RU2317982C2 - Модуляторы 5ht2c рецептора - Google Patents

Модуляторы 5ht2c рецептора Download PDF

Info

Publication number
RU2317982C2
RU2317982C2 RU2004133068/04A RU2004133068A RU2317982C2 RU 2317982 C2 RU2317982 C2 RU 2317982C2 RU 2004133068/04 A RU2004133068/04 A RU 2004133068/04A RU 2004133068 A RU2004133068 A RU 2004133068A RU 2317982 C2 RU2317982 C2 RU 2317982C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tetrahydro
benzazepine
methyl
compound according
methoxy
Prior art date
Application number
RU2004133068/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004133068A (ru
Inventor
Брайан СМИТ (US)
Брайан Смит
Джефри СМИТ (US)
Джефри СМИТ
Original Assignee
Арена Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29255581&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2317982(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Арена Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Арена Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2004133068A publication Critical patent/RU2004133068A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2317982C2 publication Critical patent/RU2317982C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы
Figure 00000001
где R1 является Н или C1-8алкилом; R2 является C1-8алкилом, -CH2-O-C1-8алкилом, -O-Н или СН2OH; R2a является Н; или R2 и R2a вместе образуют -СН2-СН2-; R3 является галогеном, пергалогеналкилом, CN, SR5, NHR5, N(R5)2, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С1-8алкила, галогена, пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и C1-8алкила; R4 является Н, галогеном, пергалогеналкилом, CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, ОН, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из C1-8алкила, галогена, пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и C1-8алкила; или R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один атом О; каждый R5 независимо является С1-8алкилом, C2-8алкенилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом, гетероарилалкилом, пергалогеналкилом или аллилом; и R6 является Н или C1-8алкилом; или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты, при условии, что: если R6 отличен от Н, то R4 не может быть Н; если R1 и R2 являются метилом и R4 является Н, то R3 не может быть NHR5 или N(R5)2; если R1 и R2 являются метилом и R4 является Н, то R3 не может быть имидазолом, замещенным имидазолом или производным имидазола. Также изобретение относится к фармацевтической композиции для модуляции 5HT2C рецептора, способу модулирования рецептора 5НТ2C, способу профилактики или лечения расстройств центральной системы и ожирения, способу снижения потребления пищи у млекопитающих, способу индуцирования чувства насыщения у млекопитающих и способу получения композиции. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами, а также фармацевтическая композиция на их основе. 15 н. и 55 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл.

Description

Область техники
Данное изобретение относится к соединениям, действующим как модуляторы 5НТ2С рецепторов, композициям, включающим данные соединения, и способам применения соединений.
Уровень техники
Ожирение является угрожающим жизни расстройством, при котором существует повышенный риск заболеваемости и смертности, возникающий при сопутствующих заболеваниях, таких как диабет II типа, гипертензия, удар, рак и заболевание желчного пузыря.
В настоящее время ожирение является основной проблемой охраны здоровья на Западе и приобретает все большее значение в странах третьего мира. Увеличение числа людей, страдающих ожирением, происходит в основном за счет предпочтения пищи с высоким содержанием жира, а также, что может быть даже более важным фактором, снижения активности у большинства людей. За последние 10 лет произошло 30% увеличение случаев ожирения в США, и в настоящее время около 30% населения США считаются страдающими ожирением.
Классификация пациента как имеющего лишний вес или страдающего ожирением, в общем, определяется индексом массы тела (ИМТ), который рассчитывают делением веса тела (кг) на рост в квадрате (м2). Таким образом, единицы ИМТ выражены в кг/м2 и, таким образом, возможно рассчитать интервал ИМТ, связанный с минимальной смертностью, для каждого десятилетия жизни. Лишний вес определяется ИМТ в интервале 25-30 кг/м2, ожирение определяется при ИМТ выше 30 кг/м2 (см. таблицу).
Классификация веса с помощью индекса массы тела (ИМТ)
ИМТ Классификация
<18,5 недостаточный вес
18,5-24,9 норма
25,0-29,9 избыточный вес
30,0-34,9 ожирение (класс I)
35,0-39,9 ожирение (класс II)
>40 крайнее ожирение (класс III)
При увеличении ИМТ увеличивается риск смерти от различных причин, которые не зависят от других факторов риска. Наиболее распространенные заболевания, связанные с ожирением, включают сердечно-сосудистые заболевания (особенно гипертензию), диабеты (ожирение усиливает развитие диабета), заболевания желчного пузыря (особенно рак) и заболевания, связанные с репродуктивной функцией. Исследования показали, что даже умеренное снижение массы тела может дать значительное снижение риска развития коронарной болезни.
Однако при определении ИМТ возникает проблема, заключающаяся в том, что при этом не принимаются во внимание пропорции массы тела, а именно мышечная масса по отношению к жиру (жировой ткани). Принимая это во внимание, ожирение также может определяться на основе содержания жира в теле: больше 25% у мужчин и больше 30% у женщин.
Ожирение значительно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Коронарная недостаточность, атероматозная болезнь и сердечная недостаточность стоят во главе сердечно-сосудистых осложнений, вызываемых ожирением. Рассчитано, что если все население будет иметь идеальный вес, риск коронарной недостаточности снизится до 25% и риск сердечной недостаточности и травмы сосудов головного мозга снизится на 35%. Случаи коронарной болезни удваиваются у пациентов моложе 50 лет, которые имеют 30% лишнего веса. Пациенты с диабетом имеют жизненный ресурс на 30% меньше. После 45 лет у людей, страдающих диабетом, вероятность заболевания сердца в три раза больше, чем у людей, не страдающих диабетом, а вероятность удара в пять раз больше. Эти открытия подтверждают взаимосвязь между факторами риска для NIDDM и коронарной болезнью сердца и потенциальную ценность интегрированного подхода к профилактике указанных состояний на основе профилактики ожирения (Perry, I. J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995)).
Диабет также вовлечен в развитие заболеваний почек, заболеваний глаз и проблем нервной системы. Заболевание почек, также называемое нефропатией, возникает, когда «фильтровальный механизм» почек поврежден, и белок просачивается в мочу в избыточных количествах, что приводит к отказу почки. Диабет также является основной причиной повреждения сетчатки на задней стенке глазного яблока и повышает риск катаракты и глаукомы. Наконец, диабет связан с повреждением нервов, особенно в ногах и ступнях, что нарушает способность чувствовать боль, и содействует серьезным инфекциям. Взятые вместе, диабетические осложнения являются одной из основных причин смертности нации.
Первой линией лечения является диета и изменение стиля жизни пациентов, например снижение содержания жира в пище и повышение физической активности. Однако многие пациенты находят это трудным и нуждаются в дополнительной помощи в виде лекарственной терапии для поддержания результатов предпринятых усилий.
Большинство представленных на рынке продуктов не стали успешными с точки зрения лечения ожирения из-за отсутствия эффективности или неприемлемых побочных эффектов. Наиболее успешным препаратом в настоящее время считается косвенно действующий как агонист 5-гидрокситриптамина (5НТ) d-фенфлурамин (Redux™), но случаи дефектов сердечных клапанов у трети пациентов стали причиной его отмены FDA в 1998 г.
Кроме того, в США и Европе недавно были выпущены два лекарственных средства: орлистат (Xenical™), лекарственное средство, которое предотвращает всасывание жира ингибированием поджелудочной липазы, и сибутрамин (Reductil™), ингибитор повторного поглощения 5НТ/норадреналина. Однако побочные действия, связанные с этими продуктами, могут ограничивать их применение в течение длительного времени. Лечение Xenical™, как описано, увеличивает расстройство желудочно-кишечного тракта у некоторых пациентов, а лечение сибутрамином связано с повышенным кровяным давлением у некоторых пациентов.
Нейротрансмиссия серотонина (5НТ) играет важную роль во множестве физиологических процессов, как в расстройствах здоровья, так и в расстройствах психики. 5НТ вовлечен в регулирование поведения питания в течение определенного времени. Считается, что 5НТ вызывает чувство насыщения или сытости, таким образом потребление пищи заканчивается раньше и потребляется меньшее количество калорий. Было показано, что стимулирующее действие 5НТ на 5НТ2С рецептор играет важную роль в контроле питания и в действии против ожирения d-фенфлурамина. Так как 5НТ2С рецептор экпрессируется в большом количестве в мозге (а именно, в лимбической структуре, экстрапирамидальных путях, зрительном бугре и гипоталамусе, т.е. PVN и DMH, и преимущественно в хороидном сплетении) и экспрессируется в меньшем количестве или отсутствует в периферийных тканях, селективный агонист 5НТ2С рецептора может быть более эффективным и безопасным агентом против ожирения. Также мыши без 5НТ2С имеют лишний вес с когнитивным ухудшением и склонностью к приступам.
Полагают, что 5НТ2С может играть роль при обсессивно-компульсивном состоянии, некоторых формах депрессии и эпилепсии. Следовательно, агонисты могут оказывать антипаническое действие и действие, полезное для лечения сексуальной дисфункции.
В общем, 5НТ2С рецептор является действующим и хорошо известным целевым рецептором для лечения ожирения и психиатрических расстройств, и очевидно, что существует необходимость в селективных агонистах 5НТ2С, которые безопасно снижают количество принимаемой пищи и массу тела. Данное изобретение относится к этим, а также к другим важным целям.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение, в одном аспекте, относится к соединениям, представленным формулой (I)
Figure 00000004
где
R1 является Н или С1-8 алкилом;
R2 является С1-8 алкилом, -СН2-О-С1-8 алкилом, -С(=О)-О-С1-8 алкилом, -С(=О)-NH-С1-8 алкилом или СН2ОН;
R2a является Н или СН3;
или R2 и R2a вместе образуют -СН2-СН2-;
R3 и R4 каждый независимо является Н, галогеном, пергалогеналкилом (предпочтительно CF3), CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С1-8 алкила, галогена и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8 алкила;
или R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один атом О;
каждый R5 независимо является С1-8 алкилом, С1-8 алкенилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом, гетероарилалкилом или пергалогеналкилом; и
R6 является Н или С1-8 алкилом;
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты,
при условии, что:
(А) если R2 является метилом и R1 и R3 оба являются Н, то R4 не является тиазолом, замещенным тиазолом или производным тиазола;
(В) если R6 отличен от Н, то ни R3, ни R4 не могут быть Н;
(С) если R1 и R2 являются метилом и R4 является Н, то R3 не может быть NHR5 или N(R5)2;
(D) если R1 и R2 являются метилом и R4 является Н, то R3 не может быть имидазолом, замещенным имидазолом или производным имидазола; и
(Е) если R3 является ОН и R1 является метилом, то R2 не может быть циклопентилом, -СН2-циклогексилом, циклопропилметилом или циклогексилом.
В некоторых вариантах соединений и способов в соответствии с данным изобретением, если R1, R2a, R3 и R6 являются Н и R2 является метилом, R4 не может быть атомом хлора.
В других вариантах соединений и способов в соответствии с данным изобретением, если R1, R2a, R3 и R6 является Н и R2 является метилом, R4 может быть атомом хлора.
В некоторых альтернативных вариантах соединений формулы (I), если R4 является OR5, то R2 не может быть алкилом.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) R1 является Н. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R1 является С1-8 алкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R1 является метилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R1 является н-пропилом.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) R2 является С1-8 алкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R2 является метилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R2 является этилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R2 является изопропилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R2 и R2a вместе образуют -СН2-СН2-.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является галогеном. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является хлором. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является бромом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является йодом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является пергалогеналкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является CF3. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим вплоть до двух гетероатомов, выбранных из O, N и S. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является радикалом, производным от тиофенила, фуранила, пирролила, пиразолила или имидазолила.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) R4 является пергалогеналкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R4 является CF3. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R4 является -OR5. В некоторых вариантах R5 является метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или аллилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R5 является метилом или аллилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R4 является 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим вплоть до двух гетероатомов, выбранных из O, N и S, и вплоть до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8 алкила. В некоторых вариантах R4 является радикалом, производным от тиофенила, фуранила, пирролила, пиразолила или имидазолила, которые могут быть необязательно моно- или дизамещены заместителями, выбранными из галогена или метила. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R4 является фенилом, необязательно имеющим вплоть до двух заместителей, выбранных из С1-8 алкила, галогена и алкокси. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R4 и R3, взятые вместе, образуют -О-СН=С(СН3)-.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является галогеном и R4 является -OR5, где R5 является С1-8 алкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является хлором и R4 является -OR5, где R5 является С1-8 алкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является бромом и R4 является -OR5, где R5 является С1-8 алкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является йодом и R4 является -OR5, где R5 является С1-8 алкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является галогеном и R4 является метокси. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является галогеном и R4 является аллилокси.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является Н и R4 является 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим вплоть до двух гетероатомов, выбранных из O, N и S, и вплоть до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8 алкила, или R4 является фенилом, необязательно имеющим вплоть до двух заместителей, выбранных из С1-8 алкила, галогена и алкокси.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является Н и R4 является дизамещенным пиразолом или моногалогензамещенным фенилом. В некоторых таких вариантах соединений формулы (I) заместителем пиразола является бром и метил.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является OR5. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является OR5, где R5 является С1-8 алкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является OR5, где R5 является арилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является OR5, где R5 является гетероарилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является OR5, где R5 является арилалкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является OR5, где R5 является арилметилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является OR5, где R5 является гетероарилалкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является OR5, где R5 является гетероарилметилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является OR5, где R5 является пергалогеналкилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является OR5, где R5 является аллилом.
В некоторых вариантах соединений формулы (I)
R2 является метилом, этилом, изопропилом или CH2ОН; или R2 и R2a вместе образуют -СН2-СН2-;
R3 является Н, галогеном или 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим вплоть до двух гетероатомов, выбранных из O, N и S, и вплоть до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8 алкила;
R4 является алкокси, 5-членным гетероарильным кольцом, имеющим вплоть до двух гетероатомов, выбранных из O, N и S, и вплоть до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8 алкила, или фенилом, необязательно имеющим вплоть до двух заместителей, выбранных из С1-8 алкила, галогена и алкокси;
или R3 и R4 вместе образуют -О-СН=С(СН3)-; и
R6 является Н или метилом;
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.
В некоторых вариантах соединений формулы (I)
R2 является метилом, этилом, изопропилом или CH2ОН; или R2 и R2a вместе образуют -СН2-СН2-;
R3 является хлором, бромом или йодом;
R4 является алкокси; и
R6 является Н или метилом;
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.
В некоторых вариантах соединений формулы (I)
R1 является Н;
R2 является метилом;
R3 является Н, хлором, бромом или тиофеном;
R4 является алкокси, пиразоли-3-илом или фенилом, необязательно имеющим вплоть до двух заместителей, выбранных из С1-8 алкила и галогена, где указанный фенил имеет один галогеновый заместитель; и
R6 является Н;
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) соединение является членом группы, включающей: 8-бром-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-аллилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-7-этокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-7-изопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; N-пропил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-гидрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-аллилокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 3,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1-окса-7-аза-циклогептаинден; 7-аллилокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-метокси-1-метил-8-(2-тиенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-циано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-1-циклопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-1-гидроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-1-изопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-7-гидрокси-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-аллилокси-8-бром-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-7-метокси-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-аллилокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(3-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(2-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-хлор-1-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; N-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-йод-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; N-пропил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 1-этил-8-йод-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(3-метоксифенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(2,6-дифторфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(2-фторфенил)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(2-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(3-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-(4-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-(2-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин и 8-бром-1-метоксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) соединение является членом группы, включающей: 8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; N-метил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-хлор-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-йод-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7-метокси-1-метил-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бенгзазепин и 7-метокси-1-метил-8-пентафторэтил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) соединение является членом группы, включающей: 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-трифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-трифторметил-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-хлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-бром-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-йод-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 7,8-дихлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; 8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин и 8-хлор-7-фтор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.
Данное изобретение также представляет композиции, содержащие одно или более соединений в соответствии с данным изобретением и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
Данное изобретение также представляет способы модулирования 5НТ2С рецептора, включающие контактирование указанного рецептора с фармацевтически эффективным количеством соединения или композиции в соответствии с данным изобретением. Предпочтительно указанное соединение является агонистом указанного рецептора.
Данное изобретение также представляет способы профилактики или лечения расстройств центральной нервной системы; повреждений центральной нервной системы; сердечно-сосудистых расстройств; желудочно-кишечных расстройств; несахарного диабета и апноэ во сне, включающие введение пациенту, нуждающемуся в такой профилактике или лечении, эффективной дозы соединения в соответствии с данным изобретением.
В некоторых вариантах расстройства центральной нервной системы включают депрессию, атипичную депрессию, биполярные расстройства, тревогу, обсессивно-компульсивные состояния, социальные фобии или панические состояния, расстройства сна, сексуальную дисфункцию, психозы, шизофрению, мигрень и другие состояния, связанные с головной болью или другой болью, повышенное внутричерепное давление, эпилепсию, расстройства личности, возрастные расстройства поведения, расстройства поведения, связанные со слабоумием, органические психические расстройства, психические расстройства в детстве, агрессивность, возрастные психические расстройства, синдром хронической усталости, наркотическую и алкогольную зависимость, ожирение, булимию, нервную анорексию и предменструальный синдром. В некоторых вариантах расстройством центральной нервной системы является ожирение.
В некоторых вариантах повреждение центральной нервной системы происходит вследствие удара, травмы, нейродегенеративных заболеваний или токсических или инфекционных заболеваний ЦНС, включая энцефалит и менингит.
В некоторых вариантах сердечно-сосудистым заболеванием является тромбоз. В других вариантах желудочно-кишечным расстройством является дисфункция желудочно-кишечной моторики.
Данное изобретение далее представляет способы снижения потребления пищи у млекопитающих, включающие введение указанным млекопитающим фармацевтически эффективного количества соединения или композиции в соответствии с данным изобретением.
Данное изобретение также представляет способы индуцирования чувства насыщения у млекопитающих, включающие введение указанным млекопитающим фармацевтически эффективного количества соединения или композиции в соответствии с данным изобретением.
Данное изобретение далее представляет способы контроля веса млекопитающих, включающие введение указанным млекопитающим фармацевтически эффективного количества соединения или композиции в соответствии с данным изобретением.
Данное изобретение также представляет способы лечения ожирения, включающие введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения или композиции в соответствии с данным изобретением.
В некоторых вариантах некоторые из указанных выше способов в соответствии с данным изобретением также включают стадию идентификации объекта, когда указанный объект нуждается в снижении потребления пищи, контроле веса или лечении ожирения, где указанная стадия идентификации осуществляется перед введением указанному объекту указанного фармацевтически эффективного количества соединения или композиции в соответствии с данным изобретением.
