, particularmente frente a los receptores 5-HT2A y 5-HT2B, ha demostrado ser difícil en el diseño de agonistas de 5-HT2C. Los agonistas del receptor 5-HT2A se han asociado con acontecimientos adversos alucinógenos problemáticos. (Nelson et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharm., 359: 1-6 (1999)). Los agonistas del receptor 5-HT2B también se han asociado con acontecimientos adversos relacionados con enfermedades cardiovasculares, tales como valvulopatía (V. Setola et al., Mol. Pharmacology, 63: 1223-1229 (2003), y referencias citadas en este documento).
Las referencias anteriores a compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida como potenciales agentes terapéuticos han indicado principalmente sus usos como moduladores alfa adrenérgicos y/o dopaminérgicos. Los moduladores adrenérgicos suelen asociarse con el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (Frishman, Kotob, Journal of Clinical Pharmacology, 39: 7-16 (1999)). Los receptores dopaminérgicos son dianas principales en el tratamiento de la esquizofrenia y de la enfermedad de Parkinson (Seeman, Van Tol, Trends in Pharmacological Sciences, 15: 264-270 (1994)). Los expertos en la técnica apreciarán que en la selectividad frente a estos y otros receptores fisiológicamente importantes generalmente se preferirán también características para agentes terapéuticos para el tratamiento específico de trastornos asociados con 5-HT2C como se ha descrito anteriormente.
La presente invención proporciona compuestos agonistas de 5-HT2C selectivos de Fórmula I:
en la que:
R1 es hidrógeno;
cada R2,R3, y R4 es independientemente hidrógeno;
R5 es hidrógeno;
R6 es -NR24R25;
R7 es halo;
R8 es hidrógeno;
R9 es hidrógeno;
R24 es Ph2-n-alquilo (C1-C3), estando dicho Ph2-n-alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido en el resto n-alquilo cuando está presente con alquilo (C1-C3), dimetilo o gem-etano;
R25 es hidrógeno, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o alilo;
R26 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro o cicloalquil (C3-C7)alquilo (C0-C3);
R27 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o R26 y R27, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman Het1;
R28 es alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C0-C3), tetrahidropiran-3-ilalquilo (C0-C3), tetrahidropiran-4-ilalquilo (C0-C3), tetrahidrofuranilalquilo (C0-C3), Ph1-n-alquilo (C0-C2) o Ar2-n-alquilo (C0-C2), estando dicho Ph1-n-alquilo (C0-C2) y Ar2-n-alquilo (C0-C2) opcionalmente sustituido en el resto alquilo cuando está presente con alquilo (C1-C3), dimetilo o gem-etano;
R29 es hidrógeno o alquilo (C1-C3);
R30
es hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C7)alquilo (C0-C3), Ph1-alquilo (C0-C3) o Ar2-alquilo (C0-C3),
R31 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o R30 y R31, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman Het1, estando dicho Het1 también opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes halo;
Ar2 es un sustituyente heterocíclico aromático seleccionado del grupo que consiste en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, y benzimidazolilo, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y donde el piridilo y el piridazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos también con alquil (C1-C6)-amino opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3C7)-alquilo (C0-C3) o cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-amino;
Het1 es un sustituyente heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado seleccionado del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo y homotiomorfolinilo, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6) o con 2 sustituyentes metilo;
Het2 es un sustituyente heterocíclico que contiene oxígeno, saturado seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con
alquilo (C1-C6) o con 2 sustituyentes metilo; Ph1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, o con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro;
Ph2 es fenilo sustituido con: a) 1 a 5 sustituyentes halo independientemente seleccionados; o b) 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, nitro,
hidroxi, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi (C1-C6)
opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro; o c) 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, metilo, -CF3, metoxi, -OCF3, nitro e hidroxi, junto con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en
i) alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro o mono-sustituido
con hidroxi, alcoxi (C1-C6), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-oxi, Het2-alquil (C0-C3)-oxi, Ph1-alquil (C0-C3)-oxi, ii) alcoxi (C1-C10)-alquilo (C0-C3) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente sustituido adicionalmente con hidroxi,
iii) alquil (C1-C6)-C(O)-alquilo (C0-C5) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, iv) carboxi, v) alcoxi (C1-C6)-carbonilo opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, vi) alquil (C1-C6)-C(O)-(C0-C3)-O-opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, vii) alquiltio (C1-C6)-alquilo (C0-C5) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, viii) alquil (C1-C6)-sulfinil-alquilo (C0-C5) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
ix) alquil (C1-C6)-sulfonil-alquilo (C0-C5) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, x) alquil (C1-C6)-sulfonil-alquil (C0-C3)-O-opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes
fluoro,
xi) cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C0-C3), opcionalmente sustituido adicionalmente en el cicloalquilo con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de metilo y fluoro, xii) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-O-, opcionalmente sustituido adicionalmente en el cicloalquilo con 1 a 4
sustituyentes seleccionados de metilo y fluoro, xiii) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-C(O)-, xiv) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-O-C(O)-, xv) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-S-, xvi) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-S(O)-, xvii) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-S(O)2-, xviii) Ph1-alquilo (C0-C3), opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 2 sustituyentes fluoro, xix) Ph1-alquil (C0-C3)-O-, opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 2 sustituyentes fluoro xx) Ph1-alquil (C0-C3)-C(O)-, xxi) Ph1-alquil (C0-C3)-O-C(O)-, xxii) Ph1-alquil (C0-C3)-C(O)-alquil (C0-C3)-O-, xxiii) Ph1-alquil (C0-C3)-tio,
xxiv) Ph1-alquil (C0-C3)-sulfinilo,
xxv) Ph1-alquil (C0-C3)-sulfonilo,
xxvi) Ar2-alquilo (C0-C3),
xxvii) Ar2-alquil (C0-C3)-O
xxviii) Ar2-alquil (C0-C3)-S-,
xxix) Ar2-alquil (C0-C3)-C(O)-,
xxx) Ar2-alquil (C0-C3)-C(S)-,
xxxi) Ar2-alquil (C0-C3)-sulfinilo,
xxxii) Ar2-alquil (C0-C3)-sulfonilo,
xxxiii) Het1-alquil (C0-C3)-C(O)-opcionalmente sustituido en el resto Het1 con Ph1,
xxxiv) Het1-alquil (C0-C3)-C(S)-opcionalmente sustituido en el resto Het1 con Ph1,
xxxv) Het1 unido por N-C(O)-alquil (C0-C3)-O-,
xxxvi) Het2-alquil (C0-C3)-oxi,
xxxvii) R26R27N-,
xxxviii) R28R29-N-alcoxi (C1-C3),
xxxix) R28R29N-C(O)-,
xl) R28R29N-C(O)-alquilo (C1-C3)-O-,
xli) R28R29N-C(S)-,
xlii) R30R31N-S(O)2-,
xliii) HON=C(CH3)-, y
xliv) HON=C(Ph1)-,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en aumentar la activación del receptor 5-HT2C en mamíferos.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de obesidad en mamíferos que comprende administrar a un mamífero.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno obsesivo/compulsivo en mamíferos.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de depresión en mamíferos.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de ansiedad en mamíferos.
En realizaciones preferentes de los procedimientos de los usos anteriores de tratamiento que utilizan un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el mamífero es un ser humano.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en aumentar de forma selectiva la activación del receptor 5-HT2C y/o para su uso en el tratamiento de diversos trastornos asociados con menor activación de receptores 5-HT2C. Las realizaciones preferentes de este aspecto de la invención incluyen un compuesto de Fórmula I para su uso en el tratamiento de obesidad, hiperfagia, trastorno obsesivo/compulsivo, depresión, ansiedad, abuso de sustancias, trastorno del sueño, sofocos y/o hipogonadismo. Realizaciones
particularmente preferentes de este aspecto de la invención incluyen el tratamiento de la obesidad, trastorno obsesivo/compulsivo, depresión y/o ansiedad.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de uno o más compuestos de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para la activación de receptores 5-HT2C en un mamífero. En realizaciones preferentes de este aspecto de la invención, se proporciona el uso de uno o más compuestos de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, hiperfagia, trastorno obsesivo/compulsivo, depresión, ansiedad, abuso de sustancias, trastorno del sueño, sofocos y/o hipogonadismo. Realizaciones particularmente preferentes de este aspecto de la invención incluyen el uso de uno o más compuestos de Fórmula I en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la obesidad, trastorno obsesivo/compulsivo, depresión y/o ansiedad.
Además, la presente invención proporciona una formación farmacéutica adaptada para el tratamiento de obesidad, o para el tratamiento del trastorno obsesivo/compulsivo, o para el tratamiento de la depresión, o para el tratamiento de la ansiedad, cada uno de los cuales comprende un compuesto de Fórmula I junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En aquellos casos en los que los trastornos que pueden tratarse mediante agonistas de 5-HT2C son conocidos por clasificaciones establecidas y aceptadas, sus clasificaciones pueden encontrarse en diversas fuentes. Por ejemplo, actualmente, la cuarta edición de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV!) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta de diagnóstico para identificar muchos de los trastornos descritos en este documento. Además, la International Classification of Diseases, Décima Revisión (ICD-10), proporciona clasificaciones para muchos de los trastornos descritos en este documento. El experto reconocerá que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para trastornos descritos en este documento, incluyendo los descritos en DSM-IV y en ICD-10, y que los sistemas de terminología y clasificación evolucionan con los progresos científicos médicos.
Los términos químicos generales usados a lo largo de todo el documento tienen sus significados habituales. Por ejemplo, el término “alquilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado ramificado o no ramificado. El término “nalquilo” se refiere a un grupo alquilo no ramificado. A modo de ilustración, aunque sin limitación, el término “alquilo (C1-C2)” se refiere a metilo y etilo. El término “n-alquilo (C1-C3)” se refiere a metilo, etilo, y propilo. El término “alquilo (C1-C3)” se refiere a metilo, etilo, propilo, e isopropilo. El término “n-alquilo (C1-C4)” se refiere a metilo, etilo, n-propilo y n-butilo. El término “alquilo (C1-C4) “ se refiere a metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y tercbutilo. El término “alquilo (C1-C6)” se refiere a todos los grupos alquilo ramificados y no ramificados que tienen de uno a seis átomos de carbono. El término “alquilo (C3-C6)” se refiere a todos los grupos alquilo ramificados y no ramificados que tienen de tres a seis átomos de carbono. El término “alquilo (C2-C6)” se refiere a todos los grupos alquilo ramificados y no ramificados que tienen de dos a seis átomos de carbono.
También puede usarse alquilo (Cx-Cy) junto con otros sustituyentes para indicar un enlazador hidrocarbonado saturado ramificado o no ramificado para el sustituyente, donde x e y indican el intervalo de átomos de carbono permitido en el resto enlazador. A modo de ilustración, pero sin limitación, -alquil (C0-C1) se refiere a un enlace sencillo o un resto metileno enlazador; -alquil (C0-C2) se refiere a un enlace sencillo, resto enlazador metileno, metilmetileno o etileno; -alquil (C0-C3) incluye adicionalmente trimetileno, alfa-o beta-metil etileno o etil metileno. -Alquilo (C1-C2), -alquilo (C1-C3), -alquilo (C1-C4) y -alquilo (C1-C6) se refiere a enlazadores alquileno ramificados o no ramificados que tienen de 1 a 2, 3, 4, o 6 carbonos, respectivamente.
El término “alquenilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado ramificado o no ramificado. A modo de ilustración, pero sin limitación, el término “alquenilo (C2-C6)” se refiere a un grupo hidrocarbonado ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y 1 o más dobles enlaces carbono-carbono. Alilo significa un resto propil-2-en-1-ilo (CH2=CH-CH2-).
El término “cicloalquilo (C3-C7)” se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Cicloalquilalquilo se refiere a un resto cicloalquilo unido mediante un enlazador alquileno ramificado o no ramificado, como por ejemplo, aunque sin limitación, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH2CH3)-, y similares. Cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C0-C1, 2 o 3), se refiere a cicloalquilo unido mediante un enlace sencillo (es decir, alquilo C0) o un enlazador alquileno. Cada grupo alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo puede estar opcionalmente sustituido como se indica en este documento.
Los términos “alcoxi”, “feniloxi”, “sulfoniloxi” y “carboniloxi” se refieren a un grupo alquilo, un grupo fenilo, un grupo sulfonilo, o un grupo carbonilo, respectivamente, que se une mediante un átomo de oxígeno.
Los términos “alquiltio”, “trifluorometiltio”, “cicloalquiltio” (“ciclohexiltio”), “feniltio” y “furaniltio” se refieren a un grupo alquilo, un grupo trifluorometilo, un grupo cicloalquilo (ciclohexilo), un grupo fenilo, o un grupo furanilo, respectivamente, que se une mediante un átomo de azufre.
Los términos “alquilcarbonilo”, “alcoxicarbonilo”, “fenilcarbonilo” y “feniloxicarbonilo”, se refieren a un grupo alquilo, alcoxi, fenilo, o feniloxi unido mediante un resto carbonilo.
El término “alquilcarboniloxi” se refiere a un grupo alquilcarbonilo unido mediante un átomo de oxígeno.
Los términos “alquil (C1-C6)-sulfinilo”, “Ph1-alquil (C0-C3)-sulfinilo”, y “Ar2-alquil (C0-C3)-sulfinilo”, se refieren a un grupo alquilo, Ph1-alquilo (C0-C3), o Ar2-alquilo (C0-C3), respectivamente, unido mediante un resto sulfinilo ( -SO-).
Los términos “alquilsulfonilo” (t-butilsulfonilo), “cicloalquil (C3-C7)-sulfonilo”, “fenilsulfonilo”, “Ph1-alquil (C0-C3)sulfonilo”, y “Ar2-alquil (C0-C3)-sulfonilo”, se refieren a un grupo alquilo (t-butilo), cicloalquilo (C3-C7), fenilo, Ph1alquilo (C0-C3), o Ar2-(C0-C3)alquil unido mediante un resto sulfonilo ( -SO2-).
El término “fenilamino” se refiere a un grupo fenilo unido mediante un átomo de nitrógeno.
El término “unido por N” significa que el resto mencionado se une mediante su átomo de nitrógeno, A modo de ilustración, pero sin limitación, Het1 unido a N significa que el resto Het1 está unido mediante un átomo de nitrógeno del anillo del resto Het1, y Ar2 unido por N significa que el resto Ar2 resto está unido mediante un átomo de nitrógeno del anillo del resto Ar2.
El término “halo” se refiere a fluoro, cloro, bromo, o yodo. Los grupos halo preferentes son fluoro, cloro, y bromo. Los grupos halo más preferentes son fluoro y cloro.
El término “heterociclo” se considera que significa un anillo de 4 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo opcionalmente benzocondensado. Los heterociclos saturados ejemplares, para los propósitos de la presente invención, incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, y similares. Los heterociclos insaturados ejemplares incluyen, aunque sin limitación, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, y similares. Los anillos heterocíclicos benzocondensados ejemplares incluyen, aunque sin limitación, indolilo, dihidroindolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzopiranilo, dihidrobenzopiranilo, cinnolinilo, quinazolinilo y similares, pudiendo estar todos los cuales opcionalmente sustituidos como se indica en este documento, que incluye también la sustitución opcional en el anillo de benceno cuando el heterociclo está benzocondensado.
En una realización, los heterociclos preferentes incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, 1,2,3tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, indolilo, dihidroindolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y benzopiranilo, pudiendo estar todos los cuales opcionalmente sustituidos como se indica en este documento.
En otra realización más, los heterociclos preferentes incluyen piridilo, piridazinilo y tiofenilo.
Los términos “gem-” o “geminal” se refieren a dos sustituyentes idénticos unidos a un átomo de carbono común, como por ejemplo, aunque sin limitación, gem-metilo, que significa dos grupos metilo unidos a un átomo de carbono común, como por ejemplo en un grupo 3,3-dimetiltetrahidrobenzofuranilo. Para los propósitos de esta solicitud, gemetano significa un sustituyente etileno en el que ambos carbonos están unidos al mismo átomo de carbono del grupo sustituido para formar un resto ciclopropilo, como por ejemplo, aunque sin limitación, el sustituyente etano del siguiente grupo 2-fenil-(1,1-etano)etilamino:
Se entenderá que cuando una definición básica de un grupo enumera sustituyentes opcionalmente admisibles, y que cuando en otro lugar se dice que ese grupo también está opcionalmente sustituido con otros sustituyentes indicados, entonces los otros sustituyentes indicados pretenden añadirse a la lista de sustituyentes opcionalmente admisibles indicada en la definición básica del grupo. A la inversa, si es en otro lugar donde se dice que ese grupo está alternativamente opcionalmente sustituido con otros sustituyentes indicados, entonces los otros sustituyentes indicados pretenden reemplazar la lista de sustituyentes opcionalmente admisibles indicados en la definición básica del sustituyente. Por ejemplo, aunque sin limitación, Ar2 tiene una definición básica que dice que cualquiera de los grupos heteroaromáticos mencionados puede estar “opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y donde el piridilo y el piridazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos también con alquil (C1-C6)-amino opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C7)alquilo (C0-C3), o cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-amino”. Debe entenderse que esto significa que cualquiera de los
grupos heteroaromáticos mencionados puede estar opcionalmente sustituido con [1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro], y que cuando Ar2 se selecciona para que sea piridilo o piridazinilo, la lista de sustituyentes que pueden seleccionarse para los 1 a 3 sustituyentes se despliega para incluir también [alquil (C1-C6)amino opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C0-C3), y cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-amino]. Igualmente, en la definición de R14, la terminología “en la que . . . Ar2, donde Ar2 es piridilo, entonces R14 puede estar opcionalmente sustituido también con fenil-CH=CH-o fenil-C≡C-. . .” se entiende que significa que la lista de sustituyentes que pueden seleccionarse para los 1 a 3 sustituyentes opcionalmente permitidos en Ar2 = piridilo se despliega de nuevo para incluir también [fenil-CH=CH-o fenil-C≡C-. . .]. A la inversa, posteriormente en la definición de R14, la terminología “en la que cuando Ar2 es piridilo, el piridilo puede estar, como alternativa, opcionalmente sustituido con R28R29N-C(O)-y opcionalmente sustituido adicionalmente con un sustituyente metilo, -CF3, ciano, o -SCF3, o con 1 a 2 sustituyentes halo”, se entiende que significa que cuando R14 se selecciona para que sea Ar2 = piridilo, entonces la lista de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados opcionalmente permitidos en la definición básica de Ar2 pueden estar precedidos por “R28R29N-C(O)-y opcionalmente sustituidos adicionalmente con un sustituyente metilo, -CF3, ciano, o -SCF3, o con 1 a 2 sustituyentes halo”.
El término “grupo protector amino” como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un sustituyente empleado habitualmente para bloquear o proteger la funcionalidad amino mientras se hacen reaccionar otros grupos funcionales del compuesto. Los ejemplos de dichos grupos protectores amino incluyen el grupo formilo, el grupo tritilo, el grupo acetilo, el grupo tricloroacetilo, el grupo trifluoroacetilo, los grupos cloroacetilo, bromoacetilo, y yodoacetilo, grupos de bloqueo de tipo carbamoilo tales como benciloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (“FMOC”), t-butoxicarbonilo (t-BOC), y grupos protectores amino similares. La especie de grupo protector amino empleada no es crítica siempre y cuando el grupo amino derivatizado sea estable en las condiciones de las reacciones posteriores en otras posiciones de la molécula y pueden retirarse en el punto apropiado sin alterar el resto de la molécula. La selección y uso (adición y posterior retirada) de los grupos protectores amino la conocen bien los expertos en la técnica. Se describen ejemplos adicionales de los grupos mencionados en los términos anteriores en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3ª edición, John Wiley and Sons, New York, NY, 1999, capítulo 7, que en los sucesivo se denomina “Greene”.
El término “farmacéutico” o “farmacéuticamente aceptable” cuando se usa en este documento como adjetivo, significa compuestos sustancialmente no tóxicos y sustancialmente no peligroso para el receptor.
Por “composición farmacéutica” se entiende además que el vehículo, disolvente, excipientes y/o sales deben ser compatibles con el ingrediente activo de la composición (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I). Se entiende por parte del experto habitual en la técnica que las expresiones “formulación farmacéutica” y “composición farmacéutica” pueden usarse generalmente indistintamente, y se usan de esta forma para los propósitos de esta solicitud.
La expresión “cantidad eficaz” significa una cantidad de un compuesto de Fórmula I que puede activar receptores 5-HT2C y/o provocar un efecto farmacológico dado.
La expresión “disolvente adecuado” se refiere a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inerte a la reacción en curso que solubiliza suficientemente los reactantes para proporcionar un medio en el que realizar la reacción deseada.
Se entiende que los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros. Como tales, todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, se incluyen en el alcance de la presente invención. Cuando las estereoquímicas se identifican en esta solicitud, las designaciones Cahn-Prelog-Ingold de (R)-y (S)-y las designaciones cis y trans de estereoquímica relativa se usan para referirse a isómeros específicos y a estereoquímica relativa. Las rotaciones ópticas conocidas se designan mediante (+) y (-) para dextrógiro y levógiro, respectivamente. Cuando un compuesto quiral se resuelve en sus isómeros, pero las configuraciones absolutas o rotaciones ópticas no están determinadas, los isómeros se designan arbitrariamente como isómero 1, isómero 2, etc. Aunque en la presente invención se contemplan todos los enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, son realizaciones preferentes enantiómeros sencillos y diastereómeros sencillos.
Generalmente se entiende por parte de los expertos en la técnica que los compuestos deseados para su uso en composiciones farmacéuticas se convierten de forma rutinaria, aunque no necesariamente, en una forma salina para intentar optimizar características tales como las propiedades de manipulación, estabilidad, farmacocinética y/o biodisponilibidad, etc. En la técnica se conocen bien procedimientos para convertir un compuesto en una forma salina dada (véase por ejemplo, Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, (1977)). En el caso de que los compuestos de la presente invención sean aminas y por lo tanto de naturaleza básica, estos se hacen reaccionar fácilmente con una amplia variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con los mismos. Tales sales también son realizaciones de esta invención.
Los ácidos inorgánicos típicos usados para formar dichas sales incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
nítrico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, metafosfórico, pirofosfórico, y similares. También pueden usarse sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácido alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoico e hidroxialcandioico, ácidos aromáticos, alifáticos y sulfónicos aromáticos. Dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen por lo tanto cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, acetato, fenilacetato, 5 trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, isobutirato, fenilbutirato, ∀-hidroxibutirato, butino-1,4-dicarboxilato, hexino-1,4dicarboxilato, caprato, caprilato, cinnamato, citrato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, nicotinato, isonicotinato, oxalato, ftalato, tereftalato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, bencenosulfonato, p
10 bromobencenosulfonato, clorobencenosulfonato, etilsulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, metilsulfonato (mesilato), naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, naftaleno-1,5-sulfonato, p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartrato, y similares.
Se sabe bien que dichos compuestos pueden formar sales a diversas proporciones molares con el ácido para proporcionar, por ejemplo, la sal hemi-ácido, mono-ácido, di-ácido, etc. En el procedimiento de formación de la sal, el
15 ácido se añade en una proporción estequiométrica específica, a menos que se analice de otra manera para confirmar, se supone que la sal es, aunque no se sabe, una forma en la proporción molar. Los términos tales como “(ácido)x” se entiende que significan que la proporción molar de la sal formada no se conoce y no puede suponerse, como por ejemplo, aunque sin limitación, (HCl)x y (ácido metanosulfónico)x.
Las abreviaturas usadas en este documento se definen como sigue:
20 “2B-3 etanol” significa etanol desnaturalizado con tolueno. “AIBN” significa 2,2’-azobisisobutilronitrilo. “Análisis Calculado” significa análisis elemental calculado. “IQPA” significa ionización química a presión atmosférica. “pe” significa punto de ebullición.
25 “BINAP” significa rac-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’binaftilo. “Boc” o “t-Boc” significa terc-butoxicarbonilo. “Salmuera” significa una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. “CV” significa valor calorífico del oxígeno. “DBU” significa 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno.
30 “DCE” significa 1,2-dicloroetano. “DCM” significa diclorometano (es decir, cloruro de metileno, CH2Cl2). “DIBAL-H” significa hidruro de diisobutilaluminio. “DIEA” significa N,N-diisopropiletilamina. “DMAP” significa 4-(dimetilamino)piridina.
35 “DME” significa 1,2-dimetoxietano. “DMEA” significa N,N-dimetiletilamina. “DMF” significa N,N-dimetilformamida. “DMSO” significa dimetilsulfóxido. “DOI” significa (±)-1-(2,5-dimetoxi-4-[125I]-yodofenil)-2-aminopropano.
40 “EDC” significa clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida. “EDTA” significa ácido etilendiaminatetracético. “EE” significa gasto energético. “EtOAc” significa acetato de etilo. “CG-EM” significa cromatografía de gases -espectrometría de masas.
“GDP” significa difosfato de guanosina. “GTP” significa trifosfato de guanosina. “GTP#[35S]” significa trifosfato de guanosina que tiene el fosfato terminal sustituido con 35S en lugar de un oxígeno. “HATU” significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio.
5 “HMPA” significa hexametilfosforamida. “HOBT” significa 1-hidroxibenzotriazol hidrato. “HPLC” significa cromatografía líquida de alta presión. “EMAR” significa espectrometría de masas de altar resolución. “ISPA” significa ensayo de proximidad inmunoadsorción de centelleo.
10 “m-CPBA” significa ácido meta-cloroperoxibenzoico. “pf” significa punto de fusión. “Ms” en una estructura química significa el resto metanosulfonilo (-SO2CH3). “EM (EN+)” significa espectroscopía de masas usando ionización por electronebulización. “MTBE” significa metil t-butil éter.
15 “NBS” significa N-bromosuccinimida. “NMP” significa 1-metil-2-pirrolidinona. “RMN” significa resonancia magnética nuclear. “Pd/C” significa paladio sobre carbono activado. “RQ” significa cociente respiratorio.
20 “cromatografía SCX” significa cromatografía en una columna o cartucho SCX.
“columna SCX” o “cartucho SCX”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una columna o cartucho desechable o equivalente de intercambio catiónico fuerte Varian Bond Elute® basada en sílice. “Sudan III” significa 1-[(4-fenilazo)fenilazo]-2-naftalenol. “Tf” en una estructura química significa el resto trifluorometanosulfonilo (-SO2CF3).
25 “TFA” significa ácido trifluoroacético. “THF” significa tetrahidrofurano. “TLC” significa cromatografía en capa fina. Aunque todos los compuestos de la presente invención son útiles como agonistas de 5-HT2C, se prefieren ciertas
clases, como por ejemplo, los compuestos que tienen cualquiera de las siguientes selecciones numeradas de
30 sustituyentes: Compuestos en los que 147) R6 es R24R25N-y R24 es Ph2-n-alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido en el resto n-alquilo cuando está presente con alquilo (C1-C3), dimetilo o gem-etano;
148) R6 es R24R25N-y R24 es Ar2-n-alquilo-(C0-C3) opcionalmente sustituido en el resto n-alquilo cuando está presente con alquilo (C1-C3), dimetilo o gem-etano;
35 149) R6 es R24R25N-y R24 es Ar2-n-alquilo-(C0-C3) opcionalmente sustituido en el resto n-alquilo cuando está presente con alquilo (C1-C3), dimetilo o gem-etano, donde Ar2 contiene un átomo de nitrógeno, y Ar2 está sustituido;
150) R6 es R24R25N-y R24 es Ar2-n-alquilo-(C0-C3) opcionalmente sustituido en el resto n-alquilo cuando está presente con alquilo (C1-C3), dimetilo o gem-etano, donde Ar2 contiene un átomo de nitrógeno, y Ar2 está 40 sustituido con alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 fluoro, alquil (C1-C6)-amino opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 fluoro, o cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C0-C2) opcionalmente
sustituido adicionalmente con 1 a 6 fluoro;
151) R6 es R24R25N-y R24 es Ar2-n-alquilo-(C0-C3) opcionalmente sustituido en el resto n-alquilo cuando está presente con alquilo (C1-C3), dimetilo o gem-etano, y donde Ar2 es piridilo o piridazinilo y está sustituido con alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 fluoro, alquil (C1-C6)-amino opcionalmente
5 sustituido adicionalmente con 1 a 6 fluoro, o cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C0-C2) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 fluoro;
152) R6 es R24R25N-y R24 es Ar2-n-alquilo-(C0-C3) opcionalmente sustituido en el resto n-alquilo cuando está presente con alquilo (C1-C3), dimetilo o gem-etano, y donde Ar2 es piridilo sustituido con R28R29N-C(O)-y R28 es cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C0-C2) o Ph1 y R29 es hidrógeno;
10 153) R6 es R24R25N-y R24 es Ar2-n-alquilo-(C0-C3), donde Ar2 es piridilo sustituido con R28R29N-C(O)-y R28 es cicloalquilo (C3-C7) o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo, preferiblemente fluoro, y R29 es hidrógeno;
Se entenderá que las clases anteriores pueden combinarse para formar clases preferentes adicionales. Las combinaciones ejemplares incluyen, aunque sin limitación:
163) Una cualquiera de las realizaciones preferentes 147) a 153) (las selecciones preferentes para R6);
15 164) Una cualquiera de las realizaciones preferentes 147) a 153) (las selecciones preferentes para R6), donde R7 es cloro;
Compuestos de fórmula (I) particularmente preferentes son aquellos en los que R7 es cloro.
Compuestos preferentes específicos de la presente invención son los descritos en los Ejemplos que se muestran en este documento, incluyendo las bases libres y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
20 Se apreciará que las definiciones preferentes de los diversos sustituyentes citados en este documento pueden tomarse solos o en combinación y, a menos que se indique de otro modo, son de aplicación a la fórmula genérica (I) para compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con los siguientes esquemas sintéticos mediante procedimientos bien conocidos y apreciados en la técnica. En la técnica se conocen bien condiciones de reacción 25 adecuadas para las etapas de estos esquemas y las sustituciones apropiadas de disolventes y coreactivos están dentro del capacidad de la técnica. Asimismo, se apreciará por parte de los expertos en la técnica que los intermedios sintéticos pueden aislarse y/o purificarse mediante diversas técnicas bien conocidas según se necesite o se desee, y que frecuentemente, será posible usar diversos intermedios directamente en etapas sintéticas posteriores con poca o ninguna purificación. Además, el experto en la técnica apreciará que en algunas
30 circunstancias, el orden en que se introducen los restos no es vital. El orden particular de las etapas requerido para producir los compuestos de Fórmula I depende del compuesto particular a sintetizar, del compuesto de partida y de la predisposición relativa de los restos sustituidos como es bien apreciado por parte de los expertos con conocimientos medios en la técnica. Todos los sustituyentes, a menos que se indique de otro modo, son como se han definido anteriormente, y todos los reactivos son bien conocidos y apreciados en la técnica.
35 Los compuestos de Fórmula I en la que R6 es un sustituyente unido por acetileno se pueden preparar como se ilustra en el Esquema I en el que Pg es un grupo protector adecuado para una amina secundaria tal como, aunque sin limitación, 2,2,2-trifluoroacetilo o terc-butoxicarbonilo, y las variables R1, R2, R4, R5, R7, R8, R9 y R10 son como se han definido anteriormente.
Esquema de referencia I
Mezclar el 6-triflato de las 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (a) con un acetileno sustituido de forma apropiada, una mezcla adecuada de catalizador de paladio/cobre en un disolvente, de forma típica DMF, usando trietilamina como base, y calentar para dar el compuesto deseado (b). La reacción de desprotección y las técnicas de extracción y cromatográficas convencionales dan el compuesto deseado (Ia).
El 6-triflato apropiado de las 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (a) se puede preparar como se describe en el Esquema II. El compuesto (a) se puede preparar a partir de 1-naftol. 1-Naftol se puede convertir en 5-hidroxi-1,4dihidronaftaleno (c) por reducción de Birch usando amoniaco y litio metálico a baja temperatura. La metilación del 5 grupo 6-hidroxi da el compuesto (d). La ozonolisis de (d) y reducción posterior con borohidruro de sodio proporciona el diol (e). Después de convertir los dos grupos hidroxilo en dos buenos grupos salientes, por ejemplo metanosulfonatos, ciclar el compuesto (f) a la 6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (g) con amoniaco acuoso a presión. Proteger el nitrógeno del anillo con diversos haluros de alquilo, cloruros o anhídridos de ácido tales como anhídrido trifluoroacético para dar compuesto (h). Convertir posteriormente el éter metílico (h) al fenol (i)
10 con BBr3 en diclorometano u otros procedimientos bien conocidos en la bibliografía [véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley and Sons, Capítulo III, New York (1999)].
La funcionalización del anillo aromático para introducir los sustituyentes R7, R8 y R9 se conoce bien en la técnica y depende en gran medida de la sustitución deseada. La trifluorometanosulfonilación posterior del 6-hidroxi (j) da las 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (a) deseadas.
15 Esquema II
Como alternativa, el compuesto (g) se podría preparar a partir de 1,2-bis(cianometil)-3-metoxibenceno (l), descrito anteriormente en la bibliografía (J. Med. Chem. 1984, 27, 918-921), como se muestra en el siguiente Esquema III.
Esquema III
20 Los compuestos de Fórmula Ic en la que R6 es un sustituyente unido por nitrógeno se pueden preparar como se ilustra en el Esquema V. Las 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (a) protegidas con 6-triflato se pueden convertir en los compuestos (n), en condiciones de Buchwald, por tratamiento con una amina apropiada (q) en presencia de un catalizador eficaz de paladio, y una base en un disolvente adecuado, de forma típica tolueno o 1,4-dioxano en
25 una atmósfera inerte. Puede realizarse la introducción de un segundo sustituyente R25, si fuera necesario. El tratamiento y las técnicas cromatográficas convencionales seguido de desprotección, dan el compuesto (Ic).
De forma alternativa, las 6-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas (p) se pueden transformar en los compuestos deseados (n) por reacción con un bromuro apropiado (r), y una base apropiada en un disolvente adecuado.
Los bromuros (r) están disponibles de forma comercial o se pueden preparar por procedimientos conocidos por el experto en la técnica. Las aminas (q) están disponibles de forma comercial o se pueden preparar por procedimientos conocidos por el experto en la técnica.
Esquema V
El experto en la técnica entenderá también que no todos los sustituyentes en los compuestos de Fórmula I tolerarán ciertas condiciones empleadas para sintetizar los compuestos. Estos restos pueden introducirse en un punto conveniente de la síntesis, o pueden protegerse y desprotegerse después si fuera necesario o deseado, como se sabe bien en la técnica. El experto en la técnica entenderá que los grupos protectores pueden retirarse en cualquier punto conveniente en la síntesis de los compuestos de la presente invención. Los procedimientos para introducir y retirar los grupos protectores usados en esta invención se conocen bien en la técnica; véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley and sons, New York (1999).
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos son ilustrativos de procedimientos útiles para la síntesis de los compuestos de la presente invención. Los compuestos ejemplificados también son compuestos particularmente preferentes de la presente invención.
Procedimiento General 1-1
Disolver la 3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida de forma apropiada en amoniaco/solución de metanol (1,0-7,0 M). Agitar durante 1-16 h a temperatura ambiente a menos que se especifique otra cosa. Eliminar los volátiles a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con amoniaco al 1-20% 2 M/metanol en DCM, o por cromatografía SCX eluyendo con amoniaco 1,0-7,0 M en metanol.
Procedimiento General 1-2
Disolver la 3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida de forma apropiada (1,0 equiv.) en metanol. Añadir una solución acuosa de carbonato de potasio 0,5 M (4,0 equiv.) y agitar a temperatura ambiente durante 6 h. Concentrar a vacío y repartir el residuo entre agua y DCM. Extraer la fase acuosa dos veces con DCM. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Si fuera necesario, purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con amoniaco al 1-20% 2 M/metanol en DCM, o por cromatografía SCX eluyendo con amoniaco 1,0-7,0 M en metanol.
Procedimiento General 1-3
Disolver la 3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida de forma apropiada (1,0 equiv.) en metanol o etanol (solución 0,1 a 2 M) y añadir un 10-50% en volumen de una solución acuosa 1,0-5,0 N de hidróxido de sodio o hidróxido de litio. Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 0,25-16 h y concentrar a vacío. Repartir el residuo entre EtOAc o DCM y agua. Separar y secar la fracción orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía SCX, seguida de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con amoniaco al 1-20% 2 M/metanol en DCM o HPLC en fase inversa.
Procedimiento General 1-4
Disolver la 3-terc-butoxicarbonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida de forma apropiada en cloruro de
hidrógeno 4 M en dioxano o cloruro de hidrógeno 1 M en éter etílico y agitar la mezcla durante 2-16 h a temperatura ambiente a menos que se especifique otra cosa. Eliminar el disolvente a vacío. Si se obtiene un sólido, lavar el sólido con éter y filtrar a vacío para dar la sal clorhidrato deseada. Si se obtiene un aceite, disolver el aceite en el volumen mínimo de DCM, metanol o EtOAc y añadir éter para hacer precipitar el sólido. Eliminar el disolvente a vacío, lavar el sólido con éter y filtrar. Secar el sólido a vacío o bajo una corriente de nitrógeno.
Procedimiento General 1-5
Disolver la 3-terc-butoxicarbonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida de forma apropiada en una mezcla de ácido trifluoroacético/DCM (proporción de 1:0 a 1:10) y agitar la reacción durante 1-16 h a temperatura ambiente. Concentrar a vacío y someter el residuo a cromatografía SCX o repartir el residuo entre NaHCO3 acuoso saturado y DCM o EtOAc. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con amoniaco al 1-20% 2 M/metanol en DCM) o por HPLC en fase inversa.
Procedimiento General 1-6
Añadir cloruro de acetilo (40 equiv.) a metanol frío (0 ºC) y agitar durante 5 min. Después añadir una solución de la 7-cloro-3-(terc-butoxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida de forma apropiada (1 equiv.) en metanol. Agitar la reacción a temperatura ambiente durante 12 h. Eliminar el disolvente a vacío, basificar con NaHCO3 acuoso saturado y extraer tres veces con DCM. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con amoniaco al 1-20% 2 M/metanol en DCM.
Procedimiento General 2-1
Disolver la base libre purificada (1 equiv.) en acetona, éter o metanol y añadir una solución de ácido succínico (1 equiv.) en un volumen mínimo de acetona o metanol. Agitar durante 1 h a temperatura ambiente. Concentrar hasta un aceite, añadir un volumen mínimo de DCM y éter etílico para hacer precipitar la sal. Como alternativa, para hacer precipitar la sal, dejar reposar la mezcla de reacción 1-16 h a temperatura ambiente, 4 ºC o -10 ºC y añadir éter o hexano. Filtrar y lavar el sólido con éter o hexano para obtener la sal succinato. Como alternativa, evaporar el disolvente a vacío, lavar el sólido con éter y filtrar o decantar el disolvente para obtener el succinato como un sólido. Secar el sólido a vacío o bajo una corriente de nitrógeno.
Procedimiento General 2-2
Disolver la base libre purificada (1 equiv.) en un volumen mínimo de acetona, dioxano, metanol o DCM y añadir un exceso de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano o una solución 1 M de cloruro de hidrógeno en éter etílico. Agitar durante 1 h y evaporar el disolvente para obtener la sal como un sólido. Como alternativa, dejar reposar la mezcla de reacción 1 a 16 h a temperatura ambiente y añadir éter o hexano para hacer precipitar la sal. Filtrar y lavar el sólido con éter o hexano para obtener la sal como un sólido. Como alternativa, evaporar el disolvente a vacío, lavar el sólido con éter, filtrar o decantar el disolvente para obtener la sal clorhidrato como un sólido. Secar el sólido a vacío
o bajo una corriente de nitrógeno.
Procedimiento General 2-3
Disolver la base libre purificada en metanol, añadir una solución de cloruro de amonio (1 equiv.) en metanol y agitar durante 1 h. Eliminar lentamente los volátiles a vacío. Disolver el residuo en metanol y eliminar la mayor parte del disolvente a vacío. Añadir éter etílico anhidro o EtOAc para hacer precipitar la sal clorhidrato. Recoger el sólido, lavar el sólido con éter y después secar el sólido a vacío o bajo una corriente de nitrógeno.
Procedimiento General 2-4
Disolver la base libre purificada (1,0 equiv.) en metanol. Añadir una solución 0,5 M de ácido metanosulfónico en metanol (2,0 equiv). Mezclar bien, agitar durante 1 h, eliminar después el disolvente a vacío. Disolver el residuo en un volumen mínimo de DCM. Añadir éter etílico para hacer precipitar al sólido. Eliminar el disolvente a vacío para formar una espuma. Secar a vacío o bajo una corriente de nitrógeno para obtener la sal de ácido metanosulfónico.
Procedimiento General 2-5
Disolver la base libre purificada (1 equiv.) en un volumen mínimo de acetona y añadir una solución de ácido oxálico (1 equiv.) en un volumen mínimo de acetona. Dejar reposar la mezcla 10 min a 16 h a temperatura ambiente a 10 ºC, y/o añadir éter o hexano para hacer precipitar el sólido. Filtrar y lavar el sólido con éter o hexano para obtener la sal de ácido oxálico como un sólido. Secar el sólido a vacío o bajo una corriente de nitrógeno.
Procedimiento General 2-6
Disolver la base libre purificada (1 equiv.) en un volumen mínimo de ciclohexano, isohexano, cloroformo, diclorometano, metanol o una mezcla de los mismos y añadir una solución de ácido (L)-tartárico en isopropanol o metanol. Si precipita un sólido, filtrar y lavar el sólido con éter, ciclohexano, isohexano o EtOAc. Si no se observa la
formación de un sólido, eliminar todos los volátiles a vacío para formar una espuma. Secar a vacío o bajo una corriente de nitrógeno para obtener la sal de ácido tartárico.
Procedimiento General 3
Disolver la 3-terc-butoxicarbonil-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida de forma apropiada o 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1 equiv.), PdCl2(PPh3)2 (0,1 equiv.), yoduro de tetrabutilamonio (3 equiv.), y yoduro de cobre (I) (0,3 equiv.) en trietilamina/DMF (1:5). Agitar la mezcla durante 5 min a temperatura ambiente, añadir el acetileno sustituido de forma apropiada (2 equiv.) y calentar a 70 ºC durante 2-16 h en un tubo herméticamente cerrado. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, diluir con EtOAc/hexano (1:1) y lavar con agua. Secar la fracción orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de hexano/EtOAc.
Preparación 1
7-Cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
5-Metoxi-1,4-dihidronaftaleno: Añadir carbonato de potasio en polvo (193,1 g, 1,397 mol) a una solución de 5hidroxi-1,4-dihidronaftaleno [68,08 g, 90% de potencia basado en RMN de 1H, 0,4657 mol, de Societa Italiana Medicinala Scandicci, s.r.l., Reggello (Firenze), Italia] en etanol (700 ml). Enfriar la solución a 0 ºC con agua enfriada con hielo y añadir gota a gota sulfato de dimetilo (88,1 g, 66,1 ml, 0,699 mol), manteniendo la temperatura entre 5 ºC y 10 ºC. A continuación, calentar la mezcla de reacción a 40 ºC hasta que la CCF (10:1 de hexano/EtOAc) muestre la ausencia de material de partida (aproximadamente 2 h). Separar por filtración los sólidos mediante filtración a vacío y eliminar el disolvente a vacío. Diluir el aceite pardo residual con éter dietílico (500 ml), lavar con NH4OH acuoso al 10% (500 ml), agua (500 ml), salmuera (500 ml), secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el producto bruto como un aceite pardo (73 g). Purificar el producto bruto por destilación en lecho corto a vacío (temperatura de ebullición 120-130 ºC/5 Torr) para dar el intermedio deseado como un aceite transparente (69,0 g, 92,5% de potencia corregida) (contiene una pequeña cantidad de 1,2,3,4-tetrahidro-5metoxinaftaleno como una impureza). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3), ∃ 7,15 (t, 1H, J = 7,9), 6,72 (dd, 2H, J = 15,7, 7,9), 5,93-5,88 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,42-3,39 (m, 2H), 3,30-3,28 (m, 2 H); Rf = 0,58 eluyendo con 10:1 de hexano/EtOAc.
2,3-Bis-(2-hidroxietil)-1-metoxibenceno: Cargar un matraz de 4 bocas y de 5 l equipado con un agitador mecánico en la parte superior, condensador de reflujo, termopar, y aparato de dispersión de gas con 5-metoxi-1,4dihidronaftaleno (264,54 g, 89,5% de potencia basado en RMN de 1H, 1,478 mol) en DCM (1,3 l) y 2B-3 etanol (1 l). Añadir sudan III (10 mg) para dar un débil color rojo. Enfriar la solución a -65 ºC o inferior, después pasar O3 a través de la solución hasta que la solución se vuelva de un color amarillo claro y hasta que la CCF (10:1 de hexano/EtOAc, trazas de KMnO4) muestre la ausencia del material de partida (aproximadamente 30 h). Transferir la solución mediante una cánula a una solución de NaBH4 (97,8 g, 2,59 mol) en 2B-3 etanol (500 ml) enfriada en agua enfriada con hielo. Es importante mantener la temperatura a, o por debajo de 0 ºC, como por ejemplo entre 0 ºC y 10 ºC, asegurándose a lo largo de toda la transferencia de que el ozonuro se reduce completamente en el tiol. Después de que la transferencia se haya completado, calentar la solución a temperatura ambiente y agitar durante aproximadamente 30 min. Enfriar la suspensión a 0 ºC con agua enfriada con hielo y añadir después acetona (540 ml, 7,4 mol) para eliminar el exceso de NaBH4. Después de que se hayan disuelto todos los sólidos, eliminar el disolvente a vacío. Disolver el sólido amarillo en DCM (1 l) y agua (1 l), separar las fases y extraer la fase acuosa con DCM (750 ml). Lavar las fases orgánicas reunidas con salmuera (1,5 l), añadir tolueno (750 ml) y eliminar el disolvente a vacío. Disolver el sólido en DCM (500 ml) con calentamiento, añadir después tolueno (750 ml) y
concentrar la solución a vacío para dar el intermedio deseado como un sólido amarillo claro (283,7 g, 89% de potencia corregida, p.f. 82-83˚C) (contiene 1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxinaftaleno como una impureza (8,6%)). Purificar adicionalmente el producto por secado a vacío durante una noche a 75 ºC, 5 Torr, para eliminar todo menos cantidades traza de la impureza de 1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxinaftaleno. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3), ∃ 7,16 (dd, 1H, J = 8,2, 7,6), 6,83 (s, 1H, J = 7,0), 6,76 (s, 1H, J = 8,2), 3,85-3,77 (m, 7H), 3,01-2,91 (m, 4H), 2,35 (s, 2H); RMN de 13C (300 MHz, DMSO-d6), ∃ 157,5, 138,9, 126,5, 125,2, 122,0, 108,4, 62,1, 60,5, 55,3, 36,1, 29,6; IR (KBr): 3006, 2960, 2886, 2829, 1583, 1461, 1440, 1264, 1091, 1041 cm-1; EM (EN+) m/z 178 (M+H)+; Análisis calculado para C11H16O3: C, 67,32; H, 8,22; N, 0. Encontrado: C, 67,26, H, 8,10, N, 0,21; Rf = 0,23 eluyendo con 95:5 DCM/metanol.
2,3-Bis-(2-metanosulfoniloxietil)-1-metoxibenceno: A una suspensión de 2,3-bis-(2-hidroxietil)-1-metoxibenceno (50,6 g, 0,258 mol, 1 equiv.) y trietilamina (78,3 g, 0,774 mol, 3 equiv.) en DCM (500 ml) a 0 ºC, añadir gota a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (65,0 g, 0,567 mol, 2,2 equiv.) en DCM (100 ml) durante 45 min. La adición es exotérmica y el cloruro de metanosulfonilo se añade a una velocidad como para mantener la temperatura por debajo de 10 ºC. Después de completarse la adición, calentar la reacción a temperatura ambiente. Lavar la solución con agua (2 x 500 ml), y después con salmuera (750 ml). Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado como un aceite amarillo oscuro (87,4 g, 96,2%), que se usa en la siguiente reacción sin purificación adicional. Se obtiene una muestra analítica por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con éter dietílico al 100%. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3), ∃ 7,20 (t, 1H, J = 7,9), 6,82 (s, 1H, J = 7,2), 6,80 (s, 1H, J = 8,2), 4,41-4,34 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,16-3,09 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,87 (s, 3H); RMN de 13C (300 MHz, CDCl3), ∃ 158,07, 136,55, 128,26, 123,34, 122,39, 109,24, 69,88, 69,08, 55,55, 37,35, 37,14, 32,57, 26,47; RMN de 13C (300 MHz, DMSO-d6), ∃ 157,58, 136,79, 127,81, 122,91, 122,00, 109,33, 70,19, 68,88, 55,55, 36,49, 36,47, 31,56, 25,72; IR (KBr): 1586,8, 1469,4, 1358,51, 1267,3, 1173,9, 1105,4, 972,4, 954,6, 914,3 cm-1; EM (EN+) m/z 257 (M+H)+; Análisis calculado para C13H20O7S2: C, 44,31; H, 5,72; N, 0. Encontrado: C, 44,22, H, 5,68, N, 0,13; Rf = 0,72 eluyendo con 95:5 DCM/metanol.
6-Metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver 2,3-bis-(2-metanosulfoniloxietil)-1-metoxibenceno (474,4 g, 1,346 mol) en acetonitrilo (7 l) y dividir la mezcla en dos lotes iguales. En dos ensayos separados, añadir NH4OH acuoso concentrado (3,5 l) y cargar la solución en un recipiente a presión (Aparato PARR). Calentar la solución en un reactor herméticamente cerrado a 100 ºC durante 20 min (la presión interna alcanza aproximadamente 344,73 kPa (100 psi)), y mantener a 100 ºC hasta que la reacción se completa (aproximadamente 1 h, controlado por CLAP). Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Combinar los dos lotes y eliminar el disolvente a vacío. Disolver el residuo en MTBE (3,5 l) y agua (3,5 l). Ajustar el pH a 6,5 usando NaOH acuoso 2 M o HCl acuoso 1 M según sea apropiado (de forma típica el pH es aproximadamente pH=5,1 y el ajuste requiere aproximadamente 50 ml de NaOH acuoso 2 M). Desechar la fase orgánica, ajustar la fase acuosa a pH=13 usando NaOH al 50% (aproximadamente 150 ml). Extraer con MTBE (2 x 3,5 l), lavar las fases orgánicas reunidas con salmuera (3,5 l), secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo bruto que solidifica tras un periodo de reposo (179,3 g). Usar el material para la siguiente etapa sin purificación adicional. Preparar una muestra analítica por purificación por dos destilaciones de Kugelrohr para dar un aceite transparente que solidifica tras un periodo de reposo, p.f. 44,3-45,0 ºC. RMN de 13C (300 MHz, DMSO-d6) ∃ 156,1, 144,4, 130,3, 126,2, 121,5, 108,9, 55,5, 48,2, 47,9, 39,9, 29,1; EM (EN+) m/z 163 (M+H)+; Análisis calculado para C11H15NO: C, 74,54; H, 8,53; N, 7,90. Encontrado: C, 74,28, H, 8,62, N, 7,86.
Clorhidrato de 6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver 6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina bruta (35,1 g, 0,198 mol) en 2B-3 etanol (250 ml), calentar la solución a reflujo y añadir HCl 2 M en etanol (108,9 ml, 0,218 mol, 1,1 equiv.). Añadir lentamente heptano (700 ml) durante 10 min, después retirar la camisa calefactora y enfriar la solución a temperatura ambiente, y finalmente continuar la refrigeración con una mezcla de agua y hielo. Recoger el sólido resultante mediante filtración a vacío y lavar con etanol frío:heptano (1:2) (3 x 100 ml), secar al aire durante 15 min a vacío, después secar adicionalmente el producto en una estufa de vacío a 60 ºC durante 1 h para dar el intermedio deseado como un sólido granular blanco (35,53 g, 63%): p.f. 246,6246,9 ºC; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6), ∃ 9,82 (s ancho, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 7,6, 7,9), 6,88 (d, 1H J = 8,2), 6,78 (d, 1H, J = 7,3), 3,75 (s, 3H), 3,20-3,00 (m, 8H); RMN de 13C (300 MHz, DMSO-d6), ∃ 156,2, 141,3, 127,4, 127,2, 121,6, 109,7, 55,7, 44,9, 44,7, 31,6, 21,7; EM (EN+) m/z 178 (M+H)+; Análisis calculado para C11H15ClNO: C, 62,12; H, 7,11; N, 6,59. Encontrado: C, 61,95, H, 7,64, N, 6,58.
6-Metoxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una suspensión de clorhidrato de 6metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (35,3 g, 0,165 mol, 1 equiv.) y trietilamina (69,1 ml, 0,496 mol, 3 equiv.) en DCM (300 ml) enfriada a 0 ºC con agua enfriada con hielo, añadir gota a gota una solución de anhídrido trifluoroacético (25,7 ml, 0,182 mol, 1,1 equiv.) en DCM (40 ml) durante 30 min, pero a una velocidad como para mantener la temperatura por debajo de 10 ºC. Después de completarse la adición, calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y agitar hasta que la reacción se complete (verificar por CCF usando 9:1 de CH2Cl2:metanol, aproximadamente 2 h.). Lavar la solución con agua (2 x 350 ml), y después con salmuera (350 ml), secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado como un aceite amarillo que solidifica tras un periodo de reposo (44,9 g, 96%). Usar el material sin purificación adicional en la siguiente etapa. Preparar una muestra analítica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con éter dietílico al 40% en hexano,
p.f. 74-76 ºC. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3), ∃ 7,16-7,11 (m, 1H), 6,81-6,74 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,79-3,64 (m, 4H), 3,11-3,07 (m, 2H), 2,99-2,95 (m, 2H); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6), ∃ 7,13 (dd, 1H, J = 1,5, 7,0), 7,08 (d, 1H, J =
1,5), 6,88-6,74 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67-3,61 (m, 4H), 3,04-2,92 (m, 4H); RMN de 13C (300 MHz, DMSO-d6), ∃ 156,43. 156,38, 155,06, 155,00, 154,60, 154,54, 154,14, 154,08, 141,31, 141,04, 127,44, 127,18, 127,05, 127,01, 122,27, 121,94, 121,90, 118,46, 114,64, 110,80, 109,52, 109,41, 55,63, 55,61, 47,11, 47,07, 46,67, 46,63, 45,61, 45,16, 35,90, 34,65, 26,18, 24,91; Análisis calculado para C13H14F3NO2: C, 57,14; H, 5,16; N, 5,13. Encontrado: C, 57,17, H, 5,27, N, 5,08.
6-Hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: A una solución 1 M de BBr3 (1,1 l, 1,6 equiv.), enfriada a 0 ºC con un baño de agua enfriada con hielo, añadir 6-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (187 g, 0,684 mol) en DCM (200 ml) durante 1 h., mientras se mantiene la temperatura entre 0 ºC y 10 ºC. Calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y agitar hasta que la CLAP indique la finalización de la reacción (aproximadamente 2 h.). Enfriar la solución a 0 ºC y transferirla mediante una cánula a una solución de agua enfriada con hielo (1,2 l), precipitando de esta forma el producto como un sólido blanco. Añadir EtOAc (2 l) para disolver la mayor parte del precipitado, separar las fases y concentrar la fase orgánica a vacío. Extraer la fase acuosa tres veces con EtOAc (2 x 2 l, 1 x 1 l). Lavar las fases orgánicas reunidas con agua (2 l), y después con salmuera (2 l), secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado como un sólido amarillo claro (166,3 g, 94%). Usar el producto para la siguiente etapa sin purificación adicional. Preparar una muestra analítica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con éter dietílico al 40% en hexano: p.f. 183,0-185,2 ºC. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6), ∃ 9,39 (s, 1H), 6,94-6,88 (m, 1H), 6,72-6,68 (m, 1H), 6,61-6,57 (m, 1H), 3,67-3,32 (m, 4H), 2,99-2,86 (m, 4H); RMN de 13C (300 MHz, DMSO-d6), ∃ 154,50, 141,47, 141,18, 126,77, 126,64, 125,77, 125,33, 120,38, 120,32, 118,49, 114,67, 113,64, 113,47, 47,31, 47,27, 47,00, 46,96, 45,83, 45,49, 36,17, 34,93, 26,46, 25,18, 20,66, 14,00; EM (EN+) m/z 260 (M+H)+; Análisis calculado para C12H12F3NO2: C, 55,60; H, 4,67; N, 5,40. Encontrado: C, 55,51, H, 4,71, N, 5,29.
7-Cloro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Calentar una mezcla de 6hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (120 g, 0,4629 mol) y tolueno (14,4 l) a 70 ºC durante 45 min hasta que se disuelva la mayor parte del material de partida. Añadir diisobutilamina (1,197 g, 1,62 ml, 9,26 mmol) seguido de la adición de cloruro de sulfurilo (62,48 g, 37,19 ml, 0,463 mol) en tolueno (360 ml) durante 20 min. Agitar la mezcla de reacción durante 50 min y añadir después más cloruro de sulfurilo (4,536 g, 2,70 ml, 0,0336 mol) puro y agitar la mezcla de reacción durante 15 min a 70 ºC. Enfriar la mezcla de reacción a 24 ºC durante 30 min y añadir después ácido clorhídrico 1 N (2,00 l). Separar, lavar la fase orgánica con NaHCO3 acuoso saturado (2,00 l) y salmuera (2,00 l) y después secar sobre Na2SO4. Filtrar y eliminar el disolvente con un evaporador rotatorio a 70 ºC hasta que queden aproximadamente 672,5 g usando el vacío mínimo eficaz con el fin de mantener una fase de vapor suficiente para prevenir el secado antes de que el disolvente lo recubra y se autosedimente, evitando así la cristalización en estas condiciones acuosas. Usando tolueno calentado a 70 ºC, transferir la solución amarilla clara a un matraz de 3 bocas calentado anteriormente (70 ºC) equipado con un agitador mecánico. Reducir la temperatura a 58 ºC durante 1 h. Si es posible, sembrar la solución con cristales de 7-cloro-6hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina procedentes de una síntesis previa para mejorar la cristalización. Después de 30 min, reducir la temperatura adicionalmente a 55 ºC y observar el inicio del proceso de cristalización. Mantener la temperatura a 55 ºC durante 2 h. seguido de 4 h. a 45 ºC, después retirar la fuente de calor, permitiendo que la mezcla alcance lentamente 24 ºC (temperatura ambiente). Después de agitar durante 8 h. sin calentamiento, enfriar la mezcla a 0 ºC durante 2 h. seguido de 2 h. a -10 ºC. Recoger los cristales granulares blancos densos resultantes mediante filtración a vacío a -10 ºC. Aclarar los cristales dos veces con tolueno frío (-10 ºC) y secar a vacío a 50 ºC, 5 Torr, durante 12 h., para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (120,7 g, 99,5% de pureza, 88,8%): p.f. 133-134 ºC. EM (EN+) m/z 294 (M+H)+. Análisis calculado para C12H11ClF3NO2: C, 49,08; H, 3,78; N, 4,77; Cl, 12,07. Encontrado: C, 49,01; H, 3,63; N, 4,72; Cl, 12,32.
7-Cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Enfriar una solución de 7-cloro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (60 g, 0,204 mol), trietilamina (62,6 ml, 0,448 mol, 2,2 equiv.), y DCM (590 ml) en un baño de hielo y añadir gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (43,5 ml, 0,258 mol, 1,26 equiv.) durante 70 min. Retirar el baño de hielo y agitar la mezcla de reacción durante 2 h. Lavar la mezcla de reacción secuencialmente con agua (500 ml), HCl acuoso 1 N (500 ml), agua (500 ml), y salmuera (500 ml). Secar la fase orgánica sobre Na2SO4 y concentrar a vacío para dar el producto bruto como un sólido pardo (90 g). Disolver el sólido en tolueno caliente (200 ml). Purificar adicionalmente por cromatografía de filtración en lecho corto sobre gel de sílice (500 g) eluyendo secuencialmente con hexano (1 l), hexano/EtOAc (9:1, 1 l), hexano/EtOAc (4:1, 1 l), y hexano/EtOAc (7:3, 9 l). Combinar los eluyentes y evaporar el disolvente para obtener el producto como un sólido amarillo tostado (86,3 g). Disolver el sólido en EtOAc caliente (86 ml) y añadir después hexano (700 ml). Si está disponible, sembrar la solución con cristales de 7-cloro-3-(2,2,2trifluoroacetil)-6-trifluorometanolsulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina de una síntesis anterior para potenciar la cristalización. Dejar reposar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Enfriar la mezcla a aproximadamente -10 ºC durante 2 h., filtrar, aclarar los cristales con hexano frío (-10 ºC)/EtOAc, y secar al aire en el filtro a vacío para obtener el compuesto del epígrafe como un primer copo de cristales (73,54 g). Concentrar las aguas madre para obtener un sólido (12,7 g). Recristalizar el sólido en una mezcla de EtOAc/hexano (15 ml:121 ml) para obtener compuesto del epígrafe adicional (7,65 g, rendimiento total: 81,19 g, 93%).
Preparación 2
3-(2,2,2-Trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Enfriar una solución de 6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (2 g, 7,72 mmol), trietilamina (1,4 ml, 10,1 mmol) y DCM (50 ml) en un baño criogénico ajustado a -30 ºC y añadir gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (1,7 ml, 10,1 mmol) durante 20 min. Agitar a -30 ºC durante 2 h y después
5 calentar a temperatura ambiente durante una noche. Lavar la mezcla de reacción secuencialmente con agua (100 ml), HCl acuoso 1 N (100 ml), agua (200 ml), y salmuera (200 ml). Secar la fase orgánica sobre Na2SO4 y concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo claro incoloro (2,7 g, 89%) que se usó sin purificar. Obtener una muestra analítica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido ceroso blanquecino. CG-EM m/z: 391 (M+).
10 Preparación 3
3-terc-Butoxicarbonil-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Disolver 6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (5 g, 19,3 mmol) en amoniaco 7 N en metanol (50 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 16 h. Concentrar la mezcla de reacción hasta un aceite y 15 usar sin purificación adicional. Disolver el residuo en una mezcla disolvente que consiste en metanol (20 ml), DCM (10 ml) y agua (100 ml), y añadir carbonato de potasio (5 g) y di-terc-butil-dicarbonato (5,05 g, 23,2 mmol). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h y concentrar a vacío. Extraer la fase acuosa con DCM, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Usar el residuo sin purificación adicional. Disolver el material en una mezcla de DCM (300 ml) y piridina (30 ml) y enfriar en un baño de hielo. Añadir gota a gota a la solución agitada anhídrido
20 trifluorometanosulfónico (5,84 ml, 34,7 mmol) y agitar la mezcla de reacción durante 2 h a temperatura ambiente. Diluir la mezcla de reacción con DCM (400 ml) y lavar con HCl acuoso 2,5 N. Secar la fracción orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (6,1 g, 80%). EM (EN+) m/z: 396 (M+H)+.
Preparación 4
25 7-Fluoro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Añadir 2-sulfonato de N-fluoro-4,6-bis(trifluorometil)-piridinio (3,02 g, 9,6 mmol) a una mezcla agitada de 6-hidroxi-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (2,5 g, 9,6 mmol) y hexafluoro-2-propanol (10 ml) en DCM (150 ml). Agitar a temperatura ambiente durante 16 h. Concentrar la mezcla de reacción y repartir el residuo 30 entre EtOAc y HCl acuoso 1 N. Lavar la fracción orgánica con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (20:1, 10:1, 6:1, 5:1 y 3:1) para dar 7-fluoro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un sólido blanco (1,8 g, 68%). Disolver 7-fluoro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,5 g, 5,41 mmol) en una mezcla de DCM (20 ml) y piridina (2 ml) y enfriar en un baño de hielo. Añadir gota a gota a
35 la solución agitada una mezcla de anhídrido trifluorometanosulfónico (1,64 ml, 9,74 mmol) en DCM y agitar la reacción durante 1,5 h a temperatura ambiente. Diluir la reacción con DCM (300 ml) y lavar con HCl acuoso 2,5 N. Secar la fracción orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar para dar el producto del título como un sólido blanco (2,2 g, 99%). EM (EN+) m/z: 410 (M+H)+.
Preparación 5
35 3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(25 ml) y solución acuosa saturada de carbonato de potasio (25 ml) y añadir di-terc-butil-dicarbonato (2,2 g, 10,2 mmol). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h, concentrar a vacío y extraer el residuo acuoso con DCM. Secar la fracción orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1:5) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (2,3 g, 76%). EM (ES-) m/z: 296 (M-H)-.
Preparación 6
7-Cloro-9-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
1-Fluoro-4-metoxi-2-(2-nitro-vinil)-benceno: Calentar 2-fluoro-5-metoxibenzaldehído (15 g, 97,4 mmol) con nitrometano (32 ml, 584 mmol) y acetato amónico (30 g, 390 mmol) en ácido acético (136 ml) a reflujo durante 30 min. Evaporar el disolvente y disolver el residuo en éter. Lavar la fracción orgánica con agua, NaHCO3 acuoso saturado y evaporar para dar el intermedio deseado (18,7 g, 97%). CG-EM m/z: 197 (M)+.
2-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-etilamina: Añadir cuidadosamente ácido sulfúrico (14,7 ml, 265 mmol) gota a gota a 0 ºC a hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en THF, 565 ml) con agitación eficaz. Calentar la mezcla a temperatura ambiente durante 20 min y después enfriar de nuevo a 0 ºC. Añadir una solución de 1-fluoro-4-metoxi-2(2-nitro-vinil)-benceno (18,7 g, 95 mmol) en THF (150 ml) mediante una cánula y agitar 2,5 h a temperatura ambiente. Enfriar la mezcla a 0 ºC, añadir cuidadosamente agua (4,6 ml) seguido de NaOH acuoso 2 N (4,6 ml) y agua (6,5 ml). Separar el precipitado por filtración y evaporar el filtrado para dar el intermedio deseado (16 g, 100 %). EM (EN+) m/z: 170 (M+H)+.
N-(2,2-Dimetoxi-etil)-2,2,2-trifluoro-N-[2-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-etil]-acetamida: Disolver 2-(2-fluoro-5metoxifenil)-etilamina (16 g, 95 mmol) y dimetoxi acetaldehído (acuoso al 60%, 21,5 ml, 142 mmol) en metanol (500 ml). Después de 1,5 h, añadir cuidadosamente borohidruro de sodio (5,39 g, 142 mmol) a 0 ºC y después agitar a temperatura ambiente durante 3 h. Añadir acetona y evaporar la mezcla. Disolver el residuo en DCM (250 ml), enfriar a 0 ºC y añadir trietilamina (26,5 ml, 190 mmol) y anhídrido trifluoroacético (20,1 ml, 142 mmol). Después de 30 min, lavar la mezcla con HCl acuoso 1 N (4 x 100 ml), salmuera y NaHCO3 acuoso saturado. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice para dar el intermedio deseado (19,7 g, 59%). EM (EN+) m/z: 322 (M-OMe)+.
9-Fluoro-6-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver N-(2,2-dimetoxi-etil)-2,2,2trifluoro-N-[2-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-etil]-acetamida (5 g, 14,2 mmol) en clorobenceno (100 ml). Añadir ácido polifosfórico (5 g) y P2O5 (2,5 g) y calentar a 80 ºC durante 2 h. Añadir agua a la mezcla caliente, enfriar a
temperatura ambiente y extraer con DCM. Secar los extractos orgánicos sobre Na2SO4 y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado (3,0 g, 73%). EM (EN+) m/z: 290 (M+H)+.
9-Fluoro-6-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver 9-fluoro-6-metoxi-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]azepina (9,4 g, 32,4 mmol) con Pd al 10%/C (base seca, tipo Degussa, 1,4 g, 0,65 mmol) en EtOAc/etanol (1:1, 200 ml) y agitar a temperatura ambiente en un globo de hidrógeno durante 4,5 h. Filtrar la mezcla a través de un almohadilla de gel de sílice y evaporar el filtrado para obtener el intermedio deseado (8,6 g, 91%). EM (EN+) m/z: 292 (M+H)+.
9-Fluoro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver 9-fluoro-6-metoxi-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (8,1 g, 27,7 mmol) en DCM (250 ml), enfriar a 0 ºC y añadir tribromuro de boro (5,24 ml, 55,5 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante 1,5 h, lavar la mezcla con salmuera, secar la fase orgánica sobre Na2SO4 y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado (7,6 g, 99%). EM (EN+) m/z: 278 (M+H)+.
7-Cloro-9-fluoro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver 9-fluoro-6hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,0 g, 3,6 mmol) en tolueno (36 ml) con diisopropilamina (41 %l, 0,29 mmol). Calentar a 60 ºC y añadir gota a gota una solución de cloruro de sulfurilo (0,32 ml, 3,97 mmol) en tolueno (10 ml). Después de 2 h, lavar la mezcla con salmuera, secar la fase orgánica sobre Na2SO4 y evaporar en gel de sílice. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (0:1 a 1:0) para obtener el intermedio deseado (1,0 g, 92%). EM (EN+) m/z: 312 (M+H)+.