Один из аспектов данного изобретения относится к соединению формулы (I) для применения в способе лечения человека или животного посредством терапии.
Один из аспектов данного изобретения относится к соединению формулы (I) для применения в способе профилактики или лечения расстройств центральной нервной системы; повреждений центральной нервной системы; сердечно-сосудистых расстройств; желудочно-кишечных расстройств; несахарного диабета и апноэ во сне. В некоторых вариантах расстройства центральной нервной системы выбирают из группы, включающей депрессию, атипичную депрессию, биполярные расстройства, тревогу, обсессивно-компульсивные состояния, социальные фобии или панические состояния, расстройства сна, сексуальную дисфункцию, психоз, шизофрению, мигрень и другие состояния, связанные с головной болью или другой болью, повышенное внутричерепное давление, эпилепсию, расстройства личности, возрастные расстройства поведения, расстройства поведения, связанные со слабоумием, органические психические расстройства, психические расстройства в детстве, агрессивность, возрастные расстройства памяти, синдром хронической усталости, наркотическую и алкогольную зависимость, ожирение, булимию, нервную анорексию и предменструальный синдром. В некоторых вариантах расстройством является ожирение.
Один из аспектов данного изобретения относится к соединениям формулы (I) для изготовления лекарственного средства для применения при профилактике или лечении расстройств центральной нервной системы; повреждений центральной нервной системы; сердечно-сосудистых расстройств; желудочно-кишечных расстройств; несахарного диабета и апноэ во сне. В некоторых вариантах расстройства центральной нервной системы выбирают из группы, включающей депрессию, атипичную депрессию, биполярные расстройства, тревогу, обсессивно-компульсивные состояния, социальные фобии или панические состояния, расстройства сна, сексуальную дисфункцию, психоз, шизофрению, мигрень и другие состояния, связанные с головной болью или другой болью, повышенное внутричерепное давление, эпилепсию, расстройства личности, возрастные расстройства поведения, расстройства поведения, связанные со слабоумием, органические психические расстройства, психические расстройства в детстве, агрессивность, возрастные психические расстройства, синдром хронической усталости, наркотическую и алкогольную зависимость, ожирение, булимию, нервную анорексию и предменструальный синдром. В некоторых вариантах расстройством является ожирение.
В некоторых вариантах данное изобретение представляет способы облегчения симптомов любого из заболеваний, состояний или расстройств, указанных выше.
Заявители данного изобретения оставляют за собой право исключить любое одно или более соединений из любого варианта данного изобретения. Заявители данного изобретения также оставляют за собой право исключить любое расстройство из любого варианта данного изобретения.
Краткое описание чертежей
На фиг.1A-1G представлено действие семи различных соединений в соответствии с данным изобретением на потребление пищи у подвергнутых голоданию крыс.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение относится к соединениям агонистам 5НТ2С рецептора, способам модулирования 5НТ2С рецепторов посредством контактирования рецепторов с одним или более соединениями в соответствии с данным изобретением. Данное изобретение также относится к способам снижения потребления пищи, контроля веса или лечения ожирения с применением соединений в соответствии с данным изобретением.
Термин «антагонист» означает группы, которые конкурентно связываются с рецептором в том же месте, что и агонисты (например, эндогенный лиганд), но которые не активируют внутриклеточный ответ, вызванный активной формой рецептора, тем самым, могут ингибировать внутриклеточные ответы, вызванные агонистами или частичными агонистами. Антагонисты не уменьшают базовый внутриклеточный ответ в отсутствие агониста или частичного агониста. В данном описании термин «агонист» означает группы, которые активируют внутриклеточный ответ при связывании с рецептором или улучшают связывание ГТФ с мембранами. В контексте данного изобретения фармацевтическая композиция, содержащая агонист 5НТ2С рецептора в соответствии с данным изобретением, может применяться для модулирования активности 5НТ2С рецептора, снижая потребление пищи, включая насыщение (например, чувство насыщения), контроля веса, лечения ожирения, снижения веса тела и/или воздействия на метаболизм таким образом, чтобы пациент терял вес и/или сохранял вес. Такие фармацевтические композиции могут применяться при расстройствах и/или заболеваниях, при которых увеличенный вес является компонентом заболевания и/или расстройства, например при ожирении.
В данном описании термин «контакт» или «контактирование» означает соединение указанных групп вместе, в in vitro или in vivo системе. Таким образом, «контактирование» 5НТ2С рецептора с соединением в соответствии с данным изобретением включает введение соединения в соответствии с данным изобретением животному, имеющему 5НТ2С рецептор, а также, например, введение соединения в соответствии с данным изобретением в образец, содержащий клеточный или более очищенный препарат, содержащий 5НТ2С рецептор.
Соединения в соответствии с данным изобретением включают соединения, имеющие формулу (I), показанную ниже
Figure 00000004
где
R1 является Н или С1-8 алкилом;
R2 является С1-8 алкилом, -СН2-О-С1-8 алкилом, -С(=О)-О-С1-8 алкилом, -С(=О)-NH-С1-8 алкилом или СН2ОН;
R2a является Н; или R2 и R2a вместе образуют -СН2-СН2-;
R3 и R4 каждый независимо является Н, галогеном, пергалогеналкилом (предпочтительно CF3), CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С1-8 алкила, галогена и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8 алкила;
или R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один атом О;
каждый R5 независимо является С1-8 алкилом, С1-8 алкенилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом, гетероарилалкилом или пергалогеналкилом; и
R6 является Н или С1-8 алкилом;
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты,
при условии, что:
(А) если R2 является метилом и R1 и R3 оба являются Н, то R4 не является тиазолом, замещенным тиазолом или производным тиазола;
(В) если R6 отличен от Н, то ни R3, ни R4 не могут быть Н;
(С) если R1 и R2 являются метилом и R4 является Н, то R3 не может быть NHR5 или N(R5)2;
(D) если R1 и R2 являются метилом и R4 является Н, то R3 не может быть имидазолом, замещенным имидазолом или производным имидазола; и
(Е) если R3 является ОН и R1 является метилом, то R2 не может быть циклопентилом, -СН2-циклогексилом, циклопропилметилом или циклогексилом;
или при условиях (А), (В), (С), (D) выше и если R4 является OR5, то R2 не может быть алкилом.
В некоторых вариантах соединений и способов в соответствии с данным изобретением, если R1, R2a, R3 и R6 являются Н и R2 является метилом, R4 не может быть атомом хлора.
В других вариантах соединений и способов в соответствии с данным изобретением, если R1, R2a, R3 и R6 является Н и R2 является метилом, R4 может быть атомом хлора.
В некоторых вариантах, если R4 является OR5, то R2 не может быть циклопентилом, -СН2-циклогексилом, 3,3-диметил-2-аллилом, 3,3-диметил-2-метилаллилом, 2-метилаллилом, 2-бутенилом, циклопропилметилом, циклогексилом или аллилом.
Понятно, что соединения формулы (I) могут иметь один или более хиральных центров и существовать в виде энантиомеров или диастереомеров. Понятно, что данное изобретение распространяется на все такие энантиомеры, диастереомеры и их смеси, включая рацематы. Формула (I) и представленные ниже формулы представляют все отдельные изомеры и их смеси, если не указано или показано иначе.
В данном описании термин «алкил» относится к углеводородным группам, включающим прямые, разветвленные и циклические углеводороды, включая, например, но не ограничиваясь ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил, циклопропилметил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, циклопентил, циклопентилметил, н-гексил, циклогексил и подобные. В данном описании должно быть понятно, что термин алкил охватывает как нециклические углеводородные группы, так и циклические углеводородные группы. В некоторых вариантах соединений в соответствии с данным изобретением алкильные группы являются нециклическими. В других вариантах алкильных группы являются циклическими, а в третьих вариантах алкильные группы являются и циклическими, и нециклическими. Если не указаны определенные предпочтения, термин «алкил» относится как к циклическим, так и к нециклическим группам.
В данном описании термин «алкенил» означает углеводородные соединения, включая прямые, разветвленные и циклические углеводороды, которые содержат, по крайней мере, одну двойную связь, включая, например, но не ограничиваясь ими, аллил, 2-метилаллил, 4-бут-3-енил, 4-гекс-5-енил, 3-метилбут-2-енил, циклогекс-2-енил и подобные.
В данном описании термин «галоген» имеет свое обычное значение элементов седьмого периода, включая F, Cl, Br и I.
Термин «алкокси» означает заместители формулы -О-алкил, включая -О-аллил. Термин «низший» при применении с заместителями, такими как алкил, означает 6 атомов углерода или меньше.
Термин «арилалкил» или «аралкил» означает алкильную группу, которая имеет арильный заместитель, например бензильную группу. Термин «алкиларил» или «алкарил» означает арильную группу, которая имеет алкильный заместитель, например 4-метилфенильную группу.
В данном описании термин «арил» означает моноциклическую и полициклическую ароматическую группу. Хотя арильные группы могут включать от 3 атомов углерода, предпочтительные арильные группы имеют от 6 до 14 атомов углерода, более предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода. Примеры арильных групп включают, но не ограничены ими, фенил, нафтил, антрацил, фенантрил и пиренил.
Термин «гетероарил» означает арильную группу, которая содержит, по крайней мере, один, предпочтительно от одного до четырех «гетеро» атомов в кольце (т.е. атомов, отличных от углерода, например О, N или S). Примеры «гетероарильных» групп включают радикалы, производные от 5- и 6-членных арильных колец, имеющих от одного до четырех атомов азота, серы и/или кислорода, например пиррол, пиразол, имидазол, триазол, тетразол, пиридин, пиримидин, фуран, пиран, тиофен, бензимидазол, хинолин, изохинолин, оксазол, тиазол и тиадиазол.
В данном описании термин «гетероарилалкил» означает алкильную группу, которая имеет гетероарильный заместитель, например группу, имеющую структуру -СН2-пиррол-2-ил.
Термин «замещенный тиазол» означает радикал, производный от тиазола, который имеет, по крайней мере, один заместитель. Термин «производное тиазола» означает конденсированную кольцевую систему, в которой одним из конденсированных колец является тиазол.
Термин «замещенный имидазол» означает радикал, производный от имидазола, который имеет, по крайней мере, один заместитель. Термин «производное имидазола» означает конденсированную кольцевую систему, в которой одним из конденсированных колец является имидазол.
В некоторых вариантах данного изобретения R4 является OR5. В некоторых таких вариантах R2 не может быть циклопентилом, -СН2-циклогексилом, 3,3-диметил-2-аллилом, 3,3-диметил-2-метилаллилом, 2-метилаллилом, 2-бутенилом, циклопропилметилом, циклогексилом или аллилом. В других таких вариантах R2 не может быть алкилом.
В некоторых вариантах соединений формулы (I) R3 является галогеном и R4 является -OR5. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R5 является аллилом, 2-метилаллилом, 4-бут-3-енилом, 4-гекс-5-енилом, 3-метилбут-2-енилом или циклогекс-2-енилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R5 является метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или аллилом. В некоторых вариантах соединений формулы (I) R5 является метилом или аллилом.
Определенные заместители соединений, представленных в данном описании, могут необязательно быть замещены, т.е. они могут необязательно иметь свои заместители. Некоторыми предпочтительными заместителями являются галоген, низший алкил (включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, изопропил, циклопропил, трет-бутил и метилциклопропил), алкокси, моно-, ди- или тригалогеналкокси (например, -О-СХ3, где Х является галогеном), -(CH2)yNH2, -(CH2)yNHBoc, -N(R4a)(R4b), фенил, метоксифенил и нафтил.
В различных местах данного описания заместители соединений в соответствии с данным изобретением описаны в группах или в интервалах. Отдельно отмечено, что данное изобретение включает каждую и любую индивидуальную субкомбинацию членов таких групп и интервалов. Например, термин «С1-8 алкил» индивидуально включает метил, этил, С3 алкил, С5 алкил, С6 алкил, С7 алкил и С8 алкил.
В предпочтительных вариантах соединения формулы (I) выбирают из:
8-бром-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-аллилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-бром-7-этокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-бром-7-изопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-пропил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-гидрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-аллилокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 3,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1-окса-7-аза-циклогептаиндена; 7-аллилокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-метокси-1-метил-8-(2-тиенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-циано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-бром-1-циклопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-бром-1-гидроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-бром-1-изопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-бром-7-гидрокси-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-аллилокси-8-бром-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-бром-7-метокси-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-аллилокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-(3-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-(2-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-хлор-1-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-йод-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-пропил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 1-этил-8-йод-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-(3-метоксифенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-(2,6-дифторфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-(2-фторфенил)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-(2-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-(3-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-(4-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-(2-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина и 8-бром-1-метоксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов.
В предпочтительном варианте соединения формулы (I) выбирают из:
N-метил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-бром-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-хлор-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-йод-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-7-метокси-1-метил-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина и N-метил-7-метокси-1-метил-8-пентафторэтил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов.
В предпочтительном варианте соединения формулы (I) выбирают из:
N-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-трифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-трифторметил-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-хлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-бром-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-йод-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-7,8-дихлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина и N-метил-8-хлор-7-фтор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов.
В предпочтительном варианте соединения формулы (I) выбирают из:
8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; N-метил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-бром-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-хлор-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-йод-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7-метокси-1-метил-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бенгзазепина и 7-метокси-1-метил-8-пентафторэтил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов.
В предпочтительном варианте соединения формулы (I) выбирают из:
8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-трифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-трифторметил-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-хлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-бром-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-йод-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 7,8-дихлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина; 8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина и 8-хлор-7-фтор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут содержать один или более асимметричных атомов углерода таким образом, что соединения могут существовать в различных стереоизомерных формах. Соединения могут быть, например, рацематами или оптически активными формами. Оптические активные формы могут быть получены разделением рацематов или асимметричным синтезом. В некоторых вариантах соединения формулы (I) являются R-энантиомерами. В некоторых вариантах соединения формулы (I) являются S-энантиомерами. В некоторых вариантах соединения формулы (I) являются различными смесями энантиомеров.
Согласно другому аспекту данного изобретения соединения формулы (I) предназначены для применения в терапии. Соединения формулы (I) могут применяться при профилактике или лечении расстройств, связанных с функцией 5НТ2С рецептора.
Соединения формулы (I) могут применяться при профилактике или лечении расстройств центральной нервной системы, включающих депрессию, атипичную депрессию, биполярные расстройства, тревогу, обсессивно-компульсивные состояния, социальные фобии или панические состояния, расстройства сна, сексуальную дисфункцию, психоз, шизофрению, мигрень и другие состояния, связанные с головной болью или другой болью, повышенное внутричерепное давление, эпилепсию, расстройства личности, возрастные расстройства поведения, расстройства поведения, связанные со слабоумием, органические психические расстройства, психические расстройства в детстве, агрессивность, возрастные психические расстройства, синдром хронической усталости, наркотическую и алкогольную зависимость, ожирение, булимию, нервную анорексию и предменструальный синдром; повреждений центральной нервной системы, таких как травма, удар, нейродегенеративные заболевания или токсические или инфекционные заболевания ЦНС, такие как энцефалит или менингит; сердечно-сосудистых заболеваний, таких как тромбоз; желудочно-кишечных заболеваний, таких как дисфункция желудочно-кишечной моторики; несахарного диабета и апноэ во сне.
Согласно другому аспекту данного изобретения представлено применение соединения формулы (I) при изготовлении лекарственного средства для профилактики или лечения указанных выше заболеваний. В предпочтительном варианте представлено применение соединения формулы (I) при изготовлении лекарственного средства для профилактики или лечения ожирения.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут необязательно существовать в виде фармацевтически приемлемых солей, включая фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, дихлоруксусную, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, гиппуровую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, щавелевую, п-толуолсульфоновую и подобные кислоты, такие как фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), который включен сюда посредством ссылки.
Кислотно-аддитивные соли могут быть получены в виде непосредственных продуктов синтеза соединений. Альтернативно, свободное основание может быть растворено в подходящем растворителе, содержащем подходящую кислоту, и соль может быть выделена выпариванием растворителя или другим разделением соли и растворителя. Соединения в соответствии с данным изобретением могут образовывать сольваты с обычными растворителями с низким молекулярным весом с применением методов, известных специалистам в данной области.
Композиции в соответствии с данным изобретением могут вводиться в единичных дозированных формах и могут быть получены любыми методами, хорошо известными в области фармацевтики, например, теми, которые описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980).
Соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться в качестве единственного активного агента в фармацевтической композиции или могут применяться в сочетании с другими активными ингредиентами, которые могут улучшать терапевтическое действие соединения.
Соединения в соответствии с данным изобретением, или их сольваты, или физиологически функциональные производные могут применяться в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях, особенно в качестве агонистов 5НТ2С рецептора. Под термином «активный ингредиент» в контексте «фармацевтической композиции» понимают компонент фармацевтической композиции, который обеспечивает первичное фармацевтическое благоприятное действие, в противоположность «неактивному ингредиенту», который обычно не дает никакого фармацевтического благоприятного действия. Термин «фармацевтическая композиция» означает композицию, содержащую, по крайней мере, один активный ингредиент и, по крайней мере, один ингредиент, который не является активным ингредиентом (например, и не ограничиваясь ими, наполнитель, краситель или агент для замедленного высвобождения), где данная композиция предназначена для применения для определенного, эффективного результата у млекопитающих (например, и не ограничиваясь им, у человека).
Представленные здесь данные поддерживают вывод, что описанные агонисты 5НТ2С рецептора предназначены для применения для лечения или профилактики клинического ожирения или расстройств, вызванных излишним весом у млекопитающих, включая, но не ограничиваясь им, человека. Соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться пероральным, подъязычным, парентеральным, ректальным, местным путем или в виде чрескожных пластырей. Чрескожные пластыри распределяют лекарство с контролируемой скоростью, выделяя лекарство для абсорбции эффективным способом при минимальном разложении лекарства. Обычно чрескожные пластыри включают непроницаемое верхнее покрытие, одинарный, чувствительный к давлению липкий слой и удаляемый защитный слой с высвобождаемой прокладкой. Специалист в данной области при необходимости может распознать способы, подходящие для изготовления желательных эффективных чрескожных пластырей.
В дополнение к нейтральным формам соединений в соответствии с данным изобретением, при соответствующем добавлении ионизируемого заместителя, который не изменяет специфичности соединения к рецептору, могут быть получены физиологически приемлемые соли соединений, которые применяются в качестве терапевтических агентов. Различные количества соединений в соответствии с данным изобретением требуются для достижения желаемого биологического действия. Количество зависит от различных факторов, таких как определенное соединение, предназначенное для применения, путь введения и состояние лечимого пациента - все эти параметры дозирования хорошо известны обычным специалистам в области медицины. Типовая доза находится в интервале от 0,001 до 200 мг на килограмм веса тела млекопитающего. Единичные дозы могут содержать от 1 до 200 мг соединений в соответствии с данным изобретением и могут вводиться один или более раз в день, отдельно или в сочетании.
Фармацевтические композиции, включая, но не ограничиваясь ими, фармацевтические композиции, содержащие, по крайней мере, одно соединение в соответствии с данным изобретением и/или его приемлемую соль или сольват (например, фармацевтически приемлемую соль или сольват) в качестве активного ингредиента в сочетании с, по крайней мере, одним носителем или эксципиентом (например, фармацевтическим носителем или эксципиентом), могут применяться при лечении клинических состояний, для которых показаны агонисты 5НТ2С рецептора. По крайней мере, одно соединение в соответствии с данным изобретением может быть объединено с носителем либо в твердой, либо в жидкой форме в единичную дозированную форму. Фармацевтический носитель должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и должен восприниматься индивидуальными пациентами. Другие физиологически активные ингредиенты могут быть введены в фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением, при желании, если такие ингредиенты совместимы с другими ингредиентами композиции. Композиции могут быть получены любым подходящим методом, обычно однородным смешиванием активного соединения (соединений) с жидкостями, или тонкоизмельченными твердыми носителями, или обоими, в требуемых пропорциях, и затем, при необходимости, с получением смеси в желаемой форме.
Обычные эксципиенты, такие как связующие агенты, наполнители, приемлемые увлажняющие агенты, таблетирующие лубриканты и дезинтегранты, могут применяться в таблетках и капсулах для перорального введения. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в виде растворов, эмульсий, водных или масляных суспензий и сиропов. Альтернативно, пероральные препараты могут быть в виде сухих порошков, которые могут быть восстановлены водой или другой подходящей жидкостью непосредственно перед применением. Дополнительные добавки, такие как суспендирующие или эмульгирующие агенты, неводные носители (включая пищевые масла), консерванты и вкусовые и красящие агенты, могут быть добавлены к жидким препаратам. Парентеральные дозированные формы могут быть получены растворением соединения в соответствии с данным изобретением в подходящем жидком носителе и стерилизацией фильтрованием раствора перед наполнением и запечатыванием подходящих флаконов или ампул. Представлены только некоторые примеры множества подходящих способов получения дозированных форм, хорошо известных в данной области.
Отмечено, что когда агонисты 5НТ2С рецептора применяют в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях, они не предназначены для применения только у человека, а могут применяться у млекопитающих, отличных от человека. В самом деле, недавнее развитие области охраны здоровья животных позволяет сделать предположение, что агонисты 5НТ2С рецептора могут применяться для лечения ожирения у домашних животных (например, кошек и собак), и агонисты 5НТ2С рецептора могут применяться у других домашних животных даже в случае отсутствия очевидного заболевания или расстройства (например, пригодных для применения в пищу животных, таких как коровы, куры, рыба и т.д.). Специалист в данной области легко увидит пути применения таких соединений для таких случаев.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть легко получены в соответствии с различными методами синтеза, которые известны специалистам в данной области. Пример общего синтеза представлен ниже на схеме I:
Схема 1
Общая схема реакции
Figure 00000005
Специалисты в данной области поймут, что согласно схеме I можно получить множество соединений в соответствии с данным изобретением. Например, исходя из соответствующим образом замещенного 2-фенилэтиламиносоединения А, имеющего любой из множества заместителей R1 и R2, может быть получен соответствующий 7- и/или 8-замещенный 1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (соединение Н). N-алкилирование может быть проведено, например, обработкой избытком параформальдегида (для метилирования) или альдегида высшего порядка, с последующим восстановлением NaBH3CN согласно общей методике синтеза, представленной в примерах 9 и 10 ниже. Кроме того, исходя из соответствующим образом замещенного 1-алкил-2-фенилэтиламиносоединения А, имеющего любой из множества заместителей R1 и R2, может быть получен соответствующий 7- и/или 8-замещенный 2,5-диалкил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин.
В синтезе множества соединений в соответствии с данным изобретением могут потребоваться защитные группы для защиты различных функциональных групп во время синтеза. Примеры защитных групп, подходящих для различных синтетических превращений, описаны в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d ed, John Wiley & Sons, New York, 1991, описание которой представлено здесь посредством ссылки полностью.
Как очевидно, нет необходимости проводить стадии методов в соответствии с данным изобретением определенное количество раз или в определенной последовательности. Дополнительные объекты, преимущества и новые признаки данного изобретения станут очевидны специалисту в данной области при изучении представленных ниже примеров, которые являются иллюстративными и не ограничивают объем данного изобретения.
ПРИМЕРЫ
Примеры синтеза
Пример 1
(R,S) 8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000006
N-трифторацетил-3-метоксифенетиламин
Раствор 3-метоксифенетиламина (10,0 г, 64,0 ммоль) в дихлорметане (150 мл) охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают пиридином (6,5 мл, 83,5 ммоль) с последующим добавлением по каплям трифторуксусного ангидрида (17,9 г, 83,5 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 3 часов при нагревании до температуры 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (500 мл), последовательно промывают 10% водной HCl (100 мл), водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 15,8 г желтого масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,26 (дд, J=8, 8 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,30 (шир.с, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,62 (дд, J=7, 7 Гц, 2H), 2,86 (дд, J=7, 7 Гц, 2H). МС рассчитано для С11Н12F3NO2+H: 248, найдено: 248.
N-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламин
Раствор N-трифторацетил-3-метоксифенетиламина (15,8 г, 64 ммоль) в метаноле (325 мл) охлаждают до температуры -78°С и обрабатывают CaCO3 (14,7 г, 145 ммоль) с последующим добавлением раствора ICl (29 г, 181 ммоль) в метаноле (40 мл). Реакцию нагревают до температуры 20°С при перемешивании в течение ночи и затем фильтруют, концентрируют, растворяют в EtOAc (200 мл), дважды промывают 5% водным бисульфитом натрия (100 мл), один раз промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 23,8 г белого твердого порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,68 (д, J=9 Гц, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,57 (д, J=9 Гц, 1H), 6,42 (шир.с, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,61 (дд, J=7, 7 Гц, 2H), 2,99 (дд, J=7, 7 Гц, 2H). МС рассчитано для С11Н11F3INO2+H: 374, найдено: 374.
N-аллил, N-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламин
Раствор N-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламина (23,8 г, 63,8 ммоль) в толуоле (425 мл) последовательно обрабатывают К2СО3 (12,4 г, 89,8 ммоль), КОН (11,6 г, 207 ммоль), n-Bu4NBr (2,2 г, 6,9 ммоль) и аллилбромидом (10,7 г, 89,8 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 3,5 часов, охлаждают до температуры 20°С, подкисляют 10% водной HCl, разделяют и водную фазу экстрагируют простым эфиром (500 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 20,5 г коричневого масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 7,67 (м, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 6,57 (м, 1Н), 5,9-5,6 (шир.м, 1H), 5,27 (м, 2H), 4,11 (д, J=6 Гц, 0,5H), 3,85 (д, J=6 Гц, 0,5H), 3,77 (м, 3H), 3,55 (м, 2H), 3,00 (м, 2H). МС рассчитано для С14Н15F3INO2+H: 414, найдено: 414.
N-трифторацетил-7-метокси-1-метилен-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-аллил, N-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламина (20,5 г, 50 ммоль) в диметилформамиде (250 мл) обрабатывают КОАс (14,6 г, 149 ммоль), n-Bu4NBr (16,0 г, 50 ммоль), PPh3 (1,3 г, 5,0 ммоль), Pd(OAc)2 (0,56 г, 2,5 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 90°С. Смесь продукта охлаждают до температуры 20°С, фильтруют, разбавляют водой (500 мл) и экстрагируют простым эфиром (3×500 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 6,6 г желтого масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,26 (д, J=8 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8 Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 5,34-5,19 (м, 2H), 4,40 (м, 2H), 3,83 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,00 (м, 2H). МС рассчитано для С14Н14F3NO2+H: 285, найдено: 285.
N-трифторацетил-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-7-метокси-1-метилен-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (6,6 г, 23,2 ммоль) в этаноле (100 мл) обрабатывают 10% Pd/C (0,75 г, 2,3 ммоль) и перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Смесь продукта фильтруют через слой целита и двуокиси кремния и растворитель удаляют с получением 6,27 г белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 7,10 (м, 1H), 6,74 (м, 1H), 6,68 (м, 1H), 4,1-3,8 (шир.м, 2H), 3,8 (с, 3Н), 3,5 (м, 1,5H), 3,4 (м, 0,5H), 3,2-2,9 (шир.м, 4H), 1,32 (м, 3H). МС рассчитано для С14Н16F3NO2+H: 288, найдено: 288.
N-трифторацетил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (1,25 г, 4,35 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) обрабатывают N-бромсукцинимидом (0,852 г, 4,79 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (200 мл), промывают насыщенным водным бисульфитом натрия (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 1,55 г прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 7,34 (с, 1Н), 6,65 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,81 (м, 1Н), 3,55 (м, 1,3H), 3,37 (м, 0,7H), 3,2-2,9 (шир.м, 4H), 1,30 (м, 3H). МС рассчитано для С14Н15BrF3NO2+H: 366, найдено: 366.
8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,95 г, 2,59 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (25 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (100 мл), дважды экстрагируют EtOAc (100 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 0,687 г прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,92 (с, 1H), 6,34 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,1-2,9 (м, 6H), 2,75 (м, 1H), 2,60 (шир.с, 1H), 1,31 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С12Н16BrNO+H: 270, найдено: 270.
Пример 2
(R,S) 8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000007
N-трифторацетил-8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,900 г, 2,67 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) обрабатывают N-хлорсукцинимидом (0,357 г, 2,67 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 70°С. Смесь продукта разбавляют водой (100 мл), дважды экстрагируют EtOAc (100 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (20% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,399 г прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 7,17 (с, 1H), 6,68 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,78 (м, 1H), 3,6-3,3 (м, 2H), 3,2-2,9 (м, 4H), 1,34 (м, 3H). МС рассчитано для С14Н15ClF3NO2+H: 322, найдено: 322.
8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,399 г, 1,24 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (20 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (100 мл), дважды экстрагируют EtOAc (100 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 0,306 г желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,05 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,0-2,8 (м, 6H), 2,62 (м, 1H), 2,16 (шир.с, 1H), 1,24 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С12Н16ClNO+H: 226, найдено: 226.
Пример 3
(R,S) 8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000008
N-трифторацетил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (1,50 г, 5,22 ммоль) в метаноле (70 мл) обрабатывают CaCO3 (1,06 г, 10,44 ммоль) с последующей обработкой раствором ICl (1,70 г, 10,44 ммоль) в метаноле (10 мл), и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта фильтруют, концентрируют, растворяют в EtOAc (200 мл), дважды экстрагируют 5% водным бисульфитом натрия (100 мл), один раз экстрагируют насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 1,54 г белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 7,55 (м, 1H), 6,57 (м, 1Н), 3,86 (с, 3H), 3,80 (м, 1H), 3,60-3,30 (м, 2H), 3,20-2,80 (м, 4H), 1,30 (м, 3H). МС рассчитано для С14Н15F3INO2+H: 414, найдено: 414.
8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,600 г, 1,45 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (20 мл) и перемешивают в течение 3 часов при температуре 50°С. Смесь продукта разбавляют водой (100 мл), дважды экстрагируют EtOAc (100 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 0,425 г желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,52 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,12-3,06 (м, 4H), 2,95 (м, 2H), 2,75 (м, 1H), 2,43 (шир.с, 1H), 1,33 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С12Н16INO+H: 318, найдено: 318.
Пример 4
(R,S) 8-бром-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000009
N-трифторацетил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (1,50 г, 4,10 ммоль) в дихлорметане (80 мл) по каплям обрабатывают BBr3 (9,4 мл 1,0 М раствора в CH2Cl2, 9,4 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при нагревании до температуры 20°С. Избыток BBr3 удаляют добавлением воды по каплям, смесь разбавляют простым эфиром (200 мл), промывают Na2CO3 (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 1,25 г белой твердой пены. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 7,25 (с, 1H), 6,79 (м, 1H), 3,79 (м, 1H), 3,7-3,3 (м, 2H), 3,2-2,8 (м, 4H), 1,32 (м, 3H).
8-бром-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,655 г, 1,89 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (20 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (100 мл), дважды экстрагируют EtOAc (100 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 0,460 г прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,11 (с, 1H), 6,65 (с, 1H), 2,90 (м, 1H), 2,73 (м, 5H), 2,55 (м, 1H), 1,19 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С11Н14BrNO+H: 256, найдено: 256.
Пример 5
(R,S) 7-аллилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000010
N-трифторацетил-7-аллилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,150 г, 0,426 ммоль) в дихлорметане (5 мл) обрабатывают аллилбромидом (0,155 г, 1,28 ммоль) и DBU (0,195 г, 1,28 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 часов при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (50 мл), промывают 5% водной HCl (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,149 г прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 7,34 (с, 1H), 6,65 (м, 1H), 6,04 (м, 1H), 5,47 (д, J=17 Гц, 1H), 5,30 (д, J=9 Гц, 1H), 4,59 (с, 2H), 3,80 (м, 1H), 3,6-3,3 (м, 3H), 3,2-2,8 (м, 4H), 1,31 (м, 3H). МС рассчитано для С16Н17BrF3NO2+H: 392, найдено: 392.
7-аллилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-7-аллилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (1,18 г, 3,00 ммоль) в метаноле (35 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (35 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (200 мл), дважды экстрагируют EtOAc (200 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 0,880 г прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,29 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,04 (м, 1H), 5,47 (д, J=17 Гц, 1H), 5,29 (д, J=11 Гц, 1H), 4,58 (с, 2H), 3,01 (м, 3H), 2,89 (м, 3H), 2,75 (м, 1H), 1,31 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С14Н18BrNO+H: 296, найдено: 296.
Пример 6
(R,S) 7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000011
N-трифторацетил-7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,075 г, 0,213 ммоль) в дихлорметане (5 мл) обрабатывают бензилбромидом (0,072 г, 0,64 ммоль), DBU (0,100 г, 0,64 ммоль) и перемешивают в течение 2 часов при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (50 мл), промывают 5% водной HCl (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,081 г прозрачного масла. МС рассчитано для С20Н19BrF3NO2+H: 442, найдено: 442.
7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,81 г, 1,83 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (20 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (200 мл), дважды экстрагируют EtOAc (200 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 0,412 г прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,38 (д, J=8 Гц, 2H), 7,30 (дд, J=7, 8 Гц, 2H), 7,23 (м, 2H), 6,61 (с, 1H), 5,03 (с, 2H), 2,94 (м, 3H), 2,81 (м, 3H), 2,62 (м, 1H), 2,30 (шир.с, 1H), 1,24 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С18Н20BrNO+H: 346, найдено: 346.
Пример 7
(R,S) 8-бром-7-этокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000012
N-трифторацетил-8-бром-7-этокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,015 г, 0,043 ммоль) в дихлорметане (1 мл) обрабатывают этилйодидом (0,016 г, 0,102 ммоль), DBU (0,016 г, 0,102 ммоль) и перемешивают в течение 2 часов при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (10 мл), промывают 5% водной HCl (5 мл), насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,010 г прозрачного масла.
8-бром-7-этокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-этокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,010 г, 0,026 ммоль) в метаноле (1 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (1 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (3 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (3 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 0,007 г прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,29 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 4,07 (кв, J=6 Гц, 2H), 3,03 (м, 3H), 2,91 (м, 3H), 2,73 (м, 1H), 2,26 (шир.с, 1H), 1,46 (т, J=6 Гц, 3H), 1,32 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С15Н17BrF3NO2+H: 380, найдено: 380.
Пример 8
(R,S) 8-бром-7-изопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000013
N-трифторацетил-8-бром-7-изопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,035 г, 0,099 ммоль) в дихлорметане (1 мл) обрабатывают изопропилбромидом (0,037 г, 0,297 ммоль), DBU (0,048 г, 0,205 ммоль) и перемешивают в течение 2 часов при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (10 мл), промывают 5% водной HCl (5 мл), насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,014 г прозрачного масла. МС рассчитано для С16Н19BrF3NO2+H: 394, найдено: 394.
8-бром-7-изопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-изопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,014 г, 0,035 ммоль) в метаноле (1 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (1 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (3 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (3 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 0,008 г прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,24 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 4,48 (м, 1H), 2,98 (м, 3H), 2,87 (м, 3H), 1,36 (м, 6H), 1,30 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С14Н20BrNO+H: 298, найдено: 298.
Пример 9
(R,S) N-метил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000014
Раствор 8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (6 мг, 0,022 ммоль) в метаноле (1 мл) обрабатывают избытком параформальдегида, 1,0 М HCl в простом эфире (0,004 мл, 0,004 ммоль), NaBH3CN (1,0 мг, 0,013 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют 5% водным NaOH (5 мл), трижды экстрагируют CH2Cl2 (5 мл каждый), объединенные органические фазы сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (10% MeOH в CH2Cl2, двуокись кремния) дает 5 мг прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,31 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,26 (шир.м, 2H), 3,01 (шир.с, 1H), 2,85 (м, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,45-2,25 (м, 2H), 1,36 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С13Н18BrNO+H: 284, найдено: 284.
Пример 10
(R,S) N-пропил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000015
Раствор 8-бром-7-метокси-1-метил-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепина (6 мг, 0,022 ммоль) в метаноле (1 мл) обрабатывают пропиональдегидом (5,0 мг, 0,067 ммоль), 1,0 М HCl в простом эфире (0,004 мл, 0,004 ммоль), NaBH3CN (1,0 мг, 0,013 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют 5% водным NaOH (5 мл), трижды экстрагируют CH2Cl2 (5 мл каждый), объединенные органические фазы сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (10% MeOH в CH2Cl2, двуокись кремния) дает 4 мг прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,33 (c, 1H), 6,87 (c, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,25 (м, 2H), 3,11 (м, 2H), 2,97 (м, 1H), 2,78 (шир.м, 2H), 2,63 (шир.м, 2H), 1,67 (м, 2H), 1,38 (д, J=7 Гц, 3H), 0,96 (т, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С15Н22BrNO+H: 312, найдено: 312.
Пример 11
(R,S) 7-гидрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000016
N-трифторацетил-7-гидрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (80 мг, 0,19 ммоль) в дихлорметане (3 мл) обрабатывают BBr3 (0,40 мл 1,0 М раствора в CH2Cl2, 0,40 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Избыток BBr3 удаляют добавлением воды, смесь разбавляют простым эфиром (20 мл), промывают Na2CO3 (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 74 г белого твердого вещества. МС рассчитано для С13Н13F3INO2+H: 400, найдено: 400.