7-Cloro-9-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Enfriar una solución de 7-cloro-9-fluoro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (2,5 g, 8,0 mmol), piridina (3,25 ml, 40,2 mmol) y DCM (80 ml) a 0 ºC y añadir gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (2,43 ml, 14,5 mmol) durante 20 min. Agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Lavar la mezcla de reacción secuencialmente con HCl acuoso 1 N, solución saturada de NaHCO3 y salmuera. Secar la fracción orgánica sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente de 19:1 a 1:1) para obtener el compuesto del epígrafe (3,1 g, 87%).
Preparación 7
4-Bromometil-N-metil-bencenosulfonamida
Mezclar cloruro de 4-(bromometil)bencenosulfonilo (2,7 g, 10 mmol), carbonato de potasio anhidro (1,4 g, 10 mmol) y THF anhidro (60 ml) en atmósfera de nitrógeno. Enfriar la mezcla en un baño de hielo, añadir gota a gota a una solución 2 M de metilamina en THF, y agitar a esta temperatura durante 30 min. Retirar el baño de hielo y agitar a temperatura ambiente durante 16 h. Diluir con EtOAc lavar después con HCl acuoso 1 N. Separar la fase orgánica, secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 4:1, 7:3 y 13:7) para obtener el compuesto del epígrafe (1,5 g, 71%). EM (EN+) m/z: 266 (M+H)+.
Los compuestos de las Preparaciones 8-9 se pueden preparar básicamente como se describe en la Preparación 7 usando cloruro de 4-(bromometil)bencenosulfonilo y la amina apropiada. Los rendimientos y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Prep.
NH-R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
8
NH-CH2CH3 4-Bromometil-N-etilbencenosulfonamida 43 278 (M+H)+
9
NH-CH2CH2F 4-Bromometil-N-(2-fluoroetil)bencenosulfonamida 39 296 (M+H)+
Preparación 10
Tiazol-2-il-metanol
Mezclar en atmósfera de nitrógeno 2-tiazolcarboxaldehído (1,1 g, 10 mmol) y etanol (30 ml). Añadir borohidruro de sodio (416 mg, 11 mmol) a 0 ºC. Agitar y calentar la mezcla lentamente a temperatura ambiente durante 12 h. Inactivar con cloruro amónico acuoso saturado y concentrar a vacío. Diluir el residuo con EtOAc y lavar con salmuera. Secar la fracción orgánica sobre Na2SO4 y concentrar a vacío para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite (1,0 g, 87%). EM (EN+) m/z: 116 (M+H)+.
Preparación 11
(1-Metil-1H-pirazol-3-il)-metanol
Disolver 3-dimetoximetil-1-metilpirazol (1,562 g, 10 mmol) en acetona (100 ml), añadir ácido p-toluenosulfónico (190 mg, 1,0 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 12 h. Eliminar los volátiles a vacío, disolver el residuo en EtOAc, lavar con NaHCO3 acuoso saturado, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar un aceite. Disolver el aceite en metanol (15 ml), añadir borohidruro de sodio (567 mg, 15 mmol) y agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 h. Eliminar los volátiles a vacío, disolver el residuo en EtOAc, lavar con NaHCO3 acuoso saturado, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (6:1) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite (530 mg, 47%).
Procedimiento General 5-1
Disolver la 3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometano-sulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida de forma apropiada (1 equiv.), acetato de paladio (II) (0,1-0,4 equiv.), BINAP (0,2-0,8 equiv.; BINAP/proporción de catalizador 2:1) y carbonato de cesio (1,4-3,0 equiv.) en tolueno (solución 0,2-0,05 M). Añadir la amina (1-3 equiv.), desgasificar la mezcla con a vacío/purga de nitrógeno o argón y calentar a 80-110 ºC durante 4-16 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con EtOAc, filtrar a través de un almohadilla de gel de sílice o a través de Celite® lavando con EtOAc o éter, y evaporar el disolvente para obtener la mezcla bruta. Como alternativa, repartir la mezcla de reacción entre salmuera o NaHCO3 acuoso saturado y EtOAc, éter o DCM, secar la fase orgánica sobre Na2SO4, y concentrar para obtener la mezcla bruta. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de hexano/EtOAc y cromatografía SCX adicional si fuera necesario.
Procedimiento General 5-2
Disolver la 3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida de forma apropiada (1 equiv.), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,1-0,5 equiv.), BINAP (0,2-1,0 equiv.; BINAP/proporción de catalizador 2:1) y carbonato de cesio (1,4 equiv.) en tolueno (solución 0,05-0,5 M). Desgasificar a vacío y llenar tres veces con nitrógeno. Añadir la amina sustituida de forma apropiada (1,0-5,0 equiv.) y calentar la mezcla a 80-100 ºC durante 2-16 h en un matraz herméticamente cerrado en atmósfera de nitrógeno. Enfriar el matraz de reacción a temperatura ambiente, diluir la mezcla con EtOAc o DCM, filtrar a través de Celite y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de hexano/EtOAc y cromatografía SCX adicional si fuera necesario.
Procedimiento General 5-3
Añadir la 3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina sustituida de forma apropiada (1 equiv.), la amina apropiada (1,2-3,0 equiv.), acetato de paladio (II) (0,2-0,4 equiv.), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,1-0,2 equiv.), BINAP (0,6-1,2 equiv.; BINAP/proporción de catalizadores 2:1), carbonato de cesio (2-2,5 equiv.) y tolueno o 1,4-dioxano (solución 0,05-0,2 M) a un matraz, desgasificar y llenar tres veces con nitrógeno. Calentar la mezcla a 80-100 ºC durante 10-16 h. Diluir la mezcla con EtOAc, lavar con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar la mezcla bruta. De forma
alternativa, Eliminar los volátiles de la mezcla de reacción para dar directamente la mezcla bruta, o filtrar la mezcla de reacción a través de Celite® y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de hexano/EtOAc y cromatografía SCX adicional si fuera necesario.
Procedimiento General 5-4
Combinar 6-amino-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, el bromuro apropiado (1,02,0 equiv.), carbonato de cesio o potasio (1,0-2,0 equiv.) y tolueno, DMF o acetonitrilo en un tubo herméticamente cerrado y calentar a 50-150 ºC durante 3-72 h. Enfriar a temperatura ambiente y evaporar el disolvente a vacío para obtener la mezcla bruta. Como alternativa, repartir la mezcla de reacción entre éter dietílico/salmuera (1:1), secar la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro y concentrar para obtener la mezcla bruta. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 9:1, 4:1, 7:3 y 3:2).
Procedimiento General 6-1
Disolver ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-benzoico (1 equiv.), HATU (1 equiv.), DIEA (2 equiv.) y la amina sustituida de forma apropiada (1 equiv.) en DCM o DCM/DMF y agitar a temperatura ambiente durante 4-16 h. Concentrar a vacío, disolver el residuo en DCM y lavar sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado, HCl acuoso 1 N, agua, salmuera, y secar sobre Na2SO4. Filtrar y concentrar la solución y usar el material sin purificación adicional. Desproteger el residuo usando el Procedimiento General 1-5 y purificar por cromatografía SCX.
Procedimiento General 6-2
Disolver ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-benzoico o sal de litio del ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino-metil)piridin-2-carboxílico (1 equiv.), HATU (1 equiv.), DIEA (2 equiv.) y la amina sustituida de forma apropiada (1 equiv.) en DCM o DCM/DMF y agitar a temperatura ambiente durante 4-16 h. Concentrar a vacío, disolver el residuo en DCM y lavar sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado, agua, salmuera, y secar sobre Na2SO4. Filtrar y concentrar la solución y usar el material sin purificación adicional. Desproteger el residuo usando el Procedimiento General 1-5 y purificar por cromatografía SCX.
Procedimiento General 6-3
Disolver la acetofenona sustituida de forma apropiada (1,0-1,2 equiv.) en THF, añadir etóxido de titanio (IV) (33-35% TiO2, 2,0 equiv.) y la (R)-2-metil-2-propanosulfinamida o (S)-2-metil-2-propanosulfinamida correspondiente (1,0 equiv.). Calentar la mezcla a 40-60 ºC durante 2-16 h en atmósfera de nitrógeno. Enfriar la reacción a -78 ºC, añadir después la mezcla fría durante 3-10 min a una suspensión de THF/NaBH4 (2-4 M) a -78 ºC. Permitir a la mezcla calentarse hasta temperatura ambiente durante 2-16 h. Verter la mezcla en salmuera, filtrar la suspensión resultante a través de Celite y lavar minuciosamente con EtOAc. Concentrar a vacío. Diluir el aceite con EtOAc, lavar con salmuera y extraer la fase acuosa con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. Purificar la sulfinamida bruta sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de hexano/EtOAc para obtener el diastereómero principal. Disolver el diastereómero principal en exceso de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano, agitar la mezcla durante 1 h y concentrar a vacío a un sólido. Suspender el sólido en éter dietílico, filtrar después a vacío para obtener la sal clorhidrato de la amina deseada. Se prepara la base libre de la amina por cromatografía SCX o por extracción básica.
Procedimiento General 6-4
Añadir el benzonitrilo sustituido de forma apropiada en porciones a un matraz que contiene una suspensión de hidruro de litio y aluminio (3,0-6,0 equiv.) en éter dietílico (solución 0,1-0,3 M) en atmósfera de nitrógeno. Agitar la mezcla durante 1 h e inactivar lentamente con agua (0,5-2,0 ml), seguido de NaOH acuoso 5 N (0,5-2,0 ml). Filtrar la suspensión a través de Celite y lavar la torta con éter dietílico. Concentrar a vacío para obtener la amina deseada. Si se necesita purificación adicional, disolver la amina en éter y añadir un exceso de cloruro de hidrógeno 2 M en éter. Filtrar para obtener la amina deseada en forma de la sal clorhidrato. Preparar la base libre usando cromatografía SCX o disolviendo la sal clorhidrato en solución acuosa de carbonato de cesio (1,0-5,0 equiv.) o NaHCO3 acuoso saturado (1,0-5,0 equiv.). Extraer la mezcla con DCM o tolueno, secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío para obtener la amina.
Procedimiento General 6-5
Añadir complejo de BH3-THF (1-3 equiv., solución 1 M en THF) gota a gota a una solución de benzonitrilo sustituido de forma apropiada en THF anhidro a temperatura ambiente agitar después durante una noche. De forma alternativa, la reacción puede calentarse a reflujo durante una noche. Añadir metanol o HCl acuoso (3 equiv.) con cuidado a temperatura ambiente y agitar vigorosamente hasta que cese el desprendimiento de gases. Concentrar a vacío, basificar y después extraer en EtOAc. Lavar la fase orgánica con salmuera, secar sobre MgSO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía SCX eluyendo con metanol seguido de una solución de amoniaco en metanol (37 M) para dar la bencilamina deseada.
Preparación 15
35 7-Ciano-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
temperatura ambiente durante 1 h, verter en agua (500 ml) y extraer la mezcla con DCM. Lavar la fracción orgánica con salmuera, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para dar el intermedio deseado como un sólido blanco (20,9 g, 89%). EM (ES-) m/z: 337 (M-H)-.
7-Ciano-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Añadir nitrilo de cobre (2,6 g, 28 mmol) a una solución de 7-bromo-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (2,4 g, 7,0 mmol) en NMP anhidra (45 ml), desgasificar y purgar con nitrógeno y calentar a 150 ºC durante 18 h. Dejar que la mezcla de reacción se enfríe a temperatura ambiente y después diluir con EtOAc/heptano (2:1) y filtrar a través de un lecho corto de sílice. Diluir el filtrado con agua, y extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/heptano (1:4 a 1:1) para obtener el intermedio deseado como un aceite naranja (1,7 g, 86%). EM (ES-) m/z: 283 (M-H)-.
7-Ciano-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Añadir piridina seca (3 ml) a 7-ciano-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,1 g, 3,9 mmol) en DCM anhidro (45 ml) y enfriar a 0 ºC. Añadir lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (1,3 ml, 7,7 mmol), permitir a la mezcla de reacción calentarse a temperatura ambiente y agitar durante 3 h. Diluir con DCM y lavar con HCl acuoso 2 N. Secar la fase orgánica sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite naranja/pardo (1,6 g, 100%) que se usó sin purificar. EM (ES-) m/z: 415 (M-H)-.
Preparación 16
3-(2,2,2-Trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
6-Hidroxi-7-yodo-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Añadir 6-hidroxi-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,037 g, 4,0 mmol) y diisopropilamina (60,7 mg, 0,6 mmol) a DCM anhidro (350 ml) y agitar a 10-20 ºC. Añadir lentamente una solución de N-yodosuccinimida (1,035 g, 4,6 mmol) en DCM (100 ml) durante un periodo de 3 h. Agitar la mezcla de reacción durante una noche y calentar gradualmente a temperatura ambiente. Inactivar la reacción con NaHCO3 acuoso saturado, separar la fase orgánica, lavar la fase orgánica con HCl acuoso 0,1 N, salmuera, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1:20 a 1:10) para dar el intermedio deseado como un sólido blanco (1,0 g, 65%). EM (EN+) m/z: 386 (M+H)+.
7-Yodo-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Añadir trietilamina (496 mg, 4,90 mmol) a una solución de 6-hidroxi-7-yodo-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H
benzo[d]azepina (945 mg, 2,45 mmol) en DCM (30 ml) a 0 ºC. Añadir gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (1,244 g, 4,41 mmol) y agitar a 0 ºC durante 1 h. Calentar a temperatura ambiente durante una noche. Diluir la mezcla con DCM, lavar con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1:6) para dar el intermedio deseado como un sólido blanco (1,246 g, 98%). EM (EN+) m/z: 518 (M+H)+.
3-(2,2,2-Trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Añadir CuI (367 mg, 1,93 mmol), 2,2-difluoro-2-(fluoroulfonil)acetato de metilo (1,852 g, 9,64 mmol) y HMPA (1,728 g, 9,64 mmol) a una solución de 7-yodo-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (1,246 g, 2,41 mmol) en DMF (8 ml) y calentar la mezcla a 70 ºC durante 1,5 h. Añadir la misma cantidad de CuI, 2,2-difluoro-2-(fluoroulfonil)acetato de metilo, y HMPA y agitar adicionalmente durante 4 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, inactivar con cloruro amónico acuoso saturado, separar la fase orgánica, y extraer la fase acuosa con EtOAc tres veces. Combinar las fases orgánicas, lavar con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1:20 a 1:10) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (321 mg, 29%) y para recuperar el material de partida (741 mg, 59%). EM (EN+) m/z: 460 (M+H)+.
Preparación 17
7-Etil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
9-Bromo-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Añadir gota a gota bromo (10,8 ml, 0,21 mol) en acetonitrilo (260 ml) a una suspensión de 6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina (51,8 g, 0,2 mol) en acetonitrilo (400 ml) a 0 ºC enfriando con agua enfriada con hielo para mantener la temperatura entre 2-5 ºC. Calentar la reacción a temperatura ambiente y agitar durante 30 min. Verter la mezcla en agua enfriada con hielo (2 l) para obtener un precipitado blanco. Recoger el sólido mediante filtración a vacío, lavar con agua y secar a vacío a 105 ºC. Recristalizar el material bruto en tolueno/heptano y enfriar la mezcla en un baño de hielo. Recoger el sólido mediante filtración a vacío, lavar con heptano y secar a vacío a 105 ºC para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (54,63 g, 81%). EM (EN+) m/z: 338 (M+H)+.
6-Acetoxi-9-bromo-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Mezclar, en atmósfera de nitrógeno, 9-bromo-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (6 g, 17,8 mmol), piridina anhidra (0,06 ml, 0,72 mmol), DMAP (222 mg, 1,8 mmol) y anhídrido acético (30 ml). Calentar la mezcla a reflujo durante 8 h y después agitar a temperatura ambiente durante 8 h más. Concentrar a vacío, diluir el residuo en EtOAc, lavar con HCl acuoso 1 N, y después con NaHCO3 acuoso saturado. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado (5,64 g, 84%) que se usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/z: 380 (M+H)+.
7-Acetil-9-bromo-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Mezclar, en atmósfera de nitrógeno, 6-acetoxi-9-bromo-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (2,8 g, 7,4 mmol) y nitrobenceno (5 ml). Añadir cloruro de aluminio anhidro (980 mg, 7,4 mmol). Calentar a 180 ºC durante 2 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Añadir HCl concentrado (10 ml) gota a gota. Agitar la mezcla durante 30 min. Añadir HCl acuoso 1 N extraer después con EtOAc. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (0:1 a 1:4) para dar el intermedio deseado (833 mg, 30%). EM (ES-) m/z: 378 (M-H)-.
7-Acetil-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Mezclar 7-acetil-9-bromo-6hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (833 mg, 2,2 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (150 mg, 0,13 mmol) y formiato de sodio (224 mg, 3,3 mmol) en DMF anhidra (15 ml). Desgasificar dos veces y lavar abundantemente después con argón. Mantener el matraz en atmósfera de argón y calentar la reacción a 95 ºC durante 16 h. Diluir con EtOAc lavar después con HCl acuoso 1 N. Separar la fase orgánica, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (0:1, 1:9 y 1:4) para dar el intermedio deseado (448 mg, 68%). EM (EN+) m/z: 302 (M+H)+.
7-Etil-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver en atmósfera de nitrógeno 7-acetil-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,0 g, 3,32 mmol) en THF anhidro (100 ml). Enfriar la solución a 0 ºC, añadir dietileterato trifluoruro de boro (3,4 ml, 26,6 mmol) y cianoborohidruro de sodio (836 mg, 13,3 mmol). Retirar el baño de hielo y agitar durante 5 h a temperatura ambiente. Diluir con EtOAc y lavar con HCl acuoso 0,1 N. Separar la fase orgánica, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. EM (ES-) m/z: 302 (M-H)-. Mezclar el residuo con ácido trifluoroacético (40 ml) y DCM anhidro (50 ml) en atmósfera de nitrógeno. Enfriar a 0 ºC en un baño de hielo y añadir trietil silano (3,5 ml, 21,9 mmol). Después de 15 min, retirar el baño de hielo y agitar a temperatura ambiente durante 16 h. Concentrar a vacío y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1:9) para obtener el intermedio deseado (698 mg, 73%). EM (ES-) m/z: 286 (M-H)-.
7-Etil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Mezclar, en atmósfera de nitrógeno, 7-etil-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (698 mg, 2,4 mmol), trietilamina (0,67 ml, 4,8 mmol) y DCM anhidro (25 ml). Enfriar la mezcla en un baño de hielo, añadir gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (0,81 ml, 4,8 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 3 h. Inactivar con agua y extraer tres veces con DCM. Lavar los extractos orgánicos con HCl acuoso 0,1 N y salmuera. Secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar para obtener el compuesto del epígrafe (1,0 g, 100%). EM (EN+) m/z: 420 (M+H)+.
Preparación 18
7-Propil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
6-Aliloxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver 6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1 g, 3,9 mmol) en acetona (5 ml) y añadir carbonato de potasio en polvo (2,8 g, 20 mmol). Añadir gota a gota una solución de bromuro de alilo (1,04 ml, 12 mmol) en acetona (3 ml) durante 10 min y agitar a temperatura ambiente durante una noche. Filtrar los sólidos, lavar con acetona y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado como un sólido blanquecino (1,15 g, 98%). CG-EM m/z: 299 (M+).
7-Alil-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Disolver 6-aliloxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,1 g, 3,7 mmol) en DCM (15 ml) y enfriar a -15 ºC. Añadir tricloruro de boro 1 M en DCM (15 ml, 15 mmol) y calentar a temperatura ambiente. Agitar durante 30 min a temperatura ambiente. Añadir agua (50 ml) y extraer la fase acuosa tres veces con DCM. Lavar los extractos orgánicos reunidos con agua (100 ml), salmuera (100 ml), secar sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado (980 mg, 89%) como un aceite amarillo claro que solidifica a un sólido blanquecino tras reposar a temperatura ambiente. EM (EN+) m/z: 300 (M+H)+.
6-Hidroxi-7-propil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver 7-alil-6-hidroxi-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,5 g, 5 mmol) en EtOAc (50 ml) que contiene Pd al 10%/C (1,3 g). Agitar a temperatura ambiente a 1 atm con H2 (globo) durante 30 min. Filtrar el catalizador y lavar con agua (100 ml). Extraer el filtrado resultante tres veces con EtOAc, lavar los extractos orgánicos reunidos con salmuera, secar sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado como un sólido blanco (1,45 g, 97%). EM (EN+) m/z: 302 (M+H)+.
7-Propil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Enfriar una solución de 6-hidroxi-7-propil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (500 mg, 1,9 mmol), trietilamina (390 %l, 2,3 mmol) y DCM (20 ml) en un baño criogénico ajustado a -35 ºC y añadir gota a gota durante
20 min anhídrido trifluorometanosulfónico (325 %l, 2,3 mmol). Agitar a esta temperatura durante una noche. Lavar la mezcla de reacción secuencialmente con agua, HCl acuoso 1 N, agua, y salmuera. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido ceroso blanquecino (550 mg, 75%). EM (EN+) m/z: 434 (M+H)+.
Preparación 19
6-Amino-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
7-Cloro-6-(4-metoxibencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Acoplar 7cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (15 g, 35,3 mmol), con 4-metoxibencilamina (13,7 ml, 106 mmol) usando tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) (1,62 g, 1,76 mmol), BINAP (4,40 g, 3,5 mmol) y carbonato de cesio (16,1 g, 49,4 mmol) a 80 ºC durante 17 h. Filtrar la mezcla a través de una almohadilla de Celite® y evaporar el filtrado. Disolver el residuo en DCM y filtrar a través de un almohadilla de gel de sílice. Evaporar el filtrado y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 a 2:3) para dar el intermedio deseado como un sólido blanco (12,4 g, 86%). EM (EN+) m/z: 412 (M+H)+.
6-Amino-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Tratar 7-cloro-6-(4-metoxibencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (5,41 g, 13,1 mmol) con 2,3dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (3,59 g, 15,8 mmol) en tolueno (66 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. Diluir la mezcla con EtOAc y lavar con NaHCO3 acuoso saturado (5 x 100 ml). Extraer la fase acuosa con éter, combinar los extractos orgánicos y evaporar hasta un volumen de 300 ml. Extraer la fase orgánica con HCl acuoso 1 N (5 x 100 ml), y después lavar las fases acuosas combinadas con éter (4 x 75 ml). Enfriar la fase acuosa a 0 ºC, neutralizar con NaOH acuoso 5 N (100 ml), y extraer con DCM (5 x 200 ml). Lavar los extractos orgánicos reunidos con salmuera, secar sobre Na2SO4 y evaporar para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (3,6 g, 94%). EM (EN+) m/z: 293 (M+H)+.
Preparación 20
6-(2-Amino-etilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
6-(2-terc-Butoxicarbonilamino-etilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1, usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (150 mg, 0,352 mmol), acetato de paladio (II) (8 mg, 0,0352 mmol), BINAP (22 mg, 0,0352 mmol), carbonato de cesio (163 mg, 0,5 mmol), N-(2-aminoetil)-carbamato de t-butilo (254 mg, 1,59 mmol) y tolueno (6 ml) para dar, después de la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1), el intermedio deseado (136 mg, 89%).
6-(2-Amino-etilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver 6-(2-tercbutoxicarbonilamino-etilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (136 mg, 0,31 mmol) en cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (20 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 25 min. Concentrar para dar la sal clorhidrato. Disolver la sal en DCM y lavar con NaHCO3 acuoso saturado. Extraer la fase acuosa básica con DCM, secar la fase orgánica sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe (64 mg, 62%). EM (EN+) m/z: 336 (M+H)+.
Preparación 21
6-(3-Amino-propilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 20, usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6
trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (600 mg, 1,41 mmol) y terc-butil N-(3-aminopropil)
carbamato (1,11 g, 6,34 mmol) para dar el compuesto del epígrafe (34% total).
Preparación 22
7-Cloro-6-(4-hidroxibencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Disolver 7-cloro-6-(4-metoxibencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,667 g) en
10 DCM (40 ml). Añadir una solución 1 M de tribromuro de boro en DCM (10 ml) a 0 ºC. Agitar la reacción durante 12 h y elevar gradualmente a temperatura ambiente. Inactivar la reacción con NaHCO3 acuoso saturado y extraer con DCM tres veces. Combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1:3) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite (888 mg). EM (EN+) m/z: 399 (M+1)+.
15 Preparación 23
7-Cloro-6-(3-cloro-4-hidroxibencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
7-Cloro-6-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3, usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6
20 trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,277 g, 3,0 mmol) y 3-cloro-4-metoxi-bencilamina (669 mg, 3,9 mmol) para dar el intermedio deseado como un aceite ligeramente amarillo (1,554 g, 100%).
7-Cloro-6-(3-cloro-4-hidroxibencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 22, usando 7-cloro-6-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,36 g, 3,0 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un
25 sólido blanquecino (876 mg, rendimiento del 67%). EM (EN+) m/z: 433 (M+H)+. EM (ES-) m/z: 431 (M-H)-.
Preparación 24
3-(terc-Butoxicarbonil)-6-(4-carboxi-bencilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Combinar 7-cloro-6-(4-metoxicarbonil-bencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,4 g, 0,82 mmol), carbonato de potasio (4 g, 28,9 mmol), metanol (3 ml), agua (3 ml) y calentar a 50 ºC durante 2 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, añadir Na2CO3 acuosa saturado y diluir con DCM (10 ml). Añadir di-terc-butil-dicarbonato (2,4 g, 10,9 mmol) en porciones. Separar la fase orgánica y extraer la fase acuosa con DCM (3 x 10 ml). Combinar los extractos orgánicos, secar sobre Na2SO4 anhidro, evaporar el disolvente y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM y DCM/metanol (9:1) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,3 g, 80%). EM (EN+) m/z: 331 (M+H-Boc)+.
Preparación 25
2-Benciloxietilamina
Éster terc-butílico del ácido (2-benciloxietil)-carbámico: Disolver terc-butil-N-(2-hidroxietil)-carbamato (10 ml, 64,5 mmol) en THF anhidro (500 ml) a 0 ºC. Añadir hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 3,1 g, 77,4 mmol) y agitar durante 30 min a 0 ºC. Añadir bromuro de bencilo (9,2 ml, 77 mmol) seguido de yoduro de tetrabutilamonio (3,7 g, 10 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante una noche. Inactivar con agua (500 ml), extraer con éter dietílico (3 x 100 ml), lavar los extractos orgánicos reunidos con salmuera, secar sobre MgSO4, filtrar, y evaporar para dar el intermedio deseado (15 g), que se usó sin purificación adicional.
2-Benciloxietilamina: Disolver éster terc-butílico del ácido (2-benciloxietil)-carbámico (15 g) en DCM (50 ml), añadir ácido trifluoroacético (20 ml) y agitar a 0 ºC durante 3 h. Concentrar y disolver el residuo en una cantidad mínima de DCM. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano/EtOAc (4:1 y 1:1), EtOAc y amoniaco 2 M en metanol para dar el compuesto del epígrafe (8,3 g, 85%).
Preparación 26
(R)-2-Benciloxi-1-metil-etilamina
(R)-3-Benciloxi-2-(terc-butoxicarbonilamino)-propano: Disolver (R)-(+)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-1-propanol (875 mg, 5 mmol) en THF anhidro (50 ml). Añadir hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 210 mg, 5,2 mmol) y agitar a 0 ºC durante 30 min. Añadir bromuro de bencilo (620 %l, 5,2 mmol) seguido de yoduro de tetrabutilamonio (20 mg, 0,05 mmol) y agitar durante 3 h a temperatura ambiente. Verter la mezcla en agua (200 ml), extraer con DCM (3 x 50 ml), lavar con salmuera, secar sobre MgSO4, filtrar y concentrar. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (19:1) para dar el intermedio deseado como un aceite incoloro (800 mg, 60%).
(R)-2-Benciloxi-1-metil-etilamina: Disolver (R)-3-benciloxi-2-(terc-butoxicarbonilamino)-propano (800 mg, 3 mmol) en DCM (10 ml), añadir ácido trifluoroacético (5 ml), y agitar a 0 ºC durante 20 min. Evaporar y purificar por cromatografía SCX para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (440 mg, 89%). EM (EN+) m/z: 166 (M+H)+.
Preparación 27
(R)-2-(4-Fluorobenciloxi)-1-metil-etilamina (R)-2-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-(4-fluorobenciloxi)-propano: Disolver (R)-(+)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-1propanol (1,75 mg, 10,5 mmol) en THF anhidro (50 ml). Añadir hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 480 mg, 12 mmol) y agitar a 0 ºC durante 30 min. Añadir bromuro de 4-fluorobencilo (1,5 ml, 12 mmol) seguido de yoduro de
5 tetrabutilamonio (370 mg, 0,1 mmol) y agitar durante 72 h a temperatura ambiente. Verter la mezcla en agua (500 ml), extraer con DCM (3 x 150 ml), lavar con salmuera, secar sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar el intermedio deseado como un aceite amarillo (2,18 g, 77%).
(R)-2-(4-Fluorobenciloxi)-1-metil-etilamina: Disolver (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4-fluorobenciloxi)-propano
10 (2,18 g, 7,7 mmol) en DCM (50 ml), añadir ácido trifluoroacético (25 ml), y agitar a 0 ºC durante 20 min. Evaporar y purificar por cromatografía SCX para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (1,2 g, 85%). EM (EN+) m/z: 184 (M+H)+.
Preparación 28
(R)-1-Metil-2-fenoxi-etilamina
(R)-2-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-fenoxi-propano: Disolver (R)-(+)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-1-propanol (1,75 g, 10 mmol) y fenol (0,95 g, 10 mmol) en THF anhidro (75 ml). Enfriar a 0 ºC, añadir trifenilfosfina (4,0 g, 15 mmol) y diisopropilazodicarboxilato gota a gota y agitar a temperatura ambiente durante 18 h. Verter la mezcla en agua (300 ml), basificar a pH 10 con NaOH acuoso 5 N, y extraer con éter etílico (3 x 100 ml). Lavar la fase orgánica con
20 salmuera, secar sobre MgSO4, filtrar y concentrar. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar el intermedio deseado como un sólido blanquecino (340 mg, 14%).
(R)-1-Metil-2-fenoxi-etilamina: Disolver (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fenoxi-propano (340 mg, 1,35 mmol) en DCM (80 ml), añadir ácido trifluoroacético (35 ml), y agitar a 0 ºC durante 2 h. Evaporar y purificar por cromatografía SCX para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (186 mg, 91%). EM (EN+) m/z: 151 (M+H)+.
25 Preparación 29
4-(Aminometil)-2-metil-tiazol
4-(Azidometil)-2-metil-tiazol: Disolver 4-(clorometil)-2-metil-tiazol (350 mg, 2,37 mmol) y azidotrimetilsilano (315 %l, 2,37 mmol) en THF anhidro (1 ml) en atmósfera de nitrógeno. Añadir una solución 1 M de fluoruro de
30 tetrabutilamonio (3,6 ml, 3,56 mmol) en THF y agitar a temperatura ambiente durante una noche. Verter la mezcla de reacción en agua (10 ml), extraer con éter etílico (3 x 2 ml), lavar los extractos orgánicos con salmuera, secar sobre MgSO4, filtrar, y evaporar. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar el intermedio deseado como un aceite incoloro (165 mg, 45%).
4-(Aminometil)-2-metil-tiazol: Añadir 4-(azidometil)-2-metil-tiazol (165 mg, 1,07 mmol) a una suspensión de
35 metanol que contiene Pd al 10%/C (75 mg) y agitar vigorosamente en una atmósfera de H2 durante 1 h. Filtrar, evaporar el disolvente, y purificar por cromatografía SCX para dar el compuesto del epígrafe (55 mg, 40%).
Preparación 30
2-Fluoro-4-fenoxi-bencilamina
Éster terc-butílico del ácido (4-bromo-2-fluorobencil)-carbámico: Mezclar en atmósfera de nitrógeno clorhidrato de 4-bromo-2-fluorobencilamina (7,2 g, 30 mmol), di-terc-butil-dicarbonato (9,8 g, 45 mmol), y carbonato de potasio
5 (12,4 g, 90 mmol) en THF anhidro (200 ml). Agitar a temperatura ambiente durante 16 h. Filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para obtener el intermedio deseado (6,4 g, 70%). CG-EM m/z: 247 [(M-C4H9)+].
Éster terc-butílico del ácido (2-fluoro-4-fenoxi-bencil)-carbámico: Mezclar en atmósfera de argón éster tercbutílico del ácido (4-bromo-2-fluorobencil)-carbámico (2,12 g, 7,0 mmol), fenol (1,32 g, 14 mmol), 2,2,6,610 tetrametilheptano-3,5-diona (129 mg, 0,7 mmol), y carbonato de cesio (4,56 g, 14 mmol) en NMP anhidra (15 ml). Desgasificar el matraz, llenar con argón y añadir cloruro de cobre (I) (346 mg, 3,5 mmol) rápidamente. Desgasificar el matraz llenar después con argón y calentar a 120 ºC durante 5 h. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con EtOAc y filtrar. Lavar la mezcla secuencialmente con HCl acuoso 0,5 N, NaOH acuoso 0,5 N y salmuera. Separar la fase orgánica, secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
15 hexano/EtOAc (1:0, 9:1 y 3:1) para obtener el intermedio deseado (1,28 g, 58%). CG-EM m/z: 260 [(M-C4H9)+].
2-Fluoro-4-fenoxi-bencilamina: Disolver éster terc-butilílico del ácido (2-fluoro-4-fenoxi-bencil)-carbámico (2,44 g, 7,72 mmol) en DCM (200 ml). Añadir ácido trifluoroacético (50 ml) agitar después a temperatura ambiente durante 16
h. Evaporar el disolvente, disolver el residuo en DCM y lavar con NaOH acuoso 1 N. Secar sobre Na2SO4 y
concentrar a vacío. Purificar por cromatografía SCX para obtener el compuesto del epígrafe (557 mg, 33%). EM 20 (EN+) m/z: 201 (M+H-NH3)+.
Preparación 31
2-Fluoro-4-(3’-fluorofenoxi)-bencilamina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 30, usando éster terc-butílico del ácido (4-bromo-2-fluorobencil)25 carbámico (2,12 g, 7,0 mmol) y m-fluorofenol (1,57 g, 14 mmol) para dar el compuesto del epígrafe (468 mg, 47% total).
Preparación 32
4-(2’-Fluorofenoxi)-bencilamina
30 4-(2’-Fluorofenoxi)-benzonitrilo: Mezclar en atmósfera de argón 4-bromobenzonitrilo (2,0 g, 11,3 mmol), 2fluorofenol (2,5 g, 22,6 mmol), 2,2,6,6-tetrametilheptano-3,5-diona (203 mg, 1,1 mmol), y carbonato de cesio (7,4 g,
22,6 mmol) en NMP anhidra (19 ml). Desgasificar el matraz, llenar con argón y añadir cloruro de cobre (I) (554 mg, 5,6 mmol) rápidamente. Desgasificar el matraz llenar después con argón y calentar a 120 ºC durante 3 h. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con EtOAc, filtrar y lavar el filtrado secuencialmente con HCl acuoso 2 M, HCl acuoso 0,3 M, NaOH acuoso 2 M y salmuera. Separar la fase orgánica, secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 9:1) para obtener el intermedio deseado (1,6 g, 66%). EM (EN+) m/z: 231 (M+NH4)+.
4-(2’-Fluorofenoxi)-bencilamina: Añadir 4-(2’-fluorofenoxi)-benzonitrilo (1,5 g, 7,0 mmol) y níquel Raney® activado en etanol húmedo (0,4 g) a un recipiente presurizado Parr. Añadir inmediatamente una solución 7 N de amoniaco en metanol (170 ml) y cerrar herméticamente el recipiente. Purgar el recipiente de reacción con nitrógeno, presurizar la mezcla de reacción con hidrógeno (3400 KPa), cerrar herméticamente el recipiente, agitar la reacción y calentar a 60 ºC. Continuar la reacción durante 18 h, apagar la calefacción y dejar que la mezcla de reacción se enfríe a temperatura ambiente. Ventear el exceso de hidrógeno del recipiente y purgar el recipiente con nitrógeno. Filtrar la mezcla de reacción para separar el níquel Raney®. Concentrar a vacío y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (9:1) para obtener el compuesto del epígrafe (1,2 g, 79%). EM (EN+) m/z: 201 (M+H-NH3)+.
El compuesto de la Preparación 33 se puede preparar básicamente como se describe en la Preparación 32 usando 4-bromobenzonitrilo y 3-fluorofenol. El rendimiento total y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Prep.
Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
33
4-(3’-Fluorofenoxi)-bencilamina 53 201 (M+H-NH3)+
Preparación 34
4-(3’-Isopropilfenoxi)-bencilamina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 32 (Etapa 1), usando 4-bromobenzonitrilo (2,0 g, 11,3 mmol) y 3isopropilfenol (3,08 g, 22,6 mmol) para dar 4-(3’-isopropilfenoxi)-benzonitrilo (885 mg, 33%). EM (EN+) m/z: 255 (M+NH4)+.
Usar un procedimiento similar al procedimiento de reducción descrito en la Preparación 45 (Etapa 2), usando 4-(3’isopropilfenoxi)-benzonitrilo (875 mg, 3,7 mmol) para dar el compuesto del epígrafe (703 mg, 79%). EM (EN+) m/z: 225 (M+H-NH3)+.
Los compuestos de las Preparaciones 35-39 se pueden preparar básicamente como se describe en la Preparación 34 usando 4-bromobenzonitrilo y el fenol apropiado. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Prep.
Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
35
4-(2’-Isopropilfenoxi)-bencilamina 28 225 (M+H-NH3)+
36
4-(3’-Metilfenoxi)-bencilamina 60 197 (M+H-NH3)+
37
4-(2’-Metilfenoxi)-bencilamina 59 197 (M+H-NH3)+
38
4-(3’,5’-Difluorofenoxi)-bencilamina 24 219 (M+H-NH3)+
39
4-(3’-Clorofenoxi)-bencilamina 44 217 (M+H-NH3)+
Preparación 40
2-(4-Aminometil-fenoxi)-benzonitrilo
Éster terc-butílico del ácido (4-hidroxibencil)-carbámico: Mezclar 2,2,2-trifluoro-N-(4-hidroxibencil)-acetamida (8,8 g, 40 mmol), y NaOH acuoso 5 N (20 ml) en metanol (100 ml). Agitar a temperatura ambiente durante 4 h. Ajustar el pH a aproximadamente 8 con HCl acuoso. Añadir bicarbonato de sodio sólido (4,4 g, 52 mmol), di-tercbutil-dicarbonato (9,3 g, 40 mmol) y DCM. Agitar a temperatura ambiente durante 16 h. Diluir con DCM, lavar con HCl acuoso 1 N y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1 a 5:5) para obtener el intermedio deseado (7,8 g, 87%). EM (ES-) m/z: 222 (M-H)-.
2-(4-Aminometil-fenoxi)-benzonitrilo: Mezclar en atmósfera de argón éster terc-butílico del ácido (4-hidroxibencil)carbámico (1,5 g, 6,7 mmol), 2-bromobenzonitrilo (813 mg, 4,5 mmol), 2,2,6,6-tetrametilheptano-3,5-diona (83 mg, 0,45 mmol), y carbonato de cesio (2,2 g, 6,7 mmol) en NMP anhidra (8,5 ml). Desgasificar el matraz y llenar con argón. Añadir cloruro de cobre (I) (223 mg, 2,25 mmol) rápidamente. Desgasificar el matraz, llenar con argón y calentar a 120 ºC durante 3 h. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con EtOAc, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 9:1 y 3:1). Evaporar el disolvente y disolver el residuo en DCM (100 ml). Añadir ácido trifluoroacético (20 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 16 h. Concentrar a vacío, disolver el residuo en EtOAc y lavar con NaOH acuoso 1 N. Secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía SCX para obtener el compuesto del epígrafe (385 mg, 38%). EM (EN+) m/z: 225 (M+H)+.
Los compuestos de la Preparación 41-43 se pueden preparar básicamente como se describe en la Preparación 40 usando éster terc-butílico del ácido (4-hidroxibencil)-carbámico (1,5 g, 6,7 mmol) y el bromuro apropiado. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Prep.
Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
41
4-(2’-Trifluorometil-fenoxi)-bencilamina 13 251 (M+H-NH3)+
42
4-(3’-Trifluorometil-fenoxi)-bencilamina 27 251 (M+H-NH3)+
43
4-(Piridin-3-iloxi)-bencilamina 11 201 (M+H)+
Preparación 44
3-(4-Aminometil-fenoxi)-benzonitrilo
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 40 (Etapa 2), usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-hidroxibencil)-acetamida (1,0 g, 5,5 mmol) y 3-bromobenzonitrilo (673 mg, 3,7 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 3:1). Concentrar a vacío. Disolver el residuo (287 mg, 0,89 mmol) en metanol (25 ml) y añadir NaOH 5 N (7 ml). Agitar a temperatura ambiente durante 4 h. Diluir con DCM y añadir cloruro de sodio sólido a la mezcla. Extraer la fase acuosa tres veces con DCM. Combinar los extractos orgánicos, secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol
(94:6) para obtener el compuesto del epígrafe (124 mg, 62%). EM (EN+) m/z: 500 (M+H)+.
Preparación 45
4-(3,3-Dimetilbutoxi)-bencilamina 4-(3,3-Dimetilbutoxi)-benzonitrilo: Mezclar 4-cianofenol (1,2 g, 10 mmol), 1-bromo-3,3-dimetilbutano (5,3 g, 32 mmol), carbonato de potasio en polvo (4,14 g, 30 mmol), y yoduro de potasio en polvo (166 mg, 1 mmol) en acetona (60 ml). Agitar en atmósfera inerte y calentar a reflujo durante 48 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura
5 ambiente. Diluir con acetona, filtrar y evaporar. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 9:1) para obtener el intermedio deseado (1,8 g, 89%). EM (EN+) m/z: 221 (M+NH4)+.
4-(3,3-Dimetilbutoxi)-bencilamina: Mezclar hidruro de litio y aluminio (1,0 g, 26,6 mmol) y éter etílico anhidro (70 ml) en atmósfera de nitrógeno. Agitar y enfriar a 0 ºC en un baño de hielo. Añadir gota a gota una solución de 4-(3,3dimetilbutoxi)-benzonitrilo (1,8 g, 8,87 mmol) en éter etílico anhidro (20 ml). Agitar durante 2 h a 0 ºC, retirar el baño
10 de hielo y agitar a temperatura ambiente durante 18 h. Enfriar el matraz de reacción en un baño de hielo y añadir cuidadosamente gota a gota y secuencialmente agua (1 ml), NaOH acuoso 2 N (1 ml), y agua (2 ml). Agitar durante 30 min, filtrar, separar la fase orgánica, secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío para obtener el compuesto del epígrafe (1,62 g, 88%). EM (EN+) m/z: 191 (M+H-NH3)+.
Los compuestos de las Preparaciones 46-48 se pueden preparar básicamente como se describe en la Preparación
15 45 usando 4-cianofenol y el bromuro apropiado. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Prep.
Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
46
4-Ciclohexilmetoxi-bencilamina 90 203 (M+H-NH3)+
47
4-(2-Ciclohexiletoxi)-bencilamina 94 217 (M+H-NH3)+
48
4-(2,2-Dimetilpropoxi)-bencilamina 4 177 (M+H-NH3)+
Preparación 49
4-Benciloxi-bencilamina
4-Benciloxi-benzonitrilo: Añadir 4-cianofenol (1,191 g, 10 mmol), bromuro de bencilo (1,881 g, 11 mmol), carbonato de potasio (3,455 g, 25 mmol) y yoduro de potasio (166 mg, 1 mmol) a acetonitrilo (80 ml) y calentar a reflujo durante 12 h. Enfriar, repartir entre EtOAc y agua, separar la fase orgánica, y extraer la fase acuosa con EtOAc. Combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Purificar por cromatografía
25 sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1:6) para dar el intermedio deseado como un sólido blanco (2,098 g, 100%). EM (EN+) m/z: 227 (M+NH4)+.
4-Benciloxi-bencilamina: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 58, usando 4-benciloxi-benzonitrilo (2,098 g, 10 mmol), para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (2,021 g, 94%). EM (EN+) m/z: 197 (M+H-NH3)+.
30 Preparación 50
(±)-4-(1-Feniletoxi)-bencilamina (±)-4-(1-Feniletoxi)-benzonitrilo: Añadir trifenilfosfina (7,869 g, 30 mmol) a una solución de alcohol sec-feniletílico (1,467 g, 12 mmol), 4-cianofenol (1,191 g, 10 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (4,528 g, 26 mmol) en THF anhidro (50 ml) a 0 ºC. Agitar la reacción a temperatura ambiente durante 12 h. Diluir con EtOAc, lavar con salmuera, secar
5 sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1:8) para dar (±)-4-(1-feniletoxi)-benzonitrilo con una pequeña cantidad de trifenilfosfina (2,49 g total).
(±)-4-(1-Feniletoxi)-bencilamina: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 58, usando (±)-4-(1-feniletoxi)benzonitrilo bruto, para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (1,6 g, 70% dos etapas). EM (EN+) m/z: 211 (M+H-NH3)+, 455,3 (2M+H)+.
10 Preparación 51
4-(3,3-Dimetil-2-oxo-butoxi)-bencilamina
2,2,2-Trifluoro-N-(4-metoxibencil)-acetamida: Mezclar en atmósfera de nitrógeno 4-metoxibencilamina (13,7 g, 100 mmol) y N-metilmorfolina en THF anhidro (300 ml). Enfriar a 0 ºC en un baño de hielo. Añadir gota a gota una
15 solución de anhídrido trifluoroacético (15,6 ml, 110 mmol) en THF anhidro (25 ml). Calentar hasta temperatura ambiente lentamente y agitar durante 16 h. Concentrar a vacío. Disolver en EtOAc y lavar sucesivamente con NaOH acuoso 1 N, HCl acuoso 1 N, y salmuera. Separar la fase orgánica, secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1 y 4:1) para obtener el intermedio deseado (19 g, 81%). EM (ES-) m/z: 232 (M-H)-.
20 2,2,2-Trifluoro-N-(4-hidroxi-bencil)-acetamida: Disolver en atmósfera de nitrógeno 2,2,2-trifluoro-N-(4metoxibencil)-acetamida (11,6 g, 50 mmol) en DCM (250 ml). Enfriar a 0 ºC en un baño de hielo. Añadir gota a gota tribromuro de boro 1 M en DCM (100 ml, 100 mmol) y agitar durante 20 min después de la adición. Calentar a temperatura ambiente y agitar durante 16 h. Enfriar la mezcla de reacción en un baño de hielo e inactivar muy cuidadosamente con NaHCO3 acuoso saturado. Separar la fase orgánica. Extraer la fase acuosa dos veces con
25 cloroformo. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4 y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado (8,8 g, 40 mmol). EM (ES-) m/z: 218 (M-H)-.
N-[4-(3,3-Dimetil-2-oxo-butoxi)-bencil]-2,2,2-trifluoroacetamida: Mezclar 2,2,2-trifluoro-N-(4-hidroxi-bencil)acetamida (438 mg, 2,0 mmol), 1-bromopinacolona (430 mg, 2,4 mmol), carbonato de potasio anhidro (829 mg, 6,0 mmol) y yoduro de potasio (33 mg, 0,1 mmol) con acetona. Calentar a reflujo durante 12 h. Acidificar con HCl acuoso
30 1 N y extraer con EtOAc tres veces. Combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1:3) para dar el intermedio deseado como un aceite incoloro. EM (EN+) m/z: 335 (M+NH4)+. EM (ES-) m/z: 316 (M-H)-.
4-(3,3-Dimetil-2-oxo-butoxi)-bencilamina: Añadir NaOH acuoso 5 N (15 ml) a una solución de N-[4-(3,3-dimetil-2oxo-butoxi)-bencil]-2,2,2-trifluoro-acetamida (552 mg, 1,74 mmol) en metanol (10 ml) y agitar durante 2 h a 35 temperatura ambiente. Extraer la mezcla con DCM tres veces. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol
(92:8) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (337 mg, 87%). EM (EN+) m/z: 205 (M+H-NH3)+.
Preparación 52
N-(2-Cloro-acetil)-piperidina Añadir cloruro de cloroacetilo (1,242 g, 11,0 mmol) a una mezcla de carbonato de potasio (2,073 g, 15 mmol) y piperidina (852 mg, 10 mmol) en THF (50 ml) a 0 ºC. Agitar la reacción durante 12 h y elevar gradualmente a temperatura ambiente. Diluir con agua, extraer con EtOAc tres veces. Combinar los extractos orgánicos y lavar secuencialmente con NaHCO3 acuoso saturado, HCl acuoso 0,1 N y salmuera. Secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar para dar el compuesto del epígrafe (1,65 g, 100%).
Preparación 53
4-Benciltio-bencilamina
10 4-Benciltio-benzonitrilo: Mezclar en atmósfera de argón 4-fluorobenzonitrilo (1,21 g, 10 mmol), bencil mercaptán (1,86 g, 15 mmol), y carbonato de cesio (6,5 g, 20 mmol) en NMP anhidra (20 ml). Desgasificar el matraz y llenar con argón. Calentar a 120 ºC durante 3 h. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con EtOAc, filtrar y lavar con HCl acuoso 1 N. Separar la fase orgánica, secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 9:1) para obtener el intermedio deseado (689 mg, 31%). CG-EM m/z: 225
15 (M+).
4-Benciltio-bencilamina: Usar el procedimiento de reducción descrito en la Preparación 45 (Etapa 2), usando 4benciltio-benzonitrilo (689 mg, 3,1 mmol) para dar, tras la cromatografía SCX, el compuesto del epígrafe (464 mg, 64%). EM (EN+) m/z: 213 (M+H-NH3)+.
Preparación 54
20 4-(2,2,3,3,3-Pentafluoropropoxi)-bencilamina
4-(2,2,3,3,3-Pentafluoropropoxi)-benzonitrilo: Calentar una mezcla de complejo de 4-hidroxi-benzonitrilo fluoruro de potasio (3,0 g, 16,9 mmol) y 1,1,1,2,2-pentafluoro-3-yodo-propano (10,8 g, 37,2 mmol) en DMSO (80 ml) a 130 ºC durante 20 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con hexano/EtOAc (1:1, 200 ml) y lavar con NaCl
25 acuoso al 10% (3 x 50 ml). Secar la fase orgánica, concentrar a vacío y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (10:1, 10:2 y 10:3) para obtener el intermedio deseado (1,1 g, 26%). CG-EM m/z: 251 (M+).
4-(2,2,3,3,3-Pentafluoropropoxi)-bencilamina: Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 6-4, usando 4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)-benzonitrilo (1,1 g, 4,1 mmol), para obtener el compuesto del epígrafe (1,1
30 g, 99%). CG-EM m/z: 254 (M+-H).
Preparación 55
4-(2,2,3,3-Tetrafluoropropoxi)-bencilamina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 54, usando complejo de 4-hidroxi-benzonitrilo fluoruro de potasio (4,2 g, 23,7 mmol) y 1,1,2,2-tetrafluoro-3-yodo-propano (10 g, 41,3 mmol), para dar el compuesto del epígrafe (38% total). CG-EM m/z: 236 (M+-H).
Preparación 56
4-(2,2,2-Trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-bencilamina
4-(2,2,2-Trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-benzonitrilo: Añadir 2-trifluorometil-2-propanol (3,4 g, 27 mmol) lentamente a
10 una suspensión de hidruro de sodio (0,6 g, al 60% en aceite mineral, lavado con hexano) en HMPA (5 ml) en atmósfera de nitrógeno. Agitar la suspensión durante 15 min y añadir una solución de 4-nitrobenzonitrilo (2,0 g, 13,5 mmol) en HMPA (10 ml). Agitar la suspensión morada resultante a temperatura ambiente durante 16 h, diluir con éter dietílico (100 ml) y lavar con HCl acuoso al 5% (30 ml). Separar las fases y extraer la fase acuosa con éter dietílico (2 x 50 ml). Combinar los extractos orgánicos y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice
15 eluyendo con hexano/EtOAc (9:1 a 1:1) para obtener el intermedio deseado (780 mg, 25%). CG-EM m/z: 229 (M+).
4-(2,2,2-Trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-bencilamina: Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 6-4 para reducir 4-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-benzonitrilo (780 mg, 3,4 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (40:1, 20:1 y 10:1) para obtener el compuesto del epígrafe (780 mg, 98%). CG-EM m/z: 232 (M+-H).
20 Preparación 57
(±)-4-(2,2,2-Trifluoro-1-metil-etoxi)-bencilamina
(±)-4-(2,2,2-Trifluoro-1-metil-etoxi)-benzonitrilo: Añadir 1,1,1-trifluoro-2-propanol (3,8 g, 66 mmol) lentamente a una suspensión de hidruro de sodio (730 mg, al 60% en aceite mineral, lavado con hexano) en HMPA (5 ml) en 25 atmósfera de nitrógeno. Agitar la suspensión durante 15 min y añadir 4-fluorobenzonitrilo (2 g, 16,5 mmol). Calentar la suspensión en un matraz herméticamente cerrado a 90 ºC durante 16 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y verter la mezcla en un matraz que contiene HCl acuoso al 5% (20 ml). Extraer la mezcla con éter dietílico (3 x 50 ml), y lavar con HCl acuoso al 5% (25 ml). Secar la fase orgánica sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para obtener el intermedio deseado (2,5 g, 70%).
30 CG-EM m/z: 215 (M+).
(±)-4-(2,2,2-Trifluoro-1-metil-etoxi)-bencilamina: Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 6-4, usando (±)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzonitrilo (1,0 g, 4,6 mmol), para obtener el compuesto del epígrafe (1,1
g, 95%). CG-EM m/z: 218 (M+-H).
Preparación 58
3-Metoxibencilamina
Añadir hidruro de litio y aluminio (3,795 g, 100 mmol) en porciones a una solución de 3-metoxibenzonitrilo (5,326 g, 40 mmol) en éter etílico anhidro (200 ml) a 0 ºC. Agitar durante 1 h, calentar a temperatura ambiente y continuar agitando durante 12 h. Inactivar la reacción con NaOH acuoso 0,1 N, filtrar el sólido, secar el filtrado sobre Na2SO4 y concentrar para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (5,107 g, 93%). EM (EN+) m/z: 138 (M+H)+.
Preparación 59
3-(terc-Butil)bencilamina
Disolver 3-terc-butiltolueno (0,5 ml, 2,9 mmol) en tetracloruro de carbono (20 ml). Añadir NBS (530 mg, 3 mmol) e irradiar la mezcla de reacción con una lámpara solar de 250 vatios calentando simultáneamente a reflujo durante 1
h. Enfriar a temperatura ambiente, filtrar y concentrar el filtrado a sequedad para dar 1-bromometil-3-tercbutilbenceno bruto. Disolver 1-bromometil-3-terc-butilbenceno bruto (600 mg) en DMF anhidra. Añadir en porciones azida de sodio (260 mg, 4 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 2 h. Verter la mezcla en agua (250 ml), extraer con EtOAc (3x50 ml), lavar los extractos orgánicos reunidos con salmuera, secar sobre MgSO4, filtrar y evaporar el disolvente para dar 1-azidometil-3-terc-butilbenceno bruto, que se usó sin purificación adicional. Disolver 1-azidometil-3-terc-butilbenceno bruto en metanol que contiene Pd al 10%/C (75 mg) a 5 ºC, y agitar la suspensión resultante en una atmósfera de H2 durante 1 h. Filtrar, concentrar a vacío y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano/EtOAc (4:1 y 1:1), EtOAc, metanol y amoniaco 2 M en metanol para dar el compuesto del epígrafe (255 mg, 53% total). EM (EN+) m/z: 164 (M+H)+.
Preparación 60
(3-Pirrolidin-1-il)bencilamina
Suspender una mezcla de éster terc-butílico del ácido (3-bromobencil)-carbámico (600 mg, 2,1 mmol, publicación de solicitud de patente de Estados Unidos US 2003134885), pirrolidina (450 ml, 5,2 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (200 mg, 0,21 mmol), BINAP (400 mg, 0,63 mmol) y carbonato de cesio (960 mg, 2,94 mmol) en tolueno anhidro (10 ml). Desgasificar a vacío, llenar el sistema con nitrógeno y calentar en un matraz herméticamente cerrado a 90 ºC durante 18 h. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con éter dietílico, filtrar y concentrar a vacío. Disolver el residuo resultante en DCM (10 ml) y añadir ácido trifluoroacético (5 ml). Agitar a temperatura ambiente durante 1 h y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano/EtOAc (1:1), EtOAc y amoniaco 2 M en metanol. Purificar de nuevo por cromatografía
SCX para dar el compuesto del epígrafe como un aceite pardo (300 mg, 85% total). EM (EN+) m/z: 178 (M+H)+.
Preparación 61
(±)-C-(3-Metil-2,3-dihidro-benzofurano-5-il)-metilamina
5 4-Aliloxi-3-bromo-benzonitrilo: Mezclar 3-bromo-4-hidroxi-benzonitrilo (1,520 g, 8,0 mmol), bromuro de alilo (1,161 g, 9,6 mmol), carbonato de potasio (3,317 g, 24 mmol) y yoduro de potasio (133 mg, 0,1 mmol) en acetona (80 ml). Calentar la mezcla a reflujo durante 12 h. Enfriar a temperatura ambiente, añadir EtOAc, lavar la fase orgánica con agua, y extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1:8) para obtener el
10 intermedio deseado.
(±)-3-Metil-2,3-dihidro-benzofurano-5-carbonitrilo: Añadir hidruro de tri-n-butilestaño (5,821 g, 20 mmol) y AIBN (411 mg, 2,5 mmol) a una solución de 4-aliloxi-3-bromo-benzonitrilo (595 mg, 2,5 mmol). Calentar la reacción a reflujo durante 20 h. Diluir con EtOAc y lavar con agua. Extraer la fase acuosa con EtOAc tres veces. Combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía
15 sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1:8) para dar el intermedio deseado como un sólido blanco (474 mg, 100% con cantidades traza de un derivado de tributilestaño).
(±)-C-(3-Metil-2,3-dihidro-benzofurano-5-il)-metilamina: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 58, usando (±)-3-metil-2,3-dihidro-benzofurano-5-carbonitrilo (474 mg, 2,98 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (410 mg, 84%).
20 Los compuestos de las Preparaciones 62-64 se pueden preparar básicamente como se describe en la Preparación 61 usando 3-bromo-4-hidroxi-benzonitrilo o 4-bromo-3-hidroxi-benzonitrilo y el bromuro de alilo sustituido de forma apropiada. Los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Prep.
Estructura Compuesto EM (EN+) m/z
62
(±)-C-(3-Metil-2,3-dihidrobenzofurano-6-il)-metilamina 164 (M+H)+
63
C-(3,3-Dimetil-2,3-dihidrobenzofurano-5-il)-metilamina ND
64
C-(3,3-Dimetil-2,3-dihidrobenzofurano-6-il)-metilamina 178 (M+H)+
ND= No determinado
Preparación 65
C-(2,2-Dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-benzofurano-5-il)-metilamina
5 N-(2,2-Dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-benzofurano-5-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-acetamida: Añadir bromuro de 2bromoisobutirilo (1,724 g, 7,5 mmol) a una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(4-metoxi-bencil)-acetamida (1,166 g, 5,0 mmol) en 1,2-dicloroetano (8 ml) a 15 ºC, añadir después cloruro de hierro (III) anhidro en polvo (973 mg, 6,0 mmol). Agitar la reacción a 15 ºC durante 3 h y a temperatura ambiente durante 8 días. Añadir gota a gota tartrato de sodio de potasio acuoso saturado, después agua y EtOAc, y agitar durante 1 h. Separar por filtración el sólido, separar la
10 fase orgánica, y extraer la fase acuosa tres veces con EtOAc. Combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1:3) para dar el intermedio deseado (253 mg, 17%).
C-(2,2-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-benzofurano-5-il)-metilamina: Disolver N-(2,2-dimetil-3-oxo-2,3-dihidrobenzofurano-5-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (253 mg, 0,88 mmol) en amoniaco 7 M en metanol y agitar a
15 temperatura ambiente durante 5 días. Eliminar los volátiles a vacío, purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (92:8) para dar el compuesto del epígrafe (44 mg, 26%). EM (EN+) m/z: 175 (M+H-NH3)+.
Preparación 66
C-(2,2-Dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-benzofurano-6-il)-metilamina
2,2,2-Trifluoro-N-(3-metoxi-bencil)-acetamida: Añadir anhídrido trifluoroacético (6,3 g, 30 mmol) a una solución de 3-metoxibencilamina (3,43 g, 25 mmol) y N-metil-morfolina (3,793 g, 37,5 mmol) en THF (80 ml) a 0 ºC y agitar a esta temperatura durante 4 h. Calentar a temperatura ambiente y agitar durante 12 h. Diluir con EtOAc, lavar secuencialmente con agua, HCl acuoso 1 N, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Secar la fase orgánica sobre
25 Na2SO4, filtrar y concentrar. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1:3) para dar el intermedio deseado (5,344 g, 91%).
C-(2,2-Dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-benzofurano-6-il)-metilamina: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 65, usando 2,2,2-trifluoro-N-(3-metoxi-bencil)-acetamida (1,166 g, 5 mmol), para dar el compuesto del epígrafe (220 mg, 23% dos etapas). EM (EN+) m/z: 192 (M+H)+.
30 Preparación 67
6-Aminometil-2,2-dimetil-2H-cromeno Añadir 2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbonitrilo (1,5 g, 8,1 mmol) y níquel Raney® activado en etanol húmedo (0,4 g) a un recipiente presurizado Parr. Añadir inmediatamente amoniaco 7 N en metanol (170 ml) y cerrar herméticamente el recipiente. Purgar el recipiente de reacción con nitrógeno, presurizar la mezcla de reacción con hidrógeno (3400
5 KPa), cerrar herméticamente el recipiente, agitar la reacción y calentar a 60 ºC durante 20 h. Apagar la calefacción y dejar que la mezcla de reacción se enfríe a temperatura ambiente. Ventear el exceso de hidrógeno del recipiente y purgar el recipiente con nitrógeno. Filtrar la mezcla de reacción para separar el níquel Raney®. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (9:1) para obtener el compuesto del epígrafe (1,5 g, 97%). EM (EN+) m/z: 175 (M+H-NH3)+.
10 Preparación 68
4-(2-Metiltiazol-4-il)-bencilamina
4-(2-Metiltiazol-4-il)-benzonitrilo: Suspender bromuro de 4-cianofenacilo (515 mg, 2,23 mmol) en etanol (15 ml). Añadir tioacetamida (171 mg, 2,23 mmol) y bicarbonato de sodio (187 mg, 2,23 mmol) y calentar la mezcla a reflujo
15 durante 2 h. Concentrar a vacío y disolver el residuo en DCM. Lavar la fracción orgánica con agua, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar para dar un sólido. Suspender el sólido en éter/hexano y filtrar a vacío lavando con hexano para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (415 mg, 93%). CG-EM m/z: 200 (M+).
4-(2-Metiltiazol-4-il)-bencilamina: Disolver 4-(2-metiltiazol-4-il)-benzonitrilo (305 mg, 1,52 mmol) en THF anhidro (50 ml). Añadir una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en THF (3,05 ml, 3,05 mmol). Calentar la mezcla
20 durante una noche a reflujo. Enfriar la mezcla de reacción con agua enfriada con hielo y tratar secuencialmente con EtOAc y agua. Filtrar la mezcla sobre Celite®. Separar la fase orgánica, y extraer la fase acuosa con cloroformo. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite (120 mg) que se usó sin purificación adicional. CG-EM m/z: 204 (M+).
Preparación 69
25 4-(Piridin-4-il)-bencilamina
N-(terc-Butoxicarbonil)-4-bromo-bencilamina: Añadir di-terc-butil-dicarbonato (1,173 g, 5,375 mmol) y trietilamina (1,087 g, 1,0 ml, 10,75 mmol) a una solución agitada de 4-bromobencilamina (1,0 g, 5,375 mmol) en DCM anhidro (15 ml). Agitar durante una noche a temperatura ambiente, diluir con DCM y lavar con agua. Separar la fase
30 orgánica, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 19:1 y 9:1) para obtener el intermedio deseado como un sólido (1,24 g, 81%).
N-(terc-Butoxicarbonil)-4-(piridin-4-il)-bencilamina: Disolver N-(terc-butoxicarbonil)-4-bromo-bencilamina (0,8 g, 2,807 mmol) en DME anhidra (12 ml) en atmósfera de nitrógeno. Añadir tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,162 g, 0,14 mmol), ácido piridin-4-bórico (0,513 g, 4,211 mmol), y una solución acuosa de Na2CO3 2 M (2,8 ml, 5,614 mmol). Calentar la reacción durante una noche a 70 ºC. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con EtOAc,
5 y filtrar sobre Celite®. Lavar la fracción orgánica con agua, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 4:1 y 1:1) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite (0,295 g, 37%). CG-EM m/z: 284 (M+).
4-(Piridin-4-il)-bencilamina: Disolver N-(terc-butoxicarbonil)-4-(4-piridil)-bencilamina (363 mg, 1,276 mmol) en DCM anhidro (10 ml). Añadir cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (10 ml) y agitar durante una noche a temperatura
10 ambiente. Concentrar a vacío para obtener la sal clorhidrato en forma pura como un sólido. Disolver el sólido en NaHCO3 acuoso saturado y extraer tres veces con DCM y tres veces más con EtOAc. Combinar los extractos orgánicos, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido (166 mg, 71 %). CG-EM m/z: 184 (M+).
Preparación 70
15 4-(Piridin-2-il)-bencilamina
4-(2-Piridil)-benzaldehído oxima: Añadir clorhidrato de hidroxilamina (0,379 g, 5,458 mmol) y una solución de NaOH (0,327 g, 8,187 mmol) en agua (2 ml) a una solución de 4-(2-piridil)-benzaldehído (0,5 g, 2,729 mmol) en etanol (10 ml). Calentar la mezcla a 80 ºC durante 2 h. Enfriar a temperatura ambiente y eliminar el disolvente a
20 vacío. Repartir el residuo entre EtOAc y agua. Separar y secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 4:1) para obtener el intermedio deseado (311 mg, 58%). CG-EM m/z: 198 (M+).
4-(Piridin-2-il)-bencilamina: Añadir Pd/C (10%, 50 mg) y HCl concentrado (2 ml) a una solución de 4-(2-piridil)benzaldehído oxima (0,29 g, 1,46 mmol) en etanol absoluto (20 ml). Hidrogenar la mezcla a 50 psi (0,34 MPa)
25 durante 2 h. Filtrar sobre Celite®, lavar con etanol y concentrar a vacío para obtener la sal clorhidrato en forma pura como un sólido. Disolver el sólido en NaHCO3 acuoso saturado, extraer la solución acuosa tres veces con DCM y tres veces más con EtOAc. Combinar los extractos orgánicos, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido (130 mg, 48 %). CG-EM m/z: 184 (M+).
Preparación 71
30 4-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-bencilamina
Éster terc-butílico del ácido [4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-bencil]-carbámico: Añadir ácido 4-(N-tercbutoxicarbonil-aminometil)fenilbórico (1,9 g, 7,4 mmol), 2-bromo-1-metil-1H-imidazol (800 mg, 5,0 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (287 mg, 0,25 mmol) y carbonato de potasio (860 mg, 6,2 mmol) a un matraz que
35 contiene tolueno (10 ml). Calentar la mezcla en un matraz herméticamente cerrado a 90 ºC durante 16 h. Enfriar la mezcla, diluir con EtOAc (50 ml), filtrar a través de Celite&, y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc/metanol (49:50:1) para obtener el intermedio deseado (1,2 g, 83%). CG-EM m/z: 287(M+).
4-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-bencilamina: Disolver éster terc-butílico del ácido [4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-bencil]40 carbámico (500 mg, 1,7 mmol) en DCM (20 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml). Agitar la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. Concentrar a vacío y purificar por cromatografía SCX para obtener el compuesto del epígrafe (240 mg, 74%). EM (EN+) m/z: 188 (M+H)+.
Preparación 72
4-Etanosulfonil-bencilamina
4-Etiltio-benzonitrilo: Combinar 4-mercapto-benzonitrilo (0,4 g, 2,96 mmol), bromoetano (1,4 ml, 8,88 mmol) y carbonato de potasio (3,3 g, 23,7 mmol) en DMF anhidra (7 ml) y calentar a 60 ºC durante 17 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y repartir entre salmuera (20 ml) y EtOAc (20 ml). Separar la fase orgánica, secar sobre Na2SO4 anhidro y concentrar. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0,
10 9:1 y 4:1) para obtener el intermedio deseado como un aceite incoloro (0,4 g, 83%).
4-Etanosulfonil-benzonitrilo: Disolver 4-etiltio-benzonitrilo (0,4 g, 2,4 mmol) en TFA (10 ml) y añadir lentamente peróxido de hidrógeno (30%p, 10 ml) a 5 ºC. Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h y repartir entre salmuera (20 ml) y DCM (20 ml). Separar la fase orgánica, secar sobre Na2SO4 anhidro y concentrar para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (0,5 g, 100%). CG-EM m/z: 195 (M+).
15 4-Etanosulfonil-bencilamina: Combinar 4-etanosulfonil-benzonitrilo (0,7 g, 3,5 mmol), níquel Raney® 3201 (suspendido en agua, 0,1 g), amoniaco 2 N en metanol (20 ml) e hidrogenar a 50 psi (0,34 MPa) durante 17 h. Filtrar la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite® y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía SCX para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (0,3 g, 43%).
Preparación 73
20 4-(2-Propanosulfonil)-bencilamina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 72, usando 4-mercapto-benzonitrilo (0,5 g, 3,7 mmol) y 2bromopropano (1,4 g, 11,38 mmol), para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (0,3 g, 39% total).
25 Preparación 74
4-Aminometil-N-terc-butil-benzamida
N-terc-butil-4-ciano-benzamida: Combinar ácido 4-cianobenzoico (30 mg, 2,07 mmol), terc-butilamina (0,5 ml, 4,13 mmol), trietilamina (0,4 ml, 2,89 mmol), y HATU (1,1 g, 2,89 mmol) en DMF anhidra (7 ml). Agitar a temperatura ambiente durante 17 h. Repartir la mezcla de reacción entre salmuera (15 ml) y éter dietílico (15 ml), separar la fase orgánica, secar sobre Na2SO4 anhidro y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (0,4 g, 89%). EM (EN+) m/z: 203 (M+H)+.
4-Aminometil-N-terc-butil-benzamida: Combinar N-terc-butil-4-ciano-benzamida (0,4 g, 1,78 mmol), níquel Raney® 3201 (suspendido en agua, 0,03 g), amoniaco 2 N en metanol (20 ml) e hidrogenar a 50 psi (0,34 MPa) durante 1 h. Filtrar la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite®, eliminar el disolvente y purificar por cromatografía SCX para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (0,4 g, 95%). EM (EN+) m/z: 207 (M+H)+.
Preparación 75
4-Aminometil-2-fluoro-N-terc-butil-benzamida
4-Bromo-N-terc-butil-2-fluoro-benzamida: Combinar ácido 4-bromo-2-fluoro-benzoico (5,0 g, 22,83 mmol), cloruro de tionilo (10 ml, 0,137 mol) en tolueno (10 ml) y calentar a reflujo durante 2 h. Evaporar la mezcla de reacción para obtener 4-bromo-2-fluoro-cloruro de benzoilo (5,0 g, 93%) y usar para la siguiente etapa sin purificación adicional. Disolver terc-butilamina (0,8 ml, 5,12 mmol) y trietilamina (0,8 ml, 6,32 mmol) en DCM anhidro (20 ml), enfriar a 0 ºC y añadir una solución de 4-bromo-2-fluoro-cloruro de benzoilo (1,0 g, 4,22 mmol) en DCM anhidro (10 ml). Agitar la mezcla de reacción a 0 ºC durante 10 min, calentar a temperatura ambiente y continuar agitando durante 30 min. Lavar la mezcla de reacción con salmuera (2 x 10 ml), secar los extractos orgánicos sobre Na2SO4 anhidro, evaporar el disolvente y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (1,0 g, 87%). EM (EN+) m/z: 275 (M+H)+.
N-terc-Butil-4-ciano-2-fluoro-benzamida: Combinar 4-bromo-N-terc-butil-2-fluoro-benzamida (1,0 g, 3,65 mmol) y cianuro de cobre (I) (0,7 g, 7,29 mmol) en DMF anhidra (10 ml) y calentar a reflujo durante 17 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y tratar con etilenodiamina acuosa al 50% (v/v) (20 ml). Extraer la mezcla de reacción con éter dietílico (3 x 10 ml), combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera (2 x 10 ml) y secar la fase orgánica sobre Na2SO4. Evaporar el disolvente y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 9:1, 4:1, 7:3 y 3:2) para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (0,6 g, 77%). EM (EN+) m/z: 221 (M+H)+.
4-Aminometil-2-fluoro-N-terc-butil-benzamida: Combinar N-terc-butil-4-ciano-2-fluoro-benzamida (0,6 g, 1,78 mmol), níquel Raney® 3201 (suspendido en agua, 30 mg), amoniaco 2 N en metanol (30 ml) e hidrogenar a 50 psi (0,34 MPa) durante 1 h. Filtrar la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite®, concentrar a vacío y purificar por cromatografía SCX para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (0,6 g, 96%).
Preparación 76
4-Aminometil-2-fluoro-N-metil-N-propil-benzamida
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 75, usando ácido 4-bromo-2-fluoro-benzoico (1,0 g, 4,56 mmol) y N-metil-propilamina (0,5 ml, 5,05 mmol), para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (0,5 g, 49%). CG-EM m/z: 224 (M+).
Preparación 77
4-Aminometil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-benzamida
Usar el Procedimiento General 6-1, usando 2,2,2-trifluoroetilamina (197 mg, 2 mmol) y ácido 4-(tercbutoxicabonilamino-metil)-benzoico, para dar el compuesto del epígrafe como un aceite transparente (440 mg, 94%). EM (EN+) m/z: 233 (M+H)+.
Los compuestos de las Preparaciones 78-93 se pueden preparar básicamente como se describe en la Preparación 77 usando ácido 4-(terc-butoxicabonilamino-metil)-benzoico y la amina apropiada. Los rendimientos totales y los datos de EM (ES) se muestran en la siguiente Tabla.
Preparación
NH-R Compuesto Rendimiento (%) EM (ES) m/z
78
4-Aminometil-N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-benzamida 100 283 (M+H)+
79
(±)-4-Aminometil-N-(2,2,2-trifluoro-1metil-etil)-benzamida 78 247 (M+H)+
80
4-Aminometil-N-(3,3,3-trifluoro-propil)benzamida 100 247 (M+H)+
81
(±)-4-Aminometil-N-(3,3,3-trifluoro-1metil-propil)-benzamida 100 261 (M+H)+
82
4-Aminometil-N-(ciclopentil)benzamida 100 219 (M+H)+
83
4-Aminometil-N-(ciclohexil)-benzamida 100 233 (M+H)+
84
4-Aminometil-N-(cicloheptil)benzamida 80 247 (M+H)+
(continuación)
Preparación
NH-R Compuesto Rendimiento (%) EM (ES) m/z
85
4-Aminometil-N-(tetrahidro-piran-4-il)benzamida 56 ND
86
4-Aminometil-N-(4-metil-fenil)benzamida 100 239 (M-H)
87
4-Aminometil-N-(4-cloro-fenil)benzamida 84 259 (M-H)
88
4-Aminometil-N-bencil-benzamida 59 241 (M+H)+
89
4-Aminometil-N-(3,4-difluoro-fenil)benzamida 100 ND
90
(R)-4-Aminometil-N-(1-fenil-etil)benzamida 94 255 (M+H)+
91
(S)-4-Aminometil-N-(1-fenil-etil)benzamida 94 255 (M+H)+
92
4-Aminometil-N-(1-metil-1-fenil-etil)benzamida 22 269 (M+H)+
93
(±)-4-Aminometil-N-(1-metil-2-feniletil)-benzamida 85 269 (M+H)+
ND = No determinado
Preparación 94
4-(Piperidin-1-ilcarbonil)-bencilamina
Usar el Procedimiento General 6-1, usando piperidina (373 mg, 4,4 mmol) y ácido 4-(terc-butoxicabonilamino-metil)
benzoico para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (1,03 g, 100%). EM (EN+) m/z: 219 (M+H)+.
Preparación 95
4-Aminometil-N-ciclohexil-2-fluoro-benzamida
y enfriar la solución en un baño de hielo. Añadir trietilamina (0,87 ml, 6,32 mmol) y ciclohexilamina (502 mg, 5,1 mmol) y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Repartir la mezcla de reacción entre salmuera y DCM. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado como un sólido blanco (1,24 g, 98%).
4-Ciano-N-ciclohexil-2-fluoro-benzamida: Calentar una mezcla de 4-bromo-N-ciclohexil-2-fluoro-benzamida (1,24 g, 4,13 mmol) y cianuro de cobre (740 mg, 8,26 mmol) en DMF (20 ml) a reflujo durante 16 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, añadir etilenodiamina acuosa y agitar durante 30 min. Extraer la mezcla con hexano/EtOAc (1:1), secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (5:1) para dar el intermedio deseado como un sólido blanco (620 mg, 61%). EM (ES-) m/z: 245 (M-H)-.
4-Aminometil-N-ciclohexil-2-fluoro-benzamida: Disolver 4-ciano-N-ciclohexil-2-fluoro-benzamida (620 mg, 2,5 mmol) en amoniaco 7 N en metanol (150 ml) e hidrogenar a una presión de 500 psi (3,45 MPa) (3,45 MPa) en presencia de níquel Raney® (500 mg) durante 16 h a 60 ºC. Filtrar la mezcla y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía SCX para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (600 mg, 94%). EM (ES-) m/z: 251 (M-H)-.
Preparación 96
Ciclohexilamida del ácido 5-(aminometil)-piridin-2-carboxílico
5-(terc-Butoxicarbonilamino-metil)-piridin-2-carboxilato de litio: Disolver 5-aminometil-2-cloro-piridina (2 g, 14 mmol) y di-terc-butil-dicarbonato (3,37 g, 15,4 mmol) en DCM (30 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 2 h. Concentrar la mezcla de reacción y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (10:1 y 5:1) para dar 5-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-cloro-piridina como un sólido amarillo (3,6 g, 100%). EM (EN+) m/z: 243 (M+H)+. Disolver 5-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-cloro-piridina (1 g, 4,12 mmol) en una mezcla de etanol (15 ml) y DMF (5 ml), y añadir carbonato de potasio (427 mg, 3,09 mmol), acetato de paladio (II) (92 mg, 0,4 mmol) y difenilfosfinoferroceno (240 mg, 0,44 mmol). Presurizar la mezcla a 15 psi (0,10 MPa) con monóxido de carbono gaseoso y calentar la mezcla de reacción a 90 ºC durante 16 h. Filtrar la mezcla de reacción, concentrar el filtrado, y repartir el residuo entre agua y hexano/EtOAc (1:1). Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (3:2) para dar éster etílico del ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-piridin-2-carboxílico como un aceite pardo (920 mg, 80%). EM (EN+) m/z: 281 (M+H)+. Disolver éster etílico del ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-piridin-2carboxílico (920 mg, 3,28 mmol) en una mezcla de agua/THF (1:2, 15 ml) y añadir hidróxido de litio (87 mg, 3,61 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h y concentrar a un sólido. Secar el material por destilación azeotrópica con tolueno para dar el intermedio deseado como un sólido pardo (1 g, 100%). EM (EN+) m/z: 253 (M+H)+.
Ciclohexilamida del ácido 5-(aminometil)-piridin-2-carboxílico: Usar el Procedimiento General 6-2, usando ciclohexilamina (1 ml), 5-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-piridin-2-carboxilato de litio (1 g, 3,96 mmol) y DIEA (5 ml) como codisolvente, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (200 mg, 22%). EM (EN+) m/z: 234 (M+H)+.
Preparación 97
4-Fluoro-bencilamida del ácido 5-(aminometil)-piridin-2-carboxílico
Usar el Procedimiento General 6-2, usando 4-fluoro-bencilamina (551 mg, 4,4 mmol), 5-(terc-butoxicarbonilaminometil)-piridin-2-carboxilato de litio (740 mg, 2,93 mmol) y DIEA (2,6 ml) como codisolvente, para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (200 mg, 26%). EM (EN+) m/z: 260 (M+H)+.
Preparación 98
2-Aminometil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridina
2-Metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridina: Añadir 5-hidroxi-2-metil-piridina (3,3 g, 30,6 mmol), carbonato de potasio (17 g, 122,4 mmol) y 2-bromo-1,1,1-trifluoroetano (10 g, 61,2 mmol) a un matraz que contiene DMF (60 ml) y calentar a 95 ºC durante 20 h. Enfriar la mezcla, diluir con NaCl acuoso al 10% (20 ml) y extraer con hexano/EtOAc (1:1, 100 ml). Filtrar la mezcla bifásica a través de Celite&, separar y lavar la fase orgánica con NaCl acuoso al 10% (3 x 50 ml) y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1 a 1:1) para obtener el intermedio deseado (4,1 g, 70%).
2-Bromometil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridina: Añadir 2-metil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridina (2,5 g, 13,1 mmol), NBS (2,3 g, 13,1 mmol) y peróxido de benzoilo (50 mg) a un matraz que contiene tetracloruro de carbono (30 ml). Calentar la mezcla a 80 ºC en un matraz herméticamente cerrado durante 16 h. Enfriar el matraz, añadir NBS (1,1 g, 6,5 mmol) y peróxido de benzoilo (100 mg), después continuar calentando a 80 ºC durante 5 h adicionales. Enfriar la mezcla, diluir con DCM, lavar después con bisulfito de sodio saturado (10 ml). Recoger la fase orgánica y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para obtener el intermedio deseado (460 mg, 13%).
2-Aminometil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridina: Disolver azida de sodio (270 mg, 4,0 mmol) en DMF (30 ml). Enfriar la solución a 0 ºC, añadir después 2-bromometil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridina (440 mg, 1,6 mmol) a 0 ºC. Calentar lentamente la mezcla de 0 ºC a 80 ºC durante 30 min. Enfriar la reacción, diluir con EtOAc (100 ml) y lavar con NaCl acuoso al 10% (3 x 25 ml). Recoger la fase orgánica y concentrar a vacío hasta un volumen de 50 ml. Transferir la solución en un recipiente a presión. Añadir Pd al 10%/C (tipo Degussa E101, 50% en peso de agua, 500 mg ) y presurizar el recipiente con hidrógeno (10 psi (0,07 MPa)) durante 1 h con agitación. Filtrar la mezcla a través de Celite y lavar la torta de filtrado con metanol caliente seguido de DCM. Concentrar a vacío, purificar después por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (20:1) para obtener el compuesto del epígrafe (180 mg, 54%). EM (EN+) m/z: 207 (M+H)+.
Preparación 99
2-Aminometil-5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-piridina
5-Cloro-piridin-2-carbonitrilo: Añadir 2,5-dicloropiridina (6,0 g, 40,5 mmol), cianuro de cinc (2,9 g, 24,7 mmol), polvo de cinc (116 mg, 1,8 mmol) y 1,1’-[bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (20 mg, 0,98 mmol) a un matraz que contiene DMF (40 ml). Calentar la mezcla a reflujo durante 5 h, enfriar después a temperatura ambiente. Diluir la mezcla con EtOAc (300 ml) y lavar con NaCl acuoso al 10% (3x75 ml). Recoger la fase orgánica, concentrar a vacío y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1 a 1:1) para obtener el intermedio deseado (2,6 g, 46%).
5-Fluoro-piridin-2-carbonitrilo: Añadir 5-cloro-piridin-2-carbonitrilo (3,0 g, 21,7 mmol) y fluoruro de potasio (3,9 g, 67,1 mmol) a un matraz que contiene NMP (75 ml). Calentar la mezcla a reflujo durante 16 h. Añadir fluoruro de potasio adicional (1,0 g, 17,2 mmol) y NMP (10 ml), después continuar calentando a reflujo durante 3 h. Enfriar la mezcla, diluir con EtOAc, lavar después con NaCl saturado (3 x 50 ml). Recoger la fase orgánica, concentrar a vacío y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (20:1) para obtener el intermedio deseado (1,5 g, 53%).
5-(2,2,2-Trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-piridin-2-carbonitrilo: Añadir 2-trifluorometil-2-propanol (1,1 g, 8,3 mmol) lentamente a una suspensión de hidruro de sodio (202 mg, al 60% en aceite mineral, lavado con hexano) en HMPA (3 ml) en atmósfera de nitrógeno. Agitar la suspensión durante 15 min, añadir después 5-fluoro-piridin-2-carbonitrilo (510 mg, 4,2 mmol). Agitar la suspensión durante 16 h a temperatura ambiente. Ajustar la mezcla a pH 9 con carbonato de sodio, extraer después con éter dietílico (3 x 50 ml). Recoger la fase orgánica, secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (95/5 a 80/20) para obtener el intermedio deseado (768 mg, 79%). CG-EM m/z: 230 (M+).
2-Aminometil-5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-piridina: Añadir 5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-piridin-2carbonitrilo (580 mg, 2,5 mmol), Pd al 10%/C (tipo Degussa E101, 50% en peso de agua, 400 mg) y ácido trifluoroacético (2 ml) en etanol (20 ml) en un recipiente a presión. Presurizar el recipiente a 50 psi (0,34 MPa) con hidrógeno durante 1 h. Filtrar la mezcla a través de Celite y lavar la torta con etanol caliente seguido de DCM en atmósfera de nitrógeno. Concentrar a vacío para obtener el producto bruto como la sal del ácido trifluoroacético. Preparar la base libre con cromatografía SCX, purificar después usando cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (20:1) para obtener el compuesto del epígrafe (261 mg, 45%). EM (EN+) m/z: 235 (M+H)+.
Preparación 100
(±)-2-Aminometil-5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridina
(±)-5-(2,2,2-Trifluoro-1-metil-etoxi)-piridin-2-carbonitrilo: Añadir 1,1,1-trifluoro-2-propanol (971 mg, 8,5 mmol) lentamente a una suspensión de hidruro de sodio (205 mg, al 60% en aceite mineral, lavado con hexano) en HMPA (8 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0 ºC. Dejar que la suspensión se caliente a temperatura ambiente y agitar durante 5 min. Añadir 5-cloro-piridin-2-carbonitrilo (590 mg, 4,2 mmol), después, calentar la mezcla a 90 ºC durante 4 h. Ajustar la mezcla a pH 9 con carbonato de sodio, extraer después con éter dietílico (2 x 50 ml). Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (95/5 a 80/20) para obtener el intermedio deseado (818 mg, 89%). CG-EM m/z: 216(M+).
(±)-2-Aminometil-5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridina: Añadir (±)-5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridin-2carbonitrilo (810 mg, 3,7 mmol), Pd al 10%/C (tipo Degussa E101, 50% en peso de agua, 300 mg), y ácido trifluoroacético (4 ml) en metanol (50 ml) en un recipiente a presión. Presurizar el recipiente a 40 psi (0,28 MPa) con hidrógeno durante 0,25 h. Filtrar la mezcla a través de Celite y lavar la torta con etanol caliente seguido de DCM en atmósfera de nitrógeno. Concentrar a vacío para obtener el producto bruto como una sal de ácido trifluoroacético. Preparar la base libre con cromatografía iónica SCX, purificar después por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (20:1) para obtener el compuesto del epígrafe (676 mg, 82%). CG-EM m/z: 220 (M+).
Preparación 101
2-Aminometil-5-fluoro-piridina
2-Bromo-5-fluoro-piridina: Enfriar ácido bromhídrico al 48% (44 ml, 4,4 equiv.) en un baño de hielo/acetona a
10 5 ºC, añadir después 2-amino-5-fluoropiridina (10,0 g, 89,2 mmol, 1,0 equiv.) en porciones durante 10 min y mantener la temperatura por debajo de 5 ºC durante la adición. Añadir bromo (14 ml, 3 equiv.) a 0 ºC durante 2 h y mantener la temperatura a 0 ºC durante la adición. Agitar la mezcla durante 30 min, añadir después una solución de nitrito de sodio (15,4 g) en agua (30 ml) mediante un embudo de adición durante 2 h y mantener la temperatura por debajo de 0 ºC durante la adición. Agitar la mezcla durante 30 min., añadir después una solución de NaOH (34 g) en
15 agua (34 ml) durante 1 h y mantener la temperatura por debajo de 10 ºC. Agitar la mezcla durante 3 min. Extraer con éter dietílico (5 x 250 ml), secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4 y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado (12,1 g, 77%).
(5-Fluoro-piridin-2-il)-metanol: A -78 ºC en atmósfera de nitrógeno, añadir n-butil litio (2,5 M en hexano, 16,4 ml, 40,9 mmol) mediante una jeringa a una solución de 2-bromo-5-fluoro-piridina (6,0 g, 34,1 mmol) en tolueno (220 ml), 20 manteniendo la temperatura de reacción por debajo -60 ºC. Agitar la mezcla a -78 ºC y añadir después DMF (3,4 ml, 44,3 mmol) y agitar durante 1 h a esta temperatura. Calentar a -10 ºC e inactivar con metanol (10 ml). Concentrar la mezcla a la mitad del volumen a vacío. Diluir con metanol (150 ml), enfriar la mezcla a -78 ºC y añadir borohidruro de sodio (3,2 g, 85,2 mmol) en porciones durante 5 min. Calentar la mezcla a temperatura ambiente y agitar durante 2
h. Inactivar con agua (10 ml) y eliminar el disolvente orgánico a vacío para obtener una mezcla de aceite/agua.
25 Extraer con éter dietílico (3 x 100 ml), secar los extractos orgánicos reunidos, lavar con salmuera, secar y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado como un aceite (3,9 g, 91%).
(5-Fluoro-piridin-2-il)metil éster del ácido metanosulfónico: Añadir cloruro de metanosulfonilo (1,8 ml, 23,5 mmol) a una solución de (5-fluoro-piridin-2-il)-metanol (2,5 g, 19,7 mmol) y trietilamina (8,2 ml, 59,0 mmol) en DCM (150 ml) a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno. Agitar la mezcla durante 30 min y concentrar a vacío. Diluir con agua (20
30 ml) y extraer la mezcla con EtOAc (3 x 50 ml). Combinar los extractos orgánicos y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc para obtener el intermedio deseado (2,2 g, 54%).
2-Aminometil-5-fluoro-piridina: Disolver éster (5-fluoro-piridin-2-il)-metílico del ácido metanosulfónico (1,5 g, 7,3 mmol) en DMF (5 ml) y añadir azida de sodio (950 mg, 14,6 mmol). Agitar la mezcla durante 30 min, diluir después con hexano/EtOAc (1:1, 50 ml). Lavar la mezcla con NaCl acuoso al 10% (3 x 10 ml). Secar los extractos orgánicos
35 reunidos sobre Na2SO4 y eliminar la mitad del disolvente a vacío. Añadir EtOAc (20 ml) y una suspensión de Pd al 10%/C (200 mg) en EtOAc (2 ml). Agitar la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente en un recipiente presurizado a 50 psi (0,34 MPa) de hidrógeno. Filtrar la suspensión a través de Celite y concentrar a vacío para obtener 2aminometil-5-fluoro-piridina (613 mg, 60% rendimiento del, 80% de pureza por CG/EM). CG-EM m/z: 126 (M+).
Preparación 102
40 3-Aminometil-5-fluoro-piridina
Añadir en una frasco de Parr 2,6-dicloro-3-ciano-5-fluoropiridina (20 g, 0,105 mol), etanol (336 ml), trietilamina (24
ml), y 5% Pd/C (4 g). Poner en un Aparato Agitador Parr a 60 psi (0,61 MPa) de hidrógeno durante 1 h a temperatura ambiente. Filtrar la mezcla de reacción y burbujear amoniaco gaseoso al filtrado durante 10 min. Añadir níquel Raney® (5,2 g) y poner en un Aparato Agitador Parr a 500 psi (3,45 MPa) de hidrógeno durante 18 h a 60-70 ºC. Filtrar la mezcla de reacción y concentrar a vacío. Disolver en metanol y añadir cloruro de hidrógeno 1 N en éter
5 hasta que se forma un precipitado. Enfriar en un baño de hielo, Separar por filtración el precipitado, lavar el sólido varias veces con éter, y secar para dar el compuesto del epígrafe en forma de la sal clorhidrato (12 g, 70%). EM (EN+) m/z: 127 (M+H)+. Disolver la sal clorhidrato en agua, añadir NaOH acuoso 0,1 N para ajustar el pH a 10, extraer con DCM, secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar para dar el compuesto del epígrafe.
Preparación 103
10 3-Aminometil-4-trifluorometil-piridina
Añadir 4-trifluorometil-nicotinonitrilo (1,0 g, 5,8 mmol) y níquel Raney® activado en etanol húmedo (0,2 g) a un recipiente presurizado Parr. Añadir inmediatamente, a temperatura ambiente, 2B-etanol (25 ml) saturado anteriormente con amoniaco gaseoso y cerrar herméticamente el recipiente. Purgar el recipiente de reacción con
15 nitrógeno, presurizar la mezcla de reacción con hidrógeno (400 KPa), cerrar herméticamente el recipiente, agitar la reacción y calentar a 40 ºC. Continuar la reacción durante 20 h apagar después la calefacción y dejar que la mezcla de reacción se enfríe a temperatura ambiente. Ventear el exceso de hidrógeno del recipiente y purgar el recipiente con nitrógeno. Filtrar la mezcla de reacción para separar el níquel Raney®, lavar con etanol y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía SCX para dar el compuesto del epígrafe (560 mg, 55%). EM (EN+) m/z: 177 (M+H)+.
20 Preparación 104
Diclorhidrato de 2-aminometil-6-fluoropiridina
N-óxido de 3-fluoropiridina: Disolver 3-fluoropiridina (2,5 g, 25,749 mmol) en DCM anhidro (75 ml). Añadir m-CPBA (suspensión al 70%, 12,696 g, 51,499 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante una noche. Lavar la mezcla de
25 reacción con NaHCO3 acuoso saturado, secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM y DCM/metanol (97:3) para obtener el intermedio deseado como un sólido (1,413 g, 49%). EM (EN+) m/z: 115 (M+H)+.
2-Ciano-3-fluoropiridina: Disolver N-óxido de 3-fluoropiridina (1,0 g, 8,687 mmol) en acetonitrilo anhidro (100 ml). Añadir trietilamina (1,319 g, 1,82 ml, 13,031 mmol), trimetilsililcianuro (3,447 g, 4,63 ml, 34,749 mmol) y calentar la
30 mezcla a reflujo durante una noche. Enfriar a temperatura ambiente y concentrar a vacío. Disolver el residuo en EtOAc y lavar con NaHCO3 acuoso saturado. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 17:3) para dar el intermedio deseado como un sólido (746 mg, 70%). CG-EM m/z: 122 (M+).
Diclorhidrato de 2-aminometil-3-fluoropiridina: Disolver 2-ciano-3-fluoropiridina (300 mg, 2,457 mmol) en etanol
35 absoluto (12 ml). Añadir Pd al 10%/C (93 mg) y HCl concentrado (0,614 ml, 7,37 mmol). Hidrogenar a 40 psi (0,28 MPa) durante una noche. Filtrar a través de Celite® y concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un sólido (440 mg, 90%). EM (EN+) m/z: 127 (M+H)+.
Preparación 105
Diclorhidrato de 2-aminometil-6-fluoropiridina 2-Ciano-6-fluoropiridina: Disolver 2,6-difluoropiridina (12 g, 104,2 mmol) en DMSO anhidro (5 ml). Añadir una solución de cianuro de sodio (1,3 g, 26,53 mmol) en DMSO (60 ml) durante 12 h usando una jeringa de bombeo. Calentar la mezcla a 100 ºC durante una noche. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con EtOAc (500 ml), y lavar con salmuera. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel
5 de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 4:1) para dar el intermedio deseado como un sólido (723 mg, 22%). CG-EM m/z: 122 (M+).
Diclorhidrato de 2-aminometil-6-fluoropiridina: Disolver 2-ciano-6-fluoropiridina (300 mg, 2,46 mmol) en etanol absoluto (12 ml). Añadir Pd al 10%/C (93 mg) y HCl concentrado (0,614 ml, 7,37 mmol). Hidrogenar a 40 psi (0,28 MPa) durante una noche. Filtrar a través de Celite® y concentrar para dar el compuesto del epígrafe como un sólido
10 (356 mg, 73%). EM (EN+) m/z: 127 (M+H)+.
Preparación 106
4-Aminometil-N-(piridin-2-il-metil)-benzamida
Usar el Procedimiento General 6-2, usando 2-(aminometil)piridina (181 mg, 0,172 ml, 1,67 mmol) y ácido 4-(terc
15 butoxicarbonilamino-metil)-benzoico (420 mg, 1,67 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido (427 mg, 100 %). EM (EN+) m/z: 242 (M+H)+.
Los compuestos de las Preparaciones 107-117 se pueden preparar básicamente como se describe en la Preparación 106 usando ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-benzoico y la amina apropiada. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Prep.
NHR Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) o CG-EM
107
4-Aminometil-N-(tiofen-2-ilmetil)-benzamida 100 247 (M+H)+
108
4-Aminometil-N-(3-fluoropiridin-2-ilmetil)-benzamida 58 259 (M)+
109
4-Aminometil-N-(6-fluoropiridin-2-ilmetil)-benzamida 98 259 (M)+
110
4-Aminometil-N-(5-fluoropiridin-2-ilmetil)-benzamida 67 259 (M)+
(continuación)
Prep.
NHR Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) o CG-EM
111
4-Aminometil-N-(3trifluorometil-piridin-2ilmetil)-benzamida 62 310 (M+H)+
112
4-Aminometil-N-(4trifluorometil-piridin-2ilmetil)-benzamida 76 309 (M)+
113
4-Aminometil-N-(5trifluorometil-piridin-2ilmetil)-benzamida 65 310 (M+H)+
114
4-Aminometil-N-(2-tiofen-2il-etil)-benzamida 100 261 (M+H)+
115
4-Aminometil-N-(2-piridin-2il-etil)-benzamida 81 256 (M+H)+
116
4-Aminometil-N-(2-piridin-3il-etil)-benzamida 97 256 (M+H)+
117
4-Aminometil-N-(2-piridin-4il-etil)-benzamida 96 256 (M+H)+
Preparación 118
(±)-1-(3-Fluorofenil)etilamina
Añadir cianoborohidruro de sodio (452 mg, 7,2 mmol) a una solución de 3-fluoroacetofenona (500 mg, 3,6 mmol) y acetato amónico (2,8 g, 36 mmol) en metanol (11 ml). Agitar la mezcla durante 96 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Ajustar a pH 2 con cloruro de hidrógeno 2 M en éter dietílico. Concentrar la suspensión a vacío, diluir el residuo con DCM y lavar con NaOH acuoso 5 N seguido de NaHCO3 acuoso saturado. Secar la fase 10 orgánica, concentrar a vacío a la mitad del volumen, y cargar la solución en una columna SCX (pre-lavar la columna con metanol seguido de DCM, eluir después con amoniaco 2 M en metanol). Concentrar las fracciones a la mitad del volumen para eliminar el amoniaco, añadir un exceso de cloruro de hidrógeno 2 M en éter dietílico y concentrar para obtener la sal clorhidrato (mezcla 70:30 del compuesto del epígrafe y su dímero). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (20:1) para obtener el compuesto del epígrafe (323 mg,
15 51%). EM (EN+) m/z: 140 (M+H)+
Preparación 119
1-(3-Fluorofenil)etilamina, Isómero 2
Preparar un matraz equipado con condensador, agitador mecánico y embudo de adición. Añadir 3-fluoroacetofenona (25 g, 0,18 mol) y ácido fórmico (4,2 g, 0,09 mol) mediante un embudo de adición a un matraz que contiene formamida (32,6 g, 0,72 mol) a 140 ºC durante 15 min, y después, calentar la mezcla a 160 ºC. Añadir ácido fórmico sucesivamente (4,2 g, 0,5 equiv.) mediante un embudo de adición al matraz cada hora durante 4 h manteniendo la temperatura de reacción a 160 ºC. Enfriar la mezcla de reacción, extraer con tolueno (3 x 100 ml), y concentrar la fase orgánica a vacío. Añadir HCl acuoso (37%, 40 ml) al residuo y calentar a reflujo durante 2 h. Enfriar a temperatura ambiente y lavar la mezcla acuosa con tolueno (2 x 100 ml), basificar después la mezcla acuosa con NaOH acuoso 5 N (120 ml). Extraer la mezcla básica con EtOAc (3 x 100 ml), secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4 y filtrar. Acidificar el filtrado con cloruro de hidrógeno 2 M en éter dietílico a pH 2 y concentrar a vacío a un sólido. Suspender el sólido en éter dietílico, filtrar y lavar con éter dietílico. Secar el sólido en un horno a vacío a 50 ºC para obtener clorhidrato de (±)-1-(3-fluorofenil)etilamina (21,5 g, 68%). EM (EN+) m/z: 140 (M+H)+.
Disolver clorhidrato de (±)-1-(3-fluorofenil)etilamina (42,5 g, 0,24 mol) en THF (520 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (430 ml). Añadir di-terc-butil-dicarbonato (69 g, 0,31 mol) y agitar durante 16 h a temperatura ambiente. Separar la fase orgánica, diluir con EtOAc (300 ml) y lavar con NaOH acuoso 2 N (1 x 400 ml) y agua (2 x 200 ml). Concentrar la fase orgánica a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para obtener éster terc-butílico del ácido (±)-N-[1-(3-fluorofenil)etil]-carbámico (56 g, 97%). CG-EM m/z: 183 [(M-C4H9)+].
Separar la mezcla racémica de éster terc-butílico del ácido (±)-N-[1-(3-fluorofenil)etil]-carbámico por cromatografía quiral en fase normal (Chiralcel OD 8 x 34 cm, eluir con 95:5, heptano/isopropanol). Usando el Procedimiento General 1-4, desproteger el isómero deseado [20,7 g, gt;95% ee (Chiralcel OD, 4,6 x 250 mm, eluyente: 95:5 heptano/isopropanol con DMEA al 0,2%, 1,0 ml/min)] para obtener el compuesto del epígrafe (9,4 g, 78%). EM (EN+) m/z: 140 (M+H)+.
Preparación 120
(±)-1-(2-Fluorofenil)etilamina
Añadir cianoborohidruro de sodio (1,8 g, 29 mmol) a una solución de 2-fluoro-acetofenona (2,0 g, 14,5 mmol) y acetato amónico (11,2 g, 145 mmol) en metanol (45 ml). Agitar la mezcla durante 20 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Ajustar la mezcla a pH 1 con cloruro de hidrógeno 2 M en éter dietílico. Concentrar la suspensión a vacío, diluir el residuo con DCM y lavar con NaOH acuoso 5 N. Secar la fase orgánica, concentrar cuidadosamente, ya que la amina es volátil, a presión reducida a un tercio del volumen, y cargar el material en una columna SCX (pre-lavar la columna con metanol, seguido de DCM, eluir con amoniaco 2 M en metanol). Concentrar la fracción a la mitad del volumen para eliminar el amoniaco, añadir después un exceso de cloruro de hidrógeno 2 M en éter dietílico y concentrar para obtener la sal clorhidrato. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (20:1) para obtener el compuesto del epígrafe (280 mg, 13%). EM (EN+) m/z: 140 (M+H)+.
Preparación 121
1-(2-Fluorofenil)etilamina, Isómero 1
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 6-3, usando 2-fluoroacetofenona (1,4 g, 9,9 mmol) y (R)-(+)
2-metil-2-propanosulfinamida (1,0 g, 8,2 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc/amoniaco 2 M en metanol (90:9:1 a 50:45:5). Añadir cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano para obtener el compuesto del epígrafe como clorhidrato (600 mg, 35%). EM (EN+) m/z: 140 (M+H)+. Disolver el clorhidrato en solución acuosa de carbonato de cesio (1,5 equiv.) y extraer con tolueno para obtener la base libre.
5 Los compuestos de las Preparaciones 122-141 se pueden preparar básicamente como se describe en la Preparación 121 usando (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida o (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida y la acetofenona apropiada. Los rendimientos totales y los datos del espectro de masas se muestran en la siguiente Tabla.
Prep.
R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) o CG-EM
122
3-CN 1-(3-Cianofenil)etilamina, Isómero 1 37 130 (M+H-NH3)+
123
3-CN 1-(3-Cianofenil)etilamina, Isómero 2 49 130 (M+H-NH3)+
124
4-CN 1-(4-Cianofenil)etilamina, Isómero 1 49 130 (M+H-NH3)+
125
4-CN 1-(4-Cianofenil)etilamina, Isómero 2 49 130 (M+H-NH3)+
126
2-Cl 1-(2-Clorofenil)etilamina, Isómero 1 25 156 (M+H)+
127
3-Cl 1-(3-Clorofenil)etilamina, Isómero 1 68 156 (M+H)+
128
3-CF3 1-(3-Trifluorometilfenil)-etilamina, Isómero 1 40 190 (M+H)+
129
4-CF3 1-(4-Trifluorometilfenil)-etilamina, Isómero 2 70 190 (M+H)+
130
3-Cl,4-F 1-(3-Cloro-4-fluorofenil)-etilamina, Isómero 1 66 174 (M+H)+
131
3-Cl-4-F 1-(3-Cloro-4-fluorofenil)-etilamina, Isómero 2 68 174 (M+H)+
132
2,3-diF 1-(2,3-Difluorofenil)-etilamina, Isómero 1 20 141 (M+H-NH3)+
133
2,3-diF 1-(2,3-Difluorofenil)-etilamina, Isómero 2 45 141 (M+H-NH3)+
134
2,4-diF 1-(2,4-Difluorofenil)-etilamina, Isómero 1 58 158 (M+H)+
135
2,4-diF 1-(2,4-Difluorofenil)-etilamina, Isómero 2 49 158 (M+H)+
136
3,5-diF 1-(3,5-Difluorofenil)-etilamina, Isómero 1 26 158 (M+H)+
137
3,5-diF 1-(3,5-Difluorofenil)-etilamina, Isómero 2 83 158 (M+H)+
138
3,4-diF 1-(3,4-Difluorofenil)-etilamina, Isómero 1 67 158 (M+H)+
(continuación)
Prep.
R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) o CG-EM
139
3,4-diF 1-(3,4-Difluorofenil)-etilamina, Isómero 2 77 158 (M+H)+
140
3,4,5-triF 1-(3,4,5-Trifluorofenil)-etilamina, Isómero 2 20 176 (M+H)+
141
3,5-diCF3 1-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-etilamina, Isómero 2 49 258 (M+H)+
142
2-OCF3 1-(2-Trifluorometoxifenil)-etilamina, Isómero 2 47 ND
143
2-Me 1-(2-Metil)-etilamina, Isómero 1 13 136 (M+)
ND = No determinado
Preparación 144
(±)-1-(2,5-Difluorofenil)etilamina
Suspender 2’,5’-difluoroacetofenona (0,9 g, 5,76 mmol), acetato amónico (4,44 g, 57,5 mmol) y cianoborohidruro de sodio (755 mg, 12 mmol) en metanol anhidro (25 ml) y agitar durante 18 h a temperatura ambiente. Acidificar con HCl acuoso 5 N (5 ml), diluir, extraer con éter etílico (3 x 150 ml), basificar la fase acuosa con NaOH acuoso 5 N, extraer con DCM (3 x 75 ml), lavar la fase orgánica con salmuera, secar sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío.
10 Purificar por cromatografía SCX para dar una mezcla de (±)-1-(2,5-difluorofenil)etilamina y bis-[1-(±)-2,5difluorofenil)etil]-amina (total 400 mg, peso bruto). EM (EN+) m/z: 158 (M+H)+ y m/z: 298 (M+H)+.
Preparación 145
(±)-1-(3,5-Difluoro-4-metoxifenil)etilamina
15 Suspender 3’,5’-difluoro-4’-metoxiacetofenona (1,0 g, 5,0 mmol), acetato amónico (4,14 g, 50 mmol) y cianoborohidruro de sodio (630 mg, 20 mmol) en metanol anhidro (35 ml) y agitar durante 18 h a temperatura ambiente. Acidificar con HCl acuoso 1 N (5 ml), diluir, extraer con éter etílico (3 x 150 ml), basificar la fase acuosa con NaOH acuoso 1 N, extraer con DCM (3 x 50 ml), lavar los extractos orgánicos con salmuera, secar sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía SCX para dar el compuesto del epígrafe bruto como
20 un aceite amarillo (380 mg).
Preparaciones 146 y 147
1-(4-Fenoxifenil)-etilamina, Isómero 1 e Isómero 2
Mezclar 4-fenoxiacetofenona (5,3 g, 25 mmol), acetato amónico (14,5 g, 187,5 mmol) y cianoborohidruro de sodio (3,2 g, 50 mmol) en metanol anhidro (200 ml). Agitar durante 18 h a temperatura ambiente. Acidificar con HCl acuoso 1 N (10 ml), diluir, extraer con éter etílico (3 x 150 ml), secar sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano/EtOAc (4:1, 1:1 y 0:1) y EtOAc/metanol
(1:1) para dar (±)-1-(4-fenoxifenil)-etilamina (1,6 g, 30%). Disolver el racemato (1,1 g, 5,2 mmol) en DCM (100 ml), añadir trietilamina (1,6 ml, 11,4 mmol) seguido de di-terc-butil-dicarbonato (1,7 g, 7,8 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar éster terc-butílico del ácido (±)-α-metil(4’-fenoxi)-bencilamino]carbámico como un sólido blanquecino (1,3 mg, 81%). Separar por cromatografía quiral (heptano/isopropanol/DMEA 95:5:0,2, 4,6 x 250 mm Chiralpak AD, 1 ml/min, detector UV a 260 nm) para dar éster terc-butílico del ácido [α-metil-(4’-fenoxi)bencilamino]carbámico, isómero 1 (315 mg, HPLC quiral: tR = 7,35 min; 99,1% ee) y éster terc-butílico del ácido [α-metil-(4’-fenoxi)bencil-aminocarbámico, isómero 2 (400 mg, HPLC quiral: tR = 8,7 min; 97,2% ee). Disolver éster terc-butílico del ácido [α-metil-(4’-fenoxi)bencilamino]carbámico isómero 1 o isómero 2 en DCM/ácido trifluoroacético (1:1, 20 ml) para dar, después de la evaporación del disolvente y cromatografía en columna SCX, 1-(4-fenoxifenil)-etilamina, isómero 1 (Preparación 146) y 1-(4-fenoxifenil)-etilamina, isómero 2 (Preparación 147). EM (EN+) m/z: 214 (M+H)+.
Preparación 148
(5-Fluoro-indan-1-il)amina, Isómero 1
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 6-3 para hacer reaccionar 5-fluoro-indan-1-ona (1,5 g, 9,9 mmol) y (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (1,0 g, 8,3 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (5:2). Añadir cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano para obtener el compuesto del epígrafe como clorhidrato (254 mg, 16%). EM (EN+) m/z: 152 (M+H)+. Disolver el clorhidrato en solución acuosa de carbonato de cesio (1,5 equiv.) y extraer con tolueno para obtener la base libre.
Preparación 149
1-Fenil-ciclopropilamina
Disolver ácido 1-fenil-ciclopropanocarboxílico (2,5 g, 15,4 mmol) en una mezcla de ácido sulfúrico (12,5 ml) y DCM (25 ml). Añadir azida de sodio (2,3 g, 35,4 mmol) en pequeñas porciones a temperatura ambiente. Calentar la mezcla de reacción a 50 ºC durante 8 h, enfriar a 0 ºC y añadir lentamente NaOH acuoso 2 M hasta pH 11. Extraer la mezcla de reacción con DCM (3 x 100 ml), combinar los extractos orgánicos y secar sobre Na2SO4 anhidro. Evaporar el disolvente y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM y DCM/amoniaco 2 M en metanol (9:1) para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite pardo (1,1 g, 54%). EM (EN+) m/z: 134 (M+H)+.
Preparación 150
1-(2,4-Diclorofenil)-ciclopropilamina
Usar un procedimiento similar al de la Preparación 149, usando ácido 1-(2,4-diclorofenil)-ciclopropanocarboxílico (3,5 g, 15,4 mmol), para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (1,0 g, 32%). EM (EN+) m/z: 203 (M+H)+.
Preparación 151
4-Metilamino-benzo[1,3]dioxol
Benzo[1,3]dioxol-4-il-metanol: Disolver benzo[1,3]dioxol-4-carbaldehído (2,0 g, 13,3 mmol) en THF anhidro (30 ml) y tratar con borohidruro de sodio (0,5 g, 13,3 mmol) a 0 ºC. Agitar la mezcla de reacción durante 30 min a temperatura ambiente e inactivar con agua (30 ml). Extraer la mezcla de reacción con DCM (3 x 10 ml), combinar los extractos orgánicos y secar sobre Na2SO4 anhidro. Eliminar el disolvente para obtener el intermedio deseado como un aceite incoloro (1,9 g, 94%).
4-Clorometil-benzo[1,3]dioxol: Disolver benzo[1,3]dioxol-4-il-metanol (1,9 g, 12,5 mmol) en cloruro de tionilo (3 ml, 41,1 mmol) y calentar a reflujo la mezcla de reacción durante 1 h. Concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado como un aceite amarillo (1,9 g, 91%) que se usó sin purificación adicional. CG-EM m/z: 170 (M+).
4-Metilamino-benzo[1,3]dioxol: Disolver 4-clorometil-benzo[1,3]dioxol (1,9 g, 11,1 mmol) en metanol (5 ml), enfriar la solución a 0 ºC y saturar con amoniaco anhidro durante 15 min. Mantener la mezcla de reacción a 0 ºC durante 18
h. Evaporar el disolvente y purificar por cromatografía SCX para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (0,6 g, 36%). CG-EM m/z: 151 (M+).
Preparación 152
6-Bromometil-benzotiazol
Éster metílico del ácido benzotiazol-6-carboxílico: Añadir 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina (5,0 g, 33,9 mmol) a una mezcla de éter dietílico (20 ml) y NaOH acuoso 1 N (20 ml) a temperatura ambiente. Separar la fase orgánica y añadirla lentamente a una solución de ácido benzotiazol-6-carboxílico (1,0 g, 5,58 mmol) en THF (50 ml) a 0 ºC. Evaporar el disolvente para obtener el intermedio deseado como un sólido amarillo (1,1 g, 100%). EM (EN+) m/z: 194 (M+H)+.
Benzotiazol-6-il-metanol: Añadir lentamente una solución de éster metílico del ácido benzotiazol-6-carboxílico (0,5 g, 2,59 mmol) en THF anhidro (10 ml) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,1 g, 2,85 mmol) en THF anhidro (20 ml) a -10 ºC y agitar durante 20 min a -10 ºC. Tratar la mezcla de reacción con NaOH acuoso 2 N hasta que empieza a formarse un precipitado granular y filtrar a través de una almohadilla de Celite®. Evaporar el disolvente y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 9:1, 4:1, 7:3, 3:2 y 1:1) para obtener el intermedio deseado como un aceite amarillo (0,4 g, 99%). EM (EN+) m/z: 166 (M+H)+.
6-Bromometil-benzotiazol: Disolver benzotiazol-6-il-metanol (0,4 g, 2,55 mmol) en éter dietílico (10 ml) y añadir lentamente una solución de tribromuro de fósforo (0,7 g, 2,55 mmol) en éter dietílico (5 ml). Agitar la mezcla de reacción durante 2 h a temperatura ambiente, lavar con salmuera, secar la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, evaporar el disolvente y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 9:1 y 4:1)
para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,5 g, 86%). EM (EN+) m/z: 229 (M+H)+.
Preparación 153
6-Bromometil-2-ciclohexil-benzotiazol
5 Clorhidrato del éster etílico del ácido ciclohexanocarboximídico,: Combinar ciclohexanocarbonitrilo (1,0 g, 9,20 mmol), etanol (0,4 g, 9,20 mmol) y cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (8 ml) y agitar la mezcla de reacción durante 17 h a temperatura ambiente. Evaporar el disolvente y triturar el residuo con éter dietílico para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (1,4 g, 80%).
2-Ciclohexil-6-metil-benzotiazol: Combinar sal de cinc de 2-amino-5-metil-bencenotiol (1,0 g, 2,91 mmol,
10 preparada como se describe en Synth. Commun. 1980, 10, 167-173), clorhidrato del éster etílico del ácido ciclohexanocarboximídico (1,1 g, 5,82 mmol), metanol (20 ml) y calentar a reflujo la mezcla de reacción durante 17 h. Evaporar el disolvente y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 9:1) para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (1,15 g, 85%).
6-Bromometil-2-ciclohexil-benzotiazol: Combinar 2-bencil-6-metil-benzotiazol (0,6 g, 2,42 mmol), NBS (0,5 g, 2,54
15 mmol), AIBN (40 mg, 0,24 mmol), tetracloruro de carbono (10 ml) y calentar a reflujo durante 3 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, diluir con cloroformo y lavar con agua. Secar los extractos orgánicos sobre Na2SO4 anhidro, concentrar a vacío y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 9:1) para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,4 g, 53%). EM (EN+) m/z: 311 (M+H)+.
Preparación 154
20 6-Bromometil-2-fenil-benzotiazol
6-Metil-2-fenil-benzotiazol: Combinar sal de cinc de 2-amino-5-metil-bencenotiol (1,0 g, 2,91 mmol, preparada como se describe en Synth. Commun. 1980, 10, 167-173), clorhidrato de etil benzimidato (1,1 g, 5,82 mmol), metanol (20 ml), y calentar a reflujo la mezcla de reacción durante 17 h. Evaporar el disolvente y purificar por
25 cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 9:1) para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (1,1 g, 85%). EM (EN+) m/z: 226 (M+H)+.
6-Bromometil-2-fenil-benzotiazol: Combinar 6-metil-2-fenil-benzotiazol (0,2 g, 0,98 mmol), NBS (0,2 g, 1,02 mmol), AIBN (20 mg, 0,10 mmol), tetracloruro de carbono (5 ml) y calentar a reflujo durante 3 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, diluir con cloroformo y lavar con agua. Secar los extractos orgánicos sobre 30 Na2SO4 anhidro, concentrar y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 9:1,
8:2 y 7:3) para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,2 g, 69%).
Preparación 155
2-Bencil-6-bromometil-benzotiazol Clorhidrato de éster etílico del ácido 2-fenil-acetimídico: Combinar cianuro de bencilo (1,0 g, 8,50 mmol), etanol (0,4 g, 8,50 mmol) y cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (8 ml) y agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 17 h. Evaporar el disolvente y triturar el residuo con éter dietílico para obtener el intermedio
5 deseado como un sólido blanco (1,7 g, 100%).
2-Bencil-6-metil-benzotiazol: Combinar sal de 2-amino-5-metil-bencenotiol de cinc (1,0 g, 2,91 mmol, preparada como se describe en Synth. Commun. 1980, 10, 167-173), clorhidrato del éster etílico del ácido 2-fenil-acetimídico (1,16 g, 5,82 mmol), metanol (20 ml) y calentar a reflujo la mezcla de reacción durante 17 h. Evaporar el disolvente y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 9:1) para obtener el intermedio
10 deseado como un sólido blanco (1,0 g, 72%). EM (EN+) m/z: 240 (M+H)+.
2-Bencil-6-bromometil-benzotiazol: Combinar 2-bencil-6-metil-benzotiazol (0,6 g, 2,51 mmol), NBS (0,5 g, 2,63 mmol), AIBN (40 mg, 0,25 mmol), tetracloruro de carbono (10 ml) y calentar a reflujo durante 3 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, diluir con cloroformo y lavar con agua. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4 anhidro, evaporar el disolvente y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
15 hexano/EtOAc (1:0 y 9:1) para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,2 g, 69%). EM (EN+) m/z: 319 (M+H)+.
Preparación 156
5-Bromometil-benzoxazol
20 5-Metil-benzoxazol: Combinar 2-amino-4-metil-fenol (1,0 g, 8,12 mmol), cloruro de [(dimetilaminometilenoaminometileno)dimetilamonio (reactivo de Gold) (1,6 g, 9,91 mmol), 1,4-dioxano anhidro (25 ml) y calentar a reflujo durante 17 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, evaporar el disolvente y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para obtener el intermedio deseado como un aceite amarillo (0,7 g, 65%).
25 5-Bromometil-benzoxazol: Combinar 5-metil-benzoxazol (0,5 g, 3,75 mmol), NBS (0,7 g, 3,93 mmol), AIBN (60 mg, 0,37 mmol), cloroformo (10 ml) y calentar a reflujo durante 1 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, diluir con cloroformo y lavar con agua. Secar los extractos orgánicos sobre Na2SO4 anhidro, evaporar el disolvente y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 9:1, 4:1 y 7:3) para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,1 g, 13%).
30 Preparación 157
5-Metilamino-2-fenil-benzoxazol
2-Trimetilsilanil-etil éster del ácido 2-(fenil-benzoxazol-5-ilmetil)-carbámico: Combinar (2-fenil-benzoxazol-5-il)ácido acético (1,0 g, 3,95 mmol), trietilamina (0,5 g, 4,34 mmol), y tolueno anhidro (20 ml), calentar a reflujo y añadir 35 lentamente azida de difenilfosforilo (1,2 g, 4,15 mmol) en tolueno anhidro (8 ml). Continuar calentando a reflujo
durante 3 h, enfriar a temperatura ambiente, añadir 2-trimetilsililetanol (0,9 g, 7,89 mmol) a la mezcla de reacción y continuar calentando a reflujo durante 3 h. Evaporar el disolvente y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 9:1, 4:1 y 7:3) para obtener el intermedio deseado como un sólido amarillo (0,4 g, 26%).
5-Metilamino-2-fenil-benzoxazol: Disolver 2-trimetilsilanil-etil éster del ácido (2-fenil-benzoxazol-5-il-metil)carbámico (0,4, 0,99 mmol) en THF anhidro (5 ml) y tratar con fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (1,5 ml, 1,54 mmol). Calentar la mezcla a reflujo durante 30 min, evaporar el disolvente y purificar por cromatografía SCX para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (0,1 g, 27%).
Preparación 158
4-Aminometil-1-metilindol
1-Metilindol-4-carbonitrilo: Añadir lentamente una solución de indol-4-carbonitrilo (1,0 g, 7,04 mmol) en DMF anhidra (5 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,6 g, 8,64 mmol) en DMF anhidra (2 ml) a 0 ºC y calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Añadir yodometano (0,7 ml, 10,6 mmol) y agitar la reacción durante 1 h a temperatura ambiente. Diluir la mezcla de reacción con NH4OH acuoso 1 M (30 ml) y extraer con éter dietílico (3 x 10 ml). Combinar los extractos orgánicos, secar sobre Na2SO4 anhidro, concentrar a vacío y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 9:1, 4:1 y 7:3) para obtener el intermedio deseado como un aceite amarillo (1,0 g, 87%). CG-EM m/z: 156 (M+).
4-Aminometil-1-metilindol: Disolver 1-metilindol-4-carbonitrilo (1,0 g, 6,18 mmol) en THF anhidro (10 ml) y añadir lentamente a hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (12,4 ml, 12,37 mmol) a temperatura ambiente. Calentar la mezcla de reacción a 50 ºC durante 17 h y enfriar a temperatura ambiente. Inactivar la mezcla de reacción con agua hasta que empieza a formarse un precipitado granular y filtrar a través de una almohadilla de Celite®. Evaporar el disolvente y purificar por cromatografía SCX para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (0,9 g, 91%). CG-EM m/z: 160 (M+).
Preparación 159
6-Aminometil-1-metilindol
1-Metilindol-6-carbonitrilo: Añadir lentamente una solución de indol-6-carbonitrilo (1,0 g, 7,04 mmol) en DMF anhidra (5 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,6 g, 14,1 mmol) en DMF anhidra (2 ml) a 0 ºC y calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Añadir yodometano (0,7 ml, 1,06 mmol) y agitar la mezcla de reacción durante 1 h a temperatura ambiente. Diluir la mezcla de reacción con NH4OH acuoso 1 M (30 ml) y extraer con éter dietílico (3 x 10 ml). Combinar las fases orgánicas, secar sobre Na2SO4 anhidro, eliminar el disolvente y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 9:1,
4:1 y 7:3) para obtener el intermedio deseado como un aceite amarillo (1,0 g, 87%). EM (EN+) m/z: 156 (M+H)+.
6-Aminometil-1-metilindol: Disolver 1-metilindol-6-carbonitrilo (0,97 g, 6,18 mmol) en THF anhidro (10 ml) y añadir lentamente a hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (1,24 ml, 1,24 mmol) a temperatura ambiente. Calentar la mezcla de reacción a 50 ºC durante 17 h y enfriar a temperatura ambiente. Inactivar la mezcla de reacción con agua hasta que empieza a formarse un precipitado granular y filtrar a través de una almohadilla de Celite®. Evaporar el disolvente y purificar por cromatografía SCX para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (0,9 g, 91%). CG-EM m/z: 160 (M+).
Preparación 160
6-Aminometil-benzofurano Disolver benzofurano-6-carbonitrilo (0,5 g, 3,28 mmol) en THF anhidro (10 ml) y añadir lentamente a hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (6,56 ml, 6,56 mmol) a temperatura ambiente. Calentar la mezcla de reacción a 50 ºC durante 17 h y enfriar a temperatura ambiente. Inactivar la mezcla de reacción con agua hasta que empieza a formarse un
5 precipitado granular y filtrar a través de una almohadilla de Celite®. Evaporar el disolvente y purificar por cromatografía SCX para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (0,4 g, 79%).
Preparación 161
4-Aminometil-benzofurano
10 Benzofurano-4-carbonitrilo: Combinar 4-bromo-benzofurano (1,0 g, 5,07 mmol), cianuro de cobre (I) (0,9 g, 10,2 mmol), DMF anhidra (16 ml) y calentar a reflujo durante 17 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, tratar con etilenodiamina acuosa al 50% (v/v) (25 ml). Extraer la mezcla de reacción con éter dietílico (3 x 15 ml), combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera (15 ml) y secar sobre Na2SO4 anhidro. Evaporar el disolvente y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 9:1 y 4:1) para obtener el intermedio
15 deseado como un aceite incoloro (0,3 g, 39%).
4-Aminometil-benzofurano: Disolver benzofurano-4-carbonitrilo (0,3 g, 1,96 mmol) en THF anhidro (5 ml) y añadir lentamente a hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (3,91 ml, 3,91 mmol) a temperatura ambiente. Calentar la mezcla de reacción a 50 ºC durante 5 h y enfriar a temperatura ambiente. Inactivar la mezcla de reacción con agua hasta que empieza a formarse un precipitado granular y filtrar a través de una almohadilla de Celite®. Evaporar el
20 disolvente y purificar por cromatografía SCX para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite pardo (0,4 g, 79%). CG-EM m/z: 147 (M+).
Preparación 162
4-Aminometil-benzo[b]tiofeno
25 Añadir hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en THF, 7,5 ml) a benzo[b]tiofeno-4-carbonitrilo (preparada como se describe en el documento WO 0168653) (0,6 g, 3,8 mmol) a 0 ºC en THF (38 ml). Después de 17 h a temperatura ambiente, enfriar a 0 ºC y añadir secuencialmente agua (1,89 ml), NaOH acuoso 2 N (1,89 ml) y agua (2,69 ml). Filtrar los sólidos y evaporar el filtrado para obtener la amina bruta. Purificar por cromatografía SCX. Aclarar la columna con metanol, añadir una solución de la amina bruta en metanol, lavar la columna con metanol y después
30 eluir con amoniaco 1 N en metanol. Concentrar para dar el compuesto del epígrafe (0,57 g, 93%). CG-EM m/z: 163 (M+).
Preparación 163
6-Aminometil-benzo[b]tiofeno
35 Benzo[b]tiofen-6-carbonitrilo: Calentar cianuro de cobre (I) (0,84 g, 9,4 mmol) y 6-bromobenzo[b]tiofeno (preparada como se describe en el documento WO 01/23381) (1,0 g, 4,7 mmol) a 160 ºC durante 13 h. Enfriar la
mezcla a 0 ºC, añadir 33% etilenodiamina acuosa (20 ml) y diluir con éter. Lavar la mezcla orgánica con salmuera, secar sobre Na2SO4 y evaporar. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (0:1 a 1:3) para dar el intermedio deseado (0,58 g, 78%). CG-EM m/z: 159 (M+).
6-Aminometil-benzo[b]tiofeno: Añadir hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (7,3 ml) a benzo[b]tiofeno-6carbonitrilo (0,6 g, 3,6 mmol) a 0 ºC en THF (36 ml). Después de 15 h a temperatura ambiente, enfriar a 0 ºC y añadir secuencialmente agua (1,82 ml), NaOH acuoso 2 N (1,82 ml) y agua (2,60 ml). Filtrar el sólido y evaporar el filtrado para obtener la amina bruta. Purificar por cromatografía SCX. Aclarar la columna con metanol, añadir una solución de la amina bruta en metanol, lavar la columna con metanol y después eluir con amoniaco 1 N en metanol. Concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe (0,55 g, 92%).
Preparación 164
8-Bromometil-quinolina
Combinar 8-metil-quinolina (1,0 g, 6,99 mmol), NBS (1,3 g, 7,13 mmol), peróxido de benzoilo (6,0 mg, 0,03 mmol), tetracloruro de carbono (30 ml) y calentar a reflujo durante 17 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y evaporar el disolvente. Disolver el residuo en cloroformo (30 ml), lavar la solución orgánica con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 10 ml), salmuera (10 ml) y secar sobre Na2SO4 anhidro. Evaporar el disolvente y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (1,3 g, 83%). EM (EN+) m/z: 223 (M+H)+.
Preparación 165
2-Aminometil-quinolina
Combinar quinolina-2-carbonitrilo (0,2 g, 1,29 mmol), níquel Raney® 3201 (suspendido en agua, 0,05 g), amoniaco 2 N en metanol (10 ml) e hidrogenar a 50 psi (0,34 MPa) durante 15 min. Filtrar la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite®, eliminar el disolvente y purificar por cromatografía SCX para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (0,2 g, 98%). EM (EN+) m/z: 159 (M+H)+.
Preparación 166
Diclorhidrato de 3-aminometil-quinolina
Combinar quinolina-3-carbonitrilo (1,0 g, 6,49 mmol), Pd al 10%/C (0,2 g), TFA al 5% en metanol (100 ml) e hidrogenar a 30 psi (0,21 MPa) durante 2 h. Filtrar la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite® y evaporar el disolvente. Disolver el residuo en etanol (10 ml), tratar con cloruro de hidrógeno 1 N en éter dietílico (5 ml) y Dejar reposar la mezcla a 5 ºC durante 18 h. Filtrar el precipitado, lavar con etanol y secar a vacío para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,6 g, 53%).
Preparación 167
Diclorhidrato de 2-aminometil-isoquinolina
Combinar isoquinolina-3-carbonitrilo (1,0 g, 6,49 mmol), Pd al 10%/C (0,2 g), TFA al 5% en metanol (95 ml) e hidrogenar a 30 psi (0,21 MPa) durante 17 h. Filtrar la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite® y evaporar el disolvente. Disolver el residuo en etanol (10 ml), tratar con cloruro de hidrógeno 1 N en éter dietílico (5 ml) y Dejar reposar a 5 ºC durante 18 h. Filtrar el precipitado, lavar con etanol y secar a vacío para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,6 g, 55%).
Preparación 168
6-Aminometil-quinolina
6-Quinolincarboxamida: Combinar ácido 6-quinolinacarboxílico (2,0 g, 11,6 mmol), 1,1-carbonildiimidazol (3,8 g, 23,45 mmol) en DCM (50 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Saturar la mezcla de reacción con amoniaco anhidro y continuar agitando durante 1 h. Inactivar la mezcla de reacción con agua (100 ml) y extraer con cloroformo (3 x 50 ml). Combinar los extractos orgánicos, secar sobre Na2SO4 anhidro y evaporar el disolvente para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (1,6 g, 78%).
6-Quinolincarbonitrilo: Disolver 6-quinolinacarboxamida (1,5 g, 8,95 mmol) en DCM (50 ml), añadir trietilamina (2,7 g, 26,8 mmol) y enfriar la mezcla de reacción a 0 ºC. Añadir anhídrido del ácido trifluoroacético (2,4 g, 11,16 mmol) a la mezcla de reacción y agitar durante 10 min a 0 ºC. Inactivar la mezcla de reacción con agua (20 ml) y separar la fase orgánica. Extraer la fase acuosa con DCM (2 x 15 ml). Combinar los extractos orgánicos y secar sobre Na2SO4 anhidro. Evaporar el disolvente para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (1,0 g, 73%). CG-EM m/z: 154 (M+).
6-Aminometil-quinolina: Combinar 6-quinolinacarbonitrilo (1,0 g, 6,49 mmol), níquel Raney® 3201 (suspendido en agua, 0,2 g), amoniaco 2 N en metanol (20 ml) e hidrogenar a 50 psi (0,34 MPa) durante 1 h. Filtrar la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite®, eliminar el disolvente y purificar por cromatografía SCX para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (0,8 g, 78%).
Preparación 169
(±)-2-(1-Aminoetil)-5-metiltiofeno
(±)-2-(1-Hidroxietil)-5-metiltiofeno: Añadir borohidruro de sodio (270 mg, 7,13 mmol) a una solución de 2-acetil-5metiltiofeno (1,0 g, 7,13 mmol) en metanol (40 ml). Agitar la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. Eliminar el disolvente a vacío y repartir el residuo entre agua y DCM. Separar la fase orgánica, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar para obtener el intermedio deseado como un aceite (0,995 g, 98%) que se usó sin purificación adicional. CG-EM m/z 142 (M+).
(±)-2-(1-Azidoetil)-5-metiltiofeno: Añadir DBU (1,228 g, 1,2 ml, 8,07 mmol) a una solución de (±)-2-(1-hidroxietil)-5metiltiofeno (0,955 g, 6,72 mmol) y azida de difenilfosforilo (2,22 g, 1,74 ml, 8,07 mmol) en tolueno anhidro. Agitar a temperatura ambiente durante 18 h. Diluir la mezcla con EtOAc y lavar con agua y HCl acuoso 0,5 N. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 19:1) para obtener el intermedio deseado como un aceite (0,875 g, 78%). CG-EM m/z 167 (M+).
(±)-2-(1-Aminoetil)-5-metiltiofeno: Añadir hidruro de litio y aluminio (29 mg, 0,72 mmol) a una solución de (±)-2-(1
azidoetil)-5-metiltiofeno (100 mg, 0,59 mmol) en THF anhidro (5 ml). Agitar a temperatura ambiente durante una noche. Tratar la mezcla con EtOAc y agua. Filtrar la mezcla sobre Celite®. Separar y lavar la fase orgánica con salmuera. Secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía SCX. Aclarar con DCM/metanol (1:1), cargar la mezcla bruta en metanol y eluir secuencialmente con metanol y amoniaco 1 N en metanol para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite (80 mg, 95%). CG-EM m/z 141 (M+).
1-(5-Fenil-tiofen-2-il)etilamina, Isómeros 1 y 2
N-[(5-Feniltiofen-2-il)-metilen]-2-metilpropanosulfinamida: A una solución de 5-fenil-2-tiofenocarboxaldehído
10 (1,25 g, 6,64 mmol) en THF anhidro (50 ml), añadir etóxido de titanio (IV) (3,03 g, 2,78 ml, 13,28 mmol) y (R)-(+)-2metil-2-propanosulfinamida (0,965 g, 7,968 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Calentar la reacción a 80 ºC durante una noche. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y diluir con EtOAc. Añadir agua y filtrar el precipitado resultante sobre Celite®. Separar y secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado como un sólido amarillo (1,93 g, rendimiento del 100%) que se usó sin purificar.
15 N-[1-(5-Feniltiofen-2-il)etil]-2-metilpropanosulfinamida (Isómero 1) y N-[1-(5-feniltiofen-2-il)etil]-2metilpropanosulfinamida (Isómero 2): Añadir lentamente metil litio (8,1 ml, 12,92 mmol, solución 1,6 M en éter) a una solución de N-[(5-feniltiofen-2-il)-metilen]-2-metilpropanosulfinamida (1,883 g, 6,46 mmol) en THF anhidro (50 ml) a -40 ºC. Calentar la reacción a -20 ºC y agitar durante 2 h. Calentar a 0 ºC y agitar durante 2 h más. Añadir NH4Cl acuoso saturado y extraer con EtOAc. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío.
20 Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (7:3 y 1:1) para obtener N-[1-(5feniltiofen-2-il)etil]-2-metilpropanosulfinamida (Isómero 1) (575 mg, rendimiento del 30%) y N-[1-(5-feniltiofen-2-il)etil]2-metilpropanosulfinamida (Isómero 2) (847 mg, rendimiento del 44%).
1-(5-Fenil-tiofen-2-il)etilamina (Isómero 1, Preparación 170) Añadir cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (0,837 ml, 3,349 mmol) a una solución agitada de N-[1-(5-feniltiofen-2-il)etil]-2-metilpropanosulfinamida (Isómero 1) (515
25 mg, 1,675 mmol) en metanol (8 ml) a temperatura ambiente. Agitar durante 2 h y eliminar el disolvente a vacío para obtener un sólido que se lavó con éter etílico. Disolver el sólido en DCM y lavar con NaHCO3 acuoso saturado. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado (236 mg, rendimiento del 69%).
1-(5-Fenil-tiofen-2-il)etilamina (Isómero 2, Preparación 171) Añadir cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (1,112
30 ml, 4,449 mmol) a una solución agitada de N-[1-(5-feniltiofen-2-il)etil]-2-metilpropanosulfinamida (Isómero 2) (684 mg, 2,225 mmol) en metanol (10 ml) a temperatura ambiente. Agitar durante 2 h y eliminar el disolvente a vacío para obtener un sólido que se lavó con éter etílico. Disolver el sólido en DCM y lavar con NaHCO3 acuoso saturado. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado (347 mg, rendimiento del 77%).