7-гидрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-7-гидрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (25 мг, 0,063 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 13 мг белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,46 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 3,16 (м, 3H), 2,94 (м, 3H), 2,81 (м, 1H), 1,35 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С11Н14INO+H: 304, найдено: 304.
Пример 12
(R,S) 7-аллилокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000017
N-трифторацетил-7-аллилокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-7-гидрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (30 мг, 0,075 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывают аллилбромидом (18 мг, 0,15 ммоль), DBU (23 мг, 0,15 ммоль) и перемешивают в течение 2 часов при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (10 мл), промывают 5% водной HCl (5 мл), насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 23 мг прозрачного масла. МС рассчитано для С16Н17F3INO2+H: 440, найдено: 440.
7-аллилокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-7-аллилокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (23 мг, 0,058 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 18 мг белого твердого вещества. МС рассчитано для С14Н18INO+H: 344, найдено: 344.
Пример 13
(R,S) 3,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1-окса-7-аза-циклогептаинден
Figure 00000018
N-трифторацетил-3,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1-окса-7-аза-циклогептаинден
Раствор N-трифторацетил-7-аллилокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (158 мг, 0,360 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) обрабатывают КОАс (106 мг, 1,08 ммоль), n-Bu4NBr (116 мг, 0,360 ммоль), PPh3 (13 мг, 0,036 ммоль), Pd(OAc)2 (4 мг, 0,018 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 100°С. Смесь продукта фильтруют, добавляют воду (10 мл) и затем дважды экстрагируют EtOAc (10 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (5% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 15 мг прозрачного масла. МС рассчитано для С16Н16F3NO2+H: 312, найдено: 312.
3,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1-окса-7-аза-циклогептаинден
Раствор N-трифторацетил-3,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1-окса-7-аза-циклогептаиндена (15 мг, 0,048 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 10 мг белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,25 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 3,12 (м, 1H), 2,97 (м, 4H), 2,85 (м, 1H), 2,64 (шир.м, 1H), 2,15 (с, 3H), 1,34 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С14Н17NO+H: 216, найдено: 216.
Пример 14
(R,S) 7-аллилокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000019
N-трифторацетил-8-хлор-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (48 мг, 0,15 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывают BBr3 (0,30 мл 1,0 М раствора в CH2Cl2, 0,30 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Избыток BBr3 удаляют добавлением воды, полученную смесь разбавляют простым эфиром (20 мл), промывают Na2CO3 (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 24 мг белого твердого вещества. МС рассчитано для С13Н13ClF3NO2+H: 308, найдено: 308.
N-трифторацетил-7-аллилокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-хлор-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (24 мг, 0,078 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывают аллилбромидом (18 мг, 0,15 ммоль), DBU (23 мг, 0,15 ммоль) и перемешивают в течение 2 часов при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (10 мл), промывают 5% водной HCl (5 мл), насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 23 мг белого твердого вещества. МС рассчитано для С16Н17ClF3NO2+H: 348, найдено: 348.
7-аллилокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-7-аллилокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (23 мг, 0,066 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 19 мг белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,12 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,03 (м, 1H), 5,43 (д, J=17 Гц, 1H), 5,24 (д, J=10 Гц, 1H), 4,57 (д, J=5 Гц, 2H), 3,1-2,9 (м, 5H), 2,81 (м, 1H), 2,63 (м, 1H), 1,30 (д, J=7 Гц, 3H).
Пример 15
(R,S) 7-метокси-1-метил-8-(2-тиенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000020
N-трифторацетил-7-метокси-1-метил-8-(2-тиенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-метокси-1-метил-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепина (51 мг, 0,14 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) обрабатывают тиофен-2-бороновой кислотой (36 мг, 0,28 ммоль), К2СО3 (58 мг, 0,42 ммоль), водой (0,1 мл), Pd(PPh3)4 (16 мг, 0,014 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 100°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc, фильтруют, абсорбируют на двуокиси кремния и очищают флэш-хроматографией (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) с получением 28 мг желтого твердого вещества. МС рассчитано для С18Н18F3NO2S+H: 370, найдено: 370.
7-метокси-1-метил-8-(2-тиенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-7-метокси-1-метил-8-(2-тиенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (28 мг, 0,076 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение 0,5 часа при температуре 50°С. Смесь продукта разбавляют водой (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 18 мг желтого масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45 (д, J=4 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,27 (д, J=6 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=4,6 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,1-2,9 (м, 6H), 2,80 (м, 1H), 2,22 (шир.с, 1H), 1,38 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С16Н19NOS+H: 274, найдено: 274.
Пример 16
(R,S) 8-циано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000021
N-трифторацетил-8-циано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (18 мг, 0,05 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) обрабатывают CuCN (20 мг, 0,24 ммоль) и смесь обрабатывают микроволнами при температуре 200°С в течение 0,5 часа. Смесь продукта разбавляют водой (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (35% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 10 мг прозрачного масла. МС рассчитано для С15Н15F3N2O2+H: 313, найдено: 313.
8-циано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-циано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (10 мг, 0,032 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение 1 часа при температуре 50°С. Смесь продукта разбавляют водой (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 6,0 мг белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,33 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,18-2,97 (м, 5H), 2,80 (м, 1H), 2,60 (м, 1H), 1,33 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С13Н16N2O+H: 217, найдено: 217.
Пример 17
(R,S) 8-бром-1-циклопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000022
N-трифторацетил-1-циклопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор диэтила цинка (1 мл, 1 М в гексане) в дихлорметане (1 мл) при температуре 0°С обрабатывают трифторуксусной кислотой в дихлорметане (0,5 мл) и смесь перемешивают в течение 15 минут. Затем добавляют дийодметан (0,280 г, 1,0 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) и перемешивают в течение 15 минут. Добавляют N-трифторацетил-7-метокси-1-метилен-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (0,075 г, 0,26 ммоль) в дихлорметане (1 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 0°С, затем в течение 2 часов при температуре 20°С. Смесь продукта гасят насыщенным водным NH4Cl (5 мл), дважды экстрагируют CH2Cl2 (20 мл), промывают насыщенным водным NaHCO3 (10 мл), промывают Н2О (10 мл) и концентрируют. Флэш-хроматография (7% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,050 г белого твердого вещества. МС рассчитано для С15Н16F3NO2+H: 300, найдено: 300.
N-трифторацетил-8-бром-1-циклопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-1-циклопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,025 г, 0,08 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) обрабатывают N-бромсукцинимидом (0,032 г, 0,18 ммоль) и перемешивают в течение 2 часов при температуре 50°С. Смесь продукта концентрируют и очищают флэш-хроматографией (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) с получением 0,014 г белого твердого вещества. МС рассчитано для С15Н15BrF3NO2+H: 378, найдено: 378.
8-бром-1-циклопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-бром-1-циклопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,014 г, 0,037 ммоль) в метаноле (1 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (1 мл) и перемешивают в течение 2 часов при температуре 50°С. Смесь продукта разбавляют насыщенным раствором соли (10 мл), дважды экстрагируют EtOAc (10 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют с получением 0,008 г прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,26 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,02 (м, 2H), 2,92 (м, 2H), 2,67 (с, 2H), 0,91 (м, 2H), 0,85 (м, 2H). МС рассчитано для С13Н16BrNO+H: 282, найдено: 282.
Пример 18
(R,S) 8-бром-1-гидроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000023
N-трифторацетил-1-гидроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-7-метокси-1-метилен-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,100 г, 0,35 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) обрабатывают комплексом BH3-ТГФ (0,36 мл 1 М в ТГФ) и перемешивают в течение 30 минут при температуре 20°С. Последовательно добавляют воду (0,5 мл), насыщенный водный NaHCO3 (0,5 мл) и 30% Н2О2 (0,2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (10 мл), промывают насыщенным раствором соли (10 мл) и концентрируют. Флэш-хроматография (33% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,035 г прозрачного масла. МС рассчитано для С14Н16F3NO3+H: 304, найдено: 304.
N-трифторацетил-8-бром-1-гидроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-1-гидроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,035 г, 0,12 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) обрабатывают N-бромсукцинимидом (0,025 г, 0,14 ммоль) и перемешивают в течение 30 минут при температуре 20°С. Смесь продукта концентрируют и очищают флэш-хроматографией (33% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,019 г прозрачного масла. МС рассчитано для С14Н15BrF3NO3+H: 382, найдено: 382.
8-бром-1-гидроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-бром-1-гидроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,009 г, 0,024 ммоль) в метаноле (1 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (1 мл) и перемешивают в течение 1 часа при температуре 50°С. Смесь продукта разбавляют насыщенным раствором соли (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют с получением 0,006 г прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,28 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,0-2,8 (м, 7H). МС рассчитано для С12Н16BrNO2+H: 286, найдено: 286.
Пример 19
(R,S) 8-бром-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000024
N-кротил, N-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламин
Раствор N-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламина (6,68 г, 17,9 ммоль) в толуоле (100 мл) обрабатывают К2СО3 (3,22 г, 23,3 ммоль), КОН (3,01 г, 53,7 ммоль), n-Bu4NBr (0,580 г, 1,80 ммоль) и кротилбромидом (3,15 г, 23,3 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 75°С в течение 16 часов, охлаждают до температуры 20°С, разбавляют Et2O (500 мл), промывают 10% водной HCl (500 мл) и концентрируют. Флэш-хроматография (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 5,22 г прозрачного масла. МС рассчитано для С15Н17F3INO2+H: 428, найдено: 428.
N-трифторацетил-1-этилен-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-кротил, N-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламина (5,20 г, 12,2 ммоль) в диметилформамиде (80 мл) обрабатывают KOAc (3,59 г, 36,6 ммоль), n-Bu4NBr (3,93 г, 12,2 ммоль), PPh3 (0,320 г, 1,22 ммоль), Pd(OAc)2 (0,137 г, 0,61 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 90°С. Смесь продукта охлаждают до температуры 20°С, фильтруют, разбавляют водой (200 мл), дважды экстрагируют простым эфиром (500 мл), объединенные органические фазы дважды промывают насыщенным раствором соли (200 мл) и концентрируют. Флэш-хроматография (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 2,29 г прозрачного масла, которое содержит смесь олефиновых изомеров. МС рассчитано для С15Н16F3NO2+H: 300, найдено: 300.
N-трифторацетил-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-1-этилен-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (2,29 г, 7,65 ммоль) в метаноле (100 мл) обрабатывают 10% Pd/C (4,0 г, 0,77 ммоль)) и перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Смесь продукта фильтруют через слой целлита и двуокиси кремния, растворитель удаляют с получением 2,14 г прозрачного масла. МС рассчитано для С15Н18F3NO2+H: 302, найдено: 302.
N-трифторацетил-8-бром-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,710 г, 2,36 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) обрабатывают N-бромсукцинимидом (0,504 г, 2,83 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта концентрируют, разбавляют EtOAc (100 мл), промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,561 г прозрачного масла. МС рассчитано для С15Н17BrF3NO2+H: 380, найдено: 380.
8-бром-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-бром-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,561 г, 1,48 ммоль) в метаноле (30 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (30 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют насыщенным раствором соли (100 мл), дважды экстрагируют EtOAc (200 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют с получением 0,412 г прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,24 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,02 (м, 3H), 2,91 (с, 1H), 2,85-2,76 (м, 3H), 2,63 (м, 1H), 1,78 (м, 1H), 1,72 (м, 1H), 0,94 (дд, J=8, 8 Гц, 3H). МС рассчитано для С13Н18BrNO+H: 284, найдено: 284.
Пример 20
(R,S) 8-хлор-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000025
N-трифторацетил-8-хлор-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,600 г, 1,99 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) обрабатывают N-хлорсукцинимидом (0,057 г, 0,32 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 60°С. Смесь продукта концентрируют, разбавляют EtOAc (100 мл), промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,421 г прозрачного масла. МС рассчитано для С15Н17ClF3NO2+H: 336, найдено: 336.
8-хлор-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-хлор-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,421 г, 1,25 ммоль) в метаноле (30 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (30 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют насыщенным раствором соли (100 мл), дважды экстрагируют EtOAc (200 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют с получением 0,241 г прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,05 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,03 (м, 3H), 2,91 (с, 1H), 2,86-2,76 (м, 3H), 2,64 (м, 1H), 1,81 (м, 1H), 1,72 (м, 1H), 0,93 (дд, J=8, 8 Гц, 3Н). МС рассчитано для С13Н18ClNO+H: 240, найдено: 240.
Пример 21
(R,S) 8-бром-1-изопропоил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000026
N-(3-метилбут-2-енил), N-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламин
Раствор N-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламина (0,700 г, 1,88 ммоль) в толуоле (25 мл) обрабатывают К2СО3 (0,340 г, 2,4 ммоль), КОН (0,210 г, 3,76 ммоль), n-Bu4NBr (0,060 г, 0,19 ммоль) и 4-бром-2-метил-2-бутеном (0,364 г, 2,44 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 3 часов, охлаждают до температуры 20°С, разбавляют простым эфиром (100 мл), промывают 10% водной HCl (50 мл) и концентрируют. Флэш-хроматография (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,272 г прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 7,65 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,54 (м, 1H), 5,20 (м, 4H), 5,0 (м, 6H), 4,10 (м, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,76 (д, 2H), 3,50 (м, 2H), 3,02 (м, 2H), 1,75 (м, 3H), 1,66 (м, 3H).
N-трифторацетил-1-изопропилен-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-(3-метилбут-2-енил), N-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламина (0,272 г, 0,62 ммоль) в диметилформамиде (12 мл) обрабатывают KOAc (0,183 г, 1,86 ммоль), n-Bu4NBr (0,200 г, 0,062 ммоль), PPh3 (0,016 г, 0,062 ммоль), Pd(OAc)2 (0,183 г, 1,86 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 90°С. Смесь продукта охлаждают до температуры 20°С, фильтруют, разбавляют водой (50 мл), дважды экстрагируют простым эфиром (50 мл), объединенные органические фазы дважды промывают насыщенным раствором соли (50 мл) и концентрируют. Флэш-хроматография (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,096 г прозрачного масла. МС рассчитано для С16Н18F3NO2+H: 314, найдено: 314.
N-трифторацетил-1-изопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-1-изопропилен-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,096 г, 0,31 ммоль) в этаноле (2 мл) обрабатывают 10% Pd/C (0,033 г, 0,031 ммоль)) и перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Смесь продукта фильтруют через слой целлита и двуокиси кремния, растворитель удаляют с получением 0,091 г прозрачного масла. МС рассчитано для С16Н20F3NO2+H: 316, найдено: 316.
N-трифторацетил-8-бром-1-изопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-1-изопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,091 г, 0,29 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) обрабатывают N-бромсукцинимидом (0,057 г, 0,32 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. После удаления растворителя флэш-хроматография (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,056 г прозрачного масла. МС рассчитано для С16Н19BrF3NO2+H: 394, найдено: 394.
8-бром-1-изопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-бром-1-изопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,013 г, 0,03 ммоль) в метаноле (0,5 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (0,5 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют насыщенным раствором соли (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют с получением 0,10 г прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,08 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,2-3,10 (м, 3H), 2,7-2,5 (м, 3H), 2,3-2,1 (м, 2H), 0,96 (д, 3H), 0,63 (д, 3H). МС рассчитано для С14Н20BrNO+H: 298, найдено: 298.
Пример 22
(R,S) 8-бром-7-гидрокси-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000027
N-трифторацетил-8-бром-7-гидрокси-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-бром-1-изопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,041 г, 0,10 ммоль) в дихлорметане (1 мл) обрабатывают BBr3 (0,32 мл, 1,0 М раствора в CH2Cl2) и смесь перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Избыток BBr3 удаляют добавлением воды и смесь разбавляют простым эфиром (50 мл), дважды промывают насыщенным водным Na2CO3 (20 мл) и концентрируют. Флэш-хроматография (20% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,037 г прозрачного масла. МС рассчитано для С15Н17BrF3NO2+H: 380, найдено: 380.
8-бром-7-гидрокси-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-гидрокси-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,018 г, 0,047 ммоль) в метаноле (1 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (1 мл) и перемешивают в течение 3 часов при температуре 50°С. Смесь продукта доводят до рН 7-8 10% водной HCl, трижды экстрагируют EtOAc (50 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют с получением 0,013 г белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,10 (с, 1H), 6,60 (с, 1H), 3,30 (м, 1H), 3,2-3,0 (м, 2H), 2,78 (м, 1H), 2,7-2,5 (м, 2H), 2,3-2,1 (м, 2H), 1,05 (д, 3H), 0,73 (д, 3H). МС рассчитано для С13Н18BrNO+H: 284, найдено: 284.
Пример 23
(R,S) 7-аллилокси-8-бром-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000028
N-трифторацетил-7-аллилокси-8-бром-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-бром-7-гидрокси-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,017 г, 0,045 ммоль) в дихлорметане (1 мл) обрабатывают N'''-трет-бутил-N,N,N',N',N",N"-гексаметилфосфоримидовым триамидом (0,016 г, 0,068 ммоль), аллилбромидом (0,011 г, 0,09 ммоль) и перемешивают в течение 3 часов при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют 10% водной HCl, дважды экстрагируют дихлорметаном (20 мл) и концентрируют. Флэш-хроматография (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,011 г прозрачного масла. МС рассчитано для С18Н21BrF3NO2+H: 420, найдено: 420.
7-аллилокси-8-бром-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-7-аллилокси-8-бром-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (0,011 г, 0,026 ммоль) в метаноле (0,5 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (0,5 мл) и перемешивают в течение 3 часов при температуре 50°С. Смесь продукта разбавляют насыщенным раствором соли (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют с получением 0,010 г прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,09 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,94 (м, 1Н), 5,32 (дд, 1Н), 5,12 (дд, 1Н), 4,46 (д, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 2,66 (м, 1Н), 2,5 (шир.м, 2Н), 2,3-2,1 (м, 2Н), 0,95 (д, 3Н), 0,63 (д, 3Н). МС рассчитано для С16Н22BrNO+H: 324, найдено: 324.