35 Ejemplo 49
Clorhidrato de 6-(2-benzoilamino-etilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Disolver 6-(2-amino-etilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (70 mg, 0,208 mmol) en DCM (4 ml). Añadir cloruro de benzoilo (24 %l, 0,208 mmol), y trietilamina (44 %l, 0,312 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 24 h en atmósfera de nitrógeno. Diluir con DCM y añadir HCl acuoso 1 M. Extraer la
5 fase acuosa con DCM. Secar la fase orgánica sobre MgSO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 7:3 y 1:1) para obtener 6-(2-benzoilamino-etilamino)-7-cloro-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1, usando 6-(2-benzoilamino-etilamino)-7-cloro-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un
10 procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe (77 mg, 90% total). HPLC: tR = 2,64 min (20-80% de Disolvente B en 7,5 min. Disolvente A: agua, TFA al 0,1%. Disolvente B: acetonitrilo, TFA al 0,1%. Columna: C18 Metachem, 5 micrómetros, 4,6x50).
Los Ejemplos 50-52 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 49 usando 6-(2-aminoetilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina o 6-(3-amino-propilamino)-7-cloro-3
15 (2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el cloruro de benzoilo apropiado. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
NH-CO-R n Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
50
2 Clorhidrato de 7-cloro-6-[2-(2fluorobenzoilamino)-etilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 40 362 (M+H)+
51
3 Clorhidrato de 6-(3-benzoilamino-propilamino)7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 90 ND
52
3 Clorhidrato de 7-cloro-6-[3-(2fluorobenzoilamino)-propilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 40 376 (M+H)+
ND = No determinado
Ejemplo 53
20 Clorhidrato de 7-cloro-6-{2-[(piridin-3-carbonil)-amino]-etilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Disolver ácido nicotínico (28,2 mg, 0,23 mmol) en DCM (3 ml). Añadir EDC (40 mg, 0,208 mmol), HOBT (28,1 mg, 0,2081mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 10 min. Añadir 6-(2-amino-etilamino)-7-cloro-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (70 mg, 0,208 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante
5 10 hr. Diluir con DCM, añadir agua y extraer la fase acuosa tres veces con DCM. Lavar los extractos orgánicos reunidos con NaOH acuoso 1 N, y salmuera. Secar la fase orgánica sobre MgSO4, concentrar a vacío y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 1:1, 3:7 y 1:9) para obtener 7-cloro-6-{2-[(piridin3-carbonil)-amino]-etilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1, usando 7-cloro-6-{2-[(piridin-3-carbonil)-amino]
10 etilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido (92 mg, 98%). HPLC: tR= 1,38 min (20-80% de Disolvente B en 7,5 min. Disolvente A: agua, TFA al 0,1%. Disolvente B: acetonitrilo, TFA al 0,1%. Columna: C18 Metachem, 5 micrómetros, 4,6x50).
Ejemplo 54
15 Clorhidrato de 7-cloro-6-[3-(3-fenil-ureido)-propilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Combinar isocianato de fenilo (15 %l, 0,137 mmol) y 6-(3-amino-propilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (48 mg, 0,137 mmol) en DCM y agitar durante 16 h. Concentrado, añadir DCM, filtrar y recoger el sólido para obtener 7-cloro-6-[3-(3-fenil-ureido)-propilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro
20 1H-benzo[d]azepina (18 mg, 28%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1, usando 7-cloro-6-[3-(3-fenil-ureido)-propilamino]-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe (14 mg, 23%). EM (EN+) m/z: 373 (M+H)+.
25 Ejemplo 55
Clorhidrato de 6-(2-fenoxi-etilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1, usando 3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (100 mg, 0,23 mmol) y fenoxietilamina (63 mg, 0,4
30 mmol) para dar, después de la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (85:15) seguido de cromatografía SCX, 6-(2-fenoxi-etilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite amarillo. EM (EN+) m/z: 379 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 6-(2-fenoxi-etilamino)-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (75 mg, 0,19 mmol). Purificar por cromatografía SCX para dar la
35 base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 283 (M+H)+.
Los Ejemplos 56-61 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 55 usando 7-cloro-3-(2,2,2trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos para la Etapa 1 (Procedimiento General 5-1) y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
NH-R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
56
Clorhidrato de 7-cloro-6fenetilamino-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 47 301 (M+H)+
57
Clorhidrato de 7-cloro-6-(3fluoro-fenetilamino)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 55 319 (M+H)+
58
Clorhidrato de 7-cloro-6[(tiazol-2-il)metilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 21 294 (M+H)+
59
Clorhidrato de 7-cloro-6-[(2metil-tiazol-4-il)metilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 16 308 (M+H)+
60
Clorhidrato de 7-cloro-6-(2piridin-2-il-etilamino)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 86 302 (M+H)+
61
Clorhidrato 7-cloro-6-(2-tiofen2-il-etilamino)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 78 ND
ND = No determinado
Ejemplo 62
Succinato de 7-cloro-6-[(2-etoxietil)amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
10 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1, usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (200 mg, 0,47 mmol) y 2-etoxietil amina (105 %l, 1,0 mmol) para dar, después de la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (95:5) y cromatografía SCX adicional, 7-cloro-6-[(2-etoxietil)amino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (32 mg, 19%). EM (EN+) m/z: 365 (M+H)+.
15 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-cloro-6-[(2-etoxietil)amino]-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (30 mg, 0,08 mmol). Purificar por cromatografía SCX para dar la
base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como un aceite (23,8 mg, 75% en 2 etapas). EM (EN+) m/z: 269 (M+H)+.
Ejemplos 63-68 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 62 usando 7-cloro-3-(2,2,2trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos para la Etapa 1 (Procedimiento General 5-1), rotaciones ópticas y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
NH-R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+)m/z. [ ]20 D (c, disolvente)
63
Succinato de 7-cloro-6[2-(1-propoxi)etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 57 283 (M+H)+ -
64
Succinato de 7-cloro-6[2-(2-propoxi)etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 75 283 (M+H)+ -
65
Succinato de 6-(2benciloxi-etilamino)-7cloro-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina 37 331 (M+H)+ -
66
Succinato de (R)-6-(2benciloxi-1-metiletilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 15 345 (M+H)+ ND
67
Succinato de (R)-6-(2fenoxi-1-metiletilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 15 331 (M+H)+ +54,7∋ (c 0,5, CH3OH)
68
Succinato de (R)-6-[2(4-fluorobenciloxi)-1metil-etilamino]-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 69 363 (M+H)+ +22,6∋ (c 0,5, CH3OH)
ND = No determinado
Ejemplo 69
10 Clorhidrato de 6-(2-fluorobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1, usando 3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometilsulfoniloxi2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (100 mg, 0,26 mmol) y 2-fluorobencilamina (88 %l, 0,77 mmol) para dar, después de la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1), 6-(2-fluorobencilamino)-3-(2,2,2
5 trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite amarillo (45 mg, 48%). EM (EN+) m/z: 367 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 6-(2-fluorobencilamino)-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (40 mg, 0,11 mmol). Purificar por cromatografía SCX para dar la base libre del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (28 mg, 94 %). Usar un procedimiento similar al
10 Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino (29 mg, 95%). EM (EN+) m/z: 271 (M+H)+.
El Ejemplo 70 se puede preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 69 usando 3-(2,2,2-trifluoroacetil)6-trifluorometilsulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 2,6-difluorobencilamina. El rendimiento para la Etapa 1 (Procedimiento General 5-1) y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
Estructura Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
70
Clorhidrato de 6-(2,6difluorobencilamino)-2,3,4,5tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 69 289 (M+H)+
Ejemplo 71
Clorhidrato de 7-cloro-6-(2-fluorobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6
20 trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 2-fluorobencil amina. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1 y 4:1) para dar 7-cloro-6-(2-fluorobencilamino)-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un sólido amarillo. EM (EN+) m/z: 401 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-cloro-6-(2-fluorobencilamino)-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Purificar por cromatografía SCX para dar la base libre
25 del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo claro. EM (EN+) m/z: 305 (M+H)+.
Los Ejemplos 72-80 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 71 usando 7-cloro-3-(2,2,2trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
R Compuesto EM (EN+) m/z
72
3-F Clorhidrato de 7-cloro-6-(3-fluorobencilamino)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 305 (M+H)+
73
4-F Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-fluorobencilamino)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 305 (M+H)+
74
2,3-diF Clorhidrato de 7-cloro-6-(2,3difluorobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 323 (M+H)+
75
3,4-diF Clorhidrato de 7-cloro-6-(3,4difluorobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 323 (M+H)+
76
3,5-diF Clorhidrato de 7-cloro-6-(3,5difluorobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 323 (M+H)+
77
3,4,5-triF Clorhidrato de 7-cloro-6-(3,4,5trifluorobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 341 (M+H)+
78
3-CF3 Clorhidrato de 7-cloro-6-(3-trifluorometilbencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 355 (M+H)+
79
3,5-diCF3 Clorhidrato de 7-cloro-6-[3,5bis(trifluorometil)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina 423 (M+H)+
80
4-O(CH2)2N(CH3)2 Clorhidrato de 7-cloro-6-{4-[2-(N,Ndimetilamino)etoxi]bencilamino}-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 374 (M+H)+
Ejemplo 81
Succinato de 6-(4-terc-butilbencilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (300 mg, 0,7 mmol) con 4-(terc-butil)bencil amina (375 %l, 2,1 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (95:5) seguido de
cromatografía SCX para dar 6-(4-terc-butilbencilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina como un aceite incoloro (240 mg, 78%). EM (EN+) m/z: 439 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 6-(4-terc-butilbencilamino)-7-cloro-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (235 mg, 0,54 mmol). Purificar por cromatografía SCX
5 para dar la base libre del compuesto del epígrafe (161 mg, 87%). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como una goma blanquecina (190 mg, 88%). EM (EN+) m/z: 343 (M+H)+.
Los Ejemplos 82-88 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 81 usando 7-cloro-3-(2,2,2trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los datos de
10 EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
R Compuesto EM (EN+) m/z
82
3-t-Bu Succinato de 6-(3-terc-butilbencilamino)-7-cloro2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 343 (M+H)+
83
4-OCF3 Succinato de 7-cloro-6-(4-trifluorometoxi-bencilamino)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 371 (M+H)+
84
4-F,3-CF3 Succinato de 7-cloro-6-[(4-fluoro-3trifluorometil)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 373 (M+H)+
85
4-F,3-OCH3 Succinato de 7-cloro-6-[(4-fluoro-3metoxi)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 321 (M+H)+
86
4-Ph Succinato de 7-cloro-6-(4-fenilbencilamino)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 363 (M+H)+
87
4-OPh Succinato de 7-cloro-6-(4-fenoxi-bencilamino)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 379 (M+H)+
88
4-SO2CH3 Succinato de 7-cloro-6-(4-metanosulfonil-bencilamino)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 365 (M+H)+
Ejemplo 89
15 Succinato de 7-cloro-6-(4-cianobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1 para hacer reaccionar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (504 mg, 1,2 mmol), 4-cianobencilamina (476 mg, 3,6 mmol), acetato de paladio (II) (29 mg, 0,1 mmol), BINAP (148 mg, 0,2 mmol) y carbonato de cesio (540 mg, 1,7 mmol) en tolueno (5 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano/EtOAc (1:0 a 1:1)
5 para dar 7-cloro-6-(4-cianobencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como una goma blanca (108 mg, 22%). EM (EN+) m/z: 408 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2 para desproteger 7-cloro-6-(4-cianobencilamino)-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (98 mg, 0,2 mmol). Purificar por cromatografía líquida preparativa eluyendo con un gradiente de agua/acetonitrilo (19:1 a 1:19) para dar la base libre del compuesto del
10 epígrafe (31 mg, 42%). EM (EN+) m/z: 312 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-6-(4-cianobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (31 mg, 0,1 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido beige (41 mg, 95%). EM (EN+) m/z: 312 (M+H)+.
Ejemplo 90
Succinato de 7-cloro-6-(3-fenil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,3 g, 0,706 mmol) con 3-fenil-bencilamina (0,388 g, 2,117 mmol) usando acetato de paladio (II) (32 mg, 0,141 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (65 mg, 0,070 mmol), BINAP (264 mg, 0,424 mmol) y carbonato de cesio (460 mg, 1,412 mmol) en tolueno (12 ml). Purificar
20 por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 19:1) para dar 7-cloro-6-(3-fenil-bencilamino)3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (0,257 g, 79%). EM (EN+) m/z: 459 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando 7-cloro-6-(3-fenil-bencilamino)-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (237 mg, 0,516 mmol), para dar la base libre del compuesto del
25 epígrafe como un aceite (188 mg, 100%) que se usó sin purificación adicional.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-6-(3-fenil-bencilamino)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (188 mg, 0,518 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (191 mg, 77%). EM (EN+) m/z: 363 (M+H)+.
Ejemplo 91
30 Succinato de 7-cloro-6-(4-clorobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (700 mg, 1,6 mmol) con 4-clorobencilamina (354 mg, 2,5 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 9:1) y después
35 cromatografía SCX para dar 7-cloro-6-(4-clorobencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (459 mg, 69%). EM (EN+) m/z: 417 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-cloro-6-[1-(4-clorobencilamino)-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con DCM/amoniaco 2 M en metanol (95:5) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. EM (EN+) m/z: 321 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe.
Los Ejemplos 92-98 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 91 usando 7-cloro-3-(2,2,2trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos para la Etapa 1 (Procedimiento General 5-3) y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
92
3-Cl Succinato de 7-cloro-6-(3-clorobencilamino)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 45 321 (M+H)+
93
3-Cl,4-F Succinato de 7-cloro-6-(3-cloro-4-fluorobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 90 339 (M+H)+
94
2-Cl,4-F Succinato de 7-cloro-6-(2-cloro-4-fluorobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 75 339 (M+H)+
95
3-OCH3 Succinato de 7-cloro-6-(3-metoxi-bencilamino)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 84 316 (M+H)+
96
2-F,4-CH3 Succinato de 7-cloro-6-(2-fluoro-4-metilbencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 53 319 (M+H)+
97
3-OCF3 Succinato de 7-cloro-6-(3-trifluorometoxibencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 85 371 (M+H)+
98
3-Cl,4-OCH3 Succinato de 7-cloro-6-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 100 351 (M+H)+
Los Ejemplos 99-106 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 91 usando 7-cloro-3
10 (2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos para la Etapa 1 (Procedimiento General 5-3) y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
99
Succinato de 7-cloro-6-(4-benciloxibencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 87 393 (M+H)+
100
Succinato de 7-cloro-6-[4-(3,3-dimetil-2oxo-butoxi)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina 20 401 (M+H)+
101
Succinato de 7-cloro-6-[4-(2,2dimetilpropoxi)-bencilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 23 373 (M+H)+
102
Succinato de 7-cloro-6-[4-(2ciclohexiletoxi)-bencilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 61 413 (M+H)+
103
Succinato de 7-cloro-6-[4-(1H-pirazol-1il)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 36 353 (M+H)+
104
Succinato de 7-cloro-6-[4-(piridin-3-iloxi)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 42 380 (M+H)+
105
Succinato de 6-(4-benciltio-bencilamino)-7cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 21 409 (M+H)+
Ejemplo 106
Succinato de 7-cloro-6-(2-fluoro-4-fenoxi-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
5 Usando un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3, acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,1 g, 2,5 mmol) con 2-fluoro-4-fenoxi-bencilamina (550 mg, 2,5 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) y después cromatografía SCX para obtener 7-cloro-6-(2-fluoro-4-fenoxi-bencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina. EM (EN+) m/z: 493 (M+H)+.
10 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-cloro-6-(2-fluoro-4-fenoxibencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (95:5) para dar la base libre del compuesto del epígrafe (468 mg, 47% total). EM (EN+) m/z: 397 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe.
15 Ejemplo 107
Succinato de 7-cloro-6-[2-fluoro-4-(3’-fluorofenoxi)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 106, usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (426 mg, 1,0 mmol) y 2-fluoro-4-(3’-fluorofenoxi)-bencilamina (340 mg, 1,4 mmol) para dar la base libre del compuesto del epígrafe (162 mg, 39%). EM (EN+) m/z: 415 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe.
Los Ejemplos 108-121 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 107 usando 7-cloro-3(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos para la Etapa 1 (Procedimiento General 5-3) y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
108
2-F Succinato de 7-cloro-6-[4-(2’-fluorofenoxi)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 44 397 (M+H)+
109
3-F Succinato de 7-cloro-6-[4-(3’-fluorofenoxi)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 23 397 (M+H)+
110
4-F Succinato de 7-Cloro-6-[4-(4’-fluorofenoxi)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 50 397 (M+H)+
111
3-Cl Succinato de 7-Cloro-6-[4-(3’-clorofenoxi)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 45 413 (M+H)+
112
3,5-diF Succinato de 7-cloro-6-[4-(3’,5’-difluorofenoxi)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 36 415 (M+H)+
113
4-CH3 Succinato de 7-cloro-6-[4-(4’-metilfenoxi)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 54 393 (M+H)+
114
3-CH3 Succinato de 7-cloro-6-[4-(3’-metilfenoxi)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 45 393 (M+H)+
115
2-CH3 Succinato de 7-cloro-6-[4-(2’-metilfenoxi)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 54 393 (M+H)+
116
3-iPr Succinato de 7-cloro-6-[4-(3’-isopropilfenoxi)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 49 421 (M+H)+
117
2-iPr Succinato de 7-cloro-6-[4-(2’-isopropilfenoxi)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 40 421 (M+H)+
(continuación)
Ej.
R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
118
2-CN Succinato de 7-cloro-6-[4-(2’-cianofenoxi)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 79 404 (M+H)+
119
3-CN Succinato de 7-cloro-6-[4-(3’-cianofenoxi)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 37 404 (M+H)+
120
2-CF3 Succinato de 7-cloro-6-[4-(2’-trifluorometil-fenoxi)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 30 447 (M+H)+
121
3-CF3 Succinato de 7-cloro-6-[4-(3’-trifluorometil-fenoxi)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 37 447 (M+H)+
Ejemplo 122
Succinato de 7-cloro-6-[4-(3’-cianobenciloxi)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Mezclar 7-cloro-6-(4-hidroxi-bencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (150 mg, 0,38 mmol), 3-cianobromuro de bencilo (90 mg, 0,46 mmol), carbonato de potasio en polvo (105 mg, 0,76 mmol), yoduro de potasio en polvo (6,6 mg, 0,04 mmol) y acetona (30 ml). Agitar y calentar a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 16 hr. Diluir con acetona, filtrar, concentrar a vacío y purificar por cromatografía sobre gel de sílice
10 eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 4:1) para obtener 7-cloro-6-[4-(3’-cianobenciloxi)-bencilamino]-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (72,4 mg, 37%). EM (EN+) m/z 514 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-cloro-6-[4-(3’-cianobenciloxi)bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (95:5) para dar la base libre del compuesto del epígrafe (42 mg,
15 71%). EM (EN+) m/z: 418 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe.
Los Ejemplos 123-126 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 122 usando 7-cloro-6-(4hidroxi-bencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el bromuro apropiado. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
O-R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
123
Succinato de 7-cloro-6-[4-(3’-fluorobenciloxi)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 75 411 (M+H)+
124
Succinato de 7-cloro-6-[4-(2-oxo-2-fenil-etoxi)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 45 421 (M+H)+
125
Succinato de 7-cloro-6-[4-(2-oxo-2-(4fluorofenil)-etoxi)-bencilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 17 439 (M+H)+
126
Succinato de 7-cloro-6-[4-(2-oxo-2-piperidin-1-iletoxi)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 44 428 (M+H)+
Ejemplo 127
Succinato 7-cloro-6-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 4-1 para hacer reaccionar 7-cloro-6-(3-cloro-4-hidroxibencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (438 mg, 1,01 mmol) y 1bromopinacolona (217 mg, 1,21 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano
(1:4) para dar 7-cloro-6-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro10 1H-benzo[d]azepina como un aceite incoloro (441 mg, 82%). EM (EN+) m/z: 531 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-cloro-6-[3-cloro-4-(3,3-dimetil-2-oxobutoxi)-bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (441 mg, 0,83 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (93:7) para dar la base libre del compuesto del epígrafe (278 mg, 95%). EM (EN+) m/z: 435 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento
15 General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 128
Succinato de 7-cloro-6-(3-cloro-4-benciloxi-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
El compuesto del epígrafe se puede preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 127, usando 7-cloro-6(3-cloro-4-hidroxi-bencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y bromuro de bencilo (64%). EM (EN+) m/z: 427 (M+H)+.
Ejemplo 129
Succinato de (±)-7-cloro-6-[4-(1-fenil-etoxi)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3, para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (851 mg, 2,0 mmol) y (±)-4-(1-fenil-etoxi)
10 bencilamina (721 mg, 2,6 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1:8) para dar (±)-7-cloro-6-[4-(1-fenil-etoxi)-bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (702 mg, 69%). EM (EN+) m/z: 503 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger (±)-7-cloro-6-[4-(1-fenil-etoxi)bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (702 mg, 1,40 mmol). Purificar por
15 cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (92:8) para dar la base libre del compuesto del epígrafe (368 mg, 65 %). EM (EN+) m/z: 407 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe.
Ejemplos 130 y 131
Succinato de (-)-7-cloro-6-[4-(1-fenil-etoxi)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y succinato de (+)-720 cloro-6-[4-(1-fenil-etoxi)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Separar los dos enantiómeros del Ejemplo 129 por HPLC quiral [columna Chiralcel OJ-H, acetonitrilo/metanol (20:80) con DMEA al 0,2%; caudal 1 ml/min; Isómero 1: tR=5,0 min, Isómero 2: tR=6,5 min].
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 a preparar el succinato de cada enantiómero: Succinato 25 de (-)-7-cloro-6-[4-(1-fenil-etoxi)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, [∀]20D -17,4∋ (c 0,5, CH3OH), y
Succinato de (+)-7-cloro-6-[4-(1-fenil-etoxi)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, [∀]20D +18,2∋ (c 0,5, CH3OH).
Ejemplo 132
Mesilato de 7-cloro-6-[4-(3,3-dimetilbutoxi)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
5 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (426 mg, 1,0 mmol) y 4-(3,3-dimetilbutoxi)bencilamina (325 mg, 1,5 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 9:1) y después cromatografía SCX para obtener 7-cloro-6-[4-(3,3-dimetilbutoxi)-bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)
10 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. EM (EN+) m/z: 483 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-cloro-6-[4-(3,3-dimetilbutoxi)bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (95:5) para dar la base libre del compuesto del epígrafe (161 mg, 42% total). EM (EN+) m/z: 387 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-4 para
15 obtener el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 133
Mesilato de 7-cloro-6-(4-ciclohexilmetoxi-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
El compuesto del epígrafe se puede preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 132, usando 7-cloro-320 (2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 4-ciclohexilmetoxibencilamina (27% rendimiento del, EM (EN+) m/z 399 (M+H)+).
Ejemplo 134
Succinato de 7-cloro-6-(3-pirrolidinil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
25 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1, usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-65
trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (300 mg, 0,7 mmol) y 3-(pirrolidin-1-il)bencilamina (300 mg, 1,7 mmol) para dar, después de la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (19:1, 9:1, 4:1 y 3:2), 7-cloro-6-(3-pirrolidinil-bencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite amarillo (195 mg, 62%). EM (EN+) m/z: 452 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-cloro-6-(3-pirrolidinil-bencilamino)-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (195 mg, 0,43 mmol). Purificar por cromatografía SCX para dar la base libre del compuesto del epígrafe (136 mg, 89%). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-6-(3-pirrolidinil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (130 mg, 0,37 mmol), para dar el compuesto del epígrafe como una goma blanquecina (111 mg, 61%). EM (EN+) m/z: 356 (M+H)+.
Ejemplo 135
Clorhidrato de 6-(4-metoxibencilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1, usando 6-(4-metoxibencilamino)-7-cloro-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,1 g, 0,24 mmol) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe (75 mg, 80%). EMAR calculado para C18H21ClN2O 317,1421, encontrado 317,1410.
Ejemplo 136
Succinato de 7-cloro-6-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (500 mg, 1,2 mmol) con 4-(2,2,3,3tetrafluoropropoxi)-bencilamina (835 mg, 3,5 mmol) en tolueno (10 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (10:1, 5:1 y 3:1) seguido de cromatografía SCX [pre-lavar la columna con metanol seguido de DCM, cargar el material disuelto en DCM, eluir después con DCM/amoniaco 2 M en metanol (1:1) y concentrar a vacío] para obtener 7-cloro-6-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina (600 mg, 99%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 para desproteger 7-cloro-6-[4-(2,2,3,3tetrafluoropropoxi)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina ( 600 mg, 1,2 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (99:1 a 90:10) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe (390 mg, 62 %). EM (EN+) m/z: 417 (M+H)+.
Los Ejemplos 137-138 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 136 usando 7-cloro-3(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
O-R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
137
Succinato de 7-cloro-6-[4-(2,2,3,3,3pentafluoropropoxi)-bencilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 45 435 (M+H)+
138
Succinato de 7-cloro-6-[4-(2,2,2-trifluoro1,2-dimetil-etoxi)-bencilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 66 413 (M+H)+

Ejemplos 139 y 140
Succinato de (-)-7-cloro-6-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y succinato de (+)-7-cloro-6-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (500 mg, 1,2 mmol) con (±)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)-bencilamina (515 mg, 2,3 mmol) en tolueno (10 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
10 con hexano/EtOAc (10:1, 5:1 y 3:1) seguido de cromatografía SCX [pre-lavar la columna con metanol seguido de DCM, cargar el material disuelto en DCM, eluir después con DCM/amoniaco 2 M en metanol (1:1) y concentrar a vacío] para dar (±)-7-cloro-6-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina (530 mg, 90%). CG-EM m/z: 494 (M+).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 para desproteger (±)-7-cloro-6-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil
15 etoxi)-bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (520 mg, 1,1 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (99:1 a 90:10) para dar (±)-7-cloro-6[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener Succinato de (±)-7-cloro-6-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina.
20 Separar los dos enantiómeros de (±)-7-cloro-6-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina succinato por cromatografía quiral en fase normal (Chiralpak AD 8x30 cm, eluir con 85:15 heptano/3A etanol con DMEA al 0,2%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener Succinato de (-)-7-cloro-6-[4-(2,2,2trifluoro-1-metil-etoxi)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina [137 mg, recuperación del 71%, 98% ee
25 (Chiralpak AD, 4,6x150 mm, eluyente: 85:15 heptano/isopropanol con DMEA al 0,2%, 0,6 ml/min)]. EM (EN+) m/z: 399 (M+H)+. [∀]20D -7,9∋ (c 0,5, MeOH).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener Succinato de (+)-7-cloro-6-[4-(2,2,2trifluoro-1-metil-etoxi)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina [133 mg, recuperación del 69%, 97% ee (Chiralpak AD, 4,6x150 mm, eluyente: 85:15 heptano/isopropanol con DMEA al 0,2%, 0,6 ml/min)]. EM (EN+) m/z:
30 399 (M+H)+. [∀]20D +9,2∋ (c 0,5, MeOH).
Ejemplo 141
Succinato de 6-(4-acetil-bencilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6
5 trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (200 mg, 0,47 mmol) con 4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2il)-bencilamina (preparada siguiendo el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1978, 21, 507) (182 mg, 0,94 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 19:1 y 9:1) para dar 6-{4-(2metil-[1,3]dioxolan-2-il)bencilamino}-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (150 mg, 68%). CG-EM m/z 468 (M+).
10 Disolver 6-{4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)bencilamino}-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d] azepina (150 mg, 0,32 mmol) en metanol (5 ml) y añadir HCl acuoso 1 N (1 ml). Agitar la solución a temperatura ambiente durante 2 h. Eliminar el disolvente, disolver el residuo en DCM y lavar con NaHCO3 acuoso saturado. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 9:1, 17:3 y 4:1) para obtener 6-(4-acetil-bencilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5
15 tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (107 mg, 79%). CG-EM m/z 424 (M+).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando 6-(4-acetil-bencilamino)-7-cloro-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (100 mg, 0,23 mmol), para dar la base libre del compuesto del epígrafe como un aceite (76 mg, 99%) que se usó sin purificación adicional.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 6-(4-acetil-bencilamino)-7-cloro-2,3,4,5
20 tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (76 mg, 0,23 mmol), para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (102 mg, 97%). EM (EN+) m/z: 329 (M+H)+.
Ejemplo 142
Succinato de 6-(3-acetilbencilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
25 Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 141, usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-bencilamina (preparada siguiendo el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 2000, 43, 3315), para dar el compuesto del epígrafe como un sólido. EM (EN+) m/z: 329 (M+H)+.
Ejemplo 143
30 Succinato de 7-cloro-6-[4-(1-hidroxiiminoetil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Añadir clorhidrato de hidroxilamina (19 mg, 0,27 mmol) y piridina (0,04 ml, 0,54 mmol) a una solución de 6-(4-acetilbencilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (115 mg, 0,27 mmol) en etanol (10 ml). Calentar la mezcla a reflujo durante 2 h. Eliminar el disolvente a vacío y repartir el residuo entre DCM
5 y HCl acuoso 0,1 N. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Disolver el aceite en la cantidad mínima de éter y añadir hexano para precipitar el sólido. Filtrar para obtener 7-cloro-6-[4-(1-hidroxiiminoetil)bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un sólido (112 mg, 94%) que se usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/z: 440 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando 7-cloro-6-[4-(1-hidroxiiminoetil)-bencilamino]-3
10 (2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (100 mg, 0,23 mmol), para dar 7-cloro-6-[4-(1hidroxiiminoetil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (61 mg, 78%) que se usó sin purificación adicional.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-6-[4-(1-hidroxiiminoetil)bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina(58 mg, 0,17 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco
15 (68 mg, 87%). EM (EN+) m/z: 344 (M+H)+.
Ejemplo 144
Succinato de 6-(4-benzoil-bencilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6
20 trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (272 mg, 0,64 mmol) con 4(aminometil)benzofenona (preparada siguiendo el procedimiento descrito en J. Biol. Chem. 1993, 268 (19), 14230) (270 mg, 1,3 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 9:1, 17:3 y 4:1) para dar 6-(4-benzoil-bencilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (300 mg, 96%).
25 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando 6-(4-benzoil-bencilamino)-7-cloro-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (80 mg, 0,16 mmol), para dar 6-(4-benzoil-bencilamino)-7-cloro2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (47 mg, 73%) que se usó sin purificación adicional.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando -(4-benzoil-bencilamino)-7-cloro-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (45 mg, 0,11 mmol), para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (37
30 mg, 63%). EM (EN+) m/z: 391 (M+H)+.
Ejemplo 145
Succinato de 7-cloro-6-[4-(1-hidroxiiminobencil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Añadir clorhidrato de hidroxilamina (52 mg, 0,75 mmol) y piridina (0,1 ml) a una solución de 6-(4-benzoilbencilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (91 mg, 0,19 mmol) en etanol (10 ml). Calentar la mezcla a reflujo durante una noche. Eliminar el disolvente a vacío y repartir el residuo entre DCM y
5 HCl acuoso 0,1 N. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 4:1 y 3:1) para dar 7-cloro-6-[4-(1-hidroxiiminobencil)-bencilamino]-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina as una mezcla de isómeros E/Z (93 mg, 99%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando 7-cloro-6-[4-(1-hidroxiiminobencil)bencilamino]3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (97 mg, 0,19 mmol), para dar 7-cloro-6-[4-(1
10 hidroxiiminobencil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (68 mg, 87%) que se usó sin purificación adicional.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-6-[4-(1-hidroxiiminobencil)bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (65 mg, 0,16 mmol), para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (67 mg, 80%). EM (EN+) m/z: 406 (M+H)+.
15 Ejemplo 146
Succinato de 7-cloro-6-[4-(piridin-4-il)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3, usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (178 mg, 0,426 mmol) y una solución de 4-(piridin-4
20 il)-bencilamina (116 mg, 0,63 mmol) en THF/tolueno (1:1, 8 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 7:3 y 1:1) para dar 7-cloro-6-[4-(4-piridin-4-il)-bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (120 mg, 63%). EM (EN+) m/z: 460 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando 7-cloro-6-[4-(piridin-4-il)-bencilamino]-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (153 mg, 0,33 mmol), para dar 7-cloro-6-[4-(piridin-4-il)
25 bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (110 mg, 91%) que se usó sin purificación adicional. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-6-[4-(piridin-4-il)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (105 mg, 0,289 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (123 mg, 88%). EM (EN+) m/z: 364 (M+H)+.
Los Ejemplos 147-149 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 146 usando 7-cloro-3
30 (2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
NH-R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
147
Succinato de 7-cloro-6-[4-(piridin-2il)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina 32 364 (M+H)+
148
Succinato de 7-cloro-6-[4-(1,2,3tiadiazol-4-il)-bencilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 23 371 (M+H)+
149
Succinato de 7-cloro-6-[4-(2metiltiazol-4-il)-bencilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 22 384 (M+H)+
Ejemplo 150
Clorhidrato de (-)-7-cloro-6-[4-(4-fenil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina
Mezclar 7-cloro-6-(4-cianobencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (200 mg, 0,49 mmol, 1,0 equiv.), 1-(R)-fenil-etano-1,2-diamina (600 mg, 4,4 mmol, preparada como se describe en J. Org. Chem. 1997, 62, 3586) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (102 mg, 0,53 mmol) en un tubo herméticamente cerrado 10 equipado con un agitador magnético. Calentar la mezcla a 200 ºC durante 16 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Diluir con DCM (50 ml) y lavar con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). Recoger la fracción orgánica y
concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol
(98:2 a 80:20).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-3 para dar el compuesto del epígrafe como clorhidrato. Usar HPLC en fase inversa [Columna: Symmetry C18, 10x300 mm, flujo = 25 ml/min, agua con TFA al 0,1% / Acetonitrilo (9:1 a 2:3)] seguido de cromatografía SCX para obtener la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-3 para obtener el compuesto del epígrafe (38 mg, 16%). EM (EN+) m/z: 431 (M+H)+. [∀]20D -20∋ (c 0,5, MeOH).
Ejemplo 151
Succinato de 7-cloro-6-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (455 mg, 1,1 mmol) con 4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)bencilamina (240 mg, 1,3 mmol) en tolueno (8 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (10:1, 5:1 y 3:1) seguido de cromatografía SCX [pre-lavar la columna con metanol seguido de DCM, cargar el material disuelto en DCM, eluir después con DCM/amoniaco 2 M en metanol (1:1) y concentrar a vacío] para obtener 7-cloro-6-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (429 mg, 93%). EM (EN+) m/z: 463 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 para desproteger 7-cloro-6-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (99:1 a 90:10) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe (350 mg, 73 %). EM (EN+) m/z: 367 (M+H)+.
Ejemplo 152
Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-etanosulfonil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2, usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,2 g, 0,35 mmol) y 4-etanosulfonil-bencilamina (0,2 g, 1,06 mmol) para dar 7-cloro-6-(4-etanosulfonil-bencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina como un aceite incoloro.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para obtener la base libre del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para formar la sal clorhidrato. Purificar por HPLC preparativa en fase inversa (Zorbax SB-Fenilo 21,2x250 mm, 5 micrómetros, 22 ml/min de HCl al 0,1% en agua/acetonitrilo (9:1 a 1:1) durante 30 min, detección a 230 nm) para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (57 mg, 36%). EM (EN+) m/z: 379 (M+H)+.
Ejemplo 153
Clorhidrato de 7-cloro-6-[4-(2-propanosulfonil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
El compuesto del epígrafe se puede preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 152, usando 7-cloro-35 (2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 4-(2-propanosulfonil)bencilamina(rendimiento del 11%, EM (EN+) m/z 393 (M+H)+).
Ejemplo 154
Succinato de 7-cloro-6-(4-metoxicarbonil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
10 Tratar clorhidrato de éster metílico del ácido 4-aminometil-benzoico (0,2 g, 0,71 mmol) con K2CO3 (1,0 g, 0,71 mmol) en una mezcla de tolueno/agua (1:1, 2 ml). Separar la fase orgánica, secar sobre Na2SO4 anhidro y usar como solución de tolueno para la siguiente etapa. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2, usando 7cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,1 g, 0,24 mmol) y éster metílico del ácido 4-aminometil-benzoico (0,2 g, 0,71 mmol) para dar 7-cloro-6-(4-metoxicarbonil-bencilamino)
15 3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite incoloro.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para obtener la base libre del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (20 mg, 18%). EM (EN+) m/z: 345 (M+H)+.
Ejemplo 155
20 Clorhidrato de 6-(4-carboxi-bencilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Combinar 7-cloro-6-(4-metoxicarbonil-bencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (70 mg, 0,16 mmol), carbonato de potasio (0,87 g, 6,3 mmol), metanol (2 ml), agua (2 ml) y calentar a 50 ºC durante 3 h.
Purificar por cromatografía SCX para obtener 6-(4-carboxi-bencilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina como un aceite amarillo.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para formar la sal clorhidrato. Purificar por HPLC preparativa en fase inversa [Zorbax SB-Fenilo 21,2x250 mm, 5 micrómetros, 22 ml/min de HCl al 0,1% en agua/acetonitrilo (9:1 a 1:1) durante 30 min, detección a 230 nm] para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (30 mg, 46%). EM (EN+) m/z: 331 (M+H)+.
Ejemplo 156
Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-metilcarbamoil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
10 Combinar 3-(terc-butoxicarbonil)-6-(4-carboxi-bencilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,1 g, 0,3 mmol), clorhidrato de metilamina (31 mg, 0,46 mmol), trietilamina (0,1 g, 0,9 mmol), HATU (0,2 g, 0,5 mmol), DMF anhidra (3 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 17 h. Repartir la mezcla de reacción entre salmuera (5 ml) y éter dietílico (5 ml), separar la fase orgánica y secar sobre Na2SO4 anhidro. Evaporar el disolvente para obtener 3(terc-butoxicarbonil)-7-cloro-6-(4-metilcarbamoil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite
15 amarillo (0,1 g, 93%). EM (EN+) m/z: 344 (M+H-Boc)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5 y purificar el residuo por cromatografía SCX para obtener la base libre del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para formar la sal clorhidrato. Purificar por HPLC preparativa en fase inversa [Zorbax SB-Fenilo 21,2x250 mm, 5 micrómetros, 22 ml/min de HCl al 0,1% en agua/acetonitrilo (9:1 a 1:1) durante 30 min,
20 detección a 230 nm] para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,9 g, 65%). EM (EN+) m/z: 344 (M+H)+.
Los Ejemplos 157-158 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 156 usando 3-(tercbutoxicarbonil)-6-(4-carboxi-bencilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
R R’ Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
157
Me Me Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-dimetilcarbamoilbencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 51 358 (M+H)+
158
i-Pr H Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-isopropilcarbamoilbencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 56 372 (M+H)+
Ejemplo 159
Clorhidrato de 6-(4-terc-butilcarbamoil-bencilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2, usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,2 g, 0,35 mmol) y 4-aminometil-N-terc-butil5 benzamida (0,2 g, 1,06 mmol), para dar 6-(4-terc-butilcarbamoil-bencilamino)-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite incoloro.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para obtener la base libre del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para formar la sal clorhidrato y purificar por HPLC preparativa en fase inversa [Zorbax SB-Fenilo 21,2x250 mm, 5 micrómetros, 22 ml/min de HCl al
10 0,1% en agua/acetonitrilo (9:1 a 1:1) durante 30 min, detección a 230 nm] para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (65 mg, 41%). EM (EN+) m/z: 386 (M+H)+.
Los Ejemplos 160-161 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 159 usando 7-cloro-3(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
R R’ Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
160
t-Bu Me Clorhidrato de 6-(4-terc-butilcarbamoil-3-fluorobencilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d]azepina 48 404 (M+H)+
161
n-Pr Me Clorhidrato de 7-cloro-6-[3-fluoro-4-(N-metil-Npropil-carbamoil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina 48 404 (M+H)+
Ejemplo 162
Succinato de 7-cloro-6-[4-(ciclohexilaminocarbonil-)3-fluoro-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para hacer reaccionar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (500 mg, 1,17 mmol) con 4-aminometil-N-ciclohexil2-fluoro-benzamida (441 mg, 1,76 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc
5 (20:1, 10:1, 7:1 y 5:1) para dar 7-cloro-6-[4-(ciclohexilaminocarbonil-)3-fluoro-bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (1:0, 20:1. 10:1 y 7:1) seguido de HPLC semipreparativa en fase inversa [columna SymmetryPrep C18, 7 %m, 19x300 mm eluyendo con acetonitrilo/0,1 % ácido trifluoroacético en agua (1:9
10 a 8:2) a 20 ml/min] y cromatografía SCX para dar la base libre del compuesto del epígrafe.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (97 mg, 15%). EM (EN+) m/z: 430 (M+H)+.
Ejemplo 163
Succinato de 7-cloro-6-[4-(2,2,2-trifluoroetilaminocarbonil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H
15 benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (250 mg, 0,59 mmol) con 4-aminometil-N-(2,2,2trifluoroetil)-benzamida (273 mg, 1,17 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
20 hexano/EtOAc (20:1, 10:1, 7:1 y 5:1) para dar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-[4-(2,2,2-trifluoroetil-aminocarbonil)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (1:0, 20:1. 10:1 y 7:1) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (191
25 mg, 61%). EM (EN+) m/z: 412 (M+H)+.
Ejemplos 164-177 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 163 usando 7-cloro-3-(2,2,2trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
NH-R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
164
Succinato de 7-cloro-6-[4-(3,3,3-trifluoropropilaminocarbonil)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 38 426 (M+H)+
165
Succinato de 7-cloro-6-[4-(2,2,3,3,3pentafluoro-propilaminocarbonil)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 41 462 (M+H)+
166
Succinato de (()-7-cloro-6-[4-(2,2,2trifluoro-1-metil-etilaminocarbonil)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 46 426 (M+H)+
167
Succinato de (()-7-cloro-6-[4-(1-metil3,3,3-trifluoro-propilaminocarbonil)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 28 440 (M+H)+
168
Succinato de 7-cloro-6-[4(ciclopentilaminocarbonil)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 55 398 (M+H)+
169
Succinato de 7-cloro-6-[4(ciclohexilaminocarbonil)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 82 412 (M+H)+
170
Succinato de 7-cloro-6-[4(cicloheptilcarbamoil)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 65 426 (M+H)+
171
Succinato de 6-[4-(bencilaminocarbonil)bencilamino]-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina 33 420 (M+H)+
172
Succinato de 7-cloro-6-[4-(3,4-difluorobencilaminocarbonil)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 55 456 (M+H)+
173
Succinato de 7-cloro-6-[4-(1-metil-1-feniletilaminocarbonil)-bencilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 12 448 (M+H)+
(continuación)
Ej.
NH-R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
174
Succinato de (()-7-cloro-6-[4-(1-metil-2fenil-etilaminocarbonil)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 36 448 (M+H)+
175
Succinato de 7-cloro-6-[4-(ptolilaminocarbonil)-bencilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 60 420 (M+H)+
176
Succinato de 7-cloro-6-[4-(4-clorofenilaminocarbonil)-bencilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 28 440 (M+H)+
177
Succinato de 7-cloro-6-[4-(tetrahidropiran-4-il-aminocarbonil)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 13 414 (M+H)+

Ejemplos 178 y 179
Succinato de (-)-7-Cloro-6-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etilaminocarbonil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H5 benzo[d]azepina y succinato de (+)-7-Cloro-6-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etilaminocarbonil)-bencilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Disolver (()-7-cloro-6-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etilaminocarbonil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (472 mg, 1,11 mmol) en DCM (50 ml) y añadir di-terc-butil-dicarbonato (300 mg, 1,34 mmol) y una solución de
10 carbonato de sodio (2 g) en agua (50 ml). Agitar la reacción a temperatura ambiente durante 2 h diluir después con DCM, lavar con agua, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (10:1, 5:1 y 3:1) para dar (()-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletilaminocarbonil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina (330 mg, 57%).
Separar los dos enantiómeros por HPLC quiral [columna Chiralpak AD, 8x30 cm, eluyendo con DMEA al 0,2% en 15 heptano/isopropanol (9:1)].
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5 para desproteger el compuesto que eluye primero y purificar por cromatografía SCX para dar (-)-7-cloro-6-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etilaminocarbonil)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar succinato de (-)-7-cloro-6-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etilaminocarbonil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H
20 benzo[d]azepina como un sólido blanco (50 mg, 15%). EM (EN+) m/z: 426 (M+H)+; [∀]20D -3,3∋ (c 0,5, CH3OH).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5 para desproteger el compuesto que eluye segundo y purificar por cromatografía SCX para dar (+)-7-cloro-6-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etilaminocarbonil)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar succinato de (+)-7-cloro-6-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etilaminocarbonil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H
25 benzo[d]azepina como un sólido blanco (55 mg, 16%). EM (EN+) m/z: 426 (M+H)+; [∀]20D +4,4∋ (c 0,5, CH3OH).
Ejemplos 180 y 181
Succinato de (+)-7-Cloro-6-[4-(1-metil-3,3,3-trifluoro-propilaminocarbonil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina y succinato de (-)-7-Cloro-6-[4-(1-metil-3,3,3-trifluoro-propilaminocarbonil)-bencilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Disolver (()-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-[4-(1-metil-3,3,3-trifluoro-propilaminocarbonil)-bencilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (985 mg, 2,24 mmol) en DCM (50 ml) y añadir di-terc-butil-dicarbonato (605 mg, 3,36 mmol) y una solución de carbonato de sodio (2 g) en agua (50 ml). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h diluir después con DCM, lavar con agua, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (10:1, 5:1 y 3:1) para dar (()-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-[4-(1metil-3,3,3-trifluoro-propilaminocarbonil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina.
Separar los dos enantiómeros por HPLC quiral [columna Chiralpak AD, 8x30 cm, eluyendo con heptano/isopropanol/DMEA al 0,2% en metanol (90:5:5)].
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5 para desproteger el compuesto que eluye primero y purificar por cromatografía SCX para dar (+)-7-cloro-6-[4-(1-metil-3,3,3-trifluoro-propilaminocarbonil)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar succinato de (+)-7-cloro-6-[4-(1-metil-3,3,3-trifluoro-propilaminocarbonil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina como un sólido blanco (186 mg, 15%). EM (EN+) m/z: 440 (M+H)+;[∀]20D +6,5∋ (c 0,5, CH3OH).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-5 para desproteger el compuesto que eluye segundo y purificar por cromatografía SCX para dar (-)-7-cloro-6-[4-(1-metil-3,3,3-trifluoro-propilaminocarbonil)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar succinato de (-)-7-cloro-6-[4-(1-metil-3,3,3-trifluoro-propilaminocarbonil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina como un sólido blanco (191 mg, 15%). EM (EN+) m/z: 440 (M+H)+;[∀]20D -5,2∋ (c 0,5, CH3OH).
Ejemplo 182
Succinato de (R)-(+)-7-Cloro-6-[4-(1-fenil-etilaminocarbonil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (250 mg, 0,59 mmol) con (R)-4-aminometil-N-(1fenil-etil)-benzamida (298 mg, 1,17 mmol) en tolueno (15 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (20:1, 10:1, 7:1 y 5:1) para dar (R)-(+)-7-cloro-6-[4-(1-fenil-etilcaminocarbonil)-bencilamino]-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (1:0, 20:1. 10:1 y 7:1) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (158 mg, 49%). EM (EN+) m/z: 434 (M+H)+; [∀]20D +18,7∋ (c 0,5, CH3OH).
Ejemplo 183
Succinato de (S)-(-)-7-cloro-6-[4-(1-fenil-etilaminocarbonil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 182, usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (250 mg, 0,59 mmol) y (S)-4-aminometil-N-(1-fenil-etil)-benzamida (298 mg, 1,17 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (95 mg, 29%). EM (EN+) m/z: 434 (M+H)+;
[∀]20 D -20,1∋ (c 0,5, CH3OH).
Ejemplo 184
Succinato de 7-cloro-6-{4-[(2-tiofen-2-il-etil)-carbamoil]-bencilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3, hacer reaccionar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (250 mg, 0,588 mmol) con 4-aminometil-N-(2-tiofen2-il-etil)-benzamida (306 mg, 1,176 mmol) usando acetato de paladio (II) (26 mg, 0,118 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (53 mg, 0,059 mmol), BINAP (220 mg, 0,353 mmol) y carbonato de cesio (383 15 mg, 1,176 mmol) en dioxano (6 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0,
7:3 y 1:1) para dar 7-cloro-6-{4-[(2-tiofen-2-il-etil)-carbamoil]-bencilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina como un aceite (233 mg, 91%). EM (EN+) m/z: 535 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando 7-cloro-6-{4-[(2-tiofen-2-il-etil)-carbamoil]bencilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (223 mg, 0,416 mmol), para dar 7-cloro-6
20 {4-[(2-tiofen-2-il-etil)-carbamoil]-bencilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (145 mg, 79%) que se usó sin purificación adicional.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-6-{4-[(2-tiofen-2-il-etil)-carbamoil]bencilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (145 mg, 0,330 mmol), para dar el compuesto del epígrafe como un sólido (123 mg, 67%). EM (EN+) m/z: 440 (M+H)+.
25 Los Ejemplos 185-194 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 184 usando 7-cloro-3(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
NH-R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
185
Succinato de 7-cloro-6-{4-[(tiofen-2ilmetil)-carbamoil]-bencilamino}-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 46 426 (M+H)+
186
Succinato de 7-cloro-6-{4-[(piridin-2ilmetil)-carbamoil]-bencilamino}-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 49 421 (M+H)+
187
Succinato de 7-cloro-6-{4-[(3trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]bencilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 39 489 (M+H)+
188
Succinato de 7-cloro-6-{4-[(4trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]bencilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 26 489 (M+H)+
189
Succinato de 7-cloro-6-{4-[(5trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]bencilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 29 489 (M+H)+
190
Succinato de 7-cloro-6-{4-[(3-fluoropiridin-2-ilmetil)-carbamoil]-bencilamino}2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 37 439 (M+H)+
191
Succinato de 7-cloro-6-{4-[(5-fluoropiridin-2-ilmetil)-carbamoil]-bencilamino}2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 51 439 (M+H)+
192
Succinato de 7-cloro-6-{4-[(6-fluoropiridin-2-ilmetil)-carbamoil]-bencilamino}2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 54 439 (M+H)+
193
Succinato 7-cloro-6-[4-(2-piridin-3-iletilcarbamoil)-bencilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 46 435 (M+H)+
194
Succinato de 7-cloro-6-[4-(2-piridin-4-iletilcarbamoil)-bencilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 27 435 (M+H)+
Ejemplo 195
Clorhidrato de 7-cloro-6-[4-(2-piridin-2-il-etilcarbamoil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3 para hacer reaccionar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6
5 trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (200 mg, 0,471 mmol) y 4-aminometil-N-(2-piridin-2il-etil)-benzamida (241 mg, 0,942 mmol) usando acetato de paladio (II) (21 mg, 0,094 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (43 mg, 0,047 mmol), BINAP (176 mg, 0,283 mmol) y carbonato de cesio (307 mg, 0,942 mmol) en dioxano (5 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc/DCM/metanol (7:1:1:1) para dar 7-cloro-6-[4-(2-piridin-2-il-etilcarbamoil)-bencilamino]-3-(2,2,2
10 trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (107 mg, 43%). EM (EN+) m/z: 531 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando 7-cloro-6-[4-(2-piridin-2-il-etilcarbamoil)bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (107 mg, 0,202 mmol), para dar 7-cloro-6[4-(2-piridin-2-il-etilcarbamoil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (85 mg, 97%) que se usó sin purificación adicional.
15 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2, usando 7-cloro-6-[4-(2-piridin-2-il-etilcarbamoil)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (85 mg, 0,195 mmol), para dar el compuesto del epígrafe como un sólido (103 mg, 97 %). EM (EN+) m/z: 435 (M+H)+.
Ejemplo 196
Succinato de 7-cloro-6-[4-(piperidina-1-carbonil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usando un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2, hacer reaccionar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (500 mg, 1,17 mmol) con 4-(piperidin-1-ilcarbonil)bencilamina (308 mg, 1,41 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (20:1, 10:1, 7:1 y 5:1) para dar 7-cloro-6-[4-(piperidina-1-carbonil)-bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro
25 1H-benzo[d]azepina como un aceite.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (1:0, 20:1. 10:1 y 7:1) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (284 mg, 47%). EM (EN+) m/z: 398 (M+H)+.
30 Ejemplo 197
Succinato de 7-Cloro-6-[2-(ciclohexilaminocarbonil-piridin-5-ilmetil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (348 mg, 0,82 mmol) con ciclohexilamida del ácido 5-aminometil-piridin-2-carboxílico (200 mg, 0,86 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
5 hexano/EtOAc (20:1, 10:1, 7:1 y 5:1) para dar 7-cloro-6-[2-(ciclohexilaminocarbonil-piridin-5-ilmetil)-amino]-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (1:0, 20:1. 10:1 y 7:1) para dar la base libre del compuesto del epígrafe.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido 10 amarillo (147 mg, 34%). EM (EN+) m/z: 413 (M+H)+.
Ejemplo 198
Succinato de 7-cloro-6-[2-(4-fluoro-bencilaminocarbonil)-piridin-5-ilmetil]-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina
15 El compuesto del epígrafe se puede preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 197, usando 7-cloro-3(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 4-fluoro-bencilamida del ácido 5-aminometil-piridin-2-carboxílico (rendimiento del 28%, EM (EN+) m/z 439).
Ejemplo 199
Clorhidrato de 7-cloro-6-(4-terc-butiltiocarbamoil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Combinar 6-(4-terc-butilcarbamoil-bencilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[d]azepina (0,3 g, 0,67 mmol), 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson) (0,3, g, 0,67 mmol) y 1,4-dioxano anhidro (10 ml) en un tubo herméticamente cerrado y calentar a 100 ºC durante 5 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, evaporar el disolvente y purificar el residuo mediante SCX
Ejemplo 200
Succinato de (S)-(-)-7-cloro-6-[1-(4-fluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-65 trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (7,0 g, 16,4 mmol) con (S)-1-(4-fluorofenil)etilamina (6,9 g, 49,3 mmol) en tolueno (175 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc
(9:1 a 1:1) seguido de cromatografía SCX [pre-lavar la columna con metanol seguido de DCM, cargar el material disuelto en DCM, eluir después con DCM/amoniaco 2 M en metanol (1:1) y concentrar a vacío] para dar 7-cloro-6-[1(S)-(4-fluorofenil)-etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (3,96 g, 58%). CG-EM m/z:
10 414 (M+).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 para desproteger 7-cloro-6-[1-(S)-(4-fluorofenil)etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (3,92 g, 9,5 mmol) y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (99:1 a 80:20) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 y cristalizar el sólido en
15 etanol y metil-t-butil éter. Filtrar y secar el sólido en una estufa de vacío a 60 ºC durante una noche para obtener el compuesto del epígrafe (3,4 g, 83 %). EM (EN+) m/z: 319 (M+H)+; [∀]20D -102,8∋ (c 0,5, MeOH).
Los Ejemplos 201-209 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 200 usando 7-cloro-3(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos para la Etapa 1 (Procedimiento General 5-2), rotación óptica y los datos de EM (EN+) se muestran en
20 la siguiente Tabla.
Ej.
R Compuesto Rendimiento (%) [ ]20 D (c, disolvente) EM
201
4-F Succinato de (R)-(+)-7-cloro-6-[1-(4fluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 69 +89,2∋ (c 0,5, MeOH) 319 (M+H)+
202
2-F Succinato de (+)-7-cloro-6-[1-(2fluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 62 +105∋ (c 0,5, MeOH) 319 (M+H)+
203
4-CN Succinato de (+)-7-cloro-6-[1-(4cianofenil)-etilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 60 +142,1∋ (c 0,5, MeOH) 326 (M+H)+
204
4-CN Succinato de (-)-7-cloro-6-[1-(4cianofenil)-etilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 52 -149,3∋ (c 0,5, MeOH) 326 (M+H)+
(continuación)
Ej.
R Compuesto Rendimiento (%) [ ]20D (c, disolvente) EM
205
2,3-diF Succinato de (+)-7-cloro-6-[1-(2,3difluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 14 +99,3∋ (c 0,5, MeOH) 337 (M+H)+
206
2,3-diF Succinato de (-)-7-cloro-6-[1-(2,3difluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 80 -107,9∋ (c 0,5, MeOH) 337 (M+H)+
207
2,4-diF Succinato de (+)-7-cloro-6-[1-(2,4difluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 94 +101,4∋ (c 0,5, MeOH) 337 (M+H)+
208
2,4-diF Succinato de (-)-7-cloro-6-[1-(2,4difluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 96 -107,9∋ (c 0,5, MeOH) 337 (M+H)+
209
3,5-diCF3 Succinato de (-)-7-cloro-6-[1-(3,5bis-trifluorometil-fenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 99 -93∋ (c 0,5, MeOH) 437 (M+H)+
Ejemplo 210
Oxalato de (+)-7-cloro-6-[(2-trifluorometoxi-fenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,15 g, 0,35 mmol) con 1-(2-trifluorometoxifenil)etilamina Isómero 2 a 90 ºC durante 15 h. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2 y purificar por HPLC preparativa en fase inversa para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al
10 Procedimiento General 2-5 para dar el compuesto del epígrafe (27 mg, 16 %). HPLC tR = 4,2 min (Chiralpak AD 4,6x150 mm, columna de 3 micrómetros, 1,0 ml/min de 94,8/5/0,2 heptano/etanol/dimetiletilamina isocrático; detección a 225 nm); EMAR calculado para C19H20ClF3N2O 385,1294, encontrado 385,1285; [∀]20D +95,4∋ (c 0,5, MeOH).
Ejemplo 211
15 Succinato de (±)-7-cloro-6-[1-(3-fluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Añadir acetato de paladio (II) (27 mg, 0,12 mmol), BINAP (146 mg, 0,24 mmol), carbonato de cesio (270 mg, 0,8 mmol) y (±)-1-(3-fluorofenil)-etilamina (230 mg, 1,6 mmol) a una solución de 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (250 mg, 0,6 mmol) en tolueno (9 ml). Desgasificar 20 la suspensión y llenar con nitrógeno. Calentar la mezcla a 95 ºC durante 16 h. Añadir acetato de paladio (II) adicional (0,1 equiv.) y BINAP (0,2 equiv.) y continuar calentando la reacción durante 24 h más. Enfriar la mezcla, diluir con
EtOAc (50 ml) filtrar después a través de Celite&. Concentrar el filtrado y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1 a 1:1) seguido de cromatografía SCX para obtener (±)-7-cloro-6-[1-(3fluorofenil)-etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (138 mg, 56%). CG-EM m/z: 414 (M+).
5 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 para desproteger (±)-7-cloro-6-[1-(3-fluorofenil)etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (132 mg, 0,3 mmol) y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (99:1 a 90:10) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe (98 mg, 70 %). EM (EN+) m/z: 319 (M+H)+.
10 Ejemplo 212
Succinato de (+)-7-cloro-6-[1-(3-fluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Separar los dos enantiómeros de succinato de (±)-7-cloro-6-[1-(3-fluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina por cromatografía en fase normal (Chiralpak AD 2x25 cm, eluir con 95:5 heptano/isopropanol con
15 0,2 % DMEA).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe [23 mg, recuperación del 30%, 99% ee (Chiralpak AD, 4,6x250 mm, eluyente: 95:5 heptano/isopropanol, con DMEA al 0,2%, 1,0 ml/min)]. EM (EN+) m/z: 319 (M+H)+;[∀]20D +64∋ (c 0,5, MeOH).
Ejemplo 213
20 Succinato de (-)-7-cloro-6-[1-(3-fluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Añadir tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (3,4 g, 3,8 mmol), BINAP (4,7 g, 7,5 mmol), carbonato de cesio (8,6 g, 26,3 mmol) y 1-(3-fluorofenil)-etilamina Isómero 2 (5,8 g, 41,3 mmol) a una solución de 7-cloro-3-(2,2,2trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (8,0 g, 18,8 mmol) en tolueno(225 25 ml). Desgasificar la suspensión y llenar con nitrógeno. Calentar la mezcla a 95 ºC durante 8 h. Añadir adicional tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,1 equiv.), y BINAP (0,2 equiv.). Continuar calentando la reacción durante 16 h más. Enfriar la mezcla, diluir con EtOAc (200 ml) filtrar después a través de Celite&. Concentrar a vacío y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) seguido de cromatografía SCX para obtener 7-cloro-6-[1-(3-fluorofenil)-etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (6,0 g, 78%). CG
30 EM m/z: 414 (M+).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 para desproteger 7-cloro-6-[1-(3-fluorofenil)-etilamino]-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (6,0 g, 14,4 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (99:1 a 90:10) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 y cristalizar el sólido en etanol y metil-t-butil
35 éter. Filtrar y secar el sólido a vacío a 60 ºC durante una noche para obtener el compuesto del epígrafe [5,3 g, rendimiento del 84 %, 99% ee (Chiralpak AD, 4,6x250 mm, eluyente: 95:5 heptano/EtOH, con DMEA al 0,2%, 1,0 ml/min)]. EM (EN+) m/z: 319 (M+H)+; [∀]20D -90,6∋ (c 0,5, MeOH).
Ejemplo 214
Succinato de (±)-7-cloro-6-[1-(2-fluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (250 mg, 0,6 mmol) con (±)-1-(2-fluorofenil)etilamina (206 mg, 1,5 mmol) en tolueno (5 ml). Purificar el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
5 con hexano/EtOAc (9:1 a 1:1) seguido de cromatografía SCX [pre-lavar la columna con metanol seguido de DCM, cargar el material disuelto en DCM, eluir después con DCM/amoniaco 2 M en metanol (1:1) y concentrar a vacío] para obtener (±)-7-cloro-6-[1-(2-fluorofenil)-etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (86 mg, 35%). CG-EM m/z: 414 (M+).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 para desproteger (±)-7-cloro-6-[1-(2-fluorofenil)
10 etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (85 mg, 0,2 mmol) y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (99:1 a 90:10) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe (70 mg, 80 %). EM (EN+) m/z: 319 (M+H)+.
Los Ejemplos 215-216 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 214 usando 7-cloro-3
15 (2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos para la Etapa 1 (Procedimiento General 5-1), rotación óptica y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
R Compuesto Rendimiento (%) [ ]20 D (c, disolvente) EM (EN+) m/z
215
3-CN Succinato de (+)-7-cloro-6-[1-(3cianofenil)-etilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 58 +100,7∋ (c 0,5, MeOH) 326 (M+H)+
216
3-CN Succinato de (-)-7-cloro-6-[1-(3cianofenil)-etilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 90 -109,7∋ (c 0,5, MeOH) 326 (M+H)+
20 Ejemplo 217 Succinato de (S)-(-)-7-cloro-6-(1-fenil-etilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Añadir acetato de paladio (II) (396 mg, 1,8 mmol), BINAP (2,2 g, 3,5 mmol), carbonato de cesio (8,0 g, 24,6 mmol), y 1S-(-)-metilbencilamina (6,4 g, 52,9 mmol) a una solución de 7-cloro-6-trifluorometanosulfoniloxi-3-(2,2,225 trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (7,5 g, 17,6 mmol) en tolueno(173 ml). Desgasificar la suspensión y llenar con nitrógeno. Calentar la mezcla a 95 ºC durante 16 h. CG/EM muestra que todavía hay
presente algo del material de partida después de 16 h, por lo que se añade acetato de paladio (II) adicional (0,1 equiv.), BINAP, y 1S-(-)-metilbencilamina (1,0 equiv.). Continuar calentando la reacción durante 24 h más. Enfriar la mezcla, diluir con EtOAc (250 ml) filtrar después a través de Celite&. Concentrar a vacío y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc/metanol (84:15:1) seguido de cromatografía SCX para
5 dar (S)-7-cloro-6-(1-fenil-etilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (4,38 g, 63%). CG-EM m/z: 396 (M+).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger (S)-7-cloro-6-(1-fenil-etilamino)-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (4,3 g, 10,8 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (99/1 a 80/20) para dar la base libre del compuesto del
10 epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 y cristalizar el sólido en etanol y metil-t-butil éter. Filtrar y secar el sólido en una estufa de vacío a 70 ºC durante una noche para obtener el compuesto del epígrafe (3,6 g, 80%). EM (EN+) m/z: 301 (M+H)+. [∀]20D -95,6∋ (c 0,5, MeOH).
Los Ejemplos 218-227 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 217 usando 7-cloro-3(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los
15 rendimientos para la Etapa 1, rotación óptica o exceso enantiomérico (determinado por HPLC quiral) y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
R Compuesto Rendimiento (%) [ ]20 D (c, disolvente)o ee (%) EM (EN+)m/z
218
H Succinato de (R)-(+)-7-cloro-6-(1-feniletilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 47 +100,5∋ (c 0,5, MeOH) 301 (M+H)+
219
4-CF3 Succinato de (+)-7-cloro-6-[1-(4trifluorometil-fenil)-etilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 55 +95,7∋ (c 0,5, MeOH) 369 (M+H)+
220
3-CF3 Succinato de 7-cloro-6-[1-(3trifluorometil-fenil)-etilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, Isómero 1 90 95% ee 369 (M+H)+
221
3,4-diF Succinato de 7-cloro-6-[1-(3,4trifluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, Isómero 1 28 94 % ee 337 (M+H)+
222
3,4-diF Succinato de (+)-7-cloro-6-[1-(3,4trifluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 81 +89,0∋ (c 0,5, MeOH) 337 (M+H)+
223
3,4,5-triF Succinato 7-cloro-6-[1-(3,4,5trifluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, Isómero 2 40 ND 355 (M+H)+
224
3-OCH3 7-Cloro-6-[1-(3-metoxi-fenil)-etilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Clorhidrato, Isómero 1 53 ND 331 (M+H)+
(continuación
Ej.
R Compuesto Rendimiento (%) [ ]20 D (c, disolvente)o ee (%) EM (EN+)m/z
225
4-OCH3 Clorhidrato de 7-cloro-6-[1-(4-metoxifenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina, Isómero 1 53 gt;99 % ee 331 (M+H)+
226
4-OPh Succinato de 7-cloro-6-[1-(4-fenoxifenil)etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina, Isómero 1 27 ND 393 (M+H)+
227
4-OPh Succinato de 7-cloro-6-[1-(4-fenoxifenil)etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina, Isómero 2 27 ND 393 (M+H)+
ND = No determinado
Ejemplo 228
Succinato de (-)-7-cloro-6-[1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (426 mg, 1,0 mmol) con 1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)etilamina Isómero 1 (226 mg, 1,3 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano
10 (1:7) para dar 7-cloro-6-[1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina como un aceite amarillo (293 mg, 65%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-cloro-6-[1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 1 (293 mg, 0,65 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (94:6) para dar la base libre del
15 compuesto del epígrafe como un aceite (157 mg, 68%). EM (EN+) m/z: 353 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al de la Preparación E-1 para convertir la base libre en el compuesto del epígrafe. [∀]20D -115,9∋ (c 0,5, MeOH).
Los Ejemplos 229-235 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 228 usando 7-cloro-3(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos para la Etapa 1 (Procedimiento General 5-3), rotación óptica y los datos de EM (EN+) se muestran en
20 la siguiente Tabla.
Ej.
R Compuesto Rendimiento (%) [ ]20 D (c, disolvente) EM
229
3-Cl Succinato de (+)-7-cloro-6-[1-(3clorofenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina 17 +119,6∋ (c 0,5, CH3OH) 335 (M+H)+
230
2-Cl Succinato de (+)-7-cloro-6-[1-(2clorofenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina 30 +45,0∋ (c 0,5, CH3OH) 335 (M+H)+
231
4-CH3 Succinato de (R)-(+)-7-cloro-6-(1-ptoliletilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 57 +107∋ (c 0,5, MeOH) 315 (M+H)+
232
4-CH3 Succinato de (S)-(-)-7-cloro-6-(1-ptoliletilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 54 -97,2∋ (c 0,5, MeOH) 315 (M+H)+
233
3-Cl,4-F Succinato de (+)-7-cloro-6-[1-(3-cloro-4fluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina 84 +115,0∋ (c 0,5, CH3OH) 353 (M+H)+
234
3,5-diF Succinato de (-)-7-cloro-6-[1-(3,5difluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 50 -97,6∋ (c 0,5, MeOH) 337 (M+H)+
235
3,5-diF Succinato de (+)-7-cloro-6-[1-(3,5difluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 41 +91,0∋ (c 0,5, MeOH) 337 (M+H)+
Ejemplo 236
Succinato de (±)-7-cloro-6-[1-(4-clorofenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
5 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (852 mg, 2,0 mmol) y (±)-4-cloro-( metil)bencilamina (622 mg, 4,0 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc
(1:0 y 9:1) para obtener (±)-7-cloro-6-[1-(4-clorofenil)-etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (326 mg, 38%). EM (EN+) m/z: 431 (M+H)+.
10 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger (±)-7-cloro-6-[1-(4-clorofenil)etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (95:5) para dar la base libre del compuesto del epígrafe (61 mg, 100%). EM (EN+) m/z: 335 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe.
15 Ejemplos 237 y 238
Succinato de (-)-7-cloro-6-[1-(4-clorofenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y succinato de (+)-7cloro-6-[1-(4-clorofenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Someter (±)-7-cloro-6-[1-(4-clorofenil)-etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (326 mg, 0,76 mmol) a cromatografía quiral (Chiralpak AD, 4,6x150 mm, eluyendo con heptano/etanol (9:1) con DMEA al 0,2%, 1 ml/min) para proporcionar los dos enantiómeros: 7-cloro-6-[1-(4-clorofenil)-etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)
5 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 1 (102 mg, tR = 5,25 min) y 7-cloro-6-[1-(4-clorofenil)-etilamino]-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 2 (110 mg, tR = 6,40 min).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-cloro-6-[1-(4-clorofenil)-etilamino]-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 1. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (95:5) para dar 7-cloro-6-[1-(4-clorofenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro
10 1H-benzo[d]azepina Isómero 1 (Ejemplo 237, 82 mg, 100%). EM (EN+) m/z: 335 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe. [∀]20D -127,7∋ (c 0,5, CH3OH).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-cloro-6-[1-(4-clorofenil)-etilamino]-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 2. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (95:5) para dar 7-cloro-6-[1-(4-clorofenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro
15 1H-benzo[d]azepina Isómero 2 (Ejemplo 238, 68 mg, 78%). EM (EN+) m/z: 335 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe. [∀]20D +133,6∋ (c 0,5, CH3OH).
Ejemplos 239 y 240
Succinato de 7-cloro-6-[1-(2,5-difluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 1 y succinato de 7-cloro-6-[1-(2,5-difluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 2
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (550 mg, 1,27 mmol) y (±)-α-metil-(2’,5’difluoro)bencilamina bruta (400 mg).
Separar los dos enantiómeros por cromatografía quiral (eluyente: 75:20:5 heptano/isopropanol/metanol, 4,6x250 mm
25 Chiralpak AD, 1 ml/min, UV 260 nm) para obtener 7-cloro-6-[1-(2,5-difluorofenil)-etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 1 [150 mg, 29%; HPLC quiral: tR = 4,5 min; EM (EN+) m/z: 433 (M+H)+] y 7-cloro-6-[1-(2,5-difluorofenil)-etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 2 [130 mg, 25%; HPLC quiral: tR = 5,5 min; EM (EN+) m/z: 433 (M+H)+], ambos como aceites opacos que solidifican tras reposar como sólidos cerosos blanquecinos.
30 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-cloro-6-[1-(2,5-difluorofenil)etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 1 (140 mg, 0,32 mmol). Purificar por cromatografía SCX para dar 7-cloro-6-[1-(2,5-difluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 1 (102 mg, 95%) como un aceite amarillo. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el Isómero 1 del compuesto del epígrafe (130 mg, 95%) como un sólido blanquecino. EM (EN+) m/z: 337 (M+H)+.
35 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-cloro-6-[1-(2,5-difluorofenil)etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 2 (125 mg, 0,29 mmol). Purificar por cromatografía SCX para dar 7-cloro-6-[1-(2,5-difluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 2 (87,7 mg, 90%) como un aceite amarillo. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el Isómero 2 del compuesto del epígrafe (117 mg, 99%) como un sólido blanquecino. EM (EN+) m/z: 337 (M+H)+.
40 Ejemplo 241
Succinato de (-)-7-cloro-6-[1-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (300 mg, 0,7 mmol) y ∀-metil-(3’,5’-difluoro-4’5 metoxi)bencilamina bruta (380 mg). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc
(95:5) seguido de cromatografía quiral [heptano/isopropanol/dimetiletilamina (90:10:0,2), 4,6x250 mm Chiralpak AD, 1 ml/min, UV 250 nm] para dar 7-cloro-6-[1-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 1 [59 mg, rendimiento del 18%, 99% ee, HPLC quiral: tR = 6,0 min; EM (ES-) m/z: 461 (M-H)-] y 7-cloro-6-[1-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H10 benzo[d]azepina Isómero 2 [50 mg, rendimiento del 15%, 99% ee, HPLC quiral: tR = 7,7 min; EM (ES-) m/z: 461 (M-H)-]. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-cloro-6-[1-(3,5-difluoro-4metoxi-fenil)-etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 2 (50 mg, 0,14 mmol). Purificar por cromatografía SCX para dar 7-cloro-6-[1-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina Isómero 2 (35 mg, 70%) como un aceite amarillo. Usar un procedimiento similar al Procedimiento
15 General 2-1, usando 7-cloro-6-[1-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 2 (35 mg, 0,10 mmol), para dar el compuesto del epígrafe (44 mg, 97%) como un polvo blanquecino. EM (EN+) m/z: 367 (M+H)+; [∀]20D -107,0∋ (c 0,5, CH3OH).
Ejemplo 242
Oxalato de (+)-7-cloro-6-[(2-metilfenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usa un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,15 g, 0,35 mmol) con (R)-1-(2-metil)-etilamina (162 mg, 1,2 mmol) a 90 ºC durante 17 h. Desproteger de acuerdo con el Procedimiento General 1-2. Purificar por HPLC preparativa en fase inversa y formar la sal oxalato de acuerdo con el Procedimiento General 2-5 para dar el
25 compuesto del epígrafe (72 mg, 51 %). HPLC tR = 4,0 min (Chiralpak AD 4,6x150 mm, columna de 3 micrómetros, 1,0 ml/min de 89,8:10:0,2 heptano/isopropanol/DMEA, isocrático; detección a 225 nm); EMAR calculado para C19H23ClN2 315,1628, encontrado 315,1623. [∀]20D +67,2∋ (c 0,5, CH3OH).
Ejemplo 243
Succinato de (+)-7-cloro-6-(indan-1-ilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (200 mg, 0,5 mmol) con (R)-1-aminoindano (188 mg, 1,4 mmol) en tolueno (5 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano / EtOAc (9:1 a 1:1)
seguido de cromatografía SCX [pre-lavar la columna con metanol seguido de DCM, cargar el material disuelto en DCM, eluir después con DCM/amoniaco 2 M en metanol (1:1) y concentrar a vacío] para dar 7-cloro-6-(indan-1ilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (129 mg, 67%). CG-EM m/z: 408 (M+).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-cloro-6-(indan-1-ilamino)-3-(2,2,2
5 trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (125 mg, 0,3 mmol) y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (99:1 a 80:20) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe (104 mg, 78 %). EM (EN+) m/z: 313 (M+H)+. [∀]20D +73,9∋ (c 0,5, MeOH).
Ejemplo 244
10 Succinato de (+)-7-cloro-6-(5-fluoro-indan-1-ilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (210 mg, 0,5 mmol) con 5-fluoro-indan-ilamina Isómero 1 (161 mg, 1,1 mmol) en tolueno (10 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
15 hexano/EtOAc (9:1 a 1:1) seguido de cromatografía SCX para obtener 7-cloro-6-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 1 (616 mg, 99%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 para desproteger 7-cloro-6-(5-fluoro-indan-ilamina)-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 1 (200 mg, 0,5 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (99/1 a 90/10) para dar la base libre
20 del compuesto del epígrafe. Usar Preparación E-1 para dar el compuesto del epígrafe (140 mg, 66 %). EM (EN+) m/z: 331 (M+H)+. [∀]20D + 80,0∋ (C, 0,5, MeOH).
Ejemplo 245
Succinato de (±)-7-cloro-6-(2,3-dihidro-benzofuran-3-ilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
25 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,15 g, 0,35 mmol) con 2,3-dihidro-benzofuran-3ilamina (preparada como se describe en el documento WO 0069816) (0,14 g, 1,1 mmol) a 90 ºC durante 18 h.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2 y purificar por HPLC preparativa en fase inversa [Zorbax SB-Fenilo 4,6x150 mm, columna de 5 micrómetros, 1 ml/min de TFA al 0,1% en agua/ACN (9:1 a 1:9) durante 30
30 min, detección a 230 y 254 nm].
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe (4,3 mg, 3%). EMAR calculado para C18H19ClN2O 315,1264, encontrado 315,1256.
Ejemplo 246
Succinato de 7-cloro-6-(indan-2-il-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3, usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (426 mg, 1,0 mmol) y 2-aminoindano (400 mg, 3,0 mmol), para dar 7-cloro-6-(indan-2-il-amino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un
5 aceite ligeramente amarillo (354 mg, 86%). EM (EN+) m/z: 409 (M+H)+.
Usando un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1, desproteger 7-cloro-6-(indan-2-il-amino)-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (354 mg, 0,87 mmol) para obtener 7-cloro-6-(indan-2-il-amino)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite amarillo pálido (166 mg, 61%). EM (EN+) m/z: 313 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe.
10 Ejemplo 247
Succinato de (-)-7-cloro-6-[(N-metil)-1-feniletilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Disolver (-)-7-cloro-6-(1-fenil-etilamina)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (192 mg) en DCE (5 ml) y añadir ácido acético (0,33 ml, 5,8 mmol), formaldehído (solución al 37%; 0,5 ml) y triacetoxiborohidruro
15 de sodio (570 mg, 2,7 mol) y agitar la reacción a temperatura ambiente durante 16 h. Diluir la reacción con DCM y lavar con NaOH acuoso 1 N. Secar las fases orgánicas sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (20:1, 10:1 y 5:1) para dar (-)-7-cloro-6-(metil-1-feniletilamino)-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 para desproteger (-)-7-cloro-6-(metil-1-feniletilamino)-3
20 (2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y purificar por cromatografía SCX para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (176 mg, 85%). EM (EN+) m/z: 315 (M+H)+. [∀]20D -5,4∋ (c 0,5, CH3OH).
Ejemplo 248
Succinato de 7-cloro-6-[(N-metil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Disolver 6-bencilamino-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (330 mg, 0,86 mmol) en DCM (3 ml) y añadir trietilamina (250 %l, 1,8 mmol) seguido de di-terc-butil-dicarbonato (260 mg, 1,2 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante 1 h. Verter la mezcla en agua (250 ml), extraer con DCM (3x25 ml) y concentrar a vacío para dar, después de la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1), 6-bencilamino-3-terc
30 butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite incoloro (260 mg, 78%).
Disolver 6-bencilamino-3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (50 mg, 0,11 mmol) en acetonitrilo (3 ml) y añadir una solución de formaldehído en agua (37%, 85 %l, 0,97 mmol) seguido de cianoborohidruro de sodio (16,5 mg, 0,26 mmol). Calentar la solución a reflujo 1 h, enfriar a temperatura ambiente, añadir ácido acético glacial (0,25 ml) y agitar 72 h. Verter la mezcla en agua (100 ml) que contiene metanol (1 ml),
extraer con DCM (3x20 ml), lavar los extractos orgánicos con salmuera, secar sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío. Disolver el residuo resultante en DCM (5 ml), y añadir ácido trifluoroacético (2 ml). Agitar durante 2 h a temperatura ambiente y evaporar el disolvente. Purificar por cromatografía SCX. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe (45 mg, 95%). EM (EN+) m/z: 301 (M+H)+.
Ejemplo 249
Succinato de 7-cloro-6-[(N-metil)-3-fluorobencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
El compuesto del epígrafe se puede preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 248 usando 7-cloro-6(3-fluorobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (rendimiento del 85% y EM (EN+) m/z 319 (M+H)+). 10 Ejemplo 250 Succinato de 7-cloro-6-(1-fenil-ciclopropilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,2 g, 0,47 mmol) con 1-fenil-ciclopropilamina (0,2
15 g, 1,41 mmol) usando tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (43,0 mg, 0,05 mmol), BINAP (0,1 g, 0,15 mmol) y carbonato de cesio (0,3 g, 0,97 mmol) a 90 ºC durante 17 h para obtener 7-cloro-6-(1-fenil-ciclopropilamino)-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite incoloro.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para obtener la base libre del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del
20 epígrafe como un sólido blanco (85 mg, 33%).
El Ejemplo 251 se puede preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 250 usando 7-cloro-3-(2,2,2trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 1-(2,4-diclorofenil)ciclopropilamina. El rendimiento total (3 etapas) se muestra en la siguiente Tabla.
Ej.
Estructura Compuesto Rendimiento (%)
251
Succinato de 7-cloro-6-[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 19
25 Ejemplo 252 Succinato de (±)-7-cloro-6-(2,3-dihidro-benzofuran-3-il-metilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 2,3-dihidro-benzofuran-3-il-metilamina (preparada como se describe en el documento WO 0069816) (0,14 g, 1,1 mmol) con 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,15 g, 0,35 mmol) a 90 ºC durante 18 h.
5 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2 para desproteger 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Purificar por HPLC preparativa en fase inversa [Zorbax SB-Fenilo 4,6x150 mm columna de 5 micrómetros, 1 ml/min de TFA al 1% en agua/ACN (9:1 a 1:9) durante 30 min, detección a 230 y 254 nm]. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe (4,3 mg, 3%).
10 Ejemplo 253
Succinato de 7-cloro-6-[(2,3-dihidrobenzo[b]furano-5-il)-metilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Suspender 2,3-dihidrobenzo[b]furano-5-il-clorhidrato de metilamina disponible en el mercado (1,0 g, 5,4 mmol) en
15 DCM (100 ml). Añadir NaOH acuoso 1 N (15 ml) y agitar hasta que se disuelven los sólidos. Añadir dos espátulas de NaCl. Agitar la mezcla y extraer dos veces con DCM. Combinar las fases orgánicas, secar sobre Na2SO4, y concentrar a vacío para obtener 2,3-dihidrobenzo[b]furano-5-il-metilamina (650 mg, 81%). EM (EN+) m/z: 133 (M+H-NH3)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6
20 trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (426 mg, 1,0 mmol) con 5-aminometil-2,3dihidrobenzo[b]furanona (223 mg, 1,5 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 9:1) para obtener 7-cloro-6-[(2,3-dihidrobenzo[b]furano-5-il)-metilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (244 mg, 58%). EM (EN+) m/z: 425 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-cloro-6-[(2,3-dihidrobenzo[b]furano
25 5-il)-metilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (95:5) para dar la base libre del compuesto del epígrafe (105 mg, 32%). EM (EN+) m/z: 329 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe.
Los Ejemplos 254-260 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 253 usando 7-cloro-3
30 (2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos para la Etapa 1 (Procedimiento General 5-3) y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
NH-R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
254
Succinato de (±)-7-cloro-6-[C-(3-metil2,3-dihidro-benzofurano-5-il)-metilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 50 343 (M+H)+
255
Succinato de (±)-7-cloro-6-[C-(3-metil2,3-dihidro-benzofurano-6-il)-metilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 66 343 (M+H)+
256
Succinato de 7-cloro-6-[C-(3,3-dimetil2,3-dihidro-benzofurano-6-il)-metilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 57 357 (M+H)+
257
Succinato de 7-cloro-6-[C-(3,3-dimetil2,3-dihidro-benzofurano-5-il)-metilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 64 357 (M+H)+
258
Succinato de 7-cloro-6-[C-(2,2-dimetil-3oxo-2,3-dihidro-benzofurano-5-il)metilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 47 371 (M+H)+
259
Succinato de 7-cloro-6-[C-(2,2-dimetil-3oxo-2,3-dihidro-benzofurano-6-il)metilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 67 371 (M+H)+
260
Succinato de 7-cloro-6-[(2,2-dimetilcroman-6-il)-metilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 24 371 (M+H)+
Ejemplo 261
Succinato de 7-cloro-6-(naftalen-2-il-metilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
5 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 2-aminometilnaftaleno (preparado como se describe en el documento WO 9509159) (0,17 g, 1,1 mmol) con 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,15 g, 0,35 mmol) a 90 ºC durante 18 h.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2 para dar la base libre del compuesto del epígrafe. EMAR calculado para C21H21ClN2 337,1471, encontrado 337,1461. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General
10 2-1 para dar el compuesto del epígrafe (104 mg, 66 % total).
Ejemplo 262
Clorhidrato de 7-cloro-6-[(quinolin-6-il-metil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2, usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6
5 trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,2 g, 0,35 mmol) y 6-aminometil-quinolina (0,2 g, 1,06 mmol) con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (32,0 mg, 0,04 mmol), BINAP (44,0 mg, 0,07 mmol) y carbonato de cesio (0,2 g, 0,71 mmol) a 90 ºC durante 17 h, para obtener 7-cloro-6-[(quinolin-6-il-metil)-amino]-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite incoloro.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para obtener la base libre del compuesto del epígrafe
10 como un aceite amarillo. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para formar la sal clorhidrato y purificar por HPLC preparativa en fase inversa [Zorbax SB-Fenilo 21,2x250 mm, columna de 5 micrómetros, 22 ml/min de HCl al 0,1% en agua/acetonitrilo (9:1 a 1:1) durante 30 min, detección a 230 nm) para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (50 mg, 56% total). EM (EN+) m/z: 338 (M+H)+.
Los Ejemplos 263-266 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 262 usando 7-cloro-3
15 (2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
NH-R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
263
Clorhidrato de 7-cloro-6-[(isoquinolin-3-ilmetil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 63 338 (M+H)+
264
Clorhidrato de 7-cloro-6-[(quinolin-3-il-metil)amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 35 338 (M+H)+
265
Clorhidrato de 7-cloro-6-[(quinolin-2-il-metil)amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 20 338 (M+H)+
266
Clorhidrato 7-cloro-6-[(2-fenil-benzoxazol-6il-metil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d]azepina 15 404 (M+H)+
Ejemplo 267
Succinato de 6-[(benzofurano-6-ilmetil)-amino]-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2, usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6
5 trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,2 g, 0,35 mmol) y 6-aminometil-benzofurano (0,2 g, 1,06 mmol) con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (32,0 mg, 0,04 mmol), BINAP (88,0 mg, 0,11 mmol) y carbonato de cesio (0,2 g, 0,71 mmol) a 90 ºC durante 17 h, para obtener 6-[(benzofurano-6-il-metil)-amino]-7-cloro3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite incoloro.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para obtener la base libre del compuesto del epígrafe
10 como un aceite amarillo. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (72 mg, 46% total). EM (EN+) m/z: 327 (M+H)+.
Los Ejemplos 268-271 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 267 usando 7-cloro-3(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
NH-R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
268
Succinato de 6-[(benzo[1,3]dioxol-4il-metil)-amino]-7-cloro-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 54 331 (M+H)+
269
Succinato de 6-[(benzo[1,3]dioxol-5il-metil)-amino]-7-cloro-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 55 331 (M+H)+
270
Succinato de 6-(benzo[b]tiofen-4-ilmetilamino)-7-cloro-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 73 343 (M+H)+
271
Succinato de 6-(benzo[b]tiofen-6-ilmetilamino)-7-cloro-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 48 343 (M+H)+
Ejemplo 272
Oxalato de 6-[(benzotiazol-6-il-metil)-amino]-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usando un procedimiento similar al Procedimiento General 5-4, combinar 6-amino-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d] azepina (0,1 g, 0,35 mmol), 6-bromometil-benzotiazol (80 mg, 0,35 mmol), y carbonato de potasio (47,0 mg, 0,35 mmol) en DMF anhidra (1 ml) en un tubo herméticamente cerrado. Calentar a
5 150 ºC durante 3 h para obtener 6-[(benzotiazol-6-il-metil)-amino]-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina como un aceite incoloro.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para obtener la base libre del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-5 para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (25 mg, 16% total). EM (EN+) m/z: 344 (M+H)+.
10 Ejemplo 273
Clorhidrato de 7-cloro-6-[(quinolin-8-il-metil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usando un procedimiento similar al Procedimiento General 5-4, combinar 6-amino-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d] azepina (0,1 g, 0,35 mmol), 8-bromometil-quinolina (83,6 mg, 0,038 mmol), carbonato
15 de cesio (0,2 g, 0,68 mmol) y acetonitrilo anhidro (1 ml) en un tubo herméticamente cerrado y calentar a 50 ºC durante 12 h para obtener 7-cloro-6-[(quinolin-8-il-metil)-amino)-amino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina como un aceite incoloro.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para obtener la base libre del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para formar la sal clorhidrato y
20 purificar por HPLC preparativa en fase inversa [Zorbax SB-Fenilo 21,2x250 mm, columna de 5 micrómetros, 22 ml/min de HCl al 0,1% en agua/acetonitrilo (9:1 a 1:1) durante 30 min, detección a 230 nm) para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (13 mg, 8% total). EM (EN+) m/z: 338 (M+H)+.
Ejemplo 274
Succinato de 7-cloro-6-[(2-ciclohexil-benzotiazol-6-il-metil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usando un procedimiento similar al Procedimiento General 5-4, combinar 6-amino-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d] azepina (60 mg, 0,21 mmol), 6-bromometil-2-ciclohexil-benzotiazol (0,1 g, 0,31 mmol),
carbonato de potasio (58 mg, 0,42 mmol) y tolueno anhidro (2 ml) en un tubo herméticamente cerrado y calentar a 100 ºC durante 72 h para obtener 7-cloro-6-[(2-ciclohexil-benzotiazol-6-il-metil)-amino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite incoloro.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para obtener la base libre del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (40 mg, 35% total). EM (EN+) m/z: 427 (M+H)+.
Los Ejemplos 275-277 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 274 usando 6-amino-7cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y el bromuro apropiado. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
NH-R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
275
Succinato de 7-cloro-6-[(2-fenilbenzotiazol-6-il-metil)-amino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo [d]azepina 39 420 (M+H)+
276
Succinato de 6-[(2-bencil-benzotiazol-6il-metil)-amino]-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo [d]azepina 36 453 (M+H)+
277
Succinato de 6-[(benzoxazol-6-il-metil)amino]-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 7 328 (M+H)+
Ejemplo 278
Succinato de 7-cloro-6-[(1-metil-indol-4-il-metil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
15 Usando un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1, acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepina (0,1 g, 0,24 mmol) con 4-aminometil-1-metilindol (0,1 g, 0,71 mmol) para obtener 7-cloro-6-[(1-metil-indol-4-il-metil)-amino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina como un aceite incoloro.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para obtener la base libre del compuesto del epígrafe
20 como un aceite amarillo. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,1 g, 91% total). EM (EN+) m/z: 340 (M+H)+.
Los Ejemplos 279-280 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 278 usando 7-cloro-3(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina con la amina apropiada. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
NH-R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
279
Succinato de 7-cloro-6-[(1-metil-indol-6-ilmetil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 42 340 (M+H)+
280
Succinato de 6-[(Benzofurano-6-ilmetil)amino]-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 46 327 (M+H)+
Ejemplo 281
Clorhidrato de 7-cloro-6-(piridin-2-ilmetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (500 mg, 1,17 mmol) con piridin-2-ilmetilamina (254 mg, 2 equiv.) usando acetato de paladio (0,1 equiv.), BINAP (0,3 equiv.) y carbonato de cesio (1,4 equiv.) en tolueno (5 ml). Purificar el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (10:1, 5:1, 3:1, y 1:1)
10 para dar 7-cloro-6-( piridin-2-ilmetilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 para desproteger 7-cloro-6-( piridin-2-ilmetilamino)-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Purificar por cromatografía SCX seguido de cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (1:0, 40:1, 20:1 y 10:1) para dar la base
15 libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino (207 mg, 55% total). EM (EN+) m/z: 288 (M+H)+.
Ejemplo 282
Clorhidrato de 7-cloro-6-(piridin-4-ilmetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
20 Se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 281 usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y piridin-4-ilmetilamina (rendimiento del 28%, y EM (EN+) 288 (M+H)+).
Ejemplo 283
Succinato de (±)-7-cloro-6-[(1-piridin-4-il-etil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (400 mg, 0,94 mmol) y (±)-1-piridin-4-il-etilamina
5 (preparada como se describe en Bull. Kor. Chem. Soc. 1998, 19 (8), 891-893) (172 mg, 1,41 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 4:1 y 1:1) para dar (±)-7-cloro-6-[(1-piridin-4-iletil)-amino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para dar la base libre del compuesto del epígrafe (73 mg, 26%). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando (±)-7-cloro-6-[(1-piridin-4-il-etil)
10 amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (73 mg, 0,243 mmol), para dar el compuesto del epígrafe (31 mg, 31%). EM (EN+) m/z: 302 (M+H)+.
Los Ejemplos 284-287 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 283 usando 7-cloro-3(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos para la Etapa 1 (Procedimiento General 5-3) y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente
15 Tabla.
Ej.
NH-R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
284
Succinato de 7-cloro-6-(5-fluoro-piridin-3-ilmetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 88 306 (M+H)+
285
Succinato de 7-cloro-6-(6-trifluorometilpiridin-3-il-metilamino)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 83 356 (M+H)+
286
Succinato de 7-cloro-6-(4-trifluorometilpiridin-3-il-metilamino)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 60 356 (M+H)+
287
Succinato de 7-cloro-6-[(6trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-amino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 84 356 (M+H)+
Ejemplo 288
Succinato de 7-cloro-6-[(5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 117
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1 para acoplar 2-aminometil-5-fluoro-piridina (230 mg, 1,8 mmol) y una solución de 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (500 mg, 1,2 mmol) en tolueno (4 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
5 hexano/EtOAc (9:1 a 1:1) seguido de cromatografía SCX para dar 7-cloro-6-[(5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-amino]-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (302 mg, 64%). CG-EM m/z: 402 (M+).
Disolver 7-cloro-6-[(5-fluoro-piridin-2-ilmetil)-amino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (297 mg, 0,74 mmol) en etanol (5 ml). Añadir NaOH acuoso 5 N (10 equiv.) y agitar durante 1 h a temperatura ambiente. Concentrar a vacío y purificar por cromatografía SCX seguida de cromatografía sobre gel de sílice
10 eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (99:1 a 9:1) para obtener la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 y cristalizar el sólido en metanol y éter dietílico. Secar el sólido en una estufa de vacío a 60 ºC durante una noche para obtener el compuesto del epígrafe (181 mg, 58%). EM (EN+) m/z: 306 (M+H)+.
Ejemplo 289
15 Succinato de 7-cloro-6-{[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-ilmetil]-amino}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-6-trifluorometanosulfoniloxi-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (370 mg, 0,9 mmol) con 2-aminometil-5-(2,2,2trifluoroetoxi)-piridina (180 mg, 0,9 mmol) en tolueno (8 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
20 con hexano/EtOAc (10:1, 5:1 y 3:1) seguido de cromatografía SCX [pre-lavar la columna con metanol seguido de DCM, cargar el material disuelto en DCM, eluir después con DCM/amoniaco 2 M en metanol (1:1) y concentrar a vacío] para obtener 7-cloro-6-{[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-2-ilmetil]-amino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 para desproteger 7-cloro-6-{[5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)
25 piridin-2-ilmetil]-amino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (99/1 a 90/10) para obtener la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe (184 mg, 42 %). EM (EN+) m/z: 386 (M+H)+.
Los Ejemplos 290-291 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 289 usando 7-cloro-3
30 (2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
O-R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
290
Succinato de 7-cloro-6-{[5-(2,2,2-trifluoro1,1-dimetil-etoxi)-piridin-2-ilmetil]-amino}2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 48 414 (M+H)+
291
Succinato de (±)-7-cloro-6-{[5-(2,2,2trifluoro-1-metil-etoxi)-piridin-2-ilmetil]amino}-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 49 400 (M+H)+

Ejemplos 292 y 293
Succinato de (-)-7-cloro-6-{[5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridin-2-ilmetil]-amino}-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina y succinato de (+)-7-Cloro-6-{[5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridin-2-ilmetil]-amino}-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Separar los dos enantiómeros de succinato de (±)-7-cloro-6-{[5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridin-2-ilmetil]-amino}
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina por HPLC quiral en fase normal (Chiralcel OD 8x35 cm, eluir con 4:1
heptano/3A-etanol con 0,2 % DMEA). Purificar cada enantiómero por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 10 DCM/amoniaco 2 M en metanol (20:1). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener los
compuestos del título: succinato de (-)-7-Cloro-6-{[5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridin-2-ilmetil]-amino}-2,3,4,5
tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (Ejemplo 292, 75 mg, 38%), 95% ee [Chiralpak AD, 4,6x150 mm, eluyente: 85/15
heptano/3A etanol con DMEA al 0,2%, 0,6 ml/min)]; EM (EN+) m/z: 400 (M+H)+. [∀]20D -12,1∋ (c 0,5, MeOH).
Succinato de (+)-7-Cloro-6-{[5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridin-2-ilmetil]-amino}-2,3,4,5-tetrahidro-1H15 benzo[d]azepina (Ejemplo 293, 72 mg, 37%), 93% ee [Chiralpak AD, 4,6x150 mm, eluyente: 85/15 heptano/3A
etanol con DMEA al 0,2%, 0,6 ml/min)]. EM (EN+) m/z: 400 (M+H)+. [∀]20D +7,4∋ (c 0,5, MeOH).
Ejemplo 294
Succinato de (±)-7-cloro-6-[(1-tiofen-2-il-etil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
20 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (200 mg, 0,47 mmol) con (±)-1-tiofen-2-il-etilamina (preparada como se describe en J. Amer. Chem. Soc. 1942, 64, 477-479) (200 mg, 1,57 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 9:1 y 4:1) para dar (±)-7-cloro-6-[(1-tiofen-2-iletil)-amino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (126 mg, 67%).
25 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1, usando (±)-7-cloro-6-[(1-tiofen-2-il-etil)-amino]-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (126 mg, 0,313 mmol), para dar la base libre del compuesto del epígrafe (73 mg, 77%). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando (±)-7-cloro-6-[(1-tiofen2-il-etil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (73 mg, 0,241 mmol) para dar el compuesto del epígrafe (100 mg, 50% total). EM (EN+) m/z: 307 (M+H)+.
30 Ejemplo 295
Succinato de (+)-7-cloro-6-[(1-tiofen-2-il-etil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina, Isómero 1
Separar los dos enantiómeros de (±)-7-cloro-6-[(1-tiofen-2-il-etil)-amino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, 8x30 cm; eluyente: 9:1 heptano/isopropanol con DMEA
5 al 0,2%; flujo: 350 ml/min a 240 nm (UV), ~650 mg carga] para obtener 7-cloro-6-[(1-tiofen-2-il-etil)-amino]-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 1, ee=100% [Columna Analítica: Chiralpak AD, 4,6x250 mm; eluyente: 9:1 heptano/isopropanol con DMEA al 0,2%; flujo: 1 ml/min a 250 nm (UV).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1, usando 7-cloro-6-[(1-tiofen-2-il-etil)-amino]-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 1, para dar 7-cloro-6-[(1-tiofen-2-il-etil)-amino]-2,3,4,5
10 tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 1. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7cloro-6-[(1-tiofen-2-il-etil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 1 (73 mg, 0,241 mmol) para dar el compuesto del epígrafe (100 mg, 98%). EM (EN+) m/z: 307 (M+H)+. [∀]20D +115,0∋ (c 0,5, MeOH).
Ejemplo 296
Succinato de (±)-7-cloro-6-[1-(5-metiltiofen-2-il)etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (96 mg, 0,227 mmol) con (±)-2-(1-aminoetil)-5metiltiofeno (48 mg, 0,34 mmol) usando acetato de paladio (II) (10 mg, 0,0454 mmol), BINAP (60 mg, 0,0908 mmol) y carbonato de cesio (148 mg, 0,454 mmol) en tolueno (10 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice
20 eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 19:1) para dar (±)-7-cloro-6-[1-(5-metiltiofen-2-il)etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (47 mg, 50%). CG-EM m/z 416 (M+).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando (±)-7-cloro-6-[1-(5-metiltiofen-2-il)etilamino]-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (47 mg, 0,113 mmol) para dar (±)-7-cloro-6-[1-(5metiltiofen-2-il)etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (30 mg, 83%) que se usó sin
25 purificación adicional. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (36 mg, 88%). EM (EN+) m/z: 321 (M+H)+.
Ejemplo 297
Succinato de (+)-7-cloro-6-[1-(5-fenil-tiofen-2-il)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
30 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,328 g, 0,773 mmol) con 1-(5-fenil-tiofen-2il)etilamina Isómero 1 (0,236 g, 1,16 mmol) usando acetato de paladio (II) (69 mg, 0,309 mmol),
tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) (142 mg, 0,155 mmol), BINAP (578 mg, 0,928 mmol) y carbonato de cesio (504 mg, 1,546 mmol) en tolueno (10 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc
(1:0 y 19:1) para dar 7-cloro-6-[1-(5-fenil-tiofen-2-il)-etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina Isómero 1 (89 mg, 34%).
5 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando 7-cloro-6-[1-(5-fenil-tiofen-2-il)-etilamino]-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 1 (89 mg, 0,186 mmol) para dar 7-cloro-6-[1-(5fenil-tiofen-2-il)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 1 (65 mg, 92%) como un aceite que se usó sin purificación adicional. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-6-[1-(5-feniltiofen-2-il)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 1 (65 mg, 0,17 mmol), para dar el compuesto
10 del epígrafe como un sólido blanco (58 mg, 68%). EM (EN+) m/z: 383 (M+H)+; [∀]20D +159,0∋ (c 0,5, MeOH).
Ejemplo 298
Succinato de (-)-7-cloro-6-[1-(5-fenil-tiofen-2-il)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6
15 trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,484 g, 1,138 mmol) con 1-(5-fenil-tiofen-2il)etilamina Isómero 2 (0,347 g, 1,71 mmol) usando acetato de paladio (II) (102 mg, 0,45 mmol), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) (209 mg, 0,228 mmol), BINAP (851 mg, 1,366 mmol) y carbonato de cesio (741 mg, 2,276 mmol) en tolueno (12 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc
(1:0 y 19:1) para dar 7-cloro-6-[1-(5-fenil-tiofen-2-il)-etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H20 benzo[d]azepina Isómero 2 (247 mg, 63 %).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando 7-cloro-6-[1-(5-fenil-tiofen-2-il)-etilamino]-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 2 (247 mg, 0,516 mmol) para dar 7-cloro-6-[1-(5fenil-tiofen-2-il)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 2 (184 mg, 93%) como un aceite que se usó sin purificación adicional. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-6-[1-(5
25 fenil-tiofen-2-il)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Isómero 2 (184 mg, 0,48 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (200 mg, 83%). EM (EN+) m/z: 383 (M+H)+; [∀]20D -196,5∋ (c 0,5, MeOH).
Ejemplo 299
Succinato de (±)-7-cloro-6-[(1-tiofen-3-il-etil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (200 mg, 0,47 mmol) con (±)-1-tiofen-3-il-etilamina (preparada como se describe en J. Heterocicl. Chem. 1988, 25, 1571-1581) (90 mg, 0,70 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 9:1 y 4:1) para dar (±)-7-cloro-6-(1-tiofen-3-il
35 etilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (100 mg, 53%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1, usando (±)-7-cloro-6-(1-tiofen-3-il-etilamino)-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (100 mg, 0,248 mmol), para dar la base libre del compuesto del epígrafe (74 mg, 98%). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando (±)-7-cloro-6-(1-tiofen-3il-etilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (74 mg, 0,242 mmol) para dar el compuesto del epígrafe (108 mg,
40 54% total). EM (EN+) m/z: 307 (M+H)+.
Ejemplo 300
Clorhidrato de 7-cloro-6-[(5-metilfuran-2-ilmetil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Combinar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (100 mg,
5 0,24 mmol), 2-(di-terc-butilfosfino)-bifenil (6,8 mg, 0,023 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (11 mg, 0,012 mmol) y fosfato de potasio (70 mg, 0,33 mmol) en un tubo presurizado y desgasificar. Disolver la mezcla en tolueno seco (2 ml) y desgasificar. Añadir una solución de 5-metilfurfurilamina (30 mg, 0,27 mmol) en tolueno (1 ml) y desgasificar. Agitar a 90 ºC durante 24 h. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con éter etílico y filtrar a través de Celite®. Concentrar y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (20:1). Eliminar el
10 disolvente y añadir amoniaco 7 M en metanol (4 ml). Agitar a temperatura ambiente durante 24 h. Concentrar y purificar por cromatografía SCX para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido (56 mg, 66%). EM (EN+) m/z: 291 (M+H)+.
Los Ejemplos 301-302 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 300 usando 7-cloro-3
15 (2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
301
4-Cl Clorhidrato de 7-cloro-6-{[3-(4-clorofenil)-isoxazol-5ilmetil]-amino}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 30 389 (M+H)+
302
4-OMe Clorhidrato de 7-cloro-6-{[3-(4-metoxifenil)-isoxazol-5ilmetil]-amino}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 54 384 (M+H)+
Ejemplo 303
20 Clorhidrato de 7-cloro-6-(tiazol-5-ilmetil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Tiazol-5-carbaldehído: Añadir DMSO lentamente a una solución de cloruro de oxalilo (1,6 g, 13 mmol) en DCM anhidro (30 ml) en atmósfera de nitrógeno a -78 ºC y agitar durante 10 min. Añadir gota a gota una solución de 5hidroximetiltiazol (1,15 g, 10 mmol) en DCM (10 ml) y agitar la mezcla durante 40 min. Añadir trietilamina y agitar durante 5 min y después interrumpir la reacción con agua. Extraer la mezcla tres veces con éter, combinar los extractos orgánicos, lavar con salmuera, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (2:5) para dar tiazol-5-carbaldehído (337 mg, 29%).
3-(terc-Butoxicarbonil)-7-cloro-6-(tiazol-5-ilmetilenoamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver 6amino-7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (285 mg, 0,97 mmol) en metanol (10 ml). Añadir amoniaco 7 N en metanol (10 ml) y agitar durante una noche a temperatura ambiente. Concentrar a vacío y disolver el residuo en THF (10 ml). Añadir NaHCO3 acuoso saturado (5 ml) y di-terc-butil-dicarbonato (254 mg, 1,16 mmol). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h. Diluir la mezcla con agua, extraer tres veces con EtOAc, combinar los extractos orgánicos, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el material bruto. Mezclar tiazol-5-carbaldehído (165 mg, 1,45 mmol) con el residuo bruto anterior (0,97 mmol, suponiendo una conversión del 100%), ácido acético (87 mg, 1,45 mmol) y 1,2-dicloroetano (10 ml). Agitar a temperatura ambiente durante 20 min. Añadir triacetoxiborohidruro de sodio y agitar en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Inactivar la reacción con NaHCO3 acuoso saturado, separar la fase orgánica y extraer la fase acuosa tres veces con DCM. Combinar los extractos orgánicos, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1:3) para dar el intermedio deseado como un aceite amarillo (228 mg, 60% tres etapas). EM (EN+) m/z: 392 (M+H)+.
3-(t-Butoxicarbonil)-7-cloro-6-(tiazol-5-ilmetil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Disolver 3-(tbutoxicarbonil)-7-cloro-6-(tiazol-5-ilmetilenoamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (228 mg, 0,58 mmol) en metanol (10 ml), añadir borohidruro de sodio (263 mg, 7 mmol) y calentar a reflujo durante 28 h. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con EtOAc y añadir lentamente agua. Separar la fase orgánica, extraer la fase acuosa tres veces con EtOAc. Combinar los extractos orgánicos, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1:3) para dar el intermedio deseado como un aceite incoloro (134 mg, 58%). EM (EN+) m/z: 394 (M+H)+.
Clorhidrato de 7-cloro-6-(tiazol-5-ilmetil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-6 para desproteger 3-(terc-butoxicarbonil)-7-cloro-6-(tiazol-5-ilmetil-amino)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (134 mg, 0,34 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (94:6) para dar 7-cloro-6-(tiazol-5-ilmetil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina como un aceite (90 mg, 90%). EM (EN+) m/z: 294 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para obtener el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 304
Succinato de 7-cloro-6-[(3-piridil)amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (300 mg, 0,7 mmol) con 3-aminopiridina (75 mg, 0,85 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para dar 7-cloro-6-[(3piridil)amino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un sólido blanquecino (20 mg, 8%). EM (EN+) m/z: 370 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-cloro-6-[(3-piridil)amino]-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (20 mg, 0,05 mmol). Purificar por cromatografía SCX para dar 7-cloro-6-[(3-piridil)amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite amarillo (15 mg, 99%). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-6-[(3-piridil)amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (15,1 mg, 0,05 mmol), para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo claro (20 mg, 97%). EM (EN+) m/z: 319 (M+H)+.
Ejemplo 305
Clorhidrato de 7,9-dicloro-6-(3,4-difluorobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Disolver 7-dicloro-6-(3,4-difluorobencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (150 mg, 0,36 mmol) en tolueno anhidro (20 ml). Añadir N-clorosuccinimida (140 mg, 1 mmol) y calentar a 60 ºC durante 4 h. Enfriar a temperatura ambiente, verter la mezcla de reacción en agua (250 ml) y extraer con EtOAc (3x50 ml). Lavar
5 los extractos orgánicos reunidos con agua, salmuera, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para dar 7,9-dicloro-6-(3,4-difluorobencilamino)3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (110 mg, 67%). EM (EN+) m/z: 453 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7,9-dicloro-6-(3,4-difluorobencilamino)3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (120 mg, 0,26 mmol). Purificar por cromatografía SCX
10 para dar 7,9-dicloro-6-(3,4-difluorobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite amarillo (81 mg, 88%). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2, usando 7,9-dicloro-6-(3,4difluorobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (75 mg, 0,21 mmol), para dar el compuesto del epígrafe como una goma amarilla (80 mg, 96%). EM (EN+) m/z: 357 (M+H)+.
Ejemplo 306
15 Succinato de 7-cloro-9-fluoro-6-(3-fluorobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1 para acoplar 7-cloro-9-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (130 mg, 0,3 mmol) con 3-fluorobencilamina (100 %l, 0,89 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1 y 4:1) seguido de
20 cromatografía SCX para dar 7-cloro-9-fluoro-6-(3-fluorobencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina como un aceite amarillo (35 mg, 28%). EM (EN+) m/z: 401 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-cloro-9-fluoro-6-(3-fluorobencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (32 mg, 0,08 mmol). Purificar por cromatografía SCX para dar 7-cloro-9-fluoro-6-(3-fluorobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un
25 aceite amarillo (10 mg, 45%). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-9-fluoro-6(3-fluorobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (10 mg, 0,033 mmol), para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo claro (14 mg, 97%). EM (EN+) m/z: 323 (M+H)+.
Ejemplo 307
Succinato de 7-fluoro-6-(4-fluorobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6
trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (250 mg, 0,61 mmol) con 4-fluorobencilamina (92 mg, 1,2 equiv.) usando acetato de paladio (II) (0,1 equiv.), BINAP (0,3 equiv.) y carbonato de cesio (1,4 equiv.) en tolueno (5 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (10:1, 5:1, 3:1 y 1:1) para dar 7-fluoro-6-(4-fluorobencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite.
5 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 para desproteger 7-fluoro-6-(4-fluorobencilamino)-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Purificar por cromatografía SCX para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino (14 mg, 6%). EM (EN+) m/z: 289 (M+H)+.
Ejemplo 308
10 Succinato de 6-bencilamino-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1 para acoplar 7-ciano-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (125 mg, 0,3 mmol) con bencilamina (0,1 ml, 0,9 mmol) usando acetato de paladio (II) (7 mg, 0,03 mmol), BINAP (37 mg, 0,06 mmol) y carbonato de cesio (137 mg,
15 0,4 mmol) en tolueno (3 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EtOAc (4:1 a 1:1) para dar 6-bencilamino-7-ciano-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite transparente (60 mg, 54%). EM (EN+) m/z: 374 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando 6-bencilamino-7-ciano-3-(2,2,2-trifluoroacetil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (56 mg, 0,15 mmol), para dar 6-bencilamino-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H
20 benzo[d]azepina como un aceite transparente (38 mg, 93%). EM (EN+) m/z: 278 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como un polvo blanco (39 mg, 71%). EM (EN+) m/z: 278 (M+H)+.
Los Ejemplos 309-310 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 308 usando 7-ciano-3(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los
25 rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
309
4-F Succinato de 7-ciano-6-(4-fluorobencilamino)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 46 296 (M+H)+
310
2-F Succinato de 7-ciano-6-(2-fluorobencilamino)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 43 296 (M+H)+
Ejemplo 311
Succinato de 6-(3-fluorobencilamino)-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1 para acoplar 3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (110 mg, 0,24 mmol) y 3-fluorobencil amina (90 %l, 0,7 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (95:5) seguido
5 de cromatografía SCX para dar 6-(3-fluorobencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina como un aceite amarillo (55 mg, 53%). EM (EN+) m/z: 435 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 6-(3-fluorobencilamino)-3-(2,2,2trifluoroacetil)-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (55 mg, 0,13 mmol). Purificar por cromatografía SCX para dar 6-(3-fluorobencilamino)-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite amarillo
10 (34 mg, 81%). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino (33 mg, 72%). EM (EN+) m/z: 339 (M+H)+.
Ejemplo 312
Succinato de (S)-(-)-6-[1-(4-fluorofenil)-etilamino]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
15 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3 para acoplar 3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (430 mg, 0,94 mmol) con (S)-1-(4fluorofenil)etilamina (195 mg, 1,40 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano
(1:8) para dar (S)-6-[1-(4-fluorofenil)-etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (279 mg, 66%). EM (EN+) m/z: 449 (M+H)+.
20 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger (S)-6-[1-(4-fluorofenil)-etilamino]-3(2,2,2-trifluoroacetil)-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (279 mg, 0,62 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (94:6) para obtener (S)-6-[1-(4fluorofenil)-etilamino]-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite incoloro (190 mg, 87%). EM (EN+) m/z: 353 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del
25 epígrafe. [∀]20D -96,7∋ (c 0,5, MeOH).
Ejemplo 313
Succinato de (S)-7-etil-6-[1-(4-fluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3 para acoplar 7-etil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6
30 trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (335 mg, 0,8 mmol) y (S)-1-(4-fluorofenol)etil amina (557 mg, 4,0 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 9:1 y 17:3) para dar (S)-7-etil-6-[1-(4-fluorofenil)-etilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (127 mg, 39%). EM (EN+) m/z: 409 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger (S)-7-etil-6-[1-(4-fluorofenil)-etilamino]3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/amoniaco 2 M en metanol (93:7) para dar (S)-7-etil-6-[1-(4-fluorofenil)-etilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (70 mg, 72%). EM (EN+) m/z: 313 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe.
Ejemplo 314
Clorhidrato de 7-propil-6-[(2-tienil)metilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1 para acoplar 7-propil-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 2-(aminometil)-tiofeno. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1 y 4:1) para dar 7-propil-6-[(2-tienil)metilamino]-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un sólido amarillo. EM (EN+) m/z: 397 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-propil-6-[(2-tienil)metilamino]-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Purificar por cromatografía SCX para dar la base libre del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-2 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo claro. EM (EN+) m/z: 301 (M+H)+.
Preparación 253
2,2-Difluoro-2-fenil-etilamina
2,2-Difluoro-2-fenil-etanol (88I-A05092-182): Añadir hidruro de litio y aluminio (5,18 ml, 5,18 mmol, solución 1 M en THF) a una solución de difluorofeniletanoato de metilo (0,964 g, 5,18 mmol, preparada siguiendo el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1995, 60, 5174-5179) en THF anhidro (10 ml) a 0 ºC. Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 45 min. Enfriar a 0 ºC e inactivar con EtOAc y después con agua. Separar la fase orgánica y extraer dos veces la fase acuosa con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para proporcionar el intermedio deseado (0,8 g, 98%) que se usó sin purificación adicional.
Trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoro-2-fenil-etilo: Añadir anhídrido tríflico (1,28 ml, 2,14 g) gota a gota a una solución agitada de 2,2-difluoro-2-fenil-etanol (0,8 g, 5,06 mmol) y 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina (1,556 g, 7,59 mmol) en diclorometano anhidro (25 ml) a -78 ºC. Agitar la reacción durante una noche mientras aumentaba la temperatura. Diluir la mezcla con pentano y filtrar el precipitado sobre Celite®. Concentrar el filtrado a vacío y purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (95:5) para proporcionar el compuesto del epígrafe (946 mg, 64%).
(2-Azido-1,1-difluoro-etil)-benceno: Calentar a 60 ºC una solución de trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoro-2fenil-etilo (759 mg, 2,617 mmol) y azida de sodio (357 mg, 5,496 mmol) en DMF anhidra (10 ml) en atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Diluir con agua y extraer la fase acuosa dos veces con éter dietílico. Lavar los extractos orgánicos reunidos dos veces con agua enfriada con hielo, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para proporcionar el intermedio deseado como un aceite (475 mg, 99%) que se usó sin purificación adicional.
2,2-Difluoro-2-fenil-etilamina: Disolver (2-azido-1,1-difluoro-etil)-benceno (475 mg, 2,59 mmol) en EtOAc (30 ml). Añadir Pd al 10%/C y someter la mezcla a hidrogenación a presión atmosférica (globo) durante 1 h. Filtrar el
catalizador a través de Celite® y concentrar el filtrado a vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe como un aceite (400 mg, 98%) que se usó sin purificación adicional.
Preparación 254
2-Bromo-benzotiazol-6-carbonitrilo
2-Oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-6-carbonitrilo: Combinar 6-bromobenzotiazolinona (2 g, 8,69 mmol), cianuro de cobre (1,3 g, 1,48 mmol), DMF anhidra (5 ml) y calentar a reflujo durante 15 h. Añadir agua (20 ml) y cianuro de sodio (1,4 g, 27,7 mmol) a 100 ºC. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y agitar durante 2 h. Extraer la mezcla de reacción con EtOAc (5 x 30 ml) a 70 ºC. Combinar las fases orgánicas, lavar con agua (3 x 40 ml) y secar sobre Na2SO4 anhidro. Concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado como un sólido amarillo (2 g, 87%). CG-EM m/z: 176 (M+).
2-Bromo-benzotiazol-6-carbonitrilo: Combinar 2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-6-carbonitrilo (1,1 g, 6,24 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (3 g, 9,36 mmol), pentóxido de fósforo (2,7 g, 18,7 mmol), tolueno anhidro (40 ml) y calentar a reflujo durante 2,5 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Decantar la fase de tolueno y lavar con NaHCO3 acuoso saturado (3 x 10 ml). Concentrar la fase orgánica a vacío y purificar el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 4:1) para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (0,9 g, 61%). CG-EM m/z: 239 (M+).
Preparación 255
6-Aminometil-2-ciclohexilmetil-benzotiazol
2-Ciclohexilmetil-benzotiazol-6-carbonitrilo: Poner 2-bromo-benzotiazol-6-carbonitrilo (0,2 g, 0,96 mmol), THF anhidro (3 ml), 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml), yoduro de tetrabutilamonio (1,1 g, 2,89 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (18 mg, 0,09 mmol) y [1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocina]dicloropaladio (II) (11 mg, 0,09 mmol) en un matraz. Añadir bromuro de ciclohexilmetilcinc 0,5 M en THF (3,8 ml, 1,92 mmol) a la mezcla, desgasificar 3 veces evacuando parcialmente la atmósfera y lavar abundantemente con nitrógeno y agitar la mezcla de reacción a 80 ºC durante 2 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, diluir con EtOAc (10 ml) y lavar con salmuera (10 ml). Secar la fase orgánica sobre Na2SO4 anhidro, filtrar y concentrar a vacío. Purificar el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 4:1) para obtener el intermedio deseado como un sólido amarillo (140 mg, 57%). CG-EM m/z: 256 (M+).
6-Aminometil-2-ciclohexilmetil-benzotiazol: Disolver 2-ciclohexilmetil-benzotiazol-6-carbonitrilo (0,2 g, 0,55 mmol) en THF anhidro (2 ml) y añadir lentamente hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (0,82 ml, 0,82 mmol) a temperatura ambiente. Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 0,5 h. Inactivar la mezcla de reacción con agua hasta que empieza a formarse un precipitado granular y filtrar a través de una almohadilla de Celite®. Evaporar el disolvente y purificar el residuo por cromatografía SCX para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (0,1 g, 92%). EM (EN+) m/z: 260 (M+H)+.
Preparación 256
6-Aminometil-2-fenil-benzotiazol
6-Metil-2-fenil-benzotiazol: Calentar a reflujo una mezcla de sal de 2-amino-5-metil-bencenotiol de cinc (13,5 g, 24,9 mmol, preparada siguiendo el procedimiento descrito en Helv. Chim. Acta 1974, 57, 2664) y clorhidrato de etil benzimidato (9,23 g, 49,7 mmol) en metanol (240 ml) durante 9 h. Filtrar la mezcla, evaporar el filtrado y purificar el
5 residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (100:0 a 85:15 gradient) para obtener el intermedio deseado (5,7 g, 51%). EM (EI) m/z: 225 (M+).
6-Bromometil-2-fenil-benzotiazol: Calentar 5-metil-2-fenil-benzotiazol (5,7 g, 25,3 mmol) y NBS (4,73 g, 26,6 mmol) en tetracloruro de carbono (140 ml) a 80 ºC durante 3 h. Enfriar la mezcla, doblar el volumen con diclorometano, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
10 con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 7:3) para obtener el intermedio deseado (3,1 g, 40%). EM (EI) m/z: 303, 305 (M+).
6-Aminometil-2-fenil-benzotiazol: Añadir 6-bromometil-2-fenil-benzotiazol (2 g, 6,57 mmol) como suspensión en metanol (100 ml) a amoniaco 7 M en metanol (400 ml) a 0 ºC durante 10 min y después agitar durante 3 h a temperatura ambiente. Concentrar a vacío y purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
15 con diclorometano/metanol (1:0 a 3:1) para obtener el compuesto del epígrafe (1,2 g, 76%). EM (EN+) m/z: 241 (M+H+).
Preparación 257
5-Aminometil-2-isobutil-benzotiazol
20 2-Oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-5-carbonitrilo: Calentar una mezcla de 5-cloro-3H-benzotiazol-2-ona (9,3 g, 50 mmol), bromuro de níquel (II) (10,9 g, 50 mmol) y cianuro de sodio (4,91 g, 100 mmol) en 1-metil-pirrolidinona (100 ml) en un reactor de microondas a 200 ºC durante 15 min y mantener 1 h. Filtrar la mezcla enfriada a través de un vidrio poroso, añadir éter dietílico y salmuera y filtrar de nuevo. Lavar la fase orgánica con salmuera tres veces y concentrar a vacío. Hacer pasar el residuo a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc
25 (2:1) y después diclorometano/metanol (9:1) para obtener el intermedio deseado (3,2 g, 36%). EM (EN+) m/z: 177 (M+H)+.
2-Bromo-benzotiazol-5-carbonitrilo: Calentar 2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazol-5-carbonitrilo (3,2 g, 18,2 mmol) en tolueno (120 ml) con bromuro de tetrabutilamonio (8,78 g, 27,2 mmol) y pentóxido de fósforo (7,73 g, 54,5 mmol) durante 3 h a reflujo. Enfriar la mezcla, decantar la solución del residuo de reacción y repartir entre éter dietílico y
30 salmuera. Añadir agua y diclorometano al residuo de reacción y calentar a reflujo durante 20 min. Lavar la fase de diclorometano con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, y combinar con el lavado con éter. Secar la mezcla orgánica sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 3:7) para dar el intermedio deseado (0,85 g, 20%). EM (EI) m/z: 238, 240 (M+).
2-Isobutil-benzotiazol-5-carbonitrilo: Calentar 2-bromo-benzotiazol-5-carbonitrilo (0,3 g, 1,26 mmol) en 1-metil
35 pirrolidinona (4,2 ml) con bromuro de 2-metilpropilcinc (5 ml, 2,5 mmol, solución 0,5 M en THF), N-metilimidazol (0,15 g, 1,88 mmol) y complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1:1) (20,5 mg, 0,025 mmol) a 80 ºC durante 3 h. Enfriar la mezcla y repartir entre éter dietílico y salmuera. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 a 1:1 gradient) para dar el intermedio deseado (113 mg, 42%). EM (EI) m/z: 2l6 (M+).
40 5-Aminometil-2-isobutil-benzotiazol: Añadir hidruro de litio y aluminio (0,78 ml, 0,78 mmol, solución 1 M en THF) a 2-isobutil-benzotiazol-5-carbonitrilo (113 mg, 0,52 mmol) en THF (5 ml) y agitar durante 4 h a temperatura ambiente.
Añadir agua (0,27 ml), hidróxido de sodio 2 N (0,27 ml) y agua (0,37 ml). Filtrar el precipitado y lavar el filtrado con salmuera. Secar sobre Na2SO4 y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:1) y después amoniaco 1 M en metanol/diclorometano (1:9). Purificar la fracción polar por cromatografía SCX para dar el compuesto del epígrafe (63 mg, 55%). EM (EN+) m/z: 221 (M+H+).
Preparación 258
6-Aminometil-benzo[1,2,3]tiadiazol
6-Hidroximetil-benzo[1,2,3]tiadiazol: Añadir borohidruro de sodio (1,35 g, 36 mmol) en cinco porciones durante 4 h a una solución de éster metílico del ácido benzo[1,2,3]tiadiazol-6-carboxílico (0,35 g, 1,8 mmol, preparada siguiendo
10 el procedimiento descrito en J. Heterociclic Chem. 1972, 1149) en metanol (18 ml) a 0 ºC. Añadir acetona para inactivar y evaporar la mezcla sobre gel de sílice. Purificar el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 2:3) para dar el intermedio deseado (133 mg, 45%). EM (GCMS) m/z: 166 M+.
6-Aminometil-benzo[1,2,3]tiadiazol: Agitar 6-hidroximetil-benzo[1,2,3]tiadiazol (133 mg, 0,8 mmol) en cloruro de tionilo (5 ml) durante 3 h a temperatura ambiente. Evaporar la mezcla añadir después amoniaco 7 M en metanol (10
15 ml) y agitar a temperatura ambiente en un tubo herméticamente cerrado durante 48 h. Evaporar la mezcla y purificar el residuo por cromatografía SCX para dar el compuesto del epígrafe (115 mg, 87%). EM (EN+) m/z: 166 (M+H)+.
Preparación 259
6-Aminometil-3-fenil-benzotiofeno
20 2-(3-Bromo-feniltio)-1-fenil-etanona: Añadir hidróxido de potasio (4,89 g, 87,3 mmol) y 2-bromoacetofenona (15,8 g, 79,3 mmol) a una solución de 3-bromobencenotiol (15 g, 79,3 mmol) en etanol (200 ml, 70% en agua) a 0 ºC. Después de agitar 16 h, añadir agua para precipitar un sólido amarillo. Filtrar para obtener el intermedio deseado (24,6 g, 100%).
6-Bromo-3-fenilbenzotiofeno: Calentar 2-(3-bromo-feniltio)-1-fenil-etanona (4 g, 13 mmol) en ácido polifosfórico (4
25 g) a 80 ºC durante 4 h. Añadir EtOAc y agua a la mezcla y lavar con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Suspender el residuo en hexano y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano para dar el intermedio deseado que se usa sin purificación adicional (2,7 g, 72%). EM (GCMS) m/z: 289 M+.
6-Ciano-3-fenilbenzotiofeno: Combinar 6-bromo-3-fenilbenzotiofeno (0,5 g, 1,73 mmol) y cianuro de cobre (0,56 g,
30 6,23 mmol) y calentar a reflujo 3 h en 1-metil-2-pirrolidinona (1,73 ml). Añadir cloruro férrico (2,11 g, 7,79 mmol) en HCl concentrado (1,73 ml) y agitar 1,5 h. Enfriar la mezcla y repartir entre éter dietílico y salmuera. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y evaporar en gel de sílice. Purificar el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 3:2) para dar el intermedio deseado que se usa sin purificación adicional (0,27 g, 67%). EM (GCMS) m/z: 235 M+.
35 6-Aminometil-3-fenil-benzotiofeno: Disolver 6-ciano-3-fenilbenzotiofeno (0,27 g, 1,16 mmol) en THF anhidro (6 ml) y añadir hidruro de litio y aluminio (3,45 ml, solución 1 M en THF) a 0 ºC. Después de 2 h, añadir agua (0,86 ml), NaOH acuoso 2 N (0,86 ml) y agua (1,24 ml). Separar por filtración los sólidos y evaporar el residuo. Purificar por HPLC preparativa (columna Zorbax SB-Fenilo de 21,2 x 250 mm, 5% a 50% acetonitrilo en TFA al 0,1%-solución de agua) y obtener la base libre por cromatografía SCX para dar el compuesto del epígrafe que se usa sin purificación
40 adicional (187 mg, 68%). EM (EN+) m/z: 223 (M-NH2)+.
Preparación 260
4-(Difluoro-fenil-metil)-bencilamina
Combinar 4-(difluoro-fenil-metil)-tolueno (0,29 g, 1,35 mmol, preparada siguiendo el procedimiento descrito en Tetrahedron 1996, 52, 9), NBS (0,26 g, 1,48 mmol), y AIBN (6 mg, 0,03 mmol) en tetracloruro de carbono (8 ml) y calentar a 80 ºC durante 16 h. Evaporar la mezcla y hacer pasar el residuo a través de un almohadilla de gel de sílice lavando con hexano y evaporar el filtrado. Disolver el residuo en metanol y añadir gota a gota a amoniaco 7 M en metanol (100 ml) a 0 ºC. Después de 4,5 h, evaporar la mezcla y aislar la amina por cromatografía SCX (0,1 g, 32%). EM (EN+) m/z: 234 (M+H)+.
Preparación 261
4-(3,3-Dimetil-butiril)-bencilamina
3,3,4’-Trimetilbutirofenona: Añadir lentamente cloruro de terc-butilacetilo (2 g, 14,858 mmol) a una solución agitada enfriada con hielo de tricloruro de aluminio (2,972 g, 22,28 mmol) en tolueno anhidro (40 ml). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Añadir lentamente agua enfriada con hielo y extraer la mezcla dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado (2,82 g, 100%) que se usó sin purificación adicional. CG-EM m/z: 190 (M+).
Bromuro de 4-(3,3-dimetil-butiril)-bencilo: Calentar una mezcla de 3,3,4’-trimetilbutirofenona (2 g, 10,52 mmol), NBS (2,061 g, 11,57 mmol), y AIBN (43 mg, 0,263 mmol) en tetracloruro de carbono (60 ml) durante 14 h a reflujo. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y lavar secuencialmente con agua, HCl acuoso 1 M, NaHCO3 acuoso al 5% y salmuera. Concentrar la fase orgánica a vacío para proporcionar el intermedio deseado como un aceite (2,54 g, 90%) que se usó sin purificación adicional.
2-[4-(3,3-Dimetil-butiril)-bencil]-isoindol-1,3-diona: Añadir bromuro de 4-(3,3-dimetil-butiril)-bencilo (1 g, 3,731 mmol) a una suspensión agitada de ftalimida potásica (0,705 g, 3,805 mmol) en DMF anhidra (20 ml). Agitar la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Diluir con EtOAc y lavar dos veces con agua enfriada con hielo. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano y hexano/EtOAc (19:1, 4:1) para proporcionar el intermedio deseado como un aceite (1,24 g, 100%).
4-(3,3-Dimetil-butiril)-bencilamina: Añadir hidrazina hidrato (0,189 ml, 3,913 mmol) a una suspensión agitada de 2[4-(3,3-dimetil-butiril)-bencil]-isoindol-1,3-diona (875 mg, 2,609 mmol) en metanol (15 ml). Calentar la mezcla a reflujo durante una noche. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y concentrar a vacío. Repartir el residuo entre EtOAc y HCl acuoso 5 N y lavar la fase acuosa ácida de nuevo con HCl acuoso 5 N. Basificar con NaOH acuoso 5 N a pH 12. Extraer la solución acuosa básica tres veces con cloroformo. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (411 mg, 77%) que se usó sin purificación adicional.
Preparación 262
4-(3,3-Dimetil-butiril)-3-fluoro-bencilamina
4-Azidometil-1-bromo-2-fluoro-benceno: Añadir azida de sodio (2,912 g, 44,8 mmol) a una solución de 4-bromo-3fluorobromuro de bencilo (6 g, 22,4 mmol) en DMF anhidra (127 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Calentar la mezcla a 90 ºC durante 1 h. Concentrar a vacío y repartir el residuo entre agua y EtOAc. Extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Lavar los extractos orgánicos reunidos con agua enfriada con hielo. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado como un sólido (4,92 g, 96%).
4-Bromo-N-(terc-butoxicarbonil)-3-fluoro-bencilamina: Añadir Pd al 10%/C (492 mg) y di-terc-butil-dicarbonato (4,668 g, 21,4 mmol) a una solución de 4-azidometil-1-bromo-2-fluoro-benceno (4,92 g, 21,4 mmol) en etanol (90 ml) y someter la mezcla a hidrogenación a presión atmosférica durante una noche. Filtrar la mezcla de reacción sobre Celite y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (85:15) para obtener el intermedio deseado como un sólido (1,55 g, 25%).
N-(terc-Butoxicarbonil)-3-fluoro-4-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-bencilamina: Añadir butil litio (7,3 ml, 11,7 mmol) a una solución de 4-bromo-N-(terc-butoxicarbonil)-3-fluoro-bencilamina (1,55 g, 5,1 mmol) en éter dietílico (54 ml) a 78 ºC en atmósfera de nitrógeno y agitar durante 30 min. Añadir 3,3-dimetilbutiraldehído (562 mg, 0,7 ml, 5,6 mmol), agitar durante 30 min a -78 ºC y después calentar a temperatura ambiente. Añadir agua y extraer dos veces la fase acuosa con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (85:15) para obtener el intermedio deseado como un aceite amarillo (394 mg, 24%).
N-(terc-Butoxicarbonil)-4-(3,3-dimetil-butiril)-3-fluoro-bencilamina: Añadir dióxido de manganeso (1,132 g, 13 mmol) a una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-3-fluoro-4-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-bencilamina (283 mg, 0,87 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (11,5 ml) a temperatura ambiente. Calentar la mezcla de reacción a 70 ºC durante una noche. Filtrar la mezcla de reacción sobre Celite y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para obtener el intermedio deseado como un aceite (216 mg, 77%).
4-(3,3-Dimetil-butiril)-3-fluoro-bencilamina: Añadir cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (2,7 ml, 10,8 mmol) a una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-4-(3,3-dimetil-butiril)-3-fluoro-bencilamina (296 mg, 0,92 mmol) en diclorometano (11 ml) y agitar durante 4 h. Concentrar a vacío y lavar el sólido obtenido con éter dietílico. Suspender el sólido en NaHCO3 acuoso saturado y agitar durante 30 min. Extraer dos veces con diclorometano. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite (175 mg, 82%).
Preparación 263
4-(3,3-Dimetil-butiril)-2-fluoro-bencilamina
4-Bromo-N-(terc-butoxicarbonil)-2-fluoro-bencilamina: Añadir trietilamina (6,334 g, 8,8 ml, 52,6 mmol) y di-tercbutil-dicarbonato (4,54 g, 20,8 mmol) a una solución de clorhidrato de 4-bromo-2-fluoro-bencilamina (5 g, 20,8 mmol) en diclorometano (254 ml) y agitar durante una noche. Lavar la fase orgánica con agua y después extraer de nuevo la fase acuosa con diclorometano. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (6,11 g, 97%).
N-(terc-Butoxicarbonil)-2-fluoro-4-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-bencilamina: Añadir butil litio (14,2 ml, 22,7 mmol) a una solución de 4-bromo-N-(terc-butoxicarbonil)-2-fluoro-bencilamina (3 g, 9,9 mmol) en éter dietílico (105 ml) a 78 ºC en atmósfera de nitrógeno y agitar durante 30 min. Añadir 3,3-dimetilbutiraldehído (1,086 g, 1,4 ml, 10,8 mmol), agitar durante 30 min a -78 ºC y después calentar a temperatura ambiente. Añadir agua y extraer dos veces
5 la fase acuosa con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (85:15) para obtener el intermedio deseado como un aceite amarillo (1,179 g, 37%).
N-(terc-Butoxicarbonil)-4-(3,3-dimetil-butiril)-2-fluoro-bencilamina: Añadir dióxido de manganeso (4,4 g, 50,6 mmol) a una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-2-fluoro-4-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-bencilamina (1,1 g, 3,38 mmol)
10 en 1,4-dioxano anhidro (45 ml) a temperatura ambiente. Calentar la mezcla de reacción a 70 ºC durante una noche. Filtrar la mezcla de reacción sobre Celite y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para obtener el intermedio deseado como un aceite (980 mg, 90%).
4-(3,3-Dimetil-butiril)-2-fluoro-bencilamina: Añadir cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (5,5 ml, 22 mmol) a una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-4-(3,3-dimetil-butiril)-2-fluoro-bencilamina (600 mg, 1,85 mmol) en diclorometano
15 (22 ml) y agitar durante 6,5 h. Concentrar a vacío y lavar el sólido obtenido con éter dietílico. Suspender el sólido en NaHCO3 acuoso saturado y agitar durante 30 min. Extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite (420 mg, 99%).
Preparación 264
20 3-Cloro-4-(3,3-dimetil-butiril)-bencilamina
Bromuro de 4-bromo-3-cloro-bencilo: Añadir NBS (5,266 g, 23,9 mmol) y peróxido de benzoilo (49 mg, 0,2 mmol) a una solución de 4-bromo-3-clorotolueno (4,925 g, 23,9 mmol) en tetracloruro de carbono (49 ml) y calentar durante una noche a 90 ºC. Enfriar a 0 ºC y filtrar la mezcla. Concentrar el filtrado a vacío para obtener el intermedio
25 deseado como un aceite amarillo (5,807 g, 85%).