Пример 24
8-бром-7-метокси-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000029
N-трифторацетил-1-(3-метоксифенил)-2-пропиламин
Раствор 1-(3-метоксифенил)-2-пропиламина (3,59 г, 21,7 ммоль) в дихлорметане (75 мл) при температуре 0°С обрабатывают пиридином (2,1 мл, 28,2 ммоль), трифторуксусным ангидридом (5,9 г, 28,2 ммоль) и затем перемешивают в течение 3 часов при нагревании до температуры 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (300 мл), промывают последовательно 10% водной HCl (100 мл), водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (20% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 4,29 г желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,17 (дд, J=8, 8 Гц, 1Н), 6,76 (м, 3Н), 4,19 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 2,78 (м, 2Н), 1,21 (д, J=7 Гц, 2Н).
N-трифторацетил-1-(2-йод-5-метоксифенил)-2-пропиламин
Раствор N-трифторацетил-1-(3-метоксифенил)-2-пропиламина (4,29 г, 15,7 ммоль) в метаноле (100 мл) охлаждают до температуры -78оС и обрабатывают CaCO3 (3,17 г, 31,4 ммоль) с последующей обработкой раствором ICl (6,37 г, 39,9 ммоль) в метаноле (50 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры 20°С при перемешивании в течение ночи. Смесь продукта фильтруют, концентрируют, растворяют в EtOAc (200 мл), дважды промывают 5% водным бисульфитом натрия (100 мл), один раз насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 6,72 г белого твердого порошка. МС рассчитано для С12Н13F3INO2+H: 388, найдено: 388.
N-аллил, N-трифторацетил-1-(2-йод-5-метоксифенил)-2-пропиламин
Раствор N-трифторацетил-1-(2-йод-5-метоксифенил)-2-пропиламина (6,09 г, 15,7 ммоль) в толуоле (450 мл) обрабатывают К2СО3 (2,82 г, 20,4 ммоль), КОН (2,45 г, 47,1 ммоль), n-Bu4NBr (0,506 г, 1,57 ммоль) и аллилбромидом (2,47 г, 20,4 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 80°С. Смесь продукта подкисляют 10% водной HCl, разделяют, водную фазу экстрагируют простым эфиром (500 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 4,45 г коричневого масла.
N-трифторацетил-7-метокси-4-метил-1-метилен-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-аллил, N-трифторацетил-1-(2-йод-5-метоксифенил)-2-пропиламина (4,45 г, 10,8 ммоль) в диметилформамиде (120 мл) обрабатывают КОАс (3,17 г, 32,3 ммоль), n-Bu4NBr (3,47 г, 10,8 ммоль), PPh3 (0,283 г, 1,08 ммоль), Pd(OAc)2 (0,242 г, 1,08 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 80°С. Смесь продукта охлаждают до температуры 20°С, фильтруют, разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют простым эфиром (3×200 мл), объединенные органические фазы промывают водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 1,39 г желтого масла.
N-трифторацетил-1,4-диметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-7-метокси-4-метил-1-метилен-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (1,39 г, 4,64 ммоль) в этаноле (40 мл) обрабатывают 10% Pd/C (0,49 г, 0,46 ммоль) и перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Смесь продукта фильтруют через слой целлита и двуокиси кремния и концентрируют. Флэш-хроматография (20% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,77 г прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 7,06 (м, 1H), 6,71 (м, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 4,38 (шир.м, 1Н), 3,8 (с, 3Н), 3,6 (м, 1Н), 3,25 (м, 1H), 3,18 (шир.м, 2H), 2,72 (м, 1H), 1,34 (м, 3H), 1,22 (м, 3H).
N-трифторацетил-8-бром-1,4-диметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-1,4-диметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,452 г, 1,50 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) обрабатывают N-бромсукцинимидом (0,294 г, 1,65 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (100 мл), промывают насыщенным водным бисульфитом натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (20% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает прозрачное масло. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 7,32 (с, 1H), 6,62 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,81 (м, 1H), 3,28-3,10 (м, 3H), 2,73 (м, 1H), 1,31 (м, 3H), 1,25 (м, 3H).
8-бром-1,4-диметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-бром-1,4-диметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (21 мг, 0,055 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (10 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 11 мг прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,29 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,02 (м, 2H), 2,89 (дд, J=9, 14 Гц, 1H), 2,80 (м, 1H), 2,67 (д, J=14 Гц, 1H), 2,53 (дд, J=10, 13 Гц, 1H), 1,30 (д, J=7 Гц, 3Н), 1,19 (д, J=6 Гц, 3Н). МС рассчитано для С13Н18BrNO+H: 284, найдено: 284.
Пример 25
7-аллилокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000030
N-трифторацетил-8-бром-1,4-диметил-7-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-бром-1,4-диметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,383 г, 1,01 ммоль) в дихлорметане (30 мл) обрабатывают BBr3 (2,35 мл, 1,0 М раствора в CH2Cl2, 2,35 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при нагревании до температуры 20°С. Избыток BBr3 удаляют добавлением воды и смесь разбавляют простым эфиром (100 мл), промывают насыщенным водным Na2CO3 (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,302 г белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 7,22 (м, 1H), 6,77 (м, 1H), 5,34 (с, 1H), 4,35 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,24 (м, 1H), 3,13 (м, 2H), 2,69 (м, 1H), 1,31 (м, 3H), 1,22 (м, 3H).
N-трифторацетил-7-аллилокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-бром-1,4-диметил-7-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,030 г, 0,082 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывают аллилбромидом (0,030 г, 0,246 ммоль), DBU (0,037 г, 0,246 ммоль) и перемешивают в течение 2 часов при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (10 мл), промывают 5% водной HCl (2 мл), насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,028 г прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров) δ 7,32 (с, 1H), 6,62 (м, 1H), 6,02 (м, 1H), 5,45 (д, J=17 Гц, 1H), 5,30 (д, J=11 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2H), 4,36 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 2,81 (д, J=10 Гц, 1H), 2,70 (м, 1H), 1,34 (м, 3H), 1,21 (м, 3H).
7-аллилокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-7-аллилокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,028 г, 0,069 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение 3 часов при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют водой (10 мл), дважды экстрагируют EtOAc (10 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 0,020 г прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,30 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,06 (м, 1Н), 5,47 (д, J=17 Гц, 1Н), 5,30 (д, J=11 Гц, 1H), 4,56 (с, 2H), 3,03 (м, 2H), 2,90 (дд, J=9, 14 Гц, 1H), 2,80 (м, 1H), 2,65 (д, J=14 Гц, 1H), 2,55 (дд, J=10, 14 Гц, 1Н), 1,77 (шир.с, 1H), 1,30 (д, J=7 Гц, 3H), 1,20 (д, J=6 Гц, 3H).
Пример 26
(R,S) 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000031
N-трифторацетил-4-хлорфенетиламин
Раствор 4-хлорфенэтиламина (1,0 г, 6,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл) охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают пиридином (1,0 мл, 12,8 ммоль), трифторуксусным ангидридом (1,6 г, 7,7 ммоль) и затем перемешивают в течение 1 часа при нагревании до температуры 20°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (100 мл), последовательно промывают 10% водной HCl (50 мл), водой (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 1,6 г белого твердого вещества.
N-трифторацетил-2-йод-4-хлорфенетиламин
Раствор N-трифторацетил-4-хлорфенетиламина (1,6 г, 6,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл) обрабатывают тетрафторборатом бис(пиридин)йодония(I) (2,6 г, 7,0 ммоль), CF3SO3H (2,1 г, 14,1 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта концентрируют, растворяют в EtOAc (100 мл), дважды промывают 5% водным бисульфитом натрия (50 мл), дважды промывают насыщенным водным NaHCO3 (50 мл), один раз промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 0,94 г прозрачного масла. МС рассчитано для С10Н8ClF3INO+H: 378, найдено: 378.
N-аллил, N-трифторацетил-2-йод-4-хлорфенетиламин
Раствор N-трифторацетил-2-йод-4-хлорфенетиламина (0,94 г, 2,4 ммоль) в толуоле (25 мл) последовательно обрабатывают К2СО3 (0,43 г, 3,12 ммоль), КОН (0,40 г, 7,2 ммоль), n-Bu4NBr (0,077 г, 0,24 ммоль) и аллилбромидом (0,43 г, 3,6 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 3,5 часов, охлаждают до температуры 20°С, подкисляют 10% водной HCl. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют простым эфиром (100 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 0,76 г прозрачного масла. МС рассчитано для С13Н12ClF3INO+H: 418, найдено: 418.
N-трифторацетил-8-хлор-1-метилен-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-аллил, N-трифторацетил-2-йод-4-хлорфенэтиламина (0,76 г, 1,8 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) обрабатывают КОАс (0,53 г, 5,4 ммоль), n-Bu4NBr (0,58 г, 1,8 ммоль), PPh3 (0,047 г, 0,18 ммоль), Pd(OAc)2 (0,041 г, 0,18 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 105°С. Смесь продукта охлаждают до температуры 20°С, фильтруют, разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют простым эфиром (3×100 мл), объединенные органические фазы промывают водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,228 г прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,29 (с, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,04 (м, 1H), 5,38 (м, 2H), 5,40 (д, J=16 Гц, 2H), 3,80 (м, 2H), 3,00 (м, 2H). МС рассчитано для С13Н11ClF3NO+H: 290, найдено: 290.
N-трифторацетил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-хлор-1-метилен-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,16 г, 0,55 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывают 10% Pd/C (0,02 г) и перемешивают в течение 30 минут в атмосфере водорода. Смесь продукта фильтруют, концентрируют и очищают флэш-хроматографией (5% EtOAc в гексане, двуокись кремния) с получением 0,057 мг белого твердого вещества. МС рассчитано для С13Н13ClF3NO+H: 292, найдено: 292.
8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (65 мг, 0,22 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение 3,5 часов при температуре 60°С. Смесь продукта концентрируют, 3 раза экстрагируют CH2Cl2 (5 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 35 мг прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,11 (c, 1Н), 7,05 (д, J=8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8 Гц, 1H), 3,1-2,9 (м, 6H), 2,71 (м, 1H), 2,68 (шир.с, 1H), 1,32 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С11Н14ClN+H: 196, найдено: 196.
Пример 27
(R,S) 7-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000032
N-трифторацетил-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,506 г, 1,76 ммоль) в дихлорметане (20 мл) обрабатывают BBr3 (4,1 мл, 1,0 М раствора в CH2Cl2, 4,1 ммоль) и перемешивают в течение ночи при нагревании до температуры 20°С. Избыток BBr3 удаляют добавлением воды, смесь разбавляют простым эфиром (200 мл), промывают Na2CO3 (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,460 г белой твердой пены. МС рассчитано для С13Н14F3NO2+H: 274, найдено: 274.
N-трифторацетил-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, О-трифторметансульфонат
Раствор N-трифторацетил-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (460 мг, 1,76 ммоль) в дихлорметане (15 мл) обрабатывают пиридином (417 мг, 5,27 ммоль), трифторметансульфоновым ангидридом (991 мг, 3,52 ммоль) и перемешивают в течение 1,5 часов при температуре 20°С. Смесь продукта разбавляют дихлорметаном (100 мл), промывают водой (50 мл), 5% водной HCl (50 мл), насыщенным водным NaHCO3 (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (15% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 658 мг прозрачного масла. МС рассчитано для С14Н13F6NO4S+H: 406, найдено: 406.
N-трифторацетил-7-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, О-трифторметансульфоната (100 мг, 0,25 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) обрабатывают (2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-три-н-бутилином (138 мг, 0,37 ммоль), LiCl (21 мг, 0,50 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (35 мг, 0,05 ммоль) и перемешивают в течение 4 часов при температуре 100°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (20 мл), дважды промывают водой (10 мл), один раз промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (30% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 80 мг прозрачного масла. МС рассчитано для С17Н18F3N3O+H: 338, найдено: 338.
7-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-7-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (48 мг, 0,14 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта концентрируют, 3 раза экстрагируют CH2Cl2 (5 мл), сушат над Na2SO4 и растворитель выпаривают. Флэш-хроматография (0-15% MeOH в CH2Cl2, двуокись кремния) дает 30 мг прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,48 (с, 1H), 7,21 (м, 2H), 7,13 (с, 1H), 6,27 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,3-2,9 (м, 9H), 2,79 (дд, J=7, 14 Гц, 1H), 1,40 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С15Н19N3+H: 242, найдено: 242.
Пример 28
(R,S) 7-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000033
N-трифторацетил-7-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-7-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (30 мг, 0,082 ммоль) в дихлорметане (1 мл) обрабатывают N-бромсукцинимидом (15,3 мг, 0,086 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта абсорбируют на двуокиси кремния и очищают флэш-хроматографией (2-5% MeOH в CH2Cl2, двуокись кремния) с получением 37 мг белого кристаллического твердого вещества. МС рассчитано для С17Н17BrF3N3O+H: 416, найдено: 416.
7-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-7-(4-бром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (37 мг, 0,089 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта концентрируют, 3 раза экстрагируют CH2Cl2 (5 мл), сушат над Na2SO4 и растворитель выпаривают. Флэш-хроматография (0-15% MeOH в CH2Cl2, двуокись кремния) дает 28 мг прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (с, 1H), 7,25 (д, J=8 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8 Гц, 1H), 7,10 (с, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,17 (м, 1H), 3,1-2,9 (м, 8H), 2,80 (дд, J=7, 13 Гц, 1H), 2,48 (шир.с, 1Н), 1,40 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С15Н18BrN3+H: 320, найдено: 320.
Пример 29
(R,S) 7-(3-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000034
Раствор N-трифторацетил-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, О-трифторметансульфоната (50 мг, 0,123 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) обрабатывают 2-хлорфенилбороновой кислотой (39 мг, 0,243 ммоль), CsF (56 мг, 0,37 ммоль), водой (50 мг, 2,78 ммоль), Pd(PPh3)4 (29 мг, 0,025 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 75°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (20 мл), промывают водой (10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (10-20% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 45 мг прозрачного масла. МС рассчитано для С19Н17ClF3NO+H: 368, найдено: 368.
Продукт (27 мг, 0,073 ммоль) растворяют в метаноле (2 мл), обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта концентрируют, 3 раза экстрагируют CH2Cl2 (5 мл), сушат над Na2SO4 и растворитель выпаривают с получением 18 мг прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,54 (с, 1Н), 7,42 (д, J=6 Гц, 1H), 7,35-7,21 (м, 5H), 3,14 (м, 1H), 3,1-2,9 (м, 8H), 2,80 (шир.м, 2H), 1,38 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С17Н18ClN3+H: 272, найдено: 272.
Пример 30
(R,S) 7-(2-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000035
Раствор N-трифторацетил-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, О-трифторметансульфоната (50 мг, 0,123 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) обрабатывают 2-хлорфенилбороновой кислотой (39 мг, 0,243 ммоль), CsF (56 мг, 0,37 ммоль), водой (50 мг, 2,78 ммоль), Pd(PPh3)4 (29 мг, 0,025 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 75°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (20 мл), промывают водой (10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (10-20% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 36 мг прозрачного масла. МС рассчитано для С19Н17ClF3NO+H: 368, найдено: 368.
Продукт (27 мг, 0,073 ммоль) растворяют в метаноле (2 мл), обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта концентрируют, 3 раза экстрагируют CH2Cl2 (5 мл), сушат над Na2SO4 и растворитель выпаривают с получением 24 мг прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,44 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,35-7,22 (м, 5Н), 7,15 (с, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 3,1-2,9 (м, 8Н), 2,80 (дд, J=13 Гц, 1Н), 2,51 (шир.с, 1Н), 1,38 (д, J=8 Гц, 3Н). МС рассчитано для С17Н18ClN3+H: 272, найдено: 272.
Пример 31
(R,S) 8-хлор-1-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000036
N-трифторацетил-8-хлор-1-оксо-3,4,5-тригидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-хлор-1-метилен-3,4,5-тригидро-1Н-3-бензазепина (0,23 г, 0,80 ммоль) в 1:1 метаноле/дихлорметане (45 мл) охлаждают до температуры -78°С, обрабатывают озоном до тех пор, пока раствор не станет голубым (около 20 минут), добавляют PPh3 (0,21 г, 0,80 ммоль) и полученный раствор перемешивают в течение 90 минут при нагревании до температуры 20°С. Смесь продукта концентрируют и очищают флэш-хроматографией (30% EtOAc в гексане, двуокись кремния) с получением 0,215 г белого твердого вещества. МС рассчитано для С12Н9ClF3NO2+H: 292, найдено: 292.
8-хлор-1-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-хлор-1-оксо-3,4,5-тригидро-1Н-3-бензазепина (50 мг, 0,17 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают NaBH4 и полученную смесь перемешивают в течение 16 часов при температуре 20°С. Белый твердый продукт собирают фильтрацией, промывают водой и сушат с получением 30 мг белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,39 (с, 1H), 7,12 (д, J=8 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8 Гц, 1H), 4,74 (д, J=8 Гц, 1H), 3,1-2,7 (м, 6H). МС рассчитано для С10Н12ClNO+H: 198, найдено: 198.
Пример 32
(R,S) 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000037
По методике примера 26 получают (R,S) 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из 4-бромфенетиламина, в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,27 (с, 1H), 7,22 (д, J=8 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8 Гц, 1H), 3,1-2,85 (м, 6H), 2,72 (м, 1H), 2,25 (шир.с, 1H), 1,33 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С11Н14BrN+H: 240, найдено: 240.
Пример 33
(R,S) 8-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000038
По методике примера 26 получают (R,S) 8-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из 4-фторфенетиламина, в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,00 (дд, J=8, 10 Гц, 1H), 6,86 (д, J=10 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8 Гц, 1H), 3,08-2,56 (м, 7H), 1,85 (шир.с, 1H), 1,31 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С11Н14FN+H: 180, найдено: 180.
Пример 34
(R,S) 7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000039
По методике примера 26 получают (R,S) 7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из 3-фторфенетиламина, в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,09 (дд, J=6, 8 Гц, 1Н), 6,85-6,78 (м, 2H), 3,10-2,89 (м, 6H), 2,71 (дд, J=7, 13 Гц, 1H), 1,91 (шир.с, 1H), 1,33 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С11Н14FN+H: 180, найдено: 180.
Пример 35
(R,S) 7-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000040
По методике примера 26 получают (R,S) 7-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из 3-хлорфенетиламина, в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,10 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,06 (м, 2Н), 3,1-2,9 (м, 6H), 2,70 (дд, J=13, 7 Гц, 1H), 1,89 (шир.с, 1H), 1,31 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С11Н14ClN+H: 196, найдено: 196.
Пример 36
(R,S) 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000041
По методике примера 26 получают (R,S) 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из 3,4-дихлорфенетиламина, в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,20 (c, 1H), 7,16 (с, 1H), 3,05-2,86 (м, 6H), 2,71 (дд, J=7, 13 Гц, 1H), 1,83 (шир.с, 1H), 1,33 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С11Н13Cl2N+H: 230, найдено: 230.