4-Bromo-3-cloro-N-(di-terc-butoxicarbonil)-bencilamina: Añadir hidruro de sodio (382 mg, 15,9 mmol) a una solución de di-terc-butil-iminodicarboxilato (2,533 g, 11,7 mmol) en DMF anhidra (15 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y agitar durante 15 min. Después añadir una solución de bromuro de 4-bromo-3-clorobencilo (3 g, 10,6 mmol) en DMF anhidra (5 ml) y agitar durante 1 h. Añadir agua y extraer la fase acuosa dos veces
30 con EtOAc. Lavar los extractos orgánicos reunidos con agua enfriada con hielo. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para obtener el intermedio deseado (2,783 g, 62%).
4-Bromo-3-cloro-N-(terc-butoxicarbonil)-bencilamina: Añadir una solución de hidróxido de sodio (264 mg, 6,6 mmol) en metanol (23,5 ml) a una solución de 4-bromo-3-cloro-N-(di-terc-butoxicarbonil)-bencilamina (2,783 g, 6,6
35 mmol) en THF (11,7 ml) y agitar durante una noche. Concentrar a vacío. Añadir agua y filtrar el precipitado formado para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (1,823 g, 86%).
N-(terc-Butoxicarbonil)-3-cloro-4-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-bencilamina: Añadir butil litio (8,2 ml, 13,1 mmol) a una solución de 4-bromo-3-cloro-N-(terc-butoxicarbonil)-bencilamina (1,823 g, 5,7 mmol) en éter dietílico (46 ml) a 78 ºC en atmósfera de nitrógeno y agitar durante 30 min. Añadir 3,3-dimetilbutiraldehído (1,427 g, 1,7 ml, 14,3
40 mmol), agitar durante 30 min a -78 ºC y después calentar a temperatura ambiente. Añadir agua y extraer dos veces la fase acuosa con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para obtener el intermedio deseado como un aceite amarillo (274 mg, 14%).
N-(terc-Butoxicarbonil)-3-cloro-4-(3,3-dimetil-butiril)-bencilamina: Añadir dióxido de manganeso (1,096 g, 12,6 mmol) a una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-3-cloro-4-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-bencilamina (274 mg, 0,8 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (11,5 ml) a temperatura ambiente. Calentar la mezcla a 70 ºC durante una noche. Filtrar la mezcla de reacción sobre Celite y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
5 hexano/EtOAc (4:1) para obtener el intermedio deseado como un aceite amarillo (175 mg, 64%).
3-Cloro-4-(3,3-dimetil-butiril)-bencilamina: Añadir cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (0,9 ml, 3,6 mmol) a una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-3-cloro-4-(3,3-dimetil-butiril)-bencilamina (100 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (6 ml) y agitar durante una noche. Concentrar a vacío y lavar el sólido obtenido con éter dietílico. Suspender el sólido en NaHCO3 acuoso saturado y agitar durante 30 min. Extraer dos veces con diclorometano. Secar los extractos
10 orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (66 mg, 92%).
Preparación 265
2-Cloro-4-(3,3-dimetil-butiril)-bencilamina
15 Bromuro de 4-bromo-2-cloro-bencilo: Añadir NBS (13,171 g, 74 mmol) y peróxido de benzoilo (152 mg, 0,63 mmol) a una solución de 4-bromo-2-clorotolueno (15,2 g, 74 mmol) en tetracloruro de carbono (152 ml) y agitar durante 6 días a 90 ºC. Enfriar a 0 ºC, filtrar la mezcla y concentrar el filtrado a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (99:1) para obtener el intermedio deseado como un aceite amarillo (12,7 g, 61%).
20 4-Bromo-2-cloro-N-di-(terc-butoxicarbonil)-bencilamina: Añadir hidruro de sodio (382 mg, 15,9 mmol) a una solución de di-terc-butil-iminodicarboxilato (2,533 g, 11,7 mmol) en DMF anhidra (15 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y agitar durante 15 min. Después añadir una solución de bromuro de 4-bromo-2-clorobencilo (3 g, 10,6 mmol) en DMF anhidra (5 ml) y agitar durante 1 h. Añadir agua y extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Lavar los extractos orgánicos reunidos con agua enfriada con hielo. Secar la fase orgánica sobre
25 Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano y hexano/EtOAc (4:1) para obtener el intermedio deseado (4,2 g, 94%).
4-Bromo-N-(terc-butoxicarbonil)-2-cloro-bencilamina: Añadir una solución de hidróxido de sodio (399 mg, 9,98 mmol) en metanol (35,5 ml) a una solución de 4-bromo-2-cloro-N-di-(terc-butoxicarbonil)-bencilamina (4,2 g, 9,98 mmol) en THF (17,7 ml) y agitar durante una noche. Concentrar a vacío y repartir el residuo entre agua y EtOAc.
30 Extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para obtener el intermedio deseado (2,625 g, 82%).
N-(terc-Butoxicarbonil)-2-cloro-4-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-bencilamina: Añadir butil litio (11,7 ml, 18,65 mmol) a una solución de 4-bromo-N-(terc-butoxicarbonil)-2-cloro-bencilamina (2,601 g, 8,11 mmol) en éter dietílico (86 ml) a
35 -78 ºC en atmósfera de nitrógeno y agitar durante 2 h. Añadir 3,3-dimetilbutiraldehído (1,868 g, 2,3 ml, 18,65 mmol), agitar durante 30 min a -78 ºC y después calentar a temperatura ambiente. Añadir agua y extraer dos veces la fase acuosa con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo hexano/EtOAc (85:15) para obtener el intermedio deseado como un aceite amarillo (1,825 mg, 66%).
40 N-(terc-Butoxicarbonil)-2-cloro-4-(3,3-dimetil-butiril)-bencilamina: Añadir dióxido de manganeso (7,276 g, 83,7 mmol) a una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-2-cloro-4-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-bencilamina (1,819 g, 5,3 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (75 ml) a temperatura ambiente. Calentar la mezcla a 70 ºC durante una noche. Filtrar la mezcla de reacción sobre Celite y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (85:15) para obtener el intermedio deseado como un aceite amarillo (1,362 g, 76%).
2-Cloro-4-(3,3-dimetil-butiril)-bencilamina: Añadir cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (6 ml, 24 mmol) a una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-2-cloro-4-(3,3-dimetil-butiril)-bencilamina (700 mg, 2,06 mmol) en diclorometano (25 ml) y agitar durante una noche. Concentrar a vacío y lavar el sólido obtenido con éter dietílico. Suspender el sólido en NaHCO3 acuoso saturado y agitar durante 30 min. Extraer dos veces con diclorometano. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (477 mg, 97%).
Preparación 266
4-[2-(3,3-Dimetil-butil)-[1,3]dioxolan-2-il]-bencilamina
4-(4,4-Dimetil-pentanoil)-benzonitrilo: Mantener virutas de Mg (402 mg, 15,251 mmol) a vacío en un matraz de fondo redondo de dos bocas durante 2 h. Purgar el matraz con nitrógeno/vacío varias veces. Añadir para acoplar cristales de yodo, THF anhidro (60 ml) y 3,3-dimetil-bromobutano (0,8 ml, 5,59 mmol) lentamente (se observa reacción exotérmica). Añadir gota a gota el 3,3-dimetil-bromobutano restante (1,6 ml, 11,18 mmol) y calentar a reflujo la mezcla durante una noche. Añadir algo de 3,3-dimetil-bromobutano adicional (0,24 ml, 1,67 mmol) y calentar a reflujo durante 30 min. Enfriar la mezcla a -10 ºC y añadir una solución de 4-cianobenzaldehído (4 g, 30,502 mmol) en THF anhidro (40 ml). Calentar el matraz gradualmente a temperatura ambiente durante una noche. Inactivar la mezcla con 0,HCl acuoso 1 M (100 ml) y extraer dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (19:1) para dar el intermedio deseado como un aceite (0,752 g, 23%).
4-[2-(3,3-Dimetil-butil)-[1,3]dioxolan-2-il]-benzonitrilo: Disolver 4-(4,4-dimetil-pentanoil)-benzonitrilo (275 mg, 1,28 mmol) en tolueno (10 ml). Añadir etilenglicol (0,35 ml, 6,4 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (24 mg, 0,128 mmol). Calentar la mezcla a 135 ºC en una Dean-Stark durante 2 h y después a 120 ºC durante una noche. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con EtOAc y lavar con NaHCO3 acuoso saturado. Secar la fase orgánica sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre alúmina básica eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (19:1) para dar el intermedio deseado como un aceite (0,272 g, 82%).
4-[2-(3,3-Dimetil-butil)-[1,3]dioxolan-2-il]-bencilamina: Disolver 4-[2-(3,3-dimetil-butil)-[1,3]dioxolan-2-il]benzonitrilo (271 mg, 1,046 mmol) en THF anhidro (10 ml). Añadir en atmósfera de nitrógeno hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (2,1 ml, 2,1 mmol) a 0 ºC y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Enfriar a 0 ºC, añadir agua y extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado como un aceite (0,263 mg) que se usó sin purificación adicional.
Preparación 267
4-Ciclohexanocarbonil-bencilamina
Ciclohexil-p-tolil-metanona: Disolver cloruro de ciclohexanocarbonilo (2 g, 13,6 mmol) en tolueno anhidro (30 ml). Enfriar la solución a 0 ºC, añadir tricloruro de aluminio (2,72 g, 20,46 mmol) en tres porciones y agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Enfriar a 0 ºC, añadir lentamente agua y extraer la mezcla con EtOAc. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (19:1) para dar el intermedio deseado (2,75 g, 100%).
Bromuro de 4-(ciclohexanocarbonil)-bencilo: Calentar una mezcla de ciclohexil-p-tolil-metanona (1 g, 4,943 mmol), NBS (1,232 g, 6,92 mmol), y AIBN (41 mg, 0,247 mmol) en tetracloruro de carbono (80 ml) durante 14 h a reflujo. Añadir NBS adicional (264 mg) y AIBN (19 mg) y calentar a reflujo la mezcla durante 4 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y filtrar. Concentrar el filtrado a vacío para proporcionar el intermedio deseado como un aceite (1,132 g, 81%) que se usó sin purificación adicional.
(4-Azidometil-fenil)-ciclohexil-metanona: Añadir azida de sodio (441 mg, 6,785 mmol) a una solución agitada de bromuro de 4-(ciclohexanocarbonil)-bencilo (954 mg, 3,393 mmol) en DMF anhidra (20 ml) y calentar la mezcla a 90 ºC durante 2 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, añadir agua y extraer la solución acuosa con éter dietílico. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (19:1) para dar el intermedio deseado como un aceite (310 mg, 38%).
N-(terc-Butoxicarbonil)-4-ciclohexanocarbonil-bencilamina: Añadir Pd al 10%/C (100 mg) a una solución de (4azidometil-fenil)-ciclohexil-metanona (310 mg, 1,274 mmol) y di-terc-butil-dicarbonato (278 mg, 1274 mmol) en etanol (5 ml). Someter la mezcla a hidrogenación a presión atmosférica (globo) durante 1 h. Filtrar el catalizador a través de Celite® y concentrar el filtrado a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (92:8) para proporcionar el intermedio deseado como un sólido blanco (197 mg, 49%).
4-Ciclohexanocarbonil-bencilamina: Añadir cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (1 ml) a una solución agitada de N-(terc-butoxicarbonil)-4-ciclohexanocarbonil-bencilamina (197 mg, 0,621 mmol) en diclorometano anhidro (4 ml) y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Concentrar a vacío y repartir el residuo entre diclorometano y NaHCO3 acuoso saturado. Extraer la fase acuosa dos veces con diclorometano. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe (125 mg, 93%) que se usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/z: 218 (M+H)+.
Preparación 268
4-(2-Ciclopentil-acetil)-bencilamina
2-Ciclopentil-1-p-tolil-etanona: Añadir tricloruro de aluminio (2,719 g, 20,4 mmol) en tres porciones a una solución de ciclopentilcloruro de acetilo (2 g, 13,6 mmol) en tolueno anhidro (30 ml) a 0 ºC. Agitar la solución a temperatura ambiente durante una noche. Enfriar a 0 ºC, añadir agua y extraer la fase acuosa con EtOAc. Secar la fase orgánica sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (19:1) para dar el intermedio deseado como un aceite (2,5 g, 91%).
1-(4-Bromometil-fenil)-2-ciclopentil-etanona: Añadir NBS (523 mg, 2,94 mmol) y AIBN (44 mg, 0,267 mmol) a una solución de 2-ciclopentil-1-p-tolil-etanona (540 mg, 2,67 mmol) en tetracloruro de carbono (80 ml) y calentar durante una noche a 85 ºC. Añadir agua y extraer la fase acuosa con diclorometano. Secar la fase orgánica sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (98:2, 95:5) para obtener el intermedio deseado como un aceite (479 mg, 64%).
N-Di-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-ciclopentil-acetil)-bencilamina: Añadir hidruro de sodio (42 mg, 1,65 mmol) a una solución de di-terc-butil-iminodicarboxilato (262 mg, 1,21 mmol) en DMF anhidra (5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y agitar durante 5 min. Después añadir una solución de 1-(4-bromometil-fenil)-2-ciclopentiletanona (310 mg, 1,1 mmol) en DMF anhidra (15 ml) y agitar durante 1 h. Añadir agua y extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Lavar los extractos orgánicos reunidos con agua enfriada con hielo. Secar la fase orgánica sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (19:1) para obtener el intermedio deseado (360 mg, 78%).
4-(2-Ciclopentil-acetil)-bencilamina: Añadir cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (15 ml) a una solución de N-di(terc-butoxicarbonil)-4-(2-ciclopentil-acetil)-bencilamina (300 mg, 0,72 mmol) en EtOAc (20 ml) y agitar durante una
noche. Concentrar a vacío, suspender el sólido obtenido en éter dietílico y añadir hexano. Filtrar y lavar el sólido con hexano. Suspender el sólido en diclorometano, añadir NaHCO3 acuoso saturado y agitar hasta que ambas fases sean transparentes (15 min). Extraer la fase acuosa con diclorometano y EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite que se usó sin purificación adicional.
Preparación 268
El compuesto de la Preparación 269 se puede preparar básicamente como se describe en la Preparación 268 usando cloruro de ciclohexilacetilo. El rendimiento total y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Prep.
NH-R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
269
4-(2-Ciclohexil-acetil)-bencilamina 40 232 (M+H)+
Preparación 270
5-Aminometil-2-(3-metil-butiril)-piridina
5-Azidometil-2-(3-metil-butiril)-piridina: Añadir DBU (240 mg, 1,55 mmol) a una solución de 5-hidroximetil-2-(3metil-butiril)-piridina (250 mg, 1,29 mmol) y difenilfosforilazida (430 mg, 1,55 mmol) en tolueno anhidro (10 ml) a 0 ºC. Agitar a 0 ºC durante 30 min, calentar a temperatura ambiente y agitar durante 4 h. Diluir con EtOAc y agua. Extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (9:1) para proporcionar el intermedio deseado (300 mg, 99%). EM (EN+) m/z: 219 (M+H)+.
Clorhidrato de 5-aminometil-2-(1-hidroxi-3-metil-butil)-piridina: Añadir Pd al 10%/C (20 mg) a una solución de 5azidometil-2-(3-metil-butiril)-piridina (80 mg, 0,367 mmol) en etanol (10 ml) que contiene HCl concentrado (1 ml). Someter la mezcla a hidrogenación a presión atmosférica durante 2 h. Filtrar la mezcla de reacción sobre Celite y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado (95 mg, 98%). EM (EN+) m/z: 195 (M+H)+.
5-terc-Butoxicarbonilaminometil-2-(1-hidroxi-3-metil-butil)-piridina: Añadir di-terc-butil-dicarbonato (78 mg, 0,356 mmol) y trietilamina (0,149 ml, 1,068 mmol) a una solución de clorhidrato de 5-aminometil-2-(1-hidroxi-3-metilbutil)-piridina (95 mg, 0,356 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml). Agitar la solución a temperatura ambiente durante 3 h. Diluir la mezcla de reacción con diclorometano y lavar con agua. Extraer la fase acuosa con diclorometano. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para dar el intermedio deseado (60 mg, 59%).
5-terc-Butoxicarbonilaminometil-2-(3-metil-butiril)-piridina: Añadir dióxido de manganeso (240 mg) a una solución de 5-terc-butoxicarbonilaminometil-2-(1-hidroxi-3-metil-butil)-piridina (60 mg, 0,2 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (1 ml) a temperatura ambiente. Calentar la mezcla de reacción a 70 ºC durante 2 h. Filtrar la mezcla de reacción sobre Celite y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado (60 mg, 99%).
5-Aminometil-2-(3-metil-butiril)-piridina: Añadir cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (0,5 ml) a una solución de 5terc-butoxicarbonilaminometil-2-(3-metil-butiril)-piridina (60 mg, 0,2 mmol) en diclorometano anhidro (2 ml) y agitar la solución durante una noche. Concentrar a vacío y repartir el residuo entre NaHCO3 acuoso saturado y diclorometano. Extraer la fase acuosa con diclorometano (2 x 15 ml) y EtOAc (2 x 15 ml). Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el compuesto del epígrafe (37 mg, 95%) que se usó sin purificación adicional.
Preparación 271
2-Bromo-5-terc-butoxicarbonilaminometil-piridina
2-Bromo-piridin-5-carbaldehído oxima: Añadir clorhidrato de hidroxilamina (1,494 g, 21,504 mmol) y una solución de NaHCO3 (2,71 g, 32,256 mmol) en agua (15 ml) a una solución de 2-bromo-5-formil-piridina (2 g, 10,752 mmol, preparada siguiendo el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 2004, 69, 250-262) en etanol absoluto (100 ml). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Concentrar a vacío y repartir el residuo entre EtOAc y agua. Extraer la fase acuosa con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (9:1, 4:1) para dar el intermedio deseado como un sólido (1,362 g, 63%).
5-Aminometil-2-bromo-piridina: Añadir gota a gota una solución de 2-bromo-piridin-5-carbaldehído oxima (0,5 g, 2,487 mmol) en DME (10 ml) a una solución de cloruro de titanio (IV) (0,573 ml, 5,223 mmol) y borohidruro de sodio (395 mg, 10,445 mmol) en DME (20 ml) a 0 ºC. Permitir que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y agitar durante 3 h. Añadir agua y eliminar el disolvente a vacío. Basificar la mezcla a pH 12 con NaOH acuoso 1 N y extraer con diclorometano. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado (340 mg, 73%) que se usó sin purificación adicional.
2-Bromo-5-terc-butoxicarbonilaminometil-piridina: Añadir di-terc-butil-dicarbonato (397 mg, 1,818 mmol) y trietilamina (0,507 ml, 3,636 mmol) a una solución de 5-aminometil-2-bromo-piridina (340 mg, 1,818 mmol) en diclorometano anhidro (15 ml). Agitar la solución durante una noche a temperatura ambiente. Diluir la mezcla de reacción con diclorometano y lavar con agua. Extraer la fase acuosa con diclorometano. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (4:1) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido (322 mg, 62%).
Preparación 272
5-Aminometil-2-(3,3-dimetil-butiril)-piridina
5-terc-Butoxicarbonilaminometil-2-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-piridina: Añadir lentamente butil litio (1,088 ml, 1,741 mmol, solución 1,6 M en hexano) a una solución de 2-bromo-5-terc-butoxicarbonilaminometil-piridina (200 mg, 0,696 mmol) en THF anhidro (10 ml) a -78 ºC. Agitar la mezcla a esta temperatura durante 35 min. Añadir 3,3dimetilbutiraldehído (0,219 ml, 1,741 mmol) y agitar la mezcla a -78 ºC durante 3 h. Inactivar la mezcla de reacción a -78 ºC con salmuera. Extraer la fase acuosa con EtOAc (3 x 15 ml). Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (3:2) para dar el intermedio deseado como un aceite incoloro (118 mg, 55%). EM (EN+) m/z: 309 (M+H)+.
5-terc-Butoxicarbonilaminometil-2-(3,3-dimetil-butiril)-piridina: Añadir dióxido de manganeso (472 mg, 5,429 mmol) a una solución de 5-terc-butoxicarbonilaminometil-2-(1-hidroxi-3,3-dimetil-butil)-piridina (118 mg, 0,383 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (5 ml) a temperatura ambiente. Calentar la mezcla de reacción a 70 ºC durante una noche. Filtrar la mezcla de reacción sobre Celite y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado (104 mg, 89%).
5-Aminometil-2-(3,3-dimetil-butiril)-piridina: Añadir cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (1 ml) a una solución de 5-terc-butoxicarbonilaminometil-2-(3,3-dimetil-butiril)-piridina (104 mg, 0,339 mmol) en diclorometano anhidro (4 ml) y agitar la solución durante una noche. Concentrar a vacío y repartir el residuo entre NaHCO3 acuoso saturado y diclorometano. Extraer la fase acuosa con diclorometano (2 x 15 ml) y EtOAc (2 x 15 ml). Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite (62 mg, 88%) que se usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/z: 207 (M+H)+.
Preparación 273
4-Aminometil-N-cicloheptil-2-fluoro-benzamida
de nitrógeno. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y concentrar a vacío. Disolver el residuo en EtOAc (200 ml) y lavar sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y agua (2 x 50 ml). Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado (15,4 g, 96%). CG-EM m/z: 232 (M+).
4-Ciano-2-fluoro-benzoato de metilo: Suspender 4-bromo-2-fluoro-benzoato de metilo (5 g, 21,5 mmol) y cianuro de cobre (I) (3,8 g, 42,9 mmol) en DMF anhidra (90 ml). Calentar la mezcla a reflujo durante 20 h en atmósfera de nitrógeno. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con hexano/EtOAc (1:1, 300 ml) y agua (150 ml). Filtrar la mezcla a través de Celite lavando con hexano/EtOAc (1:1) para reducir la fase de emulsión. Separar la fase orgánica y extraer la fase acuosa con hexano/EtOAc (1:1, 2 x 200 ml). Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 9:1 a 1:1) para obtener el intermedio deseado (2,9 g, 76%). CG-EM m/z: 179 (M+).
Ácido 4-ciano-2-fluoro-benzoico: Disolver 4-ciano-2-fluoro-benzoato de metilo (2,9 g, 16,2 mmol) en etanol absoluto (100 ml). Añadir hidróxido de potasio (4,5 g, 80,2 mmol) y agitar la mezcla de color blanco lechoso durante 1,5 h. Diluir la mezcla con agua (125 ml) y lavar con éter dietílico (50 ml). Recoger la fase acuosa y concentrar a vacío hasta que empiezan a aparecer sólidos en el matraz, ajustar después la mezcla a pH 1 con HCl concentrado. Extraer la mezcla acuosa con éter dietílico (3 x 500 ml). Combinar los extractos orgánicos y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (2,2 g, 83%).
4-Ciano-N-cicloheptil-2-fluoro-benzamida: Disolver ácido 4-ciano-2-fluoro-benzoico (1 g, 6,1 mmol) en tolueno anhidro (25 ml) y cloruro de tionilo (15 ml). Agitar la mezcla durante 1 h a 90 ºC en atmósfera de nitrógeno (inactivar alícuotas con metanol y ensayar por HPLC para determinar si se ha consumido el material de partida). Enfriar la reacción a temperatura ambiente y concentrar a vacío para obtener el cloruro de ácido como un aceite amarillo (1,25 g). Disolver el cloruro de ácido (1,25 g) en éter dietílico (75 ml), añadir trietilamina (0,85 ml, 6,1 mmol) y cilcoheptilamina (0,78 ml, 6,1 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. Inactivar la reacción con Na2CO3 acuoso saturado (20 ml). Extraer la mezcla con EtOAc (30 ml). Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado (1,45 g, 91%). CG-EM m/z: 260 (M+).
4-Aminometil-N-cicloheptil-2-fluoro-benzamida: Añadir 4-ciano-N-cicloheptil-2-fluoro-benzamida (1,4 g, 5,4 mmol), Pd al 10%/C (tipo Degussa E101, 415 mg), etanol (40 ml), agua (15 ml) y ácido acético (1,8 ml) en un recipiente a presión. Presurizar el recipiente a 55 psi (0,38 MPa) con hidrógeno, y agitar la mezcla durante 0,5 h (controlar la reacción mediante TLC). Filtrar la mezcla a través de Celite y lavar la torta con etanol caliente seguido de diclorometano en atmósfera de nitrógeno. Concentrar el filtrado a vacío para obtener el producto como sal de ácido acético. Usar cromatografía SCX para obtener el compuesto del epígrafe (1,36 g, 95%). CG-EM m/z: 264 (M+).
Preparación 274
4-Aminometil-N-cicloheptil-3-fluoro-benzamida
4-Ciano-N-cicloheptil-3-fluoro-benzamida: Disolver ácido 4-ciano-3-fluoro-benzoico (1 g, 6,1 mmol) en tolueno anhidro (20 ml) y cloruro de tionilo (10 ml). Agitar la mezcla durante 1,5 h a 90 ºC en atmósfera de nitrógeno (inactivar alícuotas con metanol y ensayar por HPLC para determinar si se ha consumido el material de partida). Enfriar la reacción a temperatura ambiente y concentrar a vacío para obtener el cloruro de ácido como un aceite
5 amarillo. Disolver el aceite amarillo en éter dietílico (50 ml), añadir trietilamina (0,86 ml, 6,1 mmol) y cicloheptilamina (0,79 ml, 6,1 mmol). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. Inactivar la reacción con Na2CO3 acuoso saturado (20 ml). Extraer la mezcla con EtOAc (2 x 50 ml). Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado (1,24 g, 77%). EM (ES-) m/z: 259,2 (M-H)+.
10 4-Aminometil-N-cicloheptil-3-fluoro-benzamida: Añadir 4-ciano-N-cicloheptil-3-fluoro-benzamida (0,86 g, 3,3 mmol), Pd al 10%/C (tipo Degussa E101, 250 mg), etanol (25 ml), agua (9 ml) y ácido acético (1 ml) en un recipiente a presión en atmósfera de nitrógeno. Presurizar el recipiente a 50 psi (0,34 MPa) con hidrógeno, y agitar la mezcla durante 0,5 h. Filtrar la mezcla a través de Celite y lavar la torta con etanol caliente seguido de diclorometano en atmósfera de nitrógeno. Concentrar el filtrado a vacío para obtener el compuesto del epígrafe como sal de ácido
15 acético. Usar cromatografía SCX para obtener el compuesto del epígrafe (805 mg, 92%). EM (EN+) m/z: 265,3 (M+H)+.
Preparación 275
4-Aminometil-2-cloro-N-cicloheptil-benzamida
20 2-Cloro-4-ciano-N-cicloheptil-benzamida: Disolver ácido 2-cloro-4-ciano-benzoico (1,1 g, 6 mmol) en tolueno anhidro (20 ml) y cloruro de tionilo (15 ml). Agitar la mezcla durante 1 h a 90 ºC en atmósfera de nitrógeno (inactivar alícuotas con metanol y ensayar por HPLC para determinar si se ha consumido el material de partida). Enfriar la reacción a temperatura ambiente y concentrar a vacío para obtener el cloruro de ácido como un aceite. Disolver el aceite en éter dietílico (40 ml), añadir trietilamina (0,84 ml, 6 mmol) y cicloheptilamina (0,77 ml, 6 mmol). Agitar la
25 mezcla a temperatura ambiente durante 1 h en atmósfera de nitrógeno. Inactivar la reacción con Na2CO3 acuoso saturado (20 ml). Extraer la mezcla con EtOAc (100 ml). Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano para obtener el intermedio deseado (1,1 g, 66%). EM (EN+) m/z: 277,2 (M+H)+.
4-terc-Butoxicarbonilaminometil-2-cloro-N-cicloheptil-benzamida: Disolver 2-cloro-4-ciano-N-cicloheptil
30 benzamida (460 mg, 1,7 mmol) en metanol (15 ml). Enfriar la solución a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno y añadir diterc-butil dicarbonato (726 mg, 3,3 mmol) y cloruro de níquel (II) hexahidrato (40 mg, 0,17 mmol). Añadir después borohidruro de sodio (360 mg, 9,5 mmol) en porciones durante 30 min. Agitar a 0 ºC durante 1 h concentrar después la mezcla a vacío. Diluir el residuo con EtOAc (100 ml), lavar con NaHCO3 acuoso saturado (40 ml). Extraer la fase acuosa con EtOAc ( 3 x 40 ml). Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío.
35 Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para obtener el intermedio deseado (627 mg, 99%). EM (EN+) m/z: 381,3 (M+H)+.
4-Aminometil-2-cloro-N-cicloheptil-benzamida: Disolver 4-terc-butoxicarbonilaminometil-2-cloro-N-cicloheptilbenzamida (624 mg, 1,6 mmol) en diclorometano (30 ml) añadir después ácido trifluoroacético (2 ml). Agitar la solución a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Concentrar la mezcla a vacío. Purificar la
40 mezcla bruta por cromatografía SCX para obtener el intermedio deseado (395 mg, 85%). EM (EN+) m/z: 281,2 (M+H)+.
Preparación 276
4-Aminometil-N-cicloheptil-2-metil-benzamida
4-Ciano-N-cicloheptil-2-metil-benzamida: Añadir cicloheptilamina (0,83 ml, 6,5 mmol), HOBT (838 mg, 6,2 mmol), EDC (1,2 g, 6,2 mmol) y diisopropiletilamina (3,2 ml, 18,6 mmol) a una solución de ácido 4-ciano-2-metil-benzoico (1 g, 6,2 mmol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Agitar la mezcla durante
5 16 h a temperatura ambiente. Lavar la mezcla con agua (20 ml), separar y concentrar la fase orgánica a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 19:1 a 3:2) para obtener el intermedio deseado (830 mg, 52%). EM (EN+) m/z: 257,3 (M+H)+.
4-Aminometil-N-cicloheptil-2-metil-benzamida: Añadir 4-ciano-N-cicloheptil-2-metil-benzamida (0,82 g, 3,2 mmol), etanol (23 ml), agua (8 ml) y ácido acético (1 ml) en un recipiente a presión. Calentar el recipiente a 50 ºC a disolver 10 todos los sólidos. Añadir Pd al 10%/C (tipo Degussa E101, 250 mg) en atmósfera de nitrógeno, presurizar después el recipiente a 55 psi (0,38 MPa) con hidrógeno a temperatura ambiente. Agitar la mezcla durante 40 min. Filtrar la mezcla a través de Celite y lavar la torta con etanol caliente (50 ml) seguido de diclorometano (100 ml) en atmósfera de nitrógeno. Concentrar el filtrado a vacío para obtener el compuesto del epígrafe como sal de ácido acético. Usar cromatografía SCX para obtener el compuesto del epígrafe (820 mg, 98%). EM (EN+) m/z: 261,3
15 (M+H)+.
Preparación 277
(R)-4-Aminometil-2-fluoro-N-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-benzamida
(R)-4-Ciano-2-fluoro-N-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-benzamida: Añadir (R)-(2,2,2-trifluoro-1-metil)-etilamina (0,909
20 g, 6,08 mmol), HOBT (0,82 g, 6,1 mmol), diisopropiletilamina (2,1 ml, 12 mmol) y EDC (1,17 g, 6,08 mmol) a una mezcla de ácido 4-ciano-2-fluorobenzoico (1,004 g, 6,08 mmol) en THF anhidro (40 ml) a temperatura ambiente. Agitar durante una noche y repartir la mezcla entre EtOAc (250 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (100 ml). Secar el extracto orgánico sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/hexano (gradiente 1:1 a 1:0 durante 71 min; 50 ml/min) para dar el intermedio deseado como un
25 sólido blanco (0,985 g, 62%).
(R)-4-Aminometil-2-fluoro-N-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-benzamida: Combinar una solución de (R)-4-ciano-2fluoro-N-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-benzamida (0,904 g, 3,475 mmol) en etanol absoluto (26 ml), agua (9,7 ml) y ácido acético glacial (1,2 ml) con Pd al 10%/C (tipo Degussa E101, 0,27 g, 0,13 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Purgar la mezcla con nitrógeno y después con hidrógeno. Agitar la suspensión a temperatura ambiente en atmósfera
30 de hidrógeno a 55 psi (0,38 MPa) durante 30 min. Purgar la mezcla de reacción con nitrógeno y después filtrar la suspensión sobre Celite®. Lavar la torta de filtrado con etanol (100 ml) y THF (100 ml). Concentrar el filtrado y purificar por cromatografía SCX eluyendo con diclorometano/metanol (1:1) para eliminar impurezas y después con diclorometano/amoniaco 2 M en metanol (1:1) para eluir el producto. Concentrar para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (0,86 g, 94%).
35 Preparación 278
3-terc-Butoxicarbonil-6-(4-carboxi-3-fluoro-bencilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Celite® y lavar la torta de filtrado con etanol (100 ml), THF (100 ml) e isopropanol (100 ml). Concentrar a vacío y purificar por cromatografía SCX y después cromatografía sobre gel de sílice (40 g columna RediSep®) eluyendo con diclorometano/amoniaco 2 M en metanol (gradiente 99:1 a 9:1 durante 30 min; 35 ml/min) para dar el intermedio deseado como un sólido blanco (0,602 g, 59%).
7-Cloro-6-(3-fluoro-4-metoxicarbonil-bencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina: Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,24 g, 2,91 mmol) con 4aminometil-2-fluoro-benzoato de metilo (1,065 g, 5,821 mmol) usando tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,533 g, 0,582 mmol), BINAP (0,725 g, 1,16 mmol) y carbonato de cesio (3,32 g, 10,2 mmol) en atmósfera de nitrógeno en tolueno anhidro (20 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 19:1 a 1:1e durante 71 min; 50 ml/min) para dar el intermedio deseado como un aceite amarillo (1,3 g, 100%).
7-Cloro-6-(3-fluoro-4-metoxicarbonil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Añadir NaOH acuoso 1 M (2,8 ml, 2,8 mmol) a una solución de 7-cloro-6-(3-fluoro-4-metoxicarbonil-bencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,31 g, 2,86 mmol) en 1,4-dioxano (13,3 ml) y agua (2,6 ml) a 11 ºC. Dejar que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y agitar durante 1 h. Concentrar a vacío y repartir el residuo entre diclorometano (250 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (100 ml). Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado que se usó sin purificación adicional.
3-terc-Butoxicarbonil-6-(4-carboxi-3-fluoro-bencilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Añadir NaOH acuoso 1 M (5,7 ml, 5,7 mmol) a una mezcla de 7-cloro-6-(3-fluoro-4-metoxicarbonil-bencilamino)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,04 g, 2,86 mmol) en 1,4-dioxano (13,3 ml) y agua (2,6 ml) a temperatura ambiente. Calentar la mezcla a 50 ºC durante 2 h. Enfriar la mezcla a 0 ºC, añadir una solución de di-terc-butil-dicarbonato (0,62 g, 2,9 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agitar a 0 ºC durante 2 h. Concentrar a vacío, añadir EtOAc (50 ml), KHSO4 acuoso 1 N (5,7 ml, 5,7 mmol) y agua (20 ml) a pH=1. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (1,25 g, 98%) que se usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/z: 449,1 (M+H)+.
Preparación 279
5-Aminometil-2-ciclohexilamino-piridina
6-Ciclohexilamino-nicotinonitrilo: Añadir ciclohexilamina (7,1 g, 72 mmol) a una mezcla de 6-cloronicotinitrilo (1 g, 7,2 mmol), carbonato de potasio (3 g, 21,7 mmol) y DMF anhidra (10 ml). Calentar la mezcla en un matraz herméticamente cerrado a 120 ºC durante 1,5 h. Enfriar la reacción a temperatura ambiente, diluir con hexano/EtOAc (1:1, 100 ml) y lavar la mezcla con cloruro de sodio acuoso al 5% (3 x 30 ml). Recoger la fase orgánica y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado (1,4 g, 97%). CG-EM m/z: 201 (M+).
5-Aminometil-2-ciclohexilamino-piridina: Cargar una solución de 6-ciclohexilamino-nicotinonitrilo (1,4 g, 7,1 mmol) en metanol (70 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml) en un recipiente a presión que contiene Pd al 10%/C (tipo Degussa E101, 600 mg). Presurizar el recipiente a 40 psi (0,28 MPa) con hidrógeno y agitar durante 2 h. Filtrar la mezcla a través de Celite&, lavar con etanol caliente, y diclorometano. Concentrar el filtrado a vacío. Purificar la mezcla bruta
5 por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/amoniaco 2 M en metanol (gradiente 99:1 a 90:10) para obtener el compuesto del epígrafe (920 mg, 54%). EM (EN+) m/z: 206,1 (M+H)+.
Preparación 280
El compuesto de la Preparación 280 se puede preparar básicamente como se describe en la Preparación 279 usando 6-cloronicotinonitrilo y cilclohexilmetilamina. El rendimiento total y los datos de EM (EN+) se muestran en la 10 siguiente Tabla.
Prep.
Estructura Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
280
5-Aminometil-2ciclohexilmetilamino-piridina 95 220,3 (M+H)+
Preparación 281
6-Bencilamino-piridin-3-ilmetilamina
15 6-Bencilamino-nicotinonitrilo: Calentar 6-cloroniconitrilo (0,58 g, 4,2 mmol) y bencilamina (4,6 ml, 42 mmol) en DMF anhidra (3 ml) a 120 ºC durante 4,5 h. Enfriar a temperatura ambiente. Diluir con agua y extraer con EtOAc. Lavar la fase orgánica con salmuera, secar sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano/EtOAc (4:1, 2:1, 1:2) para dar el intermedio deseado como un sólido blanco (840 mg, 96%). EM (EN+) m/z: 210 (M+H)+.
20 6-Bencilamino-piridin-3-ilmetilamina: Agitar 6-bencilamino-nicotinonitrilo (680 mg, 3,3 mmol) y Pd al 10%/C (tipo Degussa E101) vigorosamente en etanol absoluto (80 ml) en atmósfera de hidrógeno a 25 psi (0,17 MPa) durante 1
h. Filtrar la solución a través de Celite y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con amoniaco 2 M en metanol/diclorometano (4:96, 9:91) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (320 mg, 45%). EM (EN+) m/z: 214 (M+H)+.
25 Preparación 282
(±)-4-[1-(1,1,2,2,2-Pentafluoroetil)-etoxi]-bencilamina
(±)-4-[1-(1,1,2,2,2-Pentafluoroetil)-etoxi]-benzonitrilo: Añadir carbonato de potasio (27,4 g, 198 mmol) a una mezcla de 4-fluorobenzonitrilo (8 g, 66 mmol) y (±)-3,3,4,4,4-pentafluoro-2-butanol (17,2 g, 105 mmol) en DMF 5
anhidra (60 ml). Calentar la mezcla en un matraz herméticamente cerrado durante 4 h a 130 ºC. Enfriar la reacción a temperatura ambiente, diluir con hexano/EtOAc (1:1, 350 ml) y lavar con cloruro de sodio acuoso al 5% (3 x 100 ml). Recoger la fase orgánica, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado (17,1 g, 98%). CG-EM m/z: 432 (M+).
(±)-4-[1-(1,1,2,2,2-Pentafluoroetil)-etoxi]-bencilamina: Añadir (±)-4-[1-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-etoxi]-benzonitrilo (1 g, 3,8 mmol) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (400 mg, 10 mmol) en éter dietílico (30 ml) a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno. Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, y después interrumpir la reacción secuencialmente con agua (1 ml) e hidróxido de sodio 5 N (1 ml). Filtrar la suspensión a través de Celite&, secar el filtrado sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el compuesto del epígrafe (990 mg, 98%). CG-EM m/z: 268 (M+).
Preparación 283
4-[1-(1,1,2,2,2-Pentafluoroetil)-etoxi]-bencilamina Isómero 2
Quiral Quiral
4-[1-(1,1,2,2,2-Pentafluoroetil)-etoxi]-benzonitrilo Isómero 2: Separar (±)-4-[1-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-etoxi]benzonitrilo por cromatografía quiral en fase normal (Chiralcel OJ, 8 x 33 cm, eluir con heptano/3A etanol 97:3, caudal 375 ml/min). Recoger el segundo isómero que eluye como el intermedio deseado (11,3 g, 40% recuperación del, 98,6% ee (Chiralcel OJ, 4,6 x 250 mm, eluir con heptano/3A etanol 97:3, 1 ml/min). CG-EM m/z: 265 (M+).
4-[1-(1,1,2,2,2-Pentafluoroetil)-etoxi]-bencilamina Isómero 2: Reducir 4-[1-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-etoxi]benzonitrilo isómero 2 (11,4 g, 43 mmol) usando el Procedimiento General 6-4 para obtener el compuesto del epígrafe (11,38 g, 98%). CG-EM m/z: 268 (M+).
Preparación 284
4-[1-(1,1,2,2,2-Pentafluoroetil)-etoxi]-bencilamina Isómero 1
Quiral Quiral
4-[1-(1,1,2,2,2-Pentafluoroetil)-etoxi]-benzonitrilo Isómero 1: Separar (±)-4-[1-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-etoxi]benzonitrilo por cromatografía quiral en fase normal (Chiralcel OJ, 8 x 33 cm, eluir con heptano/3A etanol 97:3, caudal 375 ml/min). Recoger el primer isómero que eluye como el intermedio deseado (4,5 g, 33% recuperación del, 99,3% ee (Chiralcel OJ, 4,6 x 250 mm, eluir con heptano/3A etanol 97:3, 1 ml/min). CG-EM m/z: 265 (M+).
4-[1-(1,1,2,2,2-Pentafluoroetil)-etoxi]-bencilamina Isómero 1: Reducir 4-[1-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-etoxi]benzonitrilo isómero 1 (4,5 g, 17 mmol) usando el Procedimiento General 6-4 para obtener el compuesto del epígrafe (4,3 g, 94%). CG-EM m/z: 268 (M+).
Preparación 285
(±)-2-Aminometil-5-[1-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-etoxi]-piridina
5-Cloro-piridin-2-carbonitrilo: Suspender 2,5-dicloropiridina (6 g, 40,5 mmol), cianuro de cinc (2,9 g, 24,7 mmol), cinc (polvo) (116 mg, 1,8 mmol) y [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) complejo con diclorometano (720 mg, 0,98 mmol) en DMF anhidra (40 ml). Calentar la mezcla a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 4,5 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con EtOAc (300 ml), lavar con cloruro de sodio acuoso al 10% (3 x 75 ml). Recoger la fase orgánica, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 9:1 a 1:1) para obtener el intermedio deseado (2,6 g, 46%). CG-EM m/z: 138 (M+).
(±)-4-[1-(1,1,2,2,2-Pentafluoroetil)-etoxi]-piridin-2-carbonitrilo: Añadir (±)-3,3,4,4,4-pentafluoro-2-butanol (710 mg, 4,3 mmol) lentamente a una suspensión de hidruro de sodio (104 mg, 1,2 equiv, al 60% en aceite mineral, lavado con hexano) en hexametilfosforamida (2 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0 ºC. Dejar que la suspensión se caliente a temperatura ambiente y agitar durante 5 min. Añadir 5-cloro-piridin-2-carbonitrilo (300 mg, 2,2 mmol), después, calentar la mezcla en un matraz herméticamente cerrado a 130 ºC durante 4 h (controlar la reacción mediante CG/EM). Enfriar la reacción a temperatura ambiente, ajustar la mezcla a pH 9 con Na2CO3 acuoso saturado, extraer después con éter dietílico (2 x 50 ml). Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 19:1 a 7:3) para obtener el intermedio deseado (380 mg, 66%). CG-EM m/z: 266 (M+).
(±)-2-Aminometil-5-[1-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-etoxi]-piridina: Añadir (±)-4-[1-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-etoxi]piridin-2-carbonitrilo (280 mg, 1 mmol), Pd al 10%/C (tipo Degussa E101, 100 mg), metanol (20 ml) y ácido trifluoroacético (3 ml) en un recipiente a presión. Presurizar el recipiente a 40 psi (0,28 MPa) con hidrógeno, y agitar la mezcla durante 1 h (controlar la reacción mediante TLC). Filtrar la mezcla a través de Celite y lavar la torta con etanol caliente seguido de diclorometano en atmósfera de nitrógeno. Concentrar el filtrado a vacío para obtener el producto bruto como una sal de ácido trifluoroacético. Preparar la base libre usando cromatografía SCX, purificar después por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/amoniaco 2 M en metanol (20:1) para obtener el compuesto del epígrafe (172 mg, 61%). CG-EM m/z: 270 (M+).
Preparación 286
Clorhidrato de 4-(1-metil-ciclohexilmetoxi)-bencilamina
4-(1-Metil-ciclohexilmetoxi)-benzamida: Añadir a gota de DMF anhidra a una mezcla de ácido 4-(1-metilciclohexilmetoxi)-benzoico (preparado siguiendo el procedimiento descrito en Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 36013616) (1 g, 4,03 mmol) y cloruro de tionilo (3,5 ml) a temperatura ambiente. Agitar la mezcla durante 1,5 h y después eliminar el exceso de cloruro de tionilo a vacío. Tratar el cloruro de ácido bruto en THF anhidro (10 ml) y añadir la solución resultante a NH4OH concentrado frío (50 ml). Agitar durante 2,5 h a temperatura ambiente y concentrar a vacío. Recoger el sólido formado mediante filtración y secar a vacío para obtener el intermedio deseado (0,94 g, 94%). EM (EN+) m/z: 248 (M+H)+.
Clorhidrato de 4-(1-metil-ciclohexilmetoxi)-bencilamina: Añadir una solución de 4-(1-metil-ciclohexilmetoxi)benzamida (6,82 g, 27,6 mmol) en THF anhidro (75 ml) gota a gota durante 45 min a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (1,57 g, 41,3 mmol) en éter dietílico (100 ml) a temperatura ambiente. Después de completarse la adición, calentar la mezcla a reflujo durante 5,5 h. Enfriar la mezcla de reacción con un baño de hielo e inactivar secuencialmente con agua (1,6 ml), NaOH acuoso 5 N (1,6 ml) y agua (4,8 ml). Agitar la suspensión resultante durante 1 h y separar los sólidos formados mediante filtración a través de Celite) eluyendo con THF. Secar el filtrado sobre Na2SO4 y tratar la solución con un exceso de cloruro de hidrógeno en éter dietílico. Concentrar la mezcla a vacío para obtener el compuesto del epígrafe (6,68 g, 90%). EM (EN+) m/z: 233 (M+H)+.
Preparación 287
4-Ciclopentiloxi-bencilamina
4-Ciclopentiloxi-benzonitrilo: Suspender hidruro de sodio (336 mg, 2,8 mmol, suspensión al 60% en aceite
5 mineral) en 1,4-dioxano anhidro (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. Añadir ciclopentanol (620 mg, 7,2 mmol) y agitar la solución resultante durante 30 min. Añadir la solución preformada (3,35 ml, 2,4 mmol) a 4-fluorobenzonitrilo puro (240 mg, 2 mmol) en un tubo de microondas y calentar la mezcla cerrada herméticamente a 100 ºC durante 30 min. Enfriar a temperatura ambiente y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano/EtOAc (gradiente 95:5 a 1:1) para obtener el intermedio deseado (300 mg, 80%). CG-EM m/z: 187 (M+).
10 4-Ciclopentiloxi-bencilamina: Añadir una solución de complejo de BH3 1 M-THF en THF (4,8 ml, 4,8 mmol) a 4ciclopentiloxi-benzonitrilo puro (300 mg, 1,6 mmol) y agitar la mezcla durante 3 h a temperatura ambiente y después durante 3 h a reflujo. Enfriar a temperatura ambiente, verter la reacción en HCl acuoso 2 N (10 ml) y agitar la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente concentrar después a vacío. Disolver la mezcla bruta en metanol y filtrar a través de una columna SCX eluyendo con metanol seguido de amoniaco 3 M en metanol para obtener el compuesto
15 del epígrafe (223 mg, 73%).
Preparaciones 288-292
Los compuestos de las Preparaciones 288-292 se pueden preparar básicamente como se describe en la Preparación 287 usando el alcohol apropiado. Para las Preparaciones 288, 290 y 291, se usó bis(trimetilsilil)amida de sodio (1,2 equiv., solución 2 M en THF) como base en la primera etapa. Los rendimientos totales y los datos de
20 EM (EI) se muestran en la siguiente Tabla.
Prep.
Estructura Compuesto Rendimiento (%) EM (EI) m/z
288
4-Ciclohexiloxi-bencilamina 52 205 (M+)
289
4-(Tetrahidro-piran-4-iloxi)bencilamina 42 207 (M+)
290
3-(4-Aminometil-fenoxi)-2,2dimetil-propan-1-ol 38 209 (M+)
291
(±)-4-(3,3-Dimetil-ciclohexiloxi)bencilamina 37 233 (M+)
(continuación)
Prep.
Estructura Compuesto Rendimiento (%) EM (EI) m/z
292
3-Cloro-4-ciclopentiloxibencilamina 42 225 (M+)
Preparación 293
5-Aminometil-2-(3,3-dimetil-butoxi)-piridina
6-(3,3-Dimetil-butoxi)-nicotinonitrilo: Añadir bis(trimetilsilil)amida de sodio (3,95 ml, 7,9 mmol, solución 2 M en THF) a una solución de 3,3-dimetil-butan-1-ol (960 %l, 7,9 mmol) en THF anhidro (10 ml). Agitar durante 30 min a temperatura ambiente y añadir después una solución de 6-cloro-nicotinonitrilo (1 g, 7,2 mmol) en THF anhidro (5 ml).
10 Agitar a temperatura ambiente durante una noche y después inactivar la mezcla de reacción con NaHCO3 acuoso saturado (100 ml). Extraer la fase acuosa con diclorometano (3 x 100 ml) y lavar la fase orgánica con salmuera (100 ml). Secar los extractos orgánicos reunidos sobre MgSO4 y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado como un sólido amarillo (1,4 g, 94%). CG-EM m/z: 204 (M+).
5-Aminometil-2-(3,3-dimetil-butoxi)-piridina: Disolver 6-(3,3-dimetil-butoxi)-nicotinonitrilo (1,4 g, 6,86 mmol) en
15 THF anhidro (10 ml) en atmósfera de nitrógeno y añadir complejo de BH3 1 M-THF en THF (20,6 ml, 20,6 mmol). Agitar la mezcla durante una noche en atmósfera de nitrógeno y después verter la reacción cuidadosamente en HCl acuoso 5 N (20 ml). Agitar la suspensión resultante durante 6 h a temperatura ambiente. Basificar después añadiendo NaOH acuoso 2 N (50 ml) y extraer con diclorometano (3 x 100 ml). Secar los extractos orgánicos reunidos sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío. Recoger el aceite resultante en metanol y filtrarlo a través de una
20 columna SCX eluyendo con metanol seguido de amoniaco 3 M en metanol. Concentrar a vacío para obtener el compuesto del epígrafe (754 g, 50%). CG-EM m/z: 208 (M+).
Preparación 294
3,3-Dimetilbutanotiol
25 En cuatro tubos de microondas diferentes añadir tiourea (630 mg, 8,3 mmol) a una solución de 1-cloro-3,3dimetilbutano (0,5 g, 4,4 mmol) en etanol (5 ml) y calentar en un tubo herméticamente cerrado en un reactor de microondas a 150 W a 100 ºC durante 4 h. Enfriar a temperatura ambiente dejar reposar después durante tres días. Combinar las reacciones y concentrar a vacío para dar un sólido blanco. Añadir NaOH acuoso 2 M (50 ml) y calentar a reflujo durante una noche. Enfriar a temperatura ambiente y acidificar después a pH 2 con HCl 5 M acuoso (20 ml).
30 Extraer en éter dietílico (50 ml), lavar con salmuera (30 ml) después secar sobre MgSO4 y concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un aceite transparente (2 g, 100%).
Preparación 295
5-Aminometil-2-terc-butiltio-piridina 6-(terc-Butiltio)nicotinonitrilo: Añadir etóxido de sodio (12 ml de 21% p/v en etanol, 36 mmol) a una solución de 2metil-2-propanotiol (4,06 ml, 36 mmol) en etanol anhidro (90 ml) a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno. Agitar la solución y dejar que se caliente a temperatura ambiente durante 30 min. Añadir 6-cloronicotinonitrilo (5 g, 36 mmol) y
5 después, calentar la reacción a reflujo durante una noche. Enfriar a temperatura ambiente, añadir NaHCO3 acuoso saturado y concentrar a vacío. Extraer en EtOAc o diclorometano y lavar con salmuera. Secar sobre MgSO4 y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado en forma de cristales naranja (6,31 g, 91%). EM (EN+) m/z: 193 (M+H)+.
5-Aminometil-2-terc-butiltio-piridina: Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 6-5 para hacer
10 reaccionar 6-(terc-butiltio)nicotinonitrilo (4,4 g, 22,7 mmol) en THF anhidro (25 ml) con complejo de BH3 1 M-THF en THF (25 ml, 25 mmol). Añadir HCl 5 M acuoso (10 ml) con cuidado y agitar la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Extraer en EtOAc, lavar con salmuera, secar sobre MgSO4 y concentrar a vacío para dar un sólido naranja. Disolver la mezcla bruta en metanol y filtrar a través de una columna SCX eluyendo con metanol seguido de amoniaco 3 M en metanol para obtener el compuesto del epígrafe (2,74 g, 61%). EM (EN+) m/z: 197
15 (M+H)+.
Preparaciones 296-303
Los compuestos de las Preparaciones 296-303 se pueden preparar básicamente como se describe en la Preparación 295 usando el tiol apropiado y 6-cloronicotinonitrilo (Preparaciones 296-298) o el fluoruro de arilo apropiado (Preparaciones 299-303). Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente
20 Tabla.
Prep.
Estructura Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
296
5-Aminometil-2-(3,3-dimetil-butiltio)piridina 5 225 (M+H)+
297
5-Aminometil-2-ciclohexiltio-piridina 47 223 (M+H)+
298
5-Aminometil-2-ciclopentiltio-piridina 63 209 (M+H)+
299
4-Ciclohexiltio-bencilamina 30 205 (M+H-NH3)+
(continuación)
Prep.
Estructura Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
300
4-Ciclohexilmetiltio-bencilamina 30 219 (M+H-NH3)+
301
4-terc-Butiltio-3-cloro-bencilamina 52 213 (M+H-NH3)+
302
4-Ciclohexilmetiltio-3-cloro-bencilamina 31 253 (M+H-NH3)+
303
4-Ciclopentilltio-bencilamina 61 208 (M+H)+
Preparación 304
5-Aminometil-2-etoxi-piridina
6-(Etoxi)nicotinonitrilo: Añadir etóxido de sodio (1,6 ml de 21% p/v en etanol, 4,8 mmol) a una solución de 6cloronicotinonitrilo (612 mg, 4,41 mmol) en etanol anhidro (15 ml) y calentar la reacción a reflujo durante 3 h. Enfriar a temperatura ambiente y agitar durante una noche en atmósfera de nitrógeno. Concentrar a vacío y disolver el residuo en diclorometano. Lavar con NaHCO3 acuoso saturado, secar sobre MgSO4 y concentrar a vacío para dar el
10 intermedio deseado como un sólido blanquecino (545 mg, 83%).
5-Aminometil-2-etoxi-piridina: Añadir una solución de complejo de BH3-THF 1 M complejo en THF (7 ml, 7 mmol) a una solución de 6-(etoxi)nicotinonitrilo (911 mg, 4,41 mmol) en THF anhidro (7 ml) y agitar la mezcla durante una noche a reflujo. Añadir una segunda alícuota de complejo de BH3 1 M-THF en THF (7 ml, 7 mmol) y agitar la mezcla durante una noche a reflujo. Añadir HCl acuoso 5 N (10 ml) con cuidado y agitar la mezcla durante una noche a
15 temperatura ambiente. Concentrar a vacío y disolver después la mezcla bruta en metanol y filtrar a través de una columna SCX eluyendo con metanol seguido de amoniaco 3 M en metanol para obtener el compuesto del epígrafe (250 mg, 40%). EM (EN+) m/z: 153 (M+H)+.
Preparación 305
4-Etoxi-3-cloro-bencilamina El compuesto de la Preparación 305 se puede preparar básicamente como se describe en la Preparación 304 usando el fluoruro de arilo apropiado (rendimiento del 38%, EM (EN+) m/z 169
(M+H-NH3)+).
Preparación 306
4-(Tetrahidro-piran-4-iloximetil)-bencilamina
4-(Tetrahidro-piran-4-iloximetil)-benzonitrilo: Añadir bis(trimetilsilil)amida de sodio (2,8 ml, 5,61 mmol, solución 2
10 M en THF) a una solución de tetrahidro-piran-4-ol (572 mg, 5,61 mmol) en THF anhidro (20 ml) y agitar durante 30 min. Añadir una solución de 4-bromometil-benzonitrilo (1 g, 5,1 mmol) en THF anhidro (5 ml) y agitar la mezcla resultante durante una noche a temperatura ambiente. Concentrar a vacío y purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ciclohexano/EtOAc (gradiente 98:2 a 1:1) para obtener el intermedio deseado como un sólido blanco (845 mg, 76%). CG-EM m/z: 217 (M+).
15 4-(Tetrahidro-piran-4-iloximetil)-bencilamina: Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 6-5 para reducir 4-(tetrahidro-piran-4-iloximetil)-benzonitrilo (845 mg, 4 mmol). Calentar a reflujo durante una noche para obtener el compuesto del epígrafe (812 mg, 91%). EM (EN+) m/z: 222,2 (M+H)+.
Preparaciones 307-309
Los compuestos de las Preparaciones 307-309 se pueden preparar básicamente como se describe en la
20 Preparación 306 usando 4-bromometil-benzonitrilo y el alcohol apropiado. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Prep.
Estructura Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
307
4-terc-Butoximetil-bencilamina 22 194 (M+H)+
308
4-Ciclopentiloximetil-bencilamina 72 206 (M+H)+
(continuación)
Prep.
Estructura Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
309
4-Ciclohexiloximetil-bencilamina 58 220 (M+H)+
Preparación 310
4-(2,2-Dimetil-propoximetil)-bencilamina
4-(2,2-Dimetil-propoximetil)-benzonitrilo: Añadir bis(trimetilsilil)amida de sodio (3 ml, 6 mmol, solución 2 M en THF) a una solución de 2,2-dimetil-1-propanol (528 mg, 6 mmol) en 1,4-dioxano anhidro. Agitar hasta que la suspensión se hace homogénea. Después añadir una solución de bromuro de 4-cianobencilo (980 mg, 5 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (3 ml). Calentar la mezcla en a horno de microondas a 100 ºC durante 30 min. Enfriar a
10 temperatura ambiente, añadir agua (50 ml) y extraer con EtOAc (3 x 50 ml). Secar los extractos orgánicos reunidos sobre MgSO4, y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano/EtOAc (gradiente 95:5 a 1:1) para obtener el intermedio deseado (811 mg, 80%).
4-(2,2-Dimetil-propoximetil)-bencilamina: Añadir complejo de BH3 1 M-THF en THF (16 ml, 16 mmol) a puro 4(2,2-dimetil-propoximetil)-benzonitrilo (3,043 g, 15 mmol) y agitar la mezcla durante una noche a temperatura
15 ambiente. Añadir metanol y agitar hasta que se detiene el desprendimiento de hidrógeno. Concentrar la solución a vacío. Disolver la mezcla bruta en metanol y filtrar a través de una columna SCX eluyendo con metanol seguido de amoniaco 3 M en metanol. Concentrar a vacío para obtener el compuesto del epígrafe (3 g, 96%).
Preparación 311
4-Cicloheptiloxi-bencilamina
4-Cicloheptiloxi-benzonitrilo: En una atmósfera de nitrógeno, añadir 4-hidroxibenzonitrilo (4 g, 33,5 mmol), cicloheptanol (2,55 g, 22,3 mmol), tri-n-butilfosfina (8,25 ml, 33,5 mmol), y azodicarboxilato dipiperidina (8,45 g, 33,5 mmol) a THF anhidro (60 ml) a 0 ºC. Agitar la mezcla a 0 ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 12 h. Diluir con EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). Separar las fases y extraer la fase acuosa con EtOAc (4 x 30 ml).
25 Lavar los extractos orgánicos reunidos con agua (30 ml) y salmuera (20 ml). Secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice (120 g columna RediSep) eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 1:1 durante 1,25 h; 80 ml/min) para proporcionar el intermedio deseado como un aceite incoloro (2,77 g, 58%). EM (IQPA) m/z: 216 (M+H)+.
4-Cicloheptiloxi-bencilamina: Disolver 4-cicloheptiloxi-benzonitrilo (2 g, 9,29 mmol) en THF anhidro (20 ml) y
30 enfriar a 0 ºC. Añadir complejo de borano-dimetilsulfuro (2,8 ml, 27,9 mmol, solución 10-12 M), agitar a 0 ºC durante 0,5 h y después, calentar a reflujo durante 1 h. Enfriar la mezcla a 0 ºC, añadir metanol (5 ml) y agitar durante 15
min. Añadir HCl acuoso 2 M (15 ml) y agitar durante 30 min a temperatura ambiente. Concentrar la mezcla a vacío y purificar el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (45 g columna RediSep) eluyendo con un gradiente de diclorometano en cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (80:18:2) durante 30 min (80 ml/min) para proporcionar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (1,87 g, 97%). EM (IQPA) m/z: 220 (M+H)+.
Preparación 312
4-Cicloheptiltio-bencilamina
4-cicloheptiltio-benzoato de metilo: En una atmósfera de nitrógeno, añadir 4-mercaptobenzoato de metilo (2,5 g, 15 mmol), cicloheptanol (2,55 g, 22,3 mmol), tri-n-butilfosfina (5,26 g, 26 mmol) y azodicarboxilato dipiperidina (6,56 g, 26 mmol) a THF anhidro (50 ml) a 0 ºC. Agitar la mezcla a 0 ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 12 h. Diluir con EtOAc (50 ml) y agua (50 ml) y extraer la fase acuosa con EtOAc (4 x 30 ml). Lavar los extractos orgánicos reunidos con agua (30 ml) y salmuera (20 ml). Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice (120 g columna RediSep) eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 1:1 durante 1,25 h; 80 ml/min) para proporcionar el intermedio deseado como un aceite incoloro (1,12 g, 40%). EM (IQPA) m/z: 265 (M+H)+.
Ácido 4-cicloheptiltio-benzoico: Añadir 4-cicloheptiltio-benzoato de metilo (1,1 g, 4,16 mmol) e hidróxido de sodio (500 mg, 12,5 mmol) a metanol (20 ml) y agitar durante una noche. Añadir HCl acuoso 2 M (20 ml) y extraer la fase acuosa con diclorometano. Lavar los extractos orgánicos reunidos con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). Secar la solución orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para proporcionar el intermedio deseado como un sólido blanco (984 mg, 94%). EM (IQPA) m/z: 251 (M+H)+.
4-Cicloheptiltio-benzamida: Añadir cloruro de tionilo (1,35 ml, 18,4 mmol) a una mezcla de ácido 4-cicloheptiltiobenzoico (984 mg, 3,93 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0 ºC. Calentar la mezcla a reflujo durante 1 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y concentrar a vacío. Disolver el residuo en diclorometano (20 ml) y enfriar a 0 ºC. Añadir trietilamina (1,1 ml, 7,86 mmol) y burbujear amoniaco gaseoso a través de la solución. Calentar la mezcla a temperatura ambiente y agitar durante 1 h. Diluir con agua (20 ml) y extraer la fase acuosa con diclorometano (3 x 20 ml). Lavar los extractos orgánicos reunidos con NaHCO3 acuoso saturado (20 ml). Secar la solución orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para proporcionar el intermedio deseado como un sólido blanquecino (976 mg, 99%). EM (IQPA) m/z: 250 (M+H)+.
4-Cicloheptiltio-bencilamina: En una atmósfera de nitrógeno, añadir 4-cicloheptiltio-benzamida (976 mg, 3,91 mmol) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,398 mg, 11,7 mmol) en THF anhidro (25 ml) a 0 ºC. Calentar la mezcla durante 1 h. Enfriar la mezcla a 0 ºC y añadir éter dietílico (50 ml). Añadir cuidadosamente agua (0,4 ml), NaOH acuoso 3 M (0,4 ml) y agua (1,2 ml). Filtrar el residuo sólido y concentrar el filtrado a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice (45 g columna RediSep) eluyendo con un gradiente de diclorometano en cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (80:18:2) durante 45 min (80 ml/min) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (530 mg, 57%). EM (EN+) m/z: 236 (M+H)+.
Preparación 313
Clorhidrato de 4-ciclohexilmetil-bencilamina
4-(Ciclohexil-hidroxi-metil)-benzonitrilo: Disolver 4-formil-benzonitrilo (5 g, 38,1 mmol) en tolueno anhidro (50 ml). Añadir clorodiciclohexilborano (39 ml, 39 mmol, solución 1 M en hexano) y 2,6-lutidina (4,25 ml, 39 mmol) y agitar la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Enfriar a 0 ºC, añadir peróxido de hidrógeno acuoso (5,4 ml, 48
mmol, 30%) y NaOH acuoso 3 M (16 ml, 48 mmol) y agitar durante 15 min. Añadir EtOAc y extraer la fase acuosa con EtOAc. Lavar los extractos orgánicos reunidos con agua y salmuera. Secar la solución orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice (45 g columna RediSep) eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 1:1 durante 60 min; 80 ml/min) para proporcionar el intermedio deseado como un aceite transparente (2,3 g, 23%). EM (IQPA) m/z: 197 (M-H2O)+.
4-(Ciclohexil-metanosulfoniloxi-metil)-benzonitrilo: Disolver 4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-benzonitrilo (1 g, 4,66 mmol), y trietilamina (1,3 ml, 9,3 mmol) en diclorometano (20 ml). Enfriar la mezcla a 0 ºC, añadir cloruro de metanosulfonilo (1,49 ml, 5,34 mmol) y agitar la solución durante 2 h a 0 ºC. Añadir agua (10 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). Separar las fases y extraer de nuevo la fase acuosa con diclorometano (3 x 20 ml). Combinar las fases orgánicas, lavar con agua (20 ml), secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para proporcionar el intermedio deseado como un aceite amarillo (1,29 g, 94%). EM (IQPA) m/z: 294 (M+H)+.
Clorhidrato de 4-ciclohexilmetil-bencilamina: Disolver 4-(ciclohexil-metanosulfoniloxi-metil)-benzonitrilo (1,36 g, 4,64 mmol) en éter dietílico (20 ml) y enfriar la solución a 0 ºC. Añadir hidruro de litio y aluminio (528 mg, 13,9 mmol) y agitar la mezcla a 0 ºC durante 2 h y después a temperatura ambiente durante 3 h. Enfriar la mezcla a 0 ºC y cuidadosamente añadir agua (0,5 ml), NaOH acuoso 3 M (0,55 ml), y agua (1,5 ml). Filtrar el residuo sólido y concentrar el filtrado a vacío. Disolver la mezcla bruta en éter dietílico y burbujear cloruro de hidrógeno para formar un precipitado blanco. Filtrar y secar el sólido a vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (420 mg, 44%). EM (IQPA) m/z: 204 (M+H)+.
Preparación 314
4-(2-Metil-butil)-bencilamina
4-(1-Hidroxi-2-metil-butil)-1-bromo-benceno: Añadir lentamente una solución de 2-bromo-butano (4,8 g, 35 mmol) en THF anhidro (20 ml) a una mezcla en agitación de magnesio (980 mg, 37 mmol) y THF anhidro (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. Calentar la mezcla a reflujo durante 30 min. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y añadir 4-bromo-benzaldehído (5,36 g, 29 mmol). Después de agitar durante 5 min, enfriar la mezcla en un baño de hielo y acidificar con HCl acuoso 3 N (50 ml). Diluir la mezcla con agua y extraer dos veces con éter dietílico. Lavar los extractos orgánicos reunidos con agua y salmuera. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0, 20:1 y 1:1) para proporcionar el intermedio deseado como un aceite transparente (2 g, 28%). EM (IQPA) m/z: 243 (M+H)+.
4-(1-Hidroxi-2-metil-butil)-benzonitrilo: Añadir 4-(1-hidroxi-2-metil-butil)-1-bromo-benceno (1,9 g, 7,8 mmol), cianuro de cinc (1,82 g, 15,6 mmol), y tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (260 mg, 0,22 mmol) a DMF anhidra (40 ml) en atmósfera de nitrógeno. Calentar la mezcla a 90 ºC durante 12 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con agua y extraer la fase acuosa dos veces con diclorometano. Lavar los extractos orgánicos reunidos con agua y salmuera. Secar la solución orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (1:0 y 20:1) para proporcionar el intermedio deseado (1,2 g, 75%). EM (IQPA) m/z: 190 (M+H)+.
4-(1-Metanosulfoniloxi-2-metil-butil)-benzonitrilo: Añadir cloruro de metanosulfonilo (540 mg, 4,72 mmol) a una solución de 4-(1-hidroxi-2-metil-butil)-benzonitrilo (800 mg, 4,23 mmol) y trietilamina (0,88 ml, 6,35 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0 ºC. Calentar la mezcla a temperatura ambiente y agitar durante 1 h. Diluir la mezcla con agua y diclorometano. Extraer la fase acuosa con diclorometano. Lavar los extractos orgánicos reunidos con agua. Secar la solución orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para proporcionar el intermedio deseado como un aceite transparente (1,38 g) que se usó sin purificación adicional. EM (IQPA) m/z: 268 (M+H)+.
4-(2-Metil-butil)-bencilamina: En una atmósfera de nitrógeno, añadir una mezcla de 4-(1-metanosulfoniloxi-2-metilbutil)-benzonitrilo (1,3 g, 4,9 mmol) en éter dietílico (5 ml) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (820 mg, 19,5 mmol) en éter dietílico (25 ml) a 0 ºC. Calentar la mezcla a reflujo durante 1 h. Enfriar la mezcla en un baño de hielo y añadir agua (0,9 ml), NaOH acuoso al 15% (0,9 ml) y agua (2,8 ml). Aplicar la mezcla a una columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano y 5:1 diclorometano en cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado
(80:18:2) para proporcionar el compuesto del epígrafe (450 mg, 52%). EM (EN+) m/z: 178 (M+H)+.
Preparación 315
4-(3,3-Dimetil-butil)-bencilamina
4-(3,3-Dimetil-but-1-inil)-benzonitrilo: Disolver 4-bromobenzonitrilo (3 g, 16,48 mmol) en DMF anhidra (30 ml) en un tubo herméticamente cerrado. Desgasificar la solución, purgar con nitrógeno y añadir tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (453 mg, 0,49 mmol), yoduro de cobre (I) (188 mg, 0,99 mmol), trifenilfosfina (1,08 g, 4,12 mmol), trietilamina (10 ml) y 3,3-dimetilbutino (6,1 ml, 49,44 mmol). Calentar la mezcla a 90 ºC durante una noche. Enfriar a temperatura ambiente, añadir agua y extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (19:1, 9:1) para dar el intermedio deseado como un sólido (2,75 g, 92%).
N-(terc-Butoxicarbonil)-4-(3,3-dimetil-butil)-bencilamina: Disolver 4-(3,3-dimetil-but-1-inil)-benzonitrilo (0,85 g, 4,64 mmol) en metanol (50 ml). Añadir Pd al 10%/C (tipo Degussa E101, 0,68 g) y di-terc-butil-dicarbonato (1,21 g, 5,57 mmol). Someter la mezcla a hidrogenación a presión atmosférica (globo) durante 6 h. Filtrar el catalizador a través de Celite® y concentrar el filtrado a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (9:1, 4:1) para proporcionar el intermedio deseado como un aceite (1,25 g, 93%). EM (EN+) m/z: 314 (M+Na)+.
4-(3,3-Dimetil-butil)-bencilamina: Añadir cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (15 ml) a una solución agitada de N(terc-butoxicarbonil)-4-(3,3-dimetil-butil)-bencilamina (1,25 g, 4,29 mmol) en metanol (20 ml) y agitar a temperatura ambiente durante una noche. Concentrar a vacío y lavar el sólido con éter dietílico. Suspender el sólido en diclorometano y NaHCO3 acuoso saturado y agitar hasta que ambas fases sean transparentes (15 min). Extraer la fase acuosa dos veces con diclorometano. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un aceite (0,654 g, 80%) que se usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/z: 192 (M+H)+.
Preparación 316
3-Aminometil-6-(3,3-dimetil-butil)-piridina
El compuesto del epígrafe se puede preparar básicamente como se describe en la Preparación 315 usando 6bromonicotinonitrilo (45% rendimiento del, EM (EN+) m/z 193 (M+H)+).
Preparación 317
3-Aminometil-6-ciclohexilmetil-piridina
3-terc-Butoxicarbonilaminometil-6-ciclohexilmetil-piridina: Disolver 2-bromo-5-terc-butoxicarbonilaminometilpiridina (500 mg, 1,74 mmol) en THF anhidro (5 ml) en un tubo herméticamente cerrado. Desgasificar la solución, purgar con nitrógeno y añadir 1,1’-[bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (127 mg, 0,174 mmol) y bromuro de ciclohexilmetilcinc 0,5 M en THF (10,4 ml, 5,22 mmol). Calentar la mezcla a 60 ºC durante una noche. Enfriar a
temperatura ambiente y diluir la mezcla de reacción con EtOAc. Añadir agua y filtrar el precipitado sobre Celite®. Secar la fase orgánica sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (4:1, 3:2) para dar el intermedio deseado como un aceite (359 mg, 68%). EM (EN+) m/z: 305 (M+H)+.
3-Aminometil-6-ciclohexilmetil-piridina: Añadir cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (10 ml) a una solución de 3terc-butoxicarbonilaminometil-6-ciclohexilmetil-piridina (345 mg, 1,13 mmol) en EtOAc (10 ml) y agitar durante una noche. Concentrar a vacío, suspender el sólido obtenido en éter dietílico y añadir hexano. Filtrar y lavar el sólido con hexano. Suspender el sólido en diclorometano, añadir NaHCO3 acuoso saturado y agitar hasta que ambas fases sean transparentes (15 min). Extraer la fase acuosa dos veces con diclorometano. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite (205 mg, 97%) que se usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/z: 205 (M+H)+.
Preparación 318
2-Aminometil-5-(3,3-dimetil-butil)-piridina
5-(3,3-Dimetil-but-1-inil)-2-ciano-piridina: Disolver 5-bromo-2-ciano-piridina (316 mg, 1,72 mmol) en DMF anhidra (7 ml) en un tubo herméticamente cerrado. Desgasificar la solución, purgar con nitrógeno y añadir tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (47 mg, 0,05 mmol), yoduro de cobre (I) (20 mg, 0,1 mmol), trifenilfosfina (113 mg, 0,43 mmol), trietilamina (2 ml) y 3,3-dimetilbutino (0,64 ml, 5,16 mmol). Calentar la mezcla a 90 ºC durante una noche. Enfriar a temperatura ambiente, añadir agua y extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (19:1) para dar el intermedio deseado como un sólido (310 mg, 97%).
2-Aminometil-5-(3,3-dimetil-butil)-piridina: Disolver 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-2-ciano-piridina (255 mg, 1,5 mmol) en metanol (15 ml). Añadir Pd al 10%/C (tipo Degussa E101, 230 mg) y someter la mezcla a hidrogenación a presión atmosférica (globo) durante una noche. Filtrar el catalizador a través de Celite® y concentrar el filtrado a vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido (231 mg, 87%) que se usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/z: 193 (M+H)+.
Preparación 319
4-(1,3,3-Trimetil-butil)-bencilamina
4-(1-Hidroxi-1,3,3-trimetil-butil)-benzonitrilo: Disolver 4-acetilbenzonitrilo (1 g, 6,88 mmol) en éter dietílico/THF (1:1, 60 ml) y enfriar la solución a 0 ºC. Añadir cloruro de neopentilmagnesio 1 M en éter dietílico (8,3 ml, 8,3 mmol) en atmósfera de nitrógeno y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Añadir NH4Cl acuoso saturado y extraer la mezcla dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (19:1, 9:1) para dar el intermedio deseado (364 mg, 24%).
4-(3,3-Dimetil-1-metilen-butil)-benzonitrilo: Añadir ácido p-toluenosulfónico monohidrato (308 mg, 1,62 mmol) a una solución de 4-(1-hidroxi-1,3,3-trimetil-butil)-benzonitrilo (352 mg, 1,62 mmol) en tolueno (10 ml). Calentar la solución a 100 ºC durante 30 min. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, diluir la mezcla de reacción con EtOAc y lavar la fase orgánica con NaHCO3 acuoso saturado. Secar la fase orgánica sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y
hexano/EtOAc (98:2, 19:1) para dar el intermedio deseado como un aceite (200 mg, 62%).
N-(terc-Butoxicarbonil)-4-(1,3,3-trimetil-butil)-bencilamina: Disolver 4-(3,3-dimetil-1-metilen-butil)-benzonitrilo (164 mg, 0,82 mmol) en metanol (15 ml). Añadir Pd al 10%/C (tipo Degussa E101, 130 mg) y di-terc-butil-dicarbonato (197 mg, 0,902 mmol). Someter la mezcla a hidrogenación a presión atmosférica (globo) durante 3 h. Filtrar el catalizador a través de Celite® y concentrar el filtrado a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (19:1, 9:1) para proporcionar el intermedio deseado como un aceite (227 mg, 90%). EM (EN+) m/z: 328 (M+Na)+.
4-(1,3,3-Trimetil-butil)-bencilamina: Añadir cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (10 ml) a una solución agitada de N-(terc-butoxicarbonil)-4-(1,3,3-trimetil-butil)-bencilamina (225 mg, 0,74 mmol) en EtOAc (15 ml) y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Concentrar a vacío y lavar el sólido con éter dietílico. Suspender el sólido en diclorometano y NaHCO3 acuoso saturado y agitar hasta que ambas fases sean transparentes (15 min). Extraer la fase acuosa dos veces con diclorometano. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un aceite (0,136 g, 90%) que se usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/z: 206 (M+H)+.
Ejemplo 537
Succinato de 7-cloro-6-(2,4-difluorobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1 para hacer reaccionar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (3 g, 7,06 mmol), acetato de paladio (II) (0,16 g, 0,71 mmol), BINAP (0,88 g, 1,41 mmol), 2,4-difluorobencilamina (3,03 g, 21,18 mmol) y carbonato de cesio (3,22 g, 9,88 mmol) en tolueno desgasificado (120 ml). Desgasificar la mezcla con vacío/purga con nitrógeno y calentar a 100 ºC durante 16 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con EtOAc, filtrar a través de Celite® y concentrar a vacío para dar un aceite pardo. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y después hexano/THF (95:5) para obtener 7-cloro-6-(2,4-difluorobencilamino)-3-(2,2,2,trifluoroacetil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (2,25 g, 76%). EM (EN+) m/z: 419 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando 7-cloro-6-(2,4-difluorobencilamino)-3(2,2,2,trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (2,2 g, 5,26 mmol), para dar la base libre del compuesto del epígrafe como un aceite (1,66 g, 98%) que solidifica tras reposar a temperatura ambiente y se usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/z: 323 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-6-(2,4-difluorobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,66 g, 5,14 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (2,03 g, 90%). EM (EN+) m/z: 323 (M+H)+.
Ejemplo 538
Succinato de 7-Cloro-6-(2,5-difluorobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
El Ejemplo 538 se puede preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 537 usando 7-cloro-3-(2,2,2trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 2,5-difluorobencilamina (68% rendimiento del, EM (EN+) m/z 323 (M+H)+).
Ejemplo 539
Succinato de 7-cloro-6-(2,2-difluoro-2-fenil-etilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3 para hacer reaccionar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (541 mg, 1,274 mmol), acetato de paladio (II) (57 mg, 0,225 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (117 mg, 0,127 mmol), BINAP (0,506 g, 0,764 mmol), 2,2
5 difluoro-2-fenil-etilamina (400 mg, 2,547 mmol) y carbonato de cesio (830 mg, 2,548 mmol) en tolueno desgasificado (35 ml). Desgasificar la mezcla con vacío/purga con nitrógeno y calentar a 100 ºC durante 16 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con EtOAc y filtrar sobre Celite®. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (19:1) para obtener 7-cloro-6-(2,2-difluoro-2-fenil-etilamino)-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (335 mg, 61%). EM (EN+) m/z: 433 (M+H)+.
10 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando 7-cloro-6-(2,2-difluoro-2-fenil-etilamino)-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (317 mg, 0,734 mmol), para dar la base libre del compuesto del epígrafe como un aceite (215 mg, 87%) que se usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/z: 337 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-6-(2,2-difluoro-2-feniletilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (215 mg, 0,64 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un
15 sólido blanco (220 mg, 76%). EM (EN+) m/z: 337 (M+H)+.
Ejemplo 540
Succinato de 7-cloro-6-(2,2-difluoro-2-piridin-2-il-etilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
El Ejemplo 540 se puede preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 539 usando 7-cloro-3-(2,2,2
20 trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 2,2-difluoro-2-piridin-2-il-etilamina (preparada siguiendo el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 2003, 46, 461-473), (37% rendimiento del, EM (EN+) m/z 338 (M+H)+).
Ejemplos 541-544
Los Ejemplos 541-544 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 262 usando 7-cloro-3
25 (2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
NH-R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
541
Clorhidrato de 7-cloro-6(benzo[1,2,3]tiadiazol-6-il-metilamino)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 12 345 (M+H)+
(continuación)
Ej.
NH-R Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
542
Clorhidrato de 7-cloro-6-(2-ciclohexilmetilbenzotiazol-6-il-metilamino)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 50 441 (M+H)+
543
Clorhidrato de 7-cloro-6-[(2-fenilbenzotiazol-6-il-metil)-amino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 27 420 (M+H)+
544
Clorhidrato de 7-cloro-6-(2-isobutilbenzotiazol-5-il-metilamino)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 37 400 (M+H)+
Ejemplo 545
Clorhidrato de 7-cloro-6-(3-fenil-benzotiofen-6-il-metilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2, usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,28 g, 0,66 mmol) y 6-aminometil-3-fenilbenzotiofeno (0,19 g, 0,8 mmol) con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (120 mg, 0,13 mmol), BINAP (165 mg, 0,26 mmol) y carbonato de cesio (0,3 g, 0,93 mmol) a 90 ºC durante 17 h, para obtener 7-cloro-6-(3-fenil
10 benzotiofen-6-il-metilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d]azepina que se usa sin purificación adicional (234 mg, 69%). EM (EN+) m/z: 515 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-cloro-6-(3-fenil-benzotiofen-6-ilmetilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [d]azepina (234 mg, 0,45 mmol) en amoniaco 7 M en metanol (20 ml). Purificar por HPLC en fase inversa (Vydac C18 5 x 25 cm, acetonitrilo del 30% al 100% en TFA al
15 0,1%-solución de agua). Recuperar la base libre por cromatografía SCX y formar la sal de acuerdo con el Procedimiento General 2-3 para obtener el compuesto del epígrafe (38 mg, 17%). EMAR (EN+) m/z: 419,1340 (M+H)+.
Ejemplo 546
Succinato de 7-cloro-6-[(difluoro-fenil-metil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al del Ejemplo 262 usando 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 4-(difluoro-fenil-metil)-bencilamina, seguido de desprotección de acuerdo con el Procedimiento General 1-2 y formación de la sal de acuerdo con el Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe (175 mg, 77%). EM (EN+) m/z 413 (M+H)+.
Ejemplo 547
Succinato de 7-cloro-6-[4-(3,3-dimetil-butiril)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-3 para hacer reaccionar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (250 mg, 0,588 mmol), acetato de paladio (II) (26 mg, 0,118 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (53 mg, 0,059 mmol), BINAP (0,22 g, 0,353 mmol), 4-(3,310 dimetil-butiril)-bencilamina (241 mg, 1,176 mmol) y carbonato de cesio (383 mg, 1,176 mmol) en tolueno desgasificado (10 ml). Desgasificar la mezcla con vacío/purga con nitrógeno y calentar a 100 ºC durante 16 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con EtOAc y lavar con NaHCO3 acuoso saturado. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y después hexano/EtOAc (90:10, 85:15) para obtener 7-cloro-6-[4-(3,3-dimetil-butiril)-bencilamino]-3
15 (2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (185 mg, 65%). EM (EN+) m/z: 481 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando 7-cloro-6-[4-(3,3-dimetil-butiril)-bencilamino]-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (165 mg, 0,343 mmol), para dar la base libre del compuesto del epígrafe como un aceite (130 mg, 98%) que se usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/z: 385
20 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-6-[4-(3,3-dimetil-butiril)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (130 mg, 0,338 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (128 mg, 76%). EM (EN+) m/z: 385 (M+H)+.
Ejemplo 548
Succinato de 7-cloro-6-∗4-(3,3-dimetil-butiril)-3-fluoro-bencilamino+-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo∗d+azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo∗d+azepina (96 mg, 0,225 mmol) con 4-(3,3-dimetil-butiril)-3fluoro-bencilamina (105 mg, 0,45 mmol) usando tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (41 mg, 0,045 mmol), BINAP (56 mg, 0,09 mmol) y carbonato de cesio (103 mg, 0,315 mmol) en tolueno anhidro (15 ml). Purificar por
30 cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar 7-cloro-6-∗4-(3,3-dimetil-butiril)-3-fluorobencilamino+-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo∗d+azepina como un aceite amarillo (54 mg, 49%). EM (EN+) m/z: 499 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando 7-cloro-6-∗4-(3,3-dimetil-butiril)-3-fluorobencilamino+-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo∗d+azepina (53 mg, 0,11 mmol) para dar la base libre
35 del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (42 mg, 96%) que se usó sin purificación adicional. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-6-∗4-(3,3-dimetil-butiril)-3-fluoro-bencilamino+2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo∗d+azepina (42 mg, 0,105 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (30 mg, 60%). EM (EN+) m/z: 403 (M+H)+.
Ejemplo 549
Succinato de 7-cloro-6-∗4-(3,3-dimetil-butiril)-2-fluoro-bencilamino+-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo∗d+azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo∗d+azepina (127 mg, 0,3 mmol) con 4-(3,3-dimetil-butiril)-25 fluoro-bencilamina (120 mg, 0,54 mmol) usando tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (27 mg, 0,03 mmol), BINAP (40 mg, 0,06 mmol) y carbonato de cesio (137 mg, 0,42 mmol) en tolueno anhidro (20 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (19:1 y 9:1) seguido de HPLC en fase inversa ∗Zorbax Bonus RP, 5 %M 21,2 x 100 mm, eluyendo con agua/acetonitrilo (TFA al 0,05% en cada uno) (gradiente 35:65 a
15:85 durante 5 min), caudal 25 ml/min, detector UV (230 nm)] para dar 7-cloro-6-∗4-(3,3-dimetil-butiril)-2-fluoro
10 bencilamino+-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo∗d+azepina como un aceite (72 mg, 49%). EM (EN+) m/z: 499 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando 7-cloro-6-∗4-(3,3-dimetil-butiril)-2-fluorobencilamino+-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo∗d+azepina (26 mg, 0,052 mmol) para dar la base libre del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (19 mg, 91%) que se usó sin purificación adicional. Usar un
15 procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-6-∗4-(3,3-dimetil-butiril)-2-fluoro-bencilamino+2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo∗d+azepina (18 mg, 0,045 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (20 mg, 86%). EM (EN+)m/z: 403 (M+H)+.
Ejemplo 550
Succinato de 7-cloro-6-∗3-cloro-4-(3,3-dimetil-butiril)-bencilamino+-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo∗d+azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo∗d+azepina (90 mg, 0,212 mmol) con 3-cloro-4-(3,3-dimetilbutiril)-bencilamina (102 mg, 0,43 mmol) usando tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (39 mg, 0,0424 mmol), BINAP (53 mg, 0,0848 mmol) y carbonato de cesio (97 mg, 0,297 mmol) en tolueno anhidro (10 ml). Purificar por
25 cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar 7-cloro-6-∗3-cloro-4-(3,3-dimetil-butiril)bencilamino+-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo∗d+azepina como un aceite (72 mg, 49%). EM (EN+) m/z: 516 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando 7-cloro-6-∗3-cloro-4-(3,3-dimetil-butiril)bencilamino+-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo∗d+azepina (70 mg, 0,136 mmol) para dar la base
30 libre del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (57 mg, 99%) que se usó sin purificación adicional. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-6-∗3-cloro-4-(3,3-dimetil-butiril)-bencilamino+2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo∗d+azepina (57 mg, 0,136 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (50 mg, 68%). EM (EN+) m/z: 420 (M+H)+.
Ejemplo 551
35 Succinato de 7-cloro-6-∗2-cloro-4-(3,3-dimetil-butiril)-bencilamino+-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo∗d+azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo∗d+azepina (300 mg, 0,71 mmol) con 1-(4-aminometil-3-clorofenil)-3,3-dimetil-butan-1-ona (338 mg, 1,41 mmol) usando tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (130 mg, 0,142 mmol), BINAP (177 mg, 0,284 mmol) y carbonato de cesio (324 mg, 0,994 mmol) en tolueno anhidro (31 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (92:8) seguido de HPLC en fase inversa ∗Hichrom Kromasil C18, 5 %M 21,2 x 100 mm, eluyendo con agua/acetonitrilo (TFA al 0,05% en cada uno) (gradiente
1:4 a 1:19 durante 5 min), caudal 25 ml/min, detector UV (230 nm)] para dar 7-cloro-6-∗2-cloro-4-(3,3-dimetil-butiril)bencilamino+-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo∗d+azepina como un aceite (77 mg, 21%). EM (EN+) m/z: 516 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando 7-cloro-6-∗2-cloro-4-(3,3-dimetil-butiril)bencilamino+-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo∗d+azepina (77 mg, 0,15 mmol) para dar la base libre del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (93 mg, 99%) que se usó sin purificación adicional. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-6-∗2-cloro-4-(3,3-dimetil-butiril)-bencilamino+2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo∗d+azepina (63 mg, 0,15 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (52 mg, 65%). EM (EN+) m/z: 420 (M+H)+.
Ejemplo 552
Succinato de 7-cloro-6-[4-(4,4-dimetil-pentanoil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para hacer reaccionar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (233 mg, 0,55 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (50 mg, 0,055 mmol), BINAP (73 mg, 0,11 mmol), 4-[2-(3,3-dimetil-butil)[1,3]dioxolan-2-il]-bencilamina (263 mg, 1 mmol) y carbonato de cesio (250 mg, 0,77 mmol) en tolueno desgasificado (20 ml). Desgasificar la mezcla con vacío/purga con nitrógeno y calentar a 100 ºC durante 14 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con EtOAc y filtrar a través de Celite®. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y después hexano/EtOAc (19:1, 9:1 y 4:1) para obtener 7-cloro-6-{4-[2-(3,3dimetil-butil)-[1,3]dioxolan-2-il]-bencilamina}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (185 mg, 63%). EM (EN+) m/z: 539 (M+H)+.
Disolver 7-cloro-6-{4-[2-(3,3-dimetil-butil)-[1,3]dioxolan-2-il]-bencilamina}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (185 mg, 0,34 mmol) en metanol (10 ml) y añadir HCl acuoso 1 N (2 ml). Agitar la mezcla durante 2 h y concentrar a vacío. Disolver el residuo en diclorometano y lavar con NaHCO3 acuoso saturado. Secar la fase orgánica sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener 7-cloro-6-[4-(4,4-dimetil-pentanoil)-bencilamino]-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (150 mg, 89%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando 7-cloro-6-[4-(4,4-dimetil-pentanoil)bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (150 mg, 0,3 mmol), para dar la base libre del compuesto del epígrafe como un aceite (100 mg, 83%) que se usó sin purificación adicional. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-6-[4-(4,4-dimetil-pentanoil)-bencilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (100 mg, 0,25 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido (100 mg, 78%). EM (EN+) m/z: 399 (M+H)+.
Ejemplo 553
Succinato de 7-cloro-6-(4-ciclohexanocarbonil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para hacer reaccionar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6
5 trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (150 mg, 0,353 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (64 mg, 0,071 mmol), BINAP (88 mg, 0,141 mmol), 4-ciclohexanocarbonilbencilamina (125 mg, 0,576 mmol) y carbonato de cesio (230 mg, 0,706 mmol) en tolueno desgasificado (10 ml). Desgasificar la mezcla con vacío/purga con nitrógeno y calentar a 100 ºC durante 6 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con EtOAc y filtrar a través de Celite®. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre
10 gel de sílice eluyendo con hexano y después hexano/EtOAc (90:10 y 85:15) para obtener 7-cloro-6-(4ciclohexanocarbonil-bencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (130 mg, 75%). EM (EN+) m/z: 493 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando 7-cloro-6-(4-ciclohexanocarbonil-bencilamino)3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (120 mg, 0,243 mmol), para dar la base libre del
15 compuesto del epígrafe como un aceite (86 mg, 89%) que se usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/z: 397 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-6-(4-ciclohexanocarbonilbencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (86 mg, 0,217 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido (85 mg, 77%). EM (EN+) m/z: 397 (M+H)+.
Ejemplos 554-557
20 Los Ejemplos 554-557 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 553 usando 7-cloro-3(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
Estructura Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
554
Succinato de 7-cloro-6-[4-(2ciclopentil-acetil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 64 397 (M+H)+
555
Succinato de 7-cloro-6-[4-(2ciclohexil-acetil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 30 411 (M+H)+
556
Succinato de 7-cloro-6-[6-(3-metilbutiril)-piridin-3-il-metilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 35 372 (M+H)+
(continuación)
Ej.
Estructura Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
557
Succinato de 7-cloro-6-[6-(3,3dimetil-butiril)-piridin-3-ilmetilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 30 386 (M+H)+
Ejemplo 558
Succinato de 7-cloro-6-(4-cicloheptilcarbamoil-3-fluoro-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,1 g, 2,5 mmol) con 4-aminometil-N-cicloheptil-2fluoro-benzamida (1,35 g, 5,1 mmol) en tolueno anhidro (25 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 19:1 a 1:1) seguido de cromatografía SCX para obtener 7-cloro-6-[4
10 cicloheptilcarbamoil-3-fluoro-bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (720 mg, 53%). EM (EN+) m/z: 540,2 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2 para desproteger 7-cloro-6-[4-cicloheptilcarbamoil-3fluoro-bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/amoniaco 2 M en metanol (gradiente 99:1 a 90:10) para obtener la base
15 libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe (665 mg, 89%). EM (EN+) m/z: 444,2 (M+H)+.
Ejemplo 559
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-(4-cicloheptilcarbamoil-2-fluoro-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
20 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (640 mg, 1,5 mmol) con 4-aminometil-N-cicloheptil3-fluoro-benzamida (795 mg, 3 mmol) en tolueno anhidro (20 ml). Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 19:1 a 3:2) para obtener 7-cloro-6-(4-cicloheptilcarbamoil-2fluoro-bencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (568 mg, 70%). EM (EN+) m/z:
25 540,2 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2 para desproteger 7-cloro-6-(4-cicloheptilcarbamoil-2fluoro-bencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Purificar por cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con diclorometano/amoniaco 2 M en metanol (gradiente 99/1 a 93/7) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Disolver la base libre (400 mg, 0,9 mmol) y ácido L-tartárico (135 mg, 0,9 mmol) en metanol. Concentrar a vacío hasta un aceite. Triturar el aceite con diclorometano y eliminar disolvente a vacío para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido (460 mg, 74%). EM (EN+) m/z: 444,2 (M+H)+.
Ejemplo 560
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-(3-cloro-4-cicloheptilcarbamoil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
El Ejemplo 560 se puede preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 559 usando 7-cloro-3-(2,2,2trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 4-aminometil-2-cloro-N-cicloheptil10 benzamida (50% rendimiento del, EM (EN+) m/z 460,2 (M+H)+).
Ejemplo 561
Succinato de 7-cloro-6-(4-cicloheptilcarbamoil-3-metil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6
15 trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (660 mg, 1,6 mmol) con 4-aminometil-N-cicloheptil2-metil-benzamida (810 mg, 3,1 mmol) en tolueno anhidro (18 ml). Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/THF (gradiente 19:1 a 7:3) para obtener 7-cloro-6-(4-cicloheptilcarbamoil-3-metilbencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (690 mg, 83%). EM (EN+) m/z: 536,3 (M+H)+.
20 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 para desproteger 7-cloro-6-(4-cicloheptilcarbamoil-3metil-bencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (680 mg, 1,3 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/amoniaco 2 M en metanol (gradiente 99:1 a 97:3) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe (473 mg, 65%). EM (EN+) m/z: 440,3 (M+H)+.
25 Ejemplo 562
Succinato de (R)-7-cloro-6-[3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etilcarbamoil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina
Quiral
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,561 g, 1,319 mmol) con (R)-4-aminometil-25 fluoro-N-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-benzamida (0,698 g, 2,642 mmol) usando tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,241 g, 0,264 mmol), BINAP (0,33 g, 0,53 mmol) y carbonato de cesio (1,51 g, 4,63 mmol) en tolueno anhidro (13 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice (40 g columna RediSep®) eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente
19:1 a 1:1 durante 30 min; 35 ml/min) y después por cromatografía SCX para dar (R)-7-cloro-6-[3-fluoro-4-(2,2,2
trifluoro-1-metil-etilcarbamoil)-bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un 10 aceite incoloro (0,444 g, 62%). EM (EN+) m/z: 540,1 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 para desproteger (R)-7-cloro-6-[3-fluoro-4-(2,2,2trifluoro-1-metil-etilcarbamoil)-bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,224 g, 0,415 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice (12 g columna RediSep®) eluyendo con diclorometano/amoniaco 2 M en metanol (gradiente 99:1 a 90:10 durante 30 min; 35 ml/min) para dar la base libre
15 del compuesto del epígrafe como una espuma blanca (0,142 g, 77%). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando (R)-7-cloro-6-[3-fluoro-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etilcarbamoil)-bencilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,132 g, 0,299 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,135 g, 80%). EM (EN+) m/z: 444,2 (M+H)+.
Ejemplo 563
20 Succinato de 7-cloro-6-(3-fluoro-4-isopropilcarbamoil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Añadir isopropilamina (0,15 ml, 1,8 mmol), HOBT (0,24 g, 1,8 mmol), diisopropiletilamina (0,63 ml, 3,6 mmol) y EDC (0,34 g, 1,8 mmol) a una mezcla de 3-terc-butoxicarbonil-6-(4-carboxi-3-fluoro-bencilamino)-7-cloro-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,403 g, 0,9 mmol) en THF anhidro (11,8 ml) a temperatura ambiente. Agitar durante
25 una noche a temperatura ambiente y repartir la mezcla entre EtOAc (250 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (100 ml). Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice (40 g columna RediSep®) eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 19:1 a 1:1 durante 30 min; 50 ml/min) para dar 3-tercbutoxicarbonil-7-cloro-6-(3-fluoro-4-isopropilcarbamoil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite incoloro espeso (0,439 g, 100%). EM (EN+) m/z: 490,2 (M+H)+.
30 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para desproteger 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(3fluoro-4-isopropilcarbamoil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,406 g, 0,83 mmol) en 1,4-dioxano (12,8 ml). Purificar por cromatografía SCX eluyendo con diclorometano y diclorometano/amoniaco 2 M en metanol
(1:1) seguida de cromatografía sobre gel de sílice (40 g columna RediSep) eluyendo con diclorometano/amoniaco 2 M en metanol (99:1 a 90:10 durante 30 min) y después diclorometano/amoniaco 2 M en metanol (90:10 durante 30
35 min; 35 ml/min) para dar 7-cloro-6-(3-fluoro-4-isopropilcarbamoil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite incoloro (0,3237 g). EM (EN+) m/z: 390,1 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-6-(3-fluoro-4-isopropilcarbamoil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,301 g, 0,772 mmol) para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido beige (0,328 g, 84%). EM (EN+)
m/z: 390,1 (M+H)+.
Ejemplo 564
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-(3-fluoro-4-propilcarbamoil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
5 Añadir una solución de n-propilamina (6,3 mg, 0,11 mmol) en THF anhidro (0,5 ml), HOBT (14,5 mg, 0,11 mmol), una solución de diisopropilamina (27,7 mg, 0,21 mmol) en THF anhidro (0,5 ml) y EDC (20,5 mg, 0,11 mmol) a una mezcla de 3-terc-butoxicarbonil-6-(4-carboxi-3-fluoro-bencilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (48,1 mg, 0,11 mmol) en THF anhidro (1,4 ml) a temperatura ambiente. Agitar durante una noche a temperatura ambiente y repartir la mezcla entre EtOAc (50 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (20 ml). Secar la fase orgánica sobre
10 Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice (12 g columna RediSep®) eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 19:1 a 1:1 durante 30 min; 35 ml/min) para dar 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro6-(3-fluoro-4-propilcarbamoil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite incoloro espeso (37,1 mg, 71%). EM (EN+) m/z: 490,2 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-4 para desproteger 3-terc-butoxicarbonil-7-cloro-6-(3
15 fluoro-4-propilcarbamoil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (33,1 mg, 0,83 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml). Purificar por cromatografía SCX eluyendo con diclorometano y diclorometano/amoniaco 2 M en metanol (1:1) para dar 7-cloro-6-(3-fluoro-4-propilcarbamoil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite incoloro (25,2 mg, 96%). EM (EN+) m/z: 390,1 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-6, usando 7-cloro-6-(3-fluoro-4-propilcarbamoil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (25 mg, 0,064
20 mmol) para proporcionar el compuesto del epígrafe como una espuma blanca (31,4 mg, 91%). EM (EN+) m/z: 390,1 (M+H)+.
Ejemplo 565
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-[4-(ciclohexilmetilcarbamoil)-3-fluoro-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
25 El Ejemplo 565 se puede preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 564 usando 3-terc-butoxicarbonil6-(4-carboxi-3-fluoro-bencilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y ciclohexilmetilamina (rendimiento del 67%, EM (EN+) m/z 444 (M+H)+).
Ejemplo 566
Succinato de 7-cloro-6-(6-ciclohexilamino-piridin-3-ilmetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (800 mg, 1,9 mmol) con 5-aminometil-2ciclohexilamino-piridina (910 mg, 4,4 mmol) en tolueno anhidro (15 ml). Purificar el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 19:1 a 3:2) para obtener 7-cloro-6-(6-ciclohexilamino-piridin-3
5 ilmetilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (520 mg, 58%). EM (EN+) m/z: 481,0 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 para desproteger 7-cloro-6-(6-ciclohexilamino-piridin-3ilmetilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/amoniaco 2 M en metanol (gradiente 99/1 a 85/15) para dar la base libre del
10 compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe (360 mg, 66%). EM (EN+) m/z: 385,1 (M+H)+.
Ejemplo 567
Succinato de 7-cloro-6-(6-ciclohexilmetilamino-piridin-3-ilmetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
15 El compuesto del epígrafe se puede preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 566 usando 7-cloro-3(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 5-aminometil-2ciclohexilmetilamino-piridina (rendimiento del 22%, EM (EN+) m/z 399,1 (M+H)+).
Ejemplo 568
Succinato de 6-[6-(bencilamino)-piridin-3-ilmetilamino]-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 6-bencilamino-piridin-3-ilmetilamina y 7cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina para dar, después de la desprotección y formación de la sal por procedimientos similares a los Procedimientos Generales 1-3 y 2-1, el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino (rendimiento total del 45%). EMAR (EN+) m/z: 393,1836
25 (M+H)+.
Ejemplo 569
Succinato de (±)-7-cloro-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-etoxi]-bencilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (751 mg, 1,8 mmol) con (±)-4-[1-(1,1,2,2,2pentafluoroetil)-etoxi]-bencilamina (950 mg, 3,5 mmol) en tolueno anhidro (20 ml). Purificar la mezcla bruta por
5 cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano/EtOAc (10:1, 5:1, 3:1) para obtener (±)-7cloro-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-etoxi]-bencilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (990 mg, 99%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 para desproteger (±)-7-cloro-6-{4-[1-(1,1,2,2,2pentafluoroetil)-etoxi]-bencilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (980 mg, 1,8 mmol).
10 Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/amoniaco 2 M en metanol (gradiente 99:1 a 90:10) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe (650 mg, 64%). EM (EN+) m/z: 449,1 (M+H)+.
Ejemplo 570
Succinato de (-)-7-cloro-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-etoxi]-bencilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Quiral
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (9 g, 21,1 mmol) con 4-[1-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)etoxi]-bencilamina isómero 2 (11,4 g, 42,3 mmol) en tolueno anhidro (270 ml). Purificar la mezcla bruta por
20 cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 19:1 a 4:1) para obtener 7-cloro-6-{4-[1(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-etoxi]-bencilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina isómero 2 (9,5 g, 83%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 para desproteger 7-cloro-6-{4-[1-(1,1,2,2,2pentafluoroetil)-etoxi]-bencilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina isómero 2 (9,5 g,
25 17,4 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/amoniaco 2 M en metanol (gradiente 99:1 a 90:10) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe (5,9 g, 60%). EM (EN+) m/z: 449,1 (M+H)+. [∀]20D -11,6∋ (c 0,5, MeOH).
Ejemplo 571
30 Succinato de (+)-7-cloro-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-etoxi]-bencilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Quiral
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (3,4 g, 8 mmol) con 4-[1-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)
5 etoxi]-bencilamina isómero 1 (4,3 g, 16 mmol) en tolueno anhidro (100 ml). Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 19:1 a 3:1) para obtener 7-cloro-6-{4-[1(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-etoxi]-bencilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina isómero 1 (3,7 g, 85%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 para desproteger 7-cloro-6-{4-[1-(1,1,2,2,2
10 pentafluoroetil)-etoxi]-bencilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina isómero 1 (3,7 g, 6,8 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/amoniaco 2 M en metanol (gradiente 99:1 a 97:3) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe (2,8 g, 74%). EM (EN+) m/z: 449,1 (M+H)+. [∀]20D +13,0∋ (c 0,5, MeOH).
15 Ejemplo 572
Succinato de (±)-7-cloro-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-etoxi]-piridin-2-ilmetilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6
20 trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (268 mg, 0,6 mmol) con (±)-2-aminometil-5-[1(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-etoxi]-piridina (170 mg, 0,6 mmol) en tolueno anhidro (3 ml). Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano/EtOAc (10:1, 5:1, 3:1) para obtener (±)-7cloro-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-etoxi]-piridin-2-ilmetilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (270 mg, 79%). EM (EN+) m/z: 546,1 (M+H)+.
25 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-3 para desproteger (±)-7-cloro-6-{4-[1-(1,1,2,2,2pentafluoroetil)-etoxi]-piridin-2-ilmetilamino}-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (265 mg, 0,5 mmol). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/amoniaco 2 M en metanol (gradiente 99:1 a 90:10) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe (172 mg, 63%). EM (EN+) m/z: 450,1 (M+H)+.
30 Ejemplo 573
Succinato de (-)-7-cloro-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-etoxi]-piridin-2-ilmetilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina
Quiral
Separar el succinato de (±)-7-cloro-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-etoxi]-piridin-2-ilmetilamino}-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina (172 mg) por cromatografía quiral en fase normal (Chiralcel OD, 8 x 35 cm, eluyendo con 5 heptano/isopropanol 4:1 con DMEA al 0,2%). Recoger el primer isómero que eluye, usar después un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe [50 mg, 96,3% ee (Chiralcel OD-H, 4,6 x 150 mm, eluyendo con heptano/isopropanol 4:1 con DMEA al 0,2%, 0,6 ml/min)]. EM (EN+) m/z: 450,1 (M+H)+.
[∀]20 D -10,5∋ (c 0,5, MeOH).
Ejemplo 574
10 Succinato de (+)-7-cloro-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-etoxi]-piridin-2-ilmetilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina
Quiral
Separar succinato de (±)-7-cloro-6-{4-[1-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)-etoxi]-piridin-2-ilmetilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-1H
15 benzo[d]azepina (172 mg) por cromatografía quiral en fase normal (Chiralcel OD, 8 x 35 cm, eluyendo con heptano/isopropanol 4:1 con DMEA al 0,2%). Recoger el segundo isómero que eluye, usar después un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe [41 mg, 95,6% ee (Chiralcel OD-H, 4,6 x 150 mm, eluyendo con heptano/isopropanol 4:1 con DMEA al 0,2%, 0,6 ml/min)]. EM (EN+) m/z: 450,1 (M+H)+. [∀]20D +13,1∋ (c 0,5, MeOH).
20 Ejemplo 575
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-[4-(1-metil-ciclohexilmetoxi)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (200 mg, 0,47 mmol) con 4-(1-metil
25 ciclohexilmetoxi)-bencilamina (120 mg, 0,51 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (7 ml). Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano/EtOAc (gradiente 19:1 a 4:1) para obtener 7-cloro-6-[4-(1metil-ciclohexilmetoxi)-bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (101 mg, 39%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-cloro-6-[4-(1-metil-ciclohexilmetoxi)bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (100 mg, 0,19 mmol). Purificar por cromatografía SCX eluyendo con metanol y amoniaco 3 M en metanol. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-6 para obtener el compuesto del epígrafe (78 mg, 73%). EM (EN+) m/z: 413,2 (M+H)+.
Ejemplos 576-580
Los Ejemplos 576-580 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 575 usando 7-cloro-3(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
Estructura Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
576
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-(4ciclopentiloxi-bencilamino)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 39 371 (M+H)+
577
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-(3-cloro-4ciclopentiloxi-bencilamino)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 6 405 (M+H)+
578
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-[4(2,2,dimetil-3-hidroxi-propoxi)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 6 389 (M+H)+
579
7-Cloro-6-[6-(3,3-dimetil-butoxi)piridin-3-ilmetilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (L)-Tartrato 50 388 (M+H)+
580
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-[4(tetrahidro-piran-4-iloximetil)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 37 401 (M+H)+
10 Ejemplo 581 (L)-Tartrato de 7-cloro-6-(4-ciclohexiloxi-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (100 mg, 0,43 mmol) con 4-ciclohexiloxi-bencilamina (58 mg, 0,285 mol) en tolueno anhidro (1 ml). Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
5 con ciclohexano/EtOAc (9:1) para dar 7-cloro-6-(4-ciclohexiloxi-bencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (78 mg, 69%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-cloro-6-(4-ciclohexiloxi-bencilamino)3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (237 mg, 0,49 mmol) para obtener la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-6 para obtener el compuesto del
10 epígrafe (208 mg, 80%). EM (EN+) m/z: 385,2 (M+H)+.
Ejemplo 582
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-[4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Ejemplo 582 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 581 usando 7-cloro-3-(2,2,215 trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)bencilamina (4% rendimiento del, EM (EN+) m/z 387 (M+H)+).
Ejemplo 583
Succinato de (±)-7-cloro-6-[4-(3,3-dimetil-ciclohexiloxi)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
20 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (387 mg, 0,91 mmol) con (±)-4-(3,3-dimetilciclohexiloxi)-bencilamina (233 mg, 1 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (14 ml). Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ciclohexano/EtOAc (gradiente 19:1 a 1:1) para obtener (±)-7-cloro-6[4-(3,3-dimetil-ciclohexiloxi)-bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (227 mg,
25 50%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger (±)-7-cloro-6-[4-(3,3-dimetilciclohexiloxi)-bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (220 mg, 0,43 mmol). Purificar por cromatografía SCX eluyendo con metanol y amoniaco 3 M en metanol. Purificar adicionalmente el residuo por HPLC preparativa. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para obtener el
compuesto del epígrafe (65 mg, 13%). EM (EN+) m/z: 413,2 (M+H)+.
Ejemplo 584
Succinato de 7-cloro-6-(4-ciclohexiltio-piridin-3-ilmetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
5 Añadir carbonato de cesio (2,04 g, 6,27 mmol), acetato de paladio (II) (46 mg, 0,209 mmol) y BINAP (195,21 mg, 0,313 mmol) a una solución de 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina (1,79 g, 4,18 mmol) y 5-aminometil-2-ciclohexiltio-piridina (1,11 g, 5,02 mmol) en tolueno anhidro (30 ml). Sonicar la suspensión resultante durante 30 min después, calentar a 100 ºC durante 18 h. Enfriar la reacción a temperatura ambiente. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
10 ciclohexano/EtOAc (gradiente 98:2 a 60:40) para dar 7-cloro-6-(4-ciclohexiltio-piridin-3-ilmetilamino)-3-(2,2,2trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (1,1 g, 53%).
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1 para desproteger 7-cloro-6-(4-ciclohexiltio-piridin-3ilmetilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (1,1 g, 2,21 mmol). Purificar por cromatografía SCX eluyendo con metanol y amoniaco 3 M en metanol. Usar un procedimiento similar al
15 Procedimiento General 2-1 para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,884 g, 77%). EM (EN+) m/z: 402 (M+H)+.
Ejemplo 585
(L)-tartrato de 6-(4-terc-butiltio-piridin-3-ilmetilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
20 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (990 mg, 2,32 mmol) con 5-aminometil-2-tercbutiltio-piridina (500 mg, 2,55 mmol) en tolueno anhidro (15 ml). Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 3:1) para obtener 6-(4-terc-butiltio-piridin-3-ilmetilamino)-7cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (650 mg, 59%). EM (EN+) m/z: 472 (M+H)+.
25 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2 para desproteger 6-(4-terc-butiltio-piridin-3-ilmetilamino)7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (650 mg, 1,37 mmol). Purificar por cromatografía SCX eluyendo con metanol y amoniaco 3 M en metanol. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-6 para obtener el compuesto del epígrafe (362 mg, 50%). EM (EN+) m/z: 376 (M+H)+.
Ejemplos 586-593
30 Los Ejemplos 586-593 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 585 usando 7-cloro-3(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
Estructura Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
586
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-[4-(3,3dimetilbutiltio)-piridin-3-ilmetilamino]2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 25 404 (M+H)+
587
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-(4-etoxi-piridin-3-ilmetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 30 332 (M+H)+
588
(L)-Tartrato de 6-(4-terc-butiltio-3-clorobencilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina 37 409 (M+H)+
589
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-(3-cloro-4ciclohexilmetiltio-bencilamino)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 27 472 (M+Na)+
590
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-(4ciclohexilmetiltio-bencilamino)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 13 415 (M+H)+
591
(L)-Tartrato de 6-(4-terc-butoximetilbencilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina 16 373 (M+H)+
592
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-(4ciclopentiloximetil-bencilamino)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 39 385 (M+H)+
593
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-(4ciclohexiloximetil-bencilamino)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 33 399 (M+H)+
Ejemplo 594
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propoximetil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6
5 trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (426 mg, 1 mmol) con 4-(2,2-dimetil-propoximetil)bencilamina (230 mg, 1,1 mmol) en tolueno anhidro (20 ml). Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 4:1) para obtener 7-cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propoximetil)bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (380 mg, 79%). EM (EN+) m/z: 483 (M+H)+.
10 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2 para desproteger 7-cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propoximetil)bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (380 mg, 0,88 mmol). Purificar por cromatografía SCX eluyendo con metanol y amoniaco 3 M en metanol. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-6 para obtener el compuesto del epígrafe (319,2 mg, 70%). EM (EN+) m/z: 387 (M+H)+.
Ejemplo 595
15 (L)-Tartrato de 7-cloro-6-(4-ciclohexiltio-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (167 mg, 0,392 mmol) con 4-ciclohexiltio
20 bencilamina (95,4 mg, 0,431 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (5 ml). Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 13:7) para obtener 7-cloro-6-(4-ciclohexiltiobencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (155 mg, 79%). EM (EN+) m/z: 519 (M+Na)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2 para desproteger 7-cloro-6-(4-ciclohexiltio-bencilamino)
25 3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (155 mg, 0,312 mmol). Purificar por cromatografía SCX eluyendo con metanol y amoniaco 3 M en metanol. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-6 para obtener el compuesto del epígrafe (95 mg, 75%). EM (EN+) m/z: 401 (M+H)+.
Ejemplos 596-597
Los Ejemplos 596-597 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 595 usando 7-cloro-3
30 (2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
Estructura Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
596
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-(4-ciclopentiltiopiridin-3-ilmetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina 58 388 (M+H)+
597
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-(4-ciclopentiltiobencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 66 387 (M+H)+
Ejemplo 598
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-(3-cloro-4-etoxi-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
5 Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (150 mg, 0,35 mmol) con 4-etoxi-3-clorobencilamina (94,7 mg, 0,51 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (10 ml). Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano/EtOAc (gradiente 100:0 a 77:23) para obtener 7-cloro-6-(3-cloro-4-etoxibencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (111,3 mg, 68%). EM (EN+) m/z: 483
10 (M+Na)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-1, aunque añadiendo agua (10 ml) al amoniaco 7 M en solución de metanol (20 ml), para desproteger 7-cloro-6-(3-cloro-4-etoxi-bencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (27 mg, 0,072 mmol) para dar la base libre del compuesto del epígrafe. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-6 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido (29 mg,
15 78%). EM (EN+) m/z: 365 (M+H)+.
Ejemplo 599
Succinato de 7-cloro-6-(4-cicloheptiloxi-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
En una atmósfera de nitrógeno, añadir 4-cicloheptiloxi-bencilamina (451 mg, 2,06 mmol), 7-cloro-3-(2,2,220 trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (500 mg, 1,17 mmol), acetato de paladio (II) (26 mg, 0,117 mmol), BINAP (110 mg, 0,176 mmol), y carbonato de cesio (1,15 g, 3,52 mmol) a tolueno
(20 ml). Calentar la mezcla a 90 ºC durante 12 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y diluir con EtOAc (25 ml). Filtrar los sólidos a través de celulosa (20 g) y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice (45 g columna RediSep) eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 4:1 durante 1 h; 80 ml/min) para proporcionar 7-cloro-6-(4-cicloheptiloxi-bencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina como un aceite incoloro (384 mg, 61%). EM (IQPA) m/z: 495 (M+H)+.
Disolver 7-cloro-6-(4-cicloheptiloxi-bencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (370 mg, 0,747 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (153 mg, 3,73 mmol) en metanol (5 ml) y agitar durante 6 h. Concentrar la mezcla a vacío y disolver el residuo en agua (20 ml). Extraer la mezcla con EtOAc (3 x 20 ml). Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por HPLC en fase inversa [columna Fenomonex C18(2), 5 x 25 cm, eluyendo con un gradiente de agua/acetonitrilo (TFA al 0,1% en cada uno) (9:1 a 1:9 durante 40 min), 118 ml/min] para proporcionar la sal trifluoroacetato del compuesto del epígrafe. Disolver el residuo en metanol y eluir a través de una columna SCX con amoniaco saturado en metanol para proporcionar la base libre del compuesto del epígrafe (197 mg, 65%). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino (250 mg, 100%). EM (IQPA) m/z: 399 (M+H)+.
Ejemplo 600
Succinato de 7-cloro-6-(4-cicloheptiltio-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
El Ejemplo 600 se puede preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 599 usando 7-cloro-3-(2,2,2trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y 4-cicloheptiltio-bencilamina (rendimiento del 6%, EM (EN+) m/z 415 (M+H)+).
Ejemplo 601
Succinato de 7-cloro-6-(4-ciclohexilmetil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
En una atmósfera de nitrógeno, añadir clorhidrato de 4-ciclohexilmetil-bencilamina (352 mg, 1,47 mmol), 7-cloro-3(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (500 mg, 1,17 mmol), acetato de paladio (II) (52,7 mg, 0,235 mmol), BINAP (293 mg, 0,47 mmol) y carbonato de cesio (1,53 g, 4,7 mmol) a tolueno (20 ml). Calentar la mezcla a 90 ºC durante 12 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y diluir con EtOAc (25 ml). Filtrar los sólidos a través de celulosa (20 g) y concentrar el filtrado a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice (45 g columna RediSep) eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 4:1 durante 1 h; 80 ml/min) para proporcionar 7-cloro-6-(4-ciclohexilmetil-bencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina como un aceite incoloro (354 mg, 63%). EM (IQPA) m/z: 479 (M+H)+.
Disolver 7-cloro-6-(4-ciclohexilmetil-bencilamino)-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (354 mg, 0,739 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (100 mg, 2,43 mmol) en metanol (5 ml) y agitar durante una noche. Concentrar la mezcla a vacío y disolver el residuo en agua (20 ml). Extraer la mezcla con EtOAc (3 x 20 ml). Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice (40 g columna RediSep) eluyendo con un gradiente de diclorometano y cloroformo/metanol/hidróxido de amonio concentrado (80:18:2) durante 1 h (80 ml/min) seguido de HPLC en fase inversa [columna Fenomonex C18(2) (5 x 25 cm), eluyendo con agua/acetonitrilo (TFA al 0,1% en cada uno) (9:1 a
1:9 gradiente durante 40 min), 118 ml/min] para obtener la sal trifluoroacetato del compuesto del epígrafe. Disolver el
residuo en metanol y eluir a través de una columna SCX con amoniaco saturado en metanol para proporcionar 7cloro-6-(4-ciclohexilmetil-bencilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (184 mg, 64%). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (240 mg, 100%). EM (ES) m/z: 383 (M+H)+.
Ejemplo 602
Succinato de 7-cloro-6-[4-(2-metil-butil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
En una atmósfera de nitrógeno, añadir 4-(2-metil-butil)-bencilamina (450 mg, 2,54 mmol), 7-cloro-3-(2,2,2trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (720 mg, 1,7 mmol), acetato de paladio (II) (40 mg, 0,17 mmol), BINAP (222 mg, 0,34 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,3 mmol) a tolueno (20 ml). Calentar la mezcla a 95 ºC durante 12 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y Aplicar la mezcla a una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (10:1) para proporcionar 7-cloro-6-[4-(2-metil-butil)bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (450 mg, 59%). EM (EN+) m/z: 453 (M+H)+.
Disolver 7-cloro-6-[4-(2-metil-butil)-bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (450 mg, 1 mmol) e hidróxido de amonio concentrado (5 ml) en metanol (10 ml) y agitar durante una noche. Concentrar la mezcla a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía SCX eluyendo con metanol y amoniaco 3 M en metanol. Concentrar el producto a vacío y purificar el residuo por HPLC en fase inversa [Fenomonex Luna C18(2), 50 mm x 250 mm, eluyendo con acetonitrilo/agua con TFA al 0,1% (2:3)]. Concentrar a vacío, basificar con carbonato de potasio y extraer en diclorometano. Secar la solución orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para proporcionar la base libre del compuesto del epígrafe (205 mg, 57%). Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (280 mg, 59%). EM (IQPA) m/z: 357 (M+H)+.
Ejemplo 603
Succinato de 7-cloro-6-[4-(3,3-dimetil-butil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-1 para hacer reaccionar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (623 mg, 1,46 mmol), acetato de paladio (II) (33 mg, 0,146 mmol), BINAP (182 mg, 0,292 mmol), 4-(3,3-dimetil-butil)-bencilamina (560 mg, 2,93 mmol) y carbonato de cesio (666 mg, 2,04 mmol) en tolueno desgasificado (40 ml). Desgasificar la mezcla con vacío/purga con nitrógeno y calentar a 100 ºC durante 16 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con EtOAc y lavar con agua. Secar la fase orgánica sobre MgSO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y después hexano/EtOAc (19:1, 9:1) para obtener 7-cloro-6-[4-(3,3-dimetil-butil)bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (622 mg, 91%). EM (EN+) m/z: 467 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando 7-cloro-6-[4-(3,3-dimetil-butil)-bencilamino]-3(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (448 mg, 0,96 mmol), para dar la base libre del compuesto del epígrafe como un aceite (320 mg, 90%) que se usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/z: 371 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-6-[4-(3,3-dimetil-butil)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (315 mg, 0,85 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (340 mg, 82%). EM (EN+) m/z: 371 (M+H)+.
Ejemplo 604
Succinato de 7-cloro-6-[6-(3,3-dimetil-butil)-piridin-3-il-metilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para hacer reaccionar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6
5 trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (166 mg, 0,39 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (71 mg, 0,078 mmol), BINAP (103 mg, 0,156 mmol), 3-aminometil-6-(3,3dimetil-butil)-piridina (150 mg, 0,78 mmol) y carbonato de cesio (178 mg, 0,546 mmol) en tolueno desgasificado (20 ml). Desgasificar la mezcla con vacío/purga con nitrógeno y calentar a 100 ºC durante 14 h. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con EtOAc y filtrar a través de Celite®. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre
10 gel de sílice eluyendo con hexano y después hexano/EtOAc (19:1, 9:1 y 4:1) para obtener 7-cloro-6-[6-(3,3-dimetilbutil)-piridin-3-il-metilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina como un aceite (149 mg, 82%). EM (EN+) m/z: 468 (M+H)+.
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 1-2, usando 7-cloro-6-[6-(3,3-dimetil-butil)-piridin-3-ilmetilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (140 mg, 0,29 mmol), para dar la base libre
15 del compuesto del epígrafe como un aceite (96 mg, 86%) que se usó sin purificación adicional. EM (EN+) m/z: 372 (M+H)+. Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 2-1, usando 7-cloro-6-[6-(3,3-dimetil-butil)-piridin-3il-metilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (96 mg, 0,258 mmol) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido (119 mg, 94%). EM (EN+) m/z: 372 (M+H)+.
Ejemplos 605-607
20 Los Ejemplos 605-607 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 604 usando 7-cloro-3(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los rendimientos totales y los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
Estructura Compuesto Rendimiento (%) EM (EN+) m/z
605
Succinato de 7-cloro-6-(6ciclohexilmetil-piridin-3-ilmetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina 42 384 (M+H)+
606
Succinato de 7-cloro-6-[5-(3,3dimetil-butil)-piridin-2-ilmetilamino]-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[d]azepina 34 372 (M+H)+
607
Succinato de 7-cloro-6-[4-(1,3,3trimetil-butil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 47 385 (M+H)+
Preparación 320
2-Hidroximetil-[1,3,4]-tiadiazol
2-Vinil-[1,3,4]-tiadiazol: Combinar 2-bromo-[1,3,4]-tiadiazol (3,5 g, 21,2 mmol), tributilvinilestaño (6,20 ml, 21,2 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (735 mg, 0,6 mmol) en tolueno anhidro (141 ml). Calentar la mezcla a
5 reflujo durante 18 h. Añadir metanol y diclorometano para disolver el residuo y evaporar en gel de sílice. Purificar el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 1:4) para dar el intermedio deseado (0,49 g, 21%). CG-EM m/z: 112 (M+).
2-Hidroximetil-[1,3,4]-tiadiazol: burbujear ozono a -10 ºC a través de una solución de 2-vinil-[1,3,4]-tiadiazol (400 mg, 3,57 mmol) en metanol (18 ml). Después de 20 min el material de partida se consume. Añadir después
10 borohidruro de sodio (37 mg, 0,98 mmol) y calentar a temperatura ambiente. Evaporar la mezcla y purificar el residuo haciéndolo pasar a través de un almohadilla de gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano (gradiente 98:2 a 96:4) para dar el compuesto del epígrafe (0,24 g, 60%). EM (EN+) m/z: 117 (M+H)+.
Preparación 321
5-Clorometiltiazol
Combinar 5-metiltiazol (1,5 g, 15,1 mmol), N-clorosuccinimida (2,6 g, 19,4 mmol) y AIBN (0,26 g, 1,6 mmol) en tetracloruro de carbono (15 ml). Calentar a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Enfriar la mezcla de reacción y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (0,38 g, 19%).
20 Preparación 322
5-Bromometil-2-clorotiazol
5-Clorometil-2-clorotiazol: Combinar 5-metil-2-clorotiazol (1,05 g, 7,5 mmol), NBS (1,7 g, 9,6 mmol) y AIBN (0,12 g, 0,73 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml). Calentar a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 7 h. Enfriar y 25 concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (0,82 g, 51%).
Preparación 323
(±)-1-Metanosulfoniloxi-1-tiazol-2-il-etil
30 (±)-1-Tiazol-2-il-etanol: Añadir borohidruro de sodio (357 mg, 9,4 mmol) en porciones, durante 5 min, a una solución de 2-acetiltiazol (1,0 g, 7,8 mmol) en metanol (25 ml) a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno. Agitar la mezcla durante 2 h a temperatura ambiente. Concentrar la mezcla a vacío, diluir el residuo con salmuera (30 ml) y ajustar la mezcla a
pH 6 con HCl acuoso 5 N (10 ml). Extraer la mezcla con EtOAc (40 ml). Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el intermedio deseado (1,0 g, 99%). CG-EM m/z: 129 (M+).
(±)-1-Metanosulfoniloxi-1-tiazol-2-il-etil: Disolver 1-tiazol-2-il-etanol (1,0 g, 7,7 mmol) en diclorometano (30 ml) y trietilamina (1,2 ml, 8,5 mmol). Enfriar la solución a 0 ºC, añadir después cloruro de metanosulfonilo (690 %l, 8,9 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Agitar la solución durante 1,5 h a temperatura ambiente, lavar después con NaHCO3 acuoso saturado (30 ml). Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/hexano/metanol (50:45:5) para obtener el compuesto del epígrafe (1,3 g, 81%). CG-EM m/z: 207 (M+).
Preparación 324
Bromuro de (±)-1-(3-fluorofenil)etilo
Disolver (±)-1-(3-fluorofenil)etanol (250 mg, 1,786 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml). Añadir tribromuro de fósforo (0,1 ml, 1,786 mmol) a 0 ºC y agitar la solución a temperatura ambiente durante una noche. Diluir la mezcla de reacción con diclorometano y lavar con salmuera. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el compuesto del epígrafe (285 mg) que se usó sin purificación adicional.
Preparación 325
(S)-1-[4-(1-Hidroxietil)-fenil]-3,3-dimetilbutan-1-ona
1-[4-(Dietoximetil)-fenil]-3,3-dimetilbutan-1-ol: Disolver 1-bromo-4-(dietoximetil)-benceno (6,1 g, 23,55 mmol) en THF anhidro (150 ml) y enfriar la solución a -78 ºC. Añadir n-butil litio (11,3 ml, 28,26 mmol, solución 2,5 M en hexano) y agitar la mezcla durante 30 min. Añadir 3,3-dimetilbutiraldehído (4,7 ml, 35,33 mmol) y agitar la mezcla durante 1 h. Añadir agua y EtOAc. Calentar la solución a temperatura ambiente y extraer la fase acuosa tres veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos con Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (93:7) para dar el intermedio deseado como un aceite incoloro (3,8 g, 58%).
1-[4-(Dietoximetil)-fenil]-3,3-dimetilbutan-1-ona: Disolver 1-[4-(dietoximetil)-fenil]-3,3-dimetilbutan-1-ol (3,8 g, 13,57 mmol) en hexano (50 ml). Añadir dióxido de manganeso (3,5 g, 40,71 mmol) y agitar la mezcla a 60 ºC durante una noche. Filtrar el sólido y concentrar el filtrado a vacío para dar el intermedio deseado como un aceite incoloro (3,49 g, 93%).
4-(3,3-Dimetil-butiril)-benzaldehído: Disolver 1-[4-(dietoximetil)-fenil]-3,3-dimetilbutan-1-ona (3,49 g, 12,55 mmol) en acetona (50 ml). Añadir ácido p-toluenosulfónico monohidrato (238 mg, 1,256 mmol). Calentar la mezcla a reflujo durante 3 h. Concentrar a vacío y repartir el residuo entre agua y EtOAc. Extraer la fase acuosa tres veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar el intermedio deseado como un
aceite incoloro (1,67 g, 65%).
1-[4-(1-Hidroxietil)-fenil]-3,3-dimetilbutan-1-ona: Disolver 4-(3,3-dimetil-butiril)-benzaldehído (1,67 g, 8,186 mmol) en THF anhidro (20 ml) y enfriar la solución a -10 ºC. Añadir bromuro de metilmagnesio (2,7 ml, 8,186 mmol, solución 3 M en éter dietílico) y agitar la mezcla durante 30 min. Añadir agua a 0 ºC, diluir con EtOAc y extraer la
5 fase acuosa tres veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar a través de un lecho corto de gel de sílice y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado como un aceite amarillo (1,519 g, 84%).
(S)-1-[4-(1-hidroxietil)-fenil]-3,3-dimetilbutan-1-ona: Disolver 1-[4-(1-hidroxietil)-fenil]-3,3-dimetilbutan-1-ona (1,519 g, 6,905 mmol) en diisopropil éter (20 ml). Añadir tamices moleculares de 4Å en polvo (1,5 g), acetato de vinilo (2 ml) y resina acrílica de lipasa Candida Antarctica (150 mg). Agitar la mezcla a temperatura ambiente durante
10 una noche. Separar el residuo sólido por filtración. Concentrar el filtrado a vacío y purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (4:1) para dar (R)-1-(1-acetoxi-etil)-4-(3,3-dimetilbutiril)-benceno como un aceite incoloro (0,661 g, 36%) y (S)-1-[4-(1-hidroxietil)-fenil]-3,3-dimetilbutan-1-ona como un aceite amarillo claro (0,737 g, 49%).
Preparación 326
15 Bromuro de 4-acetil-bencilo
Calentar una mezcla de 4’-metilacetofenona (5 g, 37,26 mmol), NBS (6,964 g, 39,12 mmol), y AIBN (153 mg, 0,93 mmol) en tetracloruro de carbono (120 ml) durante 14 h a reflujo. Enfriar a temperatura ambiente y lavar secuencialmente con agua (100 ml), HCl acuoso 1 M (100 ml), NaHCO3 acuoso al 5% (100 ml) y salmuera (100 ml).
20 Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano y hexano/EtOAc (19:1, 9:1) para proporcionar el compuesto del epígrafe como un aceite (5,191 g, 65%). CG-EM m/z: 213 (M+).
Preparaciones 353-354
Los compuestos de las Preparaciones 353-354 se pueden preparar básicamente como se describe en la
25 Preparación 326 usando 4’-metilpropiofenona (Preparación 353) y 4’-metilbutirofenona (Preparación 354). Los rendimientos se muestran en la siguiente Tabla.
Prep.
R Compuesto Rendimiento (%)
353
Et Bromuro de 4-propionil-bencilo 92
354
n-Pr Bromuro de 4-butiril-bencilo 42
Preparación 329
30 Bromuro de 4-(3-metil-butiril)-bencilo
3,4’-Dimetilbutirofenona: Añadir lentamente cloruro de isovalerilo (3,0 g, 24,88 mmol) a una solución agitada enfriada con hielo de tricloruro de aluminio (4,976 g, 37,32 mmol) en tolueno anhidro (60 ml). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Añadir lentamente agua enfriada con hielo y extraer la mezcla
5 dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado (4,38 g, 100%) que se usó sin purificación adicional. CG-EM m/z: 176 (M+).
Bromuro de 4-(3-metil-butiril)-bencilo: Calentar una mezcla de 3,4’-dimetilbutirofenona (3 g, 17,02 mmol), NBS (3,787 g, 16,18 mmol), y AIBN (70 mg, 0,425 mmol) en tetracloruro de carbono (80 ml) durante 14 h a reflujo. Enfriar a temperatura ambiente y filtrar la mezcla. Concentrar el filtrado a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía
10 sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano y hexano/EtOAc (9:1) para proporcionar el compuesto del epígrafe como un aceite (2,802 g, 65%). CG-EM m/z: 255 (M+).
Preparaciones 356-357
Los compuestos de las Preparaciones 356-357 se pueden preparar básicamente como se describe en la Preparación 329 usando el cloruro de acilo apropiado. Los rendimientos totales y los datos de CG-EM se muestran 15 en la siguiente Tabla.
Prep.
R Compuesto Rendimiento (%) CG-EM m/z
330
i-Propilo Bromuro de 4-isobutiril-bencilo 32 241 (M)+
357
2-Piridilo Bromuro de 4-(piridin-2-carbonil)-bencilo 9 276 (M)+
Preparación 332
Metanosulfonato de 4-(piridin-3-carbonil)-bencilo
[4-(terc-Butildimetilsililoximetil)-fenil]-piridin-3-il-metanol: Disolver 4-(terc-butildimetilsililoximetil)bromobenceno (1 g, 3,319 mmol, preparada siguiendo el procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 704-714) en THF anhidro (20 ml). Enfriar la solución a -78 ºC, añadir n-BuLi (4,149 ml, 6,638 mmol, solución 1,6 M en hexano) y agitar a esta temperatura durante 1,5 h. Calentar a -60 ºC, agitar durante 30 min más y añadir 3-piridina carboxaldehído.
25 Permitir que la mezcla de reacción se caliente gradualmente a temperatura ambiente y agitar durante una noche. Añadir salmuera y extraer con EtOAc. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano y EtOAc para dar el intermedio deseado (380 mg, 35%). EM (EN+) m/z: 330 (M+H)+.
[4-(terc-Butildimetilsililoximetil)-fenil]-piridin-3-il-metanona: Añadir dióxido de manganeso (1,44 g) a una
30 solución agitada de [4-(terc-butildimetilsililoximetil)-fenil]-piridin-3-il-metanol (360 mg, 0,303 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (25 ml). Calentar la mezcla a 70 ºC durante una noche. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura
ambiente, filtrar a través de Celite® y lavar con EtOAc. Concentrar el filtrado a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano y hexano/EtOAc (1:1) para proporcionar el intermedio deseado (233 mg, 65%). CG-EM m/z: 327 (M+).
4-(Piridin-3-carbonil)-bencil alcohol: Añadir fluoruro de tetrabutilamonio (1,37 ml, 1,37 mmol, solución 1 M en THF) a una solución de [4-(terc-butildimetilsililoximetil)-fenil]-piridin-3-il-metanona (225 mg, 0,687 mmol) en THF anhidro (10 ml) a 0 ºC y agitar a esta temperatura durante 1 h. Concentrar el disolvente a vacío y purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para proporcionar el intermedio deseado (85 mg, 58%). EM (EN+) m/z: 214 (M+H)+.
Metanosulfonato de 4-(piridin-3-carbonil)-bencilo: Disolver alcohol 4-(piridin-3-carbonil)-bencílico (85 mg, 0,399 mmol) en diclorometano (5 ml). Enfriar a 0 ºC y añadir trietilamina (0,056 ml, 0,438 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,033 ml, 0,438 mmol). Permitir que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y agitar durante 2 h. Diluir la mezcla de reacción con diclorometano y lavar con NaHCO3 acuoso saturado. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe como un aceite (115 mg, 100%). CG-EM m/z: 291 (M+).
Preparación 333
Metanosulfonato de 4-(piridin-4-carbonil)-bencilo
El compuesto de la Preparación 333 se puede preparar básicamente como se describe en la Preparación 332 usando 4-(terc-butildimetilsililoximetil)bromobenceno y 4-piridina carboxaldehído (CG-EM m/z 291 (M)+).