Пример 37
(R,S) N-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000042
По методике примера 9 получают (R,S) N-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из (R,S) 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, в виде бесцветного масла. МС рассчитано для С12Н16ClN+H: 210, найдено: 210.
Пример 38
(R,S) 1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000043
По методике примера 26 получают (R,S) 1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из 3-трифторметоксифенетиламина в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,39 (д, J=8 Гц, 1H), 7,19 (м, 1H), 3,46 (м, 2H), 3,38 (д, J=13 Гц, 1H), 3,29 (м, 1H), 3,16 (м, 2H), 3,05 (дд, J=13, 9 Гц, 1H), 1,50 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С12Н14F3NO+H: 246, найдено: 246.
Пример 39
(R,S) 8-йод-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000044
По методике примера 3 получают (R,S) 8-йод-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из N-трифторацетил-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,79 (c, 1H), 7,25 (c, 1H), 3,46-3,40 (м, 3H), 3,28-3,12 (м, 3H), 3,07 (дд, J=13, 9 Гц, 1H), 1,47 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С12Н14F3INO+H: 372, найдено: 372.
Пример 40
(R,S) N-пропил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000045
По методике примера 10 получают (R,S) N-пропил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из (R,S) 8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина в виде бесцветного масла. МС рассчитано для С15Н22INO+H: 360, найдено: 360.
Пример 41
(R,S) 1-этил-8-йод-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000046
По методике примера 19 получают (R,S) 1-этил-8-йод-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из N-трифторацетил-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,47 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,20-2,97 (м, 4H), 2,93-2,75 (м, 3H), 2,64 (м, 1H), 1,78 (м, 2H), 0,95 (дд, J=8, 8 Гц, 3H). МС рассчитано для С13Н18INO+H: 332, найдено: 332.
Пример 42
(R,S) 7-(3-метоксифенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000047
По методике примера 29 получают (R,S) 7-(3-метоксифенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из N-трифторацетил-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, О-трифторметансульфоната в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,37 (дд, J=7, 7 Гц, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,21 (д, J=7 Гц, 1H), 7,14 (д, J=7 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,86 (д, J=8 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,2-2,9 (м, 6H), 2,80 (м, 1H), 2,64 (шир.с, 1H), 1,38 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С18Н21NO+H: 268, найдено: 268.
Пример 43
(R,S) 7-(2,6-дифторфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000048
По методике примера 29 получают (R,S) 7-(2,6-дифторфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из N-трифторацетил-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, О-трифторметансульфоната в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,10 (м, 5H), 6,95 (дд, J=7, 8 Гц, 1H), 3,2-2,9 (м, 6H), 2,79 (дд, J=8, 13 Гц, 1H), 2,70 (шир.с, 1H), 1,38 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С17Н17F2N+H: 274, найдено: 274.
Пример 44
(R,S) 7-(2-фторфенил)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000049
По методике примера 29 получают (R,S) 7-(2-фторфенил)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из N-трифторацетил-8-хлор-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,23 (м, 3H), 7,19-7,09 (м, 2H), 7,03 (с, 1H), 3,15-2,85 (м, 7H), 2,76 (дд, J=8, 13 Гц, 1H), 1,36 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С17Н17ClFN+H: 290, найдено: 290.
Пример 45
(R,S) 7-(2-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000050
По методике примера 29 получают (R,S) 7-(2-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из N-трифторацетил-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, О-трифторметансульфоната в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,71 (д, J=8 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=7, 8 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=7, 8 Гц, 1H), 7,31 (д, J=7 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8 Гц, 1H), 3,15 (м, 1H), 3,1-2,9 (м, 5H), 2,76 (дд, J=8, 13 Гц, 1H), 2,37 (шир.с, 1H), 1,38 (д, J=8 Гц, 3Н). МС рассчитано для С18Н18F3N+H: 306, найдено: 306.
Пример 46
(R,S) 7-(3-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000051
По методике примера 29 получают (R,S) 7-(3-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из N-трифторацетил-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, О-трифторметансульфоната в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (с, 1H), 7,73 (д, J=8 Гц, 1H), 7,57-7,48 (м, 2H), 7,38 (д, J=8 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,24 (д, J=7 Гц, 1H), 3,16 (м, 1H), 3,1-2,9 (м, 6H), 2,79 (дд, J=8, 13 Гц, 1H), 1,38 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С18Н18F3N+H: 306, найдено: 306.
Пример 47
(R,S) 7-(4-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000052
По методике примера 29 получают (R,S) 7-(4-трифторметилфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из N-трифторацетил-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина, О-трифторметансульфоната в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,65 (с, 4H), 7,38 (д, J=8 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,24 (д, J=8 Гц, 1H), 3,15 (м, 1H), 3,1-2,9 (м, 5H), 2,80 (дд, J=8, 13 Гц, 1H), 2,48 (шир.с, 1H), 1,38 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С18Н18F3N+H: 306, найдено: 306.
Пример 48
(R,S) 8-(2-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000053
Раствор N-трифторацетил-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (84 мг, 0,229 ммоль) в диметилформамиде (2,5 мл) обрабатывают 2-хлорфенилбороновой кислотой (43 мг, 0,275 ммоль), CsF (52 мг, 0,34 ммоль), водой (70 мг, 2,9 ммоль), Pd(PPh3)4 (27 мг, 0,023 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 75°С. Смесь продукта разбавляют EtOAc (20 мл), промывают водой (10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (10-20% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 36 мг прозрачного масла. МС рассчитано для С19Н17ClF3NO+H: 368, найдено: 368.
Продукт (39 мг, 0,106 ммоль) растворяют в метаноле (2 мл), обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Смесь продукта концентрируют, 3 раза экстрагируют CH2Cl2 (5 мл), сушат над Na2SO4 и растворитель выпаривают с получением 18 мг прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,44 (д, J=8 Гц, 1H), 7,35-7,17 (м, 5H), 7,12 (д, J=8 Гц, 1H), 3,14 (м, 1H), 3,1-2,9 (м, 5H), 2,79 (дд, J=7, 13 Гц, 1H), 2,36 (шир.с, 1H), 1,36 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С17Н18ClN3+H: 272, найдено: 272.
Пример 49
(R,S) 7-метокси-1-метил-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000054
Раствор N-трифторметилацетил-8-йод-7-метокси-1-метил-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепина (135 мг, 0,327 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) и толуоле (0,5 мл) обрабатывают трифторацетатом натрия (133 мг, 0,981 ммоль), йодидом меди (I) (124 мг, 0,654 ммоль) и толуол отгоняют для удаления остаточной воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре 155°С в течение 3,5 часов, разбавляют EtOAc, фильтруют, абсорбируют на двуокиси кремния и очищают флэш-хроматографией (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) с получением 26 мг бесцветного масла. МС рассчитано для С15Н15F6NO2+Н: 356, найдено: 356.
Промежуточное соединение (26 г, 0,073 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение 0,5 часа при температуре 50°С. Смесь продукта разбавляют водой (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 14 мг бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,32 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,1-2,9 (шир.м, 6H), 2,75 (шир.м, 1H), 2,23 (шир.с, 1H), 1,36 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С13Н16F3NO+H: 260, найдено: 260.
Пример 50
(R,S) 7-метокси-1-метил-8-пентафторэтил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000055
Раствор N-трифторметилацетил-8-йод-7-метокси-1-метил-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-3-бензазепина (100 мг, 0,242 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) и толуоле (1 мл) обрабатывают пентафторпропионатом натрия (64 мг, 0,344 ммоль), йодидом меди (I) (92 мг, 0,484 ммоль) и толуол отгоняют для удаления остаточной воды. Реакционную смесь перемешивают при температуре 160°С в течение 3,5 часов, разбавляют EtOAc, фильтруют, абсорбируют на двуокиси кремния и очищают флэш-хроматографией (10% EtOAc в гексане, двуокись кремния) с получением 22 мг бесцветного масла. МС рассчитано для С16Н15F8NO2+H: 406, найдено: 406.
Промежуточное соединение (22 г, 0,054 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение 0,5 часа при температуре 50°С. Смесь продукта разбавляют водой (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 14 мг бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,25 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,1-2,9 (шир.м, 6H), 2,76 (шир.м, 1H), 2,37 (шир.с, 1H), 1,35 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитано для С14Н16F5NO+H: 310, найдено: 310.
Пример 51
(R,S) 8-трифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000056
По методике примера 26 получают (R,S) 8-трифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин из 4-трифторметилфенетиламина в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,55 (д, J=8 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,43 (д, J=8 Гц, 1H), 3,55-3,50 (м, 1H) 3,43-3,23 (м, 7H), 3,13 (дд, J=16, 7 Гц, 1H), 3,0-2,91 (м, 2H), 1,36 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С12Н14F3N+H: 230,19, найдено: 230,4.
Пример 52
(R,S) 8-бром-1-метоксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000057
Раствор 8-бром-1-гидроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,075 г, 0,26 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывают BOC2O (0,062 г, 0,29 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 20°С. Продукт абсорбируют на двуокиси кремния и очищают флэш-хроматографией (33% EtOAc в гексане, двуокись кремния) с получением 0,034 г бесцветного масла. МС рассчитано для С17Н24BrNO4+H: 386, найдено: 386. BOC-защищенное промежуточное соединение растворяют в диметилформамиде (1 мл), последовательно обрабатывают избытком NAH и избытком йодметана и затем перемешивают в течение 1 часа при температуре 20°С. Реакционную смесь гасят водой (5 мл), дважды экстрагируют EtOAc (5 мл), объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 0,019 г прозрачного масла. МС рассчитано для С18Н26BrNO4+H: 400, найдено: 400. N-BOC-защищенный метиловый эфир затем обрабатывают 4 М HCl в диоксане (1 мл) и перемешивают в течение 2 часов при температуре 20°С. Выпаривание дает 0,009 г желаемого продукта в виде прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,30 (c, 1H), 6,92 (с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,65 (с, 3H) 3,5-3,1 (м, 9H). МС рассчитано для С13Н18BrNO2+H: 300, найдено: 300.
Пример 53
(R,S) 8-хлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000058
N-кротил, N-трифторацетил-2-йод-4-хлорфенетиламин
Раствор N-трифторацетил-2-йод-4-хлорфенетиламина (6,2 г, 15,8 ммоль) в диметилформамиде (350 мл) последовательно обрабатывают К2СО3 (15,8 г, 114 ммоль) и кротилбромидом (6,0 г, 44 ммоль), смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 16 часов, затем охлаждают до температуры 20°С. Смесь разбавляют EtOAc (350 мл), промывают водой (3×300 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (5-15% EtOAc в гексане) дает 2,5 г прозрачного масла. МС рассчитано для С14Н14ClF3INO+H: 432, найдено: 432.
N-трифторацетил-8-хлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-кротил, N-трифторацетил-2-йод-4-хлорфенетиламина (2,5 г, 5,8 ммоль) в диметилформамиде (250 мл) обрабатывают KOAc (1,07 г, 10,9 ммоль), n-Bn2Et2NBr (1,33 г, 5,84 ммоль), Pd(OAc)2 (0,063 г, 0,28 ммоль) и перемешивают в течение ночи при температуре 77°С. Смесь продукта охлаждают до температуры 20°С, фильтруют, разбавляют водой (100 мл), экстрагируют EtOAc (3×100 мл), объединенные органические фазы промывают водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Флэш-хроматография (2-20% EtOAc в гексане, двуокись кремния) дает 0,339 г прозрачного масла. Продукт, который считают смесью изомеров с двойными связями, растворяют в метаноле (50 мл), обрабатывают Et3N (0,2 мл), 10% Pd/С (0,10 г) и перемешивают в течение 16 часов под давлением 100 ф/д2 водорода. Смесь продукта фильтруют, концентрируют и очищают флэш-хроматографией (5% EtOAc в гексане, двуокись кремния) с получением 0,20 г белого твердого вещества. МС рассчитано для С14Н15ClF3NO+H: 306, найдено: 306.
8-хлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-хлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (63 мг, 0,207 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение 3,5 часов при температуре 60°С. Смесь продукта концентрируют, 3 раза экстрагируют CH2Cl2 (5 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 35 мг прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,2 (м, 3H), 3,3-3,0 (м, 7H), 1,9-1,6 (м, 2H), 0,91 (т, J=7 Гц, 3H). МС рассчитано для С12Н16ClN+H: 210, найдено: 210.
Пример 54
(R,S) 8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Figure 00000059
N-трифторацетил-8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (2,5 мг, 8,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) обрабатывают Selectufluor (3,9 г, 11 ммоль), трифторметансульфоновой кислотой (8 мл, 90 ммоль) и перемешивают в течение 60 часов при температуре 75°С. Смесь продукта выливают в воду (200 мл), экстрагируют EtOAC (200 мл), органическую фазу промывают насыщенным водным NaHCO3 (2×100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (6% EtOAc в гексане, двуокись кремния) с получением 1,6 г белого твердого вещества. МС рассчитано для С13Н12ClF4NO+H: 310, найдено: 310.
8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин
Раствор N-трифторацетил-8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина (160 мг, 0,22 ммоль) в метаноле (3 мл) обрабатывают 15% водным NaOH (2 мл) и перемешивают в течение 3,5 часов при температуре 25°С. Смесь продукта концентрируют, 3 раза экстрагируют CH2Cl2 (5 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют с получением 93 мг прозрачного масла. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,11 (м, 1H), 6,85 (м, 1H), 3,05-2,95 (м, 3H), 2,95-2,80 (м, 3H), 2,68 (м, 1H), 2,38 (шир.м, 1H), 1,31 (м, 3H). МС рассчитано для С11Н13ClFN+H: 214, найдено: 214.
Пример 55
Разделение энантиомеров для выбранных соединений в соответствии с данным изобретением
Следующие соединения разделяют на соответствующие энантиомеры с помощью системы ВЭЖХ Varian ProStar с хиральной колонкой 20 мм × 250 мм Chiralcel OD, элюируя 0,2% диэтиламином в различных концентрациях изопропанола (ИПА) в гексане, см. таблицу 1 ниже. В некоторых случаях проводят разделение промежуточных трифторацетамидзащищенных аминов.
Таблица 1
Пример Энантиомер Время удержания для свободного амина (мин) Время удержания для трифторацетамида Условия
1 1 21,9   5% ИПА в гексане
2 24,5   10 мл/мин
2 1 42   5% ИПА в гексане
2 47   9 мл/мин
3 1 20,8   5% ИПА в гексане
2 24,2   10 мл/мин
19 1 34,9   1% ИПА в гексане
2 39,5   9 мл/мин
26 1   23,81 5% ИПА в гексане
2   29,22 7 мл/мин
37 1   23,83 5% ИПА в гексане
2   29,24 7 мл/мин
51 1   18,65 1% ИПА в гексане
2   21,46 9 мл/мин
53 1   13,77 5% ИПА в гексане
2   20,28 10 мл/мин
1 Отделенный энантиомер трифторацетамида гидролизуют с получением энантиомера 1 соединения 26
2 Отделенный энантиомер трифторацетамида гидролизуют с получением энантиомера 2 соединения 26
3 Отделенный энантиомер трифторацетамида гидролизуют и далее N-метилируют с получением энантиомера 1 соединения 37
4 Отделенный энантиомер трифторацетамида гидролизуют и далее N-метилируют с получением энантиомера 2 соединения 37
5 Отделенный энантиомер трифторацетамида гидролизуют с получением энантиомера 1 соединения 51
6 Отделенный энантиомер трифторацетамида гидролизуют с получением энантиомера 2 соединения 51
7 Отделенный энантиомер трифторацетамида гидролизуют с получением энантиомера 1 соединения 53
8 Отделенный энантиомер трифторацетамида гидролизуют с получением энантиомера 2 соединения 53
Пример 56
Исследование внутриклеточной аккумуляции IP 3
Клетки НЕК293 трансфицируют в 15 см стерильные кюветы с или без (контроль) 19 мкг кДНК человеческого рецептора 5НТ2С с применением 25 мкл липофектамина. Затем клетки инкубируют в течение 3-4 часов при температуре 37°С/5% СО2 и затем среду трансфекции удаляют и замещают 100 мкл DMEM. Затем клетки наносят на 100 см стерильные тарелки, на следующий день клетки переносят в 96-ячеечные титровальные микропланшеты PDL при плотности 55К/0,2 мл. Через 6 часов среду заменяют на [3H]инозитол (0,25 мкКИ/ячейка) в не содержащей инозитол DMEM и планшеты инкубируют при температуре 37°С/5% СО2 в течение ночи. На следующий день ячейки аспирируют и в соответствующие ячейки добавляют 200 мкл DMEM, содержащей тестируемое соединение, 10 мкМ паргилина и 10 мМ LiCl. Затем планшеты инкубируют при 37°С/5% СО2 в течение трех часов с последующей аспирацией и добавлением свежего ледяного останавливающего раствора (1 М КОН, 19 мМ Na-бората, 3,8 мМ ЭДТУ) в каждую ячейку. Планшеты выдерживают на льду в течение 5-10 минут и ячейки нейтрализуют добавлением 200 мкл свежего ледяного нейтрализующего раствора (7,5% HCl). Планшеты замораживают до дальнейшей обработки, при желании. Лизат затем переносят в 1,5 мл пробирки Эппендорфа и добавляют 1 мл хлороформа/метанола (1:2) в каждую пробирку. Раствор встряхивают в течение 15 секунд и верхнюю фазу наносят на ионообменную смолу Biorad AGl-Х8™ (100-200 меш). Сначала смолу промывают водой при 1:1,25 масс./об. и 0,9 мл верхней фазы загружают в колонку. Затем колонку промывают 10 мл 5 мМ мио-инозитолом и 10 мл 5 мМ Na-боратом/60 мМ Na-формиатом. Инозитолтрисфосфат элюируют в сцинтилляционные флаконы, содержащие 10 мл сцинтилляционной смеси с 2 мл 0,1 М муравьиной кислоты/1 М формиата аммония. Колонки регенерируют промыванием 10 мл 0,1 М муравьиной кислоты/3 М формиата аммония и дважды ополаскивают добавлением Н2О и хранят при температуре 4°С в воде.
Биологическая активность некоторых характерных соединений в исследовании аккумулирования IP показана в таблице 2 ниже.
Таблица 2
Соединение (номер примера) 5НТ 2С (IC 50 )* Исследование аккумуляции IP (нМ)
1 4,2
2 4,5
3 1,4
4 2,1
5 12,1
12 6,3
19 18
26 5,8
32 2,1
* представленные значения являются средними из, по крайней мере, двух опытов.
Основная часть остальных соединений из примеров была протестирована, по крайней мере, один раз, и соединения показали активность в исследовании аккумуляции IP в интервале от ~1,4 нМ до ~5 нМ.
Пример 57
Ингибирование потребления пищи у лишенных пищи крыс
Самцов крыс Sprague-Dawley (250-350 г) лишают пищи в течение ночи до тестирования. Перед лишением пищи животных взвешивают и разделяют на группы для балансировки групп по массе тела. В день тестирования животных помещают в отдельные клетки (без основания) в 9:00 утра, при этом дают свободный доступ к воде. В 10:00 утра животным вводят тестируемое соединение (п.о., в.б. или п.к.) и затем им дают предварительно взвешенное количество пищи в тарелке через 60 мин (п.о.) или 30 мин (в.б. и п.к.) после введения лекарства. потребление пищи в различные моменты времени затем определяют путем взвешивания тарелки с пищей через 1, 2, 4 и 6 часов после подачи пищи. Таким образом, потребление пищи измеряют через 2, 3, 5 и 7 часов после введения при п.о. введении и через 1,5, 2,5, 4,5 и 6,5 часов после введения при в.б. и п.к. введении.
На фиг.1А-G показано действие семи различных соединений на потребление пищи у лишенных пищи крыс. Все соединения ингибируют потребление пищи в зависимости от дозы. Это действие определенно более отчетливо в течение 1 часа после подачи пищи. Некоторые соединения (фиг.1А, 1С и 1Е) сохраняют ингибирующее действие на потребление пищи относительно контрольных групп, обработанных только носителем даже через 6 часов после подачи пищи. Соединения также являются эффективными при всех способах введения, включая п.о.
Подразумевается, что каждый патент, заявка, печатная публикация и другие опубликованные документы, упомянутые или отмеченные в описании, включены сюда посредством ссылок полностью.
Специалисты в данной области распознают множество изменений и модификаций, которые могут быть сделаны в предпочтительных вариантах данного изобретения, и понятно, что такие изменения и модификации не выходят за объем данного изобретения. Поэтому полагают, что представленная формула изобретения охватывает все такие эквивалентные варианты, отвечающие сущности и попадающие в объем данного изобретения.

Claims (70)

1. Соединение, представленное формулой (I)
Figure 00000060
где R1 является Н или C1-8алкилом;
R2 является C1-8алкилом, -CH2-O-C1-8алкилом, -O-Н или СН2ОН;
R2a является Н;
или R2 и R2a вместе образуют -СН2-СН2-;
R3 является галогеном, пергалогеналкилом, CN, SR5, NHR5, N(R5)2, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из С1-8алкила, галогена пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8алкила;
R4 является Н, галогеном, пергалогеналкилом, CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, ОН, арилом или гетероарилом, где указанный арил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из C1-8алкила, галогена, пергалогеналкила и алкокси, и указанный гетероарил может необязательно иметь до двух заместителей, выбранных из галогена и C1-8алкила;
или R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один атом О;
каждый R5 независимо является С1-8алкилом, C2-8алкенилом, арилом, гетероарилом, арилалкилом, гетероарилалкилом, пергалогеналкилом, или аллилом; и
R6 является Н или C1-8алкилом; или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты,
при условии, что
если R6 отличен от Н, то R4 не может быть Н;
если R1 и R2 являются метилом, и R4 является Н, то R3 не может быть NHR5 или N(R5)2;
если R1 и R2 являются метилом и R4 является Н, то R3 не может быть имидазолом, замещенным имидазолом или производным имидазола.
2. Соединение по п.1, в котором R1 является Н.
3. Соединение по п.1, в котором R1 является C1-8алкилом.
4. Соединение по п.1, в котором R1 является метилом, этилом или н-пропилом.
5. Соединение по п.1, в котором R1 является метилом.
6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R2 является C1-8алкилом.
7. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R2 является метилом, этилом, н-пропилом или изопропилом.
8. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R2 является метилом или этилом.
9. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R2 и R2a вместе образуют -СН2-СН2.
10. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R3 является галогеном.
11. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R3 является хлором.
12. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R3 является бромом.
13. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R3 является пергалогеналкилом.
14. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R3 является CF3.
15. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R3 является 5-членным гетероарилом, имеющим до двух гетероатомов, выбранных из О, N и S.
16. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R3 выбирают из группы, включающей тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил и имидазолил.
17. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R4 является пергалогеналкилом.
18. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R4 является CF3.
19. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R4 является -OR5.
20. Соединение по п.19, в котором R5 является метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом или аллилом.
21. Соединение по п.19, в котором R5 является метилом или аллилом.
22. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R4 является 5-членным гетероарилом, имеющим до двух гетероатомов, выбранных из О, N и S, и указанный гетероарил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена или C1-8алкила.
23. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R4 выбирают из группы, включающей тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил и имидазолил, необязательно замещенные одним или двумя заместителями, выбранными из галогена или метила.
24. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R4 является фенилом, необязательно имеющим до двух заместителей, выбранных из C1-8алкила, галогена и алкокси.
25. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют -O-СН=С(СН3)-.
26. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R3 является галогеном и R4 является -OR5, где R5 является С1-8алкилом.
27. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R3 является хлором и R4 является -OR5, где R5 является С1-8алкилом.
28. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R3 является бромом и R4 является -OR5, где R5 является С1-8алкилом.
29. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R3 является йодом и R4 является -OR5, где R5 является С1-8алкилом.
30. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R3 является галогеном и R4 является метокси.
31. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R3 является галогеном и R4 является аллилокси.
32. Соединение по п.1, в котором
R2 является метилом, этилом, изопропилом или СН2ОН; или R2 и R2a вместе образуют -СН2-СН2-;
R3 является галогеном или 5-членным гетероарилом, имеющим до двух гетероатомов, выбранных из О, N и S, и до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8алкила;
R4 является Н, C1-8алкокси, 5-членным гетероарилом, имеющим до двух гетероатомов, выбранных из О, N и S, и до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8алкила, или фенилом, необязательно имеющим до двух заместителей, выбранных из С1-8алкила, галогена и алкокси;
или R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют -О-СН=С(СН3)-; и
R6 является Н или метилом;
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.
33. Соединение по п.1, в котором
R2 является метилом, этилом, изопропилом или СН2ОН; или R2 и R2a вместе образуют -СН2-СН2-;
R3 является хлором, бромом или йодом;
R4 является Н, C1-8алкокси, и
R6 является Н или метилом;
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.
34. Соединение по п.1, в котором
R1 является Н;
R2 является метилом;
R3 является хлором, бромом или тиофеном;
R4 является Н, C1-8алкокси, пиразол-3-илом или фенилом, где указанный пиразол-3-ил имеет до двух заместителей, выбранных из галогена и С1-8алкила, и указанный фенил необязательно имеет один галогеновый заместитель; и
R6 является Н;
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.
35. Соединение, выбранное из группы, включающей
8-бром-7-гидрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
7-аллилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-бром-7-этокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-бром-7-изопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
N-пропил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
7-гидрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
7-аллилокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
3,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-1-окса-7-аза-циклогептаинден;
7-аллилокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
7-метокси-1-метил-8-(2-тиенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-циано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-бром-1-циклопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-бром-1-гидроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-бром-1-изопропил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-бром-7-гидрокси-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
7-аллилокси-8-бром-1-изопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-бром-7-метокси-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
7-аллилокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-хлор-1-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
N-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-йод-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
N-пропил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
1-этил-8-йод-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
7-(2-фторфенил)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-(2-хлорфенил)-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; и
8-бром-1-метоксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.
36. Соединение, выбранное из группы, включающей
8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
N-метил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-бром-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-хлор-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-йод-1-этил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
7-метокси-1-метил-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; и
7-метокси-1-метил-8-пентафторэтил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.
37. Соединение, выбранное из группы, включающей
8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-трифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-трифторметил-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-хлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-бром-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин;
8-йод-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин;
7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
7,8-дихлор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин;
8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин; и
8-хлор-7-фтор-1-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин;
или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или гидраты.
38. Соединение по п.1, которое является 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом.
39. Соединение по п.38, которое является R энантиомером.
40. Соединение по п.38, которое является S энантиомером.
41. Соединение по п.38, которое является смесью R и S энантиомера.
42. Фармацевтическая композиция для модуляции 5НТ2с рецептора, содержащая соединение по любому из пп.1-41 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
43. Способ модулирования рецептора 5НТ2C, включающий контактирование указанного рецептора с фармацевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-41.
44. Способ по п.43, где указанное соединение является агонистом указанного рецептора.
45. Способ профилактики или лечения расстройств центральной нервной системы; повреждений центральной нервной системы; сердечно-сосудистых заболеваний; желудочно-кишечных заболеваний, несахарного диабета и апноэ во сне, включающий введение пациенту, нуждающемуся в такой профилактике или лечении, эффективной дозы соединения по любому из пп.1-41.
46. Способ по п.45, в котором расстройства центральной нервной системы выбирают из группы, включающей депрессию, атипичную депрессию, биполярные расстройства, тревогу, обсессивно-компульсивные состояния, социальные фобии или панические состояния, расстройства сна, сексуальную дисфункцию, психозы, шизофрению, эпилепсию, расстройства личности, возрастные расстройства поведения, расстройства поведения, связанные со слабоумием, органические психические расстройства, психические расстройства в детстве, агрессивность, возрастные расстройства памяти, наркотическую и алкогольную зависимость, ожирение, булимию, нервную анорексию и предменструальный синдром.
47. Способ по п.45, в котором расстройство центральной нервной системы представляет собой ожирение.
48. Способ по п.45, в котором повреждение центральной нервной системы происходит вследствие травмы, удара, нейродегенеративных заболеваний или токсических или инфекционных заболеваний ЦНС.
49. Способ по п.48, в котором указанное токсическое или инфекционное заболевание ЦНС представляет собой энцефалит или менингит.
50. Способ по п.45, в котором сердечно-сосудистым заболеванием является тромбоз.
51. Способ по п.45, в котором желудочно-кишечным заболеванием является дисфункция желудочно-кишечной моторики.
52. Способ снижения потребления пищи у млекопитающих, включающий введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-41.
53. Способ индуцирования чувства насыщения у млекопитающих, включающий введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-41.
54. Способ контроля веса у млекопитающих, включающий введение млекопитающему фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-41.
55. Способ профилактики или лечения ожирения, включающий введение пациенту, при необходимости такой профилактики или лечения, фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-41.
56. Способ по п.55, дополнительно включающий стадию идентификации у пациента того, что такой пациент нуждается в профилактике или лечении ожирения, где указанную стадию идентификации проводят до введения указанному пациенту фармацевтически эффективного количества указанного соединения.
57. Способ получения композиции, включающий объединение соединения по любому из пп.1-41 и фармацевтически приемлемого носителя.
58. Соединение по любому из пп.1-5, 32-41, предназначенное для применения в способе лечения расстройства, связанного с активностью 5НТ2C рецептора, у человека или животного посредством терапии.
59. Соединение по любому из пп.1-5, 32-41, предназначенное для применения в способе профилактики или лечения расстройств центральной нервной системы; повреждений центральной нервной системы; сердечно-сосудистых заболеваний; желудочно-кишечных заболеваний, несахарного диабета и апноэ во сне.
60. Соединение по любому из пп.1-5, 32-41, предназначенное для применения в способе профилактики или лечения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, включающей депрессию, атипичную депрессию, биполярные расстройства, тревогу, обсессивно-компульсивные состояния, социальные фобии или панические состояния, расстройства сна, сексуальную дисфункцию, психозы, шизофрению, эпилепсию, расстройства личности, возрастные расстройства поведения, расстройства поведения, связанные со слабоумием, органические психические расстройства, психические расстройства в детстве, агрессивность, возрастные расстройства памяти, наркотическую и алкогольную зависимость, ожирение, булимию, нервную анорексию и предменструальный синдром.
61. Соединение по любому из пп.1-5, 32-41, предназначенное для применения в способе профилактики или лечения ожирения.
62. Соединение по любому из пп.1-5, 32-41, предназначенное для применения в способе снижения потребления пищи у млекопитающего.
63. Соединение по любому из пп.1-5, 32-41, предназначенное для применения в способе индуцирования чувства насыщения у млекопитающего.
64. Соединение по любому из пп.1-5, 32-41, предназначенное для применения в способе контроля веса у млекопитающего.
65. Применение соединения по любому из пп.1-41 для изготовления лекарственного средства для применения при профилактике или лечении расстройств центральной нервной системы; повреждений центральной нервной системы; сердечно-сосудистых заболеваний; желудочно-кишечных заболеваний, несахарного диабета и апноэ во сне.
66. Применение соединения по любому из пп.1-41 для изготовления лекарственного средства для применения при профилактике или лечении расстройства, выбранного из группы, включающей депрессию, атипичную депрессию, биполярные расстройства, тревогу, обсессивно-компульсивные состояния, социальные фобии или панические состояния, расстройства сна, сексуальную дисфункцию, психозы, шизофрению, эпилепсию, расстройства личности, возрастные расстройства поведения, расстройства поведения, связанные со слабоумием, органические психические расстройства, психические расстройства в детстве, агрессивность, возрастные расстройства памяти, наркотическую и алкогольную зависимость, ожирение, булимию, нервную анорексию и предменструальный синдром.
67. Применение соединения по любому из пп.1-41 для изготовления лекарственного средства для применения при профилактике или лечении ожирения.
68. Применение соединения по любому из пп.1-41 для изготовления лекарственного средства для применения в способе снижения потребления пищи у млекопитающего.
69. Применение соединения по любому из пп.1-41 для изготовления лекарственного средства для применения в способе индуцирования чувства насыщения у млекопитающего.
70. Применение соединения по любому из пп.1-41 для изготовления лекарственного средства для применения в способе контроля веса у млекопитающего.
RU2004133068/04A 2002-04-12 2003-04-11 Модуляторы 5ht2c рецептора RU2317982C2 (ru)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37205802P 2002-04-12 2002-04-12
US60/372,058 2002-04-12
US40549502P 2002-08-23 2002-08-23
US60/405,495 2002-08-23
US43460702P 2002-12-18 2002-12-18
US60/434,607 2002-12-18
US10/410,991 US6953787B2 (en) 2002-04-12 2003-04-10 5HT2C receptor modulators
US10/410,991 2003-04-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004133068A RU2004133068A (ru) 2005-04-20
RU2317982C2 true RU2317982C2 (ru) 2008-02-27

Family

ID=29255581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004133068/04A RU2317982C2 (ru) 2002-04-12 2003-04-11 Модуляторы 5ht2c рецептора

Country Status (29)

Country Link
US (11) US6953787B2 (ru)
EP (4) EP1411881B9 (ru)
JP (5) JP4155926B2 (ru)
KR (3) KR100908167B1 (ru)
CN (5) CN101485664A (ru)
AT (1) ATE294781T1 (ru)
AU (1) AU2003221866B2 (ru)
BR (2) BRPI0309303B8 (ru)
CA (1) CA2481723C (ru)
CR (2) CR7503A (ru)
DE (1) DE60300610T2 (ru)
DK (1) DK1411881T3 (ru)
ES (2) ES2670568T3 (ru)
GE (1) GEP20074197B (ru)
HK (1) HK1064095A1 (ru)
IL (1) IL164162A0 (ru)
IS (1) IS2134B (ru)
MX (1) MXPA04009965A (ru)
MY (1) MY141476A (ru)
NO (1) NO323528B1 (ru)
NZ (1) NZ535381A (ru)
PL (4) PL211314B1 (ru)
PT (1) PT1411881E (ru)
RU (1) RU2317982C2 (ru)
SI (1) SI1411881T1 (ru)
TW (1) TWI252105B (ru)
UA (1) UA77788C2 (ru)
WO (1) WO2003086306A2 (ru)
ZA (1) ZA200408506B (ru)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8478824B2 (en) * 2002-02-05 2013-07-02 Portauthority Technologies Inc. Apparatus and method for controlling unauthorized dissemination of electronic mail
SE0200968D0 (sv) * 2002-03-26 2002-03-26 Lars Baltzer Novel polypeptide scaffolds and use thereof
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
TWI329111B (en) 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
US7595311B2 (en) 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
EP2133340B1 (en) 2002-12-20 2013-01-16 Glaxo Group Limited Novel benzazepine derivatives
CN101792417A (zh) * 2003-06-17 2010-08-04 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
SI2332921T1 (sl) 2003-06-17 2016-06-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. 8-kloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazapin hidroklorid
TW200510324A (en) * 2003-08-11 2005-03-16 Lilly Co Eli 6-(2,2,2-trifluoroethylamino)-7-chiloro-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepine as a 5-ht2c receptor agonist
WO2005042491A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
WO2005042490A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
MXPA06004307A (es) * 2003-10-23 2006-06-05 Hoffmann La Roche Derivados de benzazepina como inhibidores de mao-b.
PL1720836T3 (pl) 2004-02-25 2014-09-30 Lilly Co Eli 6-podstawione 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo [d]azepiny jako agoniści receptora 5-ht2c
EP2248524A3 (en) 2004-08-25 2011-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives/remedies for stress urinary incontinence and method of screening the same
DE602005027861D1 (de) * 2004-09-03 2011-06-16 Athersys Inc Trizyklische heteroaryl-piperazine, pyrrolidine und azetidine als serotonin-rezeptor-modulatoren
US7528175B2 (en) * 2004-10-08 2009-05-05 Inverseon, Inc. Method of treating airway diseases with beta-adrenergic inverse agonists
WO2006044762A2 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Tetrahydro-5h-pyrimido[4,5-d]azepine derivatives useful for the treatment of diseases associated with the 5-ht2c receptor
CA2589363A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Eli Lilly And Company Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors
ES2332009T3 (es) * 2004-12-21 2010-01-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Formas cristalinas de hidrocloruro de (r)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1h-3-benzazepina.
SI1833473T1 (sl) * 2004-12-23 2010-01-29 Arena Pharm Inc Sestavki modulatorjev 5HT2C receptorjev in postopki uporabe
AU2012201515B2 (en) * 2004-12-23 2015-01-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulator compositions and methods of use
WO2006103511A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Pfizer Products Inc. Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives
WO2007025144A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 University Of Illinois - Chicago 5-ht2c receptor agonists as anorectic agents
US20080269196A1 (en) 2005-09-01 2008-10-30 Karin Briner 6-Arylalkylamino-2,3,4,5-Tetrahydro-1H-Benzo[D]Azepines as 5-Ht2c Receptor Agonists
ES2328520T3 (es) 2005-09-01 2009-11-13 Eli Lilly And Company 2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzo(d)azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor de 5-ht2c.
JP5249031B2 (ja) * 2005-09-01 2013-07-31 イーライ リリー アンド カンパニー ５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしての６−Ｎ結合型へテロ環置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
ATE437859T1 (de) * 2005-09-01 2009-08-15 Lilly Co Eli 6-substituierte- 2,3,4,5-tetrahydro-1h- benzoädüazepine als 5-ht2c-rezeptoragonisten
DE102006009004A1 (de) * 2006-02-23 2007-09-06 Sustech Gmbh & Co. Kg Multifunktionelle sternförmige Präpolymere, deren Herstellung und Verwendung
CA2646044A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto
EP2742936A1 (en) 2006-05-16 2014-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
US7897595B2 (en) * 2006-05-26 2011-03-01 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoazepine derivatives
WO2007149728A2 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 Alcon Research, Ltd. Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma
CA2657640A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Pfizer Products Inc. Tartrate salt of (7s)-7-[(5-fluoro-2-methyl-benzyl)oxy]-2-[(2r)-2-methylpiperazin-1-yl]-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine
SG177128A1 (en) * 2006-12-05 2012-01-30 Arena Pharm Inc Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof
JP2010512366A (ja) * 2006-12-11 2010-04-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｍｃｈ拮抗活性を有する新規ピリダジン誘導体及びこれらの化合物を含む薬物
WO2009051747A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated lorcaserin
EP2789338A3 (en) 2007-11-15 2015-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed pyridine derivate and use thereof
JP5491421B2 (ja) * 2008-03-04 2014-05-14 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ｃアゴニストである（ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連する中間体の調製のためのプロセス
MY161992A (en) 2008-03-26 2017-05-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Novel tetrahydroisoquinoline derivative
EP2246331A1 (en) * 2009-04-24 2010-11-03 Westfälische Wilhelms-Universität Münster NR2B-selective NMDA-receptor antagonists
EP2443080A2 (en) 2009-06-18 2012-04-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
JPWO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
US8492591B2 (en) 2010-02-04 2013-07-23 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Highly selective 5-HT(2C) receptor agonists that show anti-psychotic effects with antagonist activity at the 5-HT(2B) receptor
US20130012432A1 (en) 2010-02-26 2013-01-10 Novo Nordisk A/S Peptides for Treatment of Obesity
BR112012021231A2 (pt) 2010-02-26 2015-09-08 Basf Plant Science Co Gmbh método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto
US20110269744A1 (en) 2010-03-12 2011-11-03 Astellas Pharma Inc. Benzazepine Compound
JP6054861B2 (ja) 2010-03-26 2016-12-27 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規のグルカゴン類似体
KR20130112848A (ko) * 2010-06-02 2013-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 5-ｈｔ2ｃ 수용체 아고니스트의 제조 방법
CN103189360A (zh) * 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 5-ht2c激动剂的非吸湿性盐
MX2013002422A (es) 2010-09-01 2013-05-17 Arena Pharm Inc Sales de lorcaserina con acidos opticamente activos.
CA2808900A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fast-dissolve dosage forms of 5-ht2c agonists
SG188365A1 (en) 2010-09-01 2013-04-30 Arena Pharm Inc Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment
EP3485878A1 (en) 2010-09-01 2019-05-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
MX2013011175A (es) 2011-03-28 2013-11-01 Novo Nordisk As Analogos de glucagon novedosos.
BR112014006684A2 (pt) 2011-09-23 2017-03-28 Novo Nordisk As análogos de glucagon
CN102895233B (zh) * 2012-09-04 2015-06-24 苏州大学 苯并氮杂卓类化合物在制备预防或治疗癫痫的药物中的应用
AU2012392187B2 (en) 2012-10-09 2018-07-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Method of weight management
WO2014060575A2 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Medichem S.A. Process for the enantioselective synthesis of a tetrahydrobenzazepine compound
BR112015025464A2 (pt) 2013-04-18 2017-10-10 Novo Nordisk As coagonistas do receptor de glp-1/glucagon estáveis, prolongados para uso médico
EP2999692A1 (en) 2013-05-20 2016-03-30 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel synthetic processes to 8-chloro-3-benzo[d]azepine via friedel-crafts alkylation of olefin
CN105517994A (zh) 2013-06-21 2016-04-20 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 通过α-取代的苯乙烯类的不对称还原制备手性1-甲基-2，3，4，5-1H-苯并二氮杂*类
EP3022183A1 (en) * 2013-07-19 2016-05-25 LEK Pharmaceuticals d.d. Method of racemisation of undesired enantiomers
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
EP2868656A1 (en) 2013-11-05 2015-05-06 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized amorphous lorcaserin hydrochloride
CN104936947B (zh) * 2013-12-27 2017-03-08 杭州普晒医药科技有限公司 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途
WO2015161730A1 (zh) 2014-04-21 2015-10-29 杭州普晒医药科技有限公司 一种氯卡色林共晶及其制备方法、药物组合物和用途
US10570184B2 (en) 2014-06-04 2020-02-25 Novo Nordisk A/S GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
TW201618787A (zh) 2014-10-30 2016-06-01 艾尼納製藥公司 組合物及方法
WO2016123164A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Cyclopropylmethanamines as selective 5-ht(2c) receptor agonists
BR112018001707A2 (pt) * 2015-07-31 2018-09-18 Arena Pharm Inc agonistas de receptor 5-ht2c e composições e métodos de uso
DE102015117882A1 (de) * 2015-10-21 2017-04-27 Mehrdad Ghashghaeinia Pharmazeutische Zusammensetzung
EP3210975A1 (en) 2016-02-24 2017-08-30 Enantia, S.L. Cocrystals of lorcaserin
JP6725838B2 (ja) * 2016-09-16 2020-07-22 富士通クライアントコンピューティング株式会社 ヒンジ、スタンド装置、及び、電子機器
CN111032680A (zh) 2017-03-15 2020-04-17 诺和诺德股份有限公司 能够与黑皮质素4受体结合的双环化合物
SG10202110184XA (en) * 2017-03-15 2021-10-28 Silverback Therapeutics Inc Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
EP3733204A4 (en) 2017-12-27 2021-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE
WO2019219714A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Novo Nordisk A/S Compounds capable of binding to melanocortin 4 receptor
KR20190132711A (ko) 2018-05-21 2019-11-29 주식회사 다림바이오텍 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR20190133482A (ko) 2018-05-23 2019-12-03 동국제약 주식회사 흰강낭콩 및 아위버섯 추출물을 함유하는 항비만 또는 체지방 감소용 조성물
WO2020053414A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists
EP3860996A4 (en) 2018-10-02 2022-08-31 Northwestern University BETA-CARBOLINES AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF HUMAN SEROTONIN RECEPTOR 2C (5-HT2C)
JP2023514727A (ja) 2020-02-21 2023-04-07 シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド ネクチン－４抗体コンジュゲートおよびその使用
CA3183993A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Peter R. Baum Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US372058A (en) 1887-10-25 William m
US434607A (en) 1890-08-19 Barrel-washing machine
US405495A (en) 1889-06-18 Picker-staff connection for looms
CH498122A (de) 1968-02-09 1970-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetrahydroazepinderivates
CH481110A (de) * 1967-02-17 1969-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepinen
CH500194A (de) 1968-02-15 1970-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroazepinderivaten
US4233217A (en) * 1968-03-11 1980-11-11 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines
GB1268243A (en) 1968-03-11 1972-03-22 Wallace & Tiernan Inc 0,2,4,5,-tetrahydro-3h,3-benzazepines
FR7736M (ru) 1968-09-02 1970-03-09
US3592523A (en) * 1969-05-19 1971-07-13 Ncr Co Angle multiplier apparatus
US3716639A (en) * 1970-03-11 1973-02-13 Ciba Geigy Corp Anorexigenic tetrahydrobenzazepines
US3795683A (en) * 1970-08-19 1974-03-05 Hoffmann La Roche 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
LU65954A1 (ru) * 1972-08-25 1974-03-07
US4210749A (en) * 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
US4111957A (en) * 1977-02-02 1978-09-05 Smithkline Corporation Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
US4108989A (en) * 1977-04-01 1978-08-22 Smithkline Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones
CA1090797A (en) 1978-06-20 1980-12-02 Kenneth G. Holden Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h- 3-benzazepine compounds
AU515236B2 (en) 1978-06-26 1981-03-26 Smithkline Corporation Substituted-1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-14-3 benzazepine derivatives
ZA792785B (en) 1978-07-07 1980-08-27 Smithkline Corp Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
EP0080779B1 (en) 1981-11-27 1986-07-16 Smithkline Beckman Corporation 3-benzazepines as alpha-2 antagonists
FR2525603A1 (fr) 1982-04-27 1983-10-28 Adir Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolinines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4988690A (en) 1982-06-14 1991-01-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof
US4541954A (en) 1984-09-05 1985-09-17 Smithkline Beckman Corporation Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
US4762845A (en) * 1986-05-21 1988-08-09 Abbott Laboratories 7-(3-Substituted imino-1-pyrrolidinyl)-quinolone-3-carboxylic acids
EP0285287A3 (en) 1987-03-23 1990-08-16 Smithkline Beecham Corporation 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders
US5247080A (en) * 1987-03-27 1993-09-21 Schering Corporation Substituted benzazepines useful as intermediates for producing pharmaceutically active compounds
PH27337A (en) 1987-03-27 1993-06-08 Schering Corp Substituted benzazepines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5015639A (en) * 1987-03-27 1991-05-14 Schering Corporation Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU1700688A (en) 1987-04-09 1988-11-04 Smithkline Beckman Corporation Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines
US5105639A (en) * 1989-02-23 1992-04-21 Spiro America Inc. Apparatus for forming spiral pipe
US5422355A (en) * 1989-06-02 1995-06-06 John Wyeth & Brother, Limited Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines
US5178786A (en) * 1989-08-04 1993-01-12 The Lubrizol Corporation Corrosion-inhibiting compositions and functional fluids containing same
AU8201591A (en) 1990-06-15 1992-01-07 Schering Corporation 8-lower alkyl-5-cycloalkyl or 5-cycloalkenyl substitued benzazepines and pharmaceutical compositions containing them
US5275915A (en) * 1991-06-05 1994-01-04 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Developer for light-sensitive material
CA2110575A1 (en) 1991-06-21 1993-01-07 John Gerard Ward Use of tetrahydrobenzazepine derivatives for the treatment of portal hypertension and migraine
EP0558824A1 (en) * 1992-02-04 1993-09-08 Duphar International Research B.V Method for the preparation of vicinal aminoalcohols and optically active O-protected derivatives thereof
JPH05339263A (ja) 1992-06-08 1993-12-21 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
JPH06298746A (ja) 1993-04-19 1994-10-25 Showa Denko Kk 環状イミド酸エステルの製造法
CA2166100A1 (en) * 1993-06-23 1995-01-05 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
US5387685A (en) * 1993-07-16 1995-02-07 American Cyanamid Co MDR reversal agents
GB9322976D0 (en) * 1993-11-08 1994-01-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE4419246A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419247A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419315A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4427838A1 (de) 1994-08-05 1996-02-08 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4429079A1 (de) 1994-08-17 1996-02-22 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH08134048A (ja) 1994-11-08 1996-05-28 Sumitomo Chem Co Ltd オキサゾリン類の製造法
GB9508622D0 (en) 1995-04-28 1995-06-14 Pfizer Ltd Therapeutic agants
US5958543A (en) 1995-07-07 1999-09-28 Stor Media,Inc. Micro-texturing for sputtered, thin film magnetic media disks utilizing titanium sputtered in the presence of hydrogen to form micro-texturing
JPH0930960A (ja) 1995-07-18 1997-02-04 Takasago Internatl Corp 真菌感染症治療剤
JPH0987258A (ja) 1995-09-28 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd オキサゾリン類、その製造方法およびそれを用いる不斉シクロプロパンカルボン酸類の製造方法
CA2190708A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
US5892116A (en) 1996-01-03 1999-04-06 Georgetown University Gelators
US5925651A (en) * 1996-04-03 1999-07-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5691362A (en) * 1996-06-05 1997-11-25 Schering-Plough Corporation Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists
JP2001501172A (ja) 1996-08-15 2001-01-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
JP2001514631A (ja) 1997-03-07 2001-09-11 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体類、それらの製造方法及び使用
AUPP020297A0 (en) 1997-11-05 1997-11-27 University Of Melbourne, The A novel receptor, and compounds which bind thereto
EP0987235B1 (en) 1998-08-25 2003-03-12 MERCK PATENT GmbH Method for the conversion of arenes or alkenes with iodoalkenes, aryl iodides or arenediazonium salts
EP1074549B1 (en) 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
DE60006618T2 (de) * 1999-08-06 2004-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepine und deren Verwendung als metabotrope Glutamatrezeptor-Antagonisten
DE10003708A1 (de) * 2000-01-28 2001-08-02 Solvent Innovation Gmbh Neuartige chirale ionische Flüssigkeiten und Verfahren zu ihrer Darstellung in enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter Form
KR20030045187A (ko) 2000-11-14 2003-06-09 스미스클라인비이참피이엘시이 도파민 ｄ₃수용체 조절제 (정신병 치료제)로서 유용한테트라히드로벤즈아제핀 유도체
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
JPWO2002074746A1 (ja) 2001-03-16 2004-07-08 山之内製薬株式会社 ベンゾアゼピン誘導体
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
US20060100196A1 (en) 2001-09-24 2006-05-11 Andrea Gailunas Substituted amines for the treatment of alzheimer's disease
CA2473740A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an edg receptor
CA2478183C (en) * 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
US6953787B2 (en) * 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101792417A (zh) 2003-06-17 2010-08-04 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
SI2332921T1 (sl) 2003-06-17 2016-06-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. 8-kloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazapin hidroklorid
WO2005042490A1 (en) 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
WO2005042491A1 (en) 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
US20080269282A1 (en) 2004-08-02 2008-10-30 Genmedica Therapeutics Sl Compounds for Inhibiting Copper-Containing Amine Oxidases and Uses Thereof
WO2006043710A1 (ja) 2004-10-19 2006-04-27 Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
ES2332009T3 (es) 2004-12-21 2010-01-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Formas cristalinas de hidrocloruro de (r)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1h-3-benzazepina.
SI1833473T1 (sl) 2004-12-23 2010-01-29 Arena Pharm Inc Sestavki modulatorjev 5HT2C receptorjev in postopki uporabe
CA2646044A1 (en) 2006-04-03 2007-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
IL164162A0 (en) 2005-12-18
GEP20074197B (en) 2007-09-10
DE60300610T2 (de) 2006-06-14
NZ535381A (en) 2006-07-28
US20070060568A1 (en) 2007-03-15
CN1646493A (zh) 2005-07-27
ES2242165T3 (es) 2005-11-01
NO323528B1 (no) 2007-06-04
KR20040099426A (ko) 2004-11-26
EP2374796A1 (en) 2011-10-12
US20130012498A1 (en) 2013-01-10
KR20080009340A (ko) 2008-01-28
DK1411881T3 (da) 2005-08-29
US20130217676A1 (en) 2013-08-22
US6953787B2 (en) 2005-10-11
KR20090007651A (ko) 2009-01-19
US8846906B2 (en) 2014-09-30
JP4191741B2 (ja) 2008-12-03
CN101486677A (zh) 2009-07-22
EP1411881A4 (en) 2004-07-07
EP1411881B9 (en) 2006-11-15
EP2363394A1 (en) 2011-09-07
US20160250223A1 (en) 2016-09-01
EP2374796B1 (en) 2018-02-28
CR7503A (es) 2005-04-27
JP2005527579A (ja) 2005-09-15
CN101486678B (zh) 2015-09-09
US20050020573A1 (en) 2005-01-27
JP2009001584A (ja) 2009-01-08
BR122017023795B1 (pt) 2020-11-24
US20120135982A1 (en) 2012-05-31
KR100812925B1 (ko) 2008-03-11
US8993750B2 (en) 2015-03-31
PL373464A1 (en) 2005-09-05
US20030225057A1 (en) 2003-12-04
AU2003221866A1 (en) 2003-10-27
KR100908166B1 (ko) 2009-07-16
JP5602116B2 (ja) 2014-10-08
WO2003086306A2 (en) 2003-10-23
US7977329B2 (en) 2011-07-12
KR100908167B1 (ko) 2009-07-16
PL211314B1 (pl) 2012-05-31
SI1411881T1 (en) 2005-10-31
PT1411881E (pt) 2005-09-30
WO2003086306B1 (en) 2004-03-25
BR0309303A (pt) 2005-04-26
US8546379B2 (en) 2013-10-01
ATE294781T1 (de) 2005-05-15
DE60300610D1 (de) 2005-06-09
US8207158B2 (en) 2012-06-26
ES2670568T3 (es) 2018-05-31
EP1557409A1 (en) 2005-07-27
ZA200408506B (en) 2006-06-28
CN101486678A (zh) 2009-07-22
US8273734B1 (en) 2012-09-25
TWI252105B (en) 2006-04-01
TW200400037A (en) 2004-01-01
JP2012006970A (ja) 2012-01-12
PL396873A1 (pl) 2012-01-30
IS2134B (is) 2006-08-15
JP2013018780A (ja) 2013-01-31
BRPI0309303B1 (pt) 2018-05-29
JP2006143751A (ja) 2006-06-08
NO20044928L (no) 2004-12-13
EP1411881B1 (en) 2005-05-04
AU2003221866B2 (en) 2008-07-10
MXPA04009965A (es) 2005-09-30
BR122017023795B8 (pt) 2021-07-27
JP4966929B2 (ja) 2012-07-04
US20150045552A1 (en) 2015-02-12
CN101486679A (zh) 2009-07-22
PL219017B1 (pl) 2015-02-27
CR10393A (es) 2008-11-11
CA2481723C (en) 2008-02-19
CN100486967C (zh) 2009-05-13
US7514422B2 (en) 2009-04-07
BRPI0309303B8 (pt) 2021-05-25
WO2003086306A3 (en) 2004-02-19
EP1411881A2 (en) 2004-04-28
US8575149B2 (en) 2013-11-05
CN101486677B (zh) 2012-12-12
JP4155926B2 (ja) 2008-09-24
IS7490A (is) 2004-10-06
PL231405B1 (pl) 2019-02-28
CA2481723A1 (en) 2003-10-23
US20160024014A1 (en) 2016-01-28
UA77788C2 (en) 2007-01-15
HK1064095A1 (en) 2005-01-21
RU2004133068A (ru) 2005-04-20
CN101485664A (zh) 2009-07-22
PL211333B1 (pl) 2012-05-31
US20120252788A1 (en) 2012-10-04
US20130012495A1 (en) 2013-01-10
MY141476A (en) 2010-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2317982C2 (ru) Модуляторы 5ht2c рецептора
Smith et al. 5HT2C receptor modulators