Preparación 334
Bromuro de 4-(4-ciano-benzoil)-bencilo
4-(4-Metil-benzoil)-benzonitrilo: Suspender cloruro de 4-ciano-benzoilo (2,0 g, 12 mmol) en tolueno anhidro (30 ml). Añadir tricloruro de aluminio (2,4 g, 18 mmol) en tres porciones y agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Enfriar a 0 ºC, añadir cuidadosamente agua y extraer la mezcla dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar un sólido. Suspender el sólido en éter dietílico y filtrar para obtener el intermedio deseado (1,30 g, 49%) que se usó sin purificación adicional. CG-EM m/z: 221 (M+).
Bromuro de 4-(4-ciano-benzoil)-bencilo: Calentar una mezcla de 4-(4-metil-benzoil)-benzonitrilo (300 mg, 1,356 mmol), NBS (386 mg, 2,169 mmol), y AIBN (22 mg, 0,136 mmol) en tetracloruro de carbono (10 ml) durante 14 h a reflujo. Añadir adicional NBS (121 mg) y AIBN (11 mg) y calentar a reflujo la mezcla durante 3 h. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y filtrar la mezcla. Concentrar el filtrado a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano y hexano/EtOAc (9:1) para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido (286 mg, 70%). CG-EM m/z: 300 (M+).
Preparación 335
Bromuro de 4-(3-ciano-benzoil)-bencilo
El compuesto de la Preparación 335 se puede preparar básicamente como se describe en la Preparación 334 usando 3-cianocloruro de benzoilo (CG-EM m/z 300 (M+)).
Preparación 336
2-Metanosulfoniloximetil-5-(3-metil-butiril)-piridina
2-(terc-Butildimetilsililoximetil)-5-(1-hidroxi-3-metil-butil)-piridina: Disolver 5-bromo-2-(tercbutildimetilsililoximetil)-piridina (0,5 g, 1,654 mmol, preparada siguiendo el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 1987, 30, 871-880) en THF anhidro (12 ml). Enfriar la solución a -78 ºC, añadir n-BuLi (1,14 ml, 1,819 mmol, solución 1,6 M en hexano) y agitar a esta temperatura durante 40 min. Añadir lentamente aldehído de isovalerilo (0,284 ml, 2,646 mmol) y agitar la mezcla durante 5 h a -78 ºC. Añadir adicional aldehído de isovalerilo (0,089 ml, 0,827 mmol) y agitar la mezcla durante 1,5 h a -78 ºC. Añadir cloruro de amonio a -78 ºC y calentar la mezcla a temperatura ambiente. Añadir EtOAc y extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (4:1) para dar el intermedio deseado como un aceite (330 mg, 64%). CG-EM m/z: 309 (M+).
2-(terc-Butildimetilsililoximetil)-5-(3-metil-butiril)-piridina: Añadir dióxido de manganeso (1,32 g) a una solución agitada de 2-(terc-butildimetilsililoximetil)-5-(1-hidroxi-3-metil-butil)-piridina (330 mg, 1,066 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (30 ml). Calentar la mezcla a 70 ºC durante una noche. Enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, filtrar a través de Celite® y lavar con EtOAc. Concentrar el filtrado a vacío para proporcionar el intermedio deseado como un aceite (327 mg, 100%). CG-EM m/z: 307 (M+).
2-Hidroximetil-5-(3-metil-butiril)-piridina: Añadir fluoruro de tetrabutilamonio (2,13 ml, 2,13 mmol, solución 1 M en THF) a una solución de 2-(terc-butildimetilsililoximetil)-5-(3-metil-butiril)-piridina (330 mg, 1,066 mmol) en THF anhidro (20 ml) a 0 ºC y agitar a esta temperatura durante 1 h. Concentrar el disolvente a vacío y purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para proporcionar el intermedio deseado (327 mg, 100%).
2-Metanosulfoniloximetil-5-(3-metil-butiril)-piridina: Disolver 2-hidroximetil-5-(3-metil-butiril)-piridina (190 mg, 0,98 mmol) en diclorometano (10 ml). Enfriar a 0 ºC y añadir trietilamina (0,151 ml, 1,08 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,083 ml, 1,08 mmol). Permitir que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y agitar durante 2
h. Diluir la mezcla de reacción con diclorometano y lavar con NaHCO3 acuoso saturado. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe como un aceite (263 mg, 98%).
Preparación 337
5-Metanosulfoniloximetil-2-(3-metil-butiril)-piridina
5-(terc-Butildimetilsililoximetil)-2-(3-metil-butiril)-piridina: Disolver 2-bromo-5-(terc-butildimetilsililoximetil)piridina (1,99 g, 6,583 mmol, preparada siguiendo el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 2004, 69, 250-262) en THF anhidro (20 ml). Enfriar la solución a -78 ºC, añadir n-BuLi (4,32 ml, 6,912 mmol, solución 1,6 M en hexano) y agitar a esta temperatura durante 40 min. Añadir lentamente una solución de N-metoxi-N-metil-3-metil-butiramida (0,955 g, 6,583 mmol) en THF anhidro (5 ml). Agitar la mezcla durante 2 h a -78 ºC y después permitir que la mezcla se caliente a temperatura ambiente. Añadir salmuera y extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (19:1) para dar el intermedio deseado como un aceite amarillo (890 mg, 44%). CG-EM m/z: 307 (M+).
5-Hidroximetil-2-(3-metil-butiril)-piridina: Añadir fluoruro de tetrabutilamonio (5,853 ml, 5,853 mmol, solución 1 M en THF) a una solución de 5-(terc-butildimetilsililoximetil)-2-(3-metil-butiril)-piridina (900 mg, 2,927 mmol) en THF anhidro (30 ml) a 0 ºC y agitar a esta temperatura durante 2 h. Concentrar el disolvente a vacío y purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano y hexano/EtOAc (3:2) para proporcionar el intermedio deseado (478 mg, 84%). EM (EN+) m/z: 194 (M+H)+.
5-Metanosulfoniloximetil-2-(3-metil-butiril)-piridina: Disolver 5-hidroximetil-2-(3-metil-butiril)-piridina (210 mg, 1,086 mmol) en diclorometano (5 ml). Enfriar a 0 ºC y añadir trietilamina (0,167 ml, 1,195 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,093 ml, 1,195 mmol). Permitir que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y agitar durante 2 h. Diluir la mezcla de reacción con diclorometano y lavar con NaHCO3 acuoso saturado. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (256 mg, 87%). CG-EM m/z: 271 (M+).
Preparación 338
1-(3-Cloro-propil)-1,3-dihidro-indol-2-ona
Calentar a reflujo conjuntamente oxindol (2,66 g, 20,0 mmol), 1-bromo-3-cloropropano (2,56 ml, 26,0 mmol) y carbonato de potasio (5,52 g, 40,0 mmol) en acetonitrilo (300 ml) en atmósfera de nitrógeno durante 16 h. Enfriar la suspensión a temperatura ambiente y Separar por filtración el precipitado. Concentrar el filtrado a vacío y purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 3:2 durante 40 min) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite naranja (1,65 g, 39%). EM (EN+) m/z: 210 (M+H)+.
Preparación 339
1-(2-Cloro-etil)-pirrolidin-2-ona
Añadir cloruro de tionilo (5 ml) a 1-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin-2-ona (1,12 ml, 10,0 mmol) gota a gota agitar después a temperatura ambiente durante 10 min. Eliminar disolvente a vacío para dar el compuesto del epígrafe como un aceite naranja. EM (EN+) m/z: 148 (M+H)+.
Preparación 340
1-(3-Bromo-propil)-3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
Añadir en porciones 3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (400 mg, 27,0 mmol) a una suspensión de hidruro de
5 sodio (1,296 g, 32,4 mmol de dispersión al 60% en aceite) en THF anhidro (200 ml) en atmósfera de nitrógeno durante 15 min, continuar agitando después durante 30 min. Añadir 1,3-dibromopropano (11,0 ml, 108 mmol) y agitar durante una noche. A continuación, calentar a reflujo durante 3 días. Enfriar la suspensión a temperatura ambiente, verter en salmuera (400 ml), extraer con éter dietílico (300 ml), secar sobre MgSO4 y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 1:1 durante 40 min) para dar el
10 compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (2,15 g, 30%).
Preparaciones 341-342
El compuesto de la Preparación 341 se puede preparar básicamente como se describe en la Preparación 340 usando 3-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona y 1,4-dibromobutano. El compuesto de la Preparación 342 se puede preparar básicamente como se describe en la Preparación 340 usando 1-terc-butil-imidazolidin-2-ona y 1-bromo-3
15 cloropropano. Los rendimientos se muestran en la siguiente Tabla.
Prep.
Estructura Compuesto Rendimiento (%)
341
1-(4-Bromo-butil)-3-metil-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona 56
342
1-terc-Butil-(3-cloro-propil)-imidazolidin2-ona 5
Preparación 343
1-(3-Bromo-propil)-3-isopropenil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona
20 Añadir hidruro de sodio (600 mg, 16,5 mmol de dispersión al 60% en aceite) a una solución de 1-isopropenil-1,3dihidro-benzoimidazol-2-ona (1,311 g, 7,53 mmol) en DMF anhidra (10 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y agitar durante 2 h. Añadir 1-bromo-3-cloropropano (900 %L, 9,03 mmol) y agitar durante 3 días. Verter la suspensión en agua (100 ml), extraer con éter dietílico (2 x 50 ml). Lavar el extracto orgánico con salmuera (100 ml), secar sobre MgSO4 y concentrar a vacío para dar el compuesto del epígrafe impurificado con 1-(3-cloro-propil)-3
25 isopropenil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (2,03 g, mezcla 1:1). EM (EN+) m/z: 251 (M+H)+, 293 (M+H)+.
Preparación 344
5-(3-Cloropropil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona
5-(3-Cloropropionil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona: En atmósfera de nitrógeno, añadir cloruro de cloropropionilo (1,54 ml, 16,13 mmol) a una mezcla de 3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (2,0 g, 12,41 mmol) y
5 tricloruro de aluminio (10,26 g, 76,92 mmol) en disulfuro de carbono (70 ml). Calentar a reflujo durante 3 h permitir después que se enfríe. Eliminar el disolvente por decantación y sustituirlo cuidadosamente con agua enfriada con hielo (200 ml). Permitir agitar la suspensión resultante durante 20 min antes de separar el producto por filtración y lavar con agua (80 ml). Secar a vacío para obtener el intermedio deseado como un sólido pardo pálido (3,08 g, 99%).
10 5-(3-Cloropropil)-3,3-dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona: En atmósfera de nitrógeno, añadir 5-(3-cloropropil)-3,3dimetil-1,3-dihidro-indol-2-ona (3,08 g, 12,24 mmol) a ácido trifluoroacético (9,4 ml, 122,4 mmol). Enfriar la suspensión resultante a 0 ºC y añadir después trietilsilano (4,5 ml, 28,2 mmol) gota a gota durante 2 min. Calentar a 45 ºC durante 30 min agitar después a temperatura ambiente durante una noche. Verter la mezcla de reacción en agua enfriada con hielo (100 ml) y extraer con EtOAc (2 x 100 ml). Secar los extractos combinados sobre MgSO4,
15 filtrar y concentrar a vacío. Purificar la mezcla bruta por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 4:1), para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo-anaranjado (2,12 g, 73%).
Preparación 345
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
7-Cloro-6-(O-dimetiltiocarbamoil)-9-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina:
Calentar 7-cloro-9-fluoro-6-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,56 g, 1,8 mmol) a reflujo en 1,4-dioxano anhidro (18 ml) con trietilamina (1,01 ml, 7,2 mmol), N,N-dimetil-4-aminopiridina (22 mg, 0,18 mmol) y cloruro de dimetiltiocarbamoilo (0,67 g, 5,4 mmol) durante 16 h. Enfriar y lavar la mezcla con HCl acuoso 1
25 N, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Concentrar a vacío y purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 3:2) para dar el intermedio deseado como un aceite amarillo que solidifica con reposo (0,69 g, 96%). EM (EN+) m/z: 399 (M+H)+.
7-Cloro-6-dimetilcarbamoiltio-9-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Calentar 7-cloro-6-(O-dimetiltiocarbamoil)-9-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,69 g, 1,73
30 mmol) en difenil éter (6 ml) a 245 ºC durante 2,5 h. Enfriar la mezcla y cargar en una columna de gel de sílice. Eliminar el difenil éter por lavado con hexano y eluir con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 3:2) para dar el intermedio deseado (0,44 g, 64%). EM (EN+) m/z: 399 (M+H)+.
3-terc-Butoxicarbonil-7-cloro-6-dimetilcarbamoiltio-9-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina: Calentar 7cloro-6-dimetilcarbamoiltio-9-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (0,2 g, 0,5 mmol) en
35 metanol (50 ml) con carbonato de potasio (0,28 g, 2 mmol) a reflujo durante 5 h. Enfriar la mezcla, añadir gota a gota una solución de di-terc-butil-dicarbonato (0,22 g, 1,0 mmol) en diclorometano (20 ml) y agitar 17 h. Evaporar la mezcla sobre gel de sílice y purificar por cromatografía eluyendo con hexano/EtOAc (gradiente 1:0 a 3:2) para dar el compuesto del epígrafe (0,12 g, 62%). EM (EN+) m/z: 303 (M+H-Boc)+.
Preparación 346
40 4-(2,2-Dimetil-propano-1-sulfonil)-bencilamina
1-(2,2-Dimetil-propiltio)-4-metil-benceno: Disolver 4-metil-bencenotiol (1,5 g, 12,08 mmol) en DMF anhidra (6 ml). Enfriar la solución a 0 ºC, añadir hidruro de sodio (435 mg, 17,21 mmol, 95%) y agitar la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 15 min. Añadir 1-yodo-2,2-dimetilpropano (1,93 ml, 14,5 mmol), agitar la mezcla durante 1 h a 0 ºC, calentar a temperatura ambiente y agitar durante una noche. Añadir agua y extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Lavar los extractos orgánicos reunidos dos veces con agua enfriada con hielo, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado (1,476 g, rendimiento del 63%).
1-(2,2-Dimetil-propano-1-sulfonil)-4-metil-benceno: Disolver 1-(2,2-dimetil-propiltio)-4-metil-benceno (1,476 g, 7,6 mmol) en ácido trifluoroacético (9,5 ml). Añadir gota a gota peróxido de hidrógeno (9,9 ml, 30% en agua), enfriar la mezcla a 0 ºC y agitar 15 min a esta temperatura y 45 min a temperatura ambiente. Concentrar la mezcla a vacío, diluir con NaHCO3 acuoso saturado y extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado (1,548 g, 90%).
1-Bromometil-4-(2,2-dimetil-propano-1-sulfonil)-benceno: Usar un procedimiento similar al de la Preparación 213 (Etapa 2), usando 1-(2,2-dimetil-propano-1-sulfonil)-4-metil-benceno (560 mg, 2,47 mmol) para dar el intermedio deseado.
N-(di-terc-Butoxicarbonil)-4-(2,2-dimetil-propano-1-sulfonil)-bencilamina: Añadir hidruro de sodio (60 mg, 2,39 mmol) a una solución de di-terc-butil-iminodicarboxilato (519 mg, 2,39 mmol) en DMF anhidra (2 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y agitar durante 15 min. Después añadir una solución de 1-bromometil-4-(2,2dimetil-propano-1-sulfonil)-benceno (731 mg, 2,39 mmol) en DMF anhidra (3 ml) y agitar durante 1,5 h. Añadir agua y extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Lavar los extractos orgánicos reunidos con agua enfriada con hielo. Secar la fase orgánica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (88:12) para obtener el intermedio deseado (460 mg, 44% en 2 etapas).
4-(2,2-Dimetil-propano-1-sulfonil)-bencilamina: Añadir cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (2 ml) a una solución de N-(di-terc-butoxicarbonil)-4-(2,2-dimetil-propano-1-sulfonil)-bencilamina (460 mg, 1,04 mmol) en diclorometano (20 ml) y agitar durante una noche. Concentrar a vacío, suspender el sólido obtenido en EtOAc, añadir NaHCO3 acuoso saturado y agitar hasta que ambas fases sean transparentes. Extraer la fase acuosa tres veces con diclorometano EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para obtener el compuesto del epígrafe como un aceite que se usó sin purificación adicional (166 mg, rendimiento del 71%). EM (EN+) m/z: 242 (M+H)+.
Los compuestos de las Preparaciones 347-348 se pueden preparar básicamente como se describe en la Preparación 346 usando 1-yodo-3,3,3-trifluoropropano (Preparación 347) o 1,1,1-trifluoro-3-yodobutano (Preparación 348). Los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Prep.
Estructura Compuesto EM (EN+) m/z
347
4-(3,3,3-Trifluoro-propano-1-sulfonil)-bencilamina 268 (M+H)+
(continuación)
Prep.
Estructura Compuesto EM (EN+) m/z
348
4-(4,4,4-Trifluoro-butano-2-sulfonil)-bencilamina 282 (M+H)+
Preparación 349
4-(2-Metil-propano-2-sulfonilmetil)-bencilamina
4-terc-Butiltiometil-benzonitrilo: Añadir hidruro de sodio (359 mg, 14,21 mmol) a una solución de 2-metil-2propanotiol (900 mg, 9,98 mmol) en DMF anhidra (15 ml) en atmósfera de nitrógeno. Agitar la mezcla durante 15 min, añadir 4-bromometil-benzonitrilo (2,348 g, 11,97 mmol) y agitar la mezcla resultante durante una noche a temperatura ambiente. Añadir agua y extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Lavar los extractos orgánicos
10 reunidos dos veces con agua enfriada con hielo, secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío. Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc 92:8 para dar el intermedio deseado (1,42 g, rendimiento del 69%).
4-(2-Metil-propano-2-sulfonilmetil)-benzonitrilo: Disolver 4-terc-butiltiometil-benzonitrilo (1,42 g, 6,9 mmol) en
15 ácido trifluoroacético (9 ml). Añadir gota a gota peróxido de hidrógeno (9 ml, 30% en agua), enfriar la mezcla a 0 ºC y agitar 15 min a esta temperatura y 45 min a temperatura ambiente. Concentrar la mezcla a vacío, diluir con NaHCO3 acuoso saturado y extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el intermedio deseado (1,46 g, 89%).
4-(2-Metil-propano-2-sulfonilmetil)-bencilamina: Disolver 4-(2-metil-propano-2-sulfonilmetil)-benzonitrilo (300 mg,
20 1,26 mmol) en metanol (50 ml). Añadir HCl concentrado (10 gotas), Pd al 10%/C (tipo Degussa E101, 60 mg) y someter la mezcla a hidrogenación a presión atmosférica durante 1 h. Filtrar sobre Celite® y lavar con metanol. Concentrar el filtrado a vacío para dar la sal clorhidrato del compuesto del epígrafe como un sólido que se lavó con éter dietílico (366 mg, 87%). Repartir el sólido entre NaHCO3 saturado y EtOAc y extraer la fase acuosa dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos reunidos sobre Na2SO4, filtrar y concentrar a vacío para dar el compuesto
25 del epígrafe (195 mg, 74%). EM (EN+) m/z: 242 (M+H)+.
El compuesto de la Preparación 350 se puede preparar básicamente como se describe en la Preparación 349 usando 4-(2-bromo-etil)-benzonitrilo. Los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Prep.
Estructura Compuesto EM (EN+) m/z
350
4-[2-(2-Metil-propano-2-sulfonil)-etil]-bencilamina 256 (M+H)+
Preparación 351
3-Aminometil-6-(2-ciclohexil-etil)-piridina
6-Ciclohexiletinil-nicotinonitrilo: Añadir ciclohexilacetileno (1,54 ml, 11,6 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (200 mg, 0,28 mmol), yoduro de cobre (100 mg, 0,53 mmol), y trietilamina (2,0 ml, 14,3 mmol) a una solución de 6
5 cloronicotinonitrilo (1,38 g, 9,9 mmol) en DMF (4 ml). Calentar la mezcla en un matraz herméticamente cerrado durante 3 h a 100 ºC. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con 1:1 hexano/EtOAc (100 ml) y lavar con una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% (3 x 30 ml). Recoger la fase orgánica, concentrar a vacío, y purificar el residuo por cromatografía en gel de sílice (90 g de sílice, gradiente de hexano / EtOAc 95/5 a 85/15) para obtener el intermedio deseado (1,75 g, 83%).
10 3-terc-Butoxicarbonil-aminometil-6-(2-ciclohexil-etil)-piridina: Añadir 6-ciclohexiletinil-nicotinonitrilo (1,75 g, 8,3 mmol), 10% Pd/c (tipo Degussa E101, 50% en peso de agua) (1,0 g), metanol (100 ml), y di-t-butil dicarbonato (2,3 g, 10,4 mmol) en un recipiente a presión en atmósfera de nitrógeno. Presurizar el recipiente a 30 psi (0,21 MPa) con hidrógeno, y agitar la mezcla durante 3 h (controlar la reacción mediante TLC). Purgar el recipiente con nitrógeno, filtrar la mezcla a través de Celite y lavar la torta con diclorometano en atmósfera de nitrógeno. Concentrar el
15 filtrado a vacío. Purificar el residuo por cromatografía en gel de sílice (90 g de sílice, gradiente de hexano / EtOAc, 95/5 a 50/50) para obtener el intermedio deseado (1,05 mg, 40%). EM (EN+) m/z: 319,2 (M+H)+.
3-Aminometil-6-(2-ciclohexil-etil)-piridina: Añadir ácido trifluoroacético (2,0 ml) a una solución de 3-tercbutoxicarbonil-aminometil-6-(2-ciclohexil-etil)-piridina (1,05 g, 3,3 mmol) en metanol (20 ml). Agitar la solución durante 1 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Concentrar la solución a vacío y purificar el residuo
20 por cromatografía SCX para obtener el intermedio deseado (670 mg, 93 %). EM (EN+) m/z: 219,2 (M+H)+.
Preparación 352
2-Aminometil-5-(2-ciclohexil-etil)-piridina
El compuesto del epígrafe se puede preparar básicamente como se describe en la Preparación 351 usando 5-cloro25 piridin-2-carbonitrilo (rendimiento del 24%, EM (ES) m/z 219,2 (M+H)+.
Ejemplo 666
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propano-1-sulfonil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
Usar un procedimiento similar al Procedimiento General 5-2 para acoplar 7-cloro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-6trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo∗d+azepina (158 mg, 0,37 mmol) con 4-(2,2-dimetil-propano-1sulfonil)-bencilamina (166 mg, 0,73 mmol) usando tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (68 mg, 0,074 mmol), BINAP
5 (92 mg, 0,148 mmol) y carbonato de cesio (169 mg, 0,518 mmol) en tolueno anhidro (15 ml). Purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (8:2) y después por HPLC en fase inversa ∗Zorbax Bonus RP, 5 %M 21,2 x 100 mm, eluyendo con agua/acetonitrilo (TFA al 0,05% en cada uno), detector UV (230 nm)] para dar 7-cloro-6-[4-(2,2-dimetil-propano-1-sulfonil)-bencilamino]-3-(2,2,2-trifluoroacetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina como un aceite (153 mg, 80%). EM (EN+) m/z: 517 (M+H)+.
10 Usar procedimientos similares a los Procedimientos Generales 1-2 y 2-6 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM (EN+) m/z: 421 (M+H)+.
Los Ejemplos 667-672 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 666 usando 7-cloro-3(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Ejemplos 673-674 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 666 usando 7-cloro-3-(2,2,2
15 trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada aunque la sal succinato se preparó como se describe en el Procedimiento General 2-1. Los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
Estructura Compuesto EM (EN+) m/z
667
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-[4-(4,4,4-trifluorobutano-2sulfonil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 461 (M+H)+
668
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-[4-(2-metil-propano-2sulfonilmetil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 421 (M+H)+
669
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-[4-(2-metil-propano-2sulfoniletil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 435 (M+H)+
670
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-[4-(4,4-dimetil-3-oxo-pentil)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 399 (M+H)+
(continuación).
Ej.
Estructura Compuesto EM (EN+) m/z
671
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-[4-(t-butiltiometilbencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 389 (M+H)+
672
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-[4-(t-butiltioetilbencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 403 (M+H)+
673
Succinato de 7-cloro-6-[(6-cicloheptiltio-piridin-3ilmetil)-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 416 (M+H)+
674
Succinato de 7-cloro-6-[4-(3,3,3-trifluoropropano-1sulfonil)-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 447 (M+H)+
Los Ejemplos 675-676 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 604 usando 7-cloro-3(2,2,2-trifluoroacetil)-6-trifluorometanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada aunque la sal (L)-tartrato se preparó como se describe en el Procedimiento General 2-6. Los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
Estructura Compuesto EM (EN+) m/z
675
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-(5-ciclohexiletil-piridin-2-ilmetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 398 (M+H)+
676
(L)-Tartrato de 7-cloro-6-(6-ciclohexiletil-piridin-3-ilmetilamino)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 398 (M+H)+
Los Ejemplos 677-684 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 563 usando 3-terc
10 butoxicarbonil-6-(4-carboxi-3-fluoro-bencilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Ejemplos 685-689 se pueden preparar esencialmente como se describe en el Ejemplo 563 usando 3-tercbutoxicarbonil-6-(4-carboxi-bencilamino)-7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina y la amina apropiada. Los datos de EM (EN+) se muestran en la siguiente Tabla.
Ej.
Estructura Compuesto EM (EN+) m/z
677
Succinato de 7-cloro-6-[4-(2,2,2trifluoroetilcarbamoil)-3-fluoro-bencilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 430 (M+H)+
678
Succinato de 7-cloro-6-[4-(2-butilcarbamoil)-3-fluorobencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 404 (M+H)+
679
Succinato de 7-cloro-6-[4-(2-cicloheptilcarbamoil)-3fluoro-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 458 (M+H)+
680
Succinato de 7-cloro-6-[4-(4-heptilcarbamoil)-3-fluorobencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 446 (M+H)+
681
Succinato de 7-cloro-6-[4-(3-pentilcarbamoil)-3-fluorobencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 418 (M+H)+
682
Succinato de 7-cloro-6-[4-(4-metil-2-pentilcarbamoil)-3-fluoro-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 432 (M+H)+
683
Succinato de 7-cloro-6-[4-(3-metil-2-butilcarbamoil)-3fluoro-bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[d]azepina 418 (M+H)+
(continuación)
Ej.
Estructura Compuesto EM (EN+) m/z
684
Succinato de 7-cloro-6-[4-(etilcarbamoil)-3-fluorobencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 376 (M+H)+
685
Succinato de 7-cloro-6-[4-(2-cicloheptilcarbamoil)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 440 (M+H)+
686
Succinato de 7-cloro-6-[4-(4-heptilcarbamoil)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 428 (M+H)+
687
Succinato de 7-cloro-6-[4-(3-pentilcarbamoil)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 400 (M+H)+
688
Succinato de 7-cloro-6-[4-(4-metil-2-pentilcarbamoil)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 414 (M+H)+
689
Succinato de 7-cloro-6-[4-(3-metil-2-butilcarbamoil)bencilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina 400 (M+H)+
Los compuestos de la presente invención son relativamente selectivos por el receptor 5-HT2C. De forma particular, los compuestos de la presente invención son relativamente selectivos por el receptor 5-HT2C en comparación con los otros subtipos del receptor 5-HT y específicamente los receptores 5-HT2A y 5-HT2B. Esta selectividad se demuestra en los siguientes ensayos de actividad agonista y ensayos de unión al receptor.
Ensayos de actividad agonista (ensayos de unión a G alfa q-GTP [35S])
Los receptores 5-HT2 se acoplan funcionalmente a proteínas G específicas. La actividad agonista de receptores 5-HT2 acoplados a la proteína G da lugar a la liberación de GDP a partir de la subunidad ∀ (G alfa q o G alfa i) de la proteína G y de la posterior unión de GTP. La unión de GTP#[35S] análogo estable es un indicador de la activación del receptor (es decir, actividad agonista).
El ensayo de unión a G alfa q-GTP#[35S] se usa para determinar la potencia in vitro (CE50) y la eficacia máxima (Emax, normalizada para la respuesta de 5-HT) de un compuesto de ensayo en los receptores 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. El área bajo la curva dosis-respuesta (AUC) también se determina para cada subtipo de receptor y se usa para medir la selectividad del compuesto de ensayo por el receptor 5-HT2C sobre los receptores 5-HT2A y 5-HT2B, expresados como Relaciones de Selectividad (AUC 2C/2A y AUC 2C/2B, respectivamente). Las Relaciones de Selectivdad permiten la evaluación de la selectividad basada tanto en la potencia como en la eficacia. Se considera importante una medición de selectividad que incorpore tanto la potencia como la selectividad en el receptor 5-HT2C, en comparación con los receptores 5-HT2A y 5-HT2B, debido a los acontecimientos adversos asociados con la actividad agonista de 5-HT2A y 5-HT2B (véase introducción).
Preparación de la membrana: Cultivar células AV12 transfectadas de forma estable con los receptores 5-HT2A, 5-HT2B o 5-HT2C humanos en suspensión, recoger por centrifugación, lavar el sedimento celular con solución salina tamponada con fosfato, pH 7,4, volver a sedimentar las células, separar el sobrenadante, congelar el sedimento celular en hielo seco y almacenar a -70 ºC. Descongelar el sedimento celular de la disolución madre y resuspender en Tris 50 mM, pH 7,4, coger alícuotas en volúmenes de 1-2 ml y congelar a -70 ºC para posteriores ensayos. (Como se aprecia en la técnica, las cantidades celulares óptimas usadas por alícuota variarán con la línea celular transfectada individual usada. En una realización, las células transfectadas de 5-HT2A y 5-HT2C se usan de forma típica a aproximadamente 6 x 108 células por alícuota, mientras que las células de 5-HT2B se usan de forma típica a aproximadamente 7,5 x 108 células por alícuota).
El día del ensayo, descongelar las membranas, lavar las membranas con tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl2 10 mM, NaCl 100 mM y EDTA 0,2 mM), resuspender en tampón de ensayo e incubar durante 10 minutos a 37˚C para hidrolizar cualquier 5-HT endógeno residual. Volver a lavar las membranas con tampón de ensayo y resuspender en tampón de ensayo a una concentración para proporcionar alícuotas de aproximadamente 1-4 x 106 equivalentes celulares por pocillo (de forma típica aproximadamente a 1-2 x 106 equivalentes celulares para ensayos con ensayos del receptor 5-HT2A o 5-HT2C, y aproximadamente 3-4 x 106 equivalentes celulares para ensayos con ensayos del receptor 5-HT2B). Homogeneizar las células con un molinillo tisular y usar el homogenizado directamente en el ensayo como se describe más adelante.
Ensayos de unión a G alfa q-GTP#[35S]: El ensayo de proximidad de centelleo de inmunoadsorción (ISPA) de [35S]-GTP#S que se une a G alfa q se modifica a partir de las condiciones publicadas (DeLapp et al., JPET 289 (1999) 946-955). Disolver compuestos de ensayo en DMSO y diluir en tampón de ensayo para proporcionar una gama de concentraciones para generar un curva de concentración-respuesta. En pocillos de una placa de microvaloración de 96 pocillos, mezclar el compuesto de ensayo diluido, GDP (concentración final 0,1 %M) y [35S]-GTP#S (entre 0,5 y 1,0 nM de concentración final). Añadir una alícuota de membranas a la mezcla de incubación y mezclar las placas para iniciar estimulación agonista del intercambio nucleotídico (200 %l de volumen final). Incubar las placas de microvaloración durante 30 min. a temperatura ambiente. Inactivar la incubación con detergente IGEPAL® CA-630 (0,27% de concentración final). Añadir anticuerpo de conejo anti-G alfa q policlonal purificado con afinidad (aproximadamente 1-2 %g por pocillo) y perlas de ensayo de proximidad de centelleo Ig anti-conejo (Amersham; aproximadamente 1,25 mg por pocillo; 300 %l de volumen final). Cerrar las placas de forma hermética e incubar la mezcla durante 3 h a temperatura ambiente. Centrifugar las placas de microvaloración brevemente para sedimentar las perlas. Cuantificar la unión a GTP#[35S] por espectrometría de centelleo de placas de microvaloración (contador de centelleo Wallac Trilux MicroBeta™).
Análisis de datos: Para cada curva de concentración-respuesta para un compuesto de ensayo a un receptor dado, analizar los datos con el software GraphPad Prism™ (v3.02; GraphPad Software, San Diego, CA) que funciona en un ordenador personal con MicroSoft Windows OS®, usando una curva de análisis de regresión no lineal adecuada para determinar la CE50 y Emax (normalizado para curvas de control de 5-HT). Determinar el área bajo la curva de concentración-respuesta del agonista (AUC) con GraphPad Prism™ mediante el procedimiento trapezoidal.
Para calcular las Relaciones de Selectividad, primero, determinar AUC para el compuesto de ensayo para cada subtipo de receptor como se ha descrito anteriormente. Segundo, normalizar AUC en cada subtipo de receptor con relación al AUC determinado para 5-HT en ese receptor. El AUC normalizado para un compuesto de ensayo en un receptor dado se expresa, por tanto, como porcentaje del AUC determinado para 5-HT en ese receptor. Por ejemplo:
AUCcompuesto ensayo en receptor 5HT2AAUCnormalizadopara5HT2A =a= x100%
AUC5HT en receptor 5HT2A
AUCcompuestoensayo enreceptor5HT2BAUCnormalizadopara5HT2B =b= x100%
AUC5HT en receptor 5HT2B
AUCcompuestoensayo enreceptor5HT2C
AUC normalizado para 5HT2C = c = x100%
AUC5HT en receptor 5HT2C
Tercero, calcular las Relaciones de Selectividad para los compuestos de ensayo como se muestra a continuación:
Relación de Selectividad para el receptor 5-HT2C/receptor 5-HT2A (AUC 2C/2A) = c/a
Relación de Selectividad para el receptor 5-HT2C/receptor 5-HT2B (AUC 2C/2B) = c/b
Para propósitos de referencia, el AUC 2C/2A y AUC 2C/2B para 5-HT son cada uno 1,0. Asimismo, las relaciones para mCPP (meta-clorofenilpiperazina) se ensayan y se descubre que son 2,1 y 2,1 respectivamente.
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan en los ensayos de G alfa q-GTP#[35S] para los receptores 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C esencialmente como se ha descrito anteriormente y se descubre que son agonistas selectivos y altamente potentes del receptor 5-HT2C, con CE50 de forma típica inferior o igual a 200 nM y relaciones entre AUC 2C/2A y AUC 2C/2B superiores a 1,5. Son compuestos preferentes aquellos con CE50 inferior
o igual a 100 nM, y relaciones entre AUC 2C/2A y AUC 2C/2B superiores o iguales a 2,0. Se prefieren más aquellos con CE50 inferior o igual a 50 nM, y relaciones entre AUC 2C/2A y AUC 2C/2B inferiores o iguales a 3,0.
Ensayos de unión a ligando
La afinidad de unión a ligado de los compuestos de la presente invención para el subtipo del receptor 5-HT2C se mide esencialmente como se describe por Wainscott (Wainscott, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276:720-727 (1996)). Los datos se analizan por análisis de regresión no lineal en las curvas de concentración-respuesta usando la ecuación logística de cuatro parámetros descrita en DeLean (DeLean, et al., Molecular Pharmacology, 21, 5-16 (1982)). Los valores de CI50 se convierten en valores de Ki usando la ecuación
de Cheng-Prusoff (Cheng, et al., Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973)).
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan esencialmente como se ha descrito anteriormente y se descubre que tienen excelente afinidad por el receptor 5-HT2C, con el valor de Ki de forma típica inferior o igual a aproximadamente 200 nM. Son compuestos preferentes los que tienen un valor de Ki inferior o igual a 100 nM. Se prefieren más los que tienen un valor de Ki inferior o igual a 50 nM.
Las afinidades por los demás subtipos del receptor pueden determinarse fácilmente mediante una leve modificación del ensayo de unión al receptor de radioligando descrito anteriormente usando células transfectadas con el receptor deseado en lugar de células transfectadas con el subtipo del receptor 5-HT2C y usando un radioligando apropiado. Las afinidades de unión por compuestos representativos de la presente invención para diversos receptores se determinan en tales ensayos y se descubre que los compuestos tienen sorprendentemente mayor afinidad por el receptor 5-HT2C. Se ha descubierto que la afinidad por el receptor 5-HT2C es significativamente mayor que por los otros subtipos del receptor 5-HT, y notablemente superior que los subtipos del receptor 5-HT2A y 5-HT2B. Son compuestos preferentes los que tienen un valor de CI50 igual o superior a 300 nM para los receptores adrenérgicos alfa 1 y alfa 2 e igual o superior a 500 nM para los receptores dopaminérgicos D1 y D2. Son compuestos más preferentes los que tienen un valor de CI50 igual o superior a 1000 nM para los receptores adrenérgicos alfa 1 y alfa 2 y los receptores dopaminérgicos D1 y D2. Son aún más preferentes los compuestos que tienen un valor de CI50 igual o superior a 3000 nM para receptores adrenérgicos alfa 1 y alfa 2 y receptores dopaminérgicos D1 y D2.
Para los anteriores ensayos in vitro, se ensayan los compuestos ilustrados y se descubre que tienen un valor de CE50 o un valor de Ki igual o inferior a 50 nM, y que tienen relaciones entre AUC 2C/2A y AUC 2C/2B superiores o iguales a 2,0. Se ensayan compuestos ilustrados y se descubre que tienen un valor de CI50 del receptor adrenérgico alfa 1 y alfa 2 igual o superior a 300 nM, y un valor de CI50 del receptor dopaminérgico D1 y D2 igual o superior a 500 nM.
Ensayos de alimentación de ratas
La capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar la obesidad se demuestra ensayando en ensayos agudo y crónico de alimentación de ratas.
Animales: Obtener ratas Long-Evans macho (Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN) que tengan aproximadamente 100 días de vida y se hayan mantenido a una dieta rica en calorías desde el destete (TD 95217, 40% de calorías de grasa; Teklad, Madison, WI). Poner a las ratas individualmente con un ciclo de luz:oscuridad de 12 h:12 h (luces encendidas desde aproximadamente las 22:00 h a aproximadamente las 10:00 h) y mantener las ratas con la misma dieta (TD 95217) con libre acceso a agua, durante aproximadamente 1-2 semanas para aclimatar las ratas al medio. Administrar el vehículo por vía oral a las ratas (goma arábiga al 10% con sacarina al 0,15% en agua) una vez al día durante al menos 1 día (de forma típica 1-2 días) para aclimatar a las ratas a los procedimientos. Poner aleatoriamente las ratas en grupos de forma que cada grupo tenga pesos corporales medios similares.
Ensayo agudo calorimétrico de alimentación: A aproximadamente las 8:00 h el día del ensayo, pesar cada rata y transferirlas a cámaras individuales de un sistema de calorimetría de circuito abierto (Oxymax, Columbus Instruments International Corporation; Columbus, OH), con libre acceso a comida (pre-pesada) y a agua, y comenzar midiendo VO2 y VCO2. A aproximadamente las 10:00 h, administrar a las ratas el vehículo o compuesto de ensayo por vía oral, volverlas a poner en sus cámaras de calorimetría, y continuar midiendo VO2 y VCO2 a intervalos de tiempo regulares (aproximadamente cada hora). A aproximadamente las 8:00 h del siguiente día, medir el peso corporal de la rata y la comida restante, asumiendo que la diferencia en el peso de la comida es igual a la masa de la comida consumida. Calcular el gasto de energía (EE) de 24 h y el cociente respiratorio (CR) esencialmente como se describe en Chen, Y. y Heiman, M. L., Regulatory Peptide, 92:113-119 (2000). EE durante el fotoperíodo de luz indica la velocidad metabólica de descanso y CR indica la fuente de alimentación que utiliza el animal (el metabolismo de carbohidrato puro da un CR de aproximadamente 1,0, el metabolismo de grasa pura da un CR de aproximadamente 0,7, el metabolismo de carbohidrato y grasa mezclado da valores intermedios para CR). Calcular el EE como el producto del valor calorífico (VC) y VO2 por peso corporal (kg); donde VC = 3,815 + 1.232*CR, y CR es la relación entre CO2 producido (VCO2) y O2 consumido (VO2). La ingesta calórica se calcula como (masa de ingesta de comida de 24 h en gramos) x (valor de alimentación fisiológica de la dieta en kilocaloría /g) por kg de peso corporal.
Ensayo agudo de alimentación con un antagonista del receptor selectivo 5-HT2C: El anterior ensayo agudo calorimétrico de alimentación se realiza con las siguientes modificaciones. No se usan sistemas de calorimetría de circuito abierto y solo se miden la ingesta alimentaria periódica de 24 horas y el peso corporal. Se usan tres grupos de ratas recibiendo el primer grupo una dosis subcutánea de solución salina (0,5 ml) aproximadamente 15 minutos antes de la dosis oral del vehículo, recibiendo el segundo grupo una dosis subcutánea de solución salina (0,5 ml) aproximadamente 15 min antes de la dosis oral del compuesto de ensayo en el vehículo, y recibiendo el tercer grupo una inyección subcutánea de un antagonista del receptor 5-HT2C selectivo, 6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-iloxi)piridin-5-il]aminocarbonil}-2,3-dihidroindol (3 mg/Kg, en ciclodextrina al 35%, 0,5 ml), aproximadamente 15 min antes de la dosis oral del compuesto del ensayo en el vehículo.
Ensayo crónico de alimentación: A aproximadamente entre las 8:00 h y las 10:00 h el día uno del ensayo, pesar y administrar el vehículo o compuesto de ensayo por vía oral a cada rata y volver a meter al animal en su jaula, con acceso libre a comida (pre-pesada) y agua. Para cada uno de los días 2-15, a aproximadamente entre las 8:00 h y las 10:00 h, medir el peso corporal de la rata y el peso de la comida consumida en un período de al menos 24 horas, y administrar diariamente la dosis oral del compuesto de ensayo o vehículo. Los días 2 y 15 medir la masa de grasa total y la masa sin grasa mediante resonancia magnética nuclear (RMN) usando un sistema EchoMRI™ (Echo Medical Systems, Houston Texas). (Véase Frank C. Tinsley, Gersh Z. Taicher, and Mark L. Heiman, “Evaluation of a New Quantitative Magnetic Resonance (QMR) Method for Mouse Whole Body Composition Analysis”, Obesity Research, presentado el 1 de mayo de 2003.)
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan en ensayos agudo y crónico de alimentación esencialmente como se ha descrito anteriormente. En los ensayos agudos, se descubre que los compuestos reducen significativamente la ingesta alimentaria de 24 horas, cuyo efecto se bloquea mediante la pre-administración del antagonista del receptor 5-HT2C. También se descubre que los compuestos reducen de manera dependiente de la dosis el CR sin cambiar significativamente el gasto energético durante el fotoperíodo de luz. De esta forma, se descubre que los compuestos reducen la ingesta calórica y aumentan la proporción de alimentación que se deriva de la utilización de grasas, sin cambiar significativamente el resto de la velocidad metabólica. En el ensayo crónico, se descubre que los compuestos disminuyen significativamente la ingesta alimentaria cumulativa y el cambio de peso corporal cumulativo de una manera dependiente de la dosis en comparación con animales de control. Se descubre que la disminución del peso corporal es debida a la pérdida de tejido adiposo aunque no cambie la masa corporal sin grasa.
La capacidad de los agonistas del receptor 5-HT2C de la presente invención para tratar el trastorno obsesivo/compulsivo se demuestra ensayando en diversos ensayos in vivo como se muestra a continuación:
Ensayo de enterramiento de bolas
Se ha usado el enterramiento de bolas en ratones para tomar como modelo trastornos de ansiedad incluyendo trastornos obsesivo-compulsivos (OCD) debido al estudio etológico de la conducta (por ejemplo, Gyertyan I. “Analysis of the marble burying response: Marbles serve to measure digging rather than evoke burying”, Behavioural Pharmacology 6: 24-31, (1995)) y debido a los efectos farmacológicos de patrones clínicos (véase Njung’E K. Handley SL. “Evaluation of marble-burying behavior as a model of ansiety”, Pharmacology, Biochemistry & Behavior.
38: 63-67, (1991)); Borsini F., Podhorna J., and Marazziti, D. “Do animal models of ansixiety predict anxiolytic effects of antidepressants?”, Psychopharmacology 163: 121-141, (2002)). De esta forma, se usan fármacos en el tratamiento de la ansiedad generalizada en seres humano, (por ejemplo, benzodiazepinas) así como compuestos usados para tratar OCD (por ejemplo, SSRI como fluoxetina) disminuyendo el enterramiento.
Colocar en un vivero ratas suizas NIH macho experimentalmente sin tratamiento previo (Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN) que pesan entre 28-35 g en grupos de 12 durante al menos tres días antes del ensayo con ciclos de luz y oscuridad de 12 horas. Realizar los experimentos durante el ciclo de luz en una habitación de ensayo
experimental con luz tenue. Administrar a los ratones el vehículo o el compuesto de ensayo y, después de un intervalo de pretratamiento especificado (generalmente 30 min.), colocar cada ratón individualmente en una varilla de rotación (Ugo Basile 7650) que funciona a una velocidad de 6 revoluciones/min. y observar si fallan. Después de 2 minutos, en la varilla de rotación, colocar los ratones individualmente en un cubo de plástico alto de 17 x 28 x 12 centímetros con virutas de serrín de 5 mm en el fondo que se cubren con 20 bolas azules (1,5 cm de diámetro) colocadas en el centro. Después de 30 min, contabilizar el número de bolas enterradas (2/3 cubiertos con serrín). Evaluar el efecto del compuesto de ensayo en el enterramiento de las bolas con una prueba de Dunnett y el efecto en la actuación de la varilla rotatoria mediante una prueba exacta de Fisher.
Los compuestos convencionales clínicamente eficaces suprimen el enterramiento de bolas en dosis que carecen de defectos de mejora motora medidos en la varilla rotatoria. La eficacia in vivo de compuestos 5HT2C en el receptor 5HT2C se confirma mediante la prevención de los efectos de los agonistas de 5HT2C en el enterramiento de bolas mediante la co-administración del antagonista del receptor 5HT2C , 6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-il-oxi)piridin5-il]aminocarbonil}-2,3-dihidroindol.
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan en el ensayo de enterramiento de bolas esencialmente como se describe y sorprendentemente se descubre que reducen la conducta de enterramiento en los ratones de ensayo. Se descubre que la reducción de la conducta de enterramiento se bloquea mediante la coadministración del antagonista de 5-HT2C. En contraste con los compuestos de la presente invención, el compuesto ansiolítico clordiazepóxido y el compuesto antisicótico clorpromazina disminuyen el enterramiento de bolas solo en dosis que también interrumpen la actuación de la varilla rotatoria.
Trituración de nidos
Los ratones construirán de forma natural nidos de material disponible en su medio de vida. Como su conducta es obsesiva por naturaleza, se han usado como modelo de OCD (Xia Li, Denise Morrow and Jeffrey M. Witkin, “Decreases in nestlet shredding of mice by serotonin uptake inhibitors: comparison with marble burying”, Psychopharmacology, presentado el 14 de julio de 2003). Colocar en un vivero ratones suizos NIH macho experimentalmente sin tratamiento previo (Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN) que pesan entre 28-35 g en grupos de 12 durante al menos tres días antes del ensayo con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. Realizar los experimentos durante el ciclo de luz en la habitación experimental con luz fluorescente normal sobre la cabeza. Administrar a los ratones el vehículo o el compuesto de ensayo y después de un intervalo de pretratamiento especificado (en general 30 min), colocar los ratones individualmente en un cubo de plástico alto de 17 x 28 x 12 cm con aproximadamente 5 mm de virutas de serrín en el fondo junto con una capa de múltiples gasas prepesada (51 mm cuadrados). Después de 30 min, pesar el resto de la capa de gasa que el ratón no eliminó. Determinar el peso de la gasa usada para la construcción de nidos mediante substracción. Comparar los resultados para los ratones tratados del compuesto de ensayo con los resultados de los ratones tratados con el control de vehículo con la prueba de Dunnett.
Los compuestos convencionales del tratamiento de OCD clínicamente eficaces suprimen la trituración de nidos en dosis que carecen de efectos de mejora motora medidos mediante el ensayo con varilla rotatoria. La eficacia in vivo de los compuestos de 5HT2C en el receptor 5HT2C se confirma mediante la prevención de los efectos de los agonistas de 5HT2C en la trituración de nidos mediante la co-administración del antagonista del receptor 5HT2C, 6cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-il-oxi)piridin-5-il]aminocarbonil}-2,3-dihidroindol.
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan esencialmente como se ha descrito anteriormente y se ha descubierto sorprendentemente que suprimen la trituración de nidos en dosis que carecen de efectos de mejora motora medidos mediante el ensayo co varilla rotatoria.
En contraste con los compuestos de la presente invención, el ansiolítico cloradiazepóxido y el estimulante psicomotor d-amfetamina disminuye la trituración de nidos solo en dosis que producen efectos secundarios motores (de presión o estimulación, respectivamente).
Polidipsia inducida de forma programada
Las ratas desprovistas de alimentos expuestas a presentaciones intermitentes de alimentos beberán cantidades de agua que superan en exceso su ingesta diaria normal y que además superan en exceso su ingesta cuando se les da su comida a la vez (Falk JL. “Production of polydipsia in normal rats by an intermittent food schedule”, Science 133: 195-196, (1961)). Esta conducta excesiva es persistente y se ha usado para tomar como modelo de OCD.
Mantener ratas Wistar en una dieta restringida de alimentos (para mantener el peso alimentario libre al 85%) con acceso libre a agua. Adiestrar a las ratas en una cámara de ensayo de conducta para que presionen un palanca para que reciban un gránulo de comida en un programa de intervalos fijos, de forma que a las ratas se les recompensa con un gránulo de comida de 45 mg la primera vez que presionan una palanca después de que haya pasado un intervalo de 120 segundos. A continuación, el intervalo fijo se reajusta a 120 segundos y el procedimiento se repite. De esta forma, durante una sesión de ensayo de 90 minutos, las ratas pueden ganar un máximo de 45 gránulos. La cámara de conducta también está equipada con un frasco de agua que se pesa antes y después de la sesión para determinar la cantidad de agua consumida.
Administrar los compuestos de ensayo los jueves y los viernes. Determinar las actuaciones del día de control los martes. Administrar los compuestos por vía oral 60 min antes de comenzar una sesión de ensayo, o por vía subcutánea 20 min antes de comenzar una sesión de ensayo. Comparar las velocidades para presionar la palanca y el consumo de agua para cada actuación del animal durante las sesiones después del tratamiento del compuesto de ensayo con la actuación del animal durante las sesiones de control, expresado como porcentaje de la velocidad de control. Calcular la media del porcentaje individual de las velocidades de control para cada dosis y calcular el error convencional de la media.
Los compuestos convencionales para el tratamiento de OCD clínicamente eficaces (por ejemplo, clomipramina, fluoxetina) suprimen la polidipsia inducida por un programa sin producir al día siguiente cambios notables en los patrones motores, ingesta alimentaria o conducta. La eficacia in vivo de compuestos de 5HT2C en el receptor 5HT2C se confirma mediante la prevención de los efectos de los agonistas de 5HT2C al beber de forma excesiva mediante la co-administración del antagonista del receptor 5HT2C, 6-cloro-5-metil-N-{2-[(2-metilpiridin-3-il-oxi)piridin-5il]aminocarbonil}-2,3-dihidroindol.
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayan en el ensayo de polidipsia inducida por un programa esencialmente como se ha descrito anteriormente y se ha descubierto sorprendentemente que suprimen la polidipsia inducida por un programa sin producir al día siguiente cambios notables en los patrones motores, ingesta alimentaria o conducta. La supresión de la conducta se bloquea mediante la co-administración del antagonista 5-HT2C.
En contraste con los compuestos de la presente invención, el estimulante psicomotor d-amfetamina disminuye el beber demasiado solo en dosis de estimulación conductista y esos efectos no se previenen mediante el antagonista del receptor 5HT2C.
Aunque es posible administrar compuestos empleados en los procedimientos de esta invención directamente sin ninguna formulación, los compuestos normalmente se administran en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Estos compuestos pueden administrarse mediante diversas vías incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Los compuestos empleados en los procedimientos de esta invención son eficaces tanto como composiciones inyectables como composiciones orales. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. Véase, por ejemplo, REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16ª ed. 1980).
En la fabricación de las composiciones empleadas en la presente invención el ingrediente activo normalmente se mezcla con al menos un excipiente, diluido mediante al menos un excipiente, o incluido en tal vehículo que puede estar como una cápsula, sello, papel, u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve de diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido, que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De esta forma, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sellos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen por ejemplo hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina duras y blandas, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
En la preparación de una formulación, puede ser necesario triturar el compuesto para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinar con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, normalmente se tritura hasta un tamaño de partícula inferior a 200 mallas. Si el compuesto activo es soluble sustancialmente en agua, el tamaño de la partícula normalmente se ajusta mediante trituración para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo aproximadamente 40 mallas.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes ; agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes tales como metil-y polihidroxibenzoatos; agentes edulcorantes y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse de forma que proporcionen liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de monodosis, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg, más habitualmente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 300 mg, del ingrediente activo. La expresión “forma de monodosis” se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como monodosis para sujetos humanos u otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un excipiente farmacéutico adecuado.
Los compuestos son generalmente eficaces en un intervalo de dosificación amplio. Por ejemplo, las dosificaciones al día normalmente estarán dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 30 mg /kg. El
tratamiento de seres humanos adultos, se prefiere específicamente el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15 mg/kg/día en dosis sencilla o dividida. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrado la determinará un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto o compuestos reales administrados, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente, y por lo tanto los intervalos de dosificación anteriores no pretenden limitar de forma alguna el alcance de la invención. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite más bajo del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, aunque en otros casos pueden emplearse incluso dosis más altas.
Otra formulación preferente empleada en los procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de liberación transdérmica (“parches”). Tales parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar infusión continua
o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, por ejemplo, patente de Estados Unidos 5.023.252, expedida el 11 de junio de 1991, incorporada en el presente documento como referencia. Tales parches pueden construirse para liberación continua, pulsada o a demanda de agentes farmacéuticos.
En algunas circunstancias, será deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el cerebro, directa o indirectamente. Las técnicas directas normalmente implican la colocación de un catéter de suministro del fármaco en el sistema ventricular del huésped para la derivación de la barrera hemoencefálica. Un sistema tal de suministro implantable, usado para el transporte de factores biológicos para regiones anatómicas específicas, se describe en la patente de Estados Unidos 5.011.472, expedida el 30 de abril de 1991, que se incorpora en este documento como referencia.
Las técnicas indirectas, que se prefieren generalmente, implican normalmente la formulación de las composiciones para proporcionar la latencia de fármacos mediante la conversión de fármacos hidrófilos en fármacos o profármacos solubles en lípidos. La latencia generalmente se consigue a través del bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primaria presentes en el fármaco para hacer que el fármaco sea más soluble en lípidos y dispuesto al transporte a través de la barrera hemoencefálica. Como alternativa, el suministro de fármacos hidrófilos puede mejorarse mediante infusión intrarterial de soluciones hipertónicas que pueden abrir transitoriamente la barrera hemoencefálica.
El tipo de formulación empleada para la administración de los compuestos empleados en los procedimientos de la presente invención puede venir definida por el compuesto particular empleado, el tipo de perfil farmacocinético deseado a partir de la vía de administración y el estado del paciente.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I:
    en la que:
    R1 es hidrógeno;
    cada R2, R3 y R4 es independientemente hidrógeno;
    R5 es hidrógeno;
    R6 es -NR24R25;
    R7 es halo;
    R8 es hidrógeno;
    R9 es hidrógeno;
    R24 es Ph2-n-alquilo (C1-C3), dicho Ph2-n-alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido en el resto n-alquilo cuando está presente con alquilo (C1-C3), dimetilo o gem-etano;
    R25 es hidrógeno, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o alilo;
    R26 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro o cicloalquil (C3-C7)alquilo (C0-C3);
    R27 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o R26 yR27, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman Het1;
    R28 es alquilo (C1-C8) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C0-C3), tetrahidropiran-3-ilalquilo (C0-C3), tetrahidropiran-4-ilalquilo (C0-C3), tetrahidrofuranilalquilo (C0-C3), Ph1-n-alquilo (C0-C2) o Ar2-n-alquilo (C0-C2), estando dicho Ph1-n-alquilo (C0-C2) y Ar2-n-alquilo (C0-C2) opcionalmente sustituido en el resto alquilo cuando está presente con alquilo (C1-C3), dimetilo o gem-etano;
    R29 es hidrógeno o alquilo (C1-C3);
    R30
    es hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3-C7)alquilo (C0-C3), Ph1-alquilo (C0-C3) o Ar2-alquilo (C0-C3),
    R31 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro, o R30 y R31, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman Het1, estando dicho Het1 también opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes halo;
    Ar2 es un sustituyente heterocíclico aromático seleccionado del grupo que consiste en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo y benzimidazolilo, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y donde el piridilo y el piridazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos también con alquil (C1-C6)-amino opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3C7)-alquilo (C0-C3) o cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-amino;
    Het1 es un sustituyente heterocíclico que contiene nitrógeno, saturado seleccionado del grupo que consiste en azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo y homotiomorfolinilo, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6) o con 2
    sustituyentes metilo; Het2 es un sustituyente heterocíclico que contiene oxígeno, saturado seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6) o con 2 sustituyentes metilo;
    Ph1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, o con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, alquilo (C1- C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro;
    Ph2 es fenilo sustituido con: a) 1 a 5 sustituyentes halo independientemente seleccionados; o b) 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, nitro,
    hidroxi, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi (C1-C6)
    opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro; o c) 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, metilo, -CF3, metoxi, -OCF3, nitro e hidroxi, junto con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en
    i) alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro o mono-sustituido
    con hidroxi, alcoxi (C1-C6), cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-oxi, Het2-alquil (C0-C3)-oxi, Ph1-alquil (C0-C3)-oxi, ii) alcoxi (C1-C10)-alquilo (C0-C3) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y opcionalmente sustituido adicionalmente con hidroxi,
    iii) alquil (C1-C6)-C(O)-alquilo (C0-C5) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, iv) carboxi, v) alcoxi (C1-C6)-carbonilo opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, vi) alquil (C1-C6)-C(O)-(C0-C3)-O-opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, vii) alquiltio (C1-C6)-alquilo (C0-C5) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, viii) alquil (C1-C6)-sulfinil-alquilo (C0-C5) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes
    fluoro,
    ix) alquil (C1-C6)-sulfonil-alquilo (C0-C5) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, x) alquil (C1-C6)-sulfonil-alquil (C0-C3)-O-opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes
    fluoro,
    xi) cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C0-C3), opcionalmente sustituido adicionalmente en el cicloalquilo con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de metilo y fluoro, xii) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-O-, opcionalmente sustituido adicionalmente en el cicloalquilo con 1 a 4
    sustituyentes seleccionados de metilo y fluoro, xiii) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-C(O)-, xiv) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-O-C(O)-, xv) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-S-, xvi) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-S(O)-, xvii) cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-S(O)2-, xviii) Ph1-alquilo (C0-C3), opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 2 sustituyentes fluoro, xix) Ph1-alquil (C0-C3)-O-, opcionalmente sustituido en el resto alquilo con 1 a 2 sustituyentes fluoro xx) Ph1-alquil (C0-C3)-C(O)-, xxi) Ph1-alquil (C0-C3)-O-C(O)-,
    xxii) Ph1-alquil (C0-C3)-C(O)-alquil (C0-C3)-O-, xxiii) Ph1-alquil (C0-C3)-tio, xxiv) Ph1-alquil (C0-C3)-sulfinilo, xxv) Ph1-alquil (C0-C3)-sulfonilo,
    5 xxvi) Ar2-alquilo (C0-C3), xxvii) Ar2-alquil (C0-C3)-Oxxviii) Ar2-alquil (C0-C3)-S-, xxix) Ar2-alquil (C0-C3)-C(O)-, xxx) Ar2-alquil (C0-C3)-C(S)-,
    10 xxxi) Ar2-alquil (C0-C3)-sulfinilo, xxxii) Ar2-alquil (C0-C3)-sulfonilo, xxxiii) Het1-alquil (C0-C3)-C(O)-opcionalmente sustituido en el resto Het1 con Ph1, xxxiv) Het1-alquil (C0-C3)-C(S)-opcionalmente sustituido en el resto Het1 con Ph1, xxxv) Het1 unido por N-C(O)-alquil (C0-C3)-O-,
    15 xxxvi) Het2-alquil (C0-C3)-oxi, xxxvii) R26R27N-, xxxviii) R28R29-N-alcoxi (C1-C3), xxxix) R28R29N-C(O)-, xl) R28R29N-C(O)-alquilo (C1-C3)-O-,
    20 xli) R28R29N-C(S)-, xlii) R30R31N-S(O)2-, xliii) HON=C(CH3)-, y xliv) HON=C(Ph1)-,
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    25 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R7 es cloro.
  2. 3. Un compuesto de Fórmula I:
    en la que: R1 es hidrógeno; cada R2, R3 y R4 es independientemente hidrógeno; R5 es hidrógeno;
    R6 es -NR24R25;
    R7 es halo;
    R8 es hidrógeno;
    R9 es hidrógeno;
    R24 es Ar2-n-alquilo (C1-C3), dicho Ar2-n-alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido en el resto n-alquilo cuando está presente con alquilo (C1-C3), dimetilo o gem-etano;
    R25 es hidrógeno, alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes fluoro o alilo;
    Ar2 es un sustituyente heterocíclico aromático seleccionado del grupo que consiste en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo y benzimidazolilo, pudiendo estar cualquiera de los cuales opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, -SCF3, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, y donde el piridilo y el piridazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos también con alquil (C1-C6)-amino opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 6 sustituyentes fluoro, cicloalquil (C3C7)-alquilo (C0-C3) o cicloalquil (C3-C7)-alquil (C0-C3)-amino;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 4.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que R7 es cloro, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 5.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 7-cloro-6-[4-(t-butil-sulfonilmetil)-bencilamino]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[d]azepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  5. 6.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  6. 7.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
  7. 8.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la obesidad en mamíferos.
  8. 9.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de trastorno obsesivo/compulsivo en mamíferos.
  9. 10.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de depresión en mamíferos.
  10. 11.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de ansiedad en mamíferos.
  11. 12.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que el mamífero es un ser humano.
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Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1632494A1 (en) 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
DK1924561T3 (da) 2005-09-01 2012-12-10 Lilly Co Eli 6-arylalkylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepiner as 5-ht2c-receptor agonister
EP1924560B1 (en) 2005-09-01 2009-08-05 Eli Lilly And Company 6-substituted- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists
WO2007028132A2 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Eli Lilly And Company 6-N-LINKED HETEROCYCLE-SUBSTITUTED 2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-BENZO[d]AZEPINES AS 5-HT2C RECEPTOR AGONISTS
JP5237810B2 (ja) * 2005-09-01 2013-07-17 イーライ リリー アンド カンパニー ５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしての６−置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
WO2007132841A1 (ja) 2006-05-16 2007-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合複素環化合物およびその用途
US7897595B2 (en) 2006-05-26 2011-03-01 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoazepine derivatives
BRPI0715160A2 (pt) 2006-08-08 2013-06-11 Sanofi Aventis imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso
US20100266504A1 (en) 2007-11-15 2010-10-21 Takahiro Matsumoto Condensed pyridine derivative and use thereof
WO2009111004A1 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
CN101712675B (zh) * 2008-10-07 2013-07-03 江苏恒谊药业有限公司 苯并含氮杂环衍生物及其在治疗神经精神疾病药物的应用
CN102300550B (zh) * 2008-12-01 2014-04-23 宝洁公司 香料体系
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
RU2012111354A (ru) 2009-08-26 2013-10-10 Санофи Новые кристаллические гидраты фторгликозидов, содержащие их фармацевтические препараты и их использование
US20120258957A1 (en) 2009-11-23 2012-10-11 Matilda Jane Bingham Heterocyclic derivatives
US20110269744A1 (en) * 2010-03-12 2011-11-03 Astellas Pharma Inc. Benzazepine Compound
WO2011153206A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
IN2013DN02552A (es) * 2010-09-01 2015-08-07 Arena Pharm Inc
WO2012030953A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
SG188361A1 (en) * 2010-09-01 2013-04-30 Arena Pharm Inc Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
CA2808909A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
WO2012030927A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management
US8999970B2 (en) 2010-09-01 2015-04-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Administration of an anti-obesity compound to individuals with renal impairment
US9040525B2 (en) 2010-10-08 2015-05-26 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2716636A4 (en) 2011-04-28 2014-11-26 Mochida Pharm Co Ltd CYCLIC AMIDE DERIVATIVE
WO2012152741A1 (de) 2011-05-10 2012-11-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Bicyclische (thio)carbonylamidine
CN103030604A (zh) * 2011-10-10 2013-04-10 上海医药工业研究院 4-烷基-5-甲酰基噻唑或5-甲酰基噻唑的制备方法
CN103145619A (zh) * 2012-06-15 2013-06-12 史慎德 7-氯-6-苯磺酰氨基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂*的制备
UY34436A (es) 2012-10-09 2014-07-31 Arena Pharm Inc Metodo de control del peso
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP2801575A1 (en) 2013-05-07 2014-11-12 Bayer CropScience AG Heteroaryldihydropyridine derivatives as fungicides
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
CN103864679B (zh) * 2014-03-21 2015-11-18 河南师范大学 一种3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法
CN104193656B (zh) * 2014-09-09 2016-01-06 太原理工大学 一种β-二羰基砜类化合物及其制备方法
CN105622511B (zh) * 2014-11-03 2018-01-23 北京瑞都医药科技有限公司 一种减肥药物及其制备方法
CN104496891A (zh) * 2014-12-06 2015-04-08 哈尔滨工业大学 吡啶衍生物2-叔丁氧基-6-亚甲基氯吡啶的合成方法
WO2016176420A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Musc Foundation For Research Development Oxindole compounds and pharmaceutical compositions thereof
CA2986598C (en) 2015-05-22 2023-09-26 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
JP7160487B2 (ja) 2017-05-04 2022-10-25 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 植物病原菌を駆除するための置換５－（ハロアルキル）－５－ヒドロキシ－イソオキサゾール
US20210052600A1 (en) 2017-12-27 2021-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic agents for stress urinary incontinence and incotinence of feces
KR20210124292A (ko) 2019-02-01 2021-10-14 에프엠씨 코포레이션 제초제로서 디아미노-치환된 피리딘 및 피리미딘
US20220227763A1 (en) 2019-05-29 2022-07-21 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal derivatives
US20230322715A1 (en) * 2019-10-14 2023-10-12 The Regents Of The University Of California Broad spectrum anti-cancer compounds
KR20230004662A (ko) * 2020-04-26 2023-01-06 지앙수 엔화 파마수티컬 컴퍼니 리미티드 1,5-디하이드로-2,4-벤조디아제핀-3-온 유도체 및 이의 응용
WO2024146945A1 (en) 2023-01-07 2024-07-11 Syngenta Crop Protection Ag Novel carboxamide and sulfonamide pesticidal compounds

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2265890A (en) * 1939-11-25 1941-12-09 Arrow Hart & Hegeman Electric Combined face plate and receptacle
US4265890A (en) 1978-07-07 1981-05-05 Smithkline Corporation 6-Phenyl thio- and 6-cyclohexyl thio-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
ZA792785B (en) * 1978-07-07 1980-08-27 Smithkline Corp Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
US4349472A (en) 1979-04-27 1982-09-14 Schering Corporation (S)-8(1-Adamantanecarbonyloxy)-7-chloro-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
EP0285287A3 (en) * 1987-03-23 1990-08-16 Smithkline Beecham Corporation 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders
US4985352A (en) 1988-02-29 1991-01-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York DNA encoding serotonin 1C (5HT1c) receptor, isolated 5HT1c receptor, mammalian cells expressing same and uses thereof
GB9116824D0 (en) 1991-08-05 1991-09-18 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB9119467D0 (en) 1991-09-12 1991-10-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
KR100196356B1 (ko) 1993-09-28 1999-06-15 오스카 아끼히꼬 당뇨병 치료제
US5698766A (en) 1995-04-05 1997-12-16 The Regents Of The University Of California Transgenic animal model for testing drugs for treating eating disorders and epilepsy
EP1183238A1 (en) 1999-05-17 2002-03-06 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2001007416A1 (de) 1999-07-28 2001-02-01 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von pyridazincarbonsäurederivaten
AU775299B2 (en) 1999-09-29 2004-07-29 Eli Lilly And Company Piperidine derivatives as reuptake inhibitors
GB0005789D0 (en) 2000-03-11 2000-05-03 Knoll Ag Therapeutic agents
EP1213017A3 (en) 2000-12-05 2003-11-12 Akzo Nobel N.V. Use of a 5-HT2C receptor agonist for the treatment of hot flushes
JPWO2002074746A1 (ja) * 2001-03-16 2004-07-08 山之内製薬株式会社 ベンゾアゼピン誘導体
CA2452610A1 (en) 2001-07-13 2003-01-23 Pharmacia & Upjohn Company Hexahydroazepino (4, 5-g) indoles and indolines as 5-ht receptor ligands
CA2468010A1 (en) 2001-11-28 2003-06-05 Pharmacia & Upjohn Company Benzazepine derivatives and their use as 5-ht ligands
US6908939B2 (en) 2001-12-21 2005-06-21 Galderma Research & Development S.N.C. Biaromatic ligand activators of PPARγ receptors
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators

